SK283636B6 - Deriváty dekahydroizochinolínkarboxamidu, farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú a ich použitie - Google Patents

Deriváty dekahydroizochinolínkarboxamidu, farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK283636B6
SK283636B6 SK1222-99A SK122299A SK283636B6 SK 283636 B6 SK283636 B6 SK 283636B6 SK 122299 A SK122299 A SK 122299A SK 283636 B6 SK283636 B6 SK 283636B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
derivative according
alkyl
compound
pharmaceutical composition
group
Prior art date
Application number
SK1222-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK122299A3 (en
Inventor
Kim F. Albizati
Siegfried Reich
Michael D. Varney
Kanyin E. Zhang
Takuo Kobayashi
Original Assignee
Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Japan Tobacco, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agouron Pharmaceuticals, Inc., Japan Tobacco, Inc. filed Critical Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Publication of SK122299A3 publication Critical patent/SK122299A3/sk
Publication of SK283636B6 publication Critical patent/SK283636B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Deriváty dekahydroizochinolínkarboxamidu všeobecného vzorca (I); farmaceutické prípravky vhodné na liečenie pacientov infikovaných vírusom HIV, ktoré ako účinnú látku obsahujú zlúčeniny podľa vynálezu, a ich medicínske použitie. ŕ

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa vzťahuje na nové série chemických zlúčenín použiteľných ako inhibítory HlV-proteázy a na použitie týchto zlúčenín ako antivírusových prostriedkov.
Doterajší stav techniky
Syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti („acquired immune deficiency syndróme“) (AIDS) je pomerne nedávno rozpoznanou chorobou alebo stavom zdravia. AIDS spôsobuje postupný rozpad imunitného systému tela ako aj progresívne narušenie centrálneho a periférneho nervového systému. Od svojho počiatočného rozpoznania na začiatku osemdesiatych rokov 20. storočia sa AIDS rýchlo rozšíril a teraz dosiahol epidemických rozmerov v pomerne ohraničenej časti populácie. Intenzívny výskum viedol k objavu zodpovedného činiteľa - ľudského T-lymfotropného retrovírusu III („human T-lymphotropic retrovirus III“) (HTLV III), teraz bežnejšie označovaného ako vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti („human immunodeficiency vírus“) či HIV.
HIV je členom triedy vírusov známych ako retrovírusy. Genóm retrovírusu je zložený z RNA, ktorá je prepísaná do DNA reverznou transkripciou. Táto retrovírusová DNA je potom stabilne integrovaná do chromozómov buniek hostiteľa a využitím replikačných procesov buniek hostiteľa produkuje nove retrovírusové častice, čím sa infekcia rozširuje do ďalších buniek. Zdá sa, že HIV má zvláštnu afinitu k bunkám ľudských T-4 lymfocytov, ktoré majú životne dôležitú úlohu v imunitnom systéme tela. Infekcia týchto buniek bielych krviniek vírusom HIV znižuje populáciu týchto bielych krviniek. Prípadne sa imunitný systém stáva neoperatívnym a neúčinným proti rôznym príležitostným chorobám, akými sú okrem iných pneumocystická karinálna pneumónia, Karposiho sarkóm a rakovina lymfatického systému.
Napriek tomu, že presnému mechanizmu tvorby a pôsobenia vírusu HIV doteraz celkom nerozumieme, identifikácia vírusu viedla k určitému pokroku v regulácii choroby. Napríklad liek azidotymidín (AZT) sa ukázal byť účinným pri inhibícii reverznej transkripcie retrovírusového genómu vírusu HIV, čo umožňuje istú mieru regulácie, ale nie vyliečenie, pacientov postihnutých AIDS. Pokračuje hľadanie liekov, ktoré vyliečia alebo aspoň poskytnú zvýšenú mieru regulácie smrteľného vírusu HIV.
Replikácia retrovírusu sa obvykle vyznačuje posttranslačnými úpravami polyproteínov. Tieto úpravy sú spojené s HÍV-proteázou - enzýmom kódovaným vírusom. Takto sa vytvoria zrelé polypeptidy, ktoré potom následne budú pomáhať pri tvorbe a činnosti infekčného vírusu. Ak sa tieto molekulárne úpravy potlačia, je normálna produkcia HIV ukončená. Inhibítory HlV-proteázy môžu teda pôsobiť ako prostriedky proti vírusu HIV.
HlV-proteáza je jedným z produktov translácie génu pol kódujúceho štruktúrne proteíny HIV. Táto retrovírusová proteáza špecificky štiepi iné štruktúrne polypeptidy na určitých miestach, pričom sa uvoľnia nové aktivované štruktúrne proteíny a enzýmy, čím sa virión stáva spôsobilým na replikáciu. Inhibícia HlV-proteázy sama osebe účinnými zlúčeninami môže predchádzať provírusovej integrácii infikovaných T-lymfocytov počas skorej fázy životného cyklu HIV-1 ako aj inhibovať proteolytické úpravy vírusu počas jeho neskoršieho štádia. Navyše inhibítory proteázy môžu mať výhody v ľahšej dostupnosti i dlhšej životnosti vo víruse a nižšej toxicite v porovnaní so v súčasnosti dostupnými liekmi, možno vďaka ich špecifite proti retrovírusovej proteáze.
Podstata vynálezu
V súlade s týmto vynálezom sa tu poskytuje nová trieda chemických zlúčenín, ktoré môžu inhibovať a/alebo blokovať aktivitu HlV-proteázy, čo zastavuje bujnenie vírusu HIV, farmaceutické prípravky obsahujúce tieto zlúčeniny a použitie týchto zlúčenín ako inhibítorov HlV-proteázy.
Predkladaný vynález sa vzťahuje na zlúčeniny dané vzorcom (9) uvedenom neskôr a ich farmaceutický prijateľné soli, proliečivá („prodrugs“) a roztoky, ktoré inhibujú proteázu kódovanú vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) typu 1 (HIV-1) alebo typu 2 (HľV-2). Tieto zlúčeniny sú užitočné pri liečení infekcie HIV a liečení syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS). Zlúčeniny, ich farmaceutický prijateľné soli a farmaceutické prípravky predkladaného vynálezu môžu byť používané samotné alebo v kombinácii s inými antivírusovými prostriedkami, imunomodulátormi, antibiotikami alebo vakcínami. Zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, môžu byť tiež použité ako proliečivá. Uvádzajú sa metódy liečenia AIDS, metódy liečenia infekcie HIV a metódy inhibície HlV-proteázy.
Zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynále-
v ktorom:
skupiny R a R' sú nezávisle vybrané zo súboru: H, substituovaná alebo nesubstituovaná skupina alkyl-ORb cykloalkylová skupina substituovaná (CrC6)-alkylovou skupinou alebo skupinou (CrCĎ)-alkyl-OH, heterocyklická skupina substituovaná (C|-C6)-alkylovou skupinou alebo skupinou (Cj-C6)-alkyl-OH, skupina alkyl-NR2R3 alebo skupina alkyl-S(X)(Y)R4, kde:
skupina Rj je H, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, alebo acylová skupina;
skupiny R2 a R3 sú každá nezávisle vybraná zo súboru: H, substituované alebo nesubstituované alkylové, cykloalkylové, heterocyklické a arylové skupiny, a acylové a sulfonylové skupiny;
R4 je H, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová, cykloalkylová, heterocyklická alebo arylová skupina, a
X a Y sú každá nezávisle vybraná zo súboru: =0 a žiaden substituent;
alebo jej farmaceutický prijateľné proliečivo, soľ alebo solvát.
V zlúčeninách vzorca (9) R je výhodne H. Ešte výhodnejšie R je H a R' je cykloalkylová skupina vybraná zo súboru:
Výhodne v zlúčeninách vzorca (9), ak aspoň jeden zo zvyškov R a R' je skupina alkyl-OR1; tak R! je H. Najmä ak aspoň jeden zo zvyškov R a R' je skupina alkyl-ORb tak skupina alkyl-OR| je vybraná zo súboru: -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)(CH2OH)2, -C(CH3)2-O-CH2-O-CH3, -C(CH3)2CH2-O-CH2-O-CH3 a -C(CH3)2CH2-O-acyl alebo jej farmaceutický prijateľné proliečivo, soľ alebo solvát.
Výhodne ak aspoň jeden zo zvyškov R a R'je cykloalkyiová skupina substituovaná (Cý-Cj-alkylovou skupinou alebo skupinou (CrC6)-alkyl-OH, tak cykloalkylovú skupina je vybraná zo súboru:
Výhodne ak aspoň jeden zo zvyškov R a R' je heterocyklická skupina substituovaná (CrQj-alkylovou skupinou alebo skupinou (CrC6)-alkyl-OH, tak heterocyklická skupina je vybraná zo súboru:
v ktorých R3 je H, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová, cykloalkylová, heterocyklická alebo arylová skupina, alebo acylová, alebo sulfonylová skupina.
Výhodnými zlúčeninami vzorca (9) sú [3S-[2(2S*,3S*),3alfa,4a beta,8a beta]]-N-(l,l-dimetyl-2-hydroxyetyl)dekahydro-2-[2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-metylbenzoyl)amino]-4-(fenyltio)butyl]-3-izochinolínkarboxamid
a jeho farmaceutický prijateľné soli a ich proliečivové analógy. Výhodné proliečivá sa získajú nahradením vodíka v jednej z alkoholových skupín acylovou skupinou a ešte výhodnejšie acylovou skupinou aminokyseliny.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje farmaceutické prípravky obsahujúce účinné množstvo zlúčeniny vzorca (9) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom, napríklad zrieďovadlom alebo vehikulom.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia AIDS pozostávajúci z podávania účinného množstva zlúčeniny, ktorá je predmetom predkladaného vynálezu, hostiteľovi alebo pacientovi, akým je primát.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob inhibície replikácie HIV pozostávajúci z podávania účinného množstva zlúčeniny, ktorá je predmetom predkladaného vynálezu, bunkám infikovaným HIV, bunkám vnímavých na infekciu HIV alebo hostiteľovi či pacientovi, akým je primát.
Predkladaný vynález poskytuje nové zlúčeniny zodpovedajúce vzorcu (9) uvedenému skôr, ktoré sú užitočné pri liečení infekcie HIV a/alebo AIDS.
Žiadatelia pripájajú ako odkazy U.S. Patent č. 5484926, žiadosti o U.S. Patent č. 08/708411 a 08/708607 a žiadosti o Japanese Patent č. JP 95-248183 a JP 95-248184 s upozornením, že definície zvýhodnení, termínov, premenlivých položiek, značiek a pod. použitých v každej žiadosti sú použiteľné len na príslušné objasnenie zo žiadosti.
Obzvlášť, pretože každá z uvedených žiadostí pripojených ako odkazy bola pripravovaná samostatne, pôvodné žiadosti môžu v niektorých prípadoch používať ten istý termín, značku alebo premenlivú položku, ktorá znamená niečo odlišné. Napríklad premenlivá položka „X“ je použitá v každej žiadosti, ale každá žiadosť má svoju vlastnú samostatnú definíciu substituenta alebo zvyšku predstavovanú touto premenlivou položkou. Odborníkovi bude jasné, žc termíny, značky a premenlivé položky v každej žiadosti pripojenej ako odkaz sú obmedzené výhradne na objasnenie z danej žiadosti a môžu byť nahradené inými vhodnými termínmi, značkami a premenlivými položkami a pod. predstavujúc odlišné substituenty a zvyšky. Odborníci si samozrejme uvedomia, že ktorákoľvek vhodná súprava termínov, značiek a premenlivých položiek sa môže použiť všeobecne alebo špecifickejšie tak, aby predstavovala podstatu veci objasňovanú v predkladanom vynáleze vrátane termínov, značiek premenlivých položiek a pod. univerzálne použiteľných v pripojených objasneniach uvedených žiadostí a nasledujúceho objasnenia.
Zlúčeniny vzorca (9) môžu byť proliečivá, ktoré môžu slúžiť na zlepšenie farmaceutických vlastností zlúčenín, ako sú farmakokinetické vlastnosti, napr. zlepšená biologická dostupnosť alebo rozpustnosť. Príprava proliečiv môže byť uskutočnená štandardnými postupmi, ktoré sú odborníkom známe. Výhodné proliečivo sa môže získať acyláciou alebo alkyláciou pôvodného alkoholu, keď R alebo R' je CH(CH3)2CH2OH.
Všetky teploty tu uvádzané sú v stupňoch Celzia (°C). Všetky merné jednotky tu použité sú jednotky hmotnostné okrem kvapalín, kde sú jednotky objemové.
Termín „alkyl“, ako je tu používaný, sa vzťahuje na lineárne alebo vetvené uhlíkaté reťazce, výhodne tie, ktoré majú jeden až osem, výhodnejšie jeden až šesť, najvýhodnejšie jeden až štyri atómy uhlíka. Termín „CrC6-alkyľ‘ predstavuje lineárny alebo vetvený alkylový reťazec s jedným až šiestimi atómami uhlíka. Príkladmi CrC6-alkylových skupín sú: metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, izohexyl a podobne. Termín „Cj-Cé-alkyl“ obsahuje vo svojom definičnom obore termín „C|-C4-alkyl“.
Termín „cykloalkyl“ predstavuje nasýtené alebo čiastočne nasýtené, monocyklické alebo polycyklické uhľovodíkové systémy, ktoré majú výhodne 5-14 atómov uhlíka v cykle. Príklady cykloalkylov predstavujú monocyklické systémy, ktoré majú 3-7, výhodnejšie 3-6 atómov uhlíka, akými sú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a pod. Príkladom cykloalkylu je C5-C7-cykloalkyl, čo je nasýtený uhľovodíkový cyklický skelet obsahujúci päť až sedem atómov uhlíka.
Termín „alkoxyl“ predstavuje -O-alkyl. Príkladom alkoxylu je C|-C,,-alkoxyl, ktorý predstavuje lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec s jedným až šiestimi atómami uhlíka pripojený na atóm kyslíka. Príkladmi C|-C6-alkoxylových skupín sú: metoxyl, etoxyl, propoxyl, izopropoxyl, butoxyl, sek-butoxyl, terc-butoxyl, pentoxyl, hexoxyl a podobne. CrC6-alkoxyl obsahuje vo svojom definičnom odbore CrC4-alkoxyl.
Termín „aryl“, ako je tu používaný, predstavuje karbocyklické alebo heterocyklické aromatické, 5 - 14-členné monocyklické alebo polycyklické systémy. Príkladmi arylov sú: fenyl, naftyl, antryl, fenantryl, tienyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furyl, izotiazolyl, furazanyl, izoxazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, benzo[b]tienyl, nafto[2,3-b]tiantrenyl, izobenzofuranyl, chromenyl, xantenyl, fenoxatieny], indolizinyl, izoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, izochinolyl, chinolyl, flalazinyl, naftyridinyl, chinoxyalinyl, chinzolinyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, tetrahydrochinolinyl, cinolinyl, pteridinyl, karbazolyl, beta-karbolinyl, fenantridinyl, akridinyl, perimidinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, izotiazolyl, fenotiazinyl a fenoxazinyl.
Termín „aryloxyl“ predstavuje skupinu -O-aryl.
Termín „hydrolyzovateľná skupina“ je skupina, ktorá ak je naviazaná na kyslík, tvorí ester, ktorý môže byť in vivo hydrolyzovaný na hydroxylovú skupinu. Príkladmi hydrolyzovateľných skupín, ktoré môžu byť prípadne substituované, sú acylové, sulfonátové a fosfátové funkčné skupiny. Príkladmi týchto hydrolyzovateľných skupín sú: blokovaný alebo neblokovaný zvyšok aminokyseliny, hemisukcinátový alebo nikotinátový zvyšok.
Termín „halogén“ predstavuje chlór, fluór, bróm alebo jód.
Termín „karbocyklus“ predstavuje aromatický alebo nasýtený, alebo čiastočne nasýtený 5 - 14-členný monocyklický alebo polycyklický systém, ako je 5 - 7-členný monocyklický alebo 7 - 10-členný bicyklický systém, v ktorom všetky atómy viazané v cykle sú atómy uhlíka.
Termín „heterocyklus“ predstavuje aromatický alebo nasýtený, alebo čiastočne nasýtený 5 - 14-členný monocyklický alebo polycyklický systém, akým je 5 - 7-členný monocyklický alebo 7 - 10-členný bicyklický systém, ktorý má jeden až tri heteroatómy vybrané zo súboru: dusík, kyslík a síra, a v ktorom ktorýkoľvek heteroatóm dusíka alebo síry môže byť prípadne oxidovaný, a ktorýkoľvek heteroatóm dusíka môže byť prípadne kvarternizovaný. Heterocyklický systém môže byť pripojený cez ktorýkoľvek vhodný heteroatóm alebo atóm uhlíka. Príklady takých heterocyklov predstavujú dekahydroizochinolinyl, oktahydrotieno[3,2-c]pyridinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepinyl, pyrolyl, pyrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, izobenzofuranyl, furazanyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolyl, tiantrenyl, triazinyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, tiazolyl, tiazolidinyl, izotiazolyl, chinuklidinyl, izotiazolidinyl, indolyl, chinolinyl, chromenyl, xantenyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, tiadiazolyl, benzopyranyl, benzotiazolyl, benzoazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tienyl, benzotienyl, benzo[b]tienyl, nafto[2,3-bjtienyl, tiamorfolinyl, tiamorfolinylsulfoxid, tiamorfolinylsulfón, oxadiazolyl, triazolyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroizochinolinyl, fenoxatienyl, indolizinyl, izoindolyl, indazolyl, purinyl, izochinolyl, chinolyl, flalazinyl, naftyridinyl, chinoxyalinyl, chinzolinyl, tetrahydrochinolinyl, cinolinyl, pteridinyl, karbazolyl, beta-karbolinyl, fenantridinyl, akridinyl, perimidinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, izotiazolyl, fenotiazinyl a fenoxazinyl.
Termín „tioéter“ predstavuje S-arylové skupiny, ako sú fenyltio a naftyltio, S-heterocyklus, kde heterocyklus je nasýtený alebo čiastočne nasýtený, S-(C5-C7)-cykloalkyl a S-alkyl, ako je C|-C6-alkyltioskupina. V tioéteri môže byť arylová, heterocyklická, cykloalkylová a alkylová skupina prípadne substituovaná. Príkladom tioéteru je „CrC6-alkyltioskupina“, ktorá predstavuje lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec s jedným až šiestimi atómami uhlíka pri pojený na atóm síry. Príklady C|-C6-alkyltioskupín sú: metyltio-, etyltio-, propyltio-, izopropyltio-, butyltio-, sek-butyltio-, terc-butyltio-, pentyltio-, hexyltio- skupina a podobne.
Termín „merkaptoskupina“ predstavuje -SH.
Termín „aminoskupina“ predstavuje -NI^Li, kde L! a L2 sú výhodne nezávisle vybrané zo súboru: kyslík, karbocyklus, heterocyklus, alkyl, sulfonyl a vodík, alebo NC(O)L3, kde L3 je výhodne alkyl, alkoxyl, vodík alebo -NL|L2. Arylové, alkylové a alkoxylové skupiny môžu byť prípadne substituované. Príkladom aminoskupiny je C,-C4-alkylaminoskupina, ktorá predstavuje lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec s jedným až štyrmi atómami uhlíka pripojený na aminoskupinu. Príkladmi Cj-C4-alkylaminoskupiny sú: metylamino-, etylamino-, propylamino-, izopropylamino-, butylamino-, sek-butylamino-skupina a pod. Iným príkladom aminoskupiny je di(CrC4)-alkylaminoskupina, ktorá obsahuje dva lineárne alebo rozvetvené alkylové reťazce, z ktorých každý má jeden až štyri atómy uhlíka, naviazané na rovnakú aminoskupinu. Príkladmi di(C1-C4)-alkylaminoskupiny sú: dimetylamino-, etylmetylamino-, metylpropylamino-, etylizopropylamino-, butylmetylamino-, sek-butylmetylamino-skupina a podobne. Príkladom aminoskupiny je CrC4-alkylsulfonylamino-skupina, ktorá má lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec, tvorený jedným až štyrmi atómami uhlíka, pripojený na sulfonylamínový zvyšok. Príkladmi CrC^alkylsulfonylaminoskupiny sú: metylsulfonylamino-, etylsulfonylamino-, propylsulfonylamino-, izopropylsulfonylamino-, butylsulfonylamino-, sek-butylsulfonylamino-, terc-butylsulfonylamino-skupina a podobne.
Termín „acyl“ predstavuje L6C(O)L4, kde L6 je jednoduchá väzba, -O alebo -N, a kde L4 je výhodne alkyl, aminoskupina, hydroxyl, alkoxyl alebo vodík. Alkylové a alkoxylové skupiny môžu byť prípadne substituované. Príkladom acylovej skupiny je CrC4-alkoxykarbonyl, v ktorom je lineárny alebo rozvetvený alkoxylový reťazec s jedným až štyrmi atómami uhlíka pripojený ku karbonylovému zvyšku. Príkladmi Ci-C4-alkoxykarbonylových skupín sú: metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl a podobne. Iným príkladom acylu je karboxyl, v ktorom L6 je jednoduchá väzba a L4 je alkoxyl, vodík alebo hydroxyl. Ďalším príkladom acylu je N-(CrC4)-alkylkarbamoyl (LĎ je jednoduchá väzba a L4 je aminoskupina), v ktorom je lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec s jedným až štyrmi atómami uhlíka pripojený na atóm dusíka karbamoylového zvyšku. Príkladmi N-(C|-C4)-alkylkarbamoylovej skupiny sú: N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl, N-propylkarbamoyl, N-izopropylkarbamoyl, N-butylkarbamoyl, N-terc.butylkarbamoyl a podobne. Ešte iným príkladom acylu je N,N-di(Ci-C4)-alkylkarbamoyl, ktorý má dva lineárne alebo rozvetvené alkylové reťazce, z ktorých každý má jeden až štyri atómy uhlíka, pripojené na atóm dusíka karbamoylového zvyšku. Príkladmi N,N-di(C|-C4)-alkylkarbamoylových skupín sú: Ν,Ν-dimetylkarbamoyl, N,N-etylmetylkarbamoyl, Ν,Ν-metylpropylkarbamoyl, N,N-etylizopropylkarbamoyl, Ν,Ν-butylmetylkarbamoyl, N,N-sek.butyletylkarbamoyl a podobne.
Termín „sulfinyl“ predstavuje -SO-L5, v ktorom L5 je výhodne alkyl, aminoskupina, aryl, cykloalkyl alebo heterocyklus. Alkyl, aryl, cykloalkyl a heterocyklus môžu byť všetky prípadne substituované.
Termín „sulfonyl“ predstavuje -SO2-L5, v ktorom L5 je výhodne alkyl, aryl, cykloalkyl heterocyklus alebo aminoskupina. Alkyl, aryl, cykloalkyl a heterocyklus môžu byť všetky prípadne substituované. Príkladom sulfonylu je Cr
-C4-alkylsulfonyl, v ktorom je lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec s jedným až štyrmi atómami uhlíka pripojený na sulfonylový zvyšok. Príkladmi CrC4-alkylsulfonylových skupín sú: metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, izopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sek-butylsulfonyl, terc-butylsulfonyl a podobne.
Ako je naznačené, celý rad skupín môže byť prípadne substituovaných. Skutočne, ak nie je zvlášť uvedené, všetky skupiny definované termínmi definovanými v tejto žiadosti môžu byť substituované alebo nesubstituované. Napríklad, ak sa použije termín „alkyl“, malo by sa to chápať tak, že sa myslí aj substituovaný aj nesubstituovaný alkyl, kým sa výslovne neuvedie výnimka jedného alebo druhého. Príkladmi substituentov alkylových a arylových skupín sú: merkaptoskupina, tioéter, nitroskupina (NO2), aminoskupina, aryloxyl, halogén, hydroxyl, alkoxyl a acyl, ako aj aryl, cykloalkyl a nasýtené alebo čiastočne nasýtené heterocykly. Príkladmi substituentov heterocyklu a cykloalkylu sú substituenty uvedené skôr pre alkyl a aryl, ako aj aryl a alkyl.
Príkladmi substituovaných arylov sú fenyl alebo naftyl substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo súboru: halogén, hydroxyskupina, morfolino(CrC4)-alkoxykarbonyl, pyridyl(CrC4)-alkoxykarbonyl, halogén(C|-C4)-alkyl, Cj-C4-alkyl, Cj-C4-alkoxyskupina, karboxyskupina, CrC4-alkoxykarbonyl, karbamoyl, N-(Ci-C4)-alkylkarbamoyl, aminoskupina, Ci-C4-alkylaminoskupina, di(Ci-C4)-alkylaminoskupina alebo skupina so vzorcom -(CH2)a-R7, kde a je 1,2, 3 alebo 4 a R7 je hydroxyskupina, C|-C4-alkoxyskupina, karboxyskupina, C]-C4-alkoxykarbonyl, aminoskupina, karbamoyl, Ci-C4-alkylaminoskupina alebo di(CrC4)-alkylaminoskupina.
Iným substituovaným alkylom je halogén(C1-C4)-alkyl, ktorý predstavuje lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec s jedným až štyrmi atómami uhlíka, na ktorý sú naviazané 1 - 3 atómy halogénu. Príkladmi halogén(CrC4)-alkylových skupín sú: chlórmetyl, 2-brómetyl, 1-chlórizopropyl, 3-fluórpropyl, 2,3-dibrómbutyl, 3-chlórizobutyl, jódterc-butyl, trifluórmetyl a podobne.
Iným substituovaným alkylom je hydroxy(CrC4)-alkyl, ktorý predstavuje lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec s jedným až štyrmi atómami uhlíka, na ktorý je naviazaná hydroxylová skupina. Príkladmi hydroxy(CrC4)-alkylových skupín sú: hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxyizopropyl, 4-hydroxybutyl a podobne.
Ešte iným substituovaným alkylom je C|-C4-alkyltio(C,-C4)-alkyl, ktorý predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú C|-C4-alkylovú skupinu, na ktorú je naviazaná CrC4-alkyltioskupina. Príkladmi C1-C4-alkyltio(C1-C4)-alkylových skupín sú: metyltiometyl, etyltiometyl, propyltiopropyl, sek.butyltiometyl a podobne.
Ďalším príkladom substituovaného alkylu je heteroĽyklus|CrC4)-alkyl. ktorý predstavuje lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec s jedným až štyrmi atómami uhlíka, na ktorý je naviazaný heterocyklus. Príkladmi heterocyklus(CrC4)-alkylov sú: pyrolylmetyl, chinolinylmetyl, 1-indolyletyl, 2-furyletyl, 3-(2-tienyl)propyl, 1 -imidazolylizopropyl, 4-tiazolylbutyl a pod.
Ešte iným substituovaným alkylom je aryl(CrC4)-alkyl, čo je lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec s jedným až štyrmi atómami uhlíka, na ktorý je naviazaná arylová skupina. Príkladmi aryl(C|-C4)-alkylových skupín sú fenylmetyl, 2-fenyletyl, 3-naftylpropyl, 1-naftylizopropyl, 4-fenylbutyl a podobne.
Heterocyklus môže byť napríklad substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru:
halogén, halogén(C|-C4)-alkyl, C|-C4-alkyl, CrC4-alkoxyskupina, karboxyskupina, CrC4-alkoxykarbonyl, karbamoyl, N-iCrCj-alkylkarbamoyl, aminoskupina, CrC4-alkylaminoskupina, di(C1-C4)-alkylaminoskupina alebo skupinu so štruktúrou -(CH2)a-R7, kde a je 1, 2, 3 alebo 4 a R7 je hydroxyskupina, C!-C4-alkoxyskupina, karboxyskupina, C!-C4-alkoxykarbonyl, aminoskupina, karbamoyl, C,-C4-alkylaminoskupina alebo di(Cl-C4)-alkylaminoskupina.
Príkladmi substituovaných heterocyklov sú: 3-N-terc-butylkarboxamiddekahydroizochinolinyl, 6-N-terc-butylkarboxamidoktahydrotieno[3,2-c]pyridmyl, 3-metylimidazolyl, 3-metoxypyridyl, 4-chlórchinolinyl, 4-aminotiazolyl, 8-metylchinolinyl, 6-chlórchinoxalinyl, 3-etylpyridyl, 6-metoxybenzimidazolyl, 4-hydroxyfuryl, 4-metylizochinolinyl, 6,8-dibrómchinolinyl, 2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl, N-metylchinolín-2-yl, 2-terc-butoxykarbonyl-l,2,3,4-izochinolín-7-yl a podobne.
Príkladmi heterocyklických systémov predstavovaných A alebo B sú:
(1) 5-člcnné monocyklické systémy ako napríklad tienyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furyl, izotiazolyl, furazanyl, izoxazolyl, tiazolyl a podobne, (2) 6-členné monocyklické systémy ako napríklad pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl a podobne, (3) heteropolycyklické systémy ako napríklad dekahydroizochinolinyl, oktahydrotieno[3,2-c]pyridinyl, benzojbjtienyl, nafto[2,3-b]tiantrenyl, izobenzofuranyl, chromenyl, xantenyl a ich úplne alebo čiastočne nasýtené analógy.
Cykloalkyl môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru: halogén, halogén(CrC4)-alkyl, C,-C4-alkyl, C|-C4-alkoxyskupina, karboxyskupina, C|-C4-alkoxykarbonyl, karbamoyl, N-(Cr -C4)-alkylkarbamoyl, aminoskupina, Ci-C4-alkylaminoskupina, dijCj-C^-alkylaminoskupina alebo skupina so štruktúrou -(CH2)a-R7, kde a je 1, 2, 3 alebo 4 a R7 je hydroxyskupina, C|-C4-alkoxyskupina, karboxyskupina, CrC4-alkoxykarbonyl, aminoskupina, karbamoyl, CrC4-alkylaminoskupina alebo di(CrC4)-alkylaminoskupina. Príkladmi substituovaných cykloalkylových skupín sú: 3-metylcyklopentyl, 4-etoxycyklohexyl, 5-karboxycykloheptyl, 6-chlórcyklohexyl a podobne.
Príkladmi substituovaných hydrolyzovateľných skupín sú: N-benzylglycyl, N-Cbz-L-valyl a N-metylnikotinát.
Zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, majú najmenej päť asymetrických centier, označených hviezdičkou vo vzorci (9):
(9)
Ako následok existencie týchto asymetrických centier zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, sa môžu vyskytovať v akejkoľvek možnej stereoizomémej forme a môžu byť použité ako zmesi stereoizomérov, ktoré môžu byť opticky aktívne alebo racemické, alebo môžu byť použité samotné ako v podstate čisté stereoizoméry, t. j. najmenej 95 % čisté. Všetky asymetrické formy, samostatné stereoizoméry a ich kombinácie sú v rozsahu predkladaného vynálezu.
Samostatné stereoizoméry môžu byť pripravené z im zodpovedajúcich prekurzorov postupmi opísanými skôr, rozštiepením racemických zmesi na enantioméry alebo oddelením diastereoizomérov. Rozštiepenie na enantioméry môže byť uskutočnené v prítomnosti činidla schopného spôsobiť rozštiepenie, chromatografíou alebo opakovanou kryštalizáciou, prípadne nejakou kombináciou týchto techník, ako je známe zo súčasného stavu techniky. Ďalšie podrobnosti ohľadom rozštepovania na enantioméry sa nájdu v: Jacques a kol.: Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons, 1981.
Výhodné zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, sú v podstate čisté, t. j. viac než 50 % čisté. Výhodnejšie sú zlúčeniny aspoň 75 % čisté. Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny viac než 90 % čisté. Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny aspoň 95 % čisté, výhodnejšie aspoň 97 % čisté a najvýhodnejšie aspoň 99 % čisté.
Ako je uvedené, vynález obsahuje farmaceutický prijateľné soli zlúčenín definovaných vzorcom (9). Zlúčeniny, ktoré sú predmetom tohto vynálezu, môžu mať dostatočne kyslé, dostatočne zásadité alebo obe tieto funkčné skupiny a podľa toho reagovať s každou z množstva anorganických alebo organických zásad, a anorganických a organických kyselín za tvorby farmaceutický prijateľných solí.
Termín „farmaceutický prijateľná soľ“, ako je tu používaný, sa vzťahuje na soli zlúčenín uvedeného vzorca, ktoré sú v podstate netoxické pre živé organizmy. Príklady farmaceutický prijateľných solí predstavujú tie soli, ktoré boli pripravené reakciou zlúčenín, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, s minerálnymi alebo organickými kyselinami či anorganickými zásadami. Reaktanty sú všeobecne zmiešané v spoločnom rozpúšťadle, akým je dietyléter alebo benzén pre adičné soli s kyselinami, alebo voda alebo alkoholy pre adičné soli so zásadami. Soli sa normálne vyzrážajú z roztoku približne v priebehu jednej hodiny až desiatich dní a môžu byť izolované filtráciou alebo inými bežnými spôsobmi. Tieto soli sú známe ako adičné soli kyselín a adičné soli zásad.
Kyseliny, ktoré môžu byť využité na tvorbu adičných solí kyselín, sú anorganické kyseliny, ako napr. kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobne, a organické kyseliny, ako napr. kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, kyselina šťaveľová, kyselina p-brómfenylsulfónová, kyselina uhličitá, kyselina jantárová, kyselina citrónová, kyselina bcnzoová, kyselina octová a podobne.
Príkladmi farmaceutický prijateľných solí sú: síran, disíran, hydrogensíran, siričitan, hydrogensiričitan, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, difosforečnan, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, izobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleinát, butín-l,4-dioát, hexín-l,6-dioát, benzoát, chlórbenzoát, metylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, metoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylénsulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, g-hydroxybutyrát, glykolát, tartarát, metánsulfonát, propánsulfonát, 1 -naftalénsulfonát, 2-naftalénsulfonát, mandľan a podobne.
Výhodné farmaceutický prijateľne adične soli s kyselinami sú tvorené s minerálnymi kyselinami, ako napr. s kyselinou chlorovodíkovou a kyselinou bromovodíkovou, a s organickými kyselinami, akými sú kyselina maleínová a kyselina metánsulfónová.
Adičné soli so zásadami sú soli odvodené od anorganických i organických zásad, ako sú hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany amónne alebo alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, a podobne. Zásady použiteľné na prípravu solí obsiahnutých v tomto vynáleze sú teda hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amónny, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý a podobne. Forma draselných a sodných solí je zvlášť výhodná.
Pod pojmom „farmaceutický prijateľné proliečivo“ sa má na mysli zlúčenina, ktorá môže byť za fyziologických podmienok alebo solvolýzou premenená na zlúčeninu vzorca (9).
Pod pojmom „farmaceutický prijateľný roztok“ sa má na mysli roztok, ktorý zachováva biologickú účinnosť a vlastnosti biologicky účinných zložiek zlúčenín so vzorcom (9).
Príkladmi farmaceutický prijateľných roztokov sú okrem iných zlúčeniny podľa vzorca (9) v kombinácii s vodou, izopropanolom, etanolom, metanolom, DMSO, etylacetátom, kyselinou octovou alebo etylaminom.
Je treba poznamenať, že sprievodný protiión, ktorý· tvorí časť akejkoľvek soli, ktorá je predmetom tohto vynálezu, nie je kritickou vlastnosťou, pokiaľ soľ ako celok je farmaceutický prijateľná a pokiaľ sprievodný protiión neprináša nežiaduce vlastnosti soli ako celku.
Výhodnou zlúčeninou je zlúčenina (21)
[3S-[2(2S*,3S*),3 alfa, 4abeta, 8abeta]]-N-(l,l-dimetyl-2-hydroxyetyl)dekahydro-2-[2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-metylbenzoyl)amino]-4-(fenyltio)butyl]-3-izochinolínkarboxamid.
Postup na prípravu zlúčeniny (21) je opísaný. Zlúčenina 21 bola tiež získaná ako metabolit z plazmy pacientov, ktorým bola podávaná [3S-(3R,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[2'-hydroxy-3'-fenyltiometyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2“-metyl-3“-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroizochinolín-3-N-terc-butylkarboxamidová soľ metánsulfónovej kyseliny, ktorá je uvedená v U.S. Patent č. 5484926.
Zlúčeniny vzorca (9) môžu byť pripravené podľa nasledujúcej reakčnej schémy I
Reakčná schéma I
Schéma I. Všeobecná syntetická cesta na výrobu 9b a derivátov
Zlúčenina la, perhydroizochinolín, ktorá je komerčne dostupná z NSC Technologies (Chicago, Illinois) alebo z Procos SpA (Miláno, Taliansko), sa podrobí dlhodobej kyslej hydrolýze v kroku la, pričom sa získa zlúčenina 2a. Môže sa použiť viacero anorganických kyselín v zmesi vodného a organického rozpúšťadla alebo vo vode samotnej pri teplote vyššej ako 50 °C. Príkladom takejto anorganickej kyseliny je 6 N HC1 vo vode. Zlúčenina la sa môže nahradiť zodpovedajúcimi estermi lb, tioestermi lc alebo inými amidmi ld:
cooz
conz,z2
benzyl =
9-fluorenylmelyl =
kde Z, Z1 a Z2 môžu byť každá nezávisle alkyl, cykloalkyl, heterocyklus alebo aryl.
Zlúčenina 2a je potom ochránená na atóme dusíka aminoskupiny, pričom sa získa zlúčenina 2b v kroku lb. Chrániaca skupina Rp je definovaná ako vhodná konjugujúca skupina, aby sa zabránilo nežiaducemu rozkladu aktivovaných karboxylátových derivátov zlúčeniny 2b v kroku 2. Takéto ochranné skupiny majú obvykle všeobecnú štruktúru podľa vzorca (11), čiže sú to vlastne karbamáty:
Takéto chrániace skupiny môžu byť obvykle zavedené acylačnou reakciou zodpovedajúceho esteru kyseliny halogénmravčej 12a alebo dikarbonátu 12b:
O
(12a),
Zvyšok R“ vo vzorci (11) môže byť ľubovoľný alkyl, cykloalkyl, aryl alebo heterocyklus, ktorý sa dá po kroku 2 ľahko odstrániť. Príkladmi R“ sú okrem iných metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc-butyl alebo vyšší rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl, 2,2,2-trichlóretyl, 2-trimetylsilyletyl, alyl, fenyl, substituovaný fény], benzyl, substituovaný benzyl, 9-fluórmetyl, 9-antrylmetyl a vyššie polycyklické aromatické systémy. Nasledujúce látky, ako sú uvedené, sa dajú získať z Aldrich Chemical Co. (Sigma Aldrich Fluka):
X = halogén
O
Y ~ OCOR (12b) , v prítomnosti vhodnej zásady v organických rozpúšťadlách obvyklých pre tieto typy reakcií, ako napríklad v halogenovaných rozpúšťadlách, éteroch alebo uhľovodíkoch. Tieto zásady sú obvykle anorganické látky, napríklad hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovov, alebo organické látky, napríklad amíny ako trietylamín, dietylamín, dietylizopropylamín, l,8-diazabicyklo[2.2.2Joktán (DABCO) alebo obdobné dialkylamíny alebo trialkylamíny, ako aj amidíriové bázy ako l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) a l,8-diazabicyklo[4.3.0]non-5-én (DBN). Nasledujúce látky, ako sú opísané sa dajú získať z Aldrich Chemical Co. (Sigma Aldrich Fluka):
DABCO=
DBN= CQ
Tieto reakcie sa obvykle uskutočňujú kdekoľvek v teplotnom intervale od teplôt nižších ako laboratórna teplota do približne 100 °C.
Amidové spájanie v kroku 2 sa môže uskutočniť množstvom spôsobov v závislosti od toho, ako je aktivovaná karboxylová skupina. Skupina J je zavedená v kroku 2 reakciou karboxylovej kyseliny 2b za vzniku aktivovaného derivátu 2c.
KrM 2
H \ - mktm <kim aniiw 2< | . «ÄtTÄp.aU ,
Skupina J môže byť ľubovoľná z množstva nahradzovaných skupín, ako napríklad alkoxyskupina, hydroxyskupina, halogén, pseudohalogén (vrátane azidu, kyanidu, izokyanátu a izotiokyanátu), alkylsulfonát alebo arénsulfonát, aromatický heterocyklus (viazaný prostredníctvom heteroatómu) a N-hydroxyheterocyklus vrátane hydroxysukcínimidu alebo esteru hydroxybenztriazolu. Nasledovné definície sa vzťahujú na termíny spomínané skôr:
azid --N—-N=N
kyanid -C=N
izokyanát -N—C“O
izcKiokyanát -N=C=S
alkylsulfonát 0 II --0—S—efcyl (1 0 0 II —0—S—aryl II 0
arénsulfonát
N-hydroxyheterocyklus “-0
kde = dusíkový heterocyklus
N-hydroxysukelnimid H0“V
r
—[i
hydroxy benztria2ol n I
1 OH
Acylhalogenidy (2c, J = halogén) môžu byť pripravené použitím anorganických halogenačných činidiel, akými sú tionylchlorid alebo tionylbromid, chlorid alebo bromid fosforitý, chlorid alebo bromid fosforečný, alebo organických činidiel, akými sú oxalylchlorid alebo kyselina trichlórizokyanurová. Estery (2c, J = OR“) (R“ je definované skôr) môže byť pripravené množstvom spôsobov vychádzajúc z chloridu kyseliny 2c, kde J je Cl, spojením s požadovaným alkoholom v prítomnosti organickej alebo anorganickej zásady uvedenej pri acylácii zlúčeniny 12a alebo zlúčeniny 12b. Inak sa ester dá vyrobiť aj esterifikáciou katalyzovanou kyselinou v prítomnosti požadovaného alkoholu. Sulfonáty (2c, J = OSO2Wb kde W! je alkyl alebo aryl) sú obvykle vyrobené reakciou karboxylovej kyseliny 2b s alkylsulfonylchloridmi alebo arylsulfonylchloridmi v prítomnosti organickej amínovej zásady, akou je trietylamín, v nepolámom rozpúšťadle pri teplotách pod 0 °C. Alkylsulfonyl a arylsulfonyl sú definované nasledovne:
arylsulfonylchlorid = alkylsulfonylchlorid =
O
I Cl--S—aryl i
O
Pseudohalogénové deriváty 2c (J = pseudohalogén) sú obvykle vyrobené z halogenidov kyseliny 2c (J = halogén) reakciou s anorganickým pseudohalogenidom v prítomnosti zásady. Takýmito zásadami sú okrem iných hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovov alebo organické zásady, akými sú amíny, napríklad trietylamín, dietylamíndietylizopropylamín, l,8-diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO) alebo obdobné dialkylamíny a trialkylamíny, ako aj amidínové zásady ako l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) a l,8-diazabicyklo[4.3.0]non-5-én (DBN). Obzvlášť výhodnou zásadou je trietylamín. Heteroaromatické deriváty 2c sa tiež vyrábajú z halogenidov kyseliny 2c (J = halogén) použitím špecifickej heteroaromatockej zlúčeniny v prítomnosti nejakej amínovej zásady v nepolámom rozpúšťadle. N-hydroxyheterocyklické deriváty 2c môžu byť vyrobené z halogenidov kyseliny ako je opísané skôr a môžu byť tiež pripravené použitím alkylkarbodiimidov (alkyl-N=C=N-alkyl, kde alkylové skupiny môžu byť rovnaké alebo rozličné) alebo arylkarbodiimidov (aryl-N=C=N-aryl, kde arylové skupiny môžu byť rovnaké alebo rozličné) a aminových zásad ako kondenzačných činidiel.
Primárny alebo sekundárny amin (naznačený nad šípkou v kroku 2 schémy 1) použitý v procese spájania môže zabudovať vhodné ochranné skupiny v závislosti od funkčných skupín prítomných v amíne a spôsobu spájania, ktorý sa použije. Spôsob spájania 2c s primárnym alebo sekundárnym amínom sa môže uskutočniť množstvom spôsobov v závislosti od toho, čím je J. Keď sa použije voľná kyselina (2c, J = OH), spájanie sa môže uskutočniť použitím metód založených na karbodiimidoch využitím ktoréhokoľvek činidla z obvyklých činidiel tejto kategórie vrátane dicyklohexylkarbodiimidu alebo obdobných dialkylkarbodiimidov, EDC (soli l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu) alebo obdobných vo vode rozpustných činidiel spolu s organickou amínovou zásadou v polárnych organických rozpúšťadlách, akými sú dioxán, DMF, NMP a acetonitril v prítomnosti N-hydroxyheterocyklickej zlúče niny, ako napríklad N-hydroxysukcinimidu alebo 3-hydroxybenztriazolu.
Inak estery kyseliny halogénmravčej, ako sú 12d, sa môžu použiť na súčasnú aktiváciu kyseliny za vzniku zmiešaných anhydridov so všeobecným vzorcom 2d.
(2d)
(12d)
X - halogén
Takéto estery halogénmravčej kyseliny sú obvykle také, aké sú znázornené v 12d skôr a sú to napríklad metyl-, etyl-, izopropyl-, izobutyl-, η-butyl-, fenyl- a obdobné alkylestery a arylestery kyseliny chlórmravčej definované neskôr.
alkylester kyseliny chlórmravčej = arylester kyseliny chlórmravčej»
Cl alkyl-0
Zlúčenina 2d jc možný intermediát pri premene zlúčeniny 2b na zlúčeninu 3. Zlúčenina 2d je intermediát, ale výsledkom procesu tu opísaného je zlúčenina 3 bez izolácie zlúčeniny 2d.
Tieto reakcie sa obvykle uskutočňujú v mnohých nepolámych organických rozpúšťadlách, akými sú halogénuhľovodíky a étery, napríklad dietyléter, metylterc-butyléter, diizopropyléter, dioxán a THF, pri teplotách nižších ako 0 °C v spojení s organickou amínovou zásadou, napríklad trietylamínom, dietylamínom, dietylizopropylamínom, DABCO alebo obdobnými dialkylaminmi alebo trialkylamínmi, ako aj amidínovými zásadami, napríklad DBU a DBN.
Ak skupina J v zlúčenine 2c je alkylsulfonát alebo arénsulfonát (J = OSO2R alebo OSO2Ar), spájanie sa môže uskutočniť v mnohých nepolárnych organických rozpúšťadlách, akými sú halogénuhľovodíky a étery, napríklad dietyléter, metylterc-butyléter, diizopropyléter, dioxán a THF, pri teplotách nižších ako 0 °C v spojení s organickou amínovou zásadou, napríklad trietylamínom, dietylamínom, dictylizopropylamínom, DABCO alebo obdobnými dialkylamínmi a trialkylamínmi, ako aj amidínovými zásadami, napríklad DBU a DBN.
Ak skupina J v zlúčenine 2c je halogén alebo pseudohalogén, spájanie sa môže uskutočniť v najobvyklejších organických rozpúšťadlách, akými sú THF, dietyléter, dioxán, metylterc-butyléter alebo iné étery, acetón, cyklohexanón, metylizobutylketón a iné ketóny, ester, napríklad etyl acetát, metylacctát a izopropylacetát, halogénované rozpúšťadlá, napríklad halogénované metány a etány, chlórbenzén a iné halogénované benzény, nitrily, napríklad acetonitril a propionitril, nižšie alkoholy, napríklad etanol, izopropanol, terc.butanol a obdobné alkoholy, a polárnych organických rozpúšťadlách, akými sú dimetylformamid, dimetylsulfoxid, N-metyl-2-pyrolidón a obdobné amidické rozpúšťadlá. Často sa používa zásada, ktorou môže byť ľubovoľná zásada z množstva anorganických zásad, akými sú hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovov, alebo organických zásad, akými sú amíny, napríklad trietylamín, dietylamín, dietylizopropylamín, DABCO alebo obdobné dialkylamíny alebo trialkylamíny, ako aj amidínové zásady, napríklad DBU a DBN.
Odborník je schopný uskutočniť amidové spájanie v kroku 2 s inými možnými skupinami J.
V kroku 3 odstránenie chrániacej skupiny sa môže uskutočniť použitím ľubovoľného štandardného postupu na odstránenie jednotlivých kategórií chrániacich skupín. Nesubstituované a substituované alkylkarbamáty sa dajú odstrániť vo vodných roztokoch zásady pri teplotách do približne 100 °C použitím ľubovoľného obvyklého anorganického hydroxidu kovu, napríklad hydroxidu sodného, litneho, draselného alebo bárnatého, alebo hydroxidov iných kovov v aspoň stechiometrickom množstve. Ochranné karbamátové skupiny, ktoré obsahujú benzylové skupiny viazané na kyslík, sa dajú odstrániť hydrogenolýzou použitím paládia alebo platiny ako katalyzátora. Inak sa hydrolýza zásadou vo vodnom prostredí dá použiť pri teplotách do približne 100 °C použitím ľubovoľného obvyklého anorganického hydroxidu kovu, napríklad hydroxidu sodného, lítneho, draselného alebo bárnatého, alebo hydroxidov iných kovov v aspoň stechiometrickom množstve. Na odstránenie chrániacej skupiny benzylovaných karbamátov sa môžu použiť tiež viaceré bezvodé kyseliny vrátane HC1, HBr a Hl. Lewisove kyseliny boru a hliníka, akými sú A1C13, BBr3, BClj, v nepolárnych rozpúšťadlách sú tiež účinné. Môžu byť tiež použité určité substituované benzylové, arylové alebo alkylové skupiny, špecifická substitúcia, ktorých sa zvolí so zámerom využitia ich odstrániteľnosti pri špecifických podmienkach. Napríklad 2-trimetylsilyletylkarbonylová skupina (Teoc) je chrániaca skupina skonštruovaná so zámerom využiť špecifickú reaktivitu 2-trimetylsilylovej skupiny pri procese odstraňovania chrániacej skupiny. 2-Trimetylsilyletylkarbonylchlorid sa môže použiť na ochranu dusíka amínu a neskôr môže byť odstránený použitím zdroja fluoridových aniónov, ako napríklad HF alebo tetraalkylamóniumfluoridových solí.
V kroku 4 perhydroizochinolínová časť molekuly 4 sa pripojí na chlóralkohol (zlúčenia 5, schéma I) prostredníctvom epoxidového intermediátu (13) tvoreného zásadou indukovaným uzatváraním zoskupenia vicinálneho chlórhydrínu.
Zlúčenina 5 je vyrábaná spoločnosťou Kaneka Industries, Japonsko. Môže sa použiť niekoľko postupov uzatvárania a následného otvárania kruhu v následnosti krokov: zlúčenina 5 - zlúčenina 13 - zlúčenina 6. Epoxid 13 môže byť izolovaný alebo môže reagovať so zlúčeninou 4 pridanou buď následne po tvorbe zlúčeniny 13, alebo zlúčenina 4 môže byť prítomná od začiatku následnosti. Epoxid 13 môže byť tvorený použitím anorganických zásad, ako napríklad hydroxidmi, uhličitanmi a hydrogenuhličitanmi ko vov v nasledovných rozpúšťadlách: alkoholy, napr. metanol, etanol alebo izopropylalkohol, étery, napr. THF a dioxán, alebo zmesi alkoholov s étermi. Epoxid môže byť tiež tvorený v 2-ťázovom systéme rozpúšťadiel skladajúcom sa z vody a halogénuhľovodíkového rozpúšťadla, akým je dichlórmetán spolu so zásadou. Na uľahčenie prenosu medzi fázami sa môže použiť dvojfázový katalyzátor, ako napríklad tetraalkylamóniová soľ. Proces otvárania epoxidu 13 zlúčeninou 4 sa uskutočňuje v alkoholových rozpúšťadlách alebo v zmesiach alkoholu s iným rozpúšťadlom, ktorým môže byť éter alebo dipolárne aprotické rozpúšťadlo, ako napríklad dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid. Otváranie epoxidu 13 zlúčeninou 4 za vzniku zlúčeniny 6 sa optimálne uskutočňuje v priebehu 2-7 hodín pri 50 - 60 °C.
V kroku 5 môže byť odstránená benzyloxykarbonylová skupina za vzniku voľného amínu 7. Toto sa môže vykonať použitím HBr v kyseline octovej použitím spolurozpúšťadiel, akými sú halogénuhľovodíky. Môže sa to tiež uskutočniť použitím halogenidov boru, napríklad BBr3 a BC13, alebo halogenidmi bóru substituovanými alkylmi, napríklad dimetylbromidom boritým, v halogénuhľovodíkových rozpúšťadlách, akými sú chloroform a dichlórmetán, pri teplotách v rozsahu od 0 °C do teploty miestnosti. Inak môže byť benzyloxykarbonylová skupina odstránená hyfrolýzou použitím vodných/alkoholových roztokov hydroxidov kovov, napríklad hydroxidu bámatého, sodného, lítneho alebo draselného, pri teplotách vyšších ako teplota miestnosti v priebehu hodín.
Krok 6a je spájanie derivátov kyseliny benzoovcj vzorca 8 za vzniku 9a. Vo vzorci 8, Q môže byť nahradzovaná skupina. Q môže byť ľubovoľná nahradzovaná skupina, ako bolo už uvedené skôr pre skupinu J. Zlúčeniny podľa vzorca 8, v ktorých Q = OH alebo C1 sú komerčne dostupné z EMS Dottikon, Lenzburg, Švajčiarsko a zo Sugai Chemical Industries, Ltd. v Japonsku. Spájanie sa môže uskutočniť množstvom spôsobov v závislosti od toho, čím je Q. Keď sa použije voľná kyselina (Q = OH), spájanie sa môže uskutočniť použitím postupov založených na karbodiimidoch využitím ľubovoľných bežných činidiel tejto kategórie vrátane dicyklohexylkarbodiimidu alebo obdobných dialkylkarbodiimidov, EDC (soli l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu) alebo obdobných vo vode rozpustných činidiel spolu s organickými amínovými zásadami v polárnych organických rozpúšťadlách, akými sú dioxán, DMF, NMP a acetonitril, v prítomnosti N-hydroxyheterocyklu vrátane N-hydroxysukcinimidu alebo 3-hydroxybenztriazolu. Keď Q = halogén alebo pseudohalogén, spájanie sa môže uskutočniť v najobvyklejších organických rozpúšťadlách, akými sú THF, dietyléter, dioxán, metylterc-butyléter alebo iné étery', acetón, cyklohexanón, metylizobutylketón a iné ketóny, estery, napríklad etylacetát, metylacetát a izopropylacetát, halogénované rozpúšťadlá, napríklad halogénované metány a halogénované etány, chlórbenzén a iné halogénované benzény, nitrily, napríklad acetonitril a propionitril, nižšie alkoholy, napríklad etanol, izopropanol, terc-butanol a obdobné alkoholy, a v polárnych organických rozpúšťadlách, napríklad v dimetylformamide, dimetylsulfoxide, N-metyl-2-pyrolidóne a obdobných amidových rozpúšťadlách. Často sa používa zásada, ktorou môže byť ľubovoľná z mnohých anorganických zásad, ako napríklad hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovov, alebo organických zásad, akými sú amíny, napr. trietylamín, dietylamín, dietylizopropylamín, DABCO alebo obdobné dialkylamíny alebo trialkylamíny, ako aj amidínové zásady, napr. DBU a DBN.
Odstránenie acetátu sa uskutoční v kroku 6b vo vodných alebo alkoholových roztokoch anorganických zásad, akými sú hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany kovov, pri teplotách od teploty miestnosti do 100 °C. Ak na karboxamidovej skupine viazanej na perhydroizochinolínový kruh je chrániaca skupina, je najlepšie ju odstrániť v tomto štádiu (počas alebo po kroku 6b). Podstata tohto kroku je závislá od presného zloženia chrániacej skupiny.
Výhodná metóda na uskutočnenie celého postupu ukázaného v schéme I je znázornená v schéme II.
Schéma II. Syntéz amidu 21
Aminokyselina 15 chránená zvyškom Cbz sa spojila s amínom 22 za vzniku amidu 16. Zvyšok Cbz sa odstránil hydrogenáciou za vzniku amínu 17. Ten bol spojený s chlóralkoholom prostredníctvom epoxidu použitím postupu in situ za vzniku aduktu 18. Obvyklé odstránenie chrániacej skupiny zásadou a spojenie voľného primárneho amínu s chloridom kyseliny 20 poskytlo amid 21. Podrobnosti postupu sú opísané nižšie v príkladoch 1Λ až F. Značenie A až F v schéme II zodpovedá príkladom 1A až F nižšie.
Nasledujúce príklady ilustrujú aspekty tohto vynálezu. Tieto príklady sú len na ilustráciu a nie sú určené na vymedzenie rozsahu tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Skratky pre termíny teplota topenia („melting-poinť“), spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie („nuclear magnetic resonance spectra“), hmotnostné spektrá získané ionizáciou elektrónov nárazom („eleetron impact mass spectra“), hmotnostné spektrá získané ionizáciou desorpciou poľom („feld desorption mass spectra“), hmotnostné spektrá získané ionizáciou nárazom rýchlych atómov („fast atóm bombardment mass spectra“), infračervené spektrá („infrared spectra“), ultrafialové spektrá („ultraviolet spectra“), elementárna analýza („elemental analysis“), vysokoúčinná kvapalinová chromatografia („high performance liquid chromatography“) a chromatografia na tenkej vrstve („thin layer chromatography“) sú v danom poradí t. t., NMR, EIMS, MS(FD), MS(FAB), IR, UV, Analýza, HPLC a TLC. Navyše uvádzané absorpčné maximá pre IR spektrá sú vybrané, nie sú uvedené všetky pozorované maximá.
V spojení so spektrami NMR sú používané nasledovné skratky: singlet (s), dublet (d), dublet dubletov (dd), triplet (t), kvartet (q), multiplet (m), dublet multipletov (dm), široký singlet (br. s), široký dublet (br. d), široký triplet (br. t) a široký multiplet (br. m). J udáva interakčné konštanty v Hertzoch (Hz). Pokiaľ nie je uvedené inak, údaje NMR sa vzťahujú na voľný základ skúmanej zlúčeniny.
Spektrá NMR boli získané na 300 MHz prístroji Generál Electric QE-300. Chemické posuny sú vyjadrené v δ-hodnotách v jednotkách ppm. Hmotnostné spektrá boli namerané na spektrometri VG ZAB-3 na pracovisku Scripps Research Inštitúte, La Jolla, California. Infračervené spektrá boli namerané na spektrometri Midac Corporation. Spektrá UV sa získali na prístroji Varian Čary 3E. TLC prebiehali na silikagélových platničkách od firmy E. Merck. Teploty topenia sa merali na prístroji Mettler FP62 a nie sú korigované.
Príklad 1
Postupy na syntézu amidu, ktorý' má vzorec 21 [3 S-[2(2S*,3S *),3alfa,4abeta,8abeta)]]-N-( 1,1 -dimetyl-2-hydroxyctyl)dekahydro-2-[2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-metylbezoyl)amino]-4-(fenyltio)butyl]-3-izochinolínkarboxamid
A. Perhydroizochinolín (26,4 g, 111 mmol) (komerčne dostupný z NSC Technologics (Chicago, Illinois) alebo Procos SpA (Miláno, Taliansko)) bol suspendovaný vo vode (200 ml) a koncentrovanej HC1 vo vode (200 ml). Táto zmes sa zahrievala pod spätným chladičom za miešania 3 dni, počas čoho došlo k jeho rozpusteniu. Rozpúšťadlá sa odstránili pri zníženom tlaku za vzniku svetložltej pevnej látky. Pevná látka bola rozmiešaná v 2-propanole (200 ml) a sfiltrovaná. Filtrát bol odparený pri zníženom tlaku na olej. Pridal sa EtOAc (100 ml) a voda (100 ml) a pH roztoku sa upravilo na pH 8,0 pridaním 2 N KOH vo vode. Po kvapkách sa pridal benzylester kyseliny chlórmravčej (15,8 ml, 111 mmol) za 30 min., pričom pH sa udržiavalo medzi pH 7 a 8 pridávaním 2 N KOH vo vode. Zmes sa miešala 18 hodín pri laboratórnej teplote. Pridal sa EtOAc (200 ml) a organická vrstva sa premyla 1 N HC1 vo vode (100 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml). Organická vrstva sa vysušila (MgSO4), sfiltrovala a odparila pri zníženom tlaku na olej. Produkt bol čistený chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou petroléteru 40 - 60 s EtOAc 1:1a neskôr 100 % EtOAc. Frakcie obsahujúce produkt sa zozbierali a odparili pri zníženom tlaku, čo poskytlo zlúčeninu 15 (11,3 g, 32 %) vo forme bezfarebného oleja: ’HNMR (300 MHz, CDCIj) δ 7,43 - 7,28 (m, 5H), 5,17 (br. s, 2H), 4,76 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,33 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H), 1,96 (m, 1H), 1,88-1,15 (m, 10H).
B. 1-Hydroxybenztriazol (4,2 g, 31,4 mmol) a EDC (6,0 g, 31,4 mmol) sa pridali k roztoku kyseliny 15 (8,3 g, 26,2 mmol) v DMF (128 ml) pri teplote miestnosti. Zmes sa zahrievala 10 minút pri 80 °C. Pridal sa l,l-dimetyl-2-trimetylsilyloxyetylamin (5,1 g, 31,4 mmol) - pripravený z l,l-dimetyl-2-hydroxyetylamínu (Aldrich Chemical Co.) a hexametyldisilazánu (Aldrich Chemical Co.) zahrievaním neriedenej zmesi pod spätným chladičom niekoľko hodín a nasledovným odparením prchavých zložiek - a roztok sa zahrieval 17 hodín pri 80 °C. Žltý roztok sa vylial do zmesi EtOAc (250 ml) s 2 N HC1 vo vode (250 ml). Po 10-mi nútovom miešaní sa pridal EtOAc (750 ml) a zmes sa premyla H2O (3 x 500 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (1 x 250 ml). Spojené vodné vrstvy sa extrahovali EtOAc (1 x 250 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili (Na2SO4) a prečistili rýchlou chromatografiou („flash chromatography“) zmesou EtOAc s hexánmi 50 : 50, čo poskytlo zlúčeninu 16 vo forme bezfarebného oleja (7,9 g, 78 %): ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,36 (m, 5H), 5,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 13,2, 4,4 Hz, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,48 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,15 - 1,25 (m, 12H), 1,31 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).
C. Zmes karbamátu 16 (7,9 g, 20,4 mmol) a 5 % paládia na uhlí (Pd/C) (1,6 g) sa hydrogenovala pri tlaku H2 344,7 kPa (50 psi („pound per square inch“ - libra na štvorcový palec)) v absolútnom EtOH (110 ml) pri teplote miestnosti 18 hodín. Zmes sa sfiltrovala cez Celit a vákuovo odparila, čo poskytlo amín 17 ako bielu, kryštalickú pevnú látku: 'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3,63 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,34 (m, 1H), 3,27 (dd, J = 11,8, 3,3 Hz, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,02 - 1,15 (m, 12H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s,3H).
D. K teplej (27 °C) suspenzii chlóralkoholu (získaného z Kaneka Industries v Japonsku) (10,4 g, 28,6 mmol) v izopropanole (IPA) (104 ml) sa pridal 10,2 N NaOH vo vode (2,4 ml, 24,5 mmol) za mechanického miešania. Po 1 hodine sa pridal približne (cca) 1 ml IN vodnej HC1 v IPA (pripravenej pridaním 1 ml koncentrovanej vodnej HC1 k 12 ml IPA) na neutralizáciu (pH = 7). Pridal sa amín 17 (5,2 g, 20,4 mmol) ako roztok v IPA (50 ml) a riedka suspenzia sa zahrievala 10 hodín pri 60 °C. IPA sa odstránil vákuovaním. Zvyšok sa nariedil EtOAc (150 ml) a premyl H2O (2 x x 50 ml), nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (1 x x 50 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (1 x 50 ml). Spojené vodné vrstvy sa extrahovali EtOAc (1 x 25 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili (Na2SO4) a vyčistili rýchlou chromatografiou (zmes EtOAc s bexánmi 75 : 25, potom EtOAc), čo poskytlo zlúčeninu 18 ako bielu pevnú látku (8,98 g, 76 %): ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,33 (m, 10H), 5,08 (AB, JAB = 12,2 Hz, ÄUAB = = 12,1 Hz, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,56 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 13,6, 9,2 Hz, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,20 - 1,20 (m, 14H), 1,28 (s, 6H).
E. 50 % NaOH vo vode (2,7 g, 1,8 ml, 33,6 mmol) sa pridal k suspenzii karbamátu 18 (6,75 mg, 11,6 mmol) v IPA (34 ml) pri teplote miestnosti. Zmes sa zahrievala pod spätným chladičom 12 hodín. Po vychladnutí na teplotu miestnosti sa zmes zriedila metylterc.butyléterom (MTBE) (600 ml) a premyla H2O (2 x 250 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (1 x 125 ml). Spojené vodné vrstvy sa extrahovali MTBE (1 x 150 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili (Na2SO4) a vákuovo odparili, čo poskytlo zmes zlúčeniny 19 a benzylalkoholu ako olejovitú bielu pevnú látku: 'H NMR (300 MHz, CDjOD) δ 7,34 (m, 1 OH), 4,63 (s, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,58 (m, 3H), 3,03 - 2,60 (m, 5H), 2,17 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,87 - 1,05 (m, 12H), 1,30 (s, 3H), 1,28 (s,3H).
F. Trietylamín (3,2 g, 4,3 ml, 31,2 mmol) sa pridal k roztoku zmesi amínu 19 (4,7 g, 10,4 mmol teoreticky na základe 18) a benzylalkoholu v EtOH (23 ml) pri teplote miestnosti. Pridal sa roztok 3-acetoxy-2-metylbenzoylchloridu (20) (získaného podľa postupov opísaných v žiadosti o U.S. Patent sériové č. 08/708411 podanej 5. septembra 1996, ktorá je tu pripojená ako odkaz) (2,4 g, 11,5 mmol) v THF (4 ml). Po 2 hodinách sa pridal 50 % NaOH vo vode (4,1 g, 2,8 ml, 52,2 mmol) a zmes sa zahrievala pod spätným chladičom 1 hodinu. Po vychladnutí na teplotu miestnosti sa zmes zneutralizovala na pH = 7 2 N HC1 vo vode (26 ml). Táto zmes sa nariedila EtOAc (500 ml) a premyla H2O (1 x x 250 ml), nasýteným vodným roztokom NaHCO, (2 x x 250 ml), H2O (1 x 250 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (1 x 125 ml). Organická vrstva sa vysušila (Na2SO4) a vyčistila rýchlou chromatografiou (zmes EtOAc s hexánmi 75 : 25), čo poskytlo amid 21 vo forme bielej peny (1173-57A, 1,39 g, 23 %). 'H NMR naznačovala prítomnosť 11 hmotnostných % EtOAc, ktorý’ sa nedal odstrániť vákuovaním.
Analýza:
Ή NMR (300 MHz, CD,OD) δ 7,53 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,06 (t, J = = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,61 (dd, J = 13,6, 4,0 Hz, 1H), 3,45 (AB, JaB= 11,0 Hz, AUab = 18,0 Hz, 2H), 3,29 (dd, J = 13,6, 10,3 Hz, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,86 - 1,20 (m, 11H), 1,19 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
13CNMR (75,5 MHz, CD3OD) δ 175,7, 172,5, 155,9, 138,8, 136,7,129,8,128,9,126,3,126,0,122,4, 118,4,115,9, 70,3, 69,9, 68,2, 59,3, 58,8, 54,9, 53,0, 36,5, 34,2, 34,1, 31,1, 30,7, 26,4, 26,0, 23,1, 23,0, 20,8, 12,1.
Príklad 2
Inhibícia aktivity HlV-proteázy a anti-HIV aktivita v kultúrach buniek zlúčeninou 21
Na určenie magnitúdy hodnôt K, zlúčeniny 21 sa použila kinetická analýza pevnosti viazania. Zistilo sa, že K; = = 5,6 ±0,91 nM.
Metódy
Expresia proteázy HIV-1
Gén kódujúci proteázu HIV-1 sa izoloval z kmeňa vírusu IIIB (Ratner, L. a kol., Náture, 316, 227 - 284 (1985)). Na zvýšenie stability purifikovanej proteázy (Rose, J. R. a kol., J. Biol. Chem. 268, 11939 - 11945 (1993)) bol zvyšok glutamínu v polohe 7 (Q7) zmutovaný na serínový zvyšok (S) nahradením úseku s dĺžkou 33 párov báz medzi miestami rozpoznávanými Ndel a BstEII v sekvencii proteázového génu syntetickým oligonukleotidom kódujúcim mutáciu Q7S. Sekvencia modifikovaného génu bola vnesená do plazmidového vektora pGZ (Menge, K. L. a kol., Biochemistry, 34: 15934 - 15942 (1995)) pod kontrolou promótora fága T7. Výsledný vektor obsahujúci sekvenciu modifikovaného génu -pGZ/HP-19Q7S#9- bol zavedený do kmeňa BL21(DE3) E. coli dodaného z Novagen, Inc.
Expresia HIV-1 PR: Kultúry rástli na médiách 2YT (1,6 % tryptikázový peptón, 1 % kvasničný extrakt, 0,5 % NaCl s počiatočným pH 7,5) obsahujúcich 200 pg/l ampicilinu v 100-1 fermentore (Biolafitte SA) pri 37 °C 5 hodín a potom boli indukované pridaním 1 mM 1PTG (izopropyl-β-D-tiogalaktopyranozidu). Počas indukcie sa teplota kultúry zvýšila na 42 °C na zvýšenie akumulácie rekombinantnej proteázy HIV-1 vo forme nerozpustných inklúznych teliesok. Po 2 hodinách pri 42 °C sa bunky zozbierali filtráciou priečnym tokom použitím 0,1 pm Pellicon WPP000C5 kazety č. 10 (Millipore) a pasta buniek sa skladovala zmrazená pri -70 °C.
Purifikácia rekombinantnej proteázy HIV-1: Ak nie je uvedené inak, všetky kroky sa uskutočňovali pri 4 °C. Koncentrácia proteínov sa určovala pomocou roztoku spoločnosti BioRad na stanovenie proteínov, pričom ako štandard sa použil hovädzí sérový albumín (BioRad, Richmond, California). Chromatografické kroky a čistota HIV PR sa analyzovali elektroforézou v polyakrylamidovom géli za prítomnosti dodecylsulfátu sodného (SDS-PAGE). Výsledná čistota HIV PR bola >98 %. Obvyklý konečný výťažok z každej 100-1 kultivácie bol -120 mg.
Pasta buniek zo 100-1 kultivácie sa resuspendovala v 300 ml lyrického roztoku (50 mM Tris-Cl pH 8,0, 25 mM NaCl, 20 mM 2-merkaptoetanol) a skvapalnila v malom meradle na skvapalňovači spoločnosti Microfluidics Corporation pri 151,7MPa (22 000 psi). Surový hydrolyzát buniek sa vyčiril 20-minútovou centrifugáciou pri 14 000 rpm („revolution per minuté“ - obrátok za minútu). HIV PR sa prevažne nachádzala v pelete vo forme inklúznych teliesok. Inklúzne telieska boli následne premyté niekoľkokrát lytickým roztokom obsahujúcim ešte 0,1 % Triton-X100 a 1 M močovinu. Po každom premytí boli inklúzne telieska odstredené 20-minútovou centrifugáciou pri 5000 rpm. Prečistené inklúzne telieska boli solubilizované roztokom obsahujúcim 50 mM Tris-Cl pH 8,0, 25 mM NaCl, 20 mM 2-merkaptoetanol a 8 M močovinu. Roztok sa vyčiril centrifugáciou pri 14 000 rpm a pri teplote miestnosti sa naniesol na 300 ml kolóny Q-Sepharose Fast Flow (Pharmacia, Piscataway, New Jersey) ekvilibrovanej v tom istom roztoku. Pri týchto podmienkach sa HIV PR neviazala na kolónu a v podstate čistý enzým sa nachádzal vo vytečených frakciách. Na renaturáciu proteínu sa frakcie z kolóny Q-Sepharose Fast Flow dialyzovali proti roztoku obsahujúcemu 25 mM pH 7,0, 25 mM NaCl, 10 mM DTT a 10 % glycerol, ktorý bol vymenený trikrát. Po renaturácii sa malé množstvá precipitovaného materiálu odstránili centrifugáciou a výsledný preparát enzýmu bol zahustený, zdialyzovaný proti roztoku zloženého z 0,5 M NaCl, 50 mM MES pH 5,6, 10 mM DTT, zmrazený po malých množstvách (-2 mg/ml) a uchovávaný pri -70
Stanovenie kinetiky a analýza pevnosti väzby
Proteolytická aktivita purifikovanej proteázy HIV-1 sa merala modifikovaným chromogénnym stanovením vyvinutým Richardsom a kol. (Richards, A. D. a kol. J. Biol. Chem., 256, 7733 - 7736 (1990)). Ako substrát sa použil syntetický peptid His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-Phe(paraNO2)-Glu-Ala-Nle-SerNH2 (Američan Peptide Company) (Nlc je norleucín). Stanovenie prebiehalo v roztoku obsahujúcom 0,5 M NaCl, 50 mM MES pH 5,6, 5 mM DDT a 2 % DMSO pri 37 °C. Štiepenie väzby medzi leucínom a paranitrofenylalanínom (Phe para-NO2) sa stanovovalo spektrofotometricky sledovaním poklesu absorbancie pri 305 nm. Počiatočná rýchlosť sa určila ako rýchlosť poklesu absorbancie počas prvých 100 sekúnd enzýmovej reakcie. Pri týchto podmienkach a pri použití proteázy Q7S HIV-1 je Michaelisova konštanta (Km) pre tento substrát 59 ±17 μΜ.
Na určenie inhibície zlúčeninou 21 sa použila nasýtená koncentrácia substrátu 200 μΜ. Vyhodnotených bolo 13 až 20 koncentrácií inhibítorov a rýchlosť reakcie pri každej koncentrácii sa merala tak, ako bolo opísané skôr. Zdanlivá Kj (K, app) opísaná skôr sa určila počítačovou nelineárnou regresiou - metódou najmenších Štvorcov - dát pre rovnicu pevnosti väzby podľa Morrisona (Morrison, J. F., Biochem. Biophys. Acta, 185, 269 - 286 (1963)).
Príklad 3
Antivírusová aktivita zlúčeniny 21 proti HIV-1 v kultúrach buniek
Bunky a kmene vírusu
Línie CEM-SS a MT-2 ľudských T buniek a kmene RF a IIIB sa získali z AIDS Research and Reference Program, Division of AIDS, NIAID a NIH.
Stanovenia ochrany buniek
Inhibičné účinky každej látky na replikáciu HIV-1 sa merali metódou redukcie farbiva MTT (Alley, M. C. a kol., Cancer Res. 48: 589 - 601 (1988)). Zlúčeniny sa rozpustili v DMSO v koncentrácii 40 mg/ml a potom nariedili 1 : 200 kultivačným médiom (RPMI doplneným 10 % sérom z hovädzieho plodu). Z každého riadeného zásobného roztoku sa do 96-jamkovej mikrodoštičky odobralo 100 μ] a pripravili sa série riedení, v ktorých logaritmus koncentrácií klesá na polovicu. V samostatných skúmavkách sa bunky MT-2 a CEM-SS infikovali HIV-1 IIIB, resp. HIV-1 RF s násobnosťou infekcie („multiplicity of infection“ - m.o.i.) 0,01, resp. 0,03. Po 4-hodinovom období adsorpcie sa do jamiek mikrodoštičky obsahujúcich liečivo pridalo 100 μΐ infikovaných a neinfikovaných buniek tak, aby výsledná koncentrácia buniek bola 1 x 104 na jamku. Po 6 (bunky CEM-SS) alebo 7 (bunky MT-2) dňoch sa do testovaných mikrodoštičiek pridal MTT (5 mg/ml) a množstvo vytvoreného formazánu sa kvantiflkovalo spektrofotomctricky pri 570 nm. Údaje sa vyjadrovali ako percentuálny obsah formazánu vytvoreného bunkami, ku ktorým bolo pridané liečivo, v porovnaní s formazánom vytvoreným v jamkách s neinfikovanými bunkami, ku ktorým nebolo pridané liečivo. ED50 sa vypočítala ako koncentrácia liečiva, ktorá zvýšila percentuálny obsah formazánu vytvoreného v infikovaných bunkách, ku ktorým bolo pridané liečivo, na 50 % množstva vytvoreného neinfikovanými bunkami, ku ktorým nebolo pridané liečivo. Cytotoxicita (TC50) bola počítaná ako koncentrácia liečiva, ktorá zníži percentuálny obsah formazánu vytvoreného neinfikovanými bunkami, ku ktorým bolo pridané liečivo, na 50 % množstva vytvoreného neinfikovanými bunkami, ku ktorým nebolo pridané liečivo. Terapeutický index (TI) bol vypočítaný delením cytotoxicity (TC50) antivírusovou účinnosťou
Tabuľka 1
Vyhodnotenie antivírusovej aktivity a cytotoxicity zlúčeniny 21 pre bunky CEM-SS pri ich akútnej infekcii HIV-1 RF
Zlúčenina ED50 (nM) ED« (11M) TCW (PM) Terapeutický index*
21 34,2 154,1 96,6 2825
azidotymidín (AZT) 52,3 543,1 >374,5 >7161
dideoxycytidín (ddC) 94,70 142,0 37,69 398
‘Terapeutický index - cytotoxicita (TC5o) + antivírusová aktivita (ED50
Tabuľka 2
Vyhodnotenie antivírusovej aktivity a cytotoxicity zlúčeniny 21 pre bunky MT-2 pri ich akútnej infekcii HIV-1 IIIB
Zlúčenina EDjo (M? ED95 (nM) TC!o (μΜ) Terapeutický index*
21 85,6 ND 92,6 1082
AZT 430,7 ND 109,4 254
ddC 5924 ND 176,3 30
•Terapeutický index = cytotoxicita (TCso) - antivírusová aktivita (EDSO)
Ako bolo uvedené skôr, zlúčeniny predkladaného vynálezu sú použiteľné na inhibíciu HlV-proteázy, čo je enzým spojený s tvorbou a usporiadaním vírusových častíc. Predkladaný vynález obsahuje spôsob liečenia infekcie HIV pozostávajúci z podávania účinného množstva zlúčeniny vzorca (9) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli hostiteľovi alebo pacientovi, akým je primát. Predkladaný vynález ďalej obsahuje spôsob liečenia AIDS pozostávajúci z podávania účinného množstva zlúčeniny vzorca (9) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli hostiteľovi alebo pacientovi. Ďalej predkladaný vynález obsahuje spôsob inhibfcie HlV-proteázy pozostávajúci z podávania účinného množstva zlúčeniny vzorca (1) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli bunkám infikovaným HIV alebo hostiteľovi, alebo pacientovi, akým je primát, infikovanému HIV.
Termín „účinné množstvo“ znamená množstvo látky vzorca (9) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné na inhibíciu tvorby a usporiadania zložiek vírusu sprostredkované HlV-proteázou. Na dosiahnutie terapeutických alebo inhibičných účinkov bude špecifická dávka zlúčeniny podávanej podľa tohto vynálezu samozrejme určovaná zvláštnymi okolnosťami, ktoré sa vzťahujú na prípad, vrátane napr. podávanej zlúčeniny, spôsobu podávania, stavu liečby a liečeného hostiteľa alebo pacienta. Príkladné denné dávky (podané naraz ako jedna dávka alebo rozdelené po častiach na viacero dávok) dosahujú úrovne dávkovania od zhruba 0,01 mg do zhruba 50 mg zlúčeniny tohto vynálezu na 1 kg telesnej hmotnosti. Výhodné denné dávky sú všeobecne od zhruba 0,05 mg/kg do zhruba 40 mg/kg a výhodnejšie od zhruba 1,0 mg/kg do zhruba 30 mg/kg.
Zlúčeniny, ktoré sú predmetom tohto vynálezu, môžu byť podávané mnohými spôsobmi vrátane orálnych, rektálnych, transdermálnych, subkutánnych, intravenóznych, intramuskulámych a intranazálnych. Zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, sú pred podávaním výhodne upravené. Preto ďalej predkladaný vynález obsahuje ťarmaceutické kompozície alebo prípravky obsahujúce účinné množstvo zlúčeniny vzorca (9) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič, akým jejej zrieďovadlo alebo vehikulum.
Aktívne prísady výhodne predstavujú od 0,1 % do 99,9 % hmotnosti prípravku. „Farmaceutický prijateľným“ sa rozumie to, že nosič, akým je zrieďovadlo alebo vehikulum, je kompatibilný s ostatnými zložkami prípravku, a ktorý nie je škodlivý pre hostiteľa alebo pacienta.
Farmaceutické prípravky môžu byť pripravené zo zlúčenín tohto vynálezu známymi postupmi používajúcimi známe a ľahko dostupné prísady. Pri príprave kompozícií, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, je aktívna zložka obvykle primiešaná k nosiču alebo zriedená nosičom, alebo uzavretá do nosiča, ktorý môže byť vo forme kapsuly, taštičky, papiera alebo iného vhodného obalu. Pokiaľ nosič slúži ako zrieďovadlo, môže ním byť pevný, polopevný alebo kvapalný materiál, ktorý pôsobí ako prepravca, vehikulum alebo prostredie pre aktívnu prísadu. Kompozície môžu byť teda vo forme tabliet, piluliek, práškov, pasteliek, taštičiek, toboliek, elixírov, suspenzií, emul zií, roztokov, sirupov, aerosólov (ako pevných alebo kvapalných prostriedkov), mastí (obsahujúcej napr. až do 10 % hmotnosti aktívnu zlúčeninu), mäkkých alebo tvrdých želatínových kapsúl, čapíkov, sterilných injekčných roztokov, sterilné balených práškov a pod.
Nasledujúce príklady prípravkov sú len ilustratívne a nie sú zamerané na vymedzenie rozsahu vynálezu. Termín „aktívna zložka“ predstavuje zlúčeninu vzorca (9) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Prípravok 1
Tvrdé želatínové kapsuly sa pripravia použitím nasledujúcich zložiek:
Množstvo (mgfkapsula)
Aktívna zložka 250
Škrob sušený 200
Stearan horečnatý 10
Spolu 460 mg
Prípravok 2
Na prípravu tabliet sa použijú uvedené zložky:
Množstvo (ing/tableta)
Aktívna zložka 250
Celulóza mikrokryštalická 400
Oxid kremičitý aerogél 10
Kyselina stearová 5
Spolu 665
Zložky sú zmiešané a lisované do tabliet, z ktorých každá má hmotnosť 665 mg.
Prípravok 3
Príprava aerosólového roztoku obsahujúceho nasledovné zložky:
Hmotnosť
Aktívna zložka 0,25
Metanol 25,75
Propelant 22 (chlórdifluórmetán) 74,00
Spolu 100,00
Aktívna zložka sa zmieša s etanolom a zmes sa pridá k časti propelantu 22 ochladenej na -30 °C a prenesie do plniaceho zariadenia. Požadované množstvo sa potom dávkuje do zásobníka z nehrdzavejúcej ocele a nariedi sa zvyškom propelantu. Zásobník sa potom opatrí ventilovou jednotkou.
Prípravok 4
Tablety, z ktorých každá obsahuje 60 mg aktívnej zložky, sa pripravia takto:
Aktívna zložka
Škrob
Celulóza mikrokryštalická
PolyvinylpyroíidÓQ (ako 10% roztok vo vode) Karboxymetylovaný Škrob, sodná soľ Stearan horečnatý
Mastenec
Spolu
Množstvo (mg/table(a)
4,5
0,5
150
Aktívna zložka, škrob a celulóza sa presejú cez sito s okami 0,355 mm (45 mesh U.S.) a dôkladne sa premiešajú. So vzniknutým práškom sa zmieša vodný roztok obsahujúci polyvinylpyrolidón a zmes sa preseje cez sito s okami 1,400 mm (14 mesh U.S.). Vzniknuté granuly sa vysušia pri 50 °C a presejú sa cez sito s okami 1,000 mm (18 mesh U.S.). Sodná soľ karboxymetylovaného škrobu, stearan horečnatý a mastenec, vopred presiate cez sito s okami 0,250 mm (60 mesh U. S.), sa potom pridajú ku granulám, ktoré sa po premiešaní lisujú na tabletovacom stroji na tablety, z ktorých každá má hmotnosť 150 mg.
Prípravok 5
Kapsuly, z ktorých každá obsahuje 80 mg aktívnej zložky, sa pripravujú takto:
Množstvo (mg/kapsula)
Aktívna zložka 80 mg
Škrob 59 mg
Celulóza mikrokryštalická 59 mg
Stearan horečnatý 2 mg
Spolu 200 mg
Aktívna zložka, celulóza, škrob a stearan horečnatý sa zmiešajú, presejú cez sito s okami 0,355 mm (45 mesh U.S.) a plnia sa do tvrdých želatínových kapsúl v množstve 200 mg.
Prípravok 6
Čipky, z ktorých každý obsahuje 225 mg aktívnej zložky, sa pripravia takto:
Aktívna zložka 225 mg
Glyceridy nasýtených mastných kyselín 2 000 mg
Spolu 2 225 mg
Aktívna zložka sa preseje cez sito s okami 0,250 mm (60 mesh U.S.) a suspenduje sa v glyceridoch nasýtených mastných kyselín vopred roztavených použitím minimálneho potrebného tepla. Zmes sa potom vleje do čapíkovej formy s nominálnou nosnosťou 2 g a nechá sa vychladnúť.
Prípravok 7
Suspenzie, z ktorých každá obsahuje 50 mg aktívnej zložky v 5 ml dávky, sa pripravia takto:
SK 283636 Β6
Aktívna zložka 50 ing
Karboxymetylcelulóza, sodná soľ 50 mg
Sirup 1,25 ml
Roztok kyseliny benzoovej 0,10 ml
Vonné látky q. v.
Farbidlá q.v.
Čistá voda do celkového objemu 5 ml
Aktívna zložka sa preseje cez sito s okami 0,355 mm (45 mesh U.S.) a premieša sa so sodnou soľou karboxymetylcelulózy a sirupom na jemnú pastu. Roztok kyseliny benzoovej, vonné látky a farbidlá sa nariedia časťou vody a pridajú sa za miešania. Potom sa pridá potrebné množstvo vody do požadovaného objemu.
Prípravok 8
Intravenózny prípravok sa pripraví takto:
Aktívna zložka 100 mg
Izotonický fyziologický roztok 1 000 ml
Roztok uvedených zložiek je všeobecne podávaný intravenózne rýchlosťou 1 ml za minútu.
Prípravok 9
Tableta sa pripraví z nasledovných zložiek:
Množstvo
(mg/tableta)
Aktívna zložka 292 mg
Kremičitan vápenatý 146 mg
Krospovidón 146 mg
Stearan horečnatý 5 mg
Spolu 589 mg
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (34)

1. Derivát dekahydroizochinolínkarboxamidu všeobecného vzorca (9) v ktorom
R a R' sú od seba nezávisle vybrané zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, skupiny
-C(CH3)2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)(CH2OH)2, -C(CH3)2-O-CH2-O-CH3j -C(CH3)2CH2-O-CH2-O-CH3, -C(CH3)2CH2-O-acyl, -C(CH3)2-S-CH2-O-CH3,-C(CH3)2CH2-S-CH2-O-CH3, -C(CH3)2-O-CH2-S-CH3, -C(CH3)2CH2-O-CH2-S-CH3 a
-C(CH3)2CH2-S-acyl, skupiny a
skupinu alkyl-NR2R3 alebo skupinu alkyl-S(X)(Y)R4, pričom
R2 a R3 sú od seba nezávisle vybrané zo súboru zahrnujúceho H, prípadne substituované alkylové, cykloalkylové, heterocyklické a arylové skupiny a acylové a sulfonylové skupiny,
R4 je H, prípadne substituovaná alkylová, cykloalkylová, heterocyklická alebo arylová skupina a X a Y sú od seba nezávisle vybrané zo súboru zahrnujúceho =0 žiadny substituent, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, alebo solvát.
2. Derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca (9), v ktorom R jc H, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
3. Derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca (9), v ktorom aspoň jedna zo skupín R a R' je vybraná zo skupín -C(CHj)2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -ch2ch2oh, -C(CH3)(CH2OH)2, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, alebo solvát.
4. Derivát podľa nároku 1, ktorým je zlúčenina vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, alebo solvát.
5. Derivát podľa nároku 2 všeobecného vzorca (9), v ktorom R'je vybraná zo skupín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, alebo solvát.
6. Soľ podľa nároku 1, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca (9b) (9b). ú c i
7. Farmaceutický prípravok, vyznačuj sa t ý m , že obsahuje
a) účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 a
b) farmaceutický prijateľný nosič.
8. Farmaceutický prípravok, vyznačuj sa t ý m , že obsahuje
a) účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 4 a
b) farmaceutický prijateľný nosič.
9. Použitie derivátu podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, alebo solvátu na výrobu farmaceutického prípravku na inhibíciu HlV-proteázy.
10. Použitie derivátu podľa nároku 4 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, alebo solvátu na výrobu farmaceutického prípravku na inhibíciu HlV-proteázy.
11. Derivát podľa nároku 1, ktorý má čistotu viac ako 90 %.
12. Derivát podľa nároku 1, ktorý má čistotu viac ako 95 %.
13. Derivát podľa nároku 1, ktorý má čistotu viac ako 97 %.
14. Derivát podľa nároku 1, ktorý má čistotu viac ako 99 %.
15. Derivát podľa nároku 4, ktorý má čistotu viac ako 90 %.
16. Derivát podľa nároku 4, ktorý má čistotu viac ako 95 %.
17. Derivát podľa nároku 4, ktorý má čistotu viac ako 97 %.
18. Derivát podľa nároku 4, ktorý má čistotu viac ako 99 %.
19. Farmaceutický prípravok podľa nároku 7, v y značujúci sa tým, že ako zložku a) obsahuje derivát podľa nároku 11.
20. Farmaceutický prípravok podľa nároku 7, vyzná č u j ú c i sa tým, že ako zložku a) obsahuje derivát podľa nároku 12.
21. Farmaceutický prípravok podľa nároku 7, vyzná ί u j ú c i sa tým, že ako zložku a) obsahuje derivát podľa nároku 13.
22. Farmaceutický prípravok podľa nároku 7, v y značujúci sa tým, že ako zložku a) obsahuje derivát podľa nároku 14.
23. Farmaceutický prípravok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že ako zložku a) obsahuje derivát podľa nároku 15.
24. Farmaceutický prípravok podľa nároku 8, v y značujúci sa tým, že ako zložku a) obsahuje derivát podľa nároku 16.
25. Farmaceutický prípravok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že ako zložku a) obsahuje derivát podľa nároku 17.
26. Farmaceutický prípravok podľa nároku 8, vyzná č u j ú C i sa tým, že ako zložku a) obsahuje derivát podľa nároku 18.
27. Použitie podľa nároku 9, pričom na výrobu farmaceutického prípravku sa použije derivát podľa nároku 11.
28. Použitie podľa nároku 9, pričom na výrobu farmaceutického prípravku sa použije derivát podľa nároku 12.
29. Použitie podľa nároku 9, pričom na výrobu farmaceutického prípravku sa použije derivát podľa nároku 13.
30. Použitie podľa nároku 9, pričom na výrobu farmaceutického prípravku sa použije derivát podľa nároku 14.
31. Použitie podľa nároku 10, pričom na výrobu farmaceutického prípravku sa použije derivát podľa nároku 15.
32. Použitie podľa nároku 10, pričom na výrobu farmaceutického prípravku sa použije derivát podľa nároku 16.
33. Použitie podľa nároku 10, pričom na výrobu farmaceutického prípravku sa použije derivát podľa nároku 17.
34. Použitie podľa nároku 10, pričom na výrobu farmaceutického prípravku sa použije derivát podľa nároku 18.
SK1222-99A 1997-03-13 1998-03-12 Deriváty dekahydroizochinolínkarboxamidu, farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú a ich použitie SK283636B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81595197A 1997-03-13 1997-03-13
PCT/US1998/004735 WO1998040357A2 (en) 1997-03-13 1998-03-12 Hiv protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK122299A3 SK122299A3 (en) 2000-05-16
SK283636B6 true SK283636B6 (sk) 2003-11-04

Family

ID=25219265

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1222-99A SK283636B6 (sk) 1997-03-13 1998-03-12 Deriváty dekahydroizochinolínkarboxamidu, farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú a ich použitie

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP0970055A2 (sk)
JP (1) JP2001516350A (sk)
KR (1) KR100511089B1 (sk)
CN (1) CN1179948C (sk)
AP (1) AP1358A (sk)
AR (1) AR012556A1 (sk)
AU (1) AU743078B2 (sk)
BG (1) BG63540B1 (sk)
BR (1) BR9808867A (sk)
CA (1) CA2284163A1 (sk)
CO (1) CO4940496A1 (sk)
CZ (1) CZ296647B6 (sk)
EA (1) EA002378B1 (sk)
EE (1) EE04114B1 (sk)
GE (1) GEP20022764B (sk)
HR (1) HRP980112A2 (sk)
HU (1) HUP0001380A3 (sk)
IL (2) IL131870A0 (sk)
IS (1) IS5176A (sk)
MX (1) MXPA99008395A (sk)
MY (1) MY117535A (sk)
NO (1) NO315555B1 (sk)
NZ (1) NZ337706A (sk)
OA (1) OA11196A (sk)
PA (1) PA8448801A1 (sk)
PE (1) PE58799A1 (sk)
PL (1) PL192786B1 (sk)
SA (1) SA98181116B1 (sk)
SK (1) SK283636B6 (sk)
SV (1) SV1998000038A (sk)
TR (1) TR199902508T2 (sk)
TW (1) TW200517112A (sk)
UA (1) UA57772C2 (sk)
WO (1) WO1998040357A2 (sk)
ZA (1) ZA982047B (sk)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ZA982047B (en) 1998-09-28
PL335672A1 (en) 2000-05-08
WO1998040357A2 (en) 1998-09-17
AP1358A (en) 2004-12-03
BR9808867A (pt) 2000-07-11
WO1998040357A3 (en) 1998-11-26
CN1179948C (zh) 2004-12-15
CZ319199A3 (cs) 2000-06-14
CZ296647B6 (cs) 2006-05-17
UA57772C2 (uk) 2003-07-15
CA2284163A1 (en) 1998-09-17
CN1253548A (zh) 2000-05-17
EE04114B1 (et) 2003-08-15
MXPA99008395A (es) 2003-08-12
HUP0001380A2 (hu) 2000-09-28
MY117535A (en) 2004-07-31
IL131870A0 (en) 2001-03-19
PA8448801A1 (es) 2000-05-24
PE58799A1 (es) 1999-07-12
BG103727A (en) 2000-04-28
AU6457598A (en) 1998-09-29
IS5176A (is) 1999-09-10
BG63540B1 (bg) 2002-04-30
NO994415L (no) 1999-11-10
CO4940496A1 (es) 2000-07-24
EP0970055A2 (en) 2000-01-12
EA199900823A1 (ru) 2000-04-24
TW200517112A (en) 2005-06-01
HRP980112A2 (en) 1998-12-31
EA002378B1 (ru) 2002-04-25
NZ337706A (en) 2001-04-27
EE9900416A (et) 2000-04-17
TR199902508T2 (xx) 2000-02-21
JP2001516350A (ja) 2001-09-25
SA98181116B1 (ar) 2006-10-04
AU743078B2 (en) 2002-01-17
NO994415D0 (no) 1999-09-10
IL131870A (en) 2006-04-10
OA11196A (en) 2003-05-21
SV1998000038A (es) 1999-02-15
HUP0001380A3 (en) 2001-12-28
AR012556A1 (es) 2000-11-08
AP9901648A0 (en) 1999-09-30
KR20000076236A (ko) 2000-12-26
SK122299A3 (en) 2000-05-16
KR100511089B1 (ko) 2005-08-31
NO315555B1 (no) 2003-09-22
PL192786B1 (pl) 2006-12-29
GEP20022764B (en) 2002-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU700417B2 (en) Protease inhibitors
BG62567B1 (bg) Инхибитори на hiv-протеазата
JPH06271534A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
JP2006022106A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてのｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシブチル）スルホンアミド誘導体
JPH06234789A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
NZ243452A (en) Inhibitors of hv protease and pharmaceutical compositions thereof
JPH07179417A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
JP3195462B2 (ja) エイズ治療用ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
NZ250490A (en) Hiv protease inhibitors and medicaments
JPH09509657A (ja) 中間体および製造のための方法
US6001851A (en) HIV protease inhibitors
SK283636B6 (sk) Deriváty dekahydroizochinolínkarboxamidu, farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú a ich použitie

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100312