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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Acylamino-phenyl- äthanolaminen der allgemeinen Formel
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und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, neben einer analgetischen, uterusspasmolytischen und einer antispastischen Wirkung auf die quergestreifte Muskulatur insbesondere ss-mimetische und/oder Si -blockierende Wirkungen.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeutet
Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Cyangruppe, R ein Fluoratom, die Cyan-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder eine Alkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffato- men oder eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe, die durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoff- atomen und/oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen mono- oder disub- stituiert sein kann und
R, eine Cycloalkyl- oder Alkylgruppe mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Unter den bei der Definition der Reste R-R erwähnten Bedeutungen kommt somit für
Ri die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom oder Jodatoms oder der Cyangruppe, für R die des Fluoratoms, der Cyan-, Trifluormethyl-, Nitro-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Iso-
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propylamino-, Methyl-n-butylamino-, Äthyl-propylamino-, Äthyl-isopropylamino-, Diphenyl- amino-, Methyl-phenylamino-, Äthyl-phenylamino-, Isopropyl-phenylamino-, Allylamino-,
Diallylamino-, n-Butenylamino-oder n-Pentenylaminogruppe und für R die der Isopropyl-, sec. Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder
Cyclopentylgruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) sind jedoch diejenigen, in der R. R und R wie eingangs definiert sind und
R eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffato- men. eine Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxygruppe mit 7
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Fluoratom, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe darstellen, auch eine gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine
Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffato- men oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe i bedeutet.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) sind jedoch diejeni- gen, in der R, und R wie eingangs definiert sind,
R, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder, wenn Rt ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R2 ein Fluoratom, die Trifluormethylgruppe oder Nitrogruppe darstellen. auch eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituier- te Aminogruppe und R die Isopropyl-oder tert. Butylgruppe bedeuten.
Erfindungsgemäss erhält man die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) durch
Reduktion eines Aldehyds der allgemeinen Formel
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in der R, bis R 3 wie eingangs definiert sind, oder dessen Hydrat in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel
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in der R wie eingangs definiert ist.
Die Reduktion wird in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Butanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem komplexen Metallhydrid oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff bei Temperaturen zwischen -20. C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Zweckmässigerweise wird beispielsweise die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -20 C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 50 C, und die Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium, Ral1ey-Nickel oder Raney-Kobalt bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt.
Die Umsetzung wird hiebei zweckmässigerweise in der Weise durchgeführt, dass die in situ gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Rl bis R wie eingangs definiert sind, nicht isoliert wird, diese kann jedoch selbstverständlich isoliert und entsprechend dem oben beschriebenen Verfahren reduziert werden.
Die erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit der betreffenden Säure übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) lassen sich nach an und für sich bekannten Verfahren herstellen. So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) durch Oxydation eines entsprechenden Acetophenons mit Selendioxyd (s. Beispiele), hiebei ist es nicht erforderlich, die benötigten Ausgangsverbindungen zu isolieren.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren bei einer guten oralen Resorption wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer analgetischen. uterusspasmolytischen und einer antispastischen Wirkung auf die quergestreifte Muskulatur, insbesondere ss-mimetische (broncholytische) und/oder pst-blockierende Wirkungen ; sie zeichnen sich ins-
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Die broncholytische Wirkung wurde in der Versuchsanordnung nach KONZETT und RÖSSLER (Arch. exp. Path. Pharmak. f95. 71[1940]) an narkotisierten Meerschweinchen geprüft.
Aus der mit den verschiedenen intravenösen bzw. intraduodenalen Dosen erzielten gemittelten prozentualen Abschwächung des durch 20 pg/kg Acetylcholin i. v. ausgelösten Bronchospasmus wurde nach linearer Regressionsanalyse nach LINDER (Statistische Methoden, 4. Aufl. pp. 148 bis 162, Birkhäuser, Basel 1964) eine EDsc berechnet :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> nach <SEP> i. <SEP> v.-Applikation <SEP> nach <SEP> i. <SEP> d.-Applikation <SEP>
<tb> ED50 <SEP> g/kg <SEP> t/2 <SEP> min <SEP> ED50 <SEP> g/kg
<tb> A <SEP> 30, <SEP> 7 <SEP> 60 <SEP> 32, <SEP> 2 <SEP>
<tb> B <SEP> 5. <SEP> 6 <SEP> 70 <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP>
<tb> C <SEP> 23, <SEP> 5 <SEP> :
<SEP> > 50 <SEP> 6, <SEP> 7 <SEP>
<tb> D <SEP> 64, <SEP> 0 <SEP> > 50
<tb>
Die Substanz B wurde darüber hinaus in der Versuchsanordnung nach KALLOS u. PAGEL (Acta med. scand. 91, 292 [1937]) auf eine antiasthmatische Wirkung nach oraler Gabe geprüft. Hiebei wurden die Meerschweinchen einem Acetylcholinaerosolstrom ausgesetzt, der mit Hilfe einer Düse bei 1,5 bar aus einer 0, 4%igen Lösung von Acetylcholin in 0, 9%iger NaCl-Lösung erzeugt wurde. Die Verlängerung der Zeit bis zum Eintritt des Asthmaanfalles auf mehr als das Dreifache der im Vortest ermittelten wurde als absoluter Schutz gewertet. Aus dem Prozentsatz der nach den verschiedenen Dosen geschützten Tiere wurde nach LITCHFIELD u. WILCOXON (J. Pharmacol exp. Ther.
,. 99 [1949]) eine ED so berechnet.
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<tb>
<tb>
Substanz <SEP> nach <SEP> per <SEP> os <SEP> Applikation
<tb> ED <SEP> pg/kg <SEP> Wirkungsmaximum <SEP> nach <SEP> t/2 <SEP> min
<tb> Minuten
<tb> B <SEP> 14. <SEP> 3 <SEP> 15-30 <SEP> IM <SEP>
<tb>
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20 g nach i. v. Applikation bestimmt. Aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben, wurde nach LITCHFIELD u. WILCOXON (J. Pharmacol. exp. Ther. 96, 99 [1949]) die LD so berechnet :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> LD <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP>
<tb>
A <SEP> 70, <SEP> 2 <SEP>
<tb> B <SEP> 97,5
<tb> C <SEP> 67. <SEP> 2
<tb> D <SEP> 61, <SEP> 9 <SEP>
<tb>
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren physiologisch verträglichen Salze mit'anorganischen oder organischen Säuren eignen sich daher zur Tokolyse, zur Blutdrucksenkung durch periphere Vasodilatation, zur Mobilisierung von Körperfett oder zu Behandlungen von allergischen Zuständen wie allergischem Asthma aller allergischen entzündlichen Zuständen, spastische Atemwegserkrankungen unterschiedlicher Genese oder Herzrhythmusstörungen, und lassen sich hiezu, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Lösungen, Sprays.
Ampullen oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hiebei am Menschen 5 bis 100 Ilg zwei bis 4 x täglich.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel 1: 1-(4-Äthoxycarbonylamino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.butyl-amino-äthanol- hydrochlorid
In eine Lösung von 3,7 g Selendioxyd in 30 ml Dioxan und 1 ml Wasser werden bei 600C unter Rühren 8,7 g 4'-Äthoxycarbonyl-amino-3'-chlor-5'-fluor-acetophenon portionsweise eingetragen. Anschliessend wird 4 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Zu der so dargestellten Lösung von 4'-Äthoxycarbonylamino-3'-chlor-5'-fluor-phenylglyoxal werden nach Abkühlen und unter Aussenkühlung mit Eis 4, 1 ml tert. Butylamin getropft. Nach beendeter Zugabe verdünnt man mit
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