CZ296647B6 - Isochinolinkarboxamidový derivát, jeho sul a farmaceutický prostredek s obsahem tohoto derivátu - Google Patents

Isochinolinkarboxamidový derivát, jeho sul a farmaceutický prostredek s obsahem tohoto derivátu Download PDF

Info

Publication number
CZ296647B6
CZ296647B6 CZ0319199A CZ319199A CZ296647B6 CZ 296647 B6 CZ296647 B6 CZ 296647B6 CZ 0319199 A CZ0319199 A CZ 0319199A CZ 319199 A CZ319199 A CZ 319199A CZ 296647 B6 CZ296647 B6 CZ 296647B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
alkylamino
purity
substituted
Prior art date
Application number
CZ0319199A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ319199A3 (cs
Inventor
F. Albizati@Kim
Reich@Siegfried
D. Varney@Michael
E. Zhang@Kanyin
Kobayashi@Takuo
Original Assignee
Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Japan Tobacco Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agouron Pharmaceuticals, Inc., Japan Tobacco Inc. filed Critical Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ319199A3 publication Critical patent/CZ319199A3/cs
Publication of CZ296647B6 publication Critical patent/CZ296647B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Jsou popsány isochinolinkarboxamidové deriváty uvedeného obecného vzorce, kde substituenty mají význam vysvetlený v popise, jejich soli, pokud jsou schopny existence, a farmaceutické prostredky s obsahem takového derivátu. Tyto deriváty jsou inhibitory HIV proteázy, které inhibují nebo blokují biologickou aktivitu enzymu HIV proteáza a zpusobují ukoncení replikace HIV viru. Tyto deriváty, stejne jako farmaceutické prostredky je obsahující a poprípade obsahující také jiná antivirová cinidla jakoaktivní slozky, jsou vhodné pro lécbu pacientu nebo hostitelu infikovaných HIV.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nové skupiny chemických sloučenin, kteréjsou použitelné jako inhibitory HIV proteázy. Vynález se zvláště týká isochinolinkarboxamidových derivátů, jejich solí a farmaceutického prostředku s obsahem takového derivátu.
Dosavadní stav techniky
Syndrom získané imunodeficience (AIDS) je relativně nově rozpoznaným onemocněním. AIDS způsobuje stupňující se selhání imunitního systému, stejně jako progresivní zhoršování centrálního a periferního nervového systému. Od zjištění v roce 1980 se AIDS rychle šířil a nyní dosáhl epidemických rozměrů uvnitř relativně omezené části populace. Intenzivní výzkum vedl k objevu příčinného agens, lidského T-lymfotropního retroviru III (HTLV-III), který je v současnosti častěji označován jako virus lidské imunodefícience neboli HIV.
HIV je členem třídy virů známé jako retroviry. Retrovirový genom se skládá z RNA, která je převedena na DNA reverzní transkripcí. Tato retrovirová DNA je potom stabilně integrována do chromosomu hostitelské buňky a využívá replikační procesy hostitelské buňky, produkuje nové retrovirové částice a způsobuje infekci dalších buněk. Zdá se, že HIV má částečnou afinitu k lidským T-4 lymfocytům, které mají zásadní úlohu v imunitním systému. HIV infekce těchto buněk způsobuje jejich depleci. Nakonec je imunitní systém neúčinný proti různým oportuním onemocněním, jako je například pneumonie způsobená Pneumocystis carinii, Kaposhiho sarkom a nádory lymfatického systému.
Ačkoliv není přesný mechanismus tvorby a funkce HIV viru znám, vedla identifikace viru k určitému pokroku v kontrole onemocnění. Například, lék azidothymidin (AZT) je účinný v inhibici reverzní transkripce retrovirového genomu HIV viru, což umožňuje dosažení kontroly, nikoliv však vyléčení, onemocnění u pacientů postižených AIDS. Pokračuje výzkum léčiv umožňujících vyléčení, nebo alespoň kontrolu, smrtelné infekce HIV virem.
Retrovirová replikace běžně obsahuje post-translační zpracování polyproteinů. Toto zpracování je provedeno virem kódovaným enzymem HIV proteázou. Zpracování vede k zisku polypeptidu, který se potom účastní tvorby a funkcí infekčního viru. Pokud je toto molekulové zpracování utlumeno, tak je normální produkce HIV ukončena. Proto mohou inhibitory HIV proteázy působit jako anti-HIV činidla.
HIV proteáza je jeden z translatovaných produktů pól genu HIV pro strukturální protein. Tato retrovirová proteáza specificky štěpí jiné strukturální polypeptidy v přesně určených místech a uvolňuje nově aktivované strukturální proteiny a enzymy, které umožňují replikaci virionu. Tak může inhibice HIV proteázy účinnými sloučeninami bránit integraci proviru v infikovaných T lymfocytech během časné fáze životního cyklu HIV-1, stejně tak jako může inhibovat proteolytické zpracování viru během pozdního stadia. Dále mohou mít inhibitory proteáz výhodu snadnější dostupnosti, delšího poločasu ve viru a menší toxicity v porovnání se současnými léky, pravděpodobně z důvodů jejich specificity pro retrovirovou proteázu.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je isochinolinkarboxamidový derivát obecného vzorce
- 1 CZ 296647 B6
ve kterém
Me znamená methyl,
Ph znamená fenyl,
R a R' jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu alkyl-OR|, cykloalkylovou skupinu substituovanou (Ci-C6)alkylem nebo (C1-C4)alkyl-OH, heterocyklickou skupinu substituovanou (Ci-C6)alkylem nebo (Q-QjalkylOH, alkyl-NR2R3 nebo alkyl-S(X) (YjR* kde
Ri je atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina nebo acylová skupina,
R2 a R3, jsou každý nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou, cykloalkylovou, heterocyklickou a arylovou skupinu, acylovou a sulfonylovou skupinu,
R4 je atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová, cykloalkylová, heterocyklická nebo arylová skupinu,
X a Y jsou každý nezávisle =0 nebo nejsou přítomny;
přičemž alespoň jeden z R a R' je cykloalkylová skupina substituovaná (Ci~C6) alkylem nebo (C|-C4)alkyl-OH, a uvedená cykloalkylová skupina je vybrána z
přičemž pokud není v příslušné souvislosti výše nebo v další části uvedeno jinak, alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl znamená nasycený nebo částečně nasycený mono nebo polycyklický kruh s 5 až 14 atomy uhlíku v kruhu, aryl znamená karbocyklický nebo heterocyklický, aromatický 5- až 14-členný monocyklícký nebo polycyklický kruh, heterocyklická skupina znamená aromatický, nasycený nebo částečně nasycený aromatický 5 až 14-členný kruh s 1 až 3 heteroatomy zvolenými ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, přičemž atom dusíku nebo síry je popřípadě oxidován a atom dusíku je popřípadě kvarterizován, acyl označuje skupinu vzorce L6C(O)L4, kde L6 je vazba, -O nebo -N a L4 je atom vodíku, popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
- 2 CZ 296647 B6 přičemž případným substituentem kterékoli alkylové skupiny je merkaptoskupina, thioether, nitroskupina, aminoskupina, aryloxyskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina, acylová skupina, arylová skupina, cykloalkylová skupina a nasycená nebo částečně nasycená heterocyklická skupina, případným substituentem cykloalkylová skupiny je 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybrané ze souboru zahrnujícího atom halogenu, halogentCj-CQalkyl, Cj-C4alkyl, Ci-C4alkoxyskupinu, karboxyskupinu, Ci~C4alkoxykarbonyl, karbamoyl, N-(Ci~C4)alkylkarbamoyl, aminoskupinu, C1-C4alkylaminoskupinu, di(Ci-C4)alkylaminoskupinu nebo skupinu vzorce -(CH2)a-R7, kde a je 1, 2, 3 nebo 4 a R7 je hydroxyskupina, C]-C4alkoxyskupina, karboxyskupina, Ci-C4alkoxykarbonyl, aminoskupina, karbamoyl, Ci-C4alkylaminoskupina nebo di(Ci-C4) alkylaminoskupina, případným substituentem arylové skupiny je alespoň jeden substituent nezávisle vybraný ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, morfolino(C1-C4alkoxykarbonyl, pyridyl (Ci-C4) alkoxykarbonyl, halogen (Ci~C4) alkyl, C]-C4alkyl, Ci~C4alkoxyskupinu, karboxyskupinu, Ci-C4alkoxykarbonyl, karbamoyl, N-(Ci-C4) alkylkarbamoyl, aminoskupinu, Ci-C4alkylaminoskupinu, di(Ci-C4alkylaminoskupinu nebo skupinu vzorce -(CH2)a-R7, kde a je 1, 2, 3 nebo 4 a R7 je hydroxyskupina, Ci-C4alkoxyskupina, karboxyskupina, Ci~C4alkoxykarbonyl, aminoskupina, karbamoyl, Ci~C4alkylaminoskupina nebo di(C]-C4)alkylaminoskupina, a případným substituentem heterocyklické skupiny je 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybrané ze souboru zahrnujícího atom halogenu, halogen(Ci-C4)alkyl, Ci-C4alkyl, Ci-C4alkoxyskupinu, karboxyskupinu, C]-C4alkoxykarbonyl, karbamoyl, N-(Ci-C4)alkylkarbamoyl, aminoskupinu, Ci-C4alkylaminoskupinu, di(C]-C4)alkylaminoskupinu nebo skupinu vzorce -(CH2)a~R7, kde a je 1, 2, 3 nebo 4 a R7 je hydroxyskupina, C[-C4alkoxyskupina, karboxyskupina, Q-C^alkoxykarbonyl, aminoskupina, karbamoyl, C]-C4alkylaminoskupina nebo di(Ci~C4)alkylaminoskupina a nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvaty.
Předmětem tohoto vynálezu je také sůl isochinolinkarboxamidového derivátu uvedeného výše, pokud je schopna existence.
Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický prostředek pro léčbu HIV, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje:
(a) účinné množství isochinolinkarboxamidového derivátu popsaného výše; a (b) farmaceuticky přijatelný nosič tohoto isochinolinkarboxamidového derivátu.
Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu.
Předkládaný vynález obsahuje novou třídu chemických sloučenin, které mohou inhibovat a/nebo blokovat aktivitu HIV proteázy, což inhibuje proliferaci HIV viru, farmaceutické prostředky obsahující takové sloučeniny a použití sloučenin jako inhibitorů HIV proteázy.
Předkládaný vynález obsahuje sloučeniny vzorce 9 a jejich farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva a solvaty, které inhibují proteázu kódovanou virem lidské imunodefícience (HIV) typu 1 (HIV-1) nebo typu 2 (HIV-2). Tyto sloučeniny jsou použitelné v léčbě infekce HIV a v léčbě syndromu získané imunodefícience (AIDS). Sloučeniny, jejich farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být použity samostatně nebo v kombinaci s jinými antivirovými činidly, imunomodulátory, antibiotiky nebo vakcinami. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity také jako proléčiva. Jsou zde popsány také způsoby pro léčbu AIDS, způsoby pro léčbu infekce HIV a způsoby pro inhibici HIV proteázy.
- 3 CZ 296647 B6
Vynález obsahuje sloučeniny vzorce 9:
kde
R a R' jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl-OR], cykloalkyl substituovaný (Ci-C6)alkylem nebo (Ci-C4)alkyl-OH, heterocyklus substituovaný (Ci-C6)alkylem nebo (Cj-Cejalkyl-OH, alkyl-NR2R3, nebo alkyl-S(X) (Y)R4, kde
Ri je H, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo acyl;
R2 a R3 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, cykloalkyl, heterocyklus, aryl, acyl a sulfonyl;
R4 je H, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, cykloalkyl, heterocyklus nebo aryl; a
X a Y jsou každý nezávisle =0 nebo nejsou přítomny;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva nebo solvaty.
Ve sloučeninách vzorce 9 je R výhodně H. Lépe je R H a R' je cykloalkyl vybraný ze skupiny skládající se z:
Ve sloučeninách vzorce 9, pokud je alespoň jeden z R a R' alkyl-ORi, tak je Rj výhodně H. Konkrétně, pokud je alespoň jeden z R a R' alkyl-ORb tak je alkyl-ORi vybrán ze skupiny zahrnující -C(CH3)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)(CH2OH)2, -C(CH3)2-O-CH2-O-CH3, -C(CH3)2CH2-O-CH2-O-CH3, a -C(CH3)2CH2-O-acyl nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, proléčiv nebo solvatů.
Pokud je alespoň jeden z R a R' cykloalkyl substituovaný (C]-C6)alkylem nebo (Ci-C6)alkyl-OH, tak je cykloalkyl výhodně vybrán ze skupiny skládající se z:
CH, CHa CH, CH, CHjOH CH,
Fy. úo· C)
Pokud je alespoň jeden z R a R' heterocyklus substituovaný (Ci-C6)alkylem nebo (C]-C6)alkyl-OH, tak je heterocyklus výhodně vybrán ze skupiny skládající se z:
- 4 CZ 296647 B6 kde R3 je H, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, cykloalkyl, heterocyklus nebo aryl, acyl nebo sulfonyl.
Výhodnou sloučeninou vzorce 9 je [3S-[2(2S*,3S*)-3cc,4aP,8a3]]-N-(l,l-dimethyl-2-hydroxyethyl)dekahydrogen-2-[2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-(fenylthio)butyl]--3-isochinolinkarboxamid
H
(21) a jeho farmaceutické přijatelné soli a proléčiva. Výhodná proléčiva mohou být získána nahrazením vodíku v jedné alkoholové skupině acylem, nebo lépe aminokyselinovou acylovou skupinou.
Předkládaný vynález dále obsahuje farmaceutické prostředky obsahující účinné množství sloučeniny vzorce 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je například ředidlo nebo přísada.
Předkládaný vynález dále obsahuje způsob pro léčbu AIDS, který obsahuje podání účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu pacientovi, jako je například primát.
Předkládaný vynález dále obsahuje způsob pro inhibici replikace HIV, který obsahuje podání účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu buňkám infikovaným HIV, buňkám vnímavým k infekci HIV nebo pacientovi, jako je například primát.
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin vzorce 9, jak jsou popsány výše, které jsou použitelné pro léčbu infekce HIV a/nebo AIDS.
Jako odkazy jsou uvedeny patent US 5 484 926, patentové přihlášky US 08/708411 a 08/708607 a Japonské patentové přihlášky č. JP 95-248183 a JP 95-248184, s upozorněním, že definice přednostních provedení, termínů, proměnných, značek a podobně, které jsou použité v každé přihlášce, jsou aplikovatelné pouze na odpovídající popis v odpovídající přihlášce.
Konkrétně, protože byla každá z výše uvedených přihlášek uvedených jako odkaz vypracována zvlášť, mohou přihlášky obsahovat v některých případech stejný termín, značku nebo proměnnou mající odlišný význam. Například, proměnná X je použita v každé přihlášce, ale každá přihláška má svou vlastní definici substituentu nebo skupiny representované touto proměnnou. Odborníkům bude jasné, že termíny, značky a proměnné v každé přihlášce uvedené jako odkaz jsou omezeny pouze na popis konkrétní přihlášky a že mohou být nahrazeny jinými vhodnými termíny, značkami a proměnnými a podobně, které představují určité substituenty nebo skupiny. Samozřejmě, jak je odborníkům jasné, pro popis předmětu vynálezu v každé přihlášce může být použita jakákoliv vhodná sada termínů, značek a proměnných, včetně termínů, značek, proměnných a podobně, které jsou universálně použitelné pro objevy obsažené v uvedených přihláškách a v předkládaném vynálezu.
Sloučeniny vzorce 9 mohou být ve formě proléčiv, která mohou týt vyrobena pro zlepšení farmaceutických vlastností sloučenin, jako jsou farmakokinetické vlastnosti, například lepší biologická dostupnost a nebo rozpustnost. Příprava proléčiv může být provedena standartními postupy
- 5 CZ 296647 B6 známými v oboru. Výhodné proléčivo může být získáno acylací nebo alkylací výchozího alkoholu, kde R nebo R' je CH(CH3)2CH2OH.
Všechny uvedené teploty jsou ve stupních celsia (°C). Všechny použité jednotky měření jsou v hmotnostních jednotkách, s výjimkou kapalin, které jsou uvedeny v objemových jednotkách.
Termín alkyl, jak je zde použit, označuje skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, výhodně obsahující 1 až 8, lépe obsahující 1 až 6 a nejlépe obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Termín Ci-C6alkyl označuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady C]-C6alkylů jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secbutyl, t-butyl, pentyl, neo-pentyl, hexyl, isohexyl a podobně. Termín C^-Cealkyl zahrnuje také termín Cj-Cealkyl.
Termín cykloalkyl představuje nasycený nebo částečně nasycený, mono- nebo poly-cyklický uhlíkový kruh, který výhodně obsahuje 5 až 14 atomů uhlíku v kruhu. Příklady cykloalkylů jsou monocyklické kruhy mající 3 až 7, lépe 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a podobně. Příkladným cykloalkylem je C5-C7cykloalkyl, což je nasycený uhlovodíkový kruh obsahující od 5 do 7 atomů uhlíku.
Termín alkoxy znamená -O-alkyl. Příkladem alkoxy-skupiny je C!-C6alkoxy, což je alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jeden až šest atomů uhlíku navázaný na atom kyslíku. Příklady C!-C6alkoxy skupin jsou methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxyl, butoxysec-butoxy-, t-butoxy-, pentoxy-, hexoxy- a podobně. Termín Ci_C6alkoxy zahrnuje také termín Ci-C4alkoxy.
Termín aryl, jak je zde použit, označuje uhlovodíkový nebo heterocyklický, aromatický, 5 až 14 členný monocyklický nebo polycyklický kruh. Příklady arylů jsou fenyl, naftyl, anthryl, fenanthryl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furyl, isothiazolyl, furazanyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyndyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, benzo(b)thienyl, nafto(2,3-b)thianthrenyl, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, fenoxthienyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, isochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinoxyalinyl, chinzolinyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, tetrahydrochinolyl, cinnolinyl, pteridinyl, karbazolyl, β-karbolinyl, fenanthridinyl, akridinyl, perimidinyl, fenanthrolinyl, fenazinyl, isothiazolyl, fenothiazinyl a fenoxyzinyl.
Termín aryloxy označuje-O-aryl.
Termín hydrolyzovatelná skupina označuje skupinu, která při vazbě na kyslík tvoří ester, který může být hydrolyzován in vivo na hydroxylovou skupinu. Příklady hydrolyzovatelných skupin, které jsou volitelně substituované, jsou acylová skupina, sulfonatová skupina a fosfátová skupina. Takové hydrolyzovatelné skupiny mohou obsahovat například blokovaný nebo neblokovaný aminokyselinový zbytek, hemisukcinatový zbytek a nikotinat.
Termín halogen označuje chlor, fluor, brom nebo jod. Termín halogeno- označuje chlorfluor-, brom- nebo jod-.
Termín cyklický uhlovodík označuje aromatický nebo nasycený nebo částečné nasycený 5 až 14 členný monocyklický nebo polycyklický kruh, jako je například 5- až 7-členný monocyklický nebo 7- až 10-členný bicyklický kruh, kde kruh obsahuje pouze atomy uhlíku.
Termín heterocyklus označuje aromatický nebo nasycený nebo částečně nasycený 5 až 14 členný monocyklický nebo polycyklický kruh, jako je například 5- až 7-členný monocyklický nebo 7-až 10-členný bicyklický kruh, kde kruh obsahuje jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny skládající se z dusíku, kyslíku nebo síry, kde jakýkoliv z heteroatomů dusíku nebo síry může být volitelně oxidován a kde jakýkoliv dusík může být volitelně kvarterizován. Heterocy
- 6 CZ 296647 B6 klický kruh může být navázán na jakýkoliv vhodný heteroatom nebo na atom uhlíku. Příklady takových heterocyklů jsou dekahydroisochinolinyl, aktahydro-thieno(3,2-c)pyridinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, isobenzfuranyl, furazanyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, thianthrenyl, triazinyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, chinuklidinyl, isothiazolidinyl, indolyl, chinolinyl, chromenyl, xanthenyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, thiadiazolyl, benzopyranyl, benzothiazolyl, benzoazolyl. furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzothienyl, benzo(b)thienyl, nafto(2,3-b)thienyl, thiamorfolinyl, thiamorfolinylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon, oxadiazolyl, triazolyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroisochinolinyl, fenoxathienyl, indolizinyl, isoindolyl, indazolyl, punnyl isochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, nafthyridinyl, chinoxyalinyl, chinzolinyl, tetrahydrochinolinyl, cinnolinyl, ptendinyl, karbazolyl, β-karbolinyl, fenanthridinyl. akridinyl, penmidinyl, fenanthrolinyl, fenazinyl, isothiazolyl, fenothiazinyl a fenoxazinyl.
Termín thioether znamená S-aryl, jako je fenylthio a naftylthio; S-heterocyklus, kde heterocyklus je nasycený nebo částečné nasycený; S-(C5-C7)-cykloalkyl; a S-alkyl, jako je Ci-C6alkylthio. V thioetheru mohou být -aryl, -heterocyklus, -cykloalkyl a -alkyl volitelné substituované. Příkladem thioetheru je Ci-C6alkylthio, což je alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jeden až šest atomů uhlíku navázaný na atom síry. Příklady Cj-C6alkylthio skupin jsou methylthio-, ethylthio-, propylthio-, isoproyltnio-, butylthio, sec-butylthio-, t-butylthio-, pentylthio-, hexylthio- a podobně.
Termín merkapto znamená -SH.
Termín amino znamená -NL]L2, kde Li a L2 jsou výhodně nezávisle vybrány ze skupiny skládající se z kyslíku, cyklického uhlovodíku, heterocyklů, alkylu, sulfonylu a vodíku; nebo NC(O)L3, kde L3 je výhodně alkyl, alkoxy, vodík nebo NLjLa- Arylová, alkylová a alkoxy skupina může být volitelně substituovaná. Příkladem amino skupiny je Ci-C4alkylamino skupina, což je alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku navázaný na amino-skupinu. Příklady Ci~C4alkylamino skupin jsou methylamino-, ethylamino-, propylamino-, isopropylamino-, butylamino-, sec-butylamino- a podobně. Jiným příkladem amino skupiny je di(Ci-C4)alkylamino skupina, což jsou dva alkyly s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které každý obsahují jeden až čtyři atomy uhlíku navázaný na amino-skupinu. Příklady di(Ci-C4)alkylamino skupin jsou dimethylamino-, ethylmethylamino-, methylpropylamino-, ethylisopropylamino-, butylmethylamino-, sec-butylethylamino- a podobně. Jiným příkladem amino skupiny je Cj-C4 alkylsulfonylamino skupina, což je alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku navázaný na sulfonylamino-skupinu. Příklady Ci-C4alkylsulfonylamino skupin jsou methylsulfonylamino-, ethylsulfonylamino-, propylsulfonylamino-, isopropylsulfonylamino-, butylsulfonylamino-, sec-butylsulfonylamino-, t-butylsulfonylamino- a podobně.
Termín acyl označuje L6C(O)L4, kde L6 je vazba, -O nebo -A a L4 je výhodné alkyl, amino, hydroxy, alkoxy nebo vodík. Alkylová a alkoxy- skupina může být volitelně substituovaná. Příkladem acylu je C)-C4alkoxykarbonyl, což je alkoxy-skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku navázaná na karbonylovou skupinu. Příklady C|-C4alkoxykarbonylových skupin jsou methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl a podobně. Jiným příkladem acylu je karboxylová skupina, kde L6 je vazba a L4 je alkoxy-, vodík nebo hydroxylová skupina. Dalším příkladem acylu je N-(C[-C)4alkylkarbamoyl (Lň je vazba a L4 je amino skupina), což je alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku navázaný na karbamoyl skupinu. Příklady N-(Ci-C4)alkylkarbamoylových skupin jsou N-methylkarbamoyl, N-ethylkarbamoyl, N-propylkarbamoyl, N-isopropylkarbamoyl, N-butylkarbamoyl a N-t-butylkarbamoyl a podobně. Ještě jiným příkladem acylu je N,N-di(Ci-C4)alkylkarbamoyl, což jsou dva alkyly s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující každý jeden až čtyři atomy uhlíku navázané na dusík karbamoylové skupiny. Příklady N,N-di(C!-C4)alkylkarbamoylových skupin jsou N,N-di
- 7 CZ 296647 B6 methylkarbamoyl, N,N-ethylmethylkarbamoyl, Ν,Ν-methylpropylkarbamoyl, N,N-ethylisopropylkarbamoyl, Ν,Ν-butylmethylkarbamoyl a Ν,Ν-sec-butylethylkarbamoyl a podobně.
Termín sulfinyl označuje -SO-L5, kde L5 je výhodně alkyl, amino, aryl, cykloalkyl nebo heterocyklus. Alkyl, aryl, cykloalkyl a heterocyklus mohou být volitelně substituované.
Termín sulfonyl označuje -SO2-L5, kde L5 je výhodně alkyl, amino, aryl, cykloalkyl, heterocyklus nebo amino. Alkyl, aryl, cykloalkyl a heterocyklus mohou být volitelně substituované. Příkladem sulfonylu je C]-C4alkylsulfonyl, což je alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku navázaný na sulfonylovou skupinu. Příklady Ci-C4alkylsulfonylových skupin jsou methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, t-butylsulfonyl a podobně.
Jak je uvedeno výše, mnoho skupin je volitelně substituovaných. Ve skutečnosti mohou být všechny skupiny definované v předkládaném vynálezu substituovány, pokud není výslovně uvedeno jinak. Například, pokud je použit termín alkyl, tak by mělo být jasné, že tento termín zahrnuje jak substituované, tak nesubstituované alkyly, pokud není výslovně uvedeno vyloučení jednoho typu. Příklady substituentů pro alkyl a aryl zahrnují merkapto, thioether, nitro (NO2), amino, aryloxy, halogen, hydroxy, alkoxy, a acyl, stejně jako aryl, cykloalkyl a nasycené nebo částečně nasycené heterocykly. Příklady substituentů pro heterocyklus a cykloalkyl zahrnují substituenty uvedené výše pro alkyl a aryl, stejně jako alkyl a aryl.
Příklady substituovaných arylů zahrnují fenyl nebo nafityl substituovaný jedním nebo více substituenty, výhodné jedním až třemi substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, morfolino(Ci-C4)alkoxykarbonyl, pyridyl(C1-C4)alkoxykarbonyl, halogen(C]-C4)alkyl, C]-C4alkyl, Ci~C4alkoxy, karboxy, Q-CLalkoxykarbonyl, karbamoyl, A-(Ci-C4)alkylkarbamoyl, amino, C]-C4alkylamino, di(Ci-C4)alkylamino nebo skupinu vzorce -(CH2)a,-R7, kde a je 1, 2, 3 nebo 4 a R7 je hydroxy, Ci-C4alkoxy, karboxy, C]-C4alkoxykarbonyl, amino, karbamoyl, Ci-C4alkylamino nebo di(Ci-C4)alkylamino.
Jiným substituovaným alkylem je halogen(Ci-C4)alkyl, což je alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, na který jsou navázány 1 až 3 atomy halogenu. Příkladem halogen^-C4)alkylu je chlormethyl, 2-bromethyl, 1-chlorisopropyl, 3fluorpropyl, 2,3-dibrombutyl, 3-chlorisobutyl, jod-t-butyl, trifluormethyl a podobně.
Jiným substituovaným alkylem je hydroxy(Cj-C4)alkyl, což je alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, na který je navázána hydroxylová skupina. Příkladem hydroxy(C]-C4)alkylu je hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 3-hydroxyisopropyl, 4-hydroxybutyl a podobně.
Ještě jiným substituovaným alkylem je CI-C4alkylthio(C]-C4)alkyl, což je C|-C4alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, na který je navázána Ci-C4alkylthio skupina. Příkladem Ci-C4alkylthio(Ci-C4)alkylu je methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiopropyl, secbutylthiomethyl a podobně.
Ještě jiným substituovaným alkylem je heterocyklus-(Ci~C4)alkyl, což je alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku,na který je navázán heterocyklus. Příkladem heterocyklus-(C|-C4)alkylu je pyrrolylmethyl, chinolinylmethyl, 1-indolylethyl, 2-furolylethyl, 3-thien-2-ylpropyl, 1-imidazolylisopropyl, 4-thiazolylbutyl a podobně.
Ještě jiným substituovaným alkylem je aryl(C!-C4)alkyl, což je alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, na který je navázána arylová skupina. Příkladem aryl(C]-C4)alkylu je fenylmethyl, 2-fenylethyl, 3-naftyl-propyl, 1-naftylisopropyl, 4-fenylbutyl a podobně.
- 8 CZ 296647 B6
Heterocyklus může být například substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, halogenen(Ci-C4)alkyl, (Ci-C4)alkyl, (C]-C4)alkoxy, karboxy, (C|-C4)alkoxykarbonyl, karbamoyl, N-(C1-C4)alkylkarbamoyl, amino, (Ci-C4)alkylamino, di(Ci-C4)alkylamino nebo skupinu vzorce -(CH2)a-R7, kde a je 1, 2, 3 nebo 4 a R7 je hydroxy, Ci-C4alkoxy, karboxy, Ci_C4alkoxykarbonyl, amino, karbamoyl, Ci~C4alkylamino nebo di(CI-C4)alkylamino.
Příklady substituovaných heterocyklů jsou 3-N-t-butylkarboxamiddekahydroisochinolinyl, 6-N-t-butylkarboxamidoktahydro-thieno(3,2-c)pyridinyl, 3-methylimidazolyl, 3-methoxypyridyl, 4-chlorchinolinyl, 4-aminothiazolyl, 8-methylchinolinyl, 6-chlorchinoxalinyl, 3-ethylpyridyl, 6-methoxybenzimidazolyl, 4-hydroxyfuryl, 4-methylisochinolinyl, 6,8-dibromchinolinyl, 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl, N-methyl-chinolin-2-yl, 2-t-butoxykarbonyll,2,3,4-isochinolin-7-yl a podobně.
Příklady heterocyklických systémů představovaných A nebo B jsou (1) 5-členné monocyklické kruhové systémy jako je thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furyl, isothiazolyl, furazanyl, isoxazolyl, thiazolyl a podobně; (2) 6-členné monocyklické skupiny jako je pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, a podobně; a (3) polycyklické heterocyklické kruhové systémy, jako je dekahydroisochinolinyl, oktahydrothieno(3,2-c)- pyridinyl, benzo(b)thienyl, nafto(2,3-b)thianthrenyl, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl a jejich plně nebo částečně nasycené analogy.
Cykloalkyl může být volitelně substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, halogen (Ci-C4)alkyl, Ci-C4alkyl, Ci-C4alkoxy, karboxy, Q-Qalkoxykarbonyl, karbamoyl, N-(Ci~C4)alkylkarbamoyl, amino, C]-C4alkylamino, di(C|-C4)alkylamino nebo skupinu vzorce -(CH2)a-R7, kde a je 1, 2, 3 nebo 4 a R7 je hydroxy, C]-C4alkoxy, karboxy, Ci-C4alkoxykarbonyl, amino, karbamoyl, Ci-C4alkyamino nebo di(C|-C4)alkylamino. Příklady substituovaných cykloalkylů jsou 3-methylcyklopentyl, 4-ethoxycyklohexyl, 5-karboxy-cykloheptyl, 6-chlor-cyklohexyl a podobně.
Příklady substituovaných hydrolyzovatelných skupin jsou N-benzyl-glycyl, M-Cbz-L-valyl a N-methyl-nikotinat.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají alespoň pět center asymetrie, které jsou ve vzorci 9 uvedeném níže označeny hvězdičkou.
V důsledku existence těchto center asymetrie mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu existovat v jakékoliv možné stereoizomerické formě a mohou být použity jako směsi stereoizomerů, které mohou být opticky aktivní nebo racemické, nebo mohou být použity ve formě v podstatě čistých stereoizomerů, tj. alespoň 95 % čistoty. Všechny asymetrické formy, jednotlivé stereoizomery a jejich kombinace spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Jednotlivé stereoizomery mohou být připraveny z příslušných výchozích materiálů postupy popsanými výše, rozdělením racemických směsí nebo separováním diastereomerů. Rozdělení může být provedeno za použití rozdělovacího činidla, chromatografíe nebo opakovanou krystalizací nebo kombinace těchto technik, které jsou v oboru známé. Další podrobnosti týkající se rozdělování jsou uvedeny například v Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, 1981.
- 9 CZ 296647 B6
Výhodně jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu v podstatě čisté, tj. jsou více než 50 % čistoty. Lépe mají sloučeniny alespoň 75 % čistotu. Ještě lépe mají sloučeniny alespoň 90 % čistotu. Ještě lépe mají sloučeniny alespoň 95 % čistotu. Nejlépe lépe mají sloučeniny alespoň 99 % čistotu.
Jak bylo uvedeno výše, vynález obsahuje farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce 9. Sloučenina podle předkládaného vynálezu může obsahovat dostatek acidických, bazických nebo obou skupin a proto může reagovat s jakoukoliv z mnoha organických nebo anorganických bází a organických a anorganických kyselin za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
Termín farmaceuticky přijatelné soli, jak je zde použit, označuje soli sloučenin vzorce 9, které jsou v podstatě netoxické pro živé organismy. Příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou soli připravené reakcí sloučenin podle předkládaného vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo anorganickými bázemi. Reaktanty jsou obvykle smíšeny ve společném rozpouštědle jako je diethylether nebo benzen pro adiční soli s kyselinami, nebo jako je voda nebo alkoholy pro adiční soli s bázemi. Solí se vysráží z roztoku během přibližně jedné hodiny až deseti dnů a mohou být izolovány filtrací nebo jinými běžnými metodami. Takové soli se označují jako adiční soli s kyselinami nebo se zásadami.
Kyselinami, které mohou být použity pro tvorbu adičních solí s kyselinami jsou anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná a podobně, a organické kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová, methansulfonová, šťavelová, p-bromfenylsulfonová, uhličitá, jantarová, citrónová, benzoová, octová a podobně.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou síran, pyrosíran, kyselý síran, siřičitan, kyselý siřičitan, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, propionat, dekanoat, kaprylat, akrylat, formiat, isobutyrat, kaproat, heptanoat, propiolat, šťavelan, jablečnan, jantaran, suberat, sebakat, fumarat, meleinan, butin-l,4-dioat, hexyn-l,6-dioat, benzoát, chlorbenzoat, methylbenzoat, dinitrobenzoat, hydroxybenzoat, methoxybenzoat, ftalat, sulfonat, xylensulfonat, fenylacetat, fenylpropionat, fenylbutyrat, citrát, laktat, g-hydroxybutyrat, glykolat, vinan, methansulfonat, propansulfonat, naftalen1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, mandlan a podobně.
Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami jsou soli tvořené s anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, a soli tvořené s organickými kyselinami jako je kyselina maleinová a kyselina methansulfonová.
Mezi adiční soli s bázemi patří soli tvořené s anorganickými a organickými bázemi, jako jsou hydroxidy amonné nebo hydroxidy alkalických kovů nebo hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitany, hydrogenuhličitany a podobně. Mezi báze použitelné při přípravě solí podle předkládaného vynálezu tak patří hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý a podobně. Zejména jsou výhodné draselné a sodné soli.
Termín farmaceuticky přijatelné proléčivo označuje sloučeninu, která může být za fyziologických podmínek nebo solvolýzou přeměněna na sloučeninu vzorce 9.
Termín farmaceuticky přijatelný solvat označuje solvat, který si uchovává biologickou účinnost a vlastnosti biologicky aktivních složek sloučenin vzorce 9.
Příklady farmaceuticky přijatelných solvatů jsou - bez omezení - sloučeniny vzorce 9 v kombinaci s vodou, isopropanolem, ethanolem, methanolem, DMSO, ethylacetátem, kyselinou octovou nebo ethanolaminem.
- 10 CZ 296647 B6
Je třeba si uvědomit, že typ konkrétního protiiontu tvořícího část jakékoliv soli podle předkládaného vynálezu není zásadní, pokud je sůl jako celek farmakologicky přijatelná a pokud nezpůsobuje protiiont nežádoucí vlastnosti soli jako celku.
Výhodnou sloučeninou je sloučenina 21
H
[3 S-[2(2S * ,3 S *)-3a,4aP,8aPJ]-N-( 1, l-dimethyl-2-hydroxyethyl)-dekahydrogen-2-[2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-(fenylthio)butyl]-3-isochinolinkarboxamid.
Způsob výroby sloučeniny vzorce 21 je uveden dále. Sloučenina vzorce 21 může být získána také jako metabolit z plasmy pacientů, kterým byl podán [3S-(3R,4aR,8aR,2'S,3'S)]-2-[2'-hydroxy3 '-fenylthiomethyl-4 '-aza-5 '-oxo-5 '-(2' '-methyl-3' -hydroxyfenylj-pentyl] dekahydroisochinolin-3-N-t-butylkarboxamid ve formě soli s kyselinou methasulfonovou, který je popsán v patentu US 5 484 926.
Sloučeniny vzorce 9 mohou být připraveny podle následujícího reakčního schématu:
Reakční schéma 1: Obecný způsob syntézy sloučeniny 9b a jejích derivátů
COXHiBu
vodná hydrolýza
Stupeň la
COOH
J.
(bráněni aminu
Stupeň lb
COOH
R R
H odsiř, chránících skupin «mínu
R
O N S ’R'
chloralkohol epoxidová sekvence uzavření -otevřeni
odstraněni Cbz
Stupeň 5 kopulace aminu
2b Rp - chránící skupina pro amid stupeň 2
Stupeň .3
kopulace amidu
Stupeň 6a
Stupeň 4
odstraněni acedtatu
Stupeň 6b
Sloučenina la, perhydroisochinolin, která je komerčně dostupná od NSC Technologies (Chicago, IL) nebo od Procos SpA (Milan, Italy) se ve stupni la podrobí prodloužené kyselé hydrolýze za zisku sloučeniny 2a. Mohou být použity různé anorganické kyseliny buď ve směsi voda/organické rozpouštědlo, nebo ve vodě samotné při teplotách vyšších než 50 °C. Příkladem takové anorganické kyseliny je 6N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Substituenty pro sloučeninu la zahrnují odpovídající estery Ib, thioestery lc nebo jiné amidy ld:
QOOZ
Ib
COSZ
lc
kde Z, Z] a Z2 mohou být každý nezávisle alkyl, cykloalkyl, heterocyklus nebo aryl.
Sloučenina 2a je potom ve stupni lb chráněna na aminovém dusíku za zisku sloučeniny 2b. Chránící skupina Rp je definována jako vhodně konjugující skupina bránící nežádoucímu rozkladu aktivovaných karboxylatových derivátů sloučeniny 2b ve stupni 2. Takové chránící skupiny jsou obvykle karbamatového původu a mají obecnou strukturu podle vzorce 11:
R ve vzorci 11 může být alkyl, cykloalkyl, aryl nebo heterocyklus, které mohou být snadno odstraněny ve stupni odstranění chránících skupin, který následuje po stupni 2. Příklad R jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl nebo vyšší alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, 2,2,2-trichlorethyl, 2-trimethylsilylethyl, allyl, fenyl, substituovaný fenyl, benzyl, substituovaný benzyl, 9-fluorenylmethyl, 9-anthrylmethyl a vyšší polycyklické aromatické kruhové systémy. Následující materiály, jak jsou definovány dále, mohou být získány od Aldrich Chemical Co. (Sigma Aldrich Fluka):
a
2.2.2-lnchtoroethyt * -CHj-C-O a
H CHj
2'trimethylsty>etAy< · CHj— C- S»— CHj
H CHj alíyjs — CHj —CH»CHj
Takové chránící skupiny jsou obvykle navázány acylační reakcí příslušného halogenformiatového esteru 12a nebo dikarbonatu 12b:
O X R'O X 0 B
12a X = halogen 12b Y=OCOR“
za přítomnosti vhodné báze v obvyklých organických rozpouštědlech pro tyto typy reakcí, jako jsou halogenová rozpouštědla, ethery a uhlovodíky. Takové báze jsou obvykle anorganické, jako například hydroxidy kovu, hydrogenuhličitany nebo uhličitany, nebo organické, jako jsou napří
- 12 CZ 296647 B6 klad aminy jako je triethylamin, diethylamin, diethylisopropylamin, l,8-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo příbuzné di- nebo trialkylaminy, stejně jako amidinové báze jako je 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) nebo l,8diazabicyklo(4.3.0]non-5-en (DBN). Následující materiály, jak jsou definovány dále, mohou být získány od Aldrich Chemical Co. (Sigma Aldrich Fluka):
CABCOCQ
Tyto reakce jsou obvykle provedeny při teplotách v rozmezí od teplot nižších než je teplota okolí do přibližně 100 °C.
Kopulační reakce amidu ve stupni 2 může být provedena jakýmkoliv způsobem, podle toho, jak je karboxylová skupina aktivována. Skupina J je navázána ve stupni 2 reakcí karboxylové kyseliny 2b za vzniku aktivovaného derivátu 2c.
Stupeň 2
aktivace karboxylové skupiny
---------------------a>
2b Rp“ chránící skupina pro amin
2b Rp= chránící skupina pro amin
l H baze
2c J — odSépitelni skupina
2c J = odštěpitelná skupina
Skupina J může být jakákoliv z mnoha odštěpitelných skupin, jako je alkoxy, hydroxy, halogen, pseudohalogen (včetně azidu, kyanidu, isokyanatanu a isothiokyanatanu), alkyl nebo arensulfonat, aromatický heterocyklus (navázaný přes heteroatom) a N-hydroxyheterocyklus, včetně hydroxysukcinimidu nebo esteru hydroxybenztriazolu. Následující definice patří k výrazům uvedeným výše:
azid — H-MaN
— C=H
kyanid •—/4·· O· 0
isokyanatan — s 0
isotfúukyanatan alkyhuifonat -O-5-alkyl O o
arensulfooat — O-S-aryl O
- 13 CZ 296647 B6
N-hydroxybeterocyklus
N-hydroxysukcin imid
dusíkový heterocyklus hyd ruxybenrotra n>l
OH
Acylhalidy (2c, J = halogen) mohou být připraveny za použití anorganických halogenačních činidel jako je thionylchlorid nebo bromid, chlorid fosfority nebo bromid fosfority, chlorid fosforečný nebo bromid fosforečný nebo za použití organických činidel jako je oxalylchlorid nebo kyselina trichlorisokyanmočová. Estery (2c, J = OR) (R je definován výše) může být připraven mnoha způsoby z chloridu kyseliny 2c, kde J je Cl, smísením s požadovaným alkoholem za přítomnosti organické nebo anorganické báze, jak byly uvedeny výše pro acylaci sloučeniny 12a nebo 12b. Alternativně může být ester připraven kyselinou navozenou esterifikací za přítomnosti požadovaného alkoholu. Sulfonaty (2c, J = OSC^W], kde W) je alkyl nebo aryl) jsou obvykle připraveny reakcí karboxylové kyseliny 2b s alkyl- nebo arylsulfonylchloridy za přítomnosti organického aminu jako je triethylamin v nepolárním rozpouštědle při teplotě nižší než 0 °C. Alkyl- a arylsulfonylchloridy jsou definovány následujícím způsobem:
o alkyl sulfonylchlorid - a—s-akyf o
arylsulfonylchlorid o
O—s-aryi a
o
Pseudohalogenové deriváty 2c (J = pseudohalogen) jsou obvykle vyrobeny z halogenidů kyseliny 2c (J = halogen) reakcí s anorganickým pseudohalogenem za přítomnosti báze. Takové báze jsou obvykle hydroxidy kovů, hydrogenuhličitany nebo uhličitany, nebo organické báze, jako jsou například aminy jako je triethylamin, diethylamin, diethylisopropylamin, 1,8-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo příbuzné di- nebo trialkylaminy, stejně jako amidinové báze jako je l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) nebo l,8-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN). Zejména výhodnou bází je triethylamin. Heteroaromatické deriváty 2c jsou také připraveny z halogenidů kyseliny 2c ( J = halogen), za použití specifických heteroaromatických sloučenin za přítomnosti aminové báze v nepolárním rozpouštědle. N-hydroxyheterocyklické deriváty 2c mohou být také připraveny z halogenidů kyseliny, jak je uvedeno výše, a mohou být také připraveny za použití alkylkarbodiimidů (alkyl-N=C=N-alkyl, kde alkylové skupiny mohou být stejné nebo různé) nebo arylkarbodiimidů (aryl -N=C=N- aryl, kde arylové skupiny mohou být stejné nebo různé) a aminové baze jako kondenzačních činidel.
Primární nebo sekundární amin (ukázaný výše šipkou ve stupni 2 schématu I) použitý v kopulační reakci může obsahovat vhodné chránící skupiny, podle funkčních skupin přítomných v aminu a použitého způsobu kopulační reakce. Způsob kopulační reakce 2c s primárním nebo sekundárním aminem je různý, podle identity J. Pokud je použita volná kyselina (2c, J =OH), tak může být kopulační reakce provedena technikou založenou na karbodiimidu za použití jakýchkoliv běžných činidel této třídy, včetně dicyklohexylkarbodiimidu nebo příbuzných dialkylkarbodiimidů, EDC (solí l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu) nebo podobných činidel rozpustných ve vodě spolu s organickým aminem v polárních organických rozpouštědlech jako je dioxan, DMF, NMP a acetonitril za přítomnosti N-hydroxyheterocyklické sloučeniny jako je N-hydroxysukcinimid nebo 3-hydroxybenztriazol. Alternativně mohou být halogen- 14 CZ 296647 B6 formiatové estery, jako je 12d, použity pro dočasnou aktivaci kyseliny, za zisku směsných anhydridu obecného vzorce 2d:
12d X = halogen
Takové halogenformiatové estery mají typicky vzorec 12d uvedený výše a patří mezi ně methyl-, ethyl-, isopropyl-, isobutyl-, η-butyl-, fenyl- a příbuzné alkyl- a aryl-chlorformiaty, jak jsou definovány dále:
alkyl-chlorformiat
aryl-chlorformiat = θ aryl-O^Q
Sloučenina vzorce 2d je možným meziproduktem při syntéze sloučeniny vzorce 3 ze sloučeniny vzorce 2b. Sloučenina vzorce 2d je meziproduktem, ale způsob zde popsaný vede k zisku sloučeniny vzorce 3, bez izolace sloučeniny vzorce 2d.
Tyto reakce jsou obvykle provedeny v různých nepolárních organických rozpouštědlech, jako jsou halogenuhlíky a ethery jako je diethylether, methyl-t-butylether, diisopropylether, dioxan a THF, při teplotách nižších než 0 °C a za přítomnosti organického aminu jako je triethylamin, diethylamin, diethylisopropylamin, DABCO nebo příbuzné di- nebo trialkylaminy, stejně jako za přítomnosti amidinových bází jako je DBU a DBN.
Pokud je J ve sloučenině 2c alkyl nebo arensulfonat (J = OSO2R nebo OSO2Ar), tak jsou kopulacní reakce obvykle provedeny v různých nepolárních organických rozpouštědlech, jako jsou halogenuhlíky a ethery jako je diethylether, methyl-t-butylether, diisopropylether, dioxan a THF, při teplotách nižších než 0 °C a za přítomnosti organického aminu jako je triethylamin, diethylamin, diethylisopropylamin. DABCO nebo příbuzné di- nebo trialkylaminy, stejně jako za přítomnosti amidinových bází jako je DBU a DBN.
Pokud je J ve sloučenině 2c halogen nebo pseudohalogen, tak může být kopulační reakce provedena ve většině běžných organických rozpouštědel jako je THF, diethylether, dioxan, methyl-tbutylether nebo jiné ethery, aceton, cyklohexanon, methylisobutylketon a jiné ketony, estery jako je ethyl-, methyl- a isopropylacetat, halogenovaná rozpouštědla jako jsou halogenované methany a ethany, chlorbenzen a jiné halogenované benzeny, nitrily jako je acetonitril a propionitril, nižší alkoholy jako je ethanol, isopropanol, t-butanol a příbuzné alkoholy, a polární organická rozpouštědla, jako například dimethyformamid, dimethysulfoxid, N-methyl-2-pyrrolidon a příbuzná rozpouštědla obsahující amid. Často je použita báze, která je vybrána z mnoha anorganických bází, jako jsou hydroxidy kovů, hydrogenuhličitany a uhličitany nebo organických bází, jako jsou aminy jako je triethylamin, diethylamin, diethylisopropylamin, DABCO nebo příbuzné di- nebo trialkylaminy, a amidinové baze jako je DBU a DBN.
Odborník v oboru bude schopen provést kopulační reakci amidu ve stupni 2 s jinými možnými J skupinami.
- 15 CZ 296647 B6
Ve stupni 3 může být odstranění chránících skupin provedeno za použití jakýchkoliv standardních metod pro odstranění určité třídy chránících skupin. Jednoduché alkyl- a substituované alkylkarbamaty mohou být odstraněny pomocí vodných roztoků bází při teplotách až 100 °C, za použití jakýchkoliv běžných hydroxidů kovů jako je hydroxid sodný, lithný, draselný nebo hydroxid barya, nebo za použití hydroxidů jiných kovů v alespoň stochiometrickém množství. Karbamatové chránící skupiny, které obsahují benzylové skupiny navázané na kyslík, mohou být odstraněny hydrolýzou s palladiovým nebo platinovým katalyzátorem. Alternativně může být použita hydrolýza vodnou bází při teplotách až do 100 °C, za použití jakýchkoliv běžných hydroxidů kovů jako je hydroxid sodný, lithný, draselný nebo hydroxid barya, nebo za použití hydroxidů jiných kovů v alespoň stochiometrickém množství. Různé bezvodé kyseliny, včetně HC1, HBr a HI, mohou být také použity pro odstranění chránících skupin z benzyl-karbamatů. Lewisovi kyseliny boru a hliníku, jako je AlCfi, BBr3, BC13 v nepolárních rozpouštědlech jsou také účinné. Mohou být také použity některé substituované benzylové, arylové nebo alkylovéskupiny, ve kterých jsou specifické substituenty vybrané pro svou schopnost být odstraněny za určitých podmínek. Například, 2-trimethylsilylethylkarbonylová skupina (Teoc) je chránící skupina navržená tak, že má výhodu specifické reaktivity 2-trimethylsilylethylové skupiny při odstraňování chránících skupin. 2-trimethylsilylethylkarbonyl chlorid může být použit pro chránění aminového dusíku a může být později odstraněn za použití zdroje fluoridového iontu jako je HF nebo tetraalkylammoniumfluorid.
Ve stupni 4 je perhydrogenisochinolinová část sloučeniny vzorce 4 navázána na chloralkohol (sloučenina 5, schéma I) pomocí epoxidového meziproduktu (13) vytvořeného bází-indukovaným uzavřením spojovací chlorhydrinové funkce.
Sloučenina 5 je vyráběna Kaneka Industries, Japan. Při zpracování sloučeniny 5 - sloučeniny 13 - sloučeniny 6 může být použito několik postupů uzavření - otevření. Epoxid 13 může být izolován nebo může reagovat se sloučeninou 4, která se přidá buď po vytvoření 13, neboje přítomna na počátku postupu. Epoxid 13 může být vyroben za použití anorganických bází jako jsou hydroxidy kovů, uhličitany nebo hydrogenuhličitany v rozpouštědlech jako jsou alkoholy, například methanol, ethanol nebo isopropylalkohol, ethery, například THF a dioxan, nebo ve směsi těchto rozpouštědel. Epoxid může být také vyroben ve 2-fázovém systému rozpouštědel, který se skládá z vody a halogenuhlovodíkového rozpouštědla, jako je dichlormethan spolu sbází. Pro usnadnění procesu může být použit katalyzátor pro fázový přenos, jako je například tetraalkylammoniová sůl. Otevření epoxidu 13 sloučeninou 4 je provedeno v alkoholových rozpouštědlech nebo ve směsi alkoholu a jiného rozpouštědla, jako je ether nebo dipolární aprotické rozpouštědlo jako je dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Otevření epoxidu 13 sloučeninou 4 za zisku sloučeniny 6 je optimálně provedeno během 2 až 7 hodin při 50 až 60 °C.
Ve stupni 5 může být karbobenzyloxy skupina odstraněna za zisku volného aminu 7. Toto může být provedeno za použití HBr v kyselině octové, za současného použití rozpouštědel jako jsou halogenuhlíky. Tento krok se také může provést za použití halogenidů boru jako je BBr5 a BC13 a alkylem substituovaných halogenidů boru jako je bromid dimethylboru v halogenuhlíkových rozpouštědlech jako je chloroform a dichlormethan při teplotách v rozmezí od 0 °C do teploty okolí. Alternativně může být karbobenzyloxy skupina odstraněna hydrolýzou za použití vodných/alkoholových roztoků hydroxidů kovů jako je hydroxid sodný, lithný, draselný nebo hydroxid barya při teplotách vyšších než je teplota okolí při reakční době v řádu hodin.
- 16 CZ 296647 B6
Stupeň 6a je kopulační reakce derivátů kyseliny benzoové vzorce 8 za vzniku sloučeniny vzorce 9a. Ve vzorci 8 může být Q odštěpitelná skupina. Q může být jakákoliv z odštěpitelných skupin popsaných výše pro skupinu J. Sloučeniny vzorce 8, kde Q = OH nebo Cl jsou komerčně dostupné od EMS Dottikon, Lenzburg, Switzerland a od Sugai Chemical Industries, Ltd., Japan. Kopulační reakce může být provedena různými způsoby, podle identity Q. Pokud je použita volná kyselina (Q = OH), tak může být kopulační reakce provedena technikou založenou na karbodiimidu za použití jakýchkoliv běžných činidel této třídy, včetně dicyklohexylkarbodiimidu nebo příbuzných dialkylkarbodiimidů, EDC (solí l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu) nebo podobných činidel rozpustných ve vodě spolu s organickým aminem v polárních organických rozpouštědlech jako je dioxan, DMF, NMP a acetonitril za přítomnosti N-hydroxyheterocyklické sloučeniny jako je N-hydroxy suke inimid nebo 3-hydroxybenztriazol. Pokud je Q halogen nebo pseudohalogen, tak může být kopulační reakce provedena ve většině běžných organických rozpouštědel jako je THF, diethylether, dioxan, methyl-t-butylether nebo jiné ethery, aceton, cyklohexanon, methylisobutylketon a jiné ketony, estery jako je ethyl-, methyl- a isopropylacetat, halogenovaná rozpouštědla jako jsou halogenované methany a ethany, chlorbenzen a jiné halogenované benzeny, nitrily jako je acetonitril a propionitril, nižší alkoholy jako je ethanol, isopropanol, t-butanol a příbuzné alkoholy, a polární organická rozpouštědla, jako je například dimethyformamid, dimethysulfoxid, N-methyl-2-pyrrolidon a příbuzná rozpouštědla obsahující amid. Často je použita báze, která je vybrána z mnoha anorganických bází, jako jsou hydroxidy kovů, hydrogenuhličitany a uhličitany nebo organických bází, jako jsou aminy jako je triethylamin, diethylamin, diethylisopropylamin, DABCO nebo příbuzné di- nebo trialkylaminy, a amidinové báze jako je DBU a DBN.
Odstranění acetatu je provedeno ve stupni 6b za použití vodných nebo alkoholových roztoků anorganických bází, jako jsou hydroxidy kovů, uhličitany a hydrogenuhličitany, při teplotách okolí až teplotách do 100 °C. Pokud je chráněná skupina na karboxamidové skupině navázané na perhydrogenisochinolinový kruh, pak je nejlépe odstraněna v tomto okamžiku (během nebo po stupni 6b). Charakter tohoto stupně závisí na přesné identitě chránící skupiny.
Výhodný způsob provedení celého procesu uvedeného ve schématu I je zobrazen ve schématu II.
Schéma II: Syntéza amidu 21
i. < N «X hci
i. CtnCt pethydroisoehinolin
Cbúiřt
dúonlkohol
ΝΛΗ. 0Ά
Stupeň D I
Stupeň F
Et3N, THF, EtOH potom 50% vodný NaOH ςο.ΌΗ·8ι> K ?
EDC. Η0βι·Κ,Ο
Stupeň B
Cbz chráněná aminokyselina 15 se naváže na amin 22 za vzniku amidu 16. Cbz skupina se odstraní hydrogenací za zisku aminu 17. Tento amin se naváže na chloralkohol pomocí epoxidu
- 17 CZ 296647 B6 za použití postupu in šitu za zisku adduktu 18. Po běžném odstranění chránících skupin za použití báze a po navázání volného primárního aminu na chlorid kyseliny 20 se získá amid 21. Podrobnosti týkající se tohoto postupu jsou uvedeny dále v příkladech 1A až 1F. Označení A až F ve schématu II odpovídá příkladům lAaž 1F uvedeným dále.
Následující příklady dokreslují jednotlivé aspekty vynálezu. Tyto příklady jsou ilustrativní a nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Zkratky pro teplotu tání, spektrum nukleární magnetické resonance, hmotnostní spektrum při ostřelování elektrony, hmotnostní spektrum za desorpce polem, hmotnostní spektrum při ostřelování rychlými atomy, infračervené spektrum, ultrafialové spektrum, elementární analýzu, vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií a chromatografií na tenké vrstvě jsou, v příslušném pořadí, t.t., NMR, EIMS, MS(FD), MS(FAB), IR, UV, Analýza, HPLC a TLC. Dále, absorpční maxima uvedená pro IR spektra jsou významná maxima, nikoliv všechna pozorovaná maxima.
Při popisu NMR spektra jsou použity následující zkratky: singlet (s), dublet (d), dublet dubletu (dd), triplet (t) kvartet (q), multiplet (m), dublet multipletů (dm), široký singlet (br.s), široký dublet (br.d), široký triplet (br.t), a široký multiplet (br.m). J označuje kapling konstantu v Hertzech (Hz). Pokud není uvedeno jinak, týkají se NMR data sloučeniny ve formě volné báze.
NMR spektrum bylo získáno na přístroji Generál Electric QE-300 300 MHz. Chemické posuny jsou vyjádřeny v 6 hodnotách v ppm. Hmotnostní spektrum bylo získáno na VG ZAB-3 Spectrometer ve Scripps Research Institute, La Jolla, CA. Infračervené spektrum bylo získáno na spektrometru od Midac Corporation. UV spektrum bylo získáno na přístroji varian Cary 3E. Chromatografie na tenké vrstvě byla provedena na deskách z oxidu křemičitého získaných od E. Měrek. Teploty tání byly měřeny na přístroji Mettler FP62 a jsou nekorigované.
Příklad 1
Syntéza amidu vzorce 21 [3S-[2(2S*,3S*),3a,4aP,8aP]]-N-(l,l-dimethyl-2-hydroxyethyl)-dekahydrogen-2-[2hydroxy3-[(3-hydroxy~2-methylbenzoyl) amino]-4-(fenylthio)-butyl]-3-isochinolinkarboxamid
H
OH
A. Perhydrogenisochinolin (26,4 g, 111 mmol) (komerčně dostupný od NSC Technologies (Chicago, IL) nebo od Procos SpA (Milan, Italy)) se suspenduje ve vodě (200 ml) a koncentrovaném vodném roztoku HC1 (200 ml). Směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 3 dnů, během kterých se zapracuje do roztoku. Rozpouštědla se odstraní za redukovaného tlaku za zisku světle žlutého solidního materiálu. Vyrobí se kaše z pevného materiálu a 2-propanolu (200 ml) a tato kaše se filtruje. Filtrát se odpaří za redukovaného tlaku za zisku oleje. Přidá se EtOAc (100 ml) a voda (100 ml) a pH roztoku se upraví na 8,0 přidáním 2N vodného roztoku KOH. Po kapkách během 30 minut se přidá benzylchlorformiat (15,8 ml, 111 mmol) a pH se udržuje mezi 7 a 8 pomocí přidání 2 N vodného roztoku KOH. Směs se mísí při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Přidá se EtOAc (200 ml) a organická vrstva se promyje IN vodným roztokem HC1 (100 ml) a solankou (100 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4), filtruje
- 18 CZ 296647 B6 se a odpaří se za redukovaného tlaku za zisku oleje. Výsledný materiál se přečistí chromatografií na silikagelu za eluce 1 : 1 40-60 petrolether/EtOAc a potom 100 % EtOAc. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se odeberou a odpaří se za redukovaného tlaku za zisku sloučeniny 15 (11,3 g; 32 %) jako bezbarvého oleje.
Ή NMR (300 MHZ, CDC13) δ 7,43 - 7,28 (m, 5H), 5,17 (br s, 2H), 4,76 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,88 - 1,15 (m, 10H).
B. 1-hydroxybenzotriazol (4,2 g, 31,4 mmol) a EDC (6,0 g, 31,4 mmol) se přidají do roztoku kyseliny 15 (8,3 g, 26,2 mmol) v DMF (128 ml) při teplotě okolí. Směs se zahřívá při 80 °C po dobu 10 minut. Přidá se l,l-dimethyl-2-trimethylsilyloxyethylamin (5,1 g, 31,4 mmol, připravený z l,l-dimethyl-2-hydroxyethylaminu (Aldrich Chemical Co.) a hexamethyldisilazan (Aldrich Chemical Co.) zahříváním směsi při teplotě zpětného toku po dobu několika hodin, po čemž následuje odpaření těkavých složek) a roztok se zahřívá při 80 °C po dobu 17 hodin. Žlutý roztok se nalije do EtOAc (250 ml) a 2N vodného roztoku HC1 (250 ml). Po míšení po dobu 10 minut se přidá EtOAc (750 ml) a směs se promyje H2O (3 x 500 ml) a solankou (1 x 250 ml). Kombinované vodné vrstvy se extrahují EtOAc (1 x 250 ml). Kombinované organické vrstvy se suší (Na2SO4) a přečistí se rychlou chromatografií (50/50 EtOAc/hexany) za zisku sloučeniny 16 jako bezbarvého oleje (7,9 g, 78 %).
Ή NMR (300 MHZ, CD3OD) δ 7,36 (m, 5H), 5,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 13,2, 4,4 Hz, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,48 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,15 - 1,25 (m, 12H), 1,31 (S, 3H), 1,29 (S, 3H).
C. Směs karbamatu 16 (7,9 g, 20,4 mmol) a 5 % palladia na uhlíku (Pd/C) (1,6 g) se hydrogenuje při 50 psi H2, v absolutním EtOH (110 ml) při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Směs se filtruje přes celit a odpaří se ve vakuu za zisku aminu 17 jako bílé, krystalické pevné látky.
‘H NMR (300 MHZ, CD3OD) o 3,63 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,34 (m, 1H), 3,27 (dd, J = 11,8, 3,3 Hz, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,02 - 1,15 (m, 12H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
D. Vodný roztok 10,2 N NaOH (2,4 ml, 24,5 mmol) se přidá do teplé (27 °C) suspenze chloralkoholu (získaného od Kaneka Industries, Japan) (10,4 g, 28,6 mmol) v isopropanolu (IPA) (104 ml) a provede se míšení. Po 1 hodině se přidá 1 N vodný roztok HC1 v IPA (připravený adicí 1 ml koncentrované vodné HC1 do 12 ml IPA) (přibližně 1 ml) pro neutralizaci (pH = 7). Amin 17 (5,2 g, 20,4 mmol) se přidá jako roztok v IPA (50 ml) a hustá suspenze se zahřívá při 60 °C po dobu 10 hodin. IPA se odstraní ve vakuu. Zbytek se ředí EtOAc (150 ml) a promyje se H2O (2 x 50 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (1 x 50 ml) a solankou (1 x 50 ml). Kombinované vodné vrstvy se extrahují EtOAc (1 x 25 ml). Kombinované organické vrstvy se suší (Na2SO4) a přečistí se rychlou chromatografií (75/25 EtOAc/hexany) za zisku sloučeniny 18 jako bílé pevné substance (8,98 g, 76 %).
H NMR (300 MHZ, CD3OD) δ 7,33 (m, 10H), 5,08(AB, Jab = 12,2 Hz, 6UAB = 12,1 Hz, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,56 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 13,6, 9,2 Hz, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,20 - 1,20 (m, 14H), 1,28 (s, 6H).
E. 50 % vodný roztok NaOH (2,7 g, 1,8 ml, 33,6 mmol) se přidá do suspenze karbamatu 18 (6,75 g, 11,6 mmol) v IPA (34 ml) při teplotě okolí. Směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 12 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se směs ředí methyl-t-butyletherem (MTBE) (600 ml) a promyje se H2O (2 x 250 ml), a solankou (1 x 125 ml). Kombinované vodné vrstvy se extrahují MTBE (1 x 150 ml). Kombinované organické vrstvy se suší (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu za zisku směsi sloučeniny 19 a benzylalkoholu jako mastné bílé pevné substance.
Ή NMR (300 MHZ, CD3OD) δ 7,34 (m, 10H), 4,63 (s, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,58 (m, 3H), 3,03-2,60 (m, 5H), 2,17 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,87- 1,05 (m, 12H), 1,30 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).
- 19 CZ 296647 B6
F. Triethylamin (3,2 g, 4,3 ml, 31,2 mmol) se přidá do roztoku směsi aminu 19 (4,7 g, 10,4 mmol, získaný z aminu 18) a benzylalkoholu v EtOH (23 ml) při teplotě okolí. Přidá se roztok 3-acetoxy-2-methylbenzoylchloridu (20) (získaný postupem uvedeným v patentové přihlášce US 08/708411, podané 5.9.1996, která je zde uvedena jako odkaz) (2,4 g, 11,5 mmol) vTFIF (4 ml). Po 2 hodinách se přidá 50 % vodný roztok NaOH (4,1 g, 2,8 ml, 52,2 mmol) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se směs neutralizuje na pH = 7 pomocí 2 N vodného roztoku HC1 (26 ml). Tato směs se ředí EtOAc (500 ml) a promyje se H2O (1 x 250 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2 x 250 ml), H2O (1 x 250 ml) a solankou (1 x 125 ml). Organické vrstvy se suší (Na2SO4) a přečistí se rychlou chromatografií (75/25 EtOAc/hexany) za zisku amidu 21 18 jako bílé pěny (1 173-57A, 1,39 g, 23%). Ή NMR analýza ukazuje na přítomnost 11% hmotnostních EtOAc, které nemohou být odstraněny ve vakuu.
Analýza:
Ή NMR (300 MHZ, CD3OD) δ 7,53 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,61 (dd, J = 13,6, 4,0 Hz, 1H), 3,45 (AB, Jab - 11,0 Hz, δ. UAB = 18,0 Hz, 2H), 3,29 (dd, J = 13,6, 10,3 HZ, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,86-1,20 (m, 11H), 1,19 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
,3C NMR (75,5 MHZ, CD3OD) δ 175,7, 172,5, 155,9, 138,8, 136,7, 129,8, 1,28,9, 126,3, 126,0, 122,4, 118,4, 115,9, 70,3, 69,9, 68,2, 59,3, 58,8, 54,9, 53,0, 36,5, 34,2, 34,1, 31,1, 30,7, 26,4, 26,0, 23,1,23,0,20,8, 12,1.
Příklad 2
Inhibiční aktivita sloučeniny 21 pro HIV proteázu a anti-HIV aktivita v buněčné kultuře
Kinetická analýza těsné vazby byla použita pro určení hodnot Kj pro sloučeninu 21. Kj = 5,6 ±0,91 nM.
Metody
Exprese HIV-1 proteázy
Gen pro HIV-1 proteázu byl izolován z virového kmene IIIB (Ratner, L. et al., Nátuře, 316: 227 - 284 (1985)). Pro zvýšení stability přečištěné proteázy (Rose, J.R. et al., J. Biol. Chem. 268: 11939 - 11945 (1993) byl glutaminový zbytek v pozici 7 (Q7) mutován na serin (S) nahrazením segmentu o 33 párech bází mezi Ndel a BstEII místy genu pro proteázu syntetickým oligonukleotidem kódujícím Q7S mutaci. Modifikovaná genová sekvence byla insertována do plasmidového vektoru pGZ (Menge, K. L. et al., Biochemistry 34: 15934 - 15942 (1995)) pod kontrolou promotoru fágu T7. Výsledný konstrukt, pGZ/HP-19Q7S#9, byl transformován do kmene E. coli BL21 (DE3), který byl získán od Novagen, lne.
Exprese HIV-1 PR: Kultury byly kultivovány ve 2YT médiu (1,6 % Trypticase peptod, 1 % kvasinkový extrakt, 0,5 % NaCl při počátečním pH 7,5) obsahujícím 200 pg/l ampicilinu ve 100 1 fermentační nádobě (Biolafitte SA) při 37 °C po dobu 5 hodin, a potom byly indukovány přidáním 1 mM IPTG (ísopropyl-P-D-thiogalaktopyranosidu). Teplota kultury během indukce byla zvýšena na 42 °C pro zvýšení akumulace rekombinantní HIV-1 proteázy ve formě nerozpustných inklusních tělísek. Po 2 hodinách při 42 °C byly buňky odebrány filtrací s křížovým prouděním za použití Pellicon 0,1 pm VVPP000C5 kazety #10 (Millipore) a buněčná suspenze byla uskladněna ve zmrzlém stavu při-70 °C.
- 20 CZ 296647 B6
Přečištění rekombinantní HIV-1 proteázy: Všechny kroky, pokud není uvedeno jinak, byly provedeny při 4 °C. Koncentrace proteinu byly stanoveny pomocí BioRad proteinového testovacího roztoku s hovězím sérovým albuminem (BioRad, Richmond, CA) jako standardu. Chromatografické stupně a čistota HIV PR byla stanovena elektroforesou na polyakrylamidovém gelu obsahujících dodecylsíran sodný (SDS-PAGE). Konečná čistota HIV-PR byla vyšší než 98 %. Typický konečný výtěžek z každých 1001 kultury byl přibližně 120 mg.
Buněčná kaše ze 100 1 kultury byla re suspendována ve 300 ml lyzačního pufru (50 mM Tris-Cl, pH 8,0, 25 mM NaCl, 20 mM 2-merkaptoethanolu) a byla mikrofluidizována v Microfluidics Corporation fluidizačním zařízení při 22 000 psi. Surový buněčný lyzát byl projasněn centrifugací při 14 000 rpm po dobu 20 minut. HIV PR se nacházela především v peletách ve formě inklusních tělísek. Inklusní tělíska byla potom opakovaně promyta lyzačním pufrem obsahujícím navíc 0,1 % Triton-X100 a 1 M močovinu a po každém vyplácnu byla inklusní tělíska peletována centrifugací při 5000 rpm po dobu 20 minut. Přečištěná inklusní tělíska byla solubilizována v pufru obsahujícím 50 mM Tris-Cl, pH 8,0, 25 mM NaCl, 20 mM merkaptoethanol a 8M močoviny. Roztok se projasnil centrifugací při 14 000 rpm a vnesl se při teplotě okolí do 300 ml Fast Flow Q-Sepharosové kolony (Pharmacia, Piscataway, NJ) uvedené do rovnováhy stejným pufrem. Za těchto podmínek se HIV-PR nevázala na kolonu a v podstatě čistý enzym se nacházel ve vytékajících frakcích. Pro renaturaci proteinu byly frakce z Past Flow Q-Sepharosové kolony dialyzovány proti třem výměnám pufru obsahujícího 25 mM NaH2PC>4, pH 7,0, 25 mM NaCl, 10 mM DTT a 10 % glycerolu. Po složení byla malá množství vysráženého materiálu odstraněna centrifugací a vzniklý enzymový přípravek byl koncentrován, dialyzován proti 0,5 M NaCl, 50 mM MES, pH 5,6, 10 mM DTT, byl zmražen v malých alikvotách při přibližně 2 mg/ml a byl uskladněn při -70 °C.
Test kinetiky těsné vazby a analýza
Proteolytická aktivita přečištěné HIV-1 proteázy byla stanovena za použití modifikovaného chromogenního testu, který popsal Richards et al., (Richards, A.D. et al., J. Biol. Chem. 256: 779-776 (1990)). Jako substrát byl použit syntetický peptid His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-Phe(paraNO2)-Glu-Ala-Nle-Ser-NH2 (Američan Peptide Company) (Nle je norleucin). Test byl proveden v 0,5 M NaCl, 50 mM MES pH 5,6, 5 mM DDT a 2 % DMSO při 37 °C. Štěpení lehce štěpitelné vazby mezi leucinem a paranitro-fenylalaninem (Phe para-NO2) bylo stanoveno spektrofotometrickým sledováním snížení absorbance při 305 nm. Počáteční rychlost je stanovena jako rychlost snížení absorbance během prvních 100 sekund enzymové reakce. Za těchto podmínek a za použití Q7S HIV-1 proteázy, byla Michaelisova konstanta (Km) pro tento substrát 59 ± 17 μΜ.
Pro určení inhibice sloučeniny 21 byla použita saturační koncentrace substrátu 200 μΜ. Bylo hodnoceno mezi 13 a 20 koncentracemi inhibitorů a pro každou koncentraci byla stanovena rychlost reakce způsobem popsaným výše. Zdánlivá Ki (Ki app), uvedení výše, byla stanovena počítačovým nelineárním vložením dat do Morrisonovi rovnice pro těsnou vazbu (Morrison, J.F., Biochem. Biophys. Acta 185: 269 - 286 (1963)).
Příklad 3
Antivirová aktivita sloučeniny 21 proti HIV-1 v buněčné kultuře
Buňky a virové kmeny:
CEM-SS a MT-2 lidské buněčné linie T buněk a HIV-1 kmeny RF a IIIB byly získány od AIDS Research and Reference Program, Division of AIDS, NIAID, a NIH.”
- 21 CZ 296647 B6
Test ochrany buněk:
Inhibiční účinek každého činidla na replikaci HIV-1 byl měřen metodou redukce MTT barviva (Alley, M.C. et al., Cancer Res. 48: 589 - 601 (1988)). Sloučeniny byly rozpuštěny v DMSO v koncentraci 40 mg/ml a potom byly ředěny 1 : 200 v kultivačním mediu (RPMI doplněné 10%fetálním hovězím sérem). Z každého naředěného zásobního roztoku bylo 100 μΐ do 96-jamkové plotny a byla připravená sériová poloviční logaritmická ředění. Ve zvláštních zkumavkách byly MT-2 buňky a CEM-SS buňky infikovány HIV-1 IIIB nebo HIV-1 RF 0,01 a 0,03 m.o.i. (velikost infekce), v příslušném pořadí. Po 4 hodinovém absorpčním období bylo 100 μΐ infikovaných nebo ne infikovaných buněk přidáno do jamek plotny obsahující lék v konečné koncentraci 1 x 104 buněk/jamku. O 6 dní (CEM-SS buňky) nebo o 7 dní (MT-2 buňky) později byl do testovacích ploten přidán MTT (5 mg/ml) a množství produkovaného formazanu bylo stanoveno spektrofotometricky při 570 nm. Data byla vyjádřena jako procento formazanu produkovaného v buňkách ošetřených lékem vzhledem k formazanu produkovaném v jamkách obsahujících neinfikované buňky, které neobsahovaly lék. ED50 byla vypočítána jako koncentrace léku, která zvyšuje produkci formazanu v infikovaných, lékem ošetřených buňkách o 50 % vzhledem k množství formazanu produkovaného v neifíkovaných buňkách neošetřených lékem. Cytotoxicita (TC50) byla vypočítána jako koncentrace léku, která snižuje produkci formazanu v neinfikovaných, lékem ošetřených buňkách na 50 % vzhledem k množství formazanu produkovaného v neifíkovaných buňkách neošetřených lékem. Terapeutický index byl stanoven po vydělení cytotoxicity (TC50) antivirovou účinností (ED50).
Tabulka 1
Hodnocení antivirové účinnosti a cytotoxicity sloučeniny 21 v akutní infekci CEM-SS buněk
HIV-1 RF
Sloučenina 50 (nM) ED 95 (nM) TC sso (μΜ) Terapeutický index*
21 34,2 154,1 96, 6 2825
azidothymidin 52,3 543,1 >374,5 >7161
(AZT)
dideoxycytidin 94,70 142,0 37, 69 398
(ddC)
Terapeutický index = cytotoxicita (TC„) / antivirová aktivita
- 22 CZ 296647 B6
Tabulka 2
Hodnocení antivirové účinnosti a cytotoxicity sloučeniny 21 v akutní infekci MT-2 buněk
HIV-1 IIIB
Sloučenina ED so (nM) ED 95 (nM) TC 50 (μΜ) Terapeutický index*
21 85,6 ND 92,6 1082
AZT 430,7 ND 109,4 254
ddC 5924 ND 176,3 30
Terapeutický index = cytotoxicita <TC„) / antivirová aktivita
<BD So>
Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou užitečné pro inhibici HIV proteázy, což je enzym spojený s produkcí složek viru a jejich sestavením. Jedním provedením předkládaného vynálezu je způsob pro léčbu HIV infekce, při kterém je hostiteli nebo pacientovi, jako je například primát, podáno účinné množství sloučeniny vzorce 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Jiným provedením předkládaného vynálezu je způsob pro léčbu AIDS, při kterém je hostiteli nebo pacientovi podáno účinné množství sloučeniny vzorce 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Jiným provedením předkládaného vynálezu je způsob pro inhibici HIV proteázy, při kterém je buňkám infikovaným HIV nebo hostiteli nebo pacientovi, jako je například primát, podáno účinné množství sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Termín účinné množství znamená množství sloučeniny vzorce 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro inhibici produkce a sestavení složek viru, které jsou zprostředkovány HIV proteázou. Přesná dávka sloučeniny podaná ve způsobech podle předkládaného vynálezu pro dosažení terapeutických nebo inhibičních účinků je samozřejmě určena podle konkrétních okolností, včetně typu podané sloučeniny, způsobu podání, léčeného stavu a konkrétního léčeného hostitele nebo pacienta. Příklady denní dávky (podané v jedné dávce nebo ve více dávkách) jsou dávky sloučeniny podle předkládaného vynálezu od přibližně 0,01 mg/kg až přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Výhodné denní dávky jsou obyčejně od přibližně 0,05 mg/kg do přibližně 40 mg/kg, lépe od přibližně 1,0 mg/kg do přibližně 30 mg/kg.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány různými způsoby, včetně orálního, rektálního, transdermálního, subkutáního, intravenosního, intramuskulámího a intranasálního podání. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou výhodně připraveny ve farmaceutickém prostředku před podáním. Proto jiné provedení předkládaného vynálezu obsahuje farmaceutický prostředek nebo přípravek obsahující účinné množství sloučeniny vzorce 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič, jako je například ředidlo nebo pomocné činidlo.
Aktivní složka výhodně tvoří od 0,1 % do 99,9 % hmotnostních prostředku. Termín farmaceuticky přijatelný znamená, že nosič, jako je ředidlo nebo přísada, je kompatibilní s dalšími složkami a není škodlivý pro hostitele nebo pro pacienta.
Farmaceutické prostředky mohou být připraveny ze sloučenin podle předkládaného vynálezu za použití známých postupů a snadno dostupných přísad. Při výrobě prostředků podle předkládaného vynálezu je obvykle aktivní složka smíšena s nosičem, nebo je ředěna nosičem, nebo je
- 23 CZ 296647 B6 uzavřena v nosiči, který může být ve formě kapsle, pytlíku, sáčku nebo jiného vhodného zásobníku. pokud slouží nosič jako ředidlo, tak může být ve formě solidního, semi-solidního nebo kapalného materiálu, který působí jako vehikulum, přísada nebo médium pro aktivní složku. Tak může být prostředek ve formě tablet, pilulek, prásků, pastilek, sáčků, oplatek, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jako pevné nebo kapalné médium), mastí (obsahujících například až 10 % hmotnostních aktivní sloučeniny), kapslí s tuhé nebo měkké želatiny, čípků, sterilních injekčních roztoků, sterilně balených prášků a podobně.
Následující příklady prostředků jsou pouze ilustrativní a neomezují rozsah předkládaného vynálezu. Termín aktivní složka označuje sloučeninu vzorce 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Prostředek 1
Kapsle z tuhé želatiny se připraví z následujících přísad:
Množství (mg/kapsli)
Aktivní složka 250
Škrob, sušený 200
Stearan hořečnatý 10
Celková hmotnost 460 mg
Prostředek 2
Tableta se připraví z následujících přísad: Množství (mg/tabletu)
Aktivní složka 250
Celulosa, mikrokrystalická 400
Oxid křemičitý, koloidní 10
Kyselina stearová 5
Celková hmotnost 665 mg
Složky se mísí a stlačí se na vzniku tablet o hmotnosti 665 mg.
- 24 CZ 296647 B6
Prostředek 3
Roztok pro aerosol se připraví z následujících složek:
Množství
Aktivní složka0,25
Methanol25,75
Hnací plyn 22 (chlordifluormethan)74,00
Celková hmotnost 100,00
Aktivní složka se smísí s ethanolem a směs se přidá k části hnacího plynu 22, ochladí se na -30 °C a přenese se do plnicího zařízení. Požadované množství se potom naplní do zásobníku z nerez-ocele a ředí se zbytkem hnacího plynu. Zásobník se potom opatří chlopní.
Prostředek 4
Tableta obsahující 60 mg aktivní složky se připraví z následujících přísad:
Množství (mg/tabletu)
Aktivní složka Škrob Celulosa, mikrokrystalická Polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě) Karboxymethyl škrob sodný Stearan hořečnatý Talek 60 45 35 4 4,5 0,5 1
Celková hmotnost
150 mg
Aktivní složka, škrob a celulosa se prosejí přes US síto č. 45 mesh a důkladně se promísí. Vodný roztok obsahující polyvinylpyrrolidon se smísí s vzniklým práškem a směs se potom proseje přes US síto č. 14 mesh. Takto vyrobené granule se suší při 50 °C a prosejí se přes č. 18 mesh US síto. Karboxymethyl škrob sodný, stearan horečnatý a talek, předem proseté přes US síto č. 60 mesh, se potom přidají ke granulím, které se po promísení stlačí na tabletovacím přístroji za vzniku tablet o hmotnosti 150 mg.
- 25 CZ 296647 B6
Prostředek 5 Kapsle obsahující 80 mg aktivní složky se připraví z následujících přísad:
Množství (mg/kapsli)
Aktivní složka 80
Škrob 59
Celulosa, mikrokrystalická 59
Stearan hořečnatý 2
Celková hmotnost 200 mg
Aktivní složka, škrob, celulosa a stearan horečnatý se smísí, prosejí se přes US síto č. 45 mesh a plní se do kapslí z tuhé želatiny v množství 200mg/kapsli.
Prostředek 6
Čípky obsahující 225 mg aktivní složky se připraví z následujících přísad:
Množství
Aktivní složka 225
Glyceridy nasycených mastných kyselin 2000
Celková hmotnost 2225 mg
Aktivní složka se proseje přes US síto č. 60 mesh a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin, které byly předem roztaveny za použití minimálního nutného tepla. Směs se potom nalije do čípkové formy nominální kapacity 2 g a nechá se vychladnout.
Prostředek 7
Suspenze obsahující 50 mg aktivní složky na 5 ml se připraví z následujících přísad:
Množství
Aktivní složka 50 mg
Karboxymethylcelulosa sodná 50 mg
Sirup 1,25 ml
Roztok kyseliny benzoové 0,10 ml
Chuťové korigens q.v.
Barvivo q.v.
Přečištěná voda do celkového objemu 5 ml
- 26 CZ 296647 B6
Aktivní složka se proseje přes US síto č. 45 mesh a smísí se s karboxymethylcelulosou sodnou a sirupem za vzniku hladné pasty. Roztok kyseliny benzoové, chuťové korigens a barvivo se ředí částí vody a za míšení se přidají k pastě. Potom se přidá voda do požadovaného objemu.
Prostředek 8
Prostředek pro intravenosní podání se připraví následujícím způsobem:
Aktivní složka 100 mg
Izotonický salinický roztok 1000 mg
Roztok výše uvedeného složení se obvykle podá intravenosně subjektu rychlostí lml za minutu.
Prostředek 9
Tableta se připraví z následujících přísad:
Množství (mg/tabletu)
Aktivní složka KřemiČitan vápenatý Krospovidon
Stearan hořečnatý
Celková hmotnost
292
146
146
589 mg
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (34)

1. Isochinolinkarboxamidový derivát obecného vzorce
R -R*
H' ve kterém
Me znamená methyl,
Ph znamená fenyl,
R a R'jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu aíkyl-ORi, cykloalkylovou skupinu substituovanou (C^-Cejalkylem nebo (C]-C4)alkyl-OH, heterocyklickou skupinu substituovanou (Ci-C6)alkylem nebo (Cj-C6)alkylOH, alkyl-NR2R3 nebo alkyl-S(X) (Y)R4,
- 27 CZ 296647 B6 kde
Ri je atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina nebo acylová skupina,
R2 a R3 jsou každý nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou, cykloalkylovou, heterocyklickou a arylovou skupinu, acylovou a sulfonylovou skupinu,
R4 je atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová, cykloalkylová, heterocyklická nebo arylová skupina, a
X a Y jsou každý nezávisle =0 nebo nejsou přítomny;
přičemž alespoň jeden z R a R' je cykloalkylová skupina substituovaná (Ci-C6)alkylem nebo (Ci-C4)alkyl-OH, a uvedená cykloalkylová skupina je vybrána z přičemž pokud není v příslušné souvislosti výše nebo v další části tohoto nároku uvedeno jinak, alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl znamená nasycený nebo částečně nasycený mono-nebo polycyklický kruh s 5 až 14 atomy uhlíku v kruhu, aryl znamená karbocyklický nebo heterocyklický, aromatický 5- až 14-členný monocyklický nebo polycyklický kruh, heterocyklická skupina znamená aromatický, nasycený nebo částečně nasycený aromatický 5 až 14-členný kruh s 1 až 3 heteroatomy zvolenými ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, přičemž atom dusíku nebo síry je popřípadě oxidován a atom dusíku je popřípadě kvartemizován, acyl označuje skupinu vzorce L6C(O)L4, kde L6 je vazba, -O nebo -N a L4 je atom vodíku, popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž případným substituentem kterékoli alkylové skupiny je merkaptoskupina, thioether, nitroskupina, aminoskupina, aryloxyskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina, acylová skupina, arylová skupina, cykloalkylová skupina a nasycená nebo částečně nasycená heterocyklická skupina, případným substituentem cykloalkylová skupiny je 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybrané ze souboru zahrnujícího atom halogenu, halogen (Cj-C4)alkyl, Cj-C4alkyl, C]-C4alkoxyskupinu, karboxyskupinu, Ci-C4alkoxykarbonyl, karbamoyl, N-(C!-C4)alkylkarbamoyl, aminoskupinu, C1-C4alkylaminoskupinu, di(Ci-C4)alkylaminoskupinu nebo skupinu vzorce -(CH2)a-R7, kde a je 1, 2, 3 nebo 4 a R7 je hydroxyskupina, C,-C4alkoxyskupina, karboxyskupina, C]-C4alkoxykarbonyl, aminoskupina, karbamoyl, C|-C4alkylaminoskupma nebo di(Ci-C4)alkylaminoskupina, případným substituentem arylové skupiny je alespoň jeden substituent nezávisle vybraný ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, morfohno(Ci-C4)alkoxykarbonyl, pyridyl(C)-C4)alkoxykarbonyl, halogen(Cr-C4)alkyl, Ci~C4alkyl, Ci-C4alkoxyskupinu, karboxyskupi
- 28 CZ 296647 B6 nu, Ci-C4alkoxykarbonyl, karbamoyl, N-(Ci-C4)alkylkarbamoyl, aminoskupinu, CrC4alkylaminoskupinu, di(Ci-C4)alkylaminoskupinu nebo skupinu vzorce -(CH2)a-R7, kde a je 1, 2, 3 nebo 4 a R7 je hydroxyskupina, Ci-C4alkoxyskupina, karboxyskupina, Ci-C4alkoxykarbonyl, aminoskupina, karbamoyl, G-Qalkyl-aminoskupina nebo di(Ci-C4)alkylaminoskupina, a případným substituentem heterocyklické skupiny je 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybrané ze souboru zahrnujícího atom halogenu, halogen (Ci_C4)alkyl, Ci-C4alkyl, Ci~C4alkoxyskupinu, karboxyskupinu, Ci-C4alkoxykarbonyl, karbamoyl, N-(Ci-C4)alkylkarbamoyl, aminoskupinu, C|-C4alkylaminoskupinu, di(C1-C4)alkylaminoskupinu nebo skupinu vzorce -(CH2)a-R7, kde a je 1,2, 3 nebo 4 a R7 je hydroxyskupina, C1-C4alkoxyskupina, karboxyskupina, Ci~C4alkoxykarbonyl, aminoskupina, karbamoyl, Ci-C4alkylaminoskupina nebo di(Ci-C4)alkylaminoskupma a nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvaty.
2. Isochinolinkarboxamidový derivát podle nároku 1, kde R je atom vodíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvaty.
3. Isochinolinkarboxamidový derivát podle nároku 1, obecného vzorce
R -R‘
Hi ve kterém
Me znamená methyl,
Ph znamená fenyl,
R a R' jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu alkyl-ORj, cykloalkylovou skupinu substituovanou (Ci-C6)alkylem nebo (Ci-C4)alkyl-OH, heterocyklickou skupinu substituovanou (Cj-C6) alkylem nebo (C]-C6)alkylOH, alkyl-NR2R3 nebo alkyl-S(X) (Yjltj, kde
Ri je atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina nebo acylová skupina,
R2 a R3 jsou každý nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou, cykloalkylovou, heterocyklickou a arylovou skupinu, acylovou a sulfonylovou skupinu,
R4 je atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová, cykloalkylová, heterocyklická nebo arylová skupina, a
X a Y jsou každý nezávisle =0 nebo nejsou přítomny, přičemž alespoň jeden z R a R' je heterocyklická skupina substituovaná (Ci-C6)alkylem nebo (C|-C4)alkyl-OH, a uvedená heterocyklická skupina je vybrána z
- 29 CZ 296647 B6
R3 znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou, cykloalkylovou, heterocyklickou a arylovou skupinu, nebo acylovou nebo sulfonylovou skupinu, přičemž pokud není v příslušné souvislosti výše nebo v další části tohoto nároku uvedeno jinak, alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl znamená nasycený nebo částečně nasycený mono-nebo polycyklický kruh s 5 až 14 atomy uhlíku v kruhu, aryl znamená karbocyklický nebo heterocyklický, aromatický 5- až 14-členný monocyklický nebo polycyklický kruh, heterocyklická skupina znamená aromatický, nasycený nebo částečně nasycený aromatický 5 až 14-členný kruh s 1 až 3 heteroatomy zvolenými ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, přičemž atom dusíku nebo síry je popřípadě oxidován a atom dusíku je popřípadě kvarternizován, acyl označuje skupinu vzorce L6C(O)L4, kde L6 je vazba, -O nebo -N a L4 je atom vodíku, popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž případným substituentem kterékoli alkylové skupiny je merkaptoskupina, thioether, nitroskupina, aminoskupina, aryloxyskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina, acylová skupina, arylová skupina, cykloalkylová skupina a nasycená nebo částečně nasycená heterocyklická skupina, případným substituentem cykloalkylové skupiny je 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybrané ze souboru zahrnujícího atom halogenu, halogen (C]-C4)alkyl, Ci-C4alkyl, Ci-C4alkoxyskupinu, karboxyskupinu, C|-C4alkoxykarbonyl, karbamoyl, N-(C(-C4)alkylkarbamoyl, aminoskupinu, C1-C4alkylaminoskupinu, di(Ci-C4)alkylaminoskupinu nebo skupinu vzorce -(CH2)a-R7, kde a je 1, 2, 3 nebo 4 a R7 je hydroxyskupina, C]-C4alkoxyskupina, karboxyskupina, Ci-C4alkoxykarbonyl, aminoskupina, karbamoyl, Ci-C4alkylaminoskupina nebo di(Ci-C4)alkylaminoskupina, případným substituentem arylové skupiny je alespoň jeden substítuent nezávisle vybraný ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, morfolino(C]-C4)alkoxykarbonyl, pyridyl(Ci-C4)alkoxykarbonyl, halogen(Ci-C4)alkyl, C]-C4alkyl, Ci-C4alkoxyskupinu, karboxyskupinu, Ci-C4alkoxykarbonyl, karbamoyl, N-(C1-C4)alkylkarbamoyl, aminoskupinu, Ci-C4alkylaminoskupinu, di(C|-C4)alkylaminoskupinu nebo skupinu vzorce -(CH2)a-R7 kde a je 1, 2, 3 nebo 4 a R7 je hydroxyskupina, Ci-C4alkoxyskupina, karboxyskupina, C]-C4alkoxykarbonyl, aminoskupina, karbamoyl, Q-Qalkylaminoskupina nebo di(Ci-C4)alkylaminoskupina, a
- 30 CZ 296647 B6 případným substituentem heterocyklické skupiny je 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybrané ze souboru zahrnujícího atom halogenu, halogen(Ci-C4)alkyl, Ci-C4alkyl, C]-C4alkoxy-skupinu, karboxyskupinu, Ci-C4alkoxykarbonyl, karbamoyl, N-(C]-C4)alkylkarbamoyl, aminoskupinu, C1-C4alkylamino-skupinu, di(Ci-C4)alkylaminoskupinu nebo skupinu vzorce -(CH2)a -R7, kde a je 1, 2, 3 nebo 4 a R7 je hydroxyskupina, Ci_C4alkoxyskupina, karboxyskupina, C]-C4alkoxykarbony 1, aminoskupina, karbamoyl, C]-C4alkylaminoskupina nebo di(Ci-C4)alkylaminoskupina a nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvaty.
4. Isochinolinkarboxamidový derivát podle nároku 1, obecného vzorce ve kterém
Me znamená methyl a
Ph znamená fenyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvaty.
5. Isochinolinkarboxamidový derivát podle nároku 1, obecného vzorce ve kterém
Me znamená methyl,
Ph znamená fenyl,
R' je cykloalkylová skupina substituovaná (Ci-C6) alkylem nebo (Ci-C4)alkyl-OH, a cykloalkylová skupina je vybrána z nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvaty.
6. Sůl isochinolinkarboxamidového derivátu podle nároku 1, která má obecný vzorec • CH3SO3H ve kterém
Me znamená methyl a
Ph znamená fenyl.
- 31 CZ 296647 B6
7. Farmaceutický prostředek pro léčbu HIV, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje:
(a) účinné množství isochinolinkarboxamidového derivátu podle nároku 1; a (b) farmaceuticky přijatelný nosič tohoto isochinolin-karboxamidového derivátu.
8. Farmaceutický prostředek pro léčbu HIV, v y z n a č u j i c í se tím, že obsahuje:
(a) účinné množství isochinolinkarboxamidového derivátu podle nároku 4; a (b) farmaceuticky přijatelný nosič tohoto isochinolinkarboxamidového derivátu.
9. Isochinolinkarboxamidový derivát podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvaty pro použití pro inhibici HIV proteázy.
10. Isochinolinkarboxamidový derivát podle nároku 4 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvaty pro použití pro inhibici HIV proteázy.
11. Isochinolinkarboxamidový derivát podle nároku 1, který má čistotu vyšší než 90 %.
12. Isochinolinkarboxamidový derivát podle nároku 1, který má čistotu alespoň 95 %.
13. Isochinolinkarboxamidový derivát podle nároku 1, který má čistotu alespoň 97 %.
14.
15.
16.
17.
18.
Isochinolinkarboxamidový derivát podle nároku 1, který má čistotu alespoň 99 %.
Isochinolinkarboxamidový derivát podle nároku 4, který má čistotu vyšší než 90 %.
Isochinolinkarboxamidový derivát podle nároku 4, který má čistotu alespoň 95 %.
Isochinolinkarboxamidový derivát podle nároku 4, který má čistotu alespoň 97 %.
Isochinolinkarboxamidový derivát podle nároku 4, která má čistotu alespoň 99 %.
Farmaceutický prostředek podle nároku 7, karboxamidový derivát má čistotu vyšší než 90%
19.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, karboxamidový derivát má čistotu alespoň 95 %.
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, karboxamidový derivát má čistotu alespoň 97 %.
22. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, karboxamidový derivát má čistotu alespoň 99%.
23. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, karboxamidový derivát má čistotu vyšší než 90%
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, karboxamidový derivát má čistotu alespoň 95 %.
25. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, karboxamidový derivát má čistotu alespoň 97 %.
vyznačující s e tím, že isochinolin- vyznačující s e tím, že isochinolin- vyznačující s e tím, že isochinolin- vyznačující s e tím, že isochinolin- vyznačující 1. s e tím, že isochinolin- vyznačující s e tím, že isochinolin- vyznačující s e tím, že isochinolin-
- 32 CZ 296647 B6
26. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že isochinolinkarboxamidový derivát má čistotu alespoň 99 %.
27. Farmaceutický prostředek podle nároku 7 pro inhibici HIV proteázy, vyznačující se tím, že isochinolinkarboxamidový derivát má čistotu vyšší než 90%.
28. Farmaceutický prostředek podle nároku 7 pro inhibici HIV proteázy, vyznačující se tím, že isochinolinkarboxamidový derivát má čistotu alespoň 95 %.
29. Farmaceutický prostředek podle nároku 7 pro inhibici HIV proteázy, vyznačující se tím, že isochinolinkarboxamidový derivát má čistotu alespoň 97 %.
30. Farmaceutický prostředek podle nároku 7 pro inhibici HIV proteázy, vyznačující se t í m, že isochinolinkarboxamidový derivát má čistotu alespoň 99 %.
31. Farmaceutický prostředek podle nároku 8 pro inhibici HIV proteázy, vyznačující se tím, že isochinolinkarboxamidový derivát má čistotu vyšší než 90%.
32. Farmaceutický prostředek podle nároku 8 pro inhibici HIV proteázy, vyznačující se tím, že isochinolinkarboxamidový derivát má čistotu alespoň 95 %.
33. Farmaceutický prostředek podle nároku 8 pro inhibici HIV proteázy, vyznačující se tím, že isochinolinkarboxamidový derivát má čistotu alespoň 97 %.
34. Farmaceutický prostředek podle nároku 8 pro inhibici HIV proteázy, vyznačující se tím, že isochinolinkarboxamidový derivát má čistotu alespoň 99 %.
CZ0319199A 1997-03-13 1998-03-12 Isochinolinkarboxamidový derivát, jeho sul a farmaceutický prostredek s obsahem tohoto derivátu CZ296647B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81595197A 1997-03-13 1997-03-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ319199A3 CZ319199A3 (cs) 2000-06-14
CZ296647B6 true CZ296647B6 (cs) 2006-05-17

Family

ID=25219265

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0319199A CZ296647B6 (cs) 1997-03-13 1998-03-12 Isochinolinkarboxamidový derivát, jeho sul a farmaceutický prostredek s obsahem tohoto derivátu

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP0970055A2 (cs)
JP (1) JP2001516350A (cs)
KR (1) KR100511089B1 (cs)
CN (1) CN1179948C (cs)
AP (1) AP1358A (cs)
AR (1) AR012556A1 (cs)
AU (1) AU743078B2 (cs)
BG (1) BG63540B1 (cs)
BR (1) BR9808867A (cs)
CA (1) CA2284163A1 (cs)
CO (1) CO4940496A1 (cs)
CZ (1) CZ296647B6 (cs)
EA (1) EA002378B1 (cs)
EE (1) EE04114B1 (cs)
GE (1) GEP20022764B (cs)
HR (1) HRP980112A2 (cs)
HU (1) HUP0001380A3 (cs)
IL (2) IL131870A0 (cs)
IS (1) IS5176A (cs)
MX (1) MXPA99008395A (cs)
MY (1) MY117535A (cs)
NO (1) NO315555B1 (cs)
NZ (1) NZ337706A (cs)
OA (1) OA11196A (cs)
PA (1) PA8448801A1 (cs)
PE (1) PE58799A1 (cs)
PL (1) PL192786B1 (cs)
SA (1) SA98181116B1 (cs)
SK (1) SK283636B6 (cs)
SV (1) SV1998000038A (cs)
TR (1) TR199902508T2 (cs)
TW (1) TW200517112A (cs)
UA (1) UA57772C2 (cs)
WO (1) WO1998040357A2 (cs)
ZA (1) ZA982047B (cs)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PL335672A1 (en) 2000-05-08
CZ319199A3 (cs) 2000-06-14
EA002378B1 (ru) 2002-04-25
ZA982047B (en) 1998-09-28
CO4940496A1 (es) 2000-07-24
PL192786B1 (pl) 2006-12-29
EE04114B1 (et) 2003-08-15
NO994415D0 (no) 1999-09-10
JP2001516350A (ja) 2001-09-25
WO1998040357A2 (en) 1998-09-17
TR199902508T2 (xx) 2000-02-21
GEP20022764B (en) 2002-08-26
IS5176A (is) 1999-09-10
BG103727A (en) 2000-04-28
HUP0001380A3 (en) 2001-12-28
NO315555B1 (no) 2003-09-22
AU6457598A (en) 1998-09-29
AP9901648A0 (en) 1999-09-30
OA11196A (en) 2003-05-21
AP1358A (en) 2004-12-03
EA199900823A1 (ru) 2000-04-24
KR20000076236A (ko) 2000-12-26
CN1179948C (zh) 2004-12-15
NZ337706A (en) 2001-04-27
EE9900416A (et) 2000-04-17
AU743078B2 (en) 2002-01-17
UA57772C2 (uk) 2003-07-15
BR9808867A (pt) 2000-07-11
EP0970055A2 (en) 2000-01-12
IL131870A0 (en) 2001-03-19
SA98181116B1 (ar) 2006-10-04
WO1998040357A3 (en) 1998-11-26
TW200517112A (en) 2005-06-01
BG63540B1 (bg) 2002-04-30
PA8448801A1 (es) 2000-05-24
IL131870A (en) 2006-04-10
HUP0001380A2 (hu) 2000-09-28
AR012556A1 (es) 2000-11-08
CA2284163A1 (en) 1998-09-17
SK283636B6 (sk) 2003-11-04
MY117535A (en) 2004-07-31
SV1998000038A (es) 1999-02-15
NO994415L (no) 1999-11-10
HRP980112A2 (en) 1998-12-31
MXPA99008395A (es) 2003-08-12
CN1253548A (zh) 2000-05-17
SK122299A3 (en) 2000-05-16
PE58799A1 (es) 1999-07-12
KR100511089B1 (ko) 2005-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2287387T3 (es) Inhibidores de la proteasa de vih.
JPH06271534A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
US20080103311A1 (en) Retroviral protease inhibitors
US5527829A (en) HIV protease inhibitors
NZ243452A (en) Inhibitors of hv protease and pharmaceutical compositions thereof
JPH07179417A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
EP0575097B1 (en) 2,3-Bis-carboxamidomethyl substituted oxiranes as inhibitors of HIV protease and their use for the treatment of AIDS
JPH06234728A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
JPH06256277A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
EP0741719A1 (en) Intermediate and process for making
US6001851A (en) HIV protease inhibitors
CZ296647B6 (cs) Isochinolinkarboxamidový derivát, jeho sul a farmaceutický prostredek s obsahem tohoto derivátu
US6538006B1 (en) Retroviral protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100312