NO174256B

NO174256B - Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive kinuklidinderivater

Info

Publication number: NO174256B
Application number: NO904523A
Authority: NO
Inventors: Peter Edward Cross; Alan Stobie
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-10-19
Filing date: 1990-10-18
Publication date: 1993-12-27
Also published as: KR910007924A; HU906495D0; KR930004845B1; FI905147A0; JPH03133980A; DE69007009D1; AU6472690A; CA2027896A1; JPH06780B2; CN1051041A; CN1022488C; DE69007009T2; EP0424021A1; ATE102198T1; HUT56365A; ZA908343B; NO904523L; NO904523D0; HU206345B; US5171744A

Description

Denne oppfinnelse vedrører fremstilling av 3-kinuklidinyl-propanoater, spesielt visse 3-kinuklidinyl-3-hydroksy-2-heterocyklisk-2-fenyl- eller tienyl-propanoater som er lungeselektive antimuskarine bronkodilatorer. Således er disse forbindelser spesielt nyttige ved behandling av kronisk obstruktive luftveislidelser (COAD) og astma.

COAD er en betegnelse som omfatter lidelser som viser, i forskjellig grad, flere viktige seg progressivt utviklende klinisk-patologiske trekk, særlig inflammatorisk hevelse av luftveisveggene, hypertropi i submukøse kjertler og hyperplasi i epiteliale sekretoriske celler, hvilket leder til hypersekresjon av viskøs mukus som ikke kan fjernes effektivt, progressiv økning i irreversible bronchokontrak-sjoner og senkning av lungenes elastiske tilbakegang. Dette komplekse forløp resulterer i progressivt tap av lunge-funksjonen med åndingsforringelse, økende sykelighet og til slutt død.

Således er COAD og også astma sykdommer ved redusert lungefunksjon, hvor antimuskarine bronkodilatorer er kjent for å forbedre luftveienes åpenhet. Men eksisterende midler er ikke selektive for muskarine seter i lungens glattmuskel, og dette reduserer deres virkning som bronkodilatorer og leder til uønskede bivirkninger. Det er nå kjent at det forefinnes undertyper av muskarine reseptorer i luftveiene (se P.J. Barnes, P. Minette og J. Maclagan, TIPS, 1988, 9, 412) ; Mj^-reseptorer er tilstede på sympatiske nerver og parasympatiske ganglier; M2-reseptorer på pulmonale choli-nergiske nerver (pre-synaptiske hemmende reseptorer) og M3-reseptorer finnes på glattmuskel (post-synaptiske reseptorer. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har vanligvis bronchospasmolytiske effekter ved doser som ikke signifikant innvirker på andre vev, såsom hjernen, hjertet, den gastro-intestinale trakt, øye- og spyttkjertlene. Videre viser de vanligvis selektivitet overfor lungens post-synaptiske M3-reseptorer i motsetning til de pulmonale pre-synaptiske M2-reseptorer og hjerte-M2-reseptorer. Terapeutisk virkning på noen andre glattmuskulaturseter kan påregnes. For eksempel er det rimelig at forbindelsene vil være nyttige ved behandling av urininkontinens.

Således frembringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I):

hvor X er enten

(a) en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen, eller

(b) en tienylgruppe; og

Y er imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl og tetrazolyl; og deres stereoisomere former;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Halogen betyr F, Cl, Br eller I. C3- og C^alkyl- og alkoksygrupper kan være rette eller forgrenede kjeder.

X er fortrinnsvis enten (a) en fenylgruppe som valgfritt er substituert med 1 eller 2 fluoratomer eller (b) en 3-tienylgruppe. X er mest foretrukket en usubstituert fenylgruppe.

Y er fortrinnsvis en usubstituert heterocyklisk gruppe som definert ovenfor.

Y er mere foretrukket lH-imidazol-l-yl, 1H-1,2,3-triazol-l-yl, lH-l,2,4-triazol-l-yl, lH-pyrazol-l-yl, lH-tetrazol-1-yl, lH-imidazol-4(5)-yl, lH-pyrazol-4-yl eller lH-pyrazol-3(5)-yl. Y er mest foretrukket lH-imidazol-l-yl.

Fagfolk vil forstå at det er to asymmetriske sentre i forbindelsene (I), nemlig ved stillingene som er merket som 2- og 3<1-> i figur (I). Alle diastereoisomerer, enten de separeres eller ikke, er innenfor denne oppfinnelses omfang. De foretrukne estere er imidlertid 3R-kinuklidinylestere.

Den foretrukne stereokjemi ved stilling 2 er R. Således er

de foretrukne forbindelser (2R, 3'R)3-kinuklidinyl-propanoater og kan betegnes som følger:

En spesielt foretrukket enkeltforbindelse ifølge oppfinnelsen er (2R,3'R)-3-kinuklidinyl-3-hydroksy-2-(lH-imidazol-l-yl)-2-fenylpropanoat.

Oppfinnelsen er særpreget ved de trekk som er angitt i krav l's karakteriserende del.

Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved omsetning av en ester med formel (II) med en sterk base, såsom litium-eller kaliumdiisopropylamid, kalium-t-butoksyd eller natriumhydrid for å danne et karbanion, etterfulgt av omsetning av karbanionet med formaldehyd. Formaldehydet tilføres vanligvis som formaldehydgass eller som paraformaldehyd (som spaltes til formaldehyd i løsning).

De foretrukne teknikker er som følger:

I en teknikk omsettes esteren (II) et par timer med litium-diisopropylamid i tetrahydrofuran ved ca. -78"C. Reaksjonsblandingen får deretter langsomt anta værelsestemperatur, og i løpet av denne tid ledes formaldehydgass, fremstilt f.eks. ved å oppvarme paraformaldehyd, periodisk inn i løsningen.

I en annnen teknikk omsettes natriumhydrid, esteren (II)

og paraformaldehyd i tetrahydrofuran ved ca. værelsestemperatur .

Forbindelsene (I) som har R-stereokjemi ved stilling 3<1>, er foretrukket, og disse erholdes best ved å starte med en ester (II) med R-stereokjemi ved stilling 3' i formel (II). Likeledes kan 3S-kinuklidinyl-esterne fremstilles fra estere (II) som har S-stereokjemi ved 3<1->stillingen.

Det er vanligvis mest bekvemt å starte med 2 RS-formene av esterne (II), selv om 2R- eller 2S-, og ikke 2RS-, slutt-produkter er ønsket. Dette vil resultere i en blanding av diastereomerer av forbindelsene (I), og hvis ønsket kan disse adskilles til 2R- og 2S-formene ved konvensjonelle teknikker, såsom fraksjonell krystallisering (som vist i eksempel 1) eller kromatografi (som vist i eksemplene 2 og 5). Som fastslått ovenfor, er vanligvis (2R,3'R)-formene av forbindelsene (I) foretrukket.

De nye estere (II) er også en del av oppfinnelsen.

Utgangsmaterialene (II) kan fremstilles ved konvensjonelle teknikker, såsom følgende:

Reaksjonen utføres normalt ved å oppvarme reaktantene i et organisk løsningsmiddel, såsom tolouen, ved tilbakeløp. Forbindelsene (III) fremstilles mest bekvemt i RS-formen, og fortrinnsvis som metylesteren.

Utgangsmaterialene (III) er lette å fremstille ved konvensjonelle teknikker. Når heterocyklusen Y er knyttet til det nærliggende karbonatom ved et nitrogenatom, da er følgende teknikk foretrukket:

Mange av bromforbindelsene (IV) er kjent, og fremstilling av enhver ny bromforbindelse kan utføres konvensjonelt som illustrert f. eks. i Fremstillingene 23-26.

Når heterocyklusen Y er knyttet til det nærliggende karbonatom ved et ringkarbonatom, kan forbindelsene (III) f.eks. fremstilles som følger:

Mange av forbindelsene (V) er kjent, og andre kan lett fremstilles (se f.eks. Fremstilling 33).

Forbindelsenes selektivitet som muskarine reseptorantago-nister kan måles som følger.

Marsvin av hannkjønn avlives og ileum, trakea, blæren og det høyre hjerteforkammer fjernes og suspenderes i Krebs løsning under en hvilende spenning på 1 g ved 3CC gjennomluftet med 95% 02°9 5% co2* Sammentrekningene i ileum, blæren og trakea nedtegnes ved hjelp av en isotonisk (ileum) eller isometrisk transduktor (blæren og trakea). Sammentreknings-frekvensen av den spontant bankende doble atria avledes fra isometrisk nedtegnede sammentrekninger. ;Doserespons-kurver overfor karbakol bestemmes ved å anvende en 1-5 minutters kontakttid for hver agonistdose inntil maksimumresponsen er oppnådd. Organbadet tømmes, og fylles igjen med Krebs løsning som inneholder den laveste dose av forsøksforbindelsen. Forsøksforbindelsen bringes i balanse med vevet i 20 minutter, og agonistens doserespons-kurve gjentas inntil maksimumresponsen er oppnådd. Organbadet tømmes og fylles med Krebs løsning som inneholder den andre konsentrasjon av testforbindelse, og ovennevnte prosedyre gjentas. Vanligvis evalueres tre konsentrasjoner av test-forbindelsen på hvert vev. ;Den negative logaritme av den molare konsentrasjon (pA2) av forsøksforbindelsen, som får en fordobling av agonistkonsen-trasjonen til å fremkalle den opprinnelige respons, bestemmes ved Schild-analyse (Arunlakshana og Schild (1959), Brit. J. Pharmacol., 14, 48-58). ;Under anvendelse av ovenfornenvte farmakologiske teknikker bestemmes vevselektiviteten for muskarine reseptorantago-nister. ;Aktivitet mot agonist-indusert eller nervefremkalt bronko-sammensnøring eller tarmens eller blærens sammentreknings-evne sammenlignet med forandringer i hjertehastigheten, bestemmes i anestesert hund, katt eller marsvin. Oral aktivitet måles i bevisst hund, idet man bestemmer forbindelsens virkning på lungefunksjon, hjertehastighet, pupilldiameter og tarmbevegelighet. ;Forbindelsens affinitet overfor andre kolinergiske seter undersøkes i mus etter enten intravenøs eller intraperito-neal administrasjon. Således bestemmes dosen som forårsaker en dobling av puipillstørrelsen samt dosen som hemmer spytt-avsondring og tremorresponser overfor intravenøs oksotremo-rin med 50%. ;Selektiviteten av forbindelsene overfor pulmonale post-synaptiske såvel som pre-synaptiske muskarine reseptorer i anesteserte marsvin og katter kan undersøkes ved følgende teknikker. Acetylkolin som frigjøres ved nervestimulering, aktiverer post-synaptiske M3-muskarine reseptorer og fremkaller sammentrekning av glattmuskulatur i luftveiene, og dessuten aktiveres pre-synaptiske autoreseptorer som hemmer ytterligere transmitterfrigjøring. Dyreforsøk viser at disse pulmonale pre-synaptiske muskarine autoreseptorer er av M2-undertypen (Barnes et al, 1988). Ikke-selektive midler, såsom ipratropiumbromid vil hemme begge seter, og resultere, når det gjelder nervefremkalte responser, i en økning av transmitterfrigjøring som kan overvinne den post-synaptiske reseptorblokkade. Publisert litteratur har vist at ipratropiumbromid faktisk kan forsterke vågalt indusert bronkosammentrekning i anesteserte marsvin (Fryer og Maclagan, Eur. Jou. Pharmacol., 139, 187-191 (1987)). Således kan virkningene av forsøksforbindelsene på pre- ;og post-synaptiske muskarine seter bestemmes in vivo ved å sammenligne virkningen på nervefremkalte responser med virkningen på responser til eksogent administrert acetylkolin. ;For eksempel har man funnet at forbindelsen fra eksempel 1 antagoniserer både acetylkolonindusert og vågalt indusert bronkosammentrekning i anesteserte marsvin over det samme doseområde. Dette står i kontrast til ipratropium-bromid, som er tydelig mindre potent mot vågalt indusert enn mot acetylkolin-indusert bronkosammentrekning. Ved doser under 1 ug/kg av ipratropiumbromid forsterkes dessuten vågalt indusert bronkosammentrekning og bekrefter dets presynap-tiske virkninger. ;Lignende resultater ble oppnådd fra forbindelsen i eksempel 1 i anestesert katt. Dyrene ble behandlet på forhånd med propranolol, fordi høyt sympatetisk signal under chlora-loseanestesi kan motsette seg forsterkning av vagusnerve-indusert bronchosammentrekning. Forsøksresultatene indikerer at, i tillegg til sitt høye potensiale, forstyrrer forbindelsen i eksempel 1, i motsetning til ipratropiumbromid, ikke negativ "feedback"-kontroll av transmitterfrigjøring hverken i marsvin eller katt. Dette bekrefter den viste in vitro-selektivitet av denne forbindelse for M3-muskarin-reseptorer i motsetning til M2-muskarinreseptorer. ;Som resultat av denne selektivitet for post- og ikke for pre-synaptiske muskarine reseptorer, burde forbindelsene ifølge oppfinnelsen være effektive bronkodilatorer i luftveissykdommer, sammenlignet med ipratropiumbromid. ;Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel (I) kan fremstilles på konvensjonell måte ved å behandle en løsning eller suspensjon av den frie base av (I) med ca. en kjemisk ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel syre. Konvensjonelle konsentrerings- og omkrystalliseringsteknikker anvendes ved isolering av saltene. Eksempler på egnede syrer er eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, benzosyre, kanelsyre, fumarsyre, svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, sulfamin-syre, sufonsyre, såsom metansulfonsyre, benzensulfonsyre, og lignende syrer. ;For behandling av de forskjellige tilstander som er beskrevet ovenfor, kan forbindelsene med formel (I) tilføres til et individ i behov av behandling ved et stort antall konvensjonelle administrasjonsmåter, inklusive oral administrasjon og i aerosol- eller tørrpulverblanding for administrasjon ved inhalering. Forbindelsene har potensiale for absorpsjon gjennom den gastrointestinale trakt, og således er administrasjon ved formuleringer med langsom frigivning også mulig. ;Vanligvis varierer en terapeutisk effektiv oral dose for de aktive forbindelser med formel (I) fra 0,01 til 1 mg/kg kroppsvekt hos individet som skal behandles, fortrinnsvis 0,1 til 0,5 mg/kg. I praksis vil legen bestemme den aktuelle dosering som vil være mest egnet for hver enkelt pasient, og den vil variere med alder, vekt og respons hos hver enkelt pasient. Ovenfornevnte doseringer er eksempler på gjennom-snittstilfeller, men det kan naturligvis være individuelle tilfeller hvor høyere eller lavere doseringsområder er påkrevet, og disse er innenfor oppfinnelsens omfang. ;Skjønt forbindelsene med formel (I) kan administreres alene, vil de vanligvis bli administrert sammen med en farmasøytisk bærer som er valgt med hensyn til den tilsiktede administra-sjonsrute og standard farmasøytisk praksis. For eksempel kan oral administrasjon være i form av tabletter som inneholder slike eksipienser som stivelse eller laktose, i kapsel enten alene eller i blanding med eksipienser, i form av aerosol eller i tørrpulver-inhalerings-form eller i form av eliksirer eller suspensjoner som inneholder aromastoffer eller farvestoffer. ;De følgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelsene (I) : ;Eksempel 1 ;a) f2R. 3' R)- 3- kinuklidinyl- 3- hydroksy- 2-( lH- imidazol- 1-yl)- 2- fenylpropanoat- monohydrat ;;Litium-diisopropylamid (IDA) i tetrahydrofuran (361 ml av en 1,5M løsning) ble tilsatt til en løsning av (2RS,3<*>S) 3-kinuklidinyl-2-(lH-imidazol-l-yl)-fenylacetat (se fremstilling 1) (152,9 g) i tetrahydrofuran (3,5 1) ved -78 °C. Etter 2 timer fikk blandingen sakte anta værelsestemperatur, og under denne tid ble formaldehydgass (generert ved å oppvarme paraformaldehyd (39 g) i en strøm av nitrogen) tilsatt periodevis. Mettet vandig ammoniumklorid ble tilsatt, og det organiske sjikt ble deretter ekstrahert med ytterligere ammoniumkloridløsning (5 x 250 ml) og deretter med IM saltsyre (2 x 250 ml). De kombinerte vandige ekstrakter ble ekstrahert med etylacetat, gjort alkalisk med fast kaliumkarbonat og grundig ekstrahert med ytterligere etylacetat. De organiske ekstrakter, før og etter alkaliseringen, ble tørket separat over magnesiumsulfat, inndampet under redusert trykk og krystallisert fra aceton. De kombinerte faste stoffer ble omkrystallisert fra aceton og ga (2R,3'R)-3-kinuklidinyl-3-hydroksy-2-(lH-imidazol-l-yl)-2-fenylpropanoat som et acetonsolvat (38,6 g, 44,3% basert på en enkelt isomer). En del av dette (10 g) ble oppløst i metanol (100 ml), filtrert, inndampet til tørrhet under redusert trykk og oppløst i kald 0,1 M saltsyre (305 ml). Tilsetning av 0,1 M natriumhydroksyd (305 ml) gav deretter tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (6,9 g, 68%), smp. 90-91°C, [oc]589 + 7,6° c = 1% i etanol) .

Analyse % :

b^ ( 2S. 3' R)- 3- kinuklidinvl- 3- hvdroksv- 2- flH- imidazol- l- vH-2- fenvlpropanoat- hemihydrat)

Konsentrasjon av aceton-modervæsken fra del (a) ga, ved sakte krystallisering, 2S-tittelforbindelsen som et fast stoff, smp. 143-145°C, [oc]589 -8,8° (c = 1% i etanol).

Analyse % ;

Eksempel 2

( 2R. 3' R) og f2S. 3' S)- 3- kinuklidinyl- 3- hydroksy- 2- fenvl- 2-( 1H- 1. 2. 4- triazol- l- vl) propanoat- dihydroklorider

Litium-diisopropylamid (13,77 ml av en 1,5 M løsning i tetrahydrofuran) ble tilsatt til en løsning av (2RS,3'S) 3-kinuklidinyl-2-fenyl-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)acetat (se fremstilling 2) (5,86 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ved -78"C. Etter 2 timer fikk blandingen langsomt anta værelsestemperatur, og under denne tid ble formaldehydgass (generert ved å oppvarme paraformaldehyd (10 g) i en strøm av nitrogen) tilsatt periodevis. Mettet vandig ammoniumklorid ble deretter tilsatt, tetrahydrofuranet ble dampet vekk, og det vandige residuum ble fordelt mellom 10%-ig vandig kaliumkarbonat og etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvilket ga et råprodukt som ble renset ved kromatografi på kiselgel, idet man anvendte gradient eluering med diklormetan pluss metanol (2 ► 10%) som elueringsmiddel. Inndampning av de riktige fraksjoner ga et residuum (33 0 mg) som ble ytterligere renset ved kromatografi på kiselgel, idet man eluerte med etylacetat/eter/dietylamin/metanol (50:50:5:5), hvilket etter inndampning av de riktige fraksjoner og behandling med eterisk hydrogenklorid ga de to tittelforbindelser som hvite amorfe faststoffer.

Diastereoisomer I (høyere Rf ved TLC) (110 mg, 2,8%): ^ H- N. M. R. (300 MHz, CDC13), S = 1,2-1,8 (m, 4H); 2,1 (m, 1H); 2,6-2,9 (m, 5H); 3,25 (m, 1H); 4,4-4,7 (m, 2H); 5,0 (m, 1H); 7,2-7,5 (m, 5H); 7,98 (s, 1H); 8,07 (s, 1H) ppm.

Massespektrum m/e (M+) = 342.

Diastereoisomer II (lavere Rf ved TLC) (150 mg, 3,8%):

^ H- N. M. R. (300 MHz, CDC13), S = 1,2-1,8 (m, 4H); 2,1

(m, 1H) ; 2,6-2,9 (m, 5H); 3,25 (m, 1H); 4,4-4,7 (m, 2H) ; 5,0 (m, 1H); 7,2-7,5 (m, 5H); 7,98 (s, 1H); 8,07 (s, 1H) ppm.

Massespektrum m/e (M+) = 342.

Hvilken diastereoisomer som hadde 2R-stereokjemi og hvilken 2S-stereokjemi ble ikke undersøkt.

Eksempel 3

( 2R. 3' R) oa ( 2S. 31 S )- 3- kinuklidinvl- 3- hvdroksv- 2- fenvl- 2-( 1H- 1. 2. 3- triazol- l- yl^ propanoat- dihvdroklorider

(2RS,31 R) 3-kinuklidinyl-2-fenyl-2-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)acetat (se Fremstilling 3) (2,1 g) i tetrahydrofuran (60 ml) ble behandlet som beskrevet i eksempel 2 med litium-diisopropylamid (5,15 ml av en 1,5 M løsning i tetrahydrofuran) og formadehydgass (4 g). Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel, idet man eluerte med etylacetat/- eter/dietylamin/metanol (50:50:5:5), hvilket etter inndampning av de riktige fraksjoner og behandling med eterisk hydrogenklorid ga de to tittelforbindelser som amorfe hvite faste stoffer. Hvilken diastereomer som hadde 2R-stereokjemi og hvilken 2S, ble ikke undersøkt.

Diastereomer I (høyere Rf ved TLC) (155 mg, 11,2%):

■^ H- N. M. R. (300 MHZ, CDCI3), S = 1,2-1,8 (in, 4H) ; 2,1

(m, 1H); 2,6-3,0 (m, 5H); 3,3 (m, 1H); 4,5-4,9 (m, 2H); 5,1 (m, 1H); 7,2-7,5 (m, 6H); 7,8 (s, 1H); ppm.

Massespektrum m/e (M+) = 342.

Diastereoisomer II (lavere Rf ved TLC) (80 mg, 5,8%):

^ H- N. M. R. (300 MHZ, CDCI3), S = 1,2-1,8 (m, 4H) ; 2,1

Massespektrum m/e (M+) = 342.

Eksempel 4

f2R. 3' R) 3- kinuklidinvl- 3- hydroksy- 2- fenvl- 2-( lH- pyrazol)-1- vl) propanoat- dihydroklorid

(2RS,3'R) 3-kinuklidinyl-2-fenyl-2-(lH-pyrazol-l-yl)acetat (se Fremstilling 4) (1,18 g) i tetrahydrofuran (30 ml) behandlet som beskrevet i eksempel 2 med litium-diisopropylamid (3,03 ml av en 1,5 M løsning i tetrahydrofuran) og formadehydgass (2,4 g), ga et råprodukt som, når det ble behandlet direkte med eterisk hydrogenklorid, ga tittelforbindelsen, en blanding av diastereoisomerer, som et amorft hvitt faststoff (1,33 g, 85%). — H- N. M. R. (300 MHz, CDCI3), S = 1,2-1,8 (m, 4H); 2,1 (m,lH) 2,6-3,0 (m, 5H) ; 3,25 (m, 1H); 4,4-4,8 (m, 2H); 5,1 (m, 1H); 7, 15 (s, 1H); 7,2-7,5 (m, 5H); 7,65 (s, 1H); ppm.

Massespektrum m/e (M+) = 341.

Eksempel 5

( 2R. 3' R1 og f2S. 3' FJ 3- kinuklidinvl 3- hvdroksv- 2- fenvl- 2-( 1- H- tetrazol- l- yl) propanoat

Natriumhydrid (23 mg av en 80% dispersjon i olje) ble tilsatt til en blanding av (2RS/3'R) 3-kinuklidinyl-2-fenyl-2-(lH-tetrazol-l-yl)acetat (se Fremstilling 5) (0,7 g) og paraformaldehyd (87 mg) i tetrahydrofuran (20 ml) ved rom-temperatur. Etter 1/2 time ble mettet vandig ammoniumklorid tilsatt, tetrahydrofuranet ble dampet vekk under redusert trykk, og det vandige residuum ble ektrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk og ga et residuum som ble renset ved kromatografi på kiselgel, idet man foretok en gradient eluering med diklormetan pluss metanol 2 ► 10%) som elueringsmiddel. Inndampning av de passende fraksjoner ga de to tittelforbindelser. Hvilken isomer som hadde 2R-stereokjemi og hviken 2S, ble ikke undersøkt.

Diastereoisomer I (høyere Rf ved TLC) som en gul olje

(21 mg, 5,4%):

— H- N. M. R. (300 MHz, CDC13), = 1,2-1,8 (m, 4H); 2,1

(m, 1H); 2,6-3,0 (m, 5H); 3,3 (m, 1H); 4,7 (m, 2H);

5,0 (m, 1H); 7,2-7,6 (m, 5H); 8,9 (s, 1H); ppm.

Massespektrum m/e (M+) = 343.

Diastereoisomer II (lavere Rf ved TLC) som et voksaktig faststoff (10 mg, 2,5%): tø- N. M. R. (300 MHz, CDC13), S = 1,2-1,8 (m, 4H); 2,05 (m, 1H); 2,6-2,9 (m, 5H); 3,3 (m, 1H); 4,7 (m, 2H) ; 5,1 (m, 1H); 7,2-7,6 (m, 5H); 8,8 (s, 1H); ppm.

Massespektrum m/e (M+) = 343.

Eksempel 6

( 2R. 3' R) oa ( 2S. 3' R) 3- kinuklidinvl 3- hvdroksv- 2-( 1H-imidazol- l- vl)- 2-( tien- 3- vl)- propanoat- dihvdroklorid

(2RS,3'R) 3-kinuklinidyl 2-(lH-imidazol-l-yl)-2-(tien-3-yl) acetat (se Fremstilling 6) (1,0 g) og paraformaldehyd (1,12

g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble behandlet som beskrevet i eksempel 5 med natriumhydrid (31 g) og ga et råprodukt som

ble renset ved kromatografi på kiselgel med etylacetat/ eter/metanol/dietylamin (50:50:10:5) som elueringsmiddel. Inndampning av de egnede fraksjoner og behandling med eterisk hydrogenklorid ga de to tittelforbindelser, av ukarakterisert stereokjemi, som amorfe hvite faste stoffer.

Diastereoisomer I (høyere Rf ved TLC) (220 mg, 33%)

— H- N. M. R. (300 MHz, CDC13), S = 0,8-1,8 (m, 4H); 2,0

(m, 1H); 2,4-2,8 (m, 5H); 3,25 (m, 1H); 4,3-4,6 (m, 2H) ; 4,95 (m, 1H); 7,0-7,8 (m, 6H).

Massespektrum m/e (M+) = 347.

Diastereoisomer II (lavere Rf ved TLC) (180 mg, 27%):

— H- N. M. R» (300 MHZ, CDC13), S = 0,8-1,8 (m, 4H) 7 2,0

(m, 1H); 2,6-2,8 (m, 5H); 3,2 (m, 1H) ; 4,3-4,6 (m, 2H) ; 5,0 (m, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,4 (m, 2H); 7,7 (s, 1H).

Massespektrum m/e (M+) = 347.

Eksempel 7

( 2RS. 3' R^- 2- kinuklidinvl 2-( 4- fluorfenvll - 3- hvdroksv- 2-( 1H-imidazol- l- yl) propanoat- dihvdroklorid

(2RS,3'R)-2-kinuklidinyl 2-(4-fluorfenyl)-2-(lH-imidazol-1-yl)acetat (se Fremstilling 7) (0,73 g) i tetrahydrofuran (25 ml) behandlet som beskrevet i eksempel 2, med litium-diisopropylamid (1,62 ml av en 1,5 M løsning i tetrahydrofuran) og formaldehydgass (1,4 g) ga et råprodukt som ble renset ved kromatografi over kiselgel, idet man utførte en gradient eluering med diklormetan som inneholdt metanol (0 ► 10%) og konsentrert ammoniakk (0 ► 1%). Inndampning av de riktige fraksjoner og behandling med eterisk hydrogenklorid ga tittelforbindelsen, en blanding av diastereoisomerer, som et hvitt amorft faststoff (0,59 g, 61%).

— H- N. M. R. (300 MHz, CDCI3), § = 0,8-2,2 (m, 5H); 2,6-3,6

(m, 6H); 4,2-4,6 (m, 2H); 5,0 (m, 1H); 7,0-7,8 (m, 7H)

ppm.

Massespektrum m/e (M+) = 359.

Eksempel 8

f2RS. 3' R)- 2- kinuklidinvl 2-( 2- fluorfenvl)- 3- hvdroksv- 2- flH-imidazol- l- vl) propanoat- dihydroklorid

Tittelforbindelsen ble erholdt av (2RS,3'R)-3-kinuklidinyl-2-(2-fluorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)acetat (se Fremstilling 8) (0,96 g), litiumdiisopropylamid og formaldehydgass, ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 7, som et hvitt amorft faststoff (0,51 g, 40,5%). — H- N. M. R. (300 MHz, CDC13), S = 1,2-1,8 (m, 4H); 2,0 (m, 1H); 2,5-3,0 (m, 5H); 3,25 (m, 1H); 4,3 (m, 2H); 5,0 (m, 1H); 6,8-7,3 (m, 6H); 7,9 (s, 1H) ppm.

Massespektrum m/e (M+) = 359.

Eksempel 9

( 2RS, 3' R)- 2- kinuklidinvl- 3- hvdroksv- 2-( lH- imidazol- 4 ( 5)- yl)-2- fenylpropanoat- dihvdroklorid

(2RS,3'R)-3-kinuklidinyl 2-fenyl-2-(lH^imidazol-4(5)-yl)acetat (se Fremstilling 9) (0,52 g) i tetrahydrofuran (15 ml), behandlet som beskrevet i eksempel 2, med litium-diisopropylamid (2,45 ml av en 1,5 M løsning i tetrahydrofuran) og formaldehydgass (lg), ga et råprodukt som ble renset ved kromatografi over kiselgel, idet man utførte en gradient eluering med diklormetan/konsentrert ammoniakk (80:1) pluss 5 ► 20% metanol som elueringsmiddel. Inndampning av de riktige fraksjoner og behandling med eterisk hydrogenklorid ga tittelforbindelsen, en blanding av diastereoisomerer, som et hvitt amorft faststoff (173 mg, 23%) .

— H- N. M. R. (300 MHz, DMS0-D6), S = 1,4-2,3 (m, 5H) ; 3-3,3

(m, 5H); 3,6 (m, 1H); 4,2-4,5 (m, 2H); 5,1 (m, 1H); 7,2-7,6 (m, 6H); 9,1 (s, 1H) ppm.

Massespektrum m/e (M+) = 341.

Eksempel 10

( 2RS. 3' R)- 2- kinuklidinyl- 3- hydroksy- 2- fenyl- 2-( lH- pyrazol-4- vl) propanoat- dihvdroklorid

Dette ble erholdt ved en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 9, idet man anvendte (2RS,3'R) 3-kinuklidinyl-2-fenyl-2-(lH-pyrasol-4-yl)acetat (se Fremstilling 10) (0,9 g). Tittelforbindelsen, en blanding av diastereoisomerer, ble erholdt som et amorft hvitt fast stoff (290 mg, 24%).

Analyse % :

Eksempel 11 ( 2RS. 3' R )- 2- kinuklidinvl- 3- hvdroksy- 2- fenvl- 2-( lH- pyrazol-3( 5^- yl) propanoat- dihydroklorid

Dette ble erholdt ved en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 9, idet man anvendte (2RS,3'R) 3-kinuklidinyl-2-fenyl-2-(lH-pyrazol-3(5)-yl)acetat (se Fremstilling 10) (0,71 g). Tittelforbindelsen, en blanding av diastereoisomerer, ble erholdt som et amorft hvitt fast stoff (500 mg, 53%).

Analyse % :

Følgende fremstillinger illustrerer fremstillingen av de nye utgangsmaterialer som er brukt i de foregående eksempler:

Fremstilling 1 ( 2RS. 3' R)- 3- kinuklidinvl- 2-( lH- imidazol- l- yl)- fenylacetat

Natriumklorid (4,6 g som en 80% dispersjon i olje), ble etter vasking med toluen tilsatt til (R)-3-kinuklidinol (100,8 g) (fremstilt som beskrevet av Ringdahl et al. i Acta. Pharm. Suec. , 281, .16, 1979) og (RS) metyl-2-(imidazol-l-yl)-fenylacetat (se Fremstilling 12) (132 g) i toluen (2,5 1). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer med kontinuerlig fjerning av destillatet, når nødvendig med tilsetning av ny toluen. Mettet saltløsning ble tilsatt, toluenet ble dekantert av, og det vandige residuum ble fordelt mellom ytterligere saltløsning og etylacetat. Etylacetat- og toluenekstraktene ble tørket separat over magnesiumsulfat, inndampet under redusert trykk, og residuene ble slått sammen og ga tittelforbindelsen som en orange olje (152,2 g, 82%). — H- N. M. R. (300 MHz, CDC^)^ S = 1,2-1,8 (m, 4H) ; 2,0 (m, 1H) ; 2,75 (m, 5H) ; 3,3 (m, 1H) ; 5,0 (m, 1H) ; 5,95 (s, 1H) ; 7,25 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (m, 5H); 7,6 (s, 1H) ppm.

Massespektrum m/e (M+) = 311.

Fremstillingene 2- 11

Følgende fremstillinger i tabellform med den generelle formel:

ble erholdt som oljer ved lignende fremgangsmåter som de beskrevet i Fremstilling l, idet man anvendte (R)-3-kinuklidinol og den egnede metylester i toluen med natriumhydrid som katalysator. Det utbyttbare heterocykliske proton i Fremstillingene 9, 10 og 11 gjorde det nødvendig å anvende en ekstra ekvivalent av natriumhydrid. I Fremstilling 10 ble forbindelsen omdannet til dihydrokloridet med hydrogenkloridgass i eter som det siste trinn. Rensing, hvor nødvendig, ble gjort ved kromatografi ved gradient eluering på kiselgel med de indikerte løsningsmidler.

Fremstilling 12

( RS) Metyl- 2-( imidazol- l- yl)- 2- fenylacetat

(RS) metyl-2-brom-2-fenylacetat (171,75 g), imidazol (102 g) og kaliumkarbonat (227,7 g) ble rørt i aceton (1,75 1) i 60 timer. Etter at løsningen hadde satt seg, ble supernatanten dekantert av, og residuet vasket grundig med aceton. Ace-tonet ble inndamp t under redusert trykk, og residuet i etylacetat ble vasket med vann og ekstrahert to ganger med 2M saltsyre. De kombinerte syreekstrakter ble, etter vasking en gang med eter, gjort alkalisk med fast kaliumkarbonat og ekstrahert med toluen som inneholdt 10% etylacetat. De organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (132 g, 82%) .

^ H- N. M. R. (300 MHZ, CDC13)/ å = 3,85 (m, 3H); 5,95 (s, 1H) ; 7,05 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,2-7,5 (m, 5H); 7,6 (s, 1H) ppm.

Fremstilling 13

( RS )- metvl- 2- fenvl- 2-( 1H- 1. 2. 4- triazol- l- vl) acetat

En blanding av (RS)-metyl-2-brom-2-fenylacetat (25 g), 1,2,4-triazol (8,28 g) og kaliumkarbonat (16,5 g) i acetonitril (2 00 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, avkjølt, inndampet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og 10% kaliumkarbonatløs-ning. De organiske ekstrakter ble vasket med vann, ekstrahert to ganger med 2M saltsyre, og de kombinerte syreekstrakter ble, etter vasking en gang med eter, gjort alkalisk med fast kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen som en gul oje. (10,2 g, 43%).

3- H- N. M. R. (300 MHz, CDC13) S = 3,85 (s, 3H) ; 6,2 (s, 1H) ; 7,45 (m, 5H); 8,0 (s, 1H); 8,15 (s, 1H) ppm.

Fremstillinger 14 til 19

Følgende fremstillinger i tabellform med den generelle formel:

ble erholdt ved lignende metoder som de beskrevet for enten fremstilling 12 eller 13 ved å bruke den egnede bromester og heterocyklusen (H-Het). Individuelle eksperimentelle variasjoner er angitt i tabellen. Rensing, hvor det var nødvendig, var ved kromatografi på kiselgel ved gradienteluering med de angitte løsningsmidler. Fremstilling 20 ( RS)- metyl- 2-( 1H )- imidazol- 4( 5 )- vi )- 2- fenylacetat

(RS) 2-(1H-imidazol-4(5)-yl)-2-fenylacetamid (se Fremstilling 27) (1,3 g) i metanol (25 ml) ble omrørt ved til-bakeløpstemperatur under en atmosfære av hydrogenkloridgass i 1,5 time, inndampet under redusert trykk og fordelt mellom etylacetat og 10%-ig vandig kaliumkarbonatløsning. Det organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, inndampet under redusert trykk, og residuet ble triturert med eter, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (830 mg, 59%) smp. 96-98"C.

Analyse %:

Fremstilling 21 ( RS)- metvl- 2- fenyl- 2-( lH- pvrazol- 4- vl)- acetat

Dette ble erholdt ved en lignende metode som beskrevet i fremstilling 20, idet man anvendte (RS) 2-fenyl-2-(1H-pyrazol-4-yl)-acetamid (se Fremstilling 28) (1,9 g). Tittelforbindelsen, som et hvitt faststoff, ble erholdt ved triturering med heksan (1,74 g, 85%), smp. 100-103°.

Analyse %:

Fremstilllina 22 ( RS)- metyl- 2- fenvl- 2-( lH- pvrazol- 3( 5)- yl)- acetat

Dette ble erholdt ved en lignende metode som den beskrevet i Fremstilling 20 med (RS)-2-fenyl-2-(lH-pyrazol-3(5)-yl)-acetamid (se Fremstilling 29) (2,0 g). Tittelforbindelsen, som et hvitt faststoff, ble erholdt ved triturering med heksan (1,6 g, 74%), smp. 83-85°C.

Analyse %:

Fremstilling 23 ( RS)- metvl- 2- brom- 2-( tien- 3- vl)- acetat

En blanding av (RS)-metyl-2-hydroksy-2-(tien-3-yl)acetat (se Fremstilling 24) (4,49 g), trifenylfosfin (8,21 g) og karbontetrabromid (10,4 g) i acetonitril (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, avkjølt, ytterligere trifenylfosfin (2,5 g) og karbontetrabromid (3 g) ble tilsatt, og oppvarmingen under tilbakeløp ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen anvendt direkte, uten ytterligere rensing i Fremstilling 17.

Fremstilling 24

( RS)- metyl- 2- hvdroksy- 2-( tien- 3- yl)- acetat

En blanding av (RS) 2-hydroksy-2-(tien-3-yl)-eddiksyre

(fremstilt som beskrevet i Akiv. Kemi., 58, 519, 1957)

(6,32 g), metyliodid (17 g) og kaliumkarbonat (6 g) i aceton ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, inndampet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. De organiske ekstrakter ble, etter tørking over magnesiumsulfat, inndampet og ga tittelforbindelsen som en gul olje (4,49 g, 67%).

J— H- N. M. R. (300 MHz, CDC13) S = 3,85 (m, 3H); 5,35 (m, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,35 (m, 2H) ppm.

Fremstilling 25

( RS)-metvl-2-brom-2-( 4- fluorfenyl)- acetat

4-fluorfenyleddiksyre (30,6 g), fosfortriklorid (2 g)

og bromin (36 g) i benzen (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 dager, avkjølt, tionylklorid (47 g) og N,N-dimetylformamid (0,2 g) ble så tilsatt, reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, avkjølt, og metanol (100 ml) ble tilsatt. Denne blandingen ble oppvarmet

under tilbakeløp i 1/2 time, avkjølt, inndampet under redusert trykk, og residuet ble destillert, hvilket ga tittelforbindelsen som en klar væske (35 g, 71%), bp. 104°C/2 mm.Hg.

3- H- N. M. R. (300 MHz, CDC13) S = 3,8 (3H, s) ; 5,35 (s, 1H) ; 7,1 (m, 2H); 7,55 (m, 2H).

Fremstilling 26

( RS)- metyl- 2- brom- 2-( 2- fluorfenyl)- acetat

2- fluorfenyleddiksyre (30,6 g), behandlet som i Fremstill-ling 25, ga tittelforbindelsen som en klar væske (28 g, 57%), bp 90-92V2 mm.Hg. 3- H- N. M. R. (300 MHz, CDCI3) S = 3,85 (s, 3H) ; 5,75 (s, 1H) ; 7,0-7,8 (m, 4H). Fremstilling 27 ( RS)- 2-( lH- imidazol- 4( 5)- vi)- 2- fenylacetamid

(RS) 2-(lH-imidazol-4(5)-yl)-2-fenylacetonitril (se Fremstilling 30) (1,69 g) i konsentrert svovelsyre (6 ml) ble omrørt i 18 timer ved 0°C, omhyggelig gjort basisk med 50% vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat inneholdende 5% metanol. Den organiske fase ble tørket over

magnesiumsulfat, inndampet under redusert trykk, og residuet ble krystallisert fra etylacetat for å gi tittelforbindelen som et hvitt faststoff (1,36 g, 73,5%), smp. 146-147°C.

Analyse %j_

Fremstilling 28 ( RS)- 2- fenvl- 2-( lH- pyrazol- 4- yl)- acetamid

Denne ble erholdt ved en lignede metode til den som er beskrevet i Fremstilling 27 ved å anvende (RS) 2-fenyl-2-(lH-pyrazol-4-yl)-acetonitril (2,14 g) (se fremstilling 31). Tittelforbindelsen ble erholdt som et hvitt faststoff (1,94 g, 82,5%), smp. 193-195°C.

Analyse %:

Fremstilling 29 ( RS)- 2- fenvl- 2- flH- Pvrazol- 3f5)- vi)- acetamid

Denne ble erholdt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i fremstilling 27 ved å anvende (RS) 2-fenyl-2-(lH-pyrazol-3(5)-yl)-acetonitril (3 g) (se fremstilling 32). Tittelforbindelsen ble erholdt fra diklormetan som et hvitt faststoff (2,33 g, 71%), smp. 65-67°C.

Analyse:

Fremstilling 30 ( RS)- 2- 1H- imidazol- 4( 5)- yl- 2- fenylacetonitril

(RS) 2-(1H-imidazol-4(5)-yl)-2-fenylmetanol (se fremstilling 33) (3,74 g) ble tilsatt til tionylklorid (35 ml) ved 0°C, omrørt i 45 min, og inndampet under reduset trykk for å etterlate et oljeaktig residuum. Kloroform (30 ml) ble tilsatt to ganger, og deretter bortdampet fra residuet, og residuet ved 0°C i diklormetan (50 ml) ble deretter behandlet med tetraetylammoniumcyanid (11,14 g) i diklormetan (150 ml). Etter 15 min ved 0°C og 30 min ved værelsestemperatur ble løsningsmidlet dampet bort, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og mettet vandig natriumbikarbo-natløsning. Det organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, og residuet ble etter inndamping renset ved kromatografi på kiselgel med etylacetat som elueringsmiddel, hvilket etter inndamping av de riktige fraksjoner og krystallisering fra etylacetat ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1,69 g, 51,4%), smp. 124-126<C>C.

Analyse;

Fremstilling 31 ( RS)- 2- fenyl- 2-( lH- pyrazol- 4- yl)- acetonitril

Dette ble erholdt ved en lignende metode som den beskrevet i fremstilling 30, idet man anvendte (RS) 2-fenyl-2-(1H-pyrazol-4-yl)metanol (fremstilt som beskrevet i Bull. Soc. Chim. Frankrike, 2764, 7, 1972) (3 g) . Tittelforbindelsen, som et hvitt faststoff, ble erholdt ved kromatografi på kiselgel idet man anvendte eter/diklormetan (50:50) som elueringsmiddel (2,2 g, 60%), smp. 124-127°C.

Analyse %:

Fremstilling 32 ( RS)- 2- fenvl- 2-( lH- pyrazol- 3( 5)- vi)- acetonitril

Dette ble erholdt ved en lignende metode som den beskrevet i fremstilling 30, idet man anvendte (RS) 2-fenyl-2-(1H-pyrazol-3(5)-yl)metanol (fremstilt som beskrevet i Bull. Soc. Chim. Frankrike, 2764, 7, 1972) (3,8 g) i stedet for (RS) (lH-imidazol-3(5)-yl)fenylmetanol. Tittelforbindelsen, som et hvitt faststoff, ble erholdt ved kromatografi på kiselgel idet man anvendte eter/diklormetan (50:50) som elueringsmiddel (3 g, 75%), smp 57-60°C.

Analyse %:

Fremstilling 33 ( RS)- 1-( lH- imidazol- 4( 5)- yl)- 1- fenvlmetanol- hvdroklorid

Imidazol-4(5)-karboksaldehyd (fremstilt som beskrevet i J. Pharm. Soc. Japan 76, 1101, 1956) (2,9 g) i tetrahydrofuran (180 ml) ble tilsatt til fenylmagnesiumbromid (23,6 ml av en 3M blanding i begge) i tetrahydrofuran (40 ml) ved 0°C. Etter 18 timer ble mettet vandig ammoniukmkloridløsning tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, og residuet, etter inndampning, ble renset ved kromatografi på kiselgel ved gradienteluering med diklormetan pluss ► 2% metanol som elueringsmiddel, hvilket etter inndampning av de riktige fraksjoner og behandling med eterisk hydrogenklorid ga tittelforbindelsen (3,1 g, 59%), smp. 146°C.

Analyse %:

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel (I) hvor X er enten (a) en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen, eller (b) en tienylgruppe; og Y er imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl og tetrazolyl; og deres stereoisomere former; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert veda) å omsette en forbindelse med formel (II) hvor X og Y er som definert ovenfor, med en sterk base, etterfulgt av omsetning av det resulterende karbanion med formaldehyd, b) ved fremstilling av en forbindelse hvor stereokjemien ved hvert av de to asymmetriske sentre har R-konfigurasjonen, med følgende formel (IA): å anvende 3R-kinuklidinylesteren av en forbindelse med formel (II) og deretter separere den ønskede (2R,3<*>R)-form fra (2S,3'R)-formen, og eventuelt omdanne produktet til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (2R,3'R)-3-kinuklidinyl-3-hydroksy-2-(lH-imidazol-l-yl)-2-fenylpropanoat, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

3. Forbindelse karakterisert ved formelen (II) hvor X er enten (a) en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen, eller (b) en tienylgruppe; og Y er imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl og tetrazolyl.