AT144997B - Verfahren zur Darstellung therapeutisch wertvoller Alkohole aus Keimdrüsenhormonen. - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Darstellung therapeutisch wertvoller Alkohole aus   Keimdrilsenhormonen.   



   Es ist bekannt, dass das Follikelhormon der Formel C18H22O2 und das männliche Keimdrüsenhormon Ketonfunktionen besitzen. Auch bei den bisher bekanntgewordenen synthetischen Substanzen mit   Keimdrüsenhormoneharakter,   z. B. bei dem 1-Keto-1, 2,3, 4-tetrahydrophenanthren (vgl. Cook, Dodds und Hewett, Nature 131 (1933), S. 56), ist im Molekül eine Carbonylgruppe enthalten. 



   Es wurde nun gefunden, dass es gelingt, die im Follikelhormon   CigHO   enthaltene Ketogruppe in bekannter Weise mit metallorganischen Verbindungen, beispielsweise nach der Methode von Grignard mit Alkylmagnesiumjodid, umzusetzen und nach der Spaltung des Reaktionsproduktes mit Wasser und Säure zu Verbindungen zu gelangen, in denen die in den Keimdrüsenhormonen vorhandene Ketogruppe in eine Alkoholgruppe umgewandelt ist. 



   In entsprechender Weise lassen sich auch alle andern Keimdrüsenhormone und synthetischen Substanzen von   Keimdrüsenhormoneharakter   sowie die Abkömmlinge von beiden, z. B. Äther, Ester, Hydrierung-und Oxydationsprodukte, sofern darin mindestens eine Ketogruppe enthalten ist, in solche Alkohole überführen, bei denen der in das Molekül eingeführte organische Rest je nach Wahl der zur Reaktion verwandten Grignardverbindung variiert werden kann. 



   Es wurde ferner gefunden, dass es gelingt, den Reaktionsverlauf bei diesem Verfahren in der Weise zu leiten, dass man je nach Art der zur Reaktion verwandten metallorganischen Verbindung zu sekundären oder tertiären Alkoholen gelangt. Während bei der Umsetzung z. B. des Follikelhormons   und seiner Derivate (Äther, Ester usw. ) mit magnesiumorganischen Verbindungen nach Grignard im   allgemeinen tertiäre Karbinole entstehen, werden bei Verwendung solcher Grignardverbindungen, die, wie z. B. Isopropylmagnesiumjodid, zur Bildung ungesättigter Kohlenwasserstoffe neigen, sekundäre Alkohole gebildet. Die Reaktion verläuft dann nach folgendem Schema (vgl. Houben"Die Methoden d. org. Chemie", 3. Aufl., Bd. III, S. 82) : 
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 und führt in dem vorliegenden Fall zum Dihydrofollikelhormon   C1S40Z   deren Monoacylverbindung. 



  In entsprechender Weise können auch die dem Follikelhormon C18H22O2 nahestehenden, stärker ungesättigten weiblichen Keimdrüsenhormone Equilin, Hippolin und Equilenin sowie ketonartige männ-   liche Keimdrüsenhormone und deren Derivate zu den betreffenden sekundären Alkoholen reduziert werden.   



   Statt Isopropylmagnesiumjodid können auch   Propylmagnesiumjodid,   Isobutylmagnesiumjodid,   Cyclohexylmagnesiumchlorid   und andere organische Magnesiumhalogenide zur Reaktion verwandt werden. 



   Beispiel 1 :   1 g kristallisiertes Follikelhormon   vom Schmelzpunkt   253-256'wird   in absolutem, über Natrium getrockneten Äther gelöst. Die   ätherische   Lösung des Hormons wird dann zu einer ätherischen Lösung von   überschüssigem,   in bekannter Weise hergestellten Methylmagnesiumjodid 
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 erhitzt. Nach dem Erkalten    wird "die   Reaktionsflüssigkeit mit Salzsäure angesäuert und nach dem Ver- dünnen mit Wasser mit Äther   ausgeschüttelt.   Nach dem Trocknen und Verdampfen des Äthers wird das
Reaktionsprodukt in kristalliner Form erhalten. 



   An Stelle von Methylmagnesiumjodid können auch   andere "Grignard-Lösungen",   z. B. Äthyl- magnesiumbromid, Phenylmagnesiumbromid usw., oder Organozinkhalogenide oder andere Organo- metallhalogenide verwendet werden. Man kann die Umsetzung auch mit   Organoalkaliverbindungen   direkt oder z. B. nach Schorigin unter Zuhilfenahme von Quecksilberalkylverbindungen vornehmen. 



   Beispiel 2 : Zu einer ätherischen Lösung von Methylmagnesiumjodid, hergestellt aus 4.   875 9   trockenen Magnesiumspänen,   12'5c Methyljodid und 160cm3 trockenem   Äther in Gegenwart einer
Spur   Jod-die Substanzmengen   sind berechnet für das Fünffache der zur Grignardierung von 1 Mol Follikelhormonbenzoat theoretisch erforderlichen Menge von 3 Mol   CHgMgJ-wird   unter gutem Rühren eine Lösung von   5     9   Follikelhormonbenzoat vom Schmelzpunkt   216-2200 allmählich   in 150   cm"   trockenem Benzol hinzulaufen gelassen.

   Die Reaktionsflüssigkeit wird nach erfolgter Zugabe der Benzoatlösung noch   zirka'eineinhalb   Stunden zum Sieden erhitzt, dann nach dem Erkalten mit Wasser und   verdünnter   Salzsäure   (1   : 5) unter Eiskühlung zersetzt und in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird nacheinander mit Wasser, wässriger Natriumthiosulfatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. 



   Der erhaltene Rückstand wird durch dreistündiges Erhitzen mit 5% iger methylalkoholischer Kalilauge auf dem Dampfbad verseift. Nach dem Erkalten wird die Verseifungslösung mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure   (1   : 5) angesäuert, mit Äther ausgezogen und die   ätherische   Lösung nacheinander mit verdünnter Sodalösung (zur Entfernung der Benzoesäure) und dann gründlichst mit 5% iger wässriger Kalilauge extrahiert. Nach dem Ansäuern der Kaliumhydroxydauszüge scheidet sich das Methyldihydrofollikelhormon in kristalliner Form ab und kann durch Filtration oder Aufnehmen in Äther isoliert werden. Ausbeute nahezu quantitativ.

   Theoriegemäss stellt das Reaktionsprodukt ein unscharf schmelzendes Gemisch zweier isomerer tertiärer Karbinole dar und zeigt in konzentrierter Schwefelsäure im Lichte der Analysenquarzlampe eine blaugrüne Farbe und Fluoreszenz. Der physiologische Wirkungswert des Präparates im Allen-Doisy-Test beträgt bei subkutaner Verabfolgung in wässriger Lösung sechsmaliger Unterteilung 3 bis 4 Millionen Ratteneinheiten pro Gramm. 



   Beispiel 3 : Zur Herstellung von Äthyldihydrofollikelhormon wird aus 2.   925 9 trockenen   Magnesiumspänen, 9'7cm"Äthyljodid und 80 ems trockenem Äther, das ist das Fünffache der zur Grignardierung von 1 Mol Follikelhormonbenzoat theoretisch erforderlichen Mengen, in Gegenwart einer Spur Jod eine ätherische Lösung von Äthylmagnesiumjodid bereitet und diese unter gutem Rühren wie in Beispiel 2 mit einer Lösung von 3g Follikelhormonbenzoat vom Schmelzpunkt   216-2180 in 60 cm8   trockenem Benzol im Verlaufe von einer Stunde vereinigt. Die Reaktionsflüssigkeit wird dann noch etwa eineinhalb Stunden zum Sieden erhitzt, darauf nach dem Erkalten mit Wasser und verdünnter Salzsäure   (l :   5) unter Kühlung zersetzt und in Äther aufgenommen. 



   Bei der weiteren Aufarbeitung wird analog Beispiel 2 verfahren. 



   Das nach der Verseifung erhaltene Äthyldihydrofollikelhormon bildet ebenso wie das Methylprodukt (Beispiel 1 und 2) ein unscharf schmelzendes Isomerengemisch mit einem physiologischen Wirkungswert von mehr als 2 Millionen Ratteneinheiten pro Gramm bei subkutaner Verabreichung in wässriger Lösung und sechsmaliger Unterteilung. 



   Beispiel 4 :   Eine aus 0'5y trockenen Magnesiumspänen, 1-28 cm Methyljodid, 20 cm"trockenem   Äther und einer Spur Jod bereitete   ätherische   Lösung von Methylmagnesiumjodid wird in der in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Weise mit einer Lösung von 385 mg männlichem Keimdrüsenhormon   CisHr. O   in 100   sema trockenem   Äther vereinigt und die Reaktionsflüssigkeit dann noch eineinhalb Stunden zum Sieden erhitzt. Die zur Reaktion verwandte Menge Methylmagnesiumjodid entspricht etwa dem achtfachen der theoretisch erforderlichen. Die erkaltete Reaktionsflüssigkeit wird mit Eis und verdünnter Salzsäure (1 : 5) zersetzt und in Äther aufgenommen.

   Die ätherische Lösung wird dann zunächst mit Wasser, darauf mit wässriger   Natriumthiosulfatlösung   und schliesslich wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Das kristallisierte Reaktionsprodukt stellt ebenso wie die aus dem Follikelhormon erhaltenen tertiären Karbinole ein Gemisch zweier Isomerer dar und zeigt demzufolge keinen scharfen Schmelzpunkt. Der physiologische Wirkungswert des Präparates im Kapaunenkammtest beträgt 50   T   Kapauneneinheiten. 



    B eisp i el 5 : 2 9 Follikelhormonbenzoat vom Schmelzpunkt 215-2180 werden in 100 cm8 trockenem   Benzol gelöst und die Lösung im Verlaufe einer halben Stunde mit einer ätherischen Lösung von Isopropylmagnesiumjodid, dargestellt aus 1.   431 9   Magnesiumspänen, 100 cm3 trockenemÄther, 10 g Isopropyljodid und einer Spur Jod, umgesetzt. Die Reaktionsflüssigkeit wird darauf noch etwa eineinhalb Stunden am Sieden erhalten und nach dem Erkalten mit Wasser und verdünnter Salzsäure zersetzt. Das in bekannter Weise isolierte Reaktionsprodukt bildet ein rötliches konsistentes Harz mit einem physiologischen Wirkungswert von einer Million Mäuseeinheiten pro Gramm, in Sesamöllösung geprüft. 



   Das Harz wird durch dreistündiges Erhitzen mit   5% iger methylalkoholiseher   Kalilauge auf dem Wasserbad verseift, die   Verseifungsflüssigkeit   nach dem Erkalten mit Wasser   verdünnt, mit Salzsäure   

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 angesäuert und mit Äther extrahiert. Die    ätherisehe Lösung wird zunäehst zweeks   Abtrennung der Benzoesäure mit Soda und darauf wiederholt mit 5% iger wässriger Kalilauge ausgeschüttelt. Beim Ansäuern der vereinigten Alkaliauszüge scheidet sich ein hellbraun gefärbter kristalliner Niederschlag ab. Das Präparat erweist sieh mit 12 Millionen Mäuseeinheiten pro Gramm, sechsmal unterteilt in wässriger Lösung gespritzt, im Allen-Doisy-Test physiologisch als beträchtlich wirksam. 



   Durch fraktionierte Hochvakuumsublimation lässt sich daraus ein weisses Kristallisat abtrennen, dessen Eigenschaften, wie tief blaugrüne Farbe und Fluoreszenz in konzentrierter   Schwefelsäure und   ein physiologischer Wirkungswert von 20-25 Millionen Mäuseeinheiten pro Gramm und Analysenzahlen, mit denen der Dihydrofollikelhormone übereinstimmen. 



   Die oben beschriebenen Reaktionsprodukte besitzen bemerkenswerte physiologische Wirkungen. 



  Bei der Wirksamkeitsprüfung mit Ratten zeigte das   Methyldihydrofollikelhormon   der Beispiele 1 und 2 eine Wirksamkeit von etwa 3-4 Millionen Ratteneinheiten entsprechend etwa 25-33 Millionen internationaler Einheiten. Das   Athyldihydrofollikelhormon   des Beispieles 3 ergab bei der Prüfung in gleicher Weise eine Wirksamkeit von unter   0'5 y pro   Ratteneinheit, entsprechend 2 Millionen Ratteneinheiten oder über 16 Millionen internationaler Einheiten pro Gramm. Ausgedehnte Untersuchungen mit dem Reaktionsprodukt des männlichen Keimdrüsenhormons und Methylmagnesiumjodids (Beispiel 4) zeigten eine Wirksamkeit von 50   y pro Kapauneneinheit.   Testiert wurde nach der Methode von   Schoeller   und Gehrke, Wiener Archiv f. innere Medizin, Bd. 21, S. 329 (1931). 



   PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung therapeutisch wertvoller Alkohole aus Keimdrüsenhormonen, ihren Derivaten und physiologisch analog wirkender synthetischen Substanzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Keimdrüsenhormone, deren Abkömmlinge und synthetische Verwandten mit metallorganischen Verbindungen umsetzt.

Claims (1)

1. 2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man solche metallorganische Verbindungen verwendet, die zur Bildung ungesättigter Kohlenwasserstoffe neigen.