KR820000252B1 - 4-아실아미노-페닐-에탄올 아민류의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 진통, 자궁경축 억제작용 및 특히 β2-흥분 및/또는 β1-차단으로 횡무늬군의 경축억제 작용을 나타내는 다음 일반식(I)의 4-아실아미노-페닐-에탄올-아민류 및 그의 약학적으로 무독한 무기 및 유기산 부가염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 일반식(I)을 설명하면
R1은 수소 또는 할로겐원자 또는 시아노 그룹이고
R2는 불소원자, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 니트로 그룹 또는 탄소수 1 내지 4인 알킬그룹이고
R3는 탄소수 1내지 5인 직쇄 또는 측쇄의 알콕시그룹, 탄소수 2내지 5인 알케닐옥시그룹, 탄소수 6내지 10인 아릴옥시그룹, 탄소수 7내지 11인 아르알콕시 그룹이거나, 또는 탄소수 1내지 5인 직쇄 또는 측쇄의 알킬그룹으로 모노 또는 디치환된 아미노 그룹, 탄소수 2내지 5인 알케닐그룹, 탄소수 6내지 10인 아릴그룹, 및/또는 탄소수 7내지 11인 아르알킬 그룹이고,
R4는 탄소수 3내지 5인 사이클로알킬 또는 알킬그룹이다.
상기 정의에 따르면 R1내지 R4라디칼은 다음과 같다.
R1은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오도원자 또는 시아노그룹이고
R2는 불소, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급부틸 이소부틸, 또는 3급부틸그룹이고,
R3는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2급부톡시, 이소부톡시, 페녹시, 나프틸옥시, 벤질옥시, 페닐에틸옥시, 아릴옥시, 부테닐옥시, 펜테닐옥시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 2급 부틸아미노, 이소부틸아미노, 3급 부틸아미노, n-펜틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노-디이소프로필아미노, 디-n-부틸아미노, 디-2급 부틸아미노, 디이소부틸아미노, 디-3급 부틸아미노, 디-n-펜틸아미노, 페닐아미노, 나프틸아미노, 벤질아미노, 페닐에틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸벤질아미노, 메틸-n-프로필아미노, 메틸-이소프로필아미노-메틸-n-부틸아미노, 에틸-프로필아미노-에틸-이소프로필아미노, 디페닐아미노, 메틸-페닐아미노, 에틸-페닐아미노, 이소프로필-페닐아미노, 알릴아미노, 디알릴아미노, n-부테닐아미노 또는 n-펜테닐 아미노 그룹이고,
R4는 이소프로필, 2급 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸그룹이다.
그러나 상기 일반식(I)의 바람직한 화합물은 다음과 같다.
R1, R2및 R4는 상기 정의한 바와 같으며,
R3는 탄소수 1내지 5인 직쇄 또는 측쇄인 알콕시그룹, 탄소수 2내지 5인 알케닐옥시그룹, 탄소수 7내지 11인 아르알콕시그룹, 또는 R1이 수소 또는 할로겐이고 R2가 불소, 트리플루오로메틸 또는 니트로그룹을 나타내는 경우에는 또한 탄소수 1내지 5인 직쇄 또는 측쇄인 알킬그룹, 탄소수 2내지 5인 알케닐그룹, 탄소수 6내지 10인 아릴그룹 또는 탄소수 7내지 11인 아르알킬그룹으로 임의로 치환된 아미노 그룹을 나타내는 화합물이다.
특히 바람직한 일반식(I)화합물은 다음과 같다.
R1및 R2는 상기 정의한 바와 같으며,
R3는 탄소수 1내지 4의 알콕시그룹을 나타내거나 R1이 수소 또는 할로겐이고, R2가 불소, 트리플루오로메틸그룹 또는 니트로그룹인 경우에는 탄소수 1내지 4의 탄소원자인 알킬그룹으로 임의로 치환된 아미노그룹을 나타내며,
R4가 이소프로필 또는 3급 부틸그룹인 화합물이다.
본 발명의 일반식(I)화합물은 다음 일반식(II)의 아세토페논을 환원시켜 제조한다.
상기 일반식을 설명하면 R1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
환원은 메탄올, 메탄올/물, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 같은 적합한 용매내에서 메탈하이드라이드 혼합물, 1가 또는 2가 알콜의 존재하에서 알루미늄 이소프로필 레이트, 촉매적으로 활성인 수소 또는 -20℃와 비등점 사이에서 발생기 수소에 의하여 용이하게 반응을 수행시킨다.
바람직하기로는 -20° 내지 50℃ 사이에서 메탄올, 메탄올/물, 디에틸에테르 또는 테트라히이드로푸란 같은 적합한 용매내에서 나트륨 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드 같은 메틸하이드라이드 혼합물에 의해 환원반응을 수행시키는데 알루미늄 이소프로필레이트에 의한 환원반응은 생성된 아세톤을 생성시켜 제거하면서 이소프로판올의 비등점에서 효과가 있고 촉매성인 활성 수소에 의한 환원은 백금, 팔라디움, 라니닉켈 또는 코발트같은 촉매 존재하 실온, 1내지 5기압의 수소 압력에서 수소와 함께 수행한다. 그리고 활성의 금속 알루미늄 및 물과 함께 또는 아연 및 염산과함께 발생기 수소에 의한 환원은 비등점까지의 온도에서 수행시킨다.
따라서 수득된 일반식(I)화합물은 경우에 따라 상응하는 유기 및 무기산 1당량과 함께 생리적으로 무독한 산부가염으로 전환시킨다. 적합한 산은 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산, 젖산, 구연산, 타타르산, 말레인산, 또는 푸마린산이다.
출발물질로 사용되는 일반식(II)화합물은 공지의 방법으로 제조된다. 예를 들면 일반식(II)화합물은 상응하는 2-할로 게노-아세토페논과 상응하는 아민을 반응시켜 수득하고 여기에 있어서 사용된 출발화합물을 단리시키는 것이 필요하지 않다. 전술한 바와 같이, 본 발명 화합물 및 그의 유기 및 무기산과의 생리적으로 무독한 염은 진통, 자궁-경축억제작용 및 특히 β2-흥분(기관지차단) 및/또는 β1-차단으로 횡무늬근의 경축억제작용을 나타내는 외에도 경구 흡수로서 우수한 약리학적 성질을 보인다.
예를 들면 다음 물질들의 기관지차단 효과에 대해서 다음과 같이 실험했다.
A=1-(1'-에톡시카보닐아미노-3'-클로로-5'-플루오로-페닐)-2-3급-부틸아미노-에탄올-하이드로클로라이드
B=1-(4'-에톡시카보닐아미노-3'-시아노-5'-플루오로-페닐-2-3급-부틸아미노-에탄올-하이드로클로로라이드
C=1-(4-에톡시카보닐아미노-3'-시아노-페닐-2-3-급 부틸아미노-에탄올-하이드로클로로라이드
D=1-(4'-에톡시카보닐아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올-하이드로클로라이드 기관지 차단효과를 마취시킨 기니아픽으로 KONZETT와 R
SSLER (Arch. exp. path. pharmac 195, 71(1940))에 따라서 실험했다. 여러 가지 정맥내 또는 십이지장내에 아세틸콜린 20μg/kg의 기관지경축의 용량을 정맥 투여했을 때 얻어지는 약화되는 평균 백분율로부터 ED50치를 LINDER (Stat. Methods, 4. Ed pp 148-162, Birkh
user Basle 1964)에 다라서 회귀선 분석으로 계산할 수 있다.
더우기 물질 B를 경구 투여후 항천식효과에 대해서 KALLOS a. PAGEL (Acta med scand. 91, pp292 (1937)에 따라서 시험 범위내에서 실험한다.
그리고 기니아픽을 1,5atu의 파프프로서 0.9% NaCl 용액내의 0.4% 아세틸콜린으로 전개되는 아세틸콜린 분무기류로 처리한다. 전 실험에서 얻어진 수치와는 반대로 3배 시간까지 천식발생이 시작할 때까지 연장한 기간은 절대적으로 보호된 것으로 평가할 수 있다. 여러 가지 용량으로 투여한 보호된 동물의 백분율로서 ED50을 LITCHFILED a. WILCOXON (J.Pharmacol. exp. Ther 96, pp(1949))에 따라서 측정할 수 있다.
평균 체중이 20g인'양쪽성의 마이에스 정맥주사후 급성독성을 측정했다. 여러 가지 용량을 투여한 후 14일만에 죽은 동물의 백분율로부터 LD50을 LITCHFIELD 및 WILCOXON (J.Pharmacol. exp. Ther. 96, pp 99(1949))에 따라서 계산한다.
그러므로 일반식(I)화합물 및 그의 유기 및 무기산과의 생리적으로 무독한 염은 해독, 모세혈관확장에 의한 혈액 순환을 감소시키고, 체지방을 유동시키거나 알러지성 천식일때의 알러지성 조건을 치료시키거나 알러지성 염증조건, 경축성 폐질환 또는 심장리듬성 질환에 대한 치료 또한 약제용으로 적합한데, 기타의 활성성분과 혼합되어서 통상의 약제적인 조성물, 즉 정제, 제피정제, 액제, 분무제 앰플 및 좌제를 형성한다. 사람에 있어서 단일 용량은 5내지 100μg이고 2내지 4배는 치사량이다.
다음 실시예는 본 발명화합물을 설명하나 동일한 약제적 조설을 갖는다.
[실시예 1]
1-(4-에톡시카보닐아미노-5-브로모-3-메틸-페닐)-2-3급 부틸아민-에탄올
브로민 6.5g을 12g의 4'-에톡시카보닐아미노-5'-브로모-3'-메틸-아세토 페논을 함유하는 200ml의 클로로포름용액의 끓는 용액에 적가하면 브롬화수소산이 형성된다. 4'-에톡시카보닐아미노-5', 2-디브로모-3'-메틸-아세토 페논을 함유하는 용액을 14.6g의 3급부틸 아민과 혼합하고, 30분간 환류시킨 후에 4'-에톡시카보닐 아미노-5'-브로모-3'-메틸-2-3급 부틸아미노 아세토페논을 함유하는 용액을 진공상태에서 증발시킨다. 잔유물을 메탄올 50ml 및 물 20ml의 혼액에 용해시키고, 희염산을 가하여 pH를 6내지 8사이로 조정한 반응물질에 소디움 보로하이드라이드 3.8g을 함유하는 물 20ml에 가하여 환원반응을 진행시키고, 환원반응이 완결되면 메탄올을 진공중에서 증류시킨다. 잔유물을 물과 혼합하고, 액체 암모니아를 가하여 알칼리성으로 한 다음, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 분리,건조하고 진공 중에서 증발시킨다. 증발 잔유물을 실리카겔 컬럼(유출제 : 클로로포름/메탄올 2 : 1)상에서 정제시킨다.
증발시키고 남은 잔유물을 에탄올에 용해시키고, 에탄올성염산과 혼합하면 1-(4'-에톡시카보닐아미노-5'-브로모-3'-메틸-페닐)-2-3급 부틸아미노-에탄올-하이드로클로라이드.
융점 : 212내지 214℃(분해)
실시예 1의 방법에 따라 다음 화합물들을 제조한다.
1-(4'-에톡시카보닐아미노-3'-클로로-5'-트리플로로메틸-페닐)-2-3급 부틸아미노-에탄올, 융점 : 168내지 170℃(분해)
1-(4'-에톡시카보닐아미노-3'-브로모-5'-플로로-페닐)-2-이소프로릴아미노-에탄올-하이드로클로라이드,
융점 : 180내지 182℃
1-(4'-에톡시카보닐아미노-3'-브로모-5'-플로로-페닐)-2-3급 부틸아미노-에탄올하이드로클로라이드.
융점 : 197내지 198℃(분해)
1-(4'-에톡시카보닐아미노-3'-플로로-페닐)-2-3급 부틸아미노-에탄올 하이드로클로라이드.
융점 : 235내지 236℃
1-(4'-에톡시카보닐아미노-3'-시아노-5'-플로로-페닐)-2-3급 부틸아미노-에탄올-하이드로클로라이드,
융점 : 198내지 200℃(분해).
1-(4'-에톡시카보닐아미노-3'-니트로-페닐)-2-3급 부틸아미노-에탄올-하이드라클로라이드.
융점 : 189내지 190℃(분해)
1-(4'-에톡시카보닐아미노-3'-플로로-5'-요도-페닐)-2-싸이클로프로필-아미노-에탄올,
융점 : 127내지 130℃
1-[3'-플로로-5'-요도-4'-(3-메틸-우레이도)-페닐]-2-3급 부틸아미노-에탄올-하이드로클로라이드,
융점 : 115℃에서 반응(무정형 물질).
메스-스텍트럼(C14H17N3O2FJ)
염기의 몰피크; 실측치 : 409 교환치 :409.25 1-[3'-플로로-5'-요도-4'-(3-메틸-우레이도)-페닐]-2-싸이클로프로필-아미노-에탄올-하이드로클로라이드,
융점 : 167내지 170℃.
1-(3'-시아노-5'-플로로-4'-이소부틸옥시카보닐아미노-페닐)-2-3급 부틸아미노-에탄올-하이드로클로라이드.
융점 : 189내지 191℃.
1-(4'-벤질옥시카보닐아미노-3'-플로로-5'-요도-페닐)-2-싸이클로프로필아미노-에탄올,
융점 : 135내지 137℃.
1-(2'-플로로-4'-이소부틸옥시카보닐아미노-5'-요도-페닐)-2-싸이클로프로필아미노-에탄올,
융점 : 126내지 128℃
1-(4'-에톡시카보닐아미노-3'-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올,
융점 : 112내지 115℃.
1-(4'-에톡시카보닐아미노-3'-시아노-페닐-2-3급 부틸아미노-에탄올,
융점 : 78내지 82℃.
1-[3'-시아노-4'-(3-3-급 부틸-우레이도)-페닐]-2-3급 부틸-아미노-에탄올,
융점 : 105내지 110℃(분해)
메스-스텍트럼(C18H28N4O2)
염기의 몰피크; 실측치 : 332 계산치 : 332.45 4'-페녹시아미노-2-브로모-3'-시아노-아세토페논과 3급 부틸아민을 실온에서 반응시켜 4'-(3-3급 부틸-우레이도)-2-브로모-3'-시아노아세토페논을 제조한다.
Claims (1)
- 다음 일반식(II)의 아세토페논을 용매내에서 환원시켜 다음 일반식(I)의 4-아실아미노-페닐-에탄올-아민류를 제조하는 방법.
상기 일반식을 설명하면R1은 수소 또는 할로겐 또는 시아노그룹이고,R2는 불소, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 니트로그룹 또는 탄소수 1내지 4인 알킬이고R3는 탄수소 1내지 5인 직쇄 및 축쇄인 알콕시그룹, 탄소수 2내지 5인 알케닐옥시그룹, 탄소수 6내지 10인 아릴옥시그룹, 탄소수 7내지 11인 아르알콕시 그룹이거나, 또는 탄수소 1내지 5인 직쇄 및 측쇄의 알킬그룹으로 모노 또는 디치환 된 아미노그룹, 탄소수 2내지 5인 알케닐그룹, 탄소수 6내지 10인 아릴그룹 및 또는 탄소수 7내지 11인 아르알킬 그룹이고,R4는 탄소수 3내지 5인 사이클로알킬 또는 알킬그룹이다.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR7800646A KR820000252B1 (ko) | 1978-03-13 | 1978-03-13 | 4-아실아미노-페닐-에탄올 아민류의 제조방법 |
| KR8200101A KR820000229B1 (ko) | 1978-03-13 | 1982-01-12 | 4-아실아미노-페닐-에탄올 아민류의 제조방법 |
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