JPH03133980A - 抗ムスカリン気管支拡張剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、３−キヌクリジニルプロパノエート、特に肺
選択性抗ムスカリン気管支拡張剤である特定の３−キヌ
クリジニル・３−ヒドロキシ−２−複素環式−２−（フ
ェニルまたはチエニル）プロパノエートに関する。すな
わち、これらの化合物は慢性の閉塞性気道疾患（ＣＯＡ
Ｄ）および喘息の治療に特に有効である。

（従来の技術） ＣＯＡＤは、いくつかの主な連続して発生する臨床病理
学的特徴、すなわち気道壁の炎症性膨潤、粘膜下組織腺
肥大および、完全には除去することのできない粘稠性粘
液の過剰分泌につながる上皮分泌細胞の増殖、不可逆的
気管支痙撃の進行性増加と肺の弾性的復元（ａｌａａｔ
ｔｅ　ｒｅｃｏｉｌ　）の低下を様々な程度に示す症状
を包含する用語である。

この複雑な経路は、呼吸悪化、上昇する羅患率および最
後に死亡を伴なう肺機能の進行性損失の結果となる。

すなわち、Ｃ０ＡＤならびに喘息は肺機能低下の疾患で
あり、ここにおいて抗ムスカリン気管支拡張剤は気道開
通性を向上することが知られている。しかしながら、現
存の薬剤は肺における平滑筋ムスカリン部位に対し非選
択的であり、これは気管支拡張剤としてのこれらの効果
を低下させそして不所望な副作用を導びくことになる。

今ではムスカリン様物質レセプターのサブタイプが気道
に存在することが知られている（ビイ、ジエイ。

バルネス（Ｐ、Ｊ、Ｂａｒ％０）、ビイ、ミネッテイ（
Ｐ、Ｍ＝ａｔｔａ）およびジエイ、マクラーガン（Ｊ、
Ｍａａｌａｇａ％）、１°ＩＰ５１１９８８．９．４１
２）；Ｍｉレセプターは交感神経および副交感神経節に
存在スる；Ｍ、レセプターは肺コリン作動性神経におけ
るレセプター（接合前阻害レセプター）であり、そして
Ｍｓレセプターは平滑筋に位置するもの（接合後レセプ
ター）である。

（発明が解決しようとする昧題） 本発明化合物は一般に、他の組織たとえは脳、心臓、胃
腸管、眼および唾液腺に対しほとんど影響を与えない童
で気管支痙唆抑制作用を有する。

さらに、これらは肺の接合前Ｍｔレセプターと心臓Ｍ、
レセプターと対照的に、肺の接合後Ｍ、レセプターに対
し選択性を示す。幾つかの他の平滑筋部位における治療
作用が観察され５る。たとえば、化合物はまた尿失県の
治療にも有効のようである。

（課題を解決するための手段） すなわち、本発明は次式： （式中、 Ｘは、（５）場合によりハロゲン原子、ＣＦ、、Ｃ，−
Ｃ４アルキル、Ｃ，−Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシ
基から各々独立して選択される置換基１個または２個に
より置換されてもよいフェニル基、または（６）チエニ
ル基 のいずれかであり、 Ｙは、炭素原子または環窒素原子のいずれかにより隣接
する炭素原子と接続する５員の窒素原子含有複素環式基
であって、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルお
よびテトラゾリル基から選択されるものであり、場合に
よりハロゲン原子、ｔ’ｐ’ｓ、　ｃｌ−ｃ’４アルコ
キシ、ヒドロキシおよびアミノ基から各々独立して選択
される置換基１個または２個で置換されていてもよいも
のである。） で表わされる化合物およびその薬剤宇土許容される塩を
提供するものである。

ハロゲン原子”はＦ、Ｃ４，ＢデまたはＩ原子を意味す
る。Ｃ３およびＣ４のアルキル基およびアルコキシ基は
直鎖または枝分れ鎖でもよい。

Ｘは、（ａｔ場合によりフッ素原子１個または２個で置
換されてもよいフェニル基または（ｂ）３−チエニル基
のいずれかであるのが好ましい。Ｘは非置換フェニル基
であるのが最も好ましい。

Ｙは、上記定義のような非置換複素環式基であるのが好
ましい。

Ｙは、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｍ−１，２，
３−）リアゾール−１−イル、１１−１．２．４−）リ
アゾール−１−イル、ｌＥ−ピラゾール−１−イル、１
Ｈ−テトラゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４
（５）−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、または１
Ｈ−ピラゾール−３（５）−イル基であるのがより好ま
しい。Ｙは１Ｈ−イミダゾール−１−イル基であるのが
最も好ましい。

当業者であれば、式（Ｉｌで表わされる化合物において
２つの不整中心があること、すなわち式（Ｉｌにおいて
２−および３′−とじて同定される位置にあることがわ
かるであろう。分離されているか否かにかかわらず、す
べてのジアステレオマーは本発明の範囲内である。しか
しながら好ましいエステルは３Ｒ−キヌクリジニルエス
テルである。また、２位における好ましい立体化学はＲ
である。すなわち、好ましい化合物は（２Ｒ１３’Ｒ）
３−キヌクリジニル・プロパノエートであり、そして以
下のように表わされる： 本発明による特に好ｉしい個々の化合物は、（２Ｒ，３
’Ｒ）−３−キヌクリジニル−３−ヒドロキシ−２−Ｃ
ＬＨ−イミダゾール−１−イルノー２−フェニルプロパ
ノエートである。

式（Ｉ）で表わされる化合物は、式（２）で表わされる
エステルを強塩基たとえばリチウムもしくはカリウムジ
イソプロピルアミド、カリウム處−ブトキシドまたは水
素化ナトリウムと反応させてカルボアニオンを形成し、
次いでカルボアニオンとホルはパラホルムアルデヒド（
これは溶液中でホルムア、ルデヒドに分解する）のいず
れかとして提供される。

好ましい技術は次のようである。

一つの技術において、エステル（社）ｔ、約−７８℃に
【テトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミド
と数時間反応させる。次いで反応混合物をゆっくり室温
まで温め、この間たとえばパラホルムアルデヒドを加熱
することにより生じるホルムアルデヒドガスを間欠的に
溶液へ通過させる。

別の技術において、水素化ナトリウム、エステル（２）
およびパラホルムアルデヒドをほぼ室温にてテトラヒド
ロフラン中で一緒に反応させる。

３′位にＲ′ｓＬ体化学体育学る化合物（すが好ましく
、これらは式（２）におい′ｃ３２位にＳ立体化学を有
スるエステル（２）を用いて出発することにより最も良
く得られる。同様に、３Ｓキヌクリジニルエステルは３
′位にＳ立体化学を有するエステル（旬かうｖ１４！１
１！され５る。

通常、２Ｒ５よりむしろ２Ｒまたは２Ｓの最終製品が必
要な場合でさえ、エステル（２）の２Ｒ５形で出発する
のが最も都合がよい。これは化合物（Ｉ）のジアステレ
オマー混合物が得られる結果となり、必要な場合には、
常法によりたとえば分別結晶（実施例１に示すように）
またはクロマトグラフィ（実施例２と５に示すように）
により２Ｒおよび２Ｓ形へ分離されうる。上述したよう
に、一般に、式（Ｉｌで表わされる化合物の（２Ｒ１３
′Ｒ）形が好ましい。

新規エステル（２）はまた本発明の一部を形成する。

出発物質（ｍは次のような常法により得られる：ｘ、　
　、ｙ Ｍ 反応は、典形的には、有機溶媒たとえばトルエン中で反
応物を還流加熱することにより行なわれる。化合物Ｃｍ
）はＲ５形で使用されるのが最も都合良く、そしてメチ
ルエステルが好ましい。

出発物質（ｍ）はまた本発明の一部ケ形成する。

出発物質（ＩＩＩ）はまた常法によりただちに入手され
５る。複素環式基Ｙが窒素原子により隣接する炭素原子
と接続する場合、以下の方法が好ましい：Ｏ（Ｃ，−Ｃ
，アルキル） （１■） ブロモ化合物（ＩＶ）の多くは公知であり、いずれの新
規ブロモ化合物のｖ４製も、たとえば調製例２３−２６
において説明されているように常法で行なわれうる。

複素環式基Ｙが環炭素原子により隣接する炭素原子に接
続する場合、たとえば化合物（ＩＩＩ）は次のように調
製される： 化合物（ｍ） 化合物（Ｖ）の多（は公知であり、他のものは常法によ
り調製されうる（たとえば調製例３３参照）。

ムスカリン様物質レセプター拮抗薬としての化合物の選
択性は次のように測定されうる。

オスのモルモットを犠牲にし、小腸、気管、膀胱および
右心房を摘出し、９５％Ｏ１と５％ＣＯ。

で通気し３０℃で１ｔの静止張力下でクレブス溶液中に
懸濁させる。小腸、膀胱および気管の収縮は、等張性変
換器（小腸）または等尺性変換器（膀胱および気管）を
用いて記録する。自発的拍動二重心房の収縮の頻度は等
尺的に記録された収縮から導ひかれる。

カルバコールに対″３−る投与量−効果曲線は、最大効
果に達成するまで、作動薬の各投与量に対し１−５分間
の接触時間を用いて測定される。器官浴から液を排出し
、試験化合物の最低投与量を含むクレブス溶液で再度溝
たす。試験化合物ヲ２０分間組織と平衡化させ、そして
最大効果が得られるまで作働薬投与童−効果曲線を繰返
す。器官浴の液を排出し、試験化合物の第二の濃度を含
むりレブス溶液で満たし、上記手法を繰り返す。−船釣
に試験化合物の３つの濃度を各組織において評価する。

初期効果を生じさせるための作動薬の濃度の倍増を起こ
す化合物モル濃度ＣｐＡ＊）の−１ｏｇは、シールド（
Ｓｇｈｉｌｄ）分析（アルンラクシャナ（Ａｒｓｎｌａ
ｋａｈａ＊ａ　）とシールド（Ｓｇｈｉｌｄ）（１９５
９）、　Ｂｒ１ｇ、　　／、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、、
　　１　４、４８−５８）により測定される。上記薬理
学的方法を用いてムスカリン様物質レセプター拮抗薬に
対する組織選択性を測定する。

心拍数変化と比較して、作動薬誘引または神経喚起され
た気管支狭窄または消化管もしくは膀胱の収縮性に対す
る活性を、意識のある犬、猫またはモルモツ）において
測定する。経口活性は、肺機能、心拍数、瞳孔直径およ
び消化管運動性に対する化合物の作用を測定することで
意識のある犬において評価される。

別のコリン作動部位に対する化合物親和性は、静脈内ま
たは腹腔内投与のいずれかの後にマウスにおいて評価さ
れる。すなわち、瞳孔径を２倍にする投与量ならびに静
脈内オキノトレモリン投与に対する唾液過多および震動
反応を５０％まで抑制する投与量を測定する。

麻酔したモルモットおよび猫において、肺の接合前に対
する接合後ムスカリン様物質レセプターについての化合
物の選択性は以下の方法により評価されうる。神経刺激
により放出されるアセチルコリンは接合後Ｍ３ムスカリ
ン様物質レセプターを活性化し、気道平滑筋の収縮を起
し、さらに接合前ムスカリン様物質オートレセプターを
活性化してそれ以上の伝達物質放出を阻害する。動物実
験により、これらの肺接合前ムスカリン様物質オートレ
セプターはＭ、サブタイプであることがわかる（バーネ
ｙ、（Ｂａｒｎｅａ）ａｔ　ａｌ、　１９８９）ｏイブ
ラトロピウム・プロミド（ｓｐデａｔｒｏｐｔｓｙｎ　
ｂｒｏ−１１−）のような非選択的薬剤は両方の部位を
阻害し、その結果、神経−仲介反応の場合、伝達物質放
出が増加し、これにより接合後レセプター遮断に打ち勝
つことができるであろう。公開された文献には、イブラ
トロビウム・プロミドが麻酔をかけたモルモットにおい
て実際に迷走神経誘引気管支狭窄を強化することが示さ
れている（フライヤー（Ｆｒｙｓｒ）とマフラーガン（
Ｍａａｌａｇａｎ）、Ｅｓｒ。

Ｊｏｓ、　Ｐｈａｒｔｎａａｏｌ　、　、　１３９．１
８７−１９１（１９８７））。すなわち、接合前および
接合後ムスカリン部位に対する試験化合物の効果は、体
外投与されたアセチルコリンへの反応に対する効果と神
経仲介反応に対する効果とを比較することにより、イン
ビボで測定されうる。

たとえば、実施例１の化合物は、同じ投与量範囲にわた
って、麻酔をかけたモルモットにおけるアセチルコリン
誘引および迷走神経誘引気管支狭窄の両方ともに拮抗す
ることが見出される。これは、イブラトロピウム・プロ
ミドがアセチルコリン酵引気管支狭窄に対するより迷走
神経誘引気管支狭窄に対して低い影響しか及ぼさないと
いうことと対照的である。さらに、イブラトロピウム・
プロミド１μｔ／Ｈ未満の投与量で、迷走神経誘引気管
支狭窄は実際に強化され、その接合前効果が確認される
。

同様な結果が麻酔をかけた猫において実施例１の化合物
から得られた。フロラローズ（ｃＡｊｏデａ−１ｏａｍ
　）麻酔下での高い交感神経トーンが、迷走神経誘引気
管支狭窄の強化に拮抗する可能性があるため、動物をプ
ロプラノロールで予備処理した。

試験結果によれば、実施例１の化合物はその高い能力に
加え、イブラトロピウム・プロミドとは対照的に、モル
モットと猫の両方ともにおいて伝達物質放出の負のフィ
ードバック調節を妨害しないことが示されている。この
結果は、Ｍ、ムスカリン様物質レセプターではなくｙｓ
　レセプターに対するこの化合物の示されたインビトロ
選択性を確認するものである。

接合前ムスカリン様物質レセプターと対照的な接合後に
対するこの選択性の結果として、本発明化合物はイブラ
トロビウム・プロミドと比較して、呼吸器疾患における
より効果的気管支拡張剤である。

式（りで表わされる化合物の酸付加塩は、常法により式
（１１で表わされる遊離塩基の溶液または懸濁液を、薬
剤上許容されうる酸の約１化学当量で処理することによ
ＱｔＡ’Ｈされうる。塩を単離する場合には通常の濃度
および再結晶技術が使用される。

適当な酸の例は、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、
酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、安息香酸、桂皮酸
、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、スルファミン酸、スルホン酸たとえばメタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸および関連する酸である
。

上述した様々な疾患の治療のために、式（Ｉ）で表わさ
れる化合物は、治療が必要な患者に対し、経口投与を含
む様々な通常の投与経路および吸入による投与のための
エアロゾールまたは乾燥粉末組成物で投与される。化合
物は胃腸管を通した吸収に対し利用可能であり、したが
つ℃遅延放出性製剤による投与もまた可能である。

一般に、式（Ｉ）で表わされる活性化合物に対する治療
有効経口投与量は、治療されるべき患者の体Ｘｌ＃当り
０．０１〜１１ｊ９の範囲、好ましくは０．１〜０．５
ＪｖｌＩ＆である。実際には医師が個々の患者に最も適
するであろう現実的投与量を決めるであろうし、これは
特定患者の年齢、体重および反応により変化するであろ
う。上記投与量は平均的場合の例示であるが、しかしも
ちろんより高いまたはより低い投与範囲が有利である個
々の場合もあり、このようなものも本発明の範囲である
。

式（Ｉ）で表わされる化合物は単独でも投与されるが、
一般には意図される投与経路および標準的調剤グラクテ
イスに関して選択される薬剤担体と混合して投与される
。たとえば、経口投与は、デンプンまたは乳糖のような
賦形剤を含む錠剤の形、単独もしくは賦形剤と混合した
カプセル剤、エアロゾールもしくは乾燥粉宋吸入剤形ま
たは香料もしくは着色剤を含むエリキシル剤もしくは懸
濁液の形である。

別の見地において、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合
物または薬剤上許容されうるその塩と薬剤上許容されう
る希釈剤または担体とからなる薬剤組成物ケ提供するも
のである。

本発明はまた医薬として使用されるための式（Ｉ）で表
わされる化合物または薬剤上許容されうる塩を含む。

本発明を工さらに、慢性の閉塞性気道疾患または喘息の
治療用医薬品の製造のために、式（１）で表わされる化
合物またはその薬剤上許容され５る塩の使用を含む。

（実施例〉 次の実施例により化合物（Ｉ）の調製を説明する：”（
Ｒ，Ｓン テトラヒドロフラン（１，５Ｍ溶液３６１ｍ／）中のリ
チウムジインプロピルアミド（ＬＤＡ　　）を、−７８
℃にてテトラヒドロ７ラン（３，５１りに（２Ｒ８，３
’Ｒ）３−キヌクリジニル・２−（１Ｈ−イミダゾール
−１−イルフフェニルアセテート（調製例１参照）（１
５２，９ｆ）が溶解した液へ加えた。２時間後反応物ｔ
ゆっくり室温罠達するようにし、この間ホルムアルデヒ
ドカス（窒素気流中でパラホルムアルデヒド（３９ｆ）
を加熱することにより発生）を断続的に加えた。次いで
飽和塩化アンモニウム水を加え、次いで別置の塩化アン
モニウム溶液（５Ｘ２５０ｍ／）で抽出し、続いて１Ｍ
塩酸（２８２５０ｍ）で抽出した。集めた水性抽出液を
酢酸エチルで抽出し、固形炭酸カリウムで塩基性化し、
そしてさらに酢酸エチルで徹底的に抽出した。塩基性化
前および後に、有機抽出液を別々に硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に蒸発しそしてアセトンから結晶化する
。集めた固体をアセトンから再結晶するとアセトン溶媒
和物としてＣ２Ｒ，３’Ｒ）３−キヌクリジニル・３−
ヒドロキシ−２−Ｃ１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−
２−フェニルプロパノニー）（３８，６２，１つの異性
体に基づいて４４．３％）が得られる。この一部（１０
ｊ）をメタノール（１００ｄ）に溶かし、濾過し、減圧
下に蒸発乾固し、冷０．１Ｍ塩酸（３０５ｄ）中に溶か
した。次いで０．１　Ｍ水酸化ナトリウム（３０５１Ｌ
ｔ）を添加すると白色固体として標記化合物が得られた
（６．９Ｐ、６８５ ％）％凱ｊ、９０−９１℃、〔α：１５８９＋７．６＠
（ｅ＝１％、エタノール中）。

分析％： 実測値：　　Ｃ，６３，５３；Ｈ，７，０６；＃、１１
．７３；計算値（Ｃ＋。ＨゎＮ、Ｏ，、Ｈ，Ｏ）　：Ｃ
，６３，４９；Ｈ，７，０１；Ｎ、１１．６９；（６ｍ
１％、エタノール中）。

分析％： 実測値：　　Ｃ，６５，０６’、Ｈ，６，７６；Ｎ、１
１．６９：計算値（Ｃ，＠ＨＨＮ、Ｏ，、’４ＨＩＯ）
　：Ｃ，６５，１２：Ｅ、６．９０；Ｎ、１１．９９゜
（ａ）部からのアセトン母液を濃縮し、ゆっくり結晶化
すると、２Ｓ標記化合物が白色固体として得られた；ｒ
ｎ、ｐ、１４３−１４５℃、〔αＥ顔９−８．８９リチ
ウムジイソプロピルアミド（１，５Ｍテトラヒドロフラ
ン溶液１３．７７Ｍりを、−７８℃にてテトラヒドロフ
ラン（１００３１／）中ｌＣ（２Ｒ８。

３’Ｒ）３−−？ヌクリシニル・２−フェニル−２−（
１＃−１，２，４−）リアゾール−１−イル）アセテー
ト（調製例２参照）（５，８６ｒ）が溶解した液へ加え
た。２時間後、反応物をゆっくり室温までにし、その間
ホルムアルデヒドガス（窒素流中でパラホルムアルデヒ
ド（１０？）を加熱することにより発生）を断続的に加
えた。飽和塩化アンモニウム水を加え、テトラヒドロフ
ランを蒸発させ、そして水性残渣を１０％炭酸カリウム
水と酢酸エチルの間に分配させた。存機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に蒸発すると粗生成物が得られ
、これをシリカゲルクロマトグラフィにかけ溶出液とし
てジクロロメタン＋メタノール（２→１０％）を用いて
勾配溶出を行なうことにより精製した。過当なフラクシ
ョンを蒸発すると残渣（３３０〜）が得られ、これをさ
らにシリカゲルクロマトグラフィにかけ酢酸エチル／エ
ーテル／ジエチルアミン／メタノール（ｓｏ：ｓｏ：５
：５）で溶出すると、適当なフラクションを蒸発しエー
テル性塩化水素で処理後、２つの標記化合物が白色非晶
質固体として得られた。

ジアステレオマーＩ（ｔｌｇにより高い方のＲｆ）（１
１０１１９，２，８％）： ”Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（３００ＭＨｇ　、　ＣＤＣＩｍ　
）、δ＝１．２−１．８（ｍｕ　４Ｂ　）　；　２．１
　＜ｍ、１Ｈ）　；　２．６−２．９（ｍｕ　５Ｍ　）
；　３．２５（ｓ、１Ｈ）；　４．４−４．７（ｎｏ　
２Ｈ）　；　５．０　（ｓ　、　１＃　）　；　７．２
−７．５（ｔｎ。

５Ｂ）；７．９８（ｓ　、　１１１）；８．０７（ｇ、
１ｍ）ｐｐｍ・ 質菫スペクトル：惰／ａ　（Ｍ＋）＝３４２゜ジアステ
レオマーｎ　（ｔｉｅにより低い方のＲｆ）（１５０１
１９，３，８％）： ’Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，＜　３００　Ｍｌｉ　ｇ　、　ＣＤ
Ｃｌ５　）、　δ＝　１−２−１．８　（悔　、４　Ｂ
　）；２．１（ηｍ、１＃　　ン　；２．６−２．９（
懸、５＃）；３．２５（倶、１＃）；４．４−４．７（
漢、２＃）；５．０（鴨、ｔＢ）；７．２−７．５（ｓ
、５７／）；７．９８（ａ、１＃）；８．０７（ａ、１
Ｈ）ｐｐ惰。

＊１スペクトＡ／　：　ｍ／　ａ　（Ｍ＋ン＝３４２゜
いずれのジアステレオマーが２８立体化学を有し、そし
ていずれが２８Ｙ：有していることは明らかにされなか
った。

テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の（２Ｒ８゜３’Ｒ
）　３−キヌクリジニル・２−フェニル−２−（１Ｍ−
１，２，３−）リアゾール−１−イル）アセテート（ｖ
＃製例３り照）（２，１？）を、実施例２に記載された
よ５に、　　リチ９ムシイソプロピルアミド（テトラヒ
ドロフラン中の１．５　Ｍ溶液５．１５１７）とホルム
アルデヒドガス（４？）で処理した。粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィにかげ、酢酸エチル／エーテル／
ジエチルアミン／メタノール（５０：５０：５：５）を
用いて溶出することにより精製すると、適当なフラクシ
ヨンを蒸発しエーテル性塩化水素で処理後、２つの標記
化合物が非晶質性白色固体で得られた。どちらのジアス
テレオマーが２ＭＭ、体化学を有するかそしてどちらが
２８かは明らかでを工なかった。

３．０（惧、　　５ｆｆ　）　：　３．３　（ｆｉ、　
　１Ｈ）　；　４．５−４．９　（ｍ、　　２Ｈ）　：
　５．１　（ｓ、　　１Ｈ）　；　７．２−７．５（惟
、　　６１）　；　７．８　（ａ　、　　ＩＭ）　１）
２９９％。

質量スペクトル：偽７ａ（Ｍ＋）＝３４２−（１５５Ｉ
９．　１１．２％）： ”Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ＝
１．２−１．８（惰、４Ｈ）；２．１（惰、１Ｈ）”、
２．６−３．０（惰、　　５Ｈ）　；　３．３　（ｍｅ
　　１Ｈ）　；４．５　４．９（ｔｎ　、２　Ｍ　）　
；　５．　ｉ　（ｔｎ　−Ｉ　Ｂ　）　；　７．２　７
．５（ｍ、６Ｈ）；７．８（ａ、　　１Ｈ）ｊｐｍ。

（８０■、　５．８％）： ’Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（３００ＭＨｚ　、ＣＤＣ１１）、
　　ａ＝１．２１．８（ｍ、４Ｈ）；２．１（鴨、Ｌ＃
）；２．６−テトラヒドロフラン（３Ｑｄ）中のＣ２Ｂ
５゜３’Ｒ）　３−キヌクリジニル・２−フェニル−２
−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（調製例
４診照）（１，１８ｒ）’ｋ、実施例２で記載したよう
に、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラ
ン中の１．５Ｍ溶液３゜０３ｄ）とホルムアルデヒドガ
ス（２，４Ｐ）で処理すると粗生成物が得られ、これを
直接エーテル性塩化水素で処理すると標記化合物である
ジアステレオマー混合物が非晶質白色固体として得られ
た；１．３３ｆ。

８５％。

’Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（３００ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ５　
）、δ＝１．２−１．８（ｍ、　４Ｈ）　；　２．１　
（ｍ、　ｔＨ）　；　２．６−３．０（惰、５Ｂ）；３
．２５（惰、　］　１Ｈ）　；　４．４−４．８（ｍｅ
　２Ｈ）　；５．１　（ｍ、　　１Ｈ）　；６．３（ａ
　ｅ　　１Ｈ）　；　７．１５（ａ　、　１Ｈ）　；　
７．２−７．５（ｍ、　５Ｈ）；７．６５（ｓ、　　１
Ｈ）ｐｐｔｎ。

１）シ＝ル・３−　ヒ）”クキシー２−フェニル−２−
（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパノニー水素化
ナトリウム（８０％油中分散液２３ηンを、室温にてテ
トラヒドロフラン（２０１１Ｌｔ）中の＜２Ｒ８，３’
Ｒ）３−キヌクリジニル−２−フェニル−２−（１Ｈ−
テトラゾール−１−イル）アセテートＣＪｉ例５参照Ｊ
（０，７ｒンとパラポル時間後、飽和塩化アンモニウム
水を加え、テトラヒドロフランを減圧下に蒸発し、水性
残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層ｌ硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発すると残渣が残り、これをシ
リカゲルクロマトグラフィにかけ溶出液としてジクロロ
メタン＋メタノール（２→ｌＯ％］を用いた勾配溶出を
行なうことにより精製した。適当なフラクションを蒸発
すると２つの標記化合物が得られた。どちらの異性体が
２８立体化学を有するかそしてどちらが２８かは決定し
なかった。

ジアステレオマー１　（ｔｌｅにより＾い方のＲｆ）黄
色油状物として（２１１ｎｇ、５．４％）：’Ｈ−Ｎ、
Ｍ、　Ｒ，（３００ＭＥ　ｔ　、　ＣＤＣｌ５ンδ＝１
．２−１．８（惰、４Ｈ）２．ＩＣ鴬、　ｘＨ）　；　
２．６−３．０　（惧。

！ｌ）；３．３（漢、１Ｈ）；４．７（常、２８）；５
．０５（鴨、　Ｉ　Ｅ　）　；　７．２−７．６　（惰
ｅ５Ｈ）＋８．９Ｃａ、１Ｈ）ｐｐηｉ・ ワックス状の黄色固体として（１０η、２．５％）：”
Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，＜　３００　ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ５
）δ＝１．２−１．８（ｍｕ　４ｕ）；２．０５（ｍ、
１Ｈ）；２．６−２．９（ｍ、５Ｈ）；　３．２（ｓ、
１ｕ）；４．７（ｍ、２ＩＩ）　；５．１　（ｍ、　１
Ｈ）　；７．２−７．６（ｍ、５Ｈ）；８．８５（ａ、
１Ｈ）ｊｊ）濯。

テトラヒドロフラン（２０１１Ｌｇ）甲のＣ２Ｒ３゜３
’Ｒ）　３−キヌクリジニル・２−Ｃ１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）−２−（チエノー３−イル）アセテート
（調製例６＃照）（１，Ｏｆ）および、ｆラホルムアル
デヒド（０，１２ｆ）’に、実施例５で記載されたよう
に水素化ナトリウム（３１１ｎ９）で処理すると粗生成
物が得られ、これンシリカゲルクロマトグラフイにかけ
、溶出液として酢酸エチル／エーテル／メタノール／ジ
エチルアミン（５０：５０：１０：５）を用いることに
より精製した。過当なフラクションを蒸発しエーテル性
塩化水素で処理すると、立体化学により特徴づけられな
い非晶質の白色固体として２つの標記化合物が得られた
。

ジアステレオマーｊ　（ｔｌｃＫより高い方のＲｆ）（
２２０ｊ’９．３３％ンエ ン：−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（３００ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ５　
）δ＝　０．８−１．８（倶、　４ｆｆ）　；２．０（
ｓ、　１Ｈ）；２．４−２．８（嘱、５ｊ７）；３．２
５（惟、　ｌＥ）　；４．３−４．６（％、２Ｈ）；４
．９５（懲、　１Ｈ）　；　７．０−７．８（鴨、６Ｂ
）。

（１８０１１ｖ％　２７％）： ’Ｈ−Ｎ　、Ｍ、　Ｒ，（３００ＭＨｇ　、　ＣＤＣｌ
５　）δ＝０．８−１．８（ｍ、４７７）；　２．０　
（ｍ、１Ｈ）；２．６−２．８（ｍ。

５Ｈ）　；　３．２（ｍ、　　１Ｈ）　；　４．３−４
．６　（倶、：ｌ）；５．０（ｍ＋　　１１）　；７．
ｏ（ｍ、３Ｈ）；　　７．４（ｍ。

２Ｈ）：’１．７Ｃａ、１Ｈ）。

（ｉｆｆ−イミダゾール−１−イル）プロパノエートニ
塩酸塩 液１．６２に／）とホルムアルデヒドガス（ｘ、４Ｆ）
で処理すると粗生成物が得られ、これｔシリカゲルクロ
マトグラフィにかけメタノール（０→１０％ンと濃アン
モニア（０→１％）を含むジクロロメタンを用いた勾配
溶出を行なうことにより精製した。適当なフラクション
を蒸発し、エーテル性塩化水素で処理すると標記化合物
であるシアステレオマ−混合物が白色非晶質固体＜０．
５９ｔ、６１％）として得られた。

”Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（３００ＭＢ　ｇ　、ＣＤＣｌ５　
）δ＝０．８−２．２（溝、　５Ｈ）　；２．６−３．
６（恒、６Ｈ）７４．２−４．６（惰、２Ｈ）：５．０
（鴨、　ｌ　Ｈ）　；７．０−７．８Ｃｓ、７Ｈ）ｐ声
。

テトラヒドロフラン（２５ｍＡ）中のＣ２Ｒ８゜３’Ｒ
）　３−キヌクリジニル・２−（４−フルオロフェニル
）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート
（調製例７参照）（０，７３９）を、実施例２に記載さ
れたように、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒ
ドロフラン中の１．５Ｍ溶トニ塩酸塩 （渦、４Ｈ）；２．０（ｇ％、　　１Ｈ）　　；２，５
−３．０（ｔｎ、５Ｈ）；　　３．２５（ｍ＋　　Ｉｇ
）；４．３（ｍ。

２Ｈ）；５．０（風、　　Ｉ　Ｈ）　　；　６．８−７
．３　（常、６Ｂ）；７．９（ａ、１Ｂ）ｐｐｍ・ 標記化合物が、実施例７で記載した方法により、（２Ｒ
８，３’Ｒ）３−キヌクリジニル−２−（２−フルオロ
フェニル）−２−（Ｉ　Ｈ−イミ！ゾールー１−イル）
アセテ−）（ｖ１４ａ例８診照）（０，９６ｆ）、リチ
ウムジイソプロピルアミドおよびホルムアルデヒドガス
から、白色非晶質固体（０，５１？、　４０．５％〕と
して得られた。

”Ｈ−Ｎ、Ｍ、　Ｒ，（３００ＭＨｇ　、ＣＤＣＩｓ　
）δ＝１．２−１．８テトラヒドロフラン（１５１Ｊ）
中の（２Ｒ８゜３’Ｒ）３−キヌクリジニル＠２−フェ
ニル−２−（１Ｈ−イミダゾール−４（５）−イル）ア
セテート（調製例９参照）＜０．５２ｆ）を、実施例２
で記載されたように、クチ９ムシインプロピルアミド（
テトラヒドロフラン中の１．５　Ｍ溶液２．４５Ｕ）と
ホルムアルデヒドガス（１ｆ）で処理すると粗生成物が
得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィにかケ浴出
液としてジクロロメタン／濃アンモニア（８０：１）＋
５→２０％メタノールを用いて勾配溶出を行なうことに
よりｎＩ製した。適当なフラクションを蒸発し、エーテ
ル性塩化水素で処理すると標記化合物であるジアステレ
オマー混合物を非晶質白色固体（１７３１１ｇ、２３％
）として得た。

’Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（３００ＭＢｍ　、　ＤＭＳＯ−Ｄ
６）δ＝１．４−２．３（駕、　５Ｈ）　；　３−３．
３　（毒、５Ｈ）；３．６（ｍ、　１Ｈ）　；　４．２
−４．５（ｍ、　２Ｈ）　：　５．１（ｍ。

１１１　）　；　７．２−７．６　（倶、６Ｍ）；９．
１＜ｓ、１Ｈ　）　ｐｐ惰。

質ｉｉ　：　ｔｎ／　＃　（Ａｆ＋）＝　３４１３（５
）−イル）プロパノエートニ塩酸塩これは、実施例９に
記載したのと同じ方法により、（２７ｊＳ、３’Ｒ）３
−キヌクリジニルφ２−フェニル−２−（１−ピラゾー
ル−４−イルンアセテート（調製例１０参照）（０，９
ｆ）を用いて得られた。標記化合物であるジアステレオ
マー混付物が非晶質白色固体（２９０■、２４％ンとし
て得られた。

分析％： 実測値：　　Ｃ，５５，２’ｌ：Ｈ，６，５０：Ｎ、９
．９０：計算値（Ｃ＊＠Ｈ２ＳＮ５Ｏｓ　、２　ＨＣＩ
　）　’Ｃ，５５，０８；Ｈ，６，０８；／ｌ／、１０
．１４゜これは、実施例９に記載したのと同じ方法によ
り、（２８８，３’Ｒ）３−キヌクリジニル・２−フェ
ニル−２−ＣＩ＆−ピラゾール−３（５１−イルフアセ
テートＣ′ＩＡ’ｌＡ例り１＃照）（０，７１？）を用
いて得られた。、標記化合物であるジアステレオマー混
合物が非晶質白色固体（５００Ｍ９．５３％ンとして得
られた。

分析％： 実測値：　　Ｃ，５３，５３；Ｈ，６，０３；Ｎ、９．
４６；計算値（ＣＩ。ＨｔｓＮｓ　Ｏｓ　、　２　ＨＣ
１，イＨ，０）：Ｃ，５３，９１；Ｈ，６，１９；Ｎ、
９．９２゜注）　ＡおよびＢはそれぞれ実施例２，３．
５および６についてのジアステレオマー！および■に対
応する。実施例ＩＫついては、ＡおよびＢは七れぞれジ
アステレオマー（ａ）および（６）に対応する。

以下の調製例により前出の実施例で使用された新規出発
物質の調製について説明する：トルエン 水素化ナトリウム（８０％油中分散液として４．６ｒ）
を、トルエン洗浄後に、トルエン（２，５７〕中の（Ｒ
）−３−−？ヌクリシノール（１００，８９）Ｃリング
ダール（Ｒ４ｓｇｄａｈｌ　）ら、Ａｏｔａ。

Ｐｈａｒｍ、５ｓｅａ、、２８１　、１６　ｅ　１９７
９Ｇ’Ｃ記載されたように調製）と（Ｒ；Ｓ）メチル・
２−（イミダ：／−ルー１−（ル）フェニルアセｆ−）
１１製例１２参照）（１３２ｔ）へ加えた。連続的に蒸
留物を除去し、必要ならば新しいトルエンを追加しなが
ら、混合物を２時間還流した。飽和ブラインを加え、ト
ルエンをデカントし、水性残渣を追加のブラインと酢酸
エチルの間に分配した。酢酸エチルとトルエンによる抽
出液を別々に硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発
し、残渣を集めると標記化合物がオレ／ジ色の油状物（
１５２，２ｆ、８２％）として得られた。

１Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（３Ｑ　ＯＭＢ露、ｃＤｃｌｓ）δ
＝１．２−１．８Ｃｍ、４Ｂ　）；　２．０（ｍ、１Ｈ
）；　２．７５（ａ、５１１）；３．３（溝、１Ｈ）：
５．０（情、ＬＨ）：５．９５（＃＃　１Ｈ）；７．２
５Ｃａ、　ＩＥ）；７．３Ｃａ＊１７／）；７．４（ｓ
、５Ｈ）；７．６（ａ　、１Ｈ）ｐｐ鴨・ 次式： で表わされる以下の嚢中に示した調製例は、ｐ４製例１
で記載したと同じ方法によりトルエン中の（Ｒ）−３−
キヌクリジノールと過当なメチルエステルを用いて、触
媒として水素化ナトリウムを用いて油状物として得られ
た。調製例９．１０、および１１における変更可能な複
素環式部分は過剰量の水素化ナトリウムの使用を必要と
した。′ｐ４製例１０においては、最後の段階としてエ
ーテル中の塩化水素ガスを用いて化合物な二塩酸塩へ転
化した。必要な場合には、指示したような溶媒を用いて
シリカゲル中での勾配溶出によるクロマトグラフィによ
りｆ＃製した。

調 製 例 １２゜ ％含有トルエンで抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に蒸発すると、標記化合物が黄色
油状物（１３２１’、８２％）として得られた。

”ＨＮ、Ｍ、Ｒ，（３００ＭＩｈ、Ｃ’ＤＣＩｓ）δ＝
３．８５（ｓ。

３　Ｈ）　：　５．９５　（ａ　−Ｉ　Ｂ）　：　’ｙ
、ｏ　５　（ａ　、Ｉ　Ｈ）　：　７．１（ａ　、　１
Ｈ）　；　７．２−７．５　（惰、５＃）；７．６（ａ
。

ＬＨ）ｐｐｓ （Ｒ５）エチル・２−ブロモ−２−フェニルアセテート
（１７１，７５ｆ）、イミダゾール（１０２ｆ）および
炭酸カリウムＣ２２７，７９）’ｒ：アセトン（１，７
５７）中にて６０時間攪拌した。沈澱後、上澄をデカン
トし、残液をアセトンで十分に洗浄した。アセトンを減
圧下に蒸発し、酢酸エチル中の残渣を水で洗浄し、そし
て２Ｍ塩酸で２回抽出した。集めた酸抽出物ｔエーテル
で１回洗浄後、固形炭酸カリウムで塩基性化し、酢酸エ
チル１０アセトニトリル（２００１１ｔ）中の（ＲＳ）
メチル・２−ブロモ−２−フェニルアセテート（２５Ｆ
）、１．２．４−トリアゾール（８，２８ｒンおよび炭
酸カリウム（１６，５ｆ）混合物な３時間還流し、冷却
し、減圧下に蒸発し、残渣を酢酸エチルと１０％炭散カ
リウム溶液の間に分配した。有機層を水洗し、２Ｍ塩酸
で２回抽出し、集めた酸抽出物をエーテルで１回洗浄後
、固体炭酸カリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸
発すると標記化合物が黄色油状物＜１０．２ｔ、４３％
）としズ得られた。

’ＨｊＶ　、Ｍ、Ｒ，（３００ＭＨｚ　、　ＣＤＣＩｍ
）δ＝３．８５（＊。

３Ｂ）；６．２（ａ　、１１１）；７−４５（ｓ、５Ｍ
）；８．０（ａ、１Ｈ）：８．１５（ａ、Ｌ＃）ｔＦｉ
−で表わされる次の表中の調製例は、適当なブロモ−エ
ステルと複素環式物（＃−１ｈｔ）’に用いてｖ！４製
例１２または１３のいずれかについて記載されたと同じ
方法により得られた。個々の実験変法は表に示す。必要
な場合、指示した溶媒を用いて勾配溶出することにより
シリカゲルクロマトグラフィにより精製した。

次式： 調製例２０゜ 実測値：　Ｃ，６６，５２；Ｈ，５，５７；Ｎ、　１２
．９７計算値：ＣＣ１！Ｈ□ＮｖＯｔ） （１’、６６．６５；Ｂ、５．５９；Ｎ、１２．９６メ
タノール（２５１１１ｔ）中の（Ｒ５）２−（１＃−イ
ミダゾール−４（５１−イル）−２，フェニ／ｌ／７セ
トアミ）”　（ｖＩ４裂例２７参照）　（１，３ｆ　）
　’＆、塩化水素ガス雰囲気下に１．５時間還流攪拌し
、減圧下に蒸発し、酢酸エチルと１０％炭酸カリウム水
浴液の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に蒸発し、残渣をエーテルとともに磨砕する
と標記化合物が白色固体（８３（１。

５９％ンとして得られた；ｍ、７．９６　９８℃。

分析％： この化合物は、（Ｒ５）２−フェニル−２−ＣＩＭ−ピ
ラゾール−４−イル〕アセトアミド（調製例２８参照）
Ｃ１，９９）を用いて、調製例２０に記載されたものと
同じ方法によりｉ！１４製された。白色固体状の標記化
合物が、ヘキサン（１，７４１，８５％）を用いた磨砕
により得られた。％、Ｆ。

１００−１０３℃。

分析％： 実測値：　Ｃ，６６，５４；Ｈ，５，６３’、Ｎ、１２
．９０；計算値：　（ＣＩ！ＨｎＮｔＯ） Ｃ，６６，６５；Ｈ，５，５９；Ｎ、１２．９６実測値
：Ｃ，６６，６０；Ｅ、５．５９；Ｎ、１２．９５：計
算値：　（ＣｔｔＨＩｔＮｔＯｔ） Ｃ，６６，６５；＃、５．５９；＃、１２．９５゜この
化合物は、（Ｊ’ｊ５）２−フェニル−２−（１Ｈ−ピ
ラゾール−３（５）−イル）アセトアミド（ｉ！１１１
１例２９　参Ｍ）　（２，Ｏｆ　）　’＆用イテ、ｖ４
裂例２０に記載されたと同じ方法により得られた。白色
固体状の標記化合物がヘキサンと一緒に磨砕することに
より得られた（１．６ｆ、７４％）　；　ｍ、ｐ。

８３−８５℃。

分析％ニ アセトニトリル（１００１７）中の（Ｒ５）メチル・２
−ヒドロキシ−２−（チエノー３−イル）アセテート（
ｒＡｉｌｌｉ例２４参照）（４，４９２）、トリフェニ
ルホスフィン（８，２１Ｆ）および四臭化炭素（１０，
４ｆ）の混合物を２時間還流し、冷却し、追加のトリフ
ェニルホスフィン（２，５９）　トＮＡ化炭素（３２）
を冷加し、還流をさらに２時間続けた。冷却後、混合物
はさらに精製することなく調製例１７において直接使用
された。

調製例２４゜ （Ｒ５）メチル・２−ブロモ−２−（４−フルオロアセ
トン中の（Ｒ５）２−ヒドロキシ−２−（チエノー３−
イル）酢酸（Ａ＋Ｍｗ、に−惧＜、、５８．５１９．１
９５７に記載されたように調製、）（６，３２ｆ）、ヨ
ウ化メチル（１７ｆ）および炭酸カリウム（６ｆ）の混
合物を２時間還流し、減圧下に蒸発し、そして残渣を酢
酸エチルと水の間に分配した。有機抽出液を、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、蒸発すると標記化合物が黄色油状物
（４，４９ｆ。

６７％）として残った。

’Ｅ　−Ｎ　、Ｍ、Ｒ，（３００ＭＢｇ、　ＣＤＣｌ５
）　ａ　＝　３．８５　（ｍ　。

３Ｍ）　；５．３５（ｍ、１＃）　；７．１５（ｄ、１
Ｈ）ニア、３５　（ｍ　、　２１１　）　ｐｐｔｎ。

ベンゼン（１００１１１７）中の４−フルオロフェニル
酢酸（３０，６ｆ）、三塩化リン（２２）および臭素（
３６Ｆ）を２日間還流し、冷却し、次いで塩化チオニル
（４７ｆ）とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，２ｆ
）を加え、反応混合物を１時間還流し、冷却し、そして
メタノール（１００ＷＬｔ）を加えた。この混合物を１
時間還流し、冷却し、減圧下に蒸発し、残渣を蒸発する
と、標記化合物が透明液体（３５ｆ、７１％）として得
られた；６．９．１０４℃／　２　Ｗ　Ｈｙ。

鳳Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（３００，Ｍ）７ｇ　　、Ｃ’ｌ）
Ｃ１ｍ）　　δ＝３．８（３Ｈ。

＃）；５．３５（＃　、　１Ｈ）；７．１　（ｓ、２Ｅ
）；７．５５（ｓ、２＃ン。

２−フルオロフェニル酢酸（３０，６９）’ｋｌ１４製
例２５におけるように処理すると、標記化合物が透明な
液体（２８ｆ、５７％）として得られた；ｂ、９．　９
０−９２℃／２簡Ｂｙ０ ’Ｍ　Ｎ、Ｍ、Ｒ，（３００ＭＨｇ　、　ＣＬ）Ｃｄｓ
）　ａ　”　３．８５（＃、３Ｍ）：５．７５（ａ、１
＃）ニア、０−７．８（ｍ。

４Ｈ）。

濃硫＠（６ａｔ）中（１）（Ｒ５）２−　（１＃−イミ
ダゾール−４（５）−イル）−２−フェニルアセトニト
リル（調製例３０参照）（１，６９ｆ）を０℃にて１８
時間攪拌し、５０％水酸化ナトリウム水で注意深く塩基
性化し、５％メタノール含有酢酸エチルで抽出した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発し、そ
して残渣を酢酸エチルから結晶化すると標記化合物が白
色固体（１，３６ｆ。

７３．５％）として得られた；傷、９．１４６−１４７
℃。

分析％： 実測値：　Ｃ，６５，０５；Ｊ／、５．４３；＃、２０
．７６；計算値：　（Ｃｎ１ｌｎＮｓＯ） （’、６５．６５；＃、５．５１；＃、２０．８８゜（
Ｒ５）２−フェニル−２−（１＃−ピラゾール−この化
合物は、（Ｒ５）２−フェニル−２−（１Ｈ−ビラゾー
ルー４−イル）アセトニトリル（２，１４ｆ）＜９１４
製例３１参照）を用いて、調製例２７に記載されたと同
じ方法により得られた。標記化合物が白色固体（１，９
４ｆ、８２．５％）として得られた；鴨、９．１９３−
１９５℃。

分析％： 実測値：　（’、６５．４０；＃、５．４７；＃、２０
．９６；計算値：　（Ｃ１１ＨｕＮｓＯ） Ｃ，６５，６６；ｊ／、５．５０；＃、２０．８８゜こ
の化合物は、（Ｒ５）　２−　フェニル−２−（ｉ−ピ
ラゾール−３（５）−イル）アセトニトリル（３ｆ）Ｃ
調製例３２参照）を用いて調製例２７に記載されたと同
じ方法により得られた。標記化合物はジクロロメタンか
ら白色固体（２，３３ｆ、７１％ンとして得られた；　
ｍ、１．６５−６７℃。

分析％： 実測値：Ｃ，６４，００；Ｅ、５．３８；Ｎ、２０．０
８：計ＪＨＩ　：　（Ｃｎ１ｎＮｓＯ−ＹａＥｔＯ）Ｃ
，６４，２１；Ｅ、５．６３’、Ｎ、２０．４２゜（ノ
（５）２−（１Ｈ−イミダゾール−４（５）−イル）−
２−フェニルメタノール（調製例３３参照）（３，７４
ｔ）を０℃に【塩化チオニル（３５１７）へ加え、４５
分間攪拌し、減圧下に蒸発すると油状残渣が残った。ク
ロ四ホルム（３０１１１１４）を残液へ２回加え、これ
から蒸発し、残渣をジクロロメタン（５０１１４）に０
℃で溶かし、次いでジクロロメタン（１５Ｑｉｕ）中の
テトラエチルアンモニウムシアニド（１１，１４ｆ）で
処理した。０℃にて１５分および室温にて３０分後、溶
媒を蒸発し、残渣を酢阪エテルと飽和重炭酸す）　ＩＪ
ウム水溶液の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発後に残渣ｔシリカゲルクロマトグラフィ
にかけ、溶出液として酢酸エチルを用い【精製すると、
適当なフラクションの蒸発および酢酸エチルからの結晶
化の後そ、標記化合物が白色固体（１，６９Ｆ、５１．
４％）として得られた；憔、ｐ−１２４−１２６℃。

分析％： 実測値：Ｃ，７１，９４；Ｈ，４，８９；Ｎ、２２．９
４；計算値：　（Ｃｌｌ１ｌ＊Ｎｓ　） Ｃ，７２，１１”、Ｅ、４．９５’、Ｎ、２２．９４゜
この化合物は、（Ｒ５）２−フェニル−２−（１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）メタノール（Ｂｕｌｌ。

Ｓｏｃ、Ｃｋｉｍ、Ｆｒａｎｃｅ　、　　２　７　６　
４、７、１９７２　　に記載されたように調製）Ｃ３１
）を用いて調製例３０に記載されたと同じ方法により得
られた。白色固体である標記化合物は、溶出液とし【エ
ーテル／ジクロロメタン（５０：５０）を用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィにより得られた＜２．２９゜６０
％）；嘱、ｊ、１２４−１２７℃。

分析％： 実測値：Ｃ，７２，ＯＯ：Ｈ，４，９５’、Ｎ、２２．
８６”。

計算値：　（ＣｎＢ＊Ｎｓ　） Ｃ，７２，１１：Ｈ，４，９５：Ｎ、２２．９４゜の標
記化合物が、溶出液としてエーテル／ジクロロメタン（
５０：５０）’Ｙ用いてシリカゲルクロマトグラフィに
より得られた（３９．７５％）；惰、９．５７−６０℃
。

分析％： 実測値：　（’、７１．９４；Ｂ、４．８７；＃、２２
．９６；計算値：　（ＣｎＥ　ｍＮｓ　） Ｃ，７２，１１：Ｈ，４，９５：Ｎ、２２．９４゜この
化合物は、（Ｒ５）（１Ｈ−イミダゾール−３（５）−
イル）フェニルメタノールの代わりに、（Ｒ５）７！、
−フェニル−２−（１＃−ピラゾール−３（５）−イル
ンメタノール（Ｂｓ１１．　Ｓａｔ、　（、’屓倶。

Ｆｒａｎｃｓ　、　２７６４．７．１９７２に記載のよ
うに調製）（３，８ｆ）１￥：用いて、調製例３０に記
載されたと同じ方法により得られた。白色固体とじ【テ
トラヒドロフラン（１８０ｍｌ）中のイミダゾール−４
（５）−力ルポキシアルデヒド（）、　Ｐｈａｒｍ。

、５０６．　Ｊａｐａｎ　７６．１１０１．１９５６）
（２，’ｌｌ）を、０℃にてテトラヒドロフラン（４Ｏ
Ｎ；）中の臭化マグネシウムフェニルエーテル中の３Ｍ
ｍｗ２３−５ｍ）へ加えた。１８時間抜飽和塩化アンモ
ニウム水浴液を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出
した。有機層ヲ硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発後残渣
をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、溶出液とし【ジ
クロｐメタン＋０→２％メタノールを用いて勾配溶出を
行なうことにより精製し、適当なフラクションを蒸発し
エーテル性塩化水素で処理すると標記化合物（３，１ｆ
、５９％）が得られた：　ｍ、１．１４６℃。

分析％： 実測値：（’、５６．７３；Ｂ、５．１３；＃、１２．
９９；計算値＝（Ｃ３゜Ｈ８゜Ｎ、Ｕ、　ＢＣＩ　）Ｃ
，５７，０１；＃、　５．２６　；＃、　１３．２９　
。

（外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） （式中、 Ｘは、（ａ）場合によりハロゲン原子、ＣＦ＿３、Ｃ＿
   １−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシおよび
   ヒドロキシ基から各々独立して選択される置換基１個ま
   たは２個により置換されてもよいフエニル基、 または（ｂ）チエニル基のいずれかであり、 Ｙは、炭素原子または環窒素原子のいずれかにより、隣
   接する炭素原子に接続する５員の窒素原子含有複素環式
   基であつて、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル
   およびテトラゾリル基から選択されるものであり、場合
   により各々独立してハロゲン原子、ＣＦ＿３、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルコキシ、ヒドロキシおよびアミノ基から選択
   される置換基１個または２個で置換されていてもよい） で表わされる化合物およびその薬剤学上許容される塩。 ２、式中、Ｘは ａ）場合によりフッ素原子１個または２個により置換さ
   れてもよいフェニル基、または ｂ）３−チエニル基 のいずれかであり、そして Ｙは請求項１に記載された非置換複素環式基である請求
   項１に記載の化合物。 ３、式中、Ｘが非置換フェニル基であり、Ｙが１Ｈ−イ
   ミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾー
   ル−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
   イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾー
   ル−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４（５）−イル、
   １Ｈ−ピラゾール−４−イル、または１Ｈ−ピラゾール
   −３（５）−イル基である請求項２に記載の化合物。 ４、Ｙが１Ｈ−イミダゾール−１−イル基である請求項
   ３に記載の化合物。 ５、２つの不整中心の各々における立体化学が、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I Ａ） で表わされるＲ立体配置を有する請求項１〜４のいずれ
   か１項に記載の化合物。 ６、前記化合物が（２Ｒ、３′Ｒ）−３−キヌクリジニ
   ル−３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−
   イル）−２−フエニルプロパノエートである請求項５に
   記載の化合物。 ７、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（ I ）も
   しくは（ I Ａ）で表わされる化合物、またはその薬剤
   学上許容される塩と薬剤学上許容される希釈剤もしくは
   担体とを含む、慢性の閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）およ
   び喘息の治療用の組成物。 ８、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II） （式中、ＸおよびＹは請求項１に定義した意味を表わす
   。） で表わされる化合物。