PT100752A - Derivados do acido 4-amino-3-hidroxicarboxilico - Google Patents

Description

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DERIVADOS DO ACIDO 4-ÂMIN0-3HIDH0XIGARB0XÍLIC©

A invenção refere-se a derivados do ácido 4-araino-3-hidro-xícarboxílieo, Refere-se a compostos de formula I

R,A - NH - CH - CH - CH - CO - ΒΚΛ I λ 4 | 2 1 4

OH na qual : A e B representam* independentemente, urna ligação ou um agru pamento aminoacilo opcionalmente substituído; R1 representa hidrogénio; um grupo de proteeçpo araino; ou um grupo de fórmula RgY- e» que

Sg representa hidrogénio ou um grupo alquile* alcenálo, alci-nilo, arilo, arilalquilo, heteroarllo, heteroarilalquilo, he-terocielílo ou heterocielilalquilo opcionalmente substituído; e Y representa -CO-} -NHCO-j -NHCS-; -SOg-; -0-C0-; ou -0-CS-;

Rg representa a cadeia lateral de um aminoácido natural; um grupo alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo ou oieloalquildl» quilo; ou trimetilsililraetilô, 2-tienilmetilo ou estiriilmetito; R3 representa um grupo alquilo, alcenilo, aleinilo, cicloal-quílo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, ou heteroarilalquilo, opcionalmente substituído; 4

representa um grupo de fdrmula -QR^ ou -NHE^. em que »7 tem as mesmas signiftcaçães que as indicadas acima para e X é -s- ou -NR- em que

O H_ representa hidrogénio, metilo, formilo ou aeetiloí

O na forma liara e, quando tais formas existirem» na forma de sal, daqui em diante denominado abreviadamente* Hum eomposto da invenção11*

Até ao presente» continua a existir de facto uma necessidade de encontrar compostos que inibam de forma eficaz os re-trovirus num paciente infectado por esse virus e, deste modo» tratar ou prevenir doenças causadas pelo mesmo, tais como o Síndroma da Iraunodeficiência Adquirida (SIDA)*

Uma tentativa de efectuara inibição dos retrovirus consiste no uso de ura inibidor de uma proteinase virai essencial para o processamento de percursoresda polipêptidos virais, pela, maturação proteolitica, por exemplo, a HlV-proteinase.

Os compostos da presente invenção são antiviraloente acti*· vos* Inibem a HlV-proteinase.

Rj ã* de preferência., 2-piridilmetoxicarbonilo, benzi1--CK (OH} -çarbonilo» fenoxisnetilcarbonilo ou um grupo de protec-çãó amino» tal como terc—butoxi earboni1o ou benziloxicarboni-lo; é em especial» benziloxiearbonilo*

A êt de preferência, u® agrupamento aralnoacil© opcional-mente substituído» de preferência o® agrupamento c?<- arainoaci-3.0 opcionalrasnte substituído* tal como alamiaa, leuêina* , iso-Xeueina, asparagiaa, valina» tere-butilglieina, terc-leucina o« histidina. S, de preferência* o agrupamento, opeionalmente protegido, de um <s><- aminoácido natural, de preferência, de um aminoácido que seja uma parte constitutiva normal de proteínas* S, em espacial, Ir-valiaa. E~ ê» de preferência, a cadeia lateral de um.-.ami.nbáç'i^dp natural, de preferência, de um «-><- amiaoáeiáo, de preferência, de ura aminoácido que seja umáparte constitutiva normal de proteínas* S, por exemplo, ísopropilo, aminocarbonilmeti1o, instilo, l-metilpropilo, benzíle, 4-hidroxibenzilo ou isobuti-lo, de preferência, benzilo, B êt de preferência, um agrupamento aminoaeilõ opcional-mente substituído, de preferência um agrupamento u^amiaoaçi-lo opeionalmente substituído, tal como fenilalamina» valina, leucina, isoleucina, alanina ou asparagiaa- E, de preferência, um agrupamento opcionalmente substituído de um o<raminoãcido natural, de preferência de um aminoácido que seja uma parte constitutiva normal de proteínas, .E, em especial, L-valina. êt de preferência, um grupo -MHR^; é, de preferência, isopropilamino, terc-butilamino, 1-naftilmetilamino ou 2-naf-tilmetilamino, ou 2-piridilmetilamiao, 3-piridilmetilãmÍno ou 4~piridilraetilã»iao? êf em especial, benzilamine, ou benzimi-dazolilmetilaminOf em particular, bensimidazol-2-ilmetilamino. ϊ

Sg é» de preferência, um grupo arilalquilo opcionalmente substituído» ô® especial, benzilo* A parte arilo do arilalqui-lú ê apcionalmente subatitída por, de preferência» slcoxi com 1 a 4 átomos de carbono» tal eomo metoxi, ou halogêneo de número atómico de 9 a 35, tal como bromo; é, de preferência, monosubstituído, de preferência na posição 3 ou 4; ê, em especial» monosubstituído na posição 3 ou 4 por raetóxi* X ê» de preferência, um grupo -KRtal como <ie defeniu acima. È, em especial, o grupo iraino.

Rg é, de preferência» um grupo alquilo, arllalquilo ou heteroarilalquilo opcionalmente substituído, em especial, alquilo; quando ê heteroarilalquilo opcionalmente substituído ê, de preferência, piridil alquilo» em especial 2-piridilme-tilo; quando é arilalquilo opcionalmente substituído S» de preferência, benzil-GHíôH) »; quando é alquilo substituído é» de preferência.» fenoximetilo. Y é, de preferência» —GO— ou -ô—GO» em especial» —CO—» R^ ê, de preferência, um grupo alquilo» arilalquilo ou he-fceroarilalquilo opcionalmente substituído, de preferência fe-nilalquilo com um número total de átomos de carbono de 7 a 10» tal como benzilo, ou um grupo piridilalquilo, indolilal-quilo ou benzimidazolilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquileno; ê de preferência, benzilo» 2-piridilmeti-lo* 3-piridilmetilo ou 4-piridilmetilo ou benzimidazolilmeti-τ-lo* em especial benzilo ou benzimidazelilmetilo» em particular benzimidazol-2-ilmetilo. S_ é, de preferência, hidrogénio ou metilo* em especial» s hidrogénio.

Um sal ê, por· exemplo, um sal de adição de ácido, tal como clorxdrato.

Os compostos de formula X têm aoraalmente vários centros quinai, podendo, por isso existir em vários estereolsdraeroa· A presente invenção proporciona todos os estereoisóraeros tem como misturas racênicas. Os isóraeros podem ser resolvidos ou separados por meio de técnicas convencionais* por exemplo, por cromatografia» 0 átomo. ;de carbono na posição 4 tem, de preferência, a configuração S*

Um agrupamento aminoacilo opcionalraente substituído é, de preferência» não-sabstituído. Quando é substituído é, por esaa·· pio, substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, tal como em 0-terc-butil-sêrinoil© ou em 2-amiaobutaaoilo. Istã* de preferência, na forma L opcionalraente activa» Ê, de preferência» um agrupamento «»<—astiaoaeilo, tal como valina, ou terc-leucina. 0 alquilo opeioaalmente substituído é, de preferência, alquilo com 1 & 5 átomos de carbono, de preferência com 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, isepropilo ou tero-butiloj ê, em especial, composto por 1 a. 4 átomos de carbono· 0 aubstitaiate ê, por exemplo, fenoxi., hidroxi ou aaiao opcioaalmertte protegido» 0 arilalquilo opcionalmeate substituído é, por exemplo, fenilalquilo com ura total de 7 a 10 átomos de carbono» tal como beaxilo ou S-feniletilo; ê opcionalmente, substituído por, por exemplo, bidroxi» tal como em benzil-GHÍOH)- ou feall--CH(OEgGB)-, ou ê, por exemplo, naftilalquilo com 1 a 4 Stomest»

de carbono na parte alqulleno* . 0® grupo de proteeçSp amin© ê, de preferência, bsaaiioxi-cárbonila mi tere-butoxicarbonilo., '· 0 heteroarilalquilo epcionalmente substituído ê, de preferência, pirídílalquilo,. era especial 2-piridilmetilo,

Os grupos srilo, heteroarilo e as partes arilo dó arilal-quilo ou heteroarilaiquilo pode© ser ©onoeiclicas, oa polici-clicas, tais como, por exemplo, piridilo* naftilo*. 3-fluore-nilmetoxicarbonilo (FMOC) ou benzi rai d a zo1i1o » A parte alquileno do arilalquílo ou de heterearilaXquito pode sêr substituída por, por exemplo, bidroxi. U» grupo heterocíclico e a parte heterociclilo de us grupo heteroclclilalquilo ê um grupo heterocíclico saturado tendo um ou ©ais heteroáiomos escolhidos de azoto, oxigénio e enxofre» Tens, de preferência, 5 ou 6 átomos constituindo o anel e, de preferência, até 8 heteroátomos. ΰ Ί ·%$%? |ifii S7*. k*a Qlit* ia) tem, de preferência* 1 a 4 átomos de carbono na parte

Un sub—grupo de compostos âe fórmula I são os compostos de fórmula X em que A-e δ iúdependentemente representa® uma ligaçio, o· agrupamento aminoaeilo de um aminoácido natural, o seu D-enantiómero ou terc-butilglieina u· os outros substituiu-· tes slo tal como se definiu acima. 9

Um outro sub-grupo S constituído pelos compostos de fórmula I em que R^A- representa um agrupamento aminoacilo natural opcionalmente substituído e opeionalaente protegido no terminal íl, ~SR^ representa um agrupamento aminoacilo natural opcionalmente esterifiçado ou amidatío no terminal C, 2g representa a cadeia lateral de um aminoãcido natural, R^ representa um grupo alquilo, alcenilo'; eScloalquilo, arilo ou arilal-quilo tal como naftilmetilo e X ê tal como se definiu acima»

Um outro sub-grupo ê constituído pelos compostos de formula I em que representa bensiloííicarbenil©, 2-piridilmeto-· xicarbonilo, fenillaetoilo ou fenoximetilcarbonilo* A representa I»-valina ou L-tere-leucina, R representa benzi lo, X ê -Ct -RH-, representa benzild, 3-metoxíbenzilo ou 4—metoxiben— zilo ou 4—bromobenzilo» B representa L=valinã e representa benzilamino ou bensiiaidazol-2-ilinetilaaiino e o átomo de earbo-· no na posição 4 tem a configuração S,

Um outro sub-grupo de compostos de fórmula Is

R

Is

A

- RH I2s *> 1 CH - & CH 4 I OH X R_ , s 3s m 2 CG - B Βχ 1 3 48

Is E^ representa hidrogénio; fenilalquiloxicarbonilo com ua total de 8 a 10 átomos de carbono; aiquiloxicarboailo com um total de Ê a 10 átomos de carbono; quinoJilearbonilo ou quinolilaui* fonilo; piridilmetoxícarbonilo; aminocaproilo opcionalmente

protegido por terc-butoxicarbonilo; 9-fluoreniImetoxtearboni-ϊο (FMOC)f Fenillactoilo; isovalerianoiloj fenoximetilearbo-niloj palmitoilo; ou A-hidrexifenilpropionilo;

As representa una ligação; u» agrupamento <c^aajinoacilo natural; a correspondente forma isomérica óptica B; h-tere-leuci-na ou D~tere—leuòina; O-terc-butil-L—serina; ou L-2-aminobuta-noilo; ^2s -rePr'esen^a alquilo com 3 a 4 átomos de carbono* ou fenii— alquilo cota um total de 7 a 9 átomos de carbono;

Xs representa -S- ou ~NR5s-, em que Rgs é hidrogénio ou meti-lo; R3s rePresen,fca alquilo com 3 a δ átomos de carbono; cicloal-quilo com S a ? Itomos de carbono opcionalmente monosubsti -tuidoq por hidroxi; fenilo; fenilalquilo com um total de 7 a 9 átomos de carbono, opcionalmente monosubstituidos no anel fenilo por hidroxi, alcáxi com 1 a 3 átomos de carbono» halo-géneo de número atómico compreendido no intervalo entre 9 e 35, ou fenilo; um grupo piriáilalquilo indolilalquilo ou naf- i tilaiquilo com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquileno; ou fenilalcenilo com 2 a 4 átomos de carbono na parte alceni-leno; 3 representa usa ligação; um agrupamento «e-C-aainoacilo na tu-8 ralj a correspondente forma isomérica óptica D; L-terc-leucl-na ou D-terc-leucina; ou aminociclopropan-l-càrEonilo;

representa bldroseij a® grupo alcoxi eu alquilamino eo® % a S átomos de carbono; feailalquilaaino com um total de ? a 9 átomos de carbono opcionalmeste monosubstituído no anel de feailo ou na parte alqullea© por bidroxi, ou monosubstitaido no anel de fanilo por balogéneo de número atómico compreendi* do no intervalo entre § e 35$ benzintidazolialcoxi ou bensimi-· dazolilalquilamino com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquile no, opcional®ente laonosubstituído ou disubstituido na parte arilo por balogéneo de número atómico compreendido no intervalo entre S e 35 ou nitre| ou usa agrupamento iadolilalquilamino, piridilalquílamino ou merfçlinllalqellaiain© com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilenoj e a configuração na posição 4 ê 3, na forma livre e, quando tais formas existiram, na forma de sal».

Hum sub-grupo de compostos de fórmula Is, quando A ou 3 ê um agrupamento »<—arainoacilo natural, ê valina, tripto-fano, fenilalamiaa, asparagina, isoleucina, glutamina, leuci* aa, alanina ou hisfcidina; num outro sub—grupo* quando E^g ê fenilalquiloxicarbonilo* é benziloxicarbonilo,

Um outro sub-grupo ê constituido pelos compostos de fórmula Xpf

m - m - m

m - ÇQ - B8. o t 4p

I pl

e X si© tal coíbo se defeniu acima; com a exeepção de hidrogénio,, tem os significados acima indicados para ít^ j

tem os significados acima indicados para R^; e representa hidroxi ou um grupe de fórmula ~0B^ ou -NHR^ tal como se defeniu acima; na forma livre e, quando tais formas existirem, na forma de sal* 0m outro eub-grupc é constituído pelos compostos I ^ , i. e* os compostos de férmula I tal como se defeniu acima, com a sxcepção de seu hidroxi ou um grupo?. de fórmula -GR^ ou -HHH.y tal como se defesia acima.

Os compostos da invenção podem ser preparados por um processo que compreende as opçSes seguintes;

a) submeter-se um epóxido de fórmula II

II

em que os substituintes são tal como se defeniu acima, a abertura de anel na presença de um composto de fórmula III

III '3

em que os substituintes são tal coroo se defeniu acima» quando por indicado numa outra fornia reactivaj ou b) para a preparação dos compostos de formula I* era que —BE^ ê diferente de hidroxi C D * ®u R^ ê diferente de hidrogénio ou Hf- £ bg^ » substituindo apropriadaraente u» composto de fórmula I correspondente em que *-0©~ΒΕΛ ê carboxi ou R_ i hidrogénio ou HY~, por exemplo b.} substituindo um composto correspondente de fórmula Ia B.

XR %

Ia 4··.

ÍLA - NH jí· CH - CH - CH - CGOH Ϊη em que os substituintes são tal como se defeniu acima» ou bg) substituindo um composto correspondente de fórmula Ib h ^3 - Çí n^A - Nfí - CH - CH - CH - GO - SR4

Ib

A

em que ft* ê hidrogénio ou HY- e os outros subetituintes são tal como se áefeniu acima; e, quando for indicado, desprotegendo ou saponificando um composto resultante de fórmula 1 na forma protegida ou na forma esterifiçada, e recuperando-se os compostos de fórmula Ϊ resultantes na forma livre ou, quando tais formas existirem, na forma de sal. 0 processo da invenção pode ser realizado de maneira convencional* A variante de processo a) ê efeetuada, por exemplo, no seio de um dissolvente inerte tal como um éter , por exemplo, tetra-hidrofurano ou acetonitrilo. A temperatura situa—se, de preferência, entre cerca de -502G e a temperatura de ebulição da mistura reaccional, de preferência entre cerca de -202<J e cerca de 8030* 0 composto de fórmula III é uma araina ou um mercaptano apropriados* Uma outra forma reactiva é, de preferência, um sai de um mercaptano, por exemplo, um sal de metal alcalino, tal como o sal de potássio* A variante de processo b) é efeetuada usando eondiçdes conhecidas para acoplar aminoácidos* A reacção é efeetuada , de preferência, no seio de um disolvente inerte, tal como uma amida, por exemplo, dimetilf orraateida, ou um éter, por exemplo, tetra-hidrofurano* A temperatura situa-se, de preferência, entre cerca da temperatura ambiente e a temperatura de ebulição reaccional, de preferência cerca da temperatura ambiente* ί

A desprotecção ê comrenien temente efectuada por hidrólise, de preferência em condições acídicas para remover» por exemplo, uns grupo hidroxi ou amino de protecção, tal como terc-butoxi-earbonilo * de preferência com ácido trifluoracétieo, ou hidro-genolitieamente para remover, por exemplo, ben2iioxicarbonilo, A saponificação é efectuada, de preferência, com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, para remover, por exemplo, alco-xi* A temperatura situa-se, de preferência, entre cerca de -20e cerca de 60® G, situando-se, convenientemente aproxima» damente à temperatura ambiente, 2 usado convenienteoente um dissolvente orgânico* tal como diclorometano ou tetra-hidro-furano.

Os compostos de fórmula I resultantes podem ser isolados da mistura reaccional e purificados de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, por cromatogra fia.

Os compostos de fórmula IX podem ser preparados» por.exem plot de acordo com o esquema reacoloaal seguiste:

fL

XII

BjA

V m 12 ΗΛΗ - CH - CH.Oíi HE SU aeila^Io •CH — CHgOM • XV > oxidação 89 1 08 - CEO V V reacção de Síttig í2 OH » CH - C00CoH„ ¥1 saponificação acoplame epoíádaçSo

A - 88 * CE - GE - GB - €0OCAB. 1 \ / d o m-qí-qí-oo- vn \/ o

Ha \/ 4 0 η 4 17

fio esquema resecional acima os substitaintes são tal como se éefeniu acima* As fases de reaeção únicas podem ser realizadas de acordo com condições reaeeionais conveneionalmente empregues nessas reaeções* pelo que os vários intermediários podem, quando for apropriado, fazer-se reagia sem ma is isolamento.

Quando não forem particularmente descritos acima ou nos Exemplos, os materiais de .partida e o« Intermediários da 4£ são conhecidos* ou então podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos ou de fojaraa análoga a métodos conhecidos ou a métodos descritos nos Exemplos. Ós Exemplos seguintes ilustram a invenção. 0 átomo de carbono na posição 4 na fórmula I tem a configuração S* Todas as temperaturas são em graus Centígrados* As abreviaturas para os aminoácidos seguem as regras internacionais (IUPAC),

Todos os espectros de BessonSneia Magnética Nuclear (EMN) são em GDClg, a não ser que se indique de outra forma; os números são em ppm em relação ao triraetilsilano.

'"m 4// /¾¾

Outras abreviaturas te® as significações seguintesí BOC » terc-butoxicarbonilo,

Blf - n~butilo;

Bk =* benailo; ch » hidrocloridrato; cHex= eiclolwexiloj d» « decomposição j-dcb » dielôridratoí depr.a desprotecçãoj Et a ©tilo;

Ex* a Exemplo? FMQC » 9—fluorenilmetoxicarbonilo; iBu » isobutile2-metilpropiloí iPr « isopropllej

Me » metilo; m.p. = ponto de ebulição; OEt * etoxi; OMe ® metoxi;

Ph » feniloj

Phe « u® agrupamento fenilalanina?

Pr * n-propilo; s* » sublimação? sap* * saponifinação?

Su b o agrupamento éster N-hidroxissucinida?

>Λ •C" tBu ~ terc-butilo; fcofet e» frieloriáratoj TI eu » um agrupamento terc-leueina -SBGH £ -CÍCH^)^ 3 CO-j % » bensiloxicarbosilo*

X

SXE»Pt& li ESTER DE BTI 1*0 DQ ÃCIPQ 2-Bg»gILAHXN0-4-(g)-

- L (R-BENIZIEJQ..X:Sgj;âRSONIL^L-VÃLXNOIL) AMXSfO 3 3~BXBROXI-**5rf FEIflb-Fl^TANOICO

£ Fórmula I ; R^ = Z| A « E-val} Rg* Rg** Bz; X= -NH-í S= uma ligação; R^» OET J £ Variante de processo a), abertura do anel 3

Dissolvera-se em β ml de tetra-hidrofurano 4€0rag de êater de etilo do ácido 4(S)-H (8-benzi loxioarboni inoi 1} a mi no 3 —2,3 - epoxi — 5 -fenilpentanoieo { asi intermediário de fórmula II; daqui sra diante composto A}* Adícíonam-se 185 |tl de benzilamina ( um intermediário de fórmula III) e «antem-se a solução a 80at durante 2 dias* Evapora-se o dissolvente e eromatografa—se o resíduo em gel de sílica (dissolvente; to-Imeno/aeetato de etilo 2;tK Obter—se o composto do titulo (p*f.* 52-55*), 21 τ

EXEMPLO la: ESTER BE ETILO DO KC IDO 4(S)-H (S-TBRC-BggQ-XICARBOHXl-L-yALISQlDAailien - 2- BEKZILTIQ-3—H1DR0XI-· -5—FENIL—FENTANOIGQ {Fórmula I : 8^ = BOC; A- L-val j lg$ Β&=τ Baj X« -S-; B= ama

^Variante de processo a), abertura de abei 3

Dissolve—se 1,15 g de sal de potássio de benisil-raereap— tano (um intermediário de fórmula III) em 20 ml de aeetonitrilo e arrefece—se para —502» Adicionam-se 2 g de éster de eti— lo . do ácido 4 (S) - C (B-terc—butoxiearbonil-L—valiaoiDami-no3 -2*3 —epoxl-5-fenil-pentanoÍco ( um intermediário de fórmula IIj daqui em diante composto 0), dissolvidos em 10 ml de aeetonitrilo e mantera-se a mistura a -202 f durante 48 horas. Depois de se neatraliaíar com ácido acético, filtra-se a mistura, evapora—se o dissolvente e cromatografa—se o resíduo em gel de sílica (dissolventeítolueno/acetato de etilo 4:1). Ob-tem-se o composto do título (xarope)* BMB de 1H: 1.27 1.42 <8v9H)f 2.67-3»15(AB,2H); 3.24 (dtlH)i 3.47 (â,lH)j 3»70(AB,2H)i B*84(dd,iH)f 9 4.17(qt2E)| 4.22(q,lH)í 4.78(q,lB>; 7.15~7.40(m

.23.

v/>V' SMFLO 2 a ):N « Ç 2-BSN2XLAMO -4-(3)-11 (S-BEHZiLQXX cáBBoaii-i-y&i,i&èi&)-Ãssi»o 2 -s-HXBRoxi-g-FgaiL 1 pewta· it§ÍK|-^]ÚlU^IMâ--BE:NZlLA®IBâ £.FÓrmtila I: -Z? A= 1,-vai; R , b» t-ieu j a4 *. mwz 3 R-a Bz: X» 3 - ss- í

Protegeu-se da luz 220 «g da composto do Exemplo 4a era 10 ral de uma mistura de tetra-hidrofurano seco e diraetilfor-maraida (1:1) e agitara-se â temperatura ambiente na presença de 105 mg de hexafluortesfato de l-benzotriazoililoxi-tris-(dirae ti lamino J-rFesfóriio e 49 gl de S—raetilraarfôiina, durante 15 minutos* Adicionara-se entSo 106 ag de L—leucina—benzilami-da (ura intermediário de fõrmala H-BR^) e agita-se a aistara rea-ceioaal â temperatura ambiente* durante a noite, Eemove--se o· dissolvente* adiciona-se âgua e extrai-se o produto bruto com acetato de etilo* Secara-se as camadas orgânicas* evapora-se o dissolvente e croraatografa-se o resíduo era gel de sílica (dissolventei gradiente tôlueno/acetato de etilo 8í2 a líl}* Qbtera-se o composto do título (p*f. 190-2013},

EXBMP&Q 3 i K-j L BEHZ1EAMI?I0~4(S) - - QN-BSKZILOXlCAaBONIl.--0- ggge-SPTIL-l-SgBIII01L)»,AgI«0 1 -3-HIDR03SI-5-miL.il· Ρ-ΒΚΐΑΚΟΙΙ, } - £. - VADISA-BS-SZ! LAMIBA.

Bz; X= —5ÍH—j

[^Fórmula ií 8j ,* Z 8* Msli R.* fVariante d® processo b^), substituiçpo|

Adicionam-se 0,35 g de éster de íí-benziloxiearbonil-O-terc--butil-t-serina—R-bidraxi-sueeriniraida {um intermediário de fórmula R^A-Q s© que Çf ê R-bidroxi-sueeiniraidiloxi), a uma solução de 0,1 g do composto do Exemplo 119 em 4 ml de dioxano* Agita-se a mistura durante 6 dias à temperatura ambiente* evapora-se o dissolvente e eromatografa-se o resíduo em gel de sílica (dissolventes ciclohexanõ/aeetato de etilo 1:1). Obtem--se o composto do título (ρ.£* 5S-fí3®)* τ

Jf. 2-ΒΕΝΖΙ1ΑΜΙϊϊΟ~4( S ) * EXEMPLO Sai ESTER DS METXLO SI H> •Ç (E-Bg02IÍ#XXCARBQHlt-b-¥AlX3iOXL) AHIflQ 1 -$-8ΙΒ»0ΧΙ· -6-ΜΕΪΧΙΠ g&P7AflOILj\-L·» mitABIMà* &êrm%* I f S| » Zi A«L-VaX; fc&trr X«* -88-i Ba; 8*· L~Phe; 8,- [ifariante de processo bg) * substituição 3

Mssol vem-se 96 mg do composto do Exemplo 118 em 2 ml, de te tra-hi drofurano * Adicionam-se 62 mg de éster de R-beuzi-loxicarbonil-L-valina-p-aitrofenilo^ (um intermediário de £6r-Ktsla H*A—0 ea que 0 ê p-nitrofeõiloxi} e 200 mg de E„00« e agita-se a mistura reaceional durante $ dias» Filtra-se a solução e evapora-se o dissolvente* Bissolve-se o resíduo em acetato de atilo; lava-se a solução com HCl a 0,1 M aquoso, com uma solução saturada de EalíCO^, seca-se e evaporasse o dissolvente* Cromatografa-se o resíduo em gel de silicaídissdL· venteí tolueno/acetata de atilo 1:1} e obteitwse o composto do título (oleo)s

de XH i 0.90-1.00(24,120)1 1,20-1.40(m,lH); l.SO-l.SOfm, 20) I 2.20{©et, 10}; 3.ÕS-8,20(®,Sg>; S.Sãífcs^B}; S.FSis.SS); 3.S4(d,XH}; 3.9?(ád,lH}; 4.08-4,17{e», 1H) ; 4.S0(dd#lS) ; S*Ô8-5*20(jb,2H) í 6.6©(4,1B}; 7,10-7.3S(»,16E); 8*10(d, v

EXEMPLO 3b í g- J Ç a*ggHg.lt»»I»g*4#g.K Π (Α-ΒΕ8ΕΠ,ΟΧΙ0ΑΗ-BOHIL-l-BXaTIPlàoiUAMW 1-3-IÍÍ3BQXÍ-5-PEN1L· 1 PESTABQSl] -&-¥ΑίΠΙΑ-ΒΕΗΕ£Ι,ΑΜΣ8& ^ C Fórmula li 2j A=*L-Hisj Rg» R^Bzí X^-ííH-í B^L-¥aÍ; a^ass 3 p? ariante de processo í>2) * substituição £dicionam-se, a 5S, 300 mg de bidrazida de M-benziloxicar-· bonii-l- hi a ti di na i 1 (um. intermediário de fórmula B^A-0 em que Q ê —NHíJHg}, a 4 ml de uma solução de H01 1$ * Adiciona—se, a 5S, uma solução de 80 ag·de nitrito de sódio em 2 ml de água* agita-se a mistura duraste S minutos e tempera-se coo S ml de uma soluçto saturada de da2C03* lava-se o sólido transa resultante duas veses com água, dissolvo-se em 4 ml de dímetilfor-maaida 0 adiciona—se uma solução de ISO mg’ de composto do Êlssem--pio 119 em 3 tal de dimetilforaamida» Agita-se a mistura durante 8 boras à temperatura ambiente,· evaporâ-se o dissolvente e cromatografa-se o jresíéeo em gel de sílica (dissolvente; acetato de etlloK Obtem-se o composto do titulo (resina)í EMN de 1n(msú)i 0,88 e 0* 89(2d, 3*68ζ,8H51 2.04(ootf4«68βν 1H) j 2,6Í-2,6Sím,lH)í 2,73-2,§0(»,3H); 3*42--8t5ó(m43|i) { 4,22-4*3$(m, 5H') ,5-. 03 '..(Χ,ΖΗ) , .15 ;i3(b,lH) ; @»72(s,lH)-í 7.1O-7.3S(m,20H) ; 7.33íd,d*9H»,lH)| 7»4S(s,llí)í 7*86(d»J*SHz* lH)i 8.2S(t,J=SH2,XH), 2? m} β %k }Íff lhiy/p* \L·/^ EXEMPLO Sc: 1- 4 [2~SElElX,MS110-3-Blga0£X-S-F£?IIL-4(S)< .zJlfclrSBlIMi^àtolI&dííálBâlââíSâiMâiiSS^rSSÍB:

SOII^ -L-VALXM-BEMZIIAISIM V a3=Bzt [Fórmula 1: H^quinolin-2-iloarboniloj A=L-âsu; X«-NH—; Bo L-Valj S4* KHBz } .^Variaste de processo b^)* substituição 3 âdieioimm-se 55 mg de azida de dlfenil-foaforilo e 20 mg de N-asetilmorfolina a uma solução de 100 mg do composto do Exemplo 119 s 57 mg de 8- {2—quinoli 1 e-ârboni1-L-asparagina(um iatermedlÓri© &e fórmula íl^A-O em que 9 4 -QB) em 3 ml de âi- ' me ti1formamida. Agita-se a mistura duraste 2 dias à temperatura ambiente» evapora-se o dissolveste e eroraatografa-se o resíduo em gel de sílica,· õbtem-se o composto do título: mm de iSs 0.92 S 0.95 {2d,ôH}; 1.7G{b,lH}; 2.1S-2,24{m*lH)j 2>as(àãtm}i~ 2,,92 © 3,oiUsx,2ib 3,34(0,11)1 3,S7 e 3*66 (AB»2H)í 3,00-3*90(m*1H)ΐ 4.26(40,11); 4*31-4*46(S,31)í 4»89-4,95{®,1Η); 6*68-6.72£α«11) 7*09—7.30(a»171}í 7.55-7,63{m»1H);7.79-7.82(m,1H); 7.86-7.93(»,28)í &,16-3.21(m,2K>j S.31(d|lH)J8.73 (d»lH); 28

EXEMPLO 4¾ B- C 2-BEtf ZI LAfôIffO-4 (S ) -(S-BBMZILOXICASBOglL--L-SBattMftiL) 1 -l-vali-

IQ-BSMZXbÁMSPA

Qfàrmula I» H^Z; AsL-Ser* R2» R3*lz; X=~KH-; 8==t~Val; R4= MfíBz 2 ádiei©»a»-se 2 »1 de ácido trifLaocacático a uma seluffo de 55 mg de composto do Exemplo 3 em 2 ml de diclorometano* Agita-se a mistura durante 16 íioras i temperatura ambiente* evapora-se o dissolvente* adiciona-se tolueno e evapora—se (duas vezes), dissolve-se e resíduo em dielororaetano, lava-se com NaOH, G»1H* seca-se sabre KgS04, concentra-se em c vácuo e eromatografa-se em gel de sílica (dissolventéíeielohexano/ acetato de etilo- 1j2) . Obtem-se o composto do título (p.f« 76-312). 29

MXZMPlÕ 4ai_ACIB0 Γ 2-BSÍ3ZIiàmm~4 ( s>—{a~Bsi?zILQXIdAR- B6«l L-L~VÃkXM.01t) -ΑΙ>ΙΙΗ(Π »3^Hiaa0XX-5--rgSILFSNtAH0XC0 fórmula U R^Zt A&L-V&1 j r^» E^Bzt B*uiss liga- fãat &4«oh 1

Bieselveia-se 33$ mg do composto do Exemplo 1 em 3 ml de tetra-αίdroforaâno* Adicionam-se 627 pl de uma solução aquosa IS de hlároxid© de s©dio e agita—se a mistura reaceiónal durante 10 àoras â temperatura ambiente* A neutrallsação co® urna solução aquosa diluida de HCl condus & um precipitado Pratico que se filtre e seca* Õbtero—se o composto do tftule íp*f* 187-1532), »o,

Os compostos de invenção (Fáriaula I) seguintes sio obtidos de maneira análoga: e 13 <d •H s >

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Exemplo 114: ΐί) S- Ψ Η ÍB φ

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53

Os compostos usados coma materiais de partida, podem ser preparados, e»g,» da seguinte formai

â! Sg?*& DE ttlt0 50 AgXBÒ 4(S)-IICii-B£rmL0XlCABB0NIL~L--VAMOIL ) AMXBO 1-2,3-BPQXI-5-rEaXL-PaNTA%QICQ

[jormula Ili B^Zj A-L-Val* B2=Bzj B«tuaa ligação í H4=0Et; configuração na posição 4s á] a ) ACILAÇAO*

Adicionam-se 3,2 g de L-fenilalaninol {«a intermediário de fórmula III), a uma solução de 7,44 g de éster de N-beazi-loxicarboail-I,—Vãlia-p>—aitrofenilo {um intermediário de formula BjA-Q, em que Q é p-nitrofenilóxi) em 50 ml de dimetil-formamida. Adicionam-se 2 g áe trietilamina e agita-se a mistura reaecional à temperatura ambiente, durante 3 dias* Bepoií; da evaporação do dissolvente» dissolve-se o resíduo ea dielo-rometaao e lava-se euidadosamente, várias vezes, com NaõB ο,ΙΝ, depois uma ve» com água seca-se. Filtra-se a solução» evapora--se o dissolvente e cromatografa-se o resíduo ea gel de sílica (dissolventeídlelorometano/raetanol 95íS)« Obtera-se K-benzilo-xicarbonil-L-valiiioil-L-fônilalaninol ( um intermediário da fórmula IV) (p.f. 154-1564), 54

b) OXIBAgÃO g REâÚÇAQ DE grgflKG;

Dissolvera-se 3,12 ml de clarete de oxalilo era 40 ml de dielorometano seco e arrefece—se para -50» * Adicionam-se cui-dadosamente, gota a gota* 2*81 ral de dimetilsulfóxido, depois, 6*98 g do produto da fase a} dissolvido em 40 ral de díclororae·· tanc e adicionam-se* a -50», 3,125 ral de diraetilsulfóxido» Agi·· ta-se a mistura reaccional a -60» durante uma hora, faz-se reagir com trietilamina e agâa-se até atingir a temperatura ambiente* Depois de se diluir com 200 »1 de dielorometano, lava-se a mistura cora uma solução aquosa de HCE1 1H, seca-se e evapora-se o dissolvente* Dissolve—se o resíduo em tolueno, adicionam—se 5*32 g de etoxi-carbonil-metileno-trifôail-foâ-forano e aquece-se a mistura reaccional a 80», durante 1 hora, Depois da evaporação do dissolvente, cromatografa-ae o resf— duo em gel de sílica (dissolvente;tolueno/aceiaiQ de etilo 4:1). Obtera-se éster de etilo do ácido 4 {S )—{!(H-henziloxicar-boni 1-L-valinoí 1)amincTll—5-feniIpent-2 (E)-enóico{ua intermediário de fórmula VI) íp*f* 161—165»)* c) EPQXIDAgÃQ: Díssolves-se 3 g do produto da fase b) em 30 ml de di-clororaetano. Adicionam-se 1*373 g de ácido m-cloropertenzóico e agita-se a mistura reaccional durante S dias* Depois da evaporação do dissolvente croraatografa-se o resíduo em gel de sílica {dissolvente : tolueno/acetato de etilo 4;1)* Obtem-se o composto do título (cofflpoáo A) (ura intermediário da fórmula lia) (p*f» 164-167»)*

f o <0 * O!

ta 55 H

Os intermediários de fórmula II seguintes são obtidos de fórmula anãloga(a configuração na posição 4 ê S}%

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0 t 01 I Oí ® I H » ca Ή s H m H « tato 01 <§5* to 0 J-CM- * O " * to ttd Kd ri 0» 0» ri ri ri ·♦* d (8 <3 18 Ctt ** \r*1· as m > > > a •ri m I | 2 ri H ri >4 ►4 *4 10 m «·. 2 to 01 Λ w ts to 0) CM O O a » O O N 0 <0 ta ca *4·*

•<s O Q M to •o •w f*· ω • o 0 « O CVJ * cy ts <M * E 2 00 Oí * rt co e> è*v «k E 2 •w> ri « 10 ε H •w· • 0 í tO O « O » t ω <0 ·» * '«f « CM ** «1 «•"a e 2 w CM ô 0* Ç» Άτ* ♦ Ol ri 1 01 0 * © O • rt CM ♦Ά •k s *« as >“v ri w * 2 42 ri r 2 * s ' 0* t O w to Ò Oi ri • • * 10 IN ri i ·-* O *·*·% P*· 2 2 • Ol H H ** «h E Ϊ3 *r w w r~i 2 N w <0 00 03 A • * £0 t ri 10 •—* «A <0 CM rt » 2 • M « 0 * • «1 e *· •w· W 2 CM 0 2 r 01 A e * « to 1 N s«r O O * r 1 to O 10 H H tO * t D O ta 01 * 10 to O! * ε ta ri 0 01 • ¢0 t to ri » to 0 to * * 1 o <0tô ta ti Φ 2 4> 2 <D 2 2 Se· a 2 2 ses Mui P3 2 - -'4' r->» 2 "tt

se

Gi D » t—TÉ 8C—lggQIBA-BÉN3I

[fórmula H - »B4 í » « Dt.L-tLett} » * HHBz 3 a) A uma solução d© 1 g de íf£tere—botoxloârboni 1)—D, 1-—tere—leueiRa e» 60 «1 d© ãíe1orometano, adicionam—se, à temperatura ambiente, 080 mg de diciolobexil-earbodiiraida, 550 mg de íí-hidroxi-suceiníiaida, 0,53 ml de M-metilmorfolina e 0,57 ml de benzilamina* Bepois de se agitar durante 24 bsras à temperatura ambiente, filtra-se a solução, evapora-se o dissolvente e eromatografa*se σ resíduo em gel de sílica (dissolvente t tolueno/acetato de etilo 5 í 1) * Obtém—se 8-(terc-buto— xicarbonil)-3,L-terc-benai1ami da (sólida)í M de 1B: 0,93 U,9H); 1,4 (s,9H)j 3,39 (d,lH); 4,3-4,6 (2ád,2H); 5,35 (d,18); 6,55 (m,lH); 7,2-7,4 (βι,5Η) « 57

fc) Bissolve~se 1,7 g do produto da fase &) em 50 ml da dielorometano, adicionam-se 10 ml de acido trifluor—aeótico, agita-se a st is tara durante 4 horas © remove—se & dissolvente* Pissolve-ae o resíduo em acetato de etilo e lava-se eom uma solução saturada de hicarbonato de sódio e depois salmoura» Seca-se a camada orgânica, remove-se o dissolvente e ohtem-se o composto do título {eompcs&e 5) (óleo) t BMS de XBí 0,38 ís,SH); 3,05 (e#lB)g 4,4 (s,2H); 7,2-7,4 (m,5H); 13

Hiffi de C ÇCBClg + gotas de CD30!>}; 26,35, 34*65, 63.67 , 127 *3, 127.74,126,5, 138.04,173.7. 58 Êl

Os intermediários seguintes de fórmula H - BR^., quô podem estar apropriadamente na forma protegida* sSo obtidos de forma análoga:

Composto B p. f. H Ir-Vai 3-piridil- metilainino ôleOfSMNaJ I L-Val 2-piridil-metilamino ôlèOíRMIÍb} J L-Val 4-piridil-aetilamino óleojRMN®5 K L-Val 4-Br-benzilamino 71-752 L -hhc{-ch2ch2-)co- NHBa óleo}RHNd* M L-Val benzimidaaol-2~ -ilmetilamino óleo;RMNô* » L-Val 2—(4—OH—£eni1) — etilamino âleojRMN^ 0 L-Val 2-(4-rnorfolini1}-etilamino óleo}RMNg^ P L-Val : Ja f n z i m i d a s q 1 - -2-ilmètoxi 5 ôieoíR«ííh* Q L-Val S-NOg-benaímiáazol- -S-iLmetoxi óleo{RMN** R L-Val 5*6-diCl-benzimidaaol- óleoíRMN^ -2-ilmetoxi S L-Val 2-{indol-3-i1)--etilamino 81-862 59

a) RMN de Si: 0.82 Cd, J«7Hs,3H) i 1.00 (d, J=*7Ha,3H) j 2.30-2.50

Ca.lH); 3.31 (d,J=3.SΗζ,ΙΗ); 4.4Q-4.6G<ddd,2H)j 7,25-7.35 (m,2H>; 7.60-7.70 (ddd.lH)? 7.60-7.90 (ra,XH); 8.35 (dd,J«4.8 e 1.6Bz*1H)í 8.55 (dt J=2.25Hz,lH); b) RMN de XH; 0.S8 (d,J*7Hz,3H) j 0.99 (d, J=7Hz,3Hj>>; 2.00-2.20 (A»1H){ 3.30 (d,J«4.8Ha,lH); 4.54 (sf2H}j 7.10--7,40. (ffl,2H)í 7.60-7.70 {ddd,lH); 8.20-8.30{m, 1H)í 8.30 (d,1H}» e) RMN de 1H: 0.88 (d,J=7Hz,3H)\ 0.95 (d,Je7Hz,3H)j 2.10-2.30 C«,1H); 3.23 (d,J=4.6S2,lH); 4.46 (s,2H); 7,25 {d,2H)5 8.45 (d,2H)í d) RMN de

0.75-0.90 (m,2H)| 1.45-1.55 (ra,2H)s 4.40-4.50 (d,2H); 7.20-7.40 {ra,5H); 7.90-8.10 <bs,lH)í e) RMN de XHCSMS0}i 0,80 (d,3H); 0.89 {dt3H}; 1.S5-2.10 (m, 1H); 3.06 (d*lH); 4.51 Cs,2H){ 7.10-7.20 (m,2H); 7.45-7.55 {mf2H)j 8.50 (bs,lH)j *:) RMN de XH (DMSO)í 0,74 Cd*3H); 0*81 (d,3H); 1*82 (sext,lH); 2.58 (t,2B)j 2.88 Cd,lH)f 3.14-3.30 {m, 2H)í 6.87 (d,2H){ 7.00 (dt2H)j 7.82 (bt, g) RMN de XH (G0C13D20)í 0.78 {d,3H)| 1.84 (sext,lH)í 2.31- -2.42 (m,6H)í 2.95 (d,lH); 3.18-3.31 (mt2H)j 3,54-3.62 (ffl,4H);

h) Mm de 1Hí 0.84 (d*3H)í 0.89 (df3ÍI?j 1.80-2.00 £se>ít,lB)í 3.00—3*50 (0,0*4*8335,1»)? 5*30 (s,2H); 7*00--7.20 (be,2»5| 7.40-7.00 i) RMN de iH: 0*84 (d,3H); 0.89 (âtm); 1.80-2.00 3*28 (d,3=5.4Hz,1H); 5.37 (s,2H>| 7.74 « 7*87 í2d,J«9Hz,lH),‘ 8*00-8.20 8.40 e 8*47 (2d,lH>} J) 8MN de 0.33 íd,3H)j 1.80-2.00 (»,1H)í 3.24 {d,J«5.4Hzf IH)? 5.36 (s,2H)í 7*74 íé,2H)| 61

T: SSIER ΒΕ K-BSKZItOXICARBONIL-l-TERC-bBbCIftA-K-HXDRO-E Formula RjA - $í Rj * 2} A « tlettí 0= N-h i drôx i - suc ci n im i dra2-i 1 óx i] Aâleionam-se 2,6 g de H-hidroxi-suoeinieiida e 4,6 g de dieiclohexil-carbodiimida a uma solução de 6 g de N-benailô-xiearbonil—L~tere—leucina em 70 ml de dioxano. Agita—se a mistura duraçte 12 horas, à temperatura ambiente, evapora-se o dissolvente, suspende-se o resíduo em acetato de etilo, remove-se a ureia por filtração e evapora-se o dissolvente* Obtem--sô o composto do titulo (composto f): EMM de 1,10 (s,9H)j 2,84 (s,4H); 4,52 (d,J=10Hz* 13)? 5,03-5,12 (m,2H); 5,34 (d,J=10Ha#XH) 7,26-7,40 (m,58)5 0 intermediário segi-inte de fórmula I^A - 0 é obtido de forma análoga;

Composto

R 1

Q

U 2-piridil- L-Val -metoxicarbonilo

Su

62 *

a) RMM de 1.09 é 1.11 (2d,J=7Hse,6H); 2.38 (ocfc,J*7Hz»lH); 2,82 e 2.84 (2sí,4H) { 4,62 (dd, J*5Ha,J»7.5Bz,lH) * 7.28—7.42 (m,3H); 7.72-7,81 Çm,lH)|

Os compostos de fórmula I na forma livre e, quando tais formas existirem, na forma de sài-s farmaceuticaraente aceitáveis, e. g., na forma de sal de adição de ácido, possuem propriedades farmacológicas interessantes, São, por isso, indica·* dos para serem usados como fármaoos, Sm particular, exibem uma actividade anti-virus, em especial uma actividade de inibição do HIV-1-proteinase, pelo que revelam apenas um efeito de inibição baixo ou inexistente contra as n proteinases humanas, tais como a renina ou a pepsina.

Es^ta actividade pode ser revelada nos testes seguintes:

1. IHXBIgÃO DA PROTEIHASE DE BXV A inibição da clivagem do peptido pela HIV—proteinase ê medida tal como se descreve ia A. Bichards et al., vT,.BÍOL. Ghem. 265 (1990) 7733-7736 e Ϊ», 8, Philip et al*, Biochem,

Biophys, Res* Commun, 171 (1990) 439-444. Èm resumo, ê usado o péptido H-Lys-Ala-Arg-Utl-I.eu-Npb*!! -Qlu-Ala-Sle-SHg (em que Nph é p-nitrofenil-alanina e Rle ê norleucina) como substracto para HIV-1 ou HIV-2-proteinase re** combinantes« A clivagem ocorre entre os resíduos Leu e Nph. A reacção é seguida espectrofotometricamente pela diminuição em

extinção a 300 s» que e observada com a clivagem.

Peste teste, os compostos exibe valores desde cerca de 3 nM até cerca de 1 μΜ para o HIV-1 e desde cerca de 30 nU a cerca de 10 μΜ para o HIV-2.

2. INIBIÇÃO DO EFEITO 6¾¾¾½¾¾¾¾ ê§L0LAR PROVOCABO PELO HXV A inibição do efeito eitopãtieo provocado pelo HIV-1 (HTLV Illg) é medida nas células MT4, conforme se descreve ia R. Pauwels et al,, J. Virol. Methods 20 (1988) 309-321. Em resumo, uma linha de células T4 transformada pelo BTLV-1, MT4, que revelou anteriormente ser altamente susceptível de infee-ção pelo HIV, serve como linha de células alvo. A inibição do efeito citopático provocado pelo HIV é usada como ponto final/ A viabilidade das células infectadas quer pelo HIV quer por simulação, é determinada espectrofotometricamente através da redução in situ de brometo de 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5--difenil—tetrazoiBo (MTT). A comparação dos efeitos das várias concentrações do composto nas células infectadas com HIV versus células infectadas por simulação permite a determinação das concentrações téxicas mínimas (HTG) e das concentrações mínimas inibidoras do vírus (MIC),

Neste teste, os compostos exibem valores Cl 50 compreendi dos entre cecea de 5 nM e cerca de 3SG nM. Deste modo, os compostos dos Exemplos 56 e 59 exibem valores GI5Q,de, respeoti-vamente» 49 nM e 12 nM contra os estirpes de HIV-1» e o com-

de Exemplo 37 á eficaz com ua valor Cl posto 50 de ISO nM.

Os compostos da invenção na forma livre e* quando tais formas existirem, na forma de sal farmaceutícameate aceitável são* por isso, indicados para serem usados como fármacos, em particular, como agentes centraiIIV—proteinase,«. g., na profilaxia e tratamento de infeogoes provocadas por retrovirus. Para este uso, a dosagem efectiva variará, dependendo natural-· mente do composto particularmente empregue# do modo de administração © do tratamento desejado. Contudo# em geral, obtêm-se resultados satisfatórios quando os compostos são administrados numa dosagem diária compreendida entre cerca de 0,02 mg/% e cerca de SO mg/Kg do peso do corpo do animal, apropriadamen-te administradas em dosagens divididas* duas a quatro vezes ao dia* Para os mamíferos de grande porte, a dosagem diária total situa-se entre cerca de 1 mg e cerca de 3500 mg, e.g., entre cerca de 1 mg e cerca de 500 mg ou cerca de 10 mg e cerca de 100 mg. Os compostos podem ser administrados de maneira semelhante a padrões conhecidos para o uso em tais indicações* 0s compostos são também indicados para uso no tratamento de animais infectados com um retrovirus, tais come os gatos infectados com o vírus da leucemia felina, o vírus da perito— nite infecciosa felina, o calicivírus, o vírus da raiva, o ví-· rus da imunodeficiência felina, o parvovírus felino (o vírus da panleucopénia) e a clamidea felina* Âs dosagens, formas e modos de administração exaetos dos compostos aos animais serão o evidentes para um perito normal na matéria, e.g*, um veterinário. 0s compostos dos Exemplos 23* 38* 37, 51, 55* 59* 68» 67 e 108, em especial os Exemplo 56 e 59, i*e* a {íi—benzi— lóxi-carbonil-l.-valinoil)amino jf -3-hidroxi~2-{3-aetÓxibenzi- 65

lamino)—á-feniljpentanoi -L-vali»a-N~{metiI-2—benzimidazo-· líl)-a;m£da e, respectivamente, o correspondente isómero na posição 4-metóxi, são os compostos preferidos como agentes anti--HXV-proteinase, t de indicar que para esta indicação estes compostos podem ser administrados a mamíferos de grande porte, por exemplo, às pessoas, através de modos de administração semelhantes em dosagens semelhantes ou inferiores ãs empregues com as estabelecidas para essas indicações.

Assim, a invenção refere—se também a um método de tratamento de doenças provocadas por retrovírus, em especial doenças causadas pelo H1V, que compreende a administração a um paciente com necessidade desse tratamento, de uma quantidade profiláctica ou terapêuticamente efectiva de um composto de fórmula 1 na forma livre ou, quando existirem formas de sais, na forma de um sal farmacêuticamente aceitável, e.g., na forma de um sal de adição de ácido, bera como um composto de fórmula I na forma livre ou, quando existirem formas de sais, na forma de «m sal farmaceuticamente aceitável, para uso como fármaco, em especial coroo agente contra a HlV-protelnase,

Os compostos pode» ser misturados com díluentes e agentes veiculares convencionais, farmaceuticamente aceitáveis e, op-cionalmente, com outros excipientes» e serem administrados, e.g., por via oral, em formas tais como comprimidos ou cápsulas . Os compostos podem ser, alteraativamente, administrados por via parentérica ou intravenosa. As concentrações de su s-tância activa variarão, naturalmente, dependendo l*a, do composto empregue* do tratamento desejado e da natureza da forma. 66 66

0 Jhiâíi^o

Assim» a invenção inclui também uma composição farmacêuti-f ca que compreende um composto de fórmula I na forma livre ou, quando existirem formas de sais» na forma de um sal farmacêufcij-camente aceitável» e.g*» na forma de sal de adição de ácido# juntamente com* pelo menos» um agente veicular ou dilueute farmacêuticamente aceitável* A invenção refere-se a um processo para a preparação de um medicamente contra as doenças provocadas por retrovirus, que compreende misturar—se um composto de fórmula I na forma livre ou* quando existirem formas de sais, na forma de sal farmacêuticamente aceitável* e*g», na forma de sal de adição de ácido» juntamente com um agente veicular ou diluente farmacêuticamente aceitável e ao uso desse composto na preparação de um medicamento contra as doenças provocadas por retrovirus. A invenção refere-se ainda a um composto de fórmula I na formav livre ou, quando existirem formas de sais* na forma de sal farmacêuticamente aceitável, e.g,, na forma de sal de adição de ácido* para uso como fãrmaco* em particular para uso no tratamento das doenças provocadas por retrovirus.

Claims (2)

1. 67

   REIVINDICAÇÕES: la. Compostos derivados de ácido 4-amino-3-hidro--xicarboxílico de fórmula geral I: R.2 Xi<3 - I 3 I RlA - «NH - CH - CH - CH - CO - BR4 ' 4 | .
2. 2 1 OH (i) na qual A e B significam, independentemente um do ou outro, uma ligação ou um grupo aminoacilo opcionalmente substituído; R^ significa hidrogénio, um grupo de protecção de amino, ou um grupo R^Y, em que Rg significa hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo opcionalmente substituído; e Y significa-CO-; -NHCO-; -NHCS-; -SC^-; -0-C0-; ou -0-CS-; R2 significa a cadeia lateral de um aminoácido natural; um grupo alquilo, arilalquilo,heteroarilalquilo ou cicloalquilalquilo; ou trimetilsililmetilo, 2-tienilmetilo ou estirilmetilo; , significa um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo opcionalmente substituído; R4 significa um grupo de fórmula -0R7 ou -NHR7, em que R7 tem as significações indicadas acima para Rg; e X significa -S- ou -NR^ -, em que significa hidrogénio, metilo, formilo ou acetilo; sob a forma livre ou , quando isso for possível, sob a forma de sal.

   r2i 2a. Compostos de acordo com a reivindicação 1, de fórmula Is RlsA» - NH - CH - CH - CH - CO - B.R4, 4 12 1 OH (Is) na qual R^s significa hidrogénio; fenilalquiloxicarbonilo tendo um total de 8 a 10 átomos de carbono; alquiloxicarbonilo tendo um total de 2 a 10 átomos de carbono; quinolilcarbonilo ou quinolilsulfonilo; piridilmetoxicarbonilo; aminocaproílo opcionalmente protegido por terc-butoxicarbonilo; 9 - fluorenilmetoxi-carbonilo (FMOC); fenillactoílo; isovalerilo; fenoximetilcarbonilo; palmitoílo; ou 4 --hidroxifenilpropionilo ? A é uma ligação; um grupo de alfa-aminoacilo natural; a correspondente forma isomérica óptica D; L- terc-leucina ou D- terc-leucina; O -terc-butil-l-serina; ou L- 2-aminobu-tanoílo; R2s s^9n^^ica alquilo com 3 ou 4 átomos de carbono ou fenilalquilo tendo um total de 7 a 9 átomos de carbono; Xg significa -S- ou -NRgg-, em que R5S significa hidrogénio ou metilo; R3s si9nifica alquilo com 3 a 5 átomos de carbono; cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, opcionalmente monossubstituído por hidroxi; fenilo; fenilalquilo tendo um total de 7 a 9 átomos de carbono, opcionalmente monossubstituído no anel de fenil por hidroxi, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, halogéneo com o número atómico compreendido entre 9 e 35, ou fenilo; um grupo piridilalquilo, indolilalquilo ou naftilalquilo com 1 a 3 átomos de carbono na parte de alquileno; ou fenilalcenilo com 2 a 4 átomos de carbono na parte de alcenileno;

   B significa uma ligação; um grupo de alfa-aminoacilo natural; a correspondente forma isomérica óptica D; L-terc-leucina ou D -terc-leucina; ou aminociclopropano-1-carbonilo; R4s significa hidroxi; um grupo alcoxi ou alquilamino com 1 a 5 átomos de carbono; fenilalquilamino com um total de 7 a 9 átomos de carbono opcionalmente monossubstituído no anel de fenilo ou na parte de alquileno por hidroxi ou monossubstituído no anel de fenilo por halogéneo com o número atómico ' compreendido entre 9 e 35; benzimidazolilalcoxi ou benzimidazolilalquilamino com 1 a 3 átomos de carbono na parte de alquileno, monossubstituído ou dissubstituído na parte de arilo por halogéneo com número atómico entre 9 e 35 ou nitro; ou um grupo indolilalquilamino, piridilalquilamino ou morfolinilalquilamino tendo 1 a 3 átomos de carbono na parte de alquileno; e a configuração na posição 4 é S, sob a forma livre ou, quando isso for possível, sob a forma de sal. 3a. Compostos de acordo com a reivindicação 1 de fórmula I, na qual significa benziloxicàrbonilo, 2-piridilmetoxicarbonilo, fenillactoílo ou fenoximetilcarbonilo; A significa L-valine ou L-terc-leucina; R2 significa benzilo; X significa -NH-; Rj significa benzilo; 3-metoxibenzilo, 4-metoxibenzilo ou 4-bromobenzilo; B significa L-valina; significa benzilamino ou benzimidazol -2-il-metilamino; e o átomo de carbono na posição 4 tem a configuração S, sob a forma livre ou, quandò isso for possível, sob a forma de sal.

   4a. Compostos de acordo com a reivindicação 1 de fórmula

   i2 XR3p 1 3 1 NH - CH - CH - CH - CO 4 1 OH 2 1 BRip Upj) na qual A, B, R2 e X são como se definiu na reivindicação 1; Rlp Possui as significações indicadas na reivindicação 1 para R.^, com excepção de hidrogénio; R3p possui as significações indicadas na reivindicação 1 para , com excepção de cicloalquilo opcionalmente substituído; e R4p significa hidroxi ou um grupo de fórmula -0R7 ou -NHR^ como se definiu na reivindicação 1; sob a forma livre, ou, quando isso for possível, sob a forma de sal. 5a. Compostos de acordo com a reivindicação 1, de fórmula I como se definiu na reivindicação 1 com a excepção de R^ significar hidroxi ou um grupo de fórmula -OR^ ou -NHR^, como se definiu na reivindicação 1, sob a forma livre ou, quando isso for possível, sob forma de sal. 6a. Compostos de acordo com a reivindicação 1, de fórmula I, em que a configuração do. átomo de carbono na posição 4 é S; R·^ significa benziloxicarbonilo; A significa L-valina; R£ significa benzilo; X significa -NH-; B significa L-valina; R^ significa benzimidazol-2-ilmetila-mino; e significa 3-metoxibenzilo, ou o correspondente isómero na posição 4-metoxi, sob a forma livre ou quando isso for possível, sob a forma de sal.

   7a. Compostos de acordo com a reivindicação 1, de fórmula I, em que a configuraçãodo átomo de carbono na posição 4 é S? 1*2 significa benzilo; X significa -NH; B significa L-valina; e R^, A, e significam, respectivamente, ou benziloxicarbonilo, L-valina, 4--metoxibenzilo e benzilamino; ou 2-piridilmetoxicarbonilo, L-valina, bezilo e benzilamino; ou benziloxicarbonilo, L-terc-leucina, benzilo. e benzilamino; ou D-fenil-lactoílo, L-terc-leucina, benzilo e benzilamino; ou benziloxicarbonilo, L-valina, benzilo e benzimidazol-2--il-metilamino; ou benziloxicarbonilo, L-valina, 4-bromo--benzilo e benzimidazol-2-ilmetilamino; ou fenoximetilcarbonilo, L-terc-leucina, benzilo e benzilamino, sob a forma livre ou, quando isso for possível, sob a forma de sal. 8a. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, sob a forma livre ou quando isso for possível, sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como produto farmacêutico. 9a. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender as operações que consistem em a) Se submeter um epóxido de fórmula geral II R2 RiA - NH - CH - CH - CH - CO - BR< V (Π) 9 - 72 na qual os substituintes. são como se definiu na reivindicação 1, a reacção de abertura de anel na presença de um composto de fórmula III H " XR3 (III) na qual os substituintes são como se definiu na reivindicação 1, e quando isso for conveniente sob uma outra forma mais reactiva; ou b) Para a preparação de um composto de fórmula I, na qual -BR^ é diferente de hidroxi [b^] ou é diferente de hidrogénio ou de HY-[b2], se substituir apropriadamente um correspondente composto de fórmula I, na qual -CO-BR^ significa carboxi ou R^ significa hidrogénio ou HY-, por exemplo, b^) Substituindo um correspondente composto de fórmula Ia R2 xr3 RjA - NH - CH - CH - CH - COOH I OH (Ia) na qual os substituintes são como se definiu na reivindicação 1, ou b2)substituindo um correspondente composto de fórmula 1^ r2 xr3 Rl'A - NH - CH - CH - CH - CO - BR, I OH (Ib) na qual R^ significa hidrogénio ou HY-, e os outros substituintes são como se definiu na reivindicação 1, e, quando assim se pretenda, se desproteger ou saponificar um composto resultante, de fórmula I, sob a forma protegida ou esterifiçada; e se recuperar o composto obtido, de fórmula I, sob a forma livre ou, quando isso for possível, sob a forma de sal. 10a. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, sob a forma livre ou, quando isso, for possível, sob a forma de sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com pelo menos um agente veicular ou, um diluente farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 31 de Julho de 1992 O Agente Oficial da propriedade Industrial

   ®méPíoo fla Silva Camlhi /Agsàto Oficial de Propriedade Indísfrííl ‘Rua Marquês de Fronteira, N,° 127 - 2" 1000 LISBOA TbIs.3877373'3877453