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ren der allgemeinen Formel
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worin Rl Alkyl mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, Ph gegebenenfalls durch Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Nitro und/oder Amino substituiertes Phenylen und R2 einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigtenmonooder bicyclischen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, sowie ihrer Ester, Amide und/oderSalze.
Alkyl Rl ist in erster Linie gerades Alkyl, kann aber auch verzweigtes Alkyl sein. Beispielsweise seien n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Nonyl, n-Undecyl, und n-Dodecyl, vor allem aber n-Octyl und n-Decyl genannt, ferner 2-n-Heptyl, 2-n-Octyl, 2-n-Nonyl und 2-n-Decyl.
Der in 1-Stellung und nur einfach ungesättigte cycloaliphatische Kohlenwasserstoffrest R2 kann zwei Ringe enthalten, ist aber in erster Linie ein monocyclischer Rest. Bicyclische Reste enthalten vorzugsweise Ringe mit 5 bis 7 Ringgliedern, die 1 bis 4, vorzugsweise 2, Kohlenstoffatome gemeinsam haben. Beispielsweise seien gegebenenfalls niederalkyliertes 1, 2-Dehydrodekalinyl- (1) und- (2), 2-Bicyclo [2, 2, 2] octen- (2)-yl, 2-Bornenyl und 2-Norbornenyl genannt.
Mit "nieder" werden hiebei ebenso wie im folgenden solche Alkyle und von diesen abgeleitete Gruppen bezeichnet, die nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Niedere Alkyle sind z. B, Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl oder gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl oder Hexyl.
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oder 1-Cyclooctenyl.
Der in l-StellungungesättigtecycloaliphatischeKohlenwasserstoffrestR 2 kann am Phenylen Ph in o-Stellung vorzugsweise jedoch in m-und ganz besonders in p-Stellung gebunden sein. Das Phenylen Ph kann einen, zwei oder mehrere weitere, gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen. Als Substituenten seien genannt : niederes Alkyl, z. B. die genannten, Halogen, wie Fluor, Brom und insbesondere Chlor, Trifluormethyl, Nitro und Amino wie z. B. Diniederalkylamino und Acylamino, in denen das Acyl beispielsweise niederes Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl, oder Benzoyl ist.
Ester von Säuren der Formel (I) sind vor allem solche mit Hydroxylverbindungen der Formel RoOH, worin Ro ein aromatischer Rest oder vor allem ein Rest aliphatischen Charakters ist, z. B. ein Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, der noch weiter substituiert sein kann, beispielsweise im aliphatischen Teil durch Amino-und/oder Hydroxylgruppen und in einem gegebenenfalls vorhandenen aromatischen Ring durch niedere Alkyle, z. B. die genannten, niedere Alkoxygruppen, insbesondere die erwähnten niederen Alkyle enthaltende niedere Alkoxygruppen, Halogene, insbesondere die angegebenen, und/oder Trifluormethyle.
Aromatische Reste Ro sind vor allem Phenyle, die, z. B. wie vorstehend angegeben, substituiert sein können.
Als Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters werden solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem substituierten Atom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Solche Reste sind vor allem aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Reste, wie z. B. Alkyle, insbesondere niedere Reste dieser Art, z. B. die genannten, Alkenyle, vorzugsweise niedere Alkenyle, z. B. Allyl oder Metallyle, Cycloalkyle, z. B. den angegebenen Cycloalkenylen entsprechende Cycloalkyle, oder Aryl-, insbesondere Phenylniederalkyle, die die erwähnten niederen Alkyle enthalten.
Durch Hydroxygruppen substituierte Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind in erster Linie Hydroxyalkyle, insbesondere y-und vor allem ss-Hydroxyniederalkyl, z. B. ss-Hydroxyäthyl, y-Hydroxypropyl oder ss, y-Dihydroxypropyl. In Di- oder Polyhydroxyalkylen können die Hydroxygruppen auch durch Ketone und Aldehyde, vor allem niedere Alkanone und Alkanale, wie Aceton oder Formaldehyd, zu Ketal- oder Acetalgruppierungen gebunden sein.
Die die Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters gegebenenfalls substituierenden Aminogruppenkönnen unsubstituiert sein, sind aber vorzugsweise mono- und vor allem disubstituiert. Als Substituenten sind z. B. cycloaliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste zu nennen, wie die genannten, wobei aromatische Ringe wie oben bezüglich des Restes Ro angegeben substituiert sein können, vorzugsweise aber aliphatische, gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochene Kohlenwasserstoffreste, wie niedere Alkyle oder niedere, gegebenenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochene Alkylene. Die genannten Aminogruppen sind in erster Linie durch niedere Alkyle substituiert.
Die Hydroxylverbindung der Formel RoOH ist vorzugsweise ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol,
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n-oder iso-Propanol oder ein Butanol, ein Cycloalkanol, wie ein Cyclohexanol, z. B. 3, 3, 5-Trimethylcyclo- hexanol, ein Phenylniederalkanol, z. B. Benzylalkohol oder Phenyläthanol, ein niederes Alkandiol oder-triol, wie Äthylenglykol oder Glycerin, oder ein Aminoniederalkanol, z. B. ein Diniederalkylaminoniederalkanol,
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In den Amiden von Säuren der Formel (I) kann das Amidstickstoffatom unsubstituiert, mono- oder disub- stituiert sein, z. B. durch vorzugsweise niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch ) Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen und/oder z. B. durch Hydroxy-,
Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogene substituiert sein können.
In Verbindungen mit zweiwertigen Koh- lenwasserstoffresten aliphatischen Charakters wird das Wort "nieder" für solche Reste gebraucht, die nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome enthalten. Als Amid-Substituenten seien beispielsweise Alkyle, Alkenyle oder Alkylene erwähnt, die auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff unterbrochen und/oder z. B. durch Oxy-, Ami- no-, Mercaptogruppen, oder Halogene substituiert sein können. Als Substituenten sind insbesondere zu nennen : niedere Alkyle und Alkenyle, wie z. B. die genannten, niedere Alkylene, wie z. B. Butylen- (1, 4), penty- len- (1, 5), Hexylen- (l, 6) oder Heptylen- (2, 6), Cycloalkyle oder Cycloalkylalkyle oder entsprechende, durch die genannten Heteroatome unterbrochene Reste, wie z.
B. niedere Alkoxyalkyle, Alkylmercaptoalkyle oder
Mono- oder Dialkylaminoalkyle, wie z. B. 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methylmer- captoäthyl, oder Dimethyl-, Methyläthyl- oder Diäthylaminoalkyle, Alkylenaminoalkyle oder Oxa-, Aza-
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stoffatomen und 5 bis 7 Kettengliedern, in denen das Heteroatom von beiden Enden der Kette durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapentylen- (1, 5), 3-Methyl- oder 3-Äthyl- 3-azahexylen- (1, 6), 3-Azahexylen- (1, 6) oder 4-Methyl-4-azaheptylen- (2, 6), oder substituierte Reste dieser Art, wie 3-Chloräthyl-oder 3-Hydroxyäthyl-3-azapentylen- (1, 5), Phenyle oder Phenylalkyle,
die unsubstituiert oder vor allem im Phenyl wie für die Phenylniederalkyle angegeben, substituiert sein können. Das Amidstickstoffatom kann aber auch durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiert sein.
Die Aminogruppe der Amide ist demnach insbesondere eine freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkyliertePyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino-oderN'- (Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe, z. B. die N'-Me- thylpiperazinogruppe oder die N'- (ss-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe, oder N'-Phenylpiperazinogruppe. Der Ausdruck C-niederalkyliert bedeutet hiebei ebenso wie im folgenden, dass der betreffende Rest an C - Atomen durch niedere Alkyle, wie die genannten, und insbesondere durch Cl, -Alkyle substituiert ist.
Die neuen Säuren und ihre Ester, Amide und/oder Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine Serumlipid-senkende Wirkung, wie sich an der normalgefütterten männlichen Ratte bei wiederholter Gabe von 2 bis 20 mg/kg p. o. zeigt. Sie sind ferner weniger toxisch als strukturell ähnliche Verbindungen. Die neuen Säuren und ihre Ester, Amide und/oder Salze können daher als hypolipidämische Mittel verwendet werden.
Hervorzuheben sind insbesondere Säuren der Formel (I), in denen Rl die angegebene Bedeutung hat, R2 gegebenenfalls niederalkyliertes l-Cycloalkenyl und Ph gegebenenfalls durch niederes Alkyl, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenylen bedeutet, sowie deren Salze, deren Ester mit niederen, gegebenenfalls
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(Hydroxyniederalkyl) -piperazinogruppe substituierte Alkanolen,Phenylniederalkanolen und deren Amide, in denen die Aminogruppe unsubstituiert oder eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Hydroxyniederalkylaminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkylaminonieder-
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sitzt.
Wertvoll sind vor allem diejenigen Säuren der Formel (I), worin R2 gegebenenfalls niederalkyliertes 1-Cy- cloalkenyl mit 4 bis 10,vorzugsweise 5 bis 8 Ringgliedern, Ph gegebenenfalls durch niederes Alkyl, insbesondere Methyl, Halogen, vor allem Chlor und/oder Trifluormethyl substituiertes p-Phenylen, Rl gerades Alkyl mit 5 bis 12 und in erster Linie 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, und niedere Alkylester, in erster Linie Methyl oder Äthylester, Phenylniederalkylester, wie Benzyl- oder Phenäthylester, freie Amide, N-Mono- oder Diniederalkylamide oder N-Phenylniederalkylamide und Salze davon.
Erwähnenswert sind in erster Linie diejenigen Säuren der Formel (I), worin Rz vor allem l-Cyclohexenyl, l-Cycloheptenyl oder ganz besonders 1-Cyclooctenyl bedeutet, Ph gegebenenfalls durch Methyl oder Chlor substituiertes p-Phenylen, R gerades Alkyl mit 5 bis 12Kohlenstoffatomen, wie n-Hexyl, n-Octyl odern-Decyl,
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oderdie z. B. an der normalgefütterten männlichen Ratte bei wiederholter Gabe von 2 mg/kg eine deutliche Serumlipid-senkende Wirkung zeigt.
Die neuen Säuren, ihre Ester, Amide und/oder Salze werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, indem man ein Phenol der allgemeinen Formel R-Ph-OH, (H) worin R und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Alkansäure der allgemeinen Formel
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lisiert und/oder enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel,
Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Metho- den gewonnen. i Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beisp iel 1 : Zu 0, 73 gNatrium in 40 ml absolutem Äthanol tropft man unter Rühren zuerst 5, Ogp- (l-Cy- clohexenyl)-phenol in wenig absolutem Äthanol, dann 7, 3 g 2-Brom-n-heptensäureäthylester und rührt über
Nacht bei 500 weiter. Man filtriert dann vom gebildeten Natriumbromid ab, dampft im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Eindampfrückstand bei 00 zwischen Äther und 2n-Natronlauge. Die Ätherphasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Eindampfrückstand enthält
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[p- (l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-heptansäureäthylesterhergestellt werden :
Zu einer Suspension von 72 g Magnesiumspänen (mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert) in 1000 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung 374 g p-Bromanisol in 600 ml absolutem Tetrahydrofuran so hinzu, dass die in Gang gekommene Grignard-Reaktion gelinde aufrechterhalten werden kann. Am Schluss rührt man noch während 11/2 h bei 600, kühlt dann auf 200 ab und versetzt tropfenweise mit 294 g Cyclohexanon, darauf achtend, dass die Temperatur nicht über 300 steigt.
Anschliessend lässt man noch 1 h bei der gleichen Temperatur nachreagieren, dampft dann im Vakuum ein, versetzt mit etwa 1600 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und Eis und extrahiert mit Äther. Die über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampfte Lösung liefert einen öligen Rückstand. Nach Destillation aus einem Vigreux-Kolben erhält man das p- (l-Hydroxy-l-cyclohexyl)-anisol vomKp. 165 bis 167 /llmmHg.
299 g dieser Verbindung werden in 1100 ml Eisessig gelöst, mit 500 ml 2n-Salzsäure versetzt und während 1 h auf 1000 erwärmt. Man kühlt auf 200, gibt Wasser hinzu und extrahiert mit Äther. Die ätherischen Extrakte werden dreimal mit 2n-Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach der fraktionierten Destillation aus einem Claisenkolben erhält man das p- (1-Cyclohexenyl)-anisol vom Kp. 158 bis 1600/14 mm Hg.
56, 5 g p- (l-Cyclohexenyl)-anisol und 125 g Pyridinhydrochlorid werden gut gemischt und während 3 hin einer Stickstoffatmosphäre auf 1800 erhitzt. Man kühlt auf Zimmertemperatur ab, versetzt mit Wasser und extrahiert dreimal mit je 400 ml Benzol. Die dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschenen Benzolextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand liefert das rohe p- (l-Cyclo- hexenyl)-phenol vom Fp. 115 bis 1190, welches durch Umkristallisation aus Benzol gereinigt werden kann und dann bei 120 bis 1220 schmilzt.
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iel 2 : Eine Lösung von 7, 7 ga -[p- (l-Cyclohexenyl) -phenoxyJ -n-heptansäureäthylester in 100 mlÄthanol und 70 ml 2n-Natronlauge wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Dann entfernt man den grössten Teil des Lösungsmittels im Vakuum, stellt mit konz. Salzsäure auf PH 3 und extrahiert mit Äther.
Die Ätherphase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand kristallisiert mit Petroläther die < x- [p- (l-Cyclohexenyl)-phenoxyj-n-heptansäure der Formel
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vom Fp. 78 bis 800.
Beispiel 3: Zu 0,73 g Natrium in 40 ml absolutem Äthanol tropft man unter Rühren zuerst 5, 0 g p- (l- Cyclohexenyl)-phenol in wenig absolutem Äthanol, dann 7,3 g 2-Brom-n-octansäureäthylester und rührt über Nacht bei 500 weiter. Man filtriert dann vom gebildeten Natriumbromid ab, dampft im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Eindampfrückstand bei 00 zwischen Äther und 2n-Natronlauge. Die Ätherphasen werden neutralgewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand enthält den öligen α-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-octansäureäthylester der Formel
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Äthanol und 70 ml Zn-Natronlauge wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Dann entfernt man den grössten Teil des Lösungsmittels im Vakuum, stellt mit konz. Salzsäure auf PH 3 und extrahiert mit Äther.
Die Ätherphase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand kristallisiert mit Pentan die [p- (l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-octansäureder For- mel
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vom Fp. 70 bis 710.
Beispiel 5 : Zu 2, 1 g Natrium in 180 ml absolutem Äthanol gibt man unter Rühren 15 g p- (1-Cyclo- octenyl)-phenol. Nach 30 min weiterem Rühren tropft man zu dieser Lösung langsam 28, 5 g 2-Brom-n-heptansäureäthylester und hält die Mischung während 24 h bei 500. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum verteilt man den Rückstand bei 00 zwischen Äther und 2n-Natronlauge.
Die organische Phase wird neu-
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hergestellt werden :
Zu einer stark gerührten Suspension von 19, 5 g mit Chloroform gewaschenen und mit Jod aktivierten Magnesiumspänen in 800 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man portionenweise eine Lösung von 131 g p-Bromanisol in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran so hinzu, dass die Grignard-Reaktion gelinde aufrecht gehalten wer- den kann. Man lässt noch 1 h nachreagieren, kühlt auf 150 ab und versetzt tropfenweise mit 88 g Cyclooctanon.
Nachdem man die Reaktionsmischung noch während 5 h gerührt hat, versetzt man mit Eis und mit gesättigter Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Äther, wäscht die ätherischen Schichten mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der ölige Rückstand erleidet schon während der Destillation im Hochvakuum Wasserabspaltung. Man erhält auf diesem Wege das p- (l-Cyclooctenyl)-anisol vom Kp. 115 bis 1180/0, 05 mm Hg.
80 g p- (l-Cyclooctenyl)-anisol und 175 g Pyridinhydrochlorid werden gut gemischt und während 4 h in einer Stickstoffatmosphäre auf 1800 erhitzt. Man kühlt ab, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Benzol. Die Benzolextrakte werden dreimal mit je 100 ml ln-Natronlauge ausgeschüttelt. Die alkalische Phase wird mit 2n-Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert ; die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der aus Benzol-Petroläther umkristallisierte Rückstand liefert das p- (l-Cyclooctenyl-phenol vom Fp. 95 bis 970.
Beispiel 6 : Zu 33g α-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-heptansäureäthylester in 120 ml Äthanol gibt man 120 ml 2n-Natronlauge und rührt während 11/2 h bei Raumtemperatur. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen In-Salzsäure und Äther. Nach Neutralwaschen und Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Pentan erhält man die α-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-heptansäure der Formel
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vom Fp. 57 bis 600 und vom Kp. 04 185 bis 1880.
Beispiel 7 : Zu 2, 1 g Natrium in 150 ml absolutem Äthanol gibt man unter Rühren 15 g p- (l-Cyclooc- tenyl)-phenol. Nach 30 min weiterem Rühren tropft man zu dieser Lösung langsam 30 g 2-Bromoctansäure- äthylester und hält die Mischung während 24 h bei 500. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum verteilt man den Rückstand bei 00 zwischen Äther und 2n-Natronlauge. Die organische Phase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so den öligen ct- [p- (l-Cy- clooctenyl)-phenoxy]-octansäureäthylester der Formel
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120 ml 2n-Natronlauge und rührt während 11/2 h bei Raumtemperatur.
Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen In-Salzsäure und Äther. Nach dem Neutralwaschen und Trock- nen der organischen Phase über Natriumsulfat dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand destilliert man bei 0,07 mm/205 bis 2100. Aus dem Destillat kristallisiert mit Pentan bei 00 die cx- [p- (l-Cyclo- octenyl)-phenoxy]-octansäure der Formel
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vom Fp. 55 bis 570.
Be isp iel 9 : Zu 2, 1 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol gibt man unter Rühren 15 g p- (l-Cyclooc- tenyl)-phenol. Nach 30 min weiterem Rühren tropft man zu dieser Lösung langsam 31,5 g 2-Bromdecansäure- äthylester und hält die Mischung während 24 h bei 500. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum verteilt man den Rückstand bei 00 zwischen Äther und 2n-Natronlauge. Die organische Phase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man erhält so den öligen < x- [p- (l-Cy- clooctenyl)-phenoxy]-decansäureäthylester der Formel
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Beispiel 10 : Zu 37 g α-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-decansäureäthylester in 150 ml Äthanol gibt man 150 ml 2n-Natronlauge und rührt während 2 h bei Raumtemperatur. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, und verteilt den Rückstand zwischen In-Salzsäure und Äther. Nach dem Neutralwaschen und Trocknen der organischen Phasen über Natriumsulfat dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand destilliert man im Hochvakuum. Das Destillat enthält die α-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-decansäure der Formel
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vom Kp. 216 bis 2190/0, 05 mm.
Beispiel 11 : Zu 2, 1 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol gibt man 15 g p-(1-Cyclooctenyl)-phe- nol. Nach 30min weiterem Rühren tropft man zu dieser Lösung langsam 35 g 2-Bromdodecansäureäthylester und hält die Mischung während 24 h bei 500. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum verteilt man den Rückstand bei 0 zwischen Äther und 2n-Natronlauge. Die organische Phase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man erhält so den öligen α-[p-(1-Cyclooctenyl)-phen-
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oxy]-dodecansäureäthylester der Formel
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Beispiel 12 : Zu 38 g α-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-dodecansäureäthylester in 150 ml Äthanol gibt man 150 ml 2n-Natronlauge und rührt während 2 h bei Raumtemperatur. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen ln-Salzsäure und Äther. Nach dem Neutralwaschen und Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat dampft man im Vakuum zur Trockne ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum bei 0,05 mm/235 bis 2390.
Mit Pentan kristallisiert aus dem Destillat diecx- [p- (l-Cy- clooctenyl)-phenoxy]-dodecansäure der Formel
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das Äthanol im Vakuum entfernt. Den Eindampfrückstand verteilt man zwischen Wasser und eiskalterln-Na- tronlauge. Die organische Phase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge-
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der Formel
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als Öl.
Beispiel 14 : Zu 38gM- [p- (l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-nonansäureäthylesterinl50ml Äthanol gibt man 150 ml Zn-Natronlauge und rührt bei Raumtemperatur während 2 h. Man entfernt das Äthanol im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen 2n-Salzsäure und Äther. Die organische Phase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Destillation des Eindampfrückstandes bei 0, 04 mm liefert in der bei 173 bis 1760 siedenden Fraktion die α-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-nonansäure der Formel
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vom Fp. 61 bis 630.
Beispiel 15 : Zu einer Lösung von 1, 6 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren und unter Wasserausschluss zuerst 10 g p- (l-Cyclohexenyl)-phenol in wenig absolutem Äthanol und dann tropfenweise 26 g a-Bromdodecansäureäthylester und hält während 24 h bei 500. Man entfernt nun das Äthanol im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen Äther und In eiskalter Natronlauge.
Die organische Phase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Im Eindampfrückstand erhält man den rohen α-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-dodecansäureäthylester der Formel
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liefert in der bei 190 bis 1970 siedenden Fraktion die α-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-dodecansäure der Formel
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vom Fp. 70 bis 720.
Beispiel 17 : Zu einer Lösung von 1, 6 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol gibt man bei Raumtem-
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entfernt nun das Äthanol im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen Äther und In eiskalter Natronlauge. Die organische Phase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Im Eindampfrückstand erhält man den rohen (x- [p- (l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-undecansäureäthylester der Formel
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als Öl.
Beispiel 18 : Zu 27 g α-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-undecansäureäthylester in 150 ml Äthanol gibt man 100 ml Sn-Natronlauge und rührt während 2 h bei Raumtemperatur. Man entfernt das Äthanol im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen 2n-Salzsäure und Äther. Die organische Phase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Rückstandes bei 0,04 mm liefert in der bei 185 bis 190 siedenden Fraktion die α-[p-(1-Cyclohexenyl)-pheny]-undecansäure der Formel
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vom Fp. 70 bis 730.
Beispiel 19 : Zu einer Lösung von 1,6 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol gibt man bei Raumtem-
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fernt nun das Äthanol im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen Äther und In eiskalter Natronlauge. Die organische Phase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Im Eindampfrückstand erhält man den rohen a- [p- (l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-decansäureäthylester der Formel
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als öl.
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man 100 ml 2n-Natronlauge und rührt während 2 h bei Zimmertemperatur. Man entfernt das Äthanol im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen 2n-Salzsäure und Äther. Die organische Phase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Destillation des Rückstandes bei 0,03 mm liefert in der bei 175 bis 1800 siedenden Fraktion die K- [p- (l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-decansäure der Formel
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Beispiel 21 : Zu einer Lösung von 5 g Isopropylamin und 5 ml Triäthylamin in 100 ml absolutem Te- trahydrofuran tropft man bei -50 unter Rühren langsam eine Lösung von 13 g < x- [p- (l-Cyclohexenyl)-phenoxy]- heptansäurechlorid in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran. Man belässt während 5 h bei Raumtemperatur, dampft i dann im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und 2n-Salzsäure. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge- trocknet und im Vakuum eingedampft. Das im Eindampfrückstand enthaltene rohe cx- [p- (l-Cyclohexenyl)- phenoxy]-heptansäureisopropylamid der Formel
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hat nach dem Umkristallisieren aus Petroläther den Fp. 86 bis 880.
Das als Ausgangsmaterial verwendete < x- [p- (l-Cyclohexenyl)-phenoxy]-heptansäurechlorid kann wie folgt erhalten werden :
Zu einer Suspension von 12 g α-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-heptansäurenatriumsalz in 200 ml absolutem Benzol gibt man unter Rühren bei 50 25 g Oxalylchlorid und lässt über Nacht bei Zimmertemperatur weiterrühren. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 200 ml absolutem Benzol auf und filtriert unter Wasserausschluss. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das im Eindampfrückstand enthaltene rohe α-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-heptansäurechlorid wird direkt weiter verwendet.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer- [ (l-Cycloalkenyl)-phenoxy]-alkansäuren der allgemeinen Formel
EMI10.3
worin Rl Alkyl mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, Ph gegebenenfalls durch Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Nitro und/oder Amino substituiertes Phenylen und R einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten monooder bicyclischen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, sowie ihrer Ester, Amide und/oder Salze,
EMI10.4
man ein Phenol der allgemeinen FormelR-Ph-OH, (11) worin R und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Alkansäure der allgemeinen Formel
EMI10.5
worin Rl die angegebene Bedeutung hat und X für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht, oder mit einem Salz, Ester oder Amid derselben umsetzt und,
wenn erwünscht, einen erhaltenen Ester in ein Amid oder in die freie Säure oder eine erhaltene Säure in einem Ester und/oder in ein Amid umwandelt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die reinen Isomeren auftrennt und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.