CN1257477A - 金属蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

通式(Ⅰ)化合物,其中X是－CO2H或－CONHOH基团,R1－R5的定义与说明书的相同,它们是基质金属蛋白酶抑制剂。

Description

金属蛋白酶抑制剂
本发明涉及具治疗活性的异羟肟酸和羧酸衍生物，涉及它们的制备方法，涉及含这类衍生物的药物组合物以及这类化合物在医药上的应用。这些化合物特别是与组织退化有关的金属蛋白酶的抑制剂。
发明背景
基质金属蛋白酶(MMP)是包括间质胶原酶、嗜中性胶原酶、胶原酶-3、72kDa-明胶酶、92kDa-明胶酶、基质溶素-1、基质溶素-2、基质溶素-3、matrilysin、巨噬细胞金属弹性蛋白酶、膜型金属蛋白酶-1和膜型金属蛋白酶-2的酶族。这些酶具有共用含锌催化剂范围和保持潜伏的前序列。各种细胞和组织能表达MMP以对由诸如白介素-1或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的炎症刺激物的活化产生反应。不同的刺激物还会诱发MMP的不同组分发生重叠，不同的细胞类型会通过表达MMP的不同组合而对相同的刺激物产生反应。MMP会攻击细胞外基质的蛋白质组分，如胶原蛋白、玻连蛋白和弹性蛋白，和最近发现的加工膜的蛋白质，如pro-TNF-α，以释放溶解的TNF-α。MMP被认为在诸如类风湿性关节炎以及肿瘤生长和转移的炎症疾病病理学中起中心作用。
能抑制MMP作用的化合物，被认为对治疗或预防包括这类组织破坏的疾病，如类风湿性关节炎、骨关节炎、诸如骨质疏松症的骨质减少、牙周炎、牙龈炎、角膜上皮溃疡或胃溃疡，以及肿瘤转移、侵袭和生长是有潜在用途的。MMP抑制剂对包括髓磷脂退化的神经炎症性疾病，如多发性硬化症的治疗，以及包括关节疾病和实体肿瘤生长以及牛皮癣、增生性视网膜病、新生血管性青光眼、眼部肿瘤、血管纤维瘤和血管瘤等依赖血管生成的疾病的治疗也是有潜在价值的。
两类已知的假肽或肽拟似物类MMP抑制剂分别具有异羟肟酸基团和羧酸基团作为它们的结合锌的基团。这类已知的MMP可用下式(IA)代表：
Figure A9880531700061
其中X是与锌结合的异羟肟酸(-CONHOH)或羧酸(-COOH)基团，根据特定现有技术揭示的这类化合物，基团R1-R5是可变的。
WO96/16027(Syntex/Agouron)揭示了一类由上式(IA)代表的MMP抑制剂化合物。Wo96/16027揭示的化合物的主要结构特征是公开文本里定义的基团R2是R2-X-，其中X是-(CH2)m-Y-(CH2)n，Y是O、S或单键，m和n是0、1、2、3或4，m+n为0、1、2、3或4，R2(特别)是芳基或杂芳基，后者术语包括诸如联苯基的联芳基，和诸如4-吡啶基苯基的杂芳基-芳基。
另一类公知的胶原酶抑制剂由EP-A-0574758(Roche)、EP-A-0684240(Roche)和WO 95/33731(Roche)所揭示化合物所代表。总之，这些公开物揭示的化合物可由结构式(IB)代表：其中R1、R2和含N的环根据公开物的特定阐述是可变的。
M.A.Abreo等在旧金山的第213次ACS会议(1997，4，13-17)上作的题为“带有纳克分子效力的缩短的琥珀酰胺异羟肟酸酯对各种MMP的抵抗(TruncatedSuccinamide Hydroxamates With Nanomolar Potency against various MMPs”一文揭示了下式(IC)化合物：
Figure A9880531700072
其中X是-COOH或-CONHOH，P1是联苯基丙基，R是羟甲基，P2是下列氨基酸里发现的一个侧链，即丝氨酸、叔丁基甘氨酸、组氨酸、O-苄基苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、蛋氨酸、苏氨酸和3-(3-吡啶基)丙氨酸。也揭示了这样的式(IC)化合物，其中X和P1的定义同上，P2和R与它们连接的碳原子一起形成反-环己-2-醇或葡萄糖基环。作者声明，P2＝组氨酸侧链，R＝羟甲基的化合物(IC)在静注或口服剂量给予小鼠后显示出良好的血浆药浓度。作者也说明，P2＝叔丁基和R＝羟甲基的化合物(IC)的X-射线晶体结构可用基质溶素-1得到，R中的羟基在酶的P3区域造成H-键制造H-连接，而叔丁基则在P2区域造成良好的疏水接触。
发明简述
本发明得到了一类新颖的MMP抑制剂，它们具有异羟肟酸或羧酸锌结合基团X，通过在基团X携带的碳原子上存在环烷基、环烯基或非芳族杂环取代基而使其结构不同于上式(IC)。现有技术中公知的化合物(IA)和(IB)不包括R1＝环烷基、环烯基或非芳族杂环的化合物。这类新颖的化合物对各种MMP酶具有良好的抑制效力。该类化合物包括具有适当水溶性、pKa、logP和分子量供口服吸收良好的化合物。
发明详述
本发明提供了通式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure A9880531700081
其中
X是-CO2H或-CONHOH基团；
R1是环烷基、环烯基或含最多达3个杂原子的非芳族杂环，它们中的任一可被(i)一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、卤素、氰基(-CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR、氧基-、-SH、-SR、-NHCOR和-NHCO2R所取代，其中R是C1-C6烷基或苄基和/或(ii)稠合成环烷基或杂环；
R2是C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、苯基(C1-C6烷基)-、杂芳基(C1-C6烷基)-、环烷基(C1-C6烷基)-、环烯基(C1-C6烷基)-、环氧基(C1-C6烷基)-、杂芳氧基(C1-C6烷基)-、苯基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、杂芳基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、苯基(C1-C6烷基)S(C1-C6烷基)-、或杂芳基(C1-C6烷基)S(C1-C6烷基)-、其中的任何基团可任意被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基(-CN)、苯基、取代苯基或杂芳基所取代；
R3是天然或非天然α氨基酸的特征基团，其中任何官能团可被保护；
R4是氢、C1-C6烷基、苯基(C1-C6烷基)或杂环(C1-C6烷基)；
R5是氢或C1-C6烷基；
或(当R5是氢时)R3和R4与相连的碳原子结合在一起形成2-羟基环己基或C6糖(己糖)环；
或R4和R5与相连的碳原子结合在一起形成5元或6元碳环或杂环。
术语“环烷基”表示有3-8个碳原子的饱和脂环族基团，例如环己基、环辛基、环庚基、环戊基、环丁基和环丙基。
术语“环烯基”表示有5-8个碳原子的不饱和脂环族部分，包括如，环己烯基、环辛烯基、环庚烯基和环戊烯基。该环可含有一个以上的双键。
未加限制的术语“杂环基”或“杂环”表示(i)含一个或多个选自S、N和O的杂原子的3-8元杂环，可任意与苯环稠合，例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、马来酰亚胺基、琥珀酰亚胺基、邻苯二甲酰亚胺基、1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基、3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基和3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基，或表示(ii)萘二甲酰亚胺基(即1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-苯并[f]异吲哚-2-基)、1，3-二氢-1-氧代-2H-苯并[f]异吲哚-2-基、1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-2-基或2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-苯并[d，e]异喹啉-2-基。
术语“非芳族杂环”表示含一个、两个或三个选自S、N和O的杂原子的5-7元杂环，其中至少两个相邻的原子是饱和的。例子包括吗啉基、硫代吗啉基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氧戊环基、氧硫杂戊环基(oxathiolanyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡喃基、二噁烷基、二噻烷基、氧硫杂环己烷基和哌嗪基。
术语“杂芳基”表示含一个或多个杂原子的5～7元芳香族杂环。这类环的实例为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
除非另作说明，用于任何基团的术语“取代的”表示可被苯基或多达4个取代基取代，每个取代基可各自为(C1-C6)烷氧基、羟基、巯基、(C1-C6)烷硫基、氨基、卤素(包括氟、氯、溴和碘)、氰基、三氟甲基、硝基、-COHO、-CONH2、-CONHRA或-CONRARA，其中RA是(C1-C6)烷基或天然α-氨基酸的残基。
术语“天然或非天然α-氨基酸的侧链”表示在式NH2-CH(R)-COHO中的天然或非天然氨基酸里的R基团。
天然α-氨基酸侧链的例子包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、组氨酸、5-羟基赖氨酸、4-羟基脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、α-氨基己二酸、α-氨基-正丁酸、3，4-二羟基苯基丙氨酸、高丝氨酸、α-甲基丝氨酸、鸟氨酸、2-哌啶酸和甲状腺素。
在它们的特征侧链上可含有如氨基、羧基、羟基、巯基、胍基、咪唑基、或吲哚氧基的官能团取代基的天然α-氨基酸包括精氨酸、赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、色氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和半胱氨酸。当本发明化合物里的R3是这些侧链之一时，官能团取代基可被任意地保护。
这里用于天然α-氨基酸侧链中官能取代基的术语“被保护的”表示基本上非官能性的取代基的衍生物。例如，羧基可被酯化(如成为C1-C6烷基酯)，氨基可被转化为酰胺类(如NHCOC1-C6烷基酰胺)或氨基甲酸酯(如NHC(＝O)OC1-C6烷基或NHC(＝O)OCH2Ph氨基甲酸酯)，羟基可被转化为醚(如OC1-C6烷基或O(C1-C6烷基)苯基醚)或酯(如OC(＝O)C1-C6烷基酯)，硫代基团可被转化为硫醚(如叔丁基或苄基硫醚)或硫酯(如SC(＝O)C1-C6烷基硫酯)。
非天然α-氨基酸的侧链例子包括下面讨论的用于本发明化合物的合适的R3基团。
本发明化合物的盐包括生理学上可接受的酸加成盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和马来酸盐。也可与碱类形成盐如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐。
由于存在着不对称碳原子，故在本发明化合物中有几个手性中心。几个不对称碳原子的存在形成了每个手性中心生成具有R或S立体化学的多个非对映异构体。除非另作说明，通式(I)和本说明书中的其它结构式包括这些立体异构体和它们的混合物(如外消旋混合物)。
在本发明化合物中，较好的立体结构一般如下所述：
带有R1和X基团的C原子-S构型
带有R2基团的C原子-R构型
带有R3基团的C原子-S构型
但上述构型占优势的混合物也是较好的方案。
本发明化合物中，基团R1可为，如，环己基、4-甲基环己基、环辛基、环庚基、环戊基、环丁基、环丙基、四氢吡喃基、四氢噻吩-3-基、1，1-二氧基-四氢噻吩-3-基、N-乙酰基-哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基或吗啉-4-基。特别优选的是R1是环戊基、环己基和环丙基的化合物。
如前所述，本发明化合物和现有专利公报揭示的化合物主要是R1基团的性质有明显不同。因此，基团R2和R3可为上列现有专利公报揭示的化合物相应位置的任何基团。对前述原则不加限制，取代基R2和R3例子如下：
R2可为如C1-C12烷基、C3-C6烯基、苯基(C1-C6烷基)-或苯氧基(C1-C6烷基)，苯环上任意被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苯基所取代。这类基团的特定例子包括异丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、苯丙基、4-氯苯丙基、4-甲基苯丙基、4-甲氧基苯丙基、4-苯基-苯丙基和苯氧基丁基。优选的是R2为异丁基、正辛基、苄氧丙基、苯氧基丁基或4-苯基苯丙基的化合物。
R3可为，如C1-C6烷基，苄基，2-、3-或4-羟基苄基，2-、3-或4-苄氧基苄基，2-、3-或4-C1-C6烷氧基苄基或苄氧基(C1-C6烷基)-基团；或
天然α-氨基酸的特征基团，其中任何官能团基团可被保护，任何氨基可被酰基化，任何羧基可被酰氨基化；或
基团-[Alk]nR6，其中Alk是任选地被一个或多个-O-或-S-原子或-N(R7)基团隔开的(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基[其中R7是氢原子或(C1-C6)烷基]，n是0或1，R6任选地被环烷基或环烯基取代；或
苄基，苯环被式-OCH2COR8的基团所取代，其中R8是羟基、氨基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、苯基(C1-C6)烷氨基，氨基酸或其酰卤、酯或酰胺的衍生物残基，所述的残基通过酰胺键连接，所述的氨基酸选自甘氨酸、α-或β-丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、谷氨酸和天冬氨酸；或
杂环(C1-C6)烷基，它可以是未取代的，或在杂环上被卤素、硝基、羧基、(C1-C6)烷氧基、氰基、(C1-C6)链烷酰基、三氟甲基(C1-C6)烷基、羟基、甲酰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、巯基、(C1-C6)烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基或(C6-C6)烷基苯基甲基单取代或二取代；
-CRaRbRc基团，其中：
每个Ra，Rb和Rc各自是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基；或
Rc是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)链炔基、苯基(C1-C6)烷基，或(C3-C8)环烷基，和Ra与Rb相连的碳原子一起形成3-8元环基或5-6元杂环；或
Ra，Rb和Rc与相连的碳原子一起形成三环(如金刚烷基)；或者
Ra和Rb各自为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基(C1-C6)烷基或除了氢之外的对Rc的如下定义，或者Ra和Rb与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环，而Rc是氢、-OH、-SH、卤素、-CN、-CO2H、(C1-C4)全氟烷基、-CH2OH、-CO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-S(C1-C6)链烷基、-SO(C1-C6)链烷基、-SO2(C1-C6)链烷基、-S(C2-C6)烯基、-SO(C2-C6)烯基、-SO2(C2-C6)烯基或-Q-W基团，其中Q代表一个键或-O-、-S-、-SO-或-SO2-，W代表苯基、苯基烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基烷基、(C4-C8)环烯基、(C4-C8)环烯基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中W可任意被一个或多个分别选自羟基、卤素、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基、-CON(C1-C6烷基)2、-CHO、-CH2OH、(C1-C4)全氟代烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NHCO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基或苄基的取代基所取代。
特定的R3基团的例子包括苄基、异丁基、叔丁基、1-氟-1-甲基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基、1-苄基硫代-1-甲基乙基、1-甲基硫代-1-甲基乙基和1-巯基-1-甲基乙基。优选的是R3是叔丁基或1-巯基-1-甲基乙基的化合物。
在本发明化合物中：
R4可为，例如，氢、甲基、乙基、苄基或吡啶基甲基，R5可为，如氢或甲基。R4和R5可与相连的碳原子结合在一起形成，如，环戊基、环己基或吗啉环。优选的是R4和R5都是氢的化合物。
当R5是氢时，R3和R4可与相连的碳原子结合在一起形成2-羟基环己基或葡萄糖环。
本发明优选的亚类化合物是式(I)和其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物中：
R1是环戊基、环己基或环丙基；
R2是异丁基、正辛基、正壬基、苄氧基丙基、苯氧基丁基或4-苯基-苯丙基；
R3是叔丁基、1-巯基-1-甲乙基或天然α氨基酸，特别是组氨酸的特征基团，；
R4和R5都是氢。
特定的本发明化合物包括下列实施例制备的化合物和下列化合物：
2S-环戊基-N1-羟基-N4-(1S-羟甲基-2，2-二甲基丙基)-3R-辛基琥珀酰胺，
3R-(3-联苯基-4-基-丙基-)-2S-环戊基-N1-羟基-N4-(1S-羟甲基-2，2-二甲丙基)-琥珀酰胺，
2S-环戊基-N1-羟基-N4-[(2-羟基-1S-咪唑-4-基甲基)-乙基]-3R-异丁基琥珀酰胺，
3R-(3-联苯基-4-基-丙基)-2S-环戊基-N1-羟基-N4-(2-羟基-1S-咪唑-4-基甲基)-乙基]-3R-异丁基琥珀酰胺，
2S-环戊基-N1-羟基-N4-[2-羟基-1S-(4-羟基苄基)乙基]-3R-异丁基琥珀酰胺，
N4-(1S-苄基-2-羟基-乙基)-N1-羟基-3R-异丁基-2S-(四氢噻吩-2-基)-琥珀酰胺，
N4-(1S-苄基-2R-羟基-丁基)-3R-(3-联苯基-4-基丙基)-2S-环戊基-N1-羟基-琥珀酰胺，
N4-(1S-苄基-2S-羟基-丁基)-3R-(联苯基-4-基-丙基)-2S-环戊基-N1-羟基-琥珀酰胺，
3R-(3-联苯基-4-基-丙基)-2S-环戊基-N1-羟基-N4-(1S-羟甲基-3-甲基丁基)-琥珀酰胺，
6-联苯基-4-基-2S-环戊基-3R-(2S-羟甲基)吡咯烷-1-羰基)-己酸羟基酰胺，
3R-(3-联苯基-4-基-丙基)-N4-(1S-叔丁基-2R-羟基丁基)-2S-环戊基-N1-羟基-琥珀酰胺，
3R-(3-联苯基-4-基-丙基)-N4-(1S-叔丁基-2S-羟基丁基)-2S-环戊基-N1-羟基-琥珀酰胺。
X为异羟肟酸基团-CONHOH的本发明化合物可从X为羧酸基团-CO2H的相应化合物或从相应的被保护的异羟肟酸衍生物制得。该方法构成了本发明的另一个方面，该方法包括使通式(II)的酸
Figure A9880531700131
其中与C原子连接的羟基带有R4和R5基团可被保护后或其活性衍生物，与羟胺、O被保护的羟胺、N，O-二者被保护的羟胺或它的盐进行反应，其中R1、R2、R3、R4和R5的定义与通式(I)相同，但可能与羟胺、O-被保护的羟胺、N，O二者被保护的羟胺或它们的盐反应的R1、R2、R3、R4和R5的取代基本身可被保护而使之不发生这类反应，然后从所得的异羟肟酸部分和R1、R2、R3、R4和R5中的任何被保护的取代基除去任何保护基。
在诸如二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N-二甲基氨基丙基-N’-乙基碳二亚胺(EDC)或2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)等脱水剂存在下，使(II)与合适的醇反应可将(II)转化为活化的衍生物，如(II)的五氟苯基酯、羟基琥珀酰基酯或羟基苯并三唑基酯。
上述的保护基团本身，例如在多肽化学领域是公知的。氨基常可被苄氧基羰基、叔丁氧基羰基或乙酰基保护，或以邻苯二甲酰亚胺基的形式保护。羟基常以易裂解的醚，如以叔丁基或苄基醚保护或以易裂解的酯，如乙酸酯保护。羧基常以诸如叔丁酯或苄酯这类易裂解的酯保护。
用于上述方法(a)的O-被保护的羟胺的例子包括O-苄基羟胺、O-4-甲氧基苄基羟胺、O-三甲基甲硅烷基羟胺和O-叔丁氧基羰基羟胺。
用于上述方法(a)的O，N-二者被保护的羟胺的例子包括N，O-二(苄基)羟胺、N，O-二(4-甲氧基苄基)羟胺、N-叔丁氧基羰基-O-叔丁基二甲基甲硅烷基羟胺、N-叔丁氧基羰基-O-四氢吡喃基羟基胺和N，O-二(叔丁氧基羰基)羟胺。
X为羧基-COOH的本发明化合物，即上式(II)化合物可通过这样的方法制得，该方法包括：用式(IV)的氨基醇使式(III)的酸或它的活化衍生物偶合
Figure A9880531700141
其中R1、R2、R3、R4和R5的定义与通式(I)的定义相同，但R1、R2、R3、R4和R5的任何取代基在偶合反应中有潜在的反应性时，它们本身可被保护而使之不介入这类反应，R11代表羟基的保护基团，接着可除去保护基团R11以及从R1、R2、R3、R4和R5除去任何保护基团。
酸(III)的活性衍生物包括活性酯如五氟苯基酯、酸酐和酰卤如酰氯。合适的羟基保护基团R11可选自现有技术中已知的基团。
式(IV)的胺醇可为市售的化合物或通过已知的合成方法制备的化合物。式(III)化合物可通过下列的一个或多个途径制备：
途径1：通过使式(V)化合物进行Ireland-Claisen重排得到式(VI)：
Figure A9880531700142
其中式R1和R11的定义与式(III)的相同，Ra-Re是选择的取代基，结果部分结构(VII)相应于化合物(III)里所需的R2取代基。烯丙基烯醇醚的Claisen重排可用来立体控制碳-碳键形成(最近的综述参见P.Wipf，复杂有机合成(Comprehensive Organic Synthesis)第5卷(编辑：B.M.Trost，I.Fleming，L.A.Paquette)Pevgamon美国纽约，1991，827页；S.Blecheert，合成，1989，71；F.E.Zeigler，Chem.Rev.，1988，881，423))。进行[3，3]σ移位重排的方法是Ireland-Claisen方法，用该方法烯丙基酯的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇可转化为α-烯丙基羧酸。Ireland-Claisen重排特别重要方面是通过有效地控制乙烯酮缩二乙醇的几何构型，从起始材料可在立体化学上可靠地转化成产物(R.E.Ireland，P.Wipf和J.D.Armstrong，有机化学杂志(J.Org.Chem.1991，56，650；出处同上56，3572)。
重排可在诸如四氢呋喃的非质子传递溶剂里进行，首先，如通过用诸如二异丙基胺锂的强有机碱，将取代的烯丙基酯(V)转化为烯醇形式，然后用甲硅烷基化试剂(如三甲基甲硅烷基氯、三乙基甲硅烷基氯、三丙基甲硅烷基氯、叔丁基二甲基甲硅烷基氯或叔丁基二丙基甲硅烷基氯)使烯醇羟基甲硅烷基化。所得的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇然后进行所需的重排，产生易水解的化合物(V)的甲硅烷基酯。在前述过程中，烯醇化和甲硅烷基化优选的是在低温，如-70℃或更低的温度下进行，重排可通过将温度升高来进行，如升到约4-55℃。
(V)重排得到的产物(VI)的烯丙基双键可被还原，如通过催化氢化还原，形成化合物(VIA)，其中R1和R11的定义与式(III)的相同，Ra-Re是经选择的取代基，结果部分结构(VIIA)相应于化合物(III)里所需的R2取代基。
Figure A9880531700152
该得到化合物(III)的途径1涉及化合物(IV)到(V)的重排，然后还原烯丙基双键，这代表了Ireland-Claisen重排在合成2，3-二取代琥珀酸酯里的新应用。
途径2：用Ireland-Claisen重排(如上述涉及途径1-式(VIII)化合物到产物(IX)的讨论
Figure A9880531700161
其中R2和R11的定义与式(III)中的相同，Ra-Re是选择的取代基，结果部分结构(VII)相应于化合物(III)里所需的R1取代基。
Figure A9880531700162
在此情况下，基团Ra和Rd连接形成所需的无环部分或杂环部分R1。在产物(IX)里的部分结构(VI)里的双键可被还原，以形成化合物(IXA)：
Figure A9880531700163
其中R1和R11的定义与式(III)的相同，Ra-Re是经选择的取代基，结果部分结构(VIIA)相应于化合物(III)里所需的R1取代基。
该得到化合物(III)的途径2涉及化合物(VIII)到(IX)的重排，然后还原烯丙基双键，这代表了Ireland-Claisen重排在合成2，3-二取代琥珀酸酯里的新应用。
途径3：用烷基化试剂R1-L使式(X)的琥珀酸酯烷基化，或用烷基化试剂R2-L使式(XA)琥珀酸酯烷基化，其中L是合适的离开基团，如氯、溴、碘、triflate或甲磺酰基，
Figure A9880531700171
其中R1、R2和R11的定义与上式(III)的相同。
在文献中不是已知的式(V)、(VI)、(VIII)、(IX)、(X)和(XA)的琥珀酸酯可用本技术领域已知的技术合成为同手型形式。若R1是通过氮原子相连的含氮的杂环，式(III)化合物可根据途径1从适当保护的天冬氨酸衍生物(XI)里制备：
Figure A9880531700172
其中R11和R12是羧基保护基团，R16和R17与和它们相连的氮原子连接在一起形成所需的含氮非芳族杂环基R1。
如上所述，式(I)的化合物由于具有MMP抑制剂的活性，它们可用作人用的药物或兽药。
因此，本发明的另一方面涉及：
(i)一种控制(包括治疗或预防)哺乳动物特别是人由MMP引起的疾病的方法，该方法包括给哺乳动物使用有效量的如上所定义的式(I)的化合物或它的药学上可接受的盐；以及
(ii)一种如上所定义的式(I)的化合物，它用作人用药物或兽药，特别是控制(这里包括治疗或预防)由MMP引起的疾病；以及
(iii)使用上式(I)的化合物制备控制(这里包括治疗或预防)由MMP引起的疾病的药剂。
由MMP介导的疾病包括涉及组织破坏的疾病，如骨吸收、炎症疾病、皮肤病和继发性转移引起的肿瘤侵袭，特别是类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、牙龈炎、角膜溃疡和由继发性转移引起的肿瘤侵袭、以及神经炎症疾病，包括与脊髓退化有关的疾病，如多发性硬化症。由TNF介导的疾病包括炎症、发烧、心血管效应、出血、凝血和急性期反应、恶病质和厌食、急性感染、休克状态、移植物抗宿主反应和自身免疫疾病。
本发明的再一个方面是提供了药用或兽用组合物，它包括式(I)的化合物和药学或兽药上可接受的赋形剂或载体。关于本发明化合物的水溶性和口服生物利用度优点，本发明的再一个方面包括的是包含式(I)的化合物以及药学或或兽药上可接受的赋形剂或载体的药用组合物或兽用组合物，其特征在于组合物适于口服。
一种或多种通式(I)的化合物可与一种或多种赋形剂或载体一起存在于组合物中。
可制备本发明的化合物以供与它们的药物动力学性质符合的任何途径进行给药。口服组合物可为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶剂的形式，如口服、局部或灭菌的非肠道给药的溶液或悬浮液。口服的片剂和胶囊剂可为单位剂量形式，可含有常规的赋形剂，诸如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或硅胶；崩解剂，如马铃薯淀粉或合适的湿润剂，如十二烷基硫酸钠。片剂可根据一般药学领域公知的方法包衣。口服液体制剂可以是如水性或油性的悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或以干燥产品形式提供，而在临用前用水或其它合适的赋形剂制成溶液。这些液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、氢化的食用的脂；乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水赋形剂(包括食用油)，如杏仁油、精制的椰子油、甘油、丙二醇或乙醇等的油状的酯；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，需要时还加常规的调味剂或着色剂。
为局部应用于皮肤，药物可制成霜剂、洗剂或软膏剂。可用于药物的霜剂或软膏剂是该技术领域公知的常规制剂，如在诸如英国药典等标准药学手册中所述的制剂。
为局部应用于眼，药物可以合适的灭菌水性或非性水赋形剂制成溶液或悬浮液。也可包括添加剂，如诸如偏亚硫酸氢钠或乙二胺四乙酸二钠的缓冲剂；包括杀菌剂和杀真菌剂的防腐剂，如醋酸苯汞或硝酸苯汞、苯扎氯铵或洗必太，以及增稠剂，如羟丙甲纤维素。
活性组份也可用灭菌介质经非肠道给药。根据所用的赋形剂和浓度，药物可悬浮于赋形剂，或者溶于赋形剂。有利的是，诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的辅剂可溶于赋形剂。
以下例子随即说明本发明的实施方案。
全文使用下列缩写：
DMAP                  4-二甲基-氨基吡啶
DMF                   N，N-二甲基甲酰胺
EDC                   N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HOBt                  1-羟基苯并三唑
NMR                   核磁共振
NMM                   N-甲基吗啉
NaHMDS                二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠
TESCl                 氯代三乙基甲硅烷
TFA                   三氟乙酸
THF                   四氢呋喃
TLC                   薄层层析
1H和13CNMR光谱用Bruker AC 250E型光谱仪分别在250.1和62.9MHz记录。元素微量分析由CHN Analysis Ltd.(英国Leicester)或Medac Ltd.(Middlesex的Brunel大学化学系)进行。
实施例1
2S-环戊基-3R-(1S羟甲基-2-丙基-乙基氨基甲酰基)-5-甲基-己酸
Figure A9880531700191
标题化合物的合成途径列于流程1，如下作详细叙述。流程1
Figure A9880531700201
试剂和条件：(a)tBuCOCl，Et3N，(R)-Evans辅剂，THF-78℃；(b)NaN(SiMe3)2，BrCH2CO2 tBu，THF，-78℃；(c)BzlOLi，THF，-5℃；(d)TFA，CH2Cl2，4℃，过夜；(e)CH2＝(Me)CH2OH，EDC，DMAP，CH2Cl2；(f)LDA，THF，-78℃，然后Et3SICl，55℃，过夜；(g)苯基丙氨酸醇，HOBt，EDC，DMF，过夜；(h)H2，10％Pd/C，甲醇；(i)HOBt，EDC，DMF，然后是HONH2OH，HCl/NMM。
步骤A：
4R-苄基-2-环戊基乙酰基-噁唑烷-2-酮
将环戊基乙酸(59毫升，470.4毫摩尔)溶于无水THF(1升)中，在氩气下冷却到-78℃。加入新戊酰氯(58毫升，470.4毫摩尔)和三乙胺(85毫升，611.5毫摩尔)，使反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后温热到0℃，在冷却到-78℃前搅拌40分钟。在另一个烧瓶里使4R-苄基-噁唑烷-2-酮(100克，564.5毫摩尔)溶于无水THF(1升)，在氩气下使溶液冷却到-78℃。向该搅拌着的溶液加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(226毫升，565毫摩尔)。加入完全后，所得的溶液经套管加入前者的反应烧瓶，使混合物在-78℃下再搅拌15分钟，然后在室温下搅拌过夜。通过加入1M碳酸氢钾溶液(600毫升)使反应淬灭。减压除去溶剂，残留物用乙酸乙酯(×3)萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩溶液，得到黄色油状物，经静置结晶(139.8克，包括残留的溶液)。
1H-NMR；δ(CDCl3)，7.37-7.20(5H，m)，4.69(1H，m)，4.23-4.12(2H，m)，3.30(1H，dd，J＝13.3，3.3Hz)，3.04(1H，dd，J＝16.6，7.1Hz)，2.91(1H，dd，J＝16.6，7.1Hz)，2.77(1H，dd，J＝13.3，3.3Hz)，2.34(1H，m)，1.94-1.83(2H，m)，1.69-1.52(4H，m)和1.30-1.14(2H，m)。
步骤B：
4-(4R-苄基-2-氧基-噁唑烷-3-基-3R-环戊基-4-氧基-丁酸叔丁基酯
使4R-苄基-2-环戊基乙酰基-噁唑烷-2-酮(步骤A)(135克，469.8毫摩尔)溶于无水THF(2升)，在氩气下使溶液冷却到-78℃。向该冷却的溶液中加入1.0M NaHMDS在THF(705毫升，705毫摩尔)里的溶液。所得的混合物在-78℃下再搅拌1小时，加入溴乙酸叔丁基酯(114毫升，705毫摩尔)，反应混合物然后贮存在冰箱(-20℃)里达48小时。加入饱和的氯化铵溶液(500毫升)，减压除去溶剂。所得的水残留物用乙酸乙酯(×3)萃取。合并乙酸乙酯萃取物，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发得到白色固体。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到所需的产物(98.5克，52％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)，7.38-7.23(5H，m)，4.67(1H，m)，4.25(1H，m)，4.15-4.13(2H，m)，3.38(1H，dd，J＝13.5，3.2Hz)，2.86(1H，dd，J＝16.8，11.2Hz)，2.73(1H，dd，J＝13.5，11.2Hz)，2.53(1H，dd，J＝16.8，3.2Hz)，2.00(1H，m)，1.83-1.44(6H，m)，1.42(9H，s)和1.41-1.17(2H，m)。
步骤C：
2R-环戊基琥珀酸1-苄基酯4-叔丁基酯
将苄基醇(40毫升，386.1毫摩尔)溶于无水THF(800毫升)，使溶液在氩气下放置，并用甲醇/冰浴冷却到-5℃。在45分钟里向该搅拌的溶液里慢慢加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(116毫升，290毫摩尔)，使加料过程中的温度低于0℃。加料完成后，使反应混合物在-5℃下再搅拌40分钟，另外，在氩气下放置4-(4R-苄基-2-氧基-噁唑烷-3-基-3R-环戊基-4-氧基-丁酸叔丁基酯(步骤B)(77.9克，193毫摩尔)在无水THF里的溶液，冷却到-5℃，经套管加入前面的反应烧瓶里，使混合物在-5℃下再搅拌15分钟，然后温热到室温并搅拌过夜。反应用饱和的氯化铵溶液(450毫升)淬灭，减压除去溶剂，残留物用乙酸乙酯(×2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并过滤。减压浓缩滤液得到澄清的油状物，经柱色谱层析(硅胶，20％乙酸乙酯在己烷中)纯化得到标题化合物的澄清油状物(40.9克，86％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)，7.45-7.29(5H，m)，5.19(2H，m)，2.92-2.73(2H，m)，2.49(1H，m)，2.01(1H，m)，1.84-1.49(6H，m)，1.41(9H，s)和1.38-1.19(2H，m)。
步骤D：
2R-环戊基琥珀酸1-苄基酯
将2R-环戊基琥珀酸1-苄基酯4-叔丁基酯(步骤C)(36.43克，109.6毫摩尔)溶于二氯甲烷(300毫升)和TFA(200毫升)，所得的溶液在4℃下放置过夜。减压除去溶剂，残留物与甲苯(×3)共沸得到褐色油状物的产物(30.30克，定量)
1H-NMR；δ(CDCl3)，11.50(1H，br s)，7.45-7.29(5H，m)，5.19(2H，m)，2.94-2.74(2H，m)，2.60(1H，m)，2.07(1H，m)，1.84-1.52(6H，m)和1.38-1.22(2H，m)。
步骤E：
2R-环戊基琥珀酸1-苄基酯4-(2-甲基烯丙基)酯
将2R-环戊基琥珀酸1-苄基酯(步骤D)(23.5克，85毫摩尔)溶于二氯甲烷(200毫升)和EDC(19.5克，102毫摩尔)，加入DMAP(200毫克，催化剂)和2-甲基2-丙烯-1-醇(7.5毫升，89毫摩尔)。使所得的混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯。有机溶液依次用1M盐酸、1M碳酸钠和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂得到油状物，经柱层析(硅胶，20％乙酸乙酯在己烷中)纯化得到标题化合物的无色油(21.4克，76％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)，7.36-7.27(5H，m)，5.19-5.07(2H，m)，4.93(2H，d，J＝5.4Hz)，4.46(2H，s)，2.89-2.71(2H，m)，2.58(1H，m)，2.03(1H，m)，1.73(3H，s)，1.64-1.49(6H，m)，1.36-1.16(2H，m)。
步骤F：
2S-环戊基-3R-(2…甲基烯丙基)琥珀酸4-苄基酯
将二异丙胺(29.3毫升，209毫摩尔)溶于无水THF(700毫升)，在氩气下冷却到-78℃，然后加入2.3M叔丁基锂在己烷(83.3毫升，192毫摩尔)里的溶液。使反应很快地温热到-30℃，然后冷却回到-78℃。加入2R-环戊基琥珀酸1-苄基酯4-(2-甲基烯丙基)酯(步骤E)(57.54克，174毫摩尔)，所得的混合物搅拌45分钟。加入TESCl(32.2ml，192毫摩尔)，在-78℃下再搅拌30分钟后，让反应混合物温热到55℃，并搅拌过夜。通过加入1M盐酸在甲醇里的物质使反应淬灭，减压除去溶剂。残留物溶于乙酸乙酯，依次用1M盐酸和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到褐色油。经柱层析(硅胶，10％甲醇在二氯甲烷中)纯化得到标题化合物的黄色油(24.74克，43％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)，7.36(5H，m)，5.12(2H，m)，4.71(2H，d，J＝11.2Hz)，2.94(1H，m)，2.74(1H，dd，J＝8.3，8.4Hz)，2.33(1H，m)，2.14(2H，m)，1.89-1.45(6H，br m)，1.68(3H，s)和1.28(2H，br m)。
步骤G：
2S-环戊基-3R-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-5-甲基-己-5-烯酸苄基酯
2S-环戊基-3R-(2…甲基烯丙基)琥珀酸4-苄基酯(步骤F)(519毫克，1.57毫摩尔)溶于DMF(20毫升)，向溶液里加入苯基丙氨酸醇(262毫克，1.73毫摩尔)、HOBt(255毫克，1.89毫摩尔)和EDC(332毫克，1.73毫摩尔)。使混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，让残留物溶于乙酸乙酯(50毫升)。有机溶液依次用1M盐酸和1M碳酸钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。残留物经柱层析(硅胶，2％甲醇在二氯甲烷里)纯化得到标题化合物的白色固体(533毫克，73％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)：7.41(5H，m)，7.27(5H，m)，5.82(1H，d，J＝7.3Hz)，5.20(1H，dd，J＝17.4Hz)，5.15(1H，dd，J＝17.4Hz)，4.76(2H，d，J＝18.0Hz)，4.25(1H，m)，3.69(1H，m)，3.59(1H，dd，J＝11.1，11.1Hz)，2.97(1H，dd，J＝6.4，14.0Hz)，2.81(1H，m)，2.61(1H，m)，2.42(1H，dd，J＝13.5，13.4Hz)，2.01(1H，m)，1.83(1H，m)，1.71(3H，s)和1.67-1.16(10H，br m)。
步骤H：
2S-环戊基-3R-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-5-甲基-己酸
将2S-环戊基-3R-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-5-甲基-己-5-酸苄基酯(步骤G)(533毫克，1.15毫摩尔)溶于甲醇(35毫升)，在氩气的遮盖下放置溶液。加入10％钯碳(300毫克)，使悬浮液放置在氢气的氛围下并搅拌过夜。TLC显示所有的起始材料都被耗尽。该系统用氩气冲洗干净，通过过滤除去催化剂。蒸发溶剂得到所需的白色固体产物(399毫克，92％)。
1H-NMR；δ(CDCl3/CD3OD)，7.16(5H，m)，4.08(1H，m)，3.49(2H，d，J＝4.78Hz)，2.86(1H，dd，J＝6.6，13.9Hz)，2.71(1H，dd，J＝8.3，13.9Hz)，2.36(2H，m)，1.74(1H，m)，1.68-1.00(11H，br m)和0.76(6H，d，J＝7.3Hz)。
实施例2
3R-(1S-苄基-2-羟基-乙基氨基甲酰基)-6-联苯基-4-基-丙基-2S-环戊基-己酸
标题化合物的合成途径列于流程2，如下详细阐述。用实施例1的类似方法来合成起始材料2R-烯丙基-3S-环戊基-琥珀酸4-苄基酯，以烯丙基醇代替步骤E里的2-甲基2-丙烯-1-醇。
                        流程2
Figure A9880531700242
试剂和条件：(a)异丁烯，H2So4，-78℃到0℃；(b)4’-溴联苯基，Pd(OAc)2，P(邻-二甲苯基)3，Et3N，CH3CN，80℃；(c)H2NOH，HCl，KOH，DMF/EtOAc，100℃，4小时；(d)TFA，CH2Cl2，4℃过夜；(e)苯基丙氨酸醇，HOBt，EDC，DMF，过夜；(f)H2，10％Pd/C，甲醇；(i)HOBt，EDC，DMF，然后是HONH2OH，HCl/NMM。
步骤A：
2S-烯丙基-3S-环戊基-琥珀酸4-苄基酯1-叔丁基酯
在压力瓶里将2S-烯丙基-3S-环戊基-琥珀酸4-苄基酯(9.46克，29.9毫摩尔)溶于二氯甲烷(45毫升)，在搅拌下冷却到-78℃，然后加入浓硫酸(3毫升)。将异丁烯浓缩压入反应混合物，直至溶液的体积大致翻倍为止，密封反应容器。让溶液温热到室温，搅拌过夜。冷却到-78℃后打开容器，让其温热到室温。在搅拌下将溶液倒入1M碳酸钠溶液(200毫升)，蒸发二氯甲烷。剩余的水相用乙酸乙酯萃取(3×50毫升)，合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到标题化合物的橙色油(10.72克，96％)，它可直接使用而无需进一步的纯化。
1H-NMR；δ(CDCl3)，7.36(5H，s)，5.75(1H，m)，5.14-5.07(2H，AB系统，JAB＝12.2Hz)，5.03(2H，m)，2.72(2H，m)，2.38-2.08(3H，m)，1.76-1.15(8H，m)和1.42(9H，s)。
步骤B：
2S-(3-联苯基-4-基-烯丙基)-3S-环戊基-琥珀酸4-苄基酯1-叔丁基酯
将2S-烯丙基-3S-环戊基-琥珀酸4-苄基酯1-叔丁基酯(8.96克，24毫摩尔)溶于乙腈(48毫升)，将溶液放置在氩气遮盖下的压力瓶中。加入4’-溴联苯(11.18克，48毫摩尔)、三-邻二甲苯-膦(1.46克，4.8毫摩尔)和三乙胺(6.6毫升，48毫摩尔)，然后加入乙酸钯(II)(540毫克，2.4毫摩尔)。密封容器，在80℃下加热3小时。将反应冷却到室温，用乙酸乙酯(50毫升)稀释并过滤。滤液再用乙酸乙酯稀释，溶液依次用1M盐酸、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经柱层析(硅胶，9％乙酸乙酯在己烷里)纯化得到标题化合物的白色固体(8.84克，70％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)，7.60(2H，d，J＝7.1Hz)，7.54(2H，d，J＝8.2Hz)，7.46(2H，dd，J＝7.1，7.1Hz)，7.37(8H，m)，6.42(1H，d，J＝15.8Hz)，6.20(1H，m)，5.18(1H，d，J＝12.4Hz)，5.10(1H，d，J＝12.4Hz)，2.80(2H，m)，2.60-2.35(2H，m)，2.11(1H，m)，1.42(9H，s)和1.80-1.29(8H，m)。
13C-NMR；δ(CDCl3)，173.3，172.9，140.6，139.7，136.3，128.8，128.6，128.4，127.7，127.0，126.8，126.5，126.4，80.8，66.1，51.7，48.4，41.3，33.9，30.6，29.2，27.9，24.9和24.6。
步骤C：
2R-(3-联苯基-4-基-丙基)-3S-环戊基-琥珀酸4-苄基酯1-叔丁基酯
将盐酸羟基胺(89.8克，1.29毫摩尔)溶于DMF(250毫升)，在氩气遮盖下放置溶液。在搅拌和冰浴冷却下慢慢加入压碎的氢氧化钾(85.3克，1.52摩尔)。加料完成后，使混合物再搅拌15分钟，然后过滤。将滤液冷却到0℃，加入乙酸乙酯(50毫升)。在氩气下将所得的溶液滴加到含2S-(3-联苯基-4-基烯丙基)-3S-环戊基-琥珀酸4-苄基酯1-叔丁基酯(8.84克，16.8毫摩尔)的烧瓶里。所得的混合物在100℃下加热4小时，冷却到室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物依次用水、1M盐酸和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物再溶于乙酸乙酯，用水洗涤数次以保证除去DMF。干燥有机溶液，浓缩到含所需产物和8％起始烯的油(7.97g)，它可直接使用而无需进一步的纯化。
1H-NMR；δ(CDCl3)，7.56(2H，d，J＝7.2Hz)，7.49(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(2H，dd，J＝7.0，7.0Hz)，7.35(6H，m)，7.19(2H，d，J＝8.1Hz)，5.11，5.07(2H，AB系统，JAB＝12.6Hz)，2.74-2.57(4H，m)，2.06(1H，m)，1.72-1.27(12H，m)和1.43(9H，s)。
用类似于实施例1的方法在三个步骤中从2R-(3-联苯基-4-基-丙基)-3S-环戊基-琥珀酸4-苄基酯1-叔丁基酯中得到3R-(1S-苄基-2-羟基-乙基氨基甲酰基)-6-联苯基-4-基-丙基-2S-环戊基-己酸：
步骤D：
2R-(3-联苯基-4-基-丙基)-3S-环戊基-琥珀酸4-苄基酯
经TFA酸解2R-(3-联苯基-4-基-丙基)-3S-环戊基-琥珀酸4-苄基酯1-叔丁基酯(570毫克，1.08毫摩尔)得到标题化合物，分离得到无色油(510毫克，定量的)。
1H-NMR；δ(CDCl3)，7.59(2H，d，J＝7.2Hz)，7.53(2H，d，J＝8.1Hz)，7.46(2H，dd，J＝7.1，7.1Hz)，7.38(6H，m)，7.23(2H，d，J＝8.1Hz)，5.15(2H，s)，2.81(2H，m)，2.61(2H，m)，2.12(1H，m)和1.79-1.40(12H，m)。
步骤E：
3R-(1S-苄基-2-羟基-乙基氨基甲酰基)-6-联苯基-4-基-丙基-2S-环戊基-己酸苄基酯
用苯基丙氨酸使2R-(3-联苯基-4-基-丙基)-3S-环戊基-琥珀酸4-苄基酯(670毫克，1.42毫摩尔)活化的酯偶合得到标题化合物，经柱层析后为白色发泡物(230毫克，27％)。
1H-NMR；δ(CDCl3)，7.60-7.14(14H，m)，7.33(5H，s)，5.85(1H，d，J＝7.3Hz)，5.06(2H，s)，4.20(1H，m)，3.62(2H，m)，2.88(2H，m)，2.76(3H，m)，2.51(2H，m)，2.33(1H，m)和1.79-1.22(13H，m)。
步骤F：
3R-(1S-苄基-2-羟基-乙基氨基甲酰基)-6-联苯基-4-基-丙基-2S-环戊基己酸
经氢解作用和制备HPLC后得到白色发泡物的标题化合物(280毫克，89％)。
1H-NMR；δ((CD3)2SO，60℃)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.62(2H，d，J＝7.1Hz)，7.53(2H，d，J＝8.2Hz)，7.44(2H，dd，J＝7.1Hz，7.1Hz)，7.32(1H，d，J＝7.2Hz)，7.22(7H，m)，4.04(1H，m)，3.45(2H，m)，3.27(2H，m)，2.93(1H，ddd，J＝4.6，14.0Hz)，2.66-2.47(4H，m)和1.10-1.00(12H，m)。
13C-NMR；δ((CD3)2SO)，175.8，173.7，142.3，141.0，140.2，138.4，129.8，128.8，128.0，127.4，127.3，126.7，64.2，54.8，52.4，48.1，40.7，37.2，35.5，31.8，31.1，29.3，28.2，25.7和25.3。
实施例3
2S-环戊基-N1-羟基-N4-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基)-3R-异丁基琥珀酰胺
Figure A9880531700271
向冷却的2S-环戊基-3R-(1S-羟甲基-2-苯基乙基氨基甲酰基)-5-甲基-己酸(实施例1)(399毫克，1.06毫摩尔)在DMF(20毫升)里的溶液里加入HOBt(173毫克，1.28毫摩尔)和EDC(245毫克，1.28毫摩尔))。使混合物在0℃下搅拌15分钟，然后加入盐酸羟基胺(111毫克，1.59毫摩尔)，然后加入NMM(175微升，1.59毫摩尔)，让反应混合物温热到室温，然后搅拌18小时。真空除去溶剂，在乙醚(12毫升)和水(4毫升)之间研磨残留物。所得的白色沉积物通过过滤收集，真空干燥得到标题化合物和少量杂质(共119毫克)，可通过制备的反相HPLC来分离。
1H-NMR；δ(CD3OD)，7.16(5H，m)，4.11(1H，m)，3.46(1H，dd，J＝5.1，10.7Hz)，3.36(1H，dd，J＝7.0，10.7Hz)，2.91(1H，dd，J＝5.1，14.4Hz)，2.59(1H，dd，J＝9.7，14.2Hz)，2.47(1H，m)，2.32(1H，dd，J＝5.9，10.2Hz)，1.57-0.89(12H，br m)，0.77(3H，d，J＝6.4Hz)和0.73(3H，d，J＝6.5Hz)。
13C-NMR；δ(CD3OD)，176.5，175.7，139.1，129.1，128.4，126.4，63.8，53.1，46.7，41.1，41.0，38.2，36.7，30.9，28.6，28.1，26.0，25.3，23.6和20.7。
下列化合物可相似地从3R-(1S-苄基-2-羟基-乙基氨基甲酰基)-6-联苯基-4-基-丙基-2S-环戊基-己酸(实施例2)里制备：
实施例4
N1-(1S-苄基-2-羟基-乙基)-2R-(3-联苯基-4-基-丙基)-3S-环戊基-N4-羟基-琥珀酰胺
白色固体。1H-NMR；δ((CD3)2SO，60℃)，7.61(2H，m)，7.53(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(2H，dd，J＝7.1，7.1Hz)，7.33(1H，d，J＝7.2Hz)，7.21(7H，m)，4.04(1H，m)，3.46-2.91(5H，m)，2.56-2.42(4H，m)和1.70-1.02(12H，m)。
13C-NMR；δ((CD3)2SO)，175.8，174.3，142.4，141.0，140.3，138.4，129.8，128.8，128.1，127.4，127.3，126.7，64.2，54.9，52.4，48.0，40.7，37.2，35.5，32.0，31.1，29.3，28.3，25.7和25.3。

Claims (20)

1.通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure A9880531700021
其中：
X是-CO2H或-CONHOH基团；
R1是环烷基、环烯基或含最多达3个杂原子的非芳族杂环，它们中的任一可被(i)一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、卤素、氰基(-CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR、氧基-、-SH、-SR、-NHCOR和-NHCO2R所取代，其中R是C1-C6烷基或苄基和/或(ii)稠合成环烷基或杂环；
R2是C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、苯基(C1-C6烷基)-、杂芳基(C1-C6烷基)-、环烷基(C1-C6烷基)-、环烯基(C1-C6烷基)-、苯氧基(C1-C6烷基)-、杂芳氧基(C1-C6烷基)-、苯基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、杂芳基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、苯基(C1-C16烷基)S(C1-C6烷基)-、或杂芳基(C1-C6烷基)S(C1-C6烷基)-、其中的任何基团可任意被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基(-CN)、苯基、取代苯基或杂芳基所取代；
R3是天然或非天然α氨基酸的特征基团，其中任何官能团可被保护；
R4是氢、C1-C6烷基、苯基(C1-C6烷基)或杂环(C1-C6烷基)；
R5是氢或C1-C6烷基；
或(当R5是氢时)R3和R4与相连的碳原子结合在一起形成2-羟基环己基或C6糖(己糖)环；
或R4和R5与相连的碳原子结合在一起形成5元或6元碳环或杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中立体化学如下：
带有R1和X基团的C原子-S构型，
带有R2基团的C原子-R构型，
带有R3基团的C原子-S构型。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X是基团-CONHOH。
4.根据权利要求1-3任一所述的化合物，其中R1是环己基、4-甲基环己基、环辛基、环庚基、环丁基、环丙基、四氢吡喃基、四氢噻吩-3-基、1，1-二氧基-四氢噻吩-3-基、N-乙酰基哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基或吗啉-4-基。
5.根据权利要求1-3任一所述的化合物，其中R1是环戊基。
6.根据权利要求1-5任一所述的化合物，其中R2是正戊基、正己基、正庚基、正壬基、正癸基、苯基丙基、4-氯苯基丙基、4-甲基苯基丙基或4-甲氧基苯基丙基。
7.根据权利要求1-5任一所述的化合物，其中R2是异丁基、正辛基、苄氧基丙基、苯氧基丁基或4-苯基-苯基丙基。
8.根据权利要求1-7任一所述的化合物，其中R3是
C1-C6烷基，苄基，2-、3-或4-羟基苄基，2-、3-或4-苄氧基苄基，2-、3-或4-C1-C6烷氧基苄基或苄氧基(C1-C6烷基)-基团；或
天然α-氨基酸的特征基团，其中任何官能团基团可被保护，任何氨基可被酰基化，任何存在的羧基可被酰氨基化；或
基团-[Alk]nR6，其中Alk是任选地被一个或多个-O-或-S-原子或-N(R7)基团隔开的(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基[其中R7是氢原子或(C1-C6)烷基]，n是0或1，R6任选地被环烷基或环烯基取代；或
苄基，苯环被式-OCH2COR8的基团所取代，其中R8是羟基、氨基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、苯基(C1-C6)烷氨基，氨基酸或其酰卤、酯或酰胺的衍生物残基，所述的残基通过酰胺键连接，所述的氨基酸选自甘氨酸、α-或β-丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、谷氨酸和天冬氨酸；或
杂环(C1-C6)烷基，它可以是未取代的，或在杂环上被卤素、硝基、羧基、(C1-C6)烷氧基、氰基、(C1-C6)链烷酰基、三氟甲基(C1-C6)烷基、羟基、甲酰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、巯基、(C1-C6)烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基苯基甲基单取代或二取代；
-CRaRbRc基团，其中：
每个Ra，Rb和Rc各自是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基；或
Rc是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基(C1-C6)烷基、或(C3-C8)环烷基，Ra和b与相连的碳原子形成3至8元环烷基或5至6元的杂环，
Ra，Rb和Rc与相连的碳原子一起形成三环(如金刚烷基)；或者
Ra和Rb各自为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基(C1-C6)烷基或除了氢之外的对Rc的如下定义，或者Ra和Rb与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环，而Rc是氢、-OH、-SH、卤素、-CN、-CO2H、(C1-C4)全氟烷基、-CH2OH、-CO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)链烷基、-O(C2-C6)烯基、-S(C1-C6)链烷基、-SO(C1-C6)链烷基、-SO2(C1-C6)链烷基、-S(C2-C6)烯基、-SO(C2-C6)烯基、-SO2(C2-C6)烯基或-Q-W基团，其中Q代表一个键或-O-、-S-、-SO-或-SO2-，W代表苯基、苯基烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基烷基、(C4-C8)环烯基、(C4-C8)环烯基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中W可任意被一个或多个分别选自羟基、卤素、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基、-CONH(C1-C6烷基)2、-CHO、-CH2OH、(C1-C4)全氟代烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NHCO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基或苄基的取代基所取代。
9.根据权利要求1-7任一所述的化合物，其中R3是异丁基、1-苄基硫代-1-甲基乙基或1-甲基硫代-1-甲基乙基。
10.根据权利要求1-7任一所述的化合物，其中R3是叔丁基或1-巯基-1-甲基乙基。
11.根据权利要求1-10任一所述的化合物，其中R4是氢、甲基、乙基、苄基或吡啶基甲基。
12.根据权利要求1-11任一所述的化合物，其中R5是氢或甲基。
13.根据权利要求1-10任一所述的化合物，其中R4和R5都是氢。
14.根据权利要求1-10任一所述的化合物，其中R4和R5与相连的碳原子结合在一起形成环戊基、环己基或吗啉环。
15.根据权利要求1-7任一所述的化合物，其中R5是氢，R3和R4与相连的碳原子结合在一起形成2-羟基环己基或葡萄糖环。
16.根据权利要求1或2所述的化合物或它的药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物，其中
R1是环戊基、环己基或环丙基；
R2是异丁基、正辛基、正壬基、苄氧基丙基、苯氧基丁基或4-苯基-苯基丙基；
R3是叔丁基、1-巯基-1-甲基乙基或天然α氨基酸，特别是组氨酸的特征基团；和
R4和R5都是氢。
17.一种化合物和它的药学上可接受的盐，水合物和溶剂合物，它选自：
2S-环戊基-3R-(1S羟甲基-2-丙基-乙基氨基甲酰基)-5-甲基-己酸，
3R-(1S-苄基-2-羟基-乙基氨基甲酰基)-6-联苯基-4-基-丙基-2S-环戊基-己酸，
2S-环戊基-N1-羟基-N4-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基)-3R-异丁基琥珀酰胺，
N1-(1S-苄基-2-羟基-乙基)-2R-(3-联苯基-4-基-丙基)-3S-环戊基-N4-羟基-琥珀酰胺。
18.一种化合物和它的药学上可接受的盐，水合物和溶剂合物，它选自：
2S-环戊基-N1-羟基-N4-(1S-羟甲基-2，2-二甲基丙基)3R-辛基-琥珀酰胺，
3R-(3-联苯基-4-基-丙基)-2S-环戊基-N1-羟基-N4-(1S-羟甲基-2，2-二甲基丙基)-琥珀酰胺
2S-环戊基-N1-羟基-N4-[(2-羟基-1S-咪唑-4-基甲基)-乙基]-3R-异丁基琥珀酰胺，
3R-(3-联苯基-4-基-丙基)-2S-环戊基-N1-羟基-N4-(2-羟基-1S-咪唑-4-基甲基)-乙基]-3R-异丁基琥珀酰胺，
2S-环戊基-N1-羟基-N4-[2-羟基-1S-(4-羟基苄基)乙基]-3R-异丁基琥珀酰胺，
N4-(1S-苄基-2-羟基-乙基)-N1-羟基-3R-异丁基-2S-(四氢噻吩-2-基)-琥珀酰胺，
N4-(1S-苄基-2-羟基-丁基)-3R-(3-联苯基-4-基丙基)-2S-环戊基-N1-羟基-琥珀酰胺，
N4-(1S-苄基-2S-羟基-丁基)-3R-(联苯基-4-基-丙基)-2S-环戊基-N1-羟基-琥珀酰胺，
3R-(3-联苯基-4-基-丙基)-2S-环戊基-N1-羟基-N4-(1S-羟甲基-3-甲基丁基)-琥珀酰胺，
6-联苯基-4-基-2S-环戊基-3R-(2S-羟甲基)吡咯烷-1-羰基)-己酸羟基酰胺，
3R-(3-联苯基-4-基-丙基)-N4-(1S-叔丁基-2R-羟基丁基)-2S-环戊基-N1-羟基-琥珀酰胺，
3R-(3-联苯基-4-基-丙基)-N4-(1S-叔丁基-2S-羟基丁基)-2S-环戊基-N1-羟基-琥珀酰胺。
19.一种药物组合物，它包括如权利要求1-18任一所述的化合物和药学上可接受的载体。
20.根据权利要求19所述的组合物，它适合口服给药。
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