JP2001516350A - Ｈｉｖプロテアーゼインヒビター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 化学合成によって得られるＨＩＶプロテアーゼインヒビターは、ＨＩＶプロテアーゼ酵素の生物学的活性を抑制または阻止し、ＨＩＶウイルスの複製を終了させる。これらの化合物、並びに、これらの化合物および所望により他の抗ウイルス剤を活性成分として含む医薬用組成物は、ＡＩＤＳを引き起こすことで知られているＨＩＶウイルスに感染した患者または宿主の治療に適当である。

Description

【発明の詳細な説明】 ＨＩＶプロテアーゼインヒビター発明の背景及び発明の要約 本発明は、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターとして有用な新規系列の化学化合 物及び抗ウイルス剤としてのそのような化合物の使用に関するものである。 後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、比較的新しく認識された疾患又は容態 である。ＡＩＤＳは、身体の免疫系の漸次の破壊並びに中枢神経系及び末梢神経 系の進行性の悪化を引き起こす。１９８０年代の初期において、それが最初に認 識されて以来、ＡＩＤＳは急速に広まっておりそして今や人口のなかの比較釣限 られた階層の中で流行性の広がりに達している。広範囲の研究により、原因介在 物、ヒトＴ−リンパ親和性レトロウイルスIII（ＨＴＬＶ−III）（今日、一般に ヒト免疫不全ウィルス又はＨＩＶと呼ばれている）の発見に至った。 ＨＩＶは、レトロウイルスとして知られているウイルスの綱の構成員である。 レトロウイルスゲノムは、逆転写によりＤＮＡに変換されるＲＮＡから構成され る。次いで、このレトロウイルスＤＮＡを、宿主細胞の染色体に安定的に組込み そして宿主細胞の複製プロテアーゼを用いて、新たなレトロウイルス粒子を産生 し、そして他の細胞への感染を進行させる。ＨＩＶは、身体の免疫系において重 大な役割を演じているヒトＴ−４リンパ球細胞に対して特に親和性を有している ようである。これらの白血球のＨＩＶ感染は、この白血球の数を激減させる。必 然的に、免疫系は、種々の日和見疾患、例えば、とりわけ、ニューモシスティク 属のカリニ肺炎、カポジ肉腫及びリンパ系の癌に対して機能しなくなりかつ効力 がなくなる。 ＨＩＶウイルスの形成及び働きの正確な機構は、理解されていないけれども、 ウイルスの同定により、疾患の抑制においてある程度の進歩が得られた。例えば 、医薬品アジドチミジン（ＡＺＴ）は、ＨＩＶウイルスのレトロウイルスゲノム の逆転写を阻害するのに有効であることが見いだされ、従ってＡＩＤＳを煩って いる患者に対して、治療を通じてではなく、抑制の手掛かりを与える。治療す ることができ、又は致命的なＨＩＶウイルスの抑制の手掛かりを与えることので きる医薬品を求めて研究が、継続している。 レトロウイルス複製は、ポリタンパク質の翻訳後プロセシングを常規的に特徴 とする。このプロセシングは、ウイルスにコードされたＨＩＶプロテアーゼ酵素 によって達成される。これは、成熟ポリペプチドを産生しそしてそのポリペプチ ドは、引き続き感染性ウイルスの形成及び機能を助成するであろう。もしもこの 分子プロセシングが、抑えられると、ＨＩＶの通常の生成は、停止する。従って 、ＨＩＶプロテアーゼのインヒビターは、抗ＨＩＶウイルス剤として機能し得る 。 ＨＩＶプロテアーゼは、ＨＩＶ構造タンパク質pol遺伝子からの翻訳生成物の １つである。このレトロウイルスプロテアーゼは、分離した部位で他の活性化さ れた構造ポリペプチドを特異的に切断してこれらの新たな活性化構造タンパク質 及び酵素を放出し、これによりバリオン複製―コンピテントとする。そのような ものとして、強力化合物によるＨＩＶプロテアーゼの阻害は、ＨＩＶ−１のライ フサイクルの初期相中、感染されたＴ−リンパ球のプロウイルス組込みを阻止し 、加えてその後期相中のウイルスタンパク質分解プロセッシングを阻害すること ができる。加えて、プロテアーゼインヒビターは、より容易に入手可能であり、 ウイルス中でより長く活性であり、そして今日入手できる医薬品よりもより毒性 が少ない利点を有しており、これはおそらくレトロウイルスプロテアーゼに対す るそれらの特異性のためであろう。 本発明に従って、ＨＩＶウイルスの活性を阻害し及び／又は遮断することがで き、そしてＨＩＶウイルスの増殖を阻止する新規クラスの化学化合物、これらの 化合物の含有する医薬組成物、及びＨＩＶプロテアーゼのインヒビターとしての その化合物の使用を提供する。 本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）１型（ＨＩＶ−１）又は２型（Ｈ ＩＶ−２）によりコードされるプロテアーゼを阻害する下記の式（９）に含まれ る化合物並びにそれらの医薬として許容され得る塩、プロドラッグ及び溶媒和物 に関する。これらの化合物は、ＨＩＶの感染の治療及び後天性免疫不全症候群（ ＡＩＤＳ）の治療において有効である。本発明の化合物、それらの医薬として 許容され得る塩、及び医薬組成物は、単独で又は他の抗ウイルス物質、免疫調節 物質、抗生物質又はワクチンと組み合わせて使用できる。本発明の化合物は、プ ロドラッグとしても使用できる。ＨＩＤＳの治療方法、ＨＩＶ感染症の治療方法 及びＨＩＶプロテアーゼの阻害方法が、開示される。 本発明の化合物は、次式（９）： ［式中、Ｒ及びＲ'は、水素、置換もしくは未置換アルキル−ＯＲ₁基、（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキル基もしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＨ基で置換されたシクロア ルキル基、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基もしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＨ基で置 換された複素環基、アルキル−ＮＲ₂Ｒ₃基、又はアルキル−Ｓ（Ｘ）（Ｙ）Ｒ₄ 基から独立に選ばれ、そして 前記において、 Ｒ₁は、水素、置換もしくは未置換アルキル基、又はアシル基であり； Ｒ₂及びＲ₃は、水素、置換もしくは未置換アルキル、シクロアルキル、複 素環、及びアリール基並びにアシル及びスルホニル基から各々独立に選ばれ； Ｒ₄は、水素、置換もしくは未置換アルキル、シクロアルキル、複素環、 又はアリール基であり；そして Ｘ及びＹは、＝Ｏ及び非存在から各々独立に選ばれる］ を有する化合物、又はその医薬として許容され得るプロドラッグ、塩もしくは溶 媒和物である。 好ましくは、式９の化合物において、Ｒは水素である。より好ましくは、Ｒは 水素であり、そしてＲ'は次の基： から選択されるシクロアルキル基である。 好ましくは、式９の化合物において、Ｒ及びＲ'の少なくとも１つがアルキル −ＯＲ₁基であるとき、Ｒ₁は、水素である。特に、Ｒ及びＲ'の少なくとも１つ が、アルキル−ＯＲ₁基であるとき、そのアルキル−ＯＲ₁基は、以下の基：−Ｃ （ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−Ｃ（ ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＯＨ）₂、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃および−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂−Ｏ−アシルから 選択されるか、又はその医薬として許容され得るプロドラッグ、塩もしくは溶媒 和物である。 好ましくは、Ｒ及びＲ'の少なくとも１つが、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基もしく は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＨ基で置換されたシクロアルキル基であるとき、そ のシクロアルキル基は、次の基： から選択される。 好ましくは、Ｒ及びＲ'の少なくとも１つが、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基もしく は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＨ基で置換された複素環基であるとき、その複素環 基は、次の基： ［式中、Ｒ₃は、水素、置換もしくは未置換アルキル、シクロアルキル、複素環 、又はアリール基、又はアシルもしくはスルホニル基である］ から選択される。 式（９）の好ましい種は、[３Ｓ−[２（２Ｓ^★，３Ｓ^★），３α，４ａβ,８ ａβ]]−Ｎ−(１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル)デカヒドロ−２−[２ −ヒドロキシ−３−[（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ]−４− （フェニルチオ）ブチル]−３−イソキノリンカルボキサミド： 及びその医薬として許容され得る塩、並びにそのプロドラッグである。好ましい プロドラッグは、複数のアルコール基のうちの１つのアルコールの水素を、アシ ル基で、そしてより好ましくはアミノ酸アシル基で置換することにより得ること ができる。 本発明は更に、有効量の式（９）の化合物又はその医薬として許容され得る塩 、並びに医薬として許容され得る担体、例えば希釈剤もしくは賦形剤を含む、医 薬用処方を提供する。 本発明は更に、本発明の化合物の有効量を宿主又は患者、例えば霊長動物に投 与することを含む、ＡＩＤＳの治療方法を提供する。 本発明は更に、本発明の化合物の有効量を、ＨＩＶ感染細胞、ＨＩＶ感染に感 受性の細胞、又は宿主もしくは患者、例えば霊長動物に投与することを含む、Ｈ ＩＶ複製の阻害方法を提供する。 発明の詳細な説明 本発明は、ＨＩＶ感染及び／又はＡＩＤＳを治療するために有効な、前記のよ うな式（９）に含まれる新規化合物を提供する。 出願人は、各出願において用いられている好ましいもの、語句、記号、ラベル （labels）等は、その出願からの対応する開示にのみ適用できることの但し書き をもうけて、米国特許第５，４８４，９２６号、米国特許出願第０８／７０８， ４１１号及び第０８／７０８，６０７号、及び日本特許出願第９５−２４８１８ ３号及び第９５−２４８１８４号を引用してそれらの内容を援用する。 特に、参考文献として援用された前記の同一視された出願の各々は、別個に作 成されたので、原出願は、幾つかの場合において、同じ語句、ラベル、又は記号 を異なるものを意味するために使用できる。例えば、記号“Ｘ”は、各々の出願 において使用されているが、しかし各出願は、この記号により表される置換基又 は部分に関してそれ自身の独自の定義を有する。以下の内容は、当業者に明らか であろう；即ち、参考文献として援用された各出願中の語句、ラベル及び記号は 、もっぱらその出願による開示に限定され、そして特定の置換基及び部分を表す 他の適切な語句、ラベル及び記号等により置き換えることができる。勿論、当業 者は、以下の内容を、明確に理解しているであろう；即ち、あらゆる適切なセッ トの語句、ラベル及び記号は、前記に同一視した出願に関して援用された開示及 び以下の開示に普遍的に適用可能な語句、ラベル、記号等を含んで、本出願で開 示される主題を包括的に又はより特異的に表すために使用できる。 式（９）の化合物は、プロドラッグであってよく、そしてそれは薬物動態学的 性質のような化合物の医薬としての性質、例えば、改善された生物適合性又は溶 解性を改善するために役立つことができる。プロドラッグの調製は、当業者に公 知の標準法により行うことができる。好ましいプロドラッグは、Ｒ又はＲ'がＣ Ｈ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＯＨであるとき、出発物質のアシル化又はアルキル化により 得ることができる。 本明細書中で述べられている全ての温度は、摂氏度（℃）単位である。本明細 書中で用いられている全ての測定単位は、容量単位である液体を除いて、重量単 位である。 本明細書中で用いられているような語句“アルキル”は、好ましくは１〜８個 、より好ましくは１〜６個、そして最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する 直鎖もしくは枝分れ鎖の基を意味する。語句“Ｃ₁−Ｃ₆アルキル”は、１〜６個 の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分れ鎖のアルキル鎖を表す。好例のＣ₁−Ｃ₆ アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ ブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イ ソヘキシル等が含まれる。語句“Ｃ₁−Ｃ₆アルキル”には、その定義内中に語句 “Ｃ₁−Ｃ₄アルキル”が含まれる。 語句“シクロアルキル”は、好ましくは５−１４個の環状炭素原子を有する、 飽和もしくは部分飽和のモノ−もしくはポリ−炭素環式環を表す。好例のシクロ アルキルには、３−７個、好ましくは３−６個の炭素原子を有する単環式環、例 えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ ヘプチル等が含まれる。好例のシクロアルキルは、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキルであ り、そしてそれは５〜７個の炭素原子を含有する飽和炭化水素環構造である。 語句“アルコキシル”は、−Ｏ−アルキルを表す。アルコシルの例は、Ｃ₁− Ｃ₆アルコキシルであり、そしてそれは酸素原子に結合した１〜６個の炭素原子 を有する直鎖もしくは枝分れしたアルキル鎖を表す。好例のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ ルには、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ブトキシ ル、第二級ブトキシル、第三級ブトキシル、ペントキシル、ヘキソキシル等が 含まれる。Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシルには、その定義中にＣ₁−Ｃ₄アルコキシルが含 まれる。 本明細書中で用いられているような語句“アリール”は、炭素環式もしくは複 素環式の、芳香族の、５−１４員の単環式もしくは多環式環を表す。好例のアリ ールには、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、チエニル、ピロ リル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソ オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ ル、トリアジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チアントレニ ル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、イ ンドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキ ノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリ ニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シン ノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニ ル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチ アゾリル、フェノチアジニル、及びフェノキサジニルが含まれる。 語句“アリールオキシル”は、−Ｏ−アリールを表す。 語句“加水分解可能な基”は、酸素に結合するとき、エステルを形成する基で あり、そしてそれは生体内でヒドロキシル基に加水分解されうる。好例の加水分 解可能な基（この基は、所望により置換される）には、アシル官能基、スルホネ ート官能基及びホスフェート官能基が含まれる。例えば、そのような加水分解可 能な基には、保護されもしくは保護されていないアミノ酸残基、ヘミスクシネー ト残基、及びニコチネート残基が含まれる。 語句“ハロゲン”は、塩素、フッ素、臭素又は沃素を表す。語句“ハロ”は、 クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。 語句“炭素環”は、芳香族の又は飽和もしくは部分飽和の５〜１４員の単環式 もしくは多環式環、例えば５〜７員の単環式もしくは７〜１０員の二環式環を表 し、そこにおいて全ての環構成員は、炭素原子である。 語句“複素環”は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を 有する、芳香族の又は飽和もしくは部分飽和の５〜１４員の単環式もしくは多環 式環、例えば５〜７員の単環式もしくは７〜１０員の二環式環を表し、そしてそ こにおいてすべての窒素及び硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されてもよく、 そして窒素ヘテロ原子は、所望により四級化されてもよい。複素環式環は、すべ ての好適なヘテロ原子又は炭素原子において結合されうる。そのような複素環の 例には、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリ ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、 ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イソベンゾフラニル、フラザニル 、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、 ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアント レニル、トリアジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チ アゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インド リル、キノリニル、クロメニル、キサンテニル、イソキノリニル、ベンゾイミダ ゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾアゾリル 、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエ ニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアモルホリニ ル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾ リル、トリアゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、 フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニ ル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル 、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、カル バゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニ ル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、 及びフェノキサジニルが含まれる。 語句“チオエーテル”には、Ｓ−アリール、例えば、フェニルチオ及びナフチ ルチオ；Ｓ−複素環（ここで、複素環は、飽和もしくは部分飽和されている）； Ｓ−（Ｃ₅−Ｃ₇）−シクロアルキル；及びＳ−アルキル、例えばＣ₁−Ｃ₆アルキ ルチオが含まれる。チオエーテルにおいて、−アリール、−複素環、−シクロア ルキル及び−アルキルは、所望により置換できる。チオエーテルの例は、“Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルチオ”であり、そしてそれは硫黄原子に結合した１〜６個の炭 素原子を有する直鎖もしくは枝分かれしたアルキル鎖を表す。好例のＣ₁−Ｃ₆ア ルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ 、ブチルチオ、第二級ブチルチオ、第三級ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシル チオ等が含まれる。 語句“メルカプト”は−ＳＨを表す。 語句“アミノ”は、−ＮＬ₁Ｌ₂（式中、Ｌ₁及びＬ₂は、好ましくは酸素、炭素 環、複素環、アルキル、スルホニル及び水素から独立に選択される）；又はＮＣ （Ｏ）Ｌ₃（式中、Ｌ₃は、好ましくはアルキル、アルコキシ、水素又は−ＮＬ₁ Ｌ₂である）を表す。アリール、アルキル及びアルコキシ基は、所望により置換 できる。アミノの例は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノであり、そしてそれはアミノ基 に結合した１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれしたアルキル鎖を 表す。好例のＣ₁−Ｃ₄アルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、プ ロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、第二級ブチルアミノ等が含 まれる。アミノのもう１つの例は、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノであり、そし てそれは二個の直鎖もしくは枝分かれしたアルキル鎖を表し、各々は共通のアミ ノ基に結合した１〜４個の炭素原子を有する。好例のジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルア ミノ基には、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エ チルイソプロピルアミノ、ブチルメチルアミノ、第二級ブチルエチルアミノ等が 含まれる。アミノの例は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニルアミノであり、そしてそ れはスルホニルアミノ部分に結合した１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは 枝分かれしたアルキル鎖を有する。好例のＣ₁−Ｃ₄アルキルスルホニルアミノ基 には、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニル アミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、第二級ブチ ルスルホニルアミノ、第三級ブチルスルホニルアミノ等が含まれる。 語句“アシル”は、Ｌ₆Ｃ（Ｏ）Ｌ₄（式中、Ｌ₆は、単結合、−Ｏもしくは− Ｎであり、そして更に式中、Ｌ₄は、好ましくはアルキル、アミノ、ヒドロキシ ル、アルコキシル又は水素である）を表す。アルキル及びアルコキシル基は、所 望により置換できる。好例のアシルは、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルであ り、そしてそれはカルボニル部分に結合した１〜４個の炭素原子を有する直鎖も しくは枝分かれしたアルコキシ鎖である。好例のＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル 基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等が含まれる。もう１つの好例の アシルは、カルボキシ（式中、Ｌ₆は、単結合でありそしてＬ₄は、アルコキシル 、水素、又はヒドロキシルである）である。更に、好例のアシルは、Ｎ−（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルカルバモイル（Ｌ₆は、単結合であり、そしてＬ₄は、アミノで ある）であり、そしてそれはカルバモイル部分の窒素原子に結合した１〜４個の 炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれしたアルキル鎖である。好例のＮ−（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルカルバモイル基には、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカ ルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ− ブチルカルバモイル、及びＮ−第三級ブチルカルバモイル等が含まれる。更にも う１つの好例のアシルは、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイルであり 、そしてそれは二個の直鎖もしくは枝分かれしたアルキル鎖を有し、各々は、カ ルバモイル部分の窒素原子に結合した１〜４個の炭素原子を有する。好例のＮ， Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル基には、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ ル、Ｎ，Ｎ−エチルメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−メチルプロピルカルバモイル 、Ｎ，Ｎ−エチルイソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ブチルメチルカルバモイ ル、Ｎ，Ｎ−第二級ブチルエチルカルバモイル等が含まれる。 語句“スルフィニル”は、−ＳＯ−Ｌ（式中、Ｌは、好ましくはアルキル、ア ミノ、アリール、シクロアルキル又は複素環である）を表す。アルキル、アリー ル、シクロアルキル及び複素環は、全て所望により置換できる。 語句“スルホニル”は、−ＳＯ₂−Ｌ₅（式中、Ｌ₅は、好ましくはアルキル、 アリール、シクロアルキル、複素環又はアミノである）を表す。アルキル、アリ ール、シクロアルキル及び複素環は、全て所望により置換できる。スルホニルの 例は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニルであり、そしてそれはスルホニル部分に結合 した１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれしたアルキル鎖である。 好例のＣ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル基には、メチルスルホニル、エチルス ルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、 第二級ブチルスルホニル、第三級ブチルスルホニル等が含まれる。 前記したように、多くの基は、所望により置換される。実際、特に言及しない 限り、本出願において定義した語句により定義される全ての基は、置換されてい るか又は置換されていなくてもよい。例えば、語句“アルキル”が用いられる場 合、それは、一方又は他方の明確な除外が積極的に述べられていない限り、置換 アルキル及び未置換アルキルの両方を包含するものと理解されるべきである。ア ルキル及びアリールに対する置換基の例には、メルカプト、チオエーテル、ニト ロソ（ＮＯ₂）、アミノ、アリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコ キシル、及びアシル、並びにアリール、シクロアルキル並びに飽和及び部分飽和 複素環が、含まれる。複素環及びシクロアルキルに対する置換基の例には、アル キル及びアリールに対して先に列挙した置換基並びにアリール及びアルキルが、 含まれる。 好例の置換アリールには、ハロ、ヒドロキシ、モルホリノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコ キシカルボニル、ピリジル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ア ルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル、 アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ又は式−（Ｃ Ｈ₂）_a−Ｒ⁷（式中、ａは、１、２、３又は４であり；そしてＲ⁷は、ヒドロキシ 、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、アミノ、 カルバモイル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ又はジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノであ る）の基から独立に選択された１種又はそれ以上の置換基、好ましくは１〜３個 の置換基で置換されたフェニル又はナフチル環が、含まれる。 もう１つの置換アルキルは、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、そしてそれは それに結合した１〜３個のハロゲン原子を含む１〜４個の炭素原子を有する直鎖 もしくは枝分かれしたアルキル鎖を表す。好例のハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基に は、クロロメチル、２−ブロモエチル、１−クロロイソプロピル、３−フルオロ プロピル、２，３−ジブロモブチル、３−クロロイソブチル、ヨード第三級ブチ ル、トリフルオロメチル等が、含まれる。 もう１つの置換アルキルは、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、そして それはそれに結合したヒドロキシ基を含む１〜４個の炭素原子を有する直鎖もし くは枝分かれしたアルキル鎖を表す。好例のヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基 には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２ −ヒドロキシイソプロピル、４−ヒドロキシブチル等が、含まれる。 更にもう１つの置換アルキルは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル であり、そしてそれはそれに結合したＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ基を有する直鎖もし くは枝分かれしたＣ₁−Ｃ₄アルキル基である。好例のＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル基には、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオ プロピル、第二級ブチルチオメチル等が、含まれる。 更にもう１つの置換アルキルは、複素環（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、そして それはそれに結合した複素環を含む１ないし４個の炭素原子を有する直鎖又は枝 分れしたアルキル鎖である。好例の複素環（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルには、ピロリル メチル、キノリニルメチル、１−インドリルエチル、２−フリルエチル、３−チ エン−２−イルプロピル、１−イミダゾリルイソプロピル、４−チアゾリルブチ ル等が、含まれる。 更にもう１つの置換アルキルは、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、そし てそれはそれに結合したアリール基を含む１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は 枝分れしたアルキル鎖である。好例のアリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基には、フ ェニルメチル、２−フェニルエチル、３−ナフチルプロピル、１−ナフチルイソ プロピル、４−フェニルブチル等が、含まれる。 複素環は、例えば、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルバモイル 、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、 ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ又は構造式−（ＣＨ₂）_a−Ｒ⁷（式中、ａは、１ 、２、３又は４であり；そしてＲ⁷は、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、カル ボニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ₁−Ｃ₄アル キルアミノ又はジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノである）を有する基から独立に選 択された１、２又は３個の置換基で置換できる。 置換複素環の例には、３−Ｎ−第三級ブチルカルボキサミドデカヒドロイソキ ノリニル、６−Ｎ−第三級カルボキサミドオクタヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ ピリジニル、３−メチルイミダゾリル、３−メトキシピリジル、４−クロロキノ リニル、４−アミノチアゾリル、８−メチルキノリニル、６−クロロキノキサリ ニル、３−エチルピリジル、６−メトキシベンゾイミダゾリル、４−ヒドロキシ フリル、４−メチルイソキノリニル、６，８−ジブロモキノリニル、２−メチル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、Ｎ−メチルーキノリン−２− イル、２−第三級ブトキシカルボニル−１，２，３，４−イソキノリン−７−イ ル等が、含まれる。 Ａ及びＢによって表される好例の複素環式環系には、（１）５員の単環式環基 、例えばチエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾ リル、フラザニル、イソオキサゾリル、チアゾリル等；（２）６員の単環式基、 例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等； 及び（３）多環式複素環式環基、例えばデカヒドロイソキノリニル、オクタヒド ロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３ −ｂ］チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、及び フリル又はそれらの部分飽和類似体が、含まれる。 シクロアルキルは、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルバモイル 、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、 ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ又は構造式−（ＣＨ₂）_a−Ｒ⁷（式中、ａは、１ 、２、３又は４であり；そしてＲ⁷は、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、カル ボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ₁−Ｃ₄アル キルアミノ又はジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノである）の基から独立に選択され た１、２又は３個の置換基で所望により置換できる。 好例の置換シクロアルキル基には、３−メチルシクロペンチル、４−エトキシ シクロヘキシル、５−カルボキシシクロヘプチル、６−クロロシクロヘキシル等 が、含まれる。 好例の置換された加水分解可能な基には、Ｎ−ベンジルグリシル、Ｎ−Ｃｂｚ −Ｌ−バリル、及びＮ−メチルニコチネートが、含まれる。 本発明の化合物は、下記の式（９）中に星印によって示される少なくとも５個 の不斉中心を有する： これらの不斉中心の結果として、本発明の化合物は、あらゆる可能な立体異性 体の形で存在することができ、そして光学的に活性であるか又はラセミ体である ことのできる立体異性体の混合物で使用でき、又は本質的に純粋な立体異性体、 即ち少なくとも純度９５％として単独で使用できる。全ての不斉形、個々の立体 異性体及びそれらの組み合わせは、本発明の範囲内である。 個々の立体異性体は、前記手順により、ラセミ混合物を分割することにより、 又はジアステレオマーを分離することによりそれらの各々の前駆体から製造でき る。分割は、分割剤の存在下、クロマトグラフィーによりもしくは繰り返しの結 晶化により又は当該技術分野で公知のこれらの技術の幾つかの組み合わせにより 行うことができる。更に分割に関する詳細は、Jacques et al.,Enantiomers，Ra celnates，and Resolutions，John Wiley & Sons 1981に見いだすことができる 。 好ましくは、本発明の化合物は、実質的に純粋であり、即ち純度５０％以上で ある。より好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも純度７５％である。更に より好ましくは、本発明の化合物は、純度９０％以上である。更により好ましく は、本発明の化合物は、少なくとも純度９５％であり、より好ましくは、少なく とも純度９７％であり、そして最も好ましくは少なくとも純度９９％である。 前記したように、本発明には、式（９）により定義される化合物の医薬として 許容され得る塩が、含まれる。本発明の化合物は、十分に酸性、十分に塩基性、 又は両方の官能基を有しており、そして従って多くの無機塩基もしくは有機塩基 、並びに無機酸及び有機酸の何れとも反応し、医薬として許容され得る塩を形成 する。 本明細書中で用いられるような、“医薬として許容され得る塩”は、生物に対 して実質的に非毒性である前記式の化合物の塩を表す。好例の医薬として許容さ れ得る塩には、本発明の化合物を無機もしくは有機酸又は無機塩基と反応させる ことにより調製されるそれらの塩が含まれる。反応物は、一般に、酸付加塩に対 してジエチルエーテルもしくはベンゼン、又は塩基付加塩に対して水もしくはア ルコールのような相互溶剤中で一緒にされる。塩は、通常約１時間〜約１０日以 内で溶液から沈殿しそして濾過又は他の常法により単離できる。そのような塩は 、酸付加塩及び塩基付加塩として公知である。 酸付加塩を形成するために用いることのできる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ 化水素酸、燐酸等のような無機酸、及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホ ン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸 、安息香酸、酢酸等のような有機酸である。 医薬として許容され得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩 、重亜硫酸塩、リン酸塩、モノヒドロゲンリン酸塩、ジヒドロゲンリン酸塩、メ タリン酸塩、ピロリン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、酢酸塩、プロピオ ネート、デカネート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレー ト、カプロエート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネー ト、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバケート、フマレート、マレート、ブチン− １，４−ジオエート、ブチン−１，６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベン ゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエー ト、メトキシベンゾエート、フタレート、スルホネート、キシレンスルホネート 、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレ ート、ラクテート、ｇ−ヒドロキシブチレート、グリコシレート、タルトレー ト、メタン−スルホネート、プロパンスルホネート。ナフタレン−１−スルホネ ート、ナフタレン−２−スルホネート、マンデレート等である。 好ましい医薬として許容され得る酸付加塩は、塩酸及び臭化水素酸のような無 機酸で形成された酸付加塩、並びにマレイン酸及びメタンスルホン酸のような有 機酸で形成された酸付加塩である。 塩基付加塩には、アンモニウム又はアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化 物、炭酸塩、重炭酸塩のような無機及び有機塩基から誘導される塩基付加塩が含 まれる。従って、本発明の塩を調製するために有用なそのような塩基には、水酸 化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素 カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等が含まれる。カリウム及びナト リウム塩形は、特に好ましい。 “医薬として許容され得るプロドラッグ”は、生理学的条件下で又は加溶媒分 解により式９の化合物に変換できる化合物を意味することを意図している。 “医薬として許容され得る溶媒和物”は、式９の化合物の生物学的に活性な成 分の生物学的有効性及び性質を保持する溶媒和物を意味することを意図する。 医薬として許容され得る溶媒和物の例には、制限されないが、水、イソプロパ ノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、又はエタノー ルアミンと組み合わせた式９が、含まれる。 以下の様に理解されるべきである；即ち、本発明のあらゆる塩の一部を形成す る特定の対イオンは、その塩が全体として医薬として許容される限りそしてその 対イオンが全体としてその塩に好ましくない性質を与えない限り、重要な性質を 帯びたものでない。 好ましい化合物は、化合物２１である： [３Ｓ−[２（２^★，３^★），３α，４ａβ，８ａβ]]−Ｎ−（１，１−ジメチ ル−２−ヒドロキシエチル）デカヒドロ−２−[２−ヒドロキシ−３−[（３−ヒ ドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ]−４−（フェニルチオ）ブチル] −３−イソキノリンカルボキサミド。 化合物２１を製造する方法は、以下に示される。化合物２１は、患者に投与さ れた[３Ｓ−（３Ｒ，４ａＲ^★，８ａＲ^★，２’Ｓ^★，３’Ｓ^★）]−２−[２’ −ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’− （２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル]デカヒドロイソキノリ ン−３−Ｎ−第三級ブチルカルボキサミドメタンスルホン酸塩（この化合物は、 米国特許第５，４８４，９２６号に開示されている）の血漿から代謝物としても 得られた。 式９の化合物は、以下の反応図式Ｉに従って製造できる。反応図式Ｉ 図式１．９ｂ及び誘導体の製造のための一般的合成経路 化合物１ａ，パーヒドロイソキノリン（この化合物は、ＮＳＣ テクロロジー （シカゴ、イリノイ州）又はＰｒｏｃｕｓ ＳｐＡ（ミラノ、イタリア）から商 業的に入手可能である）を、工程１ａの長時間の酸加水分解に委ねて化合物２ａ を得る。多種の無機酸が、５０℃以上の温度で水性／有機溶剤混合物中で又は水 単独中で使用できる。そのような無機酸の例は、６Ｎ塩酸である。化合物１ａの 代用物には、対応するエステル１ｂ、チオエステル１ｃ又は他のアミド１ｄが、 含まれる： 式中、Ｚ、Ｚ₁及びＺ₂は、各々独立にアルキル、シクロアルキル、複素環、又 はアリールであってよい。 次いで、工程１ｂで化合物２ａをアミン窒素で保護して化合物２ｂを得る。保 護基Ｒ_pは、工程２で化合物２ｂの活性化カルボキシレート誘導体の好ましくな い分解を避けるために好適にカップリングした基として定義される。そのような 保護基は、典型的には、下記式１１で表される一般構造式を有し、起源としてカ ルバメートであってよい： 式１１中のＲ”の内容は、工程２の後の脱保護基工程で容易に除去できるすべ てのアルキル、シクロアルキル、アリール、又は複素環であることができる。 Ｒ”の例には、制限されないがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ− ブチル、イソブチル、第三級ブチル又はより高級の枝分かれした又は枝分かれし ていないアルキル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチ ル、アリル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、９−フルオレ ニルメチル、アントリルメチル及びより高級の多環芳香族系が、含まれる。以下 に示されるような基を含む物質は、Aldrich Chemical Co．（Sigma Aldrich Flu ka）から得ることができる。 そのような保護基は、典型的にはハロゲン化溶剤、エステル及び炭化水素のよ うなこれらの反応形式にとって典型的な有機溶剤に溶解した好適な塩基の存在下 、対応するハロホルメートエステル１２ａ又はジカルボネート１２ｂのアシル化 反応によって導入できる： そのような塩基は、典型的には無機の、例えば金属水酸化物、炭酸水素塩及び 炭酸塩、又は有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジエチルアミン、ジエチルイ ソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣ Ｏ）又は関連ジ−もしくはトリアルキル−アミンのようなアミン類、並びに１， ８−ジアザビシクロ［５．４．Ｏ］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）及び１，８− ジアザビシクロ［４．３．Ｏ］ノン−５−エン（ＤＢＮ）のようなアミジン塩基 である。以下に示されるような次の物質は、Aldrich Chemical Co．（Sigma Ald rich Fluka）から得ることができる： これらの反応は、典型的には室温以下から約１００℃までの任意の温度で行わ れる。 アミドカップリング工程２は、カルボキシル基がいかに活性化されるかに応じ て、多くの様式で達成できる。基Ｊは、カルボン酸２ｂの反応により工程２にお いて導入され活性化誘導体２ｃを生成する。 基Ｊは、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、プソイドハロゲン（アジド、シ アニド、イソシアネート及びイソチオシアネートを含む）、アルキルもしくはア レーンスルホネート、芳香族複素環（ヘテロ原子によって結合された）及びヒド ロキシスクシンイミドもしくはヒドロキシベンゾトリアゾールエステルを含めた Ｎ−ヒドロキシ複素環のような種々の脱離基のいずれであってもよい。次の定義 は、前記の語句に適用される： ハロゲン化アシル（２ｃ、Ｊ＝ハロゲン）は、塩化チオニルもしくは臭化チオ ニル、三塩化燐もしくは三臭化燐、五塩化燐もしくは五臭化燐のような無機ハロ ゲン化剤、又は塩化オキサリルもしくはトリクロロイソシアヌル酸のような有機 ゲン化剤を用いて調製できる。エステル（２ｃ、Ｊ＝ＯＲ”）（Ｒ”は、上記に 定義されている）は、化合物１２ａ又は化合物１２ｂのアシル化に対して前述し た有機もしくは無機塩基の存在下、所望のアルコールと組み合わせることにより 酸塩化物２ｃ（式中、Ｊは、Ｃｌである）から出発して種々の方法で製造できる 。二者択一的に、エステルは、所望のアルコールの存在下、酸で促進されるエス テル化により製造することができる。スルホネート（２ｃ、Ｊ＝ＯＳＯ₂Ｗ₁、こ こでＷ₁は、アルキル又はアリールである）は、典型的には非極性溶剤に溶解し たトリエチルアミンのような有機アミン塩基の存在下、０℃以下の温度でカルボ ン酸２ｂを塩化アルキルもしくは塩化アリールスルホニルと反応させることによ って製造される。アルキル及びアリールスルホニルは、以下のように定義される ： ２ｃ（Ｊ＝プソイドハロゲン）のプソイドハロゲン誘導体は、典型的には塩基 の存在下、無機のプソイドハロゲン化物と反応させることにより酸ハロゲン化物 ２ｃ（Ｊ＝ハロゲン）から製造される。そのような塩基には、制限されないが金 属水酸化物、炭酸水素塩及び炭酸塩、又は有機塩基、例えばトリエチルアミン、 ジエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［２． ２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は関連ジ−もしくはトリアルキル−アミンの ようなアミン類、並びに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７− エン（ＤＢＵ）及び１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（Ｄ ＢＮ）のようなアミジン塩基が、含まれる。特に好ましい塩基は、トリエチルア ミンである。２ｃのヘテロ芳香族誘導体は、非極性溶剤に溶解したアミン塩基の 存在下、特定のヘテロ芳香族化合物を用い、酸ハロゲン化物２ｃ（Ｊ＝ハロゲン ）から製造することもできる。２ｃのＮ−ヒドロキシ複素環式誘導体は、前記の ように酸ハロゲン化物から製造することができそしてアルキルカルボジイミド（ アルキル−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−アルキル、ここでアルキル基は、同一でも又は異なって いてもよい）又はアリールカルボジイミド（アリール−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−アリール、 ここでアリール基は、同一でも又は異なっていてもよい）及び縮合剤としてアミ ン塩基を用いて生成することもできる。 カップリングプロセスにおいて用いられる第一級アミンもしくは第二級アミン （図式Ｉの工程２の上方に示される）は、アミン中に存在する官能価及び用いら れるカップリング方法に応じて、好適な保護基を導入できる。第一級アミンもし くは第二級アミンと２ｃとのカップリングの方法は、Ｊの特殊性に応じて種々の 方法で行うことができる。遊離酸を用いる場合（２ｃ、Ｊ＝ＯＨ）、カップリン グは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドもしくは３−ヒドロキシベンゾトリアゾー ルのようなＮ−ヒドロキシ複素環式化合物の存在下、ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭ Ｐ及びアセトニトリルのような極性有機溶剤に溶解した有機アミン塩基と一緒に 、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは関連ジアルキルカルボジイミド、Ｅ ＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの塩） 又は関連水溶性試薬を含めたこの類の普通の試薬の何れかを用い、カルボジイミ ドをベースにした方法を用いて行うことができる。二者択一的に、１２ｄのよう なハロ蟻酸エステルは、一般式２ｄの混合無水物を得るため酸を一時的に活性化 するために使用できる。 そのようなハロ蟻酸エステルは、典型的には上記１２ｄに示しそして、以下に 規定したメチル−、エチル−、イソプロピル−、イソブチル−、ｎ−ブチル−、 フェニル−、及び同族のアルキル及びアリルのクロロ蟻酸塩化合物である。 式２ｄは式２ｂから式３への工程中の可能な中間体である。式２ｄは中間体で あるが、本明細書中に記載した方法では式２ｄを分離することなく式３となる。 これらの反応は典型的には、ジエチルエーテル、メチル ｔ−ブチルエーテル 、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン及びＴＨＦのようなハロカーボン及び エーテルのような、種々の非極性有機溶剤中で、０℃以下の温度で、トリエチル アミン、ジエチルアミン、ジエチル イソプロピルアミン、ＤＡＢＣＯ若しくは 同族のジ−又はトリアルキルアミン、更にはＤＢＵ及びＤＢＮのようなアミジン 塩基のような有機アミン塩基の存在下で行われる。 化合物２ｃ中のＪがアルキル若しくはアレーンのスルフォン酸塩である時（Ｊ ＝ＯＳＯ₂Ｒ又はＯＳＯ₂Ａｒ）、カップリングはジエチルエーテル、メチル ｔ −ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン及びＴＨＦのようなハ ロカーボン及びエーテルのような、種々の非極性有機溶剤中で、０℃以下の温度 で、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジエチル イソプロピルアミン、ＤＡ ＢＣＯ若しくは同族のジ−又はトリアルキルアミン、更にはＤＢＵ及びＤＢＮの ようなアミジン塩基のような有機アミン塩基の存在下で行う事ができる。 化合物２ｃ中のＪがハロゲン又は疑似ハロゲンである時、カップリングは、Ｔ ＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、メチル ｔ−ブチルエーテル若しくその 他のエーテル；アセトン、シクロヘキサノン、メチル イソブチルケトン及びそ の他のケトン；酢酸エチル、酢酸メチル及び酢酸イソプロピルのようなエステル ；ハロゲン化メタン及びエタン、クロロベンゼン及びその他のハロゲン化ベンゼ ンのようなハロゲン化溶剤；アセトニトリル及びプロピオニトリルのようなニト リル；エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール及び同族のアルコールの ような低級アルコール；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メ チル−２−ピロリドン及び同族のアミドを含む溶剤のような最も普通の有機溶媒 中で、行う事ができる。塩基はしばしば使用され、そして多数の、金属の水酸化 物、重炭酸塩及び炭酸塩のような無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ジエチ ルアミン、ジエチル イソプロピルアミン、ＤＡＢＣＯ又は同族のジ−又はトリ アルキルアミンのようなアミン、更にはＤＢＵ又はＤＢＮのようなアミジン塩基 のような有機塩基の、どれであっても良い。 当業者は、他の可能なＪ基を用いたアミドカップリング工程２を行う事ができ るであろう。 工程３に於ける保護基の除去は、特定の種類の保護基の脱保護する標準的方法 のいずれかを使用して達成する事ができる。簡単なアルキル−及び置換アルキル のカルバミン酸塩は、ナトリウム−、リチウム−、カリウム−又はバリウム水酸 化物或いは他の金属の水酸化物のような通常の無機金属水酸化物を、少なくとも 理論量用いた塩基の水溶液で、約１００℃までの温度で除去できる。酸素と結合 したベンジル基を持つカルバミン酸保護基はパラジウム若しくは白金を用いた水 素化分解により除去できる。或いは、ナトリウム−、リチウム−、カリウム−若 しくはバリウム水酸化物又は他の金属の水酸化物のような通常の無機金属水酸化 物を、少なくとも理論量用いた塩基水溶液による約１００℃までの温度での加水 分解も使用できる。ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩを含む種々の無水酸も又ベンジル基を 持つカルバミン酸化合物の脱保護に使用できる。非極性の溶剤中のＡｌＣｌ₃、 ＢＢｒ₃、ＢＣｌ₃のようなホウ素及びアルミニウムのルイス酸も又有効である。 特定の条件下で除去されるように、特定の置換の形が選ばれ、特定の形に置換さ れたベンジル、アリール若しくはアルキル基も使用できる。例えば、２−トリメ チルシリルエチルカルボニル基（Ｔｅｏｃ）は、脱保護の方法における、２−ト リメチルシリルエチル基の特異的な反応を利用するために設計された保護基であ る。２−トリメチルシリルエチルカルボニル塩化物はアミンの窒素の保護に使用 でき、そして後でＨＦ又はテトラアルキルアンモニウムフッ化物のようなフッ素 イオンの供給源を用いて除去できる。 工程４に於いて、式４のペルヒドロイソキノリンの一部分を、近接するクロロ セドリン反応部の塩基誘導による閉鎖により作られたエポキシド中間体（１３） を経由して、クロロアルコール（スキームＩ、化合物５）と結合した。 化合物５は日本のカネカ工業で製造された。化合物５から→化合物１３→化合物 ６へ進むいくつかの開環−閉環方法を使用しても良い。エポキシド１３は分離さ れても良く、若しくは１３の形成後に加えられた４と、又はシーケンスの最初か らあっても良い４と、反応させても良い。エポキシド１３は、メタノール、エタ ノール若しくはイソプロピルアルコールのようなアルコール、ＴＨＦ及びジオキ サン又は両者の混合物のようなエーテルのような溶剤中の、金属水酸化物、炭酸 塩及び重炭酸塩のような無機塩基を使用して形成できる。エポキシドは水及びジ クロロメタンのようなハロカーボン溶剤からなる、２相の溶剤系でも塩基と共に 用いて形成できる。テトラアルキルアンモニウム塩のような相転移触媒を工程を 促進する為使用しても良い。化合物４を用いたエポキシド１３の開環の方法は、 アルコール溶剤あるいはアルコールと、エーテル又はジメチルホルムアミド若し くはジメチルスルホキシドのような双極非プロトン性溶剤であっても良い他の一 種の溶剤の混合物中で行われる。化合物６を得る為の化合物４によるエポキシド １３の開環は、最適には５０−６０℃で２−７時間にわたって行われる。 工程５に於いてカルボベンジルオキシ基は遊離アミン７を得る為除去される。 これは酢酸中のＨＢｒを使用し、ハロカーボンのような共溶剤を用いて行うこと ができる。これは又ＢＢｒ₃及びＢＣｌ₃等のハロゲン基ホウ素、又は臭化ジメチ ルホウ素等のアルキル置換のハロゲン化ホウ素などを使用して、クロロホルム及 びジクロロメタンのようなハロカーボン溶剤中で、０℃から室温までの温度範囲 でも行うことができる。あるいは、カルボベンジルオキシ基は、バリウム、ナト リウム、リチウム若しくは水酸化カリウムのような、金属水酸化物の水／アルコ ール溶液を使用した加水分解によっても、室温以上の温度で数時間で除去できる 。 工程６ａは９ａを得る為の式８の安息香酸誘導体のカップリングである。式８ に於いて、Ｑは脱離基で有る事ができる。ＱはＪ基について先に記載した脱離基 のいずれかである事ができる。ＱがＯＨ若しくはＣｌである式８の化合物は、Ｅ ＭＳ Ｄｏｔｔｉｋｏｎ，Ｌｅｎｚｂｕｒｇ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及び日本 のスガイ化学工業（株）から市販されている。カップリングはＱの特性によりい くつかの方法で行う事ができる。遊離酸が使用される場合（Ｑ＝ＯＨ）、カップ リングはカルボジイミドを用いる方法を使用し、ジシクロヘキシルカルボジイミ ド若しくは同族のジアルキルカルボジイミド、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミ ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）若しくは同族の水溶性試薬を含むこ の種の一般的な試薬のどれかを使用して、ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、及びア セトニトリルのような極性有機溶剤中の有機アミン塩基と共に、Ｎ−ヒドロキシ スクシンイミド若しくは３−ヒドロキシベンゾトリアゾールを含むＮ−ヒドロキ シヘテロ環の存在下で行う事ができる。Ｑがハロゲン若しくは疑似ハロゲンであ る場合、カップリングは、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、メチル ｔ −ブチルエーテル若しくは他のエーテル；アセトン、シクロヘキサノン、メチル イソブチルケトン及び他のケトン；酢酸エチル、酢酸メチル及び酢酸イソプロ ピルのようなエステル；ハロゲン化メタン及びエタンのようなハロゲン化溶剤並 びにハロゲン化ベンゼン；アセトニトリル及びプロピオニトリルのようなニトリ ル；エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール及び同族のアルコールのよ うな低級アルコール並びに、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ −メチル−２−ピロリドン及び同族のアミドを含む溶剤のような極性有機溶剤、 のような最も一般的な溶剤中で行う事ができる。塩基はしばしば使用され、そし て多数の、金属の水酸化物、重炭酸塩び炭酸塩のような無機塩基、若しくはトリ エチルアミン、ジエチルアミン、ジエチル イソプロピルアミン、ＤＡＢＣＯ又 は同族のジ−又はトリアルキルアミンのようなアミン、更にはＤＢＵ又はＤＢＮ のようなアミジン塩基のような有機塩基の、どれであっても良い。 アセテートの除去は工程６ｂで、金属の水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩のよう な無機塩基の水若しくはアルコール溶液を用い、室温から１００℃迄の温度で行 われる。ペルヒドロイソキノリン環系に結合したカルボキシアミド基に保護され た反応部がある場合、ここで（工程６ｂ中又は後）除去するのが最良である。こ の工程の種類は保護基の正確な特性による。 スキームＩに示した全方法を行う好ましい方法を、スキームＩＩに示した。 スキームＩＩ，アミド２１の合成 Ｃｂｚ保護されたアミノ酸１５はアミン２２とカップリングしアミド１６を得 る。Ｃｂｚ基は水素化により除去されアミン１７を得る。これはｉｎ ｓｉｔｕ 処置を用いて、エポキシドを経由しクロロアルコールとカップリングし付加生成 物（ａｄｄｕｃｔ）１８を得る。塩基による通常の脱保護の方法そして遊離第一 アミンの酸塩化物２０とのカップリングによりアミド２１を得る。この方法の詳 細は下記の実施例１のＡからＦにより提供される。スキームＩＩの記号ＡからＦ は下記の実施例１のＡからＦに対応する。 下記の実施例は本発明の側面を例示する。これらの例は例示するためのもので あり、本発明の範囲を制限するものでは無い。 融点、核磁気共鳴スペクトル、電子衝撃質量スペクトル、電解脱離質量スペク トル、高速原子衝撃質量スペクトル、赤外線スペクトル、紫外線スペクトル、元 素分析、高性能液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーの用語の略語 はそれぞれ、ｍ．ｐ．、ＮＭＲ、ＥＩＭＳ、ＭＳ（ＦＤ），ＭＳ（ＦＡＢ）、Ｉ Ｒ、ＵＶ、分析、ＨＰＬＣ、そしてＴＬＣである。更に、ＩＲスペクトルに記載 された極大値は、測定された全ての極大値ではなく重要な物だけである。 ＮＭＲに関連して、次ぎの略語を使用した：単一線（ｓ）、二重線（ｄ）、二 重線の二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、多重線（ｍ）、多重線の 二重線（ｄｍ）、ブロードな単一線（ｂｒ．ｓ）、ブロードな二重線（ｂｒ．ｄ ），ブロードな三重線（ｂｒ．ｔ）、及びブロードな多重線（ｂｒ．ｍ）。Ｊは ヘルツ（Ｈｚ）で表した結合定数である。特に規定する場合を除き、ＮＭＲのデ ータは当該化合物の遊離状態を参照している。 ＮＭＲスペクトルはＧｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＱＥ−３００ ３０ ０ＭＨｚ計器を用いて得た。化学シフトはδ値のｐｐｍで表示した。質量分析ス ペクトルはＳｃｒｉｐｐｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｌａ Ｊ ｏｌｌａ，ＣＡのＶＧ ＺＡＢ−３を用いて得た。赤外線スペクトルはＭｉｄａ ｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのスペクトロメーターで記録した。ＵＶスペクトル はＶａｒｉａｎ Ｃａｒｙ ３Ｅ計器を用いて得た。薄層クロマトグラフィーは Ｅ．Ｍｅｒｃｋから入手したシリカプレートを使用して行った。融点はＭｅｔｔ ｌｅｒ ＦＰ６２計器を用いて測定しそして補正はされていない。 実施例１ 式２１のアミドの合成の手順 ［３Ｓ−［２（２Ｓ＊，３Ｓ＊），３アルファ，４ａベータ，８ａベータ，］ ］−Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）デカヒドロ−２−［２− ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４− （フェニルチオ）ブチル］−３−イソキノリンカルボキシアミド Ａ． ペルヒドロイソキノリン（２６．４ｇ，１１１ｍｍｏｌ）（ＮＳＣ Ｔｅ ｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）又はＰｒｏｃｏｓ ＳｐＡ（Ｍ ｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）から市販されている）を水（２００ｍＬ）及び濃ＨＣｌ 水（２００ｍＬ）中に懸濁した。この混合物を加熱して還流し、三日間撹拌した 。その間にそれは溶液となった。溶剤を減圧下で除去し薄黄色の固体を得た。こ の固体を２−プロパノール（２００ｍＬ）中でスラリーとしそして濾過した。濾 液を減圧下で油になるまで蒸発した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ ｍＬ）を加え、２ＮのＫＯＨ水溶液を加えることにより、溶液のｐＨを８．０に した。ベンジルクロロホルメート（１５．８ｍＬ，１１１ｍｍｏｌ）を３０分間 にわたり滴下により加え、２ＮのＫＯＨ水溶液を加えることにより、溶液のｐＨ を７乃至８に保持した。混合物を室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ ｍＬ）を加えそして有機層を１ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）そして食塩水（ １００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧 下で油になるまで蒸発した。製品を、１：１の４０−６０石油エーテル／ＥｔＯ Ａｃ次いで１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによ り精製した。製品を含む画分を集め、減圧下で蒸発し、化合物１５（１１．３ｇ ，３２％）を無色の油として得た： Ｂ． １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．２ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）及び ＥＤＣ（６．０ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２８ｍＬ）中の酸１５（８ ．３ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。混合物を８０℃で１０分間 加熱した。１，１−ジメチル−２−トリメチルシリルオキシエチルアミン（５． １ｇ，３１．４ｍｍｏｌ、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルアミン（Ａ ｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）及びヘキサメチルジシラザン（Ａｌ ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）から混合物を還流下で数時間適切に加 熱し次いで揮発成分を蒸発することにより調製）を加え、そして溶液を８０℃で １７時間加熱した。黄色の溶液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及び２Ｎ ＨＣｌ水 溶液（２５０ｍＬ）に注いだ。１０分間の撹拌後、ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）を 加えそして混合物を水（３×５００ｍＬ）そして食塩水（１×２５０ｍＬ）で洗 浄した。混合した水層をＥｔＯＡｃ（１×２５０ｍＬ）で抽出した。混合した有 機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そしてフラッシュクロマトグラフィーで精製し（５ ０／５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物１６を無色の油として得た（７．９ ｇ，７８％）： Ｃ． カルバメート１６（７．９ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）及び炭素上の５％パラ ジウム（Ｐｄ／Ｃ）（１．６ｇ）の混合物を、無水ＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）中で 、室温で１８時間、約３．５ｋｇ／ｃｍ²（５０ｐｓｉ）のＨ₂で水素化した。混 合物をセライトを通して濾過しそして真空中で蒸発して、アミン１７を白色の結 晶状固体として得た： Ｄ． １０．２ＮのＮａＯＨ水溶液（２．４ｍＬ，２４．５ｍｍｏｌ）を、イソ プロパノール（ＩＰＡ）（１０４ｍＬ）中のクロロアルコール（日本のカネカ工 業より入手）（１０．４ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）の暖かい（２７℃）懸濁物に機 械的に撹拌しながら加えた。１時間後ＩＰＡ中の１Ｎ塩酸水溶液（１２ｍＬのＩ ＰＡに１ｍＬの濃ＨＣｌ水溶液を加えて調製した）を約（ｃａ．）１ｍＬ、中和 するため（ｐＨ＝７）に加えた。アミン１７（５．２ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）を ＩＰＡ（５０ｍＬ）中の溶液として加え、そして薄い懸濁物を６０℃で１０時間 加熱した。ＩＰＡを真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希 釈し、水（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１×５０ｍＬ）そして食 塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。混合した水層をＥｔＯＡｃ（１×２５ｍＬ） で抽出した。混合した有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そしてフラッシュクロマト グラフィーで精製し（７５／２５ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン次いでＥｔＯＡｃ）、 化合物１８を白色の固体として得た（８．９８ｇ，７６％）： Ｅ． ５０％ＮａＯＨ水溶液（２．７ｇ，１．８ｍＬ，３３．６ｍｍｏｌ）をＩ ＰＡ（３４ｍＬ）中のカルバメート１８（６．７５ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）の懸 濁物に室温で加えた。混合物を還流下で１２時間加熱した。室温まで冷却後、混 合物をメチル ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（６００ｍＬ）で希釈し、水（ ２×２５０ｍＬ）そして食塩水（１×１２５ｍＬ）で洗浄した。混合した水層を ＭＴＢＥ（１×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、真空中で蒸発して化合物１９及びベンジルアルコールの混合物を油状の白色 固体として得た。 Ｆ． トリエチルアミン（３．２ｇ，４．３ｍＬ，３１．２ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ ＯＨ（２３ｍＬ）中のアミン１９（４．７ｇ，１８からの理論により１０．４ｍ ｍｏｌ）及びベンジルアルコールの混合物の溶液に、室温で加えた。ＴＨＦ（４ ｍＬ）中の３−アセトキシ−２−メチルベンゾイル塩化物（２０）（本明細書の 参考文献として特に援用される１９９５年９月５日出願の米国特許出願第０８／ ７０８，４１１号に記載の手順に従って得られた）（２．４ｇ，１１．５ｍｍｏ ｌ）の溶液を加えた。２時間後、５０％ＮａＯＨ水溶液（４．１ｇ，２．８ｍＬ ，５２．２ｍｍｏｌ）を加えそして混合物を還流下で１時間加熱した。室温まで 冷却後、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２６ｍＬ）で、混合物をｐＨ＝７に中和した。こ の混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（１×２５０ｍＬ）、飽和Ｎ ａＨＣＯ₃水溶液（２×２５０ｍＬ）、水（１×２５０ｍＬ）、そして食塩水（ １×１２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そしてフラッシュ クロマトグラフィーで精製し（７５／２５ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、アミド２ １を白色の泡（１１７３−５７Ａ，１．３９ｇ，２３％）として得た。¹Ｈ Ｎ ＭＲは真空中で除去できなかった１１重量％のＥｔＯＡｃの存在を示した。分析 実施例２ 化合物２１の細胞培養に於けるＨＩＶプロテアーゼ阻害活性及び抗ＨＩＶ活性 密着結合速度論分析を用いて化合物２１のＫ_i値の大きさを決定した。Ｋ_i＝５ ．６±０．９１ｎＭである。方法 ＨＩＶ−１プロテアーゼの発現 ＨＩＶ−１プロテアーゼ遺伝子をウイルス系ＩＩＩＢから分離した（Ｒａｔｎ ｅｒ、Ｌ．等，Ｎａｔｕｒｅ，３１６，２２７−２８４（１９８５））。精製し たプロテアーゼの安定性を増すために（Ｒｏｓｅ，Ｊ．Ｒ．等，Ｊ．Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．，２６８，１１９３９−１１９４５（１９９３））、位置７（Ｑ７） のグルタミン残基を、プロテアーゼ遺伝子配列のＮｄｅＩとＢｓｔＥＩＩ部位間 の３３塩基対区分をＱ７Ｓ変異をコードした合成オリゴヌクレオチドと置換し、 セリン（Ｓ）に変異した。修飾した遺伝子配列をプラスミドベクターｐＧｚにフ ァージＴ７プロモーターの調節下に挿入した（Ｍｅｎｇｅ，Ｋ．Ｌ．等，Ｂｉｏ ｃｈｍｉｓｔｒｙ，３４：１５９３４−１５９４２（１９９５））。得られた構 築物、ｐＧｚ／ＨＰ−１９Ｑ７Ｓ＃９を、Ｎｏｖａｇｅｎ，Ｉｎｃ．から購入し たＥ．ｃｏｌｉ系ＢＬ２１（ＤＥ３）に形質転換した。 ＨＩＶ−１ ＰＲの発現：培養物を１００Ｌの培地（Ｂｉｏｌａｆｉｔｔｅ ＳＡ）中に２００μｇ／Ｌのアンピシリンを含む、２ＹＴ培地（トリプチカーゼ ペプトン１．６％、イースト抽出物１％、塩化ナトリウム０．５％，初期ｐＨ７ ．５）で、３７℃で５時間増殖させ、そして次いで１ｍＭのＩＴＰＧ（イソプロ ピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド）の添加により誘発した。誘発期間中の 培養物の温度を、不溶性封入体としての組換えＨＩＶ−１プロテアーゼの蓄積を 増進するため４２℃に上げた。４２℃で２時間経過後、細胞をＰｅｌｌｉｃｏｎ ０．１μｍ ＶＶＰＰ０００Ｃ５ カセット＃１０（ミリポア）を使用した十 字流濾過により回収し、そして細胞ペーストを−７０℃で冷凍貯蔵した。 組換えＨＩＶ−１プロテアーゼの精製：全ての工程は他に示さない限り４℃で 行った。プロテインの濃度はウシ血清アルブミン（ＢｉｏＲａｄ，Ｒｉｃｈｍｏ ｎｄ，ＣＡ）を標準としてＢｉｏＲａｄプロテインアッセイ溶液を使用して決定 した。クロマトグラフィー工程及びＨＩＶ ＰＲの純度はドデシル硫酸ナトリウ ム ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）により分析した。Ｈ ＩＶ−ＰＲの最終純度は９８％以上であった。各１００Ｌの培養物からの典型的 な最終回収量は約１２０ｍｇであった。 １００Ｌの培養物からの細胞ペーストを３００ｍＬの溶菌緩衝液（５０ｍＭの トリス−Ｃｌ ｐＨ８．０、２５ｍＭの塩化ナトリウム、２０ｍＭの２−メルカ プトエタノール）に再度懸濁し、そしてＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｃｏｒｐ ｏｒａｔｉｏｎの流動化装置で約１５５０ｋｇ／ｃｍ²（２２，０００ｐｓｉ） でマイクロ流動化した。粗製細胞溶解物を遠心分離により１４，０００ｒｐｍで ２０分間浄化した。ＨＩＶ−ＰＲをペレット中に主成分として封入体の形で得た 。封入体を引き続き０．１％のＴｒｉｔｉｏｎ−Ｘ１００及び１Ｍの尿素を追加 として含む溶菌緩衝液で何回も洗浄し、そして各洗浄段階後、封入体を５，０ ００ｒｐｍで２０分間の遠心分離によりペレット化した。精製した封入体を、５ ０ｍＭのトリス−Ｃｌ，ｐＨ８．０，２５ｍＭの塩化ナトリウム、２０ｍＭの２ −メルカプトエタノール、及び８Ｍの尿素を含む緩衝液に溶解した。溶液を１４ ，０００ｒｐｍの遠心分離で浄化し、同じ緩衝液と平衡させて室温で３００ｍＬ のＦａｓｔ Ｆｌｏｗ Ｑ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ， Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）にかけた。これらの条件下ではＨＩＶ−ＰＲはカ ラムと結合せずそして本質的に純粋な酵素が流出画分として得られた。プロテイ ンを再生するため、Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗ Ｑ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラムからの 画分を、２５ｍＭのＮａＨ₂ＰＯ₄，ｐＨ７．０、２５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭ のＤＴＴ及び１０％のグリセロールを含む緩衝液を３回交換して透析した。再生 後少量の析出物を遠心分離により除去し、そして得られた酵素製造物を濃縮し、 ０．５ＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＭＥＳ，ｐＨ５．６、１０ｍＭのＤＴＴに対し 透析し、約２ｍｇ／ｍＬで少量のアリコット中で冷凍しそして−７０℃で貯蔵し た。 密着結合速度論分析アッセイ及び分析 精製したＨＩＶ−１プロテアーゼの蛋白質分解活性はＲｉｃｈａｒｄｓ等（Ｒ ｉｃｈａｒｄｓ，Ａ．Ｄ．等．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５６，７７３−７ ７３６（１９９０））によって開発された改良発色アッセイを使用して測定した 。合成ペプチドＨｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ｐ ａｒａＮＯ₂）−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｎｌｅ−Ｓｅｒ−ＮＨ₂（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）（Ｎｌｅはノルロイシン）を基質として使用 した。分析は０．５ＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＭＥＳ ｐＨ５．６、５ｍＭのＤ ＤＴ、及び２％のＤＭＳＯ中で３７℃で行った。ロイシン及びパラニトロ−フェ ニルアラニン（Ｐｈｅ ｐａｒａ−ＮＯ２）間の裂けやすい結合の開裂は３０５ ｎｍでの吸収の減少を分光光度計で測定して分析した。初期反応速度は酵素反応 の最初の１００秒間の吸収の低下速度から決定した。これらの条件下で、そして Ｑ７Ｓ ＨＩＶ−１プロテアーゼを使用したこの基質のミカエリス定数（Ｋｍ） は５９±１７μＭである。 化合物２１の阻害の決定には基質の飽和濃度の２００μＭを使用した。１３か ら２０種間の濃度の阻害剤を評価しそして各濃度の反応速度を上記のように測定 した。先に規定した、見掛上のＫｉ（Ｋｉ ａｐｐ）はデータをＭｏｒｒｉｓｏ ｎ（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ，１８５，２６９−２８６（１９６３））の密着結合式にコンピューターを使用 した非線形最小二乗法で適合させる事により決定した。実施例３ 細胞培養に於けるＨＩＶ−１に対する化合物２１の抗ウイルス活性細胞及びウイルス系 ヒトＴ細胞系のＣＥＭ−ＳＳ及びＭＴ−２並びにＨＩＶ−１系ＲＦ及びＩＩＩ ＢをＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｐｒｏｇｒａ ｍ，Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ＡＩＤＳ，ＮＩＡＩＤ，ａｎｄ ＮＩＨから入手 した。細胞保護アッセイ 複製ＨＩＶ−１に対する各薬剤の阻害効果はＭＴＴ色素減少法（Ａｌｌｅｙ， Ｍ．Ｃ．等、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４８：５８９−６０１（１９８８））によ り測定した。化合物を４０ｍｇ／ｍｌの濃度でＤＭＳＯ中に溶解し、次いで培養 培地（ＲＰＭＩ、１０％のウシ胎児血清で添加）中で１：２００に希釈した。各 希釈物から、１００μｌを９６ウエルプレートに加え、そして連続した半対数希 釈物を調製した。別個の試験管内で、ＭＴ−２細胞及びＣＥＭ−ＳＳ細胞をＨＩ Ｖ−１ ＩＩＢ又はＨＩＶ−１ ＲＦで、それぞれ０．０１及び０．０３の感染 の多様性（ｍ．ｏ．ｉ．）で感染させた。４時間の吸着期間の後、１００μｌの 感染した若しくは非感染の細胞を、１×１０⁴細胞／ウエルの最終濃度を得るよ うに、薬剤を含むプレートのウエルに加えた。６日（ＣＥＭ−ＳＳ細胞）又は７ 日（ＭＴ−２細胞）後、ＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ）をテストプレートに加え、そし て製造されたホルマゲンの量を分光光度計を用いて５７０ｎｍで定量した。デー タは非感染、薬剤無しの細胞のウエル内で製造されたホルマザンと比較した、薬 剤処理細胞内で製造されたホルマザンのパーセンテージで示した。ＥＤ₅₀は、感 染し、薬剤処理した細胞でのホルマザン製造のパーセンテージが、非感染の薬剤 無しの細胞でのホルマザン製造の５０％まで増加した薬剤の濃度として計算した 。細胞毒性（ＴＣ₅₀）は非感染の、薬剤処理した細胞でのホルマザン製造のパー センテージが、非感染の薬剤無しの細胞でのホルマザン製造の５０％まで減少し た薬剤の濃度として計算した。治療指数（ＴＩ）は細胞毒性（ＴＣ₅₀）を抗ウイ ルス効率（ＥＤ₅₀）で割る事により計算した。 表１ ＣＥＭ−ＳＳ細胞のＨＩＶ−１ ＲＦによる急性感染に於ける 化合物２１の抗ウイルス活性及び細胞毒性の評価 ^a治療指数＝細胞毒性（ＴＣ₅₀）÷抗ウィルス活性（ＥＤ₅₀） 表２ ＭＴ−２細胞のＨＩＶ−１ ＩＩＩＢによる急性感染 に於ける化合物２１の抗ウイルス活性及び細胞毒性の評価 ^a治療指数＝細胞毒性（ＴＣ₅₀）÷抗ウイルス活性（ＥＤ₅₀） 先に記載したように本発明の化合物は、ウイルス成分の製造及びアセンブリー に関与する酵素であるＨＩＶプロテアーゼの阻害に有用である。本発明の一つの 態様は、有効な量の式（９）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩を、霊 長類動物のような宿主若しくは患者に投与する事を含むＨＩＶ感染の治療の方法 である。本発明の他の態様は、有効な量の式（９）の化合物若しくはその医薬的 に許容可能な塩を、宿主若しくは患者に投与する事を含むＡＩＤＳの治療の方法 である。本発明の更なる態様は、有効な量の式（１）の化合物若しくはその医薬 的に許容可能な塩を、ＨＩＶに感染した細胞又はＨＩＶに感染した霊長類動物の ような宿主若しくは患者に投与する事を含む、ＨＩＶプロテアーゼの阻害の方法 である。 “有効な量”と言う用語は、ＨＩＶプロテアーゼに媒介されたウイルス成分の 製造及びアセンブリーを阻害するに有効な、式（９）の化合物若しくはその医薬 的に許容可能な塩の量を意味する。本発明により投与される化合物の、治療若し くは阻害効果を得るための特定な投与量は、もちろん、例えば投与する化合物、 投与の経路、治療の条件及び治療を受けている個々の宿主或いは患者を含む、症 例の特殊な周囲状況によって決定される。例示的な一日の投与量（１回若しくは 分割投与量）は、体重に対し約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの範囲 の本発明の化合物を含む。好ましい一日の投与量は一般的に約０．０５ｍｇ／ｋ ｇから約４０ｍｇ／ｋｇであり、そして更に好ましくは約１．０ｍｇ／ｋｇから 約３０ｍｇ／ｋｇである。 本発明の化合物は、口、直腸、皮膚、皮下、静脈、筋肉、及び鼻腔経由を含む 種々の経路で投与できる。本発明の化合物は好ましくは投与に先立ち調剤されて いる。従って、本発明の他の態様は有効な量の式（９）の化合物若しくはその医 薬的に許容可能な塩、及び希釈剤若しくは補形剤のような医薬的に許容可能な担 体を含む医薬としての組成物又は処方である。 活性成分は好ましくは重量で処方の０．１％から９９．９％を占める。“医薬 的に許容可能な”は、希釈剤若しくは補形剤のような担体が処方の他の成分と反 応せず宿主又は患者に有害で無い事を意味する。 医薬処方は本発明の化合物から既知の方法により既知のそして容易に入手でき る成分を使用して調製できる。本発明の組成物を製造する時、活性成分は通常担 体と混合されるか、又は担体で希釈されするか、又はカプセル、小袋、紙若しく は他の適当な容器であっても良い担体内に収容される。担体が希釈剤として役立 つ時、それは活性成分に対するビヒクル、賦形剤或いは媒介剤として働く固体、 半固体又は液体物質であっても良い。ゆえに、組成物は、錠剤、丸薬、粉末剤、 トローチ剤、香袋、カシェ剤、エリキシル、懸濁剤、乳濁液、溶液、シロップ、 エアゾール（固体若しくは液体媒体中で）、軟膏（例えば重量で１０％までの活 性成分を含む）、軟質及び硬質のゼラチンカプセル、座薬、滅菌注射用溶液、滅 菌包装粉末等の形にできる。 以下の処方の例は例示のみでありそして本発明の範囲を制限するためのもので はない。“活性成分”と言う用語は式（９）の化合物若しくはその医薬的に許容 可能な塩を表す。処方１ 硬質ゼラチンカプセルを以下の成分を使用して調製した： 量 （ｍｇ／カプセル） 活性成分 ２５０ 澱粉、乾燥 ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合計 ４６０ ｍｇ処方２ 錠剤を以下の成分を使用して調製した： 量 （ｍｇ／錠） 活性成分 ２５０ セルロース、微結晶 ４００ 二酸化ケイ素（ヒュームド） １０ ステアリン酸 ５ 合計 ６６５ｍｇ 各成分を混合しそしてそれぞれ６６５ｍｇの重量を持つ錠剤を形成するため圧縮 した。処方３ 以下の成分を含むエアゾール溶液を調製した： 重量 活性成分 ０．２５ メタノール ２５．７５ プロペラント２２ （クロロジフルオロメタン） ７４．００ 合計 １００．００ 活性化合物をエタノールと混合しそして混合物をプロペラント２２の一部に加 え、−３０℃まで冷却しそして充填器に移した。次いで必要量をステンレススチ ール容器に入れプロペラントの残りで希釈した。次いで弁装置を容器に取付けた 。処方４ それぞれ６０ｍｇの活性成分を含む錠剤を以下のように調製した： 量（ｍｇ／錠） 活性成分 ６０ 澱粉 ４５ 微結晶セルロース ３５ ポリビニルピロリドン （１０％水溶液として） ４ カルボキシメチル澱粉ナトリウム塩 ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １ 合計 １５０ 活性成分、澱粉及びセルロースを４５番Ｕ．Ｓ．メッシュふるいを通しそして充 分混合した。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し次いで 混合物を１４番Ｕ．Ｓ．メッシュふるいを通した。出来た顆粒を５０℃で乾燥し １８番Ｕ．Ｓ．メッシュふるいを通した。事前に６０番Ｕ．Ｓ．メッシュふるい を通したカルボキシメチルナトリウム澱粉、ステアリン酸マグネシウム及びタル クを次いで顆粒に加え、混合後、それぞれ１５０ｍｇの重量を持つ錠剤を得るた め錠剤製造器で圧縮した。処方５ それぞれ８０ｍｇの活性成分を含むカプセルを以下のように調製した： 量 （ｍｇ／カプセル） 活性成分 ８０ ｍｇ 澱粉 ５９ ｍｇ 微結晶セルロース ５９ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ ｍｇ 合計 ２００ ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉及びステアリン酸マグネシウムを混合し４５番Ｕ． Ｓ．メッシュふるいを通し、そして２００ｍｇの量を硬質ゼラチンカプセルに充 填した。処方６ それぞれ２２５ｍｇの活性成分を含む座薬を以下のように調製した： 活性成分 ２２５ ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２，０００ ｍｇ 合計 ２，２２５ ｍｇ 活性成分を６０番Ｕ．Ｓ．メッシュふるいを通し、事前に必要最低の熱を用いて 溶融した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁した。混合物を次いで名目２ｇ容量の座 薬の型に注ぎそして自然冷却した。処方７ ５ｍｌの投与量当たりそれぞれ５０ｍｇの活性成分を含む懸濁剤を以下のように 調製した： 活性成分 ５０ ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム塩 ５０ ｍｇ シロップ １．２５ ｍｌ 安息香酸溶液 ０．１０ ｍｌ 香料 ｇ．ｖ． 色素 ｇ．ｖ． 合計量に合わせる純水 ５ ｍｌ 活性成分を４５番Ｕ．Ｓ．メッシュふるいを通しそしてカルボキシメチルセルロ ースナトリウム塩及びシロップと混合し滑らかなペーストの形とした。安息香酸 溶液、香料及び色素を水の一部で希釈しそして撹拌しながら加えた。次いで必要 な容積となるよう充分な水を加えた。処方８ 静脈用処方を以下のように調製した： 活性成分 １００ ｍｇ 等張生理食塩水 １，０００ ｍＬ 上記成分の溶液は通常患者に１分当たり１ｍｌの速さで静脈内投与される。処方９ 錠剤を下記の成分を用いて調製した： 量 （ｍｇ／錠） 活性成分 ２９２ ｍｇ ケイ酸カルシウム １４６ ｍｇ クロスポビドン(crospovidone) １４６ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ ｍｇ 合計 ５８６ ｍｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ライク，シーグフリード アメリカ合衆国カリフォルニア州92104, サン・ディエゴ，バンクロフト・ストリー ト 3563 (72)発明者 バーニー，マイケル・ディー アメリカ合衆国カリフォルニア州92009, カールズバッド，ミモーサ・ドライブ 7236 (72)発明者 ジハン，カンイン・イー アメリカ合衆国カリフォルニア州92007, カーディフ・バイ・ザ・シー，オックスフ ォード・アベニュー 1956 (72)発明者 小林 卓郎 大阪府高槻市紫町１―１ 日本たばこ産業 株式会社内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 以下の式（９）： ［式中、Ｒ及びＲ'は、水素、置換もしくは未置換アルキル−ＯＲ₁基、（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキル基もしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＨ基で置換されたシクロア ルキル基、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基もしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＨ基で置 換された複素環基、アルキル−ＮＲ₂Ｒ₃基、又はアルキル−Ｓ（Ｘ）（Ｙ）Ｒ₄ 基から独立に選ばれ、そして 前記において、 Ｒ₁は、水素、置換もしくは未置換アルキル基、又はアシル基であり； Ｒ₂及びＲ₃は、水素、置換もしくは未置換アルキル、シクロアルキル、複 素環、及びアリール基並びにアシル及びスルホニル基から各々独立に選ばれ； Ｒ₄は、水素、置換もしくは未置換アルキル、シクロアルキル、複素環、 又はアリール基であり；そして Ｘ及びＹは、＝Ｏ及び非存在から各々独立に選ばれる］ を有する化合物、又はその医薬として許容可能なプロドラッグ、塩もしくは溶媒 和物。 ２． Ｒが水素である請求項１の化合物、又はその医薬的に許容可能なプロド ラッグ、塩若しくは溶媒和物。 ３． ＲおよびＲ’の少なくとも１つがアルキル−ＯＲ₁基であり、Ｒ₁が水素 である請求項１の化合物、又はその医薬的に許容可能なプロドラッグ、塩若しく は溶媒和物。 ４． ＲおよびＲ’の少なくとも１つがアルキル−ＯＲ₁基である、ここにお いて、当該アルキル−ＯＲ₁基は、以下の基：−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ （ＣＨ₃）ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＯＨ）₂、−Ｃ （ＣＨ₃）₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ Ｈ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂−Ｏ−アシル、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｓ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ Ｈ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｏ−ＣＨ₂ −Ｓ−ＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₃および−Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ＣＨ₂−Ｓ−アシルである、請求項１の化合物、又はその医薬的に許容可能な プロドラッグ、塩若しくは溶媒和物。 ５． 前記ＲおよびＲ’の少なくとも１つが、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基または （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＨ基で置換されているシクロアルキル基であり、当該 シクロアルキル基は以下の基： から選択されるものである、請求項１の化合物、又はその医薬的に許容可能なプ ロドラッグ、塩若しくは溶媒和物。 ６． 前記ＲおよびＲ’の少なくとも１つが、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基または （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＨ基で置換されている複素環基であり、当該複素環基 は以下の基： ［ここにおいて、Ｒ³は、水素、置換若しくは未置換のアルキル、シクロアルキ ル、複素環またはアリール基、又はアシル基若しくはスルホニル基である］ から選択されるものである、請求項１の化合物、又はその医薬的に許容可能なプ ロドラッグ、塩若しくは溶媒和物。 ７． 前記化合物が以下の式２１：を有する、請求項１の化合物、又はその医薬的に許容可能なプロドラッグ、塩若 しくは溶媒和物。 ８． Ｒ’が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＨ基 で置換されているシクロアルキル基であり、当該シクロアルキル基は以下の基： から選択されるものである、請求項２の化合物、又はその医薬的に許容可能なプ ロドラッグ、塩若しくは溶媒和物。 ９． 以下の式（９ｂ）： を有する、請求項１に記載の塩。 １０． （ａ）有効な量の請求項１に記載の化合物：および （ｂ）前記化合物のための医薬的に許容可能な担体 を含む、医薬用組成物。 １１． （ａ）有効な量の請求項７に記載の化合物：および （ｂ）前記化合物のための医薬的に許容可能な担体 を含む、医薬用組成物。 １２． 請求項１の化合物、又はその医薬的に許容可能なプロドラッグ、塩若し くは溶媒和物を宿主に投与することを含む、ＨＩＶプロテアーゼの投与方法。 １３． 請求項７の化合物、又はその医薬的に許容可能なプロドラッグ、塩若し くは溶媒和物を宿主に投与することを含む、ＨＩＶプロテアーゼの投与方法。 １４． ９０％以上の精製度を有する、請求項１に記載の化合物。 １５． 少なくとも９５％の精製度を有する、請求項１に記載の化合物。 １６． 少なくとも９７％の精製度を有する、請求項１に記載の化合物。 １７． 少なくとも９９％の精製度を有する、請求項１に記載の化合物。 １８． ９０％以上の精製度を有する、請求項７に記載の化合物。 １９． 少なくとも９５％の精製度を有する、請求項７に記載の化合物。 ２０． 少なくとも９７％の精製度を有する、請求項７に記載の化合物。 ２１． 少なくとも９９％の精製度を有する、請求項７に記載の化合物。 ２２． 当該化合物が９０％以上の精製度を有する、請求項１０に記載の医薬用 組成物。 ２３． 当該化合物が少なくとも９５％の精製度を有する、請求項１０に記載の 医薬用組成物。 ２４． 当該化合物が少なくとも９７％の精製度を有する、請求項１０に記載の 医薬用組成物。 ２５． 当該化合物が少なくとも９９％の精製度を有する、請求項１０に記載の 医薬用組成物。 ２６． 当該化合物が９０％以上の精製度を有する、請求項１１に記載の医薬用 組成物。 ２７． 当該化合物が少なくとも９５％の精製度を有する、請求項１１に記載の 医薬用組成物。 ２８． 当該化合物が少なくとも９７％の精製度を有する、請求項１１に記載の 医薬用組成物。 ２９． 当該化合物が少なくとも９９％の精製度を有する、請求項１１に記載の 医薬用組成物。 ３０． 当該化合物が９０％以上の精製度を有する、請求項１２に記載の方法。 ３１． 当該化合物が少なくとも９５％の精製度を有する、請求項１２に記載の 方法。 ３２． 当該化合物が少なくとも９７％の精製度を有する、請求項１２に記載の 方法。 ３３． 当該化合物が少なくとも９９％の精製度を有する、請求項１２に記載の 方法。 ３４． 当該化合物が９０％以上の精製度を有する、請求項１３に記載の方法。 ３５． 当該化合物が少なくとも９５％の精製度を有する、請求項１３に記載の 方法。 ３６． 当該化合物が少なくとも９７％の精製度を有する、請求項１３に記載の 方法。 ３７． 当該化合物が少なくとも９９％の精製度を有する、請求項１３に記載の 方法。