-
Verfahren zur Herstellung von Abköngmlingen des Durohydrochinons In
der Natur kommen verschiedene Stoffe vor, die auf die Geschlechtsfunktionen der
Säugetiere einwirken und die für die normale Ausbildung der Organe sowie für den
normalen Verlauf, z. B. der Schwangerschaft, von Bedeutung sind. Man ordnet diese
Stoffe zum Teil in die Klasse der Hormone ein, soweit der tierische Organismus sie
selbst erzeugt, zum Teil erkennt man ihnen die Natur von Vitaminen zu, soweit sie
bei bestimmten Versuchstieren mit der Nahrung aufgenommen werden müssen. Die physiologischen
Wirkungen dieser Stoffe äußern sich in vielfältigen Erscheinungen, z. B. wirken
sie auf die Geschlechtsdrüsen unmittelbar, oder ihre Abwesenheit stört die Entwicklung
der Embryonen im Mutterleib. Häufig ist eine Wirkung sowohl bei männlichen wie bei
weiblichen Tieren, wenn auch in verschiedener, aber nicht entgegengesetzter Wirkung,
zu beobachten.
-
Es wurde gefunden, daß bestimmte Derivate des Durohydrochinons (Tetramethylhydrochinons)
durch physiologische Wirkungen ausgezeichnet sind, die für gewisse natürliche Wirkstoffe
der obenerwähnben Reihe bezeichnend sind. Es gelingt damit zum erstenmal, SexualwiTksto-ffe
auf rein synthetischem Wege herzustellen, da in diesen Stoffen nicht das für die
bekannten Sexualhormone wichtige Sterinskelett enthalten ist. Die genannten Abkömmlinge
des Durohydrochinons
stellen Monoäther mit gesättigten oder einfach
ungesättigten aliphatischen Alkoholen mit etwa ä5 bis 25 Kohlenstoffatomeri dar.
Diesen Verbindungen kommt folgende @lllgr.-meine Konstitution zu:
(R stellt ein Alkyl- oder Alkylenradikal mit 15 bis 25, vorzugsweise 18 bis 2o Kohlenstoffatomen
dar.) Als besonders günstig in der Wirkung erweisen sich Verbindungen der vorstehenden
Formel, in denen der Rest R ig Kohlenstoffatonie enthält; R ist also z. B. ein Rest
der Formel C: , 1-I3; - bzw. Cia Hag -.
-
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung der genannten Monoäther
durch Einführung des betreffenden aliphatischen Restes in eine Hydroxylgruppe des
Durohydrochinons nach an sich üblichen Verfahren. Man setzt beispielsweise die Halogenide
des aliphatischen Restes mit Durohydrochinon in alkalischer, vorzugsweise alkoholisch-alkalischer
Lösung tun. Auch Ester der eiltsprechenden Alkohole, z. B. die Toluolsulfonate,
lassen sich unter ähnlichen Bedingungen mit Durohydrochinon veräthern. Schließlich
ist auch die unmittelbare Kondensation mit den freien Alkoholen in Gegenwart von
Säuren möglich. Man braucht im allgemeinen keine Vorsichtsmaßregeln gegen die Bildung
von Diäthern des Durobydrocliinons zu ergreifen; jedoch lassen sich die Monozither
auch aus Monoacyldtiroli@@drocliirion (z. B. Monoacety 1-durohydrochinon) durch
Verätherung und nachträgliche Abspaltung der Acylgruppe gewinnen. Bei den Kondensationen
in alkalischer Lösung entstehen die Diäther jedoch nur in geringen Mengen, so daß
eine Abtrennung leicht möglich ist. Für die Verätherung werden beispielsweise die
Ester oder entsprechenden Halogenide folgender Alkohole verwendet: Cetylalkoliol,
Stearyialkohol, Phytol, Diliy drophytol. Ein Alkohol mit i g Kohlenstoffatomen,
wie er für die Verätherung verwendet werden kann, ist synthetisch oder aus natürlichen
wellen (Japantalg) zugänglich.
-
Die synthetisch erhaltenen Verbindungen lieben bei der Verfütterung
an Ratten eine durch unzureichende Ernährung bewirkte Sterilität weiblicher Tiere
auf. Beispiele i. Durohydrochinonoctadecyläther Eine Suspension von 8,3 g Durohydrochinon
und 2,1. g Octadecyljodid in 5o ccm Alkohol wird auf dein Dampfbad unter Rückfluß
erhitzt. Dabei wird kräftig gerührt und ein langsamer Strom von Wasserstoffgas hindurchgeleitet.
Innerhalb von 15 Minuten fließen zu dieser Mischung 15 ccm normal alkoholische Kalilauge
zu. Hierauf wird noch mehrere Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Zuführung von
d. Litern Alkohol kocht man nochmals etwa i Stunde lang. Es kristallisiert Duroliyclrochinondioctadecyläther
in weißen Plättchen aus, der nach dem Erkalten abfiltrnert und mit Alkohol nachgewaschen
wird. Der Schmelzpunkt des Diäthers ist 96°. Die gesammelten alkoholischen Filtrate
werden zwecks Abtrennung des Monoäthers fast bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird in Äther aufgenommen und diese Lösung mit Wasser und Claisenlösung (gleiche
Teile 5o 1/oige wäßrige Kalilauge und Methanol) zur Entfernung von unverändertem
Durohydrochinon gewaschen. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum
destilliert. Bei einem Druck von 0,03 mm geht der Durohydrochinonmonooctadecyläther
schnell bei einer Badtemperatur von 1g5° über. Im Vorlauf befindet sich Durochinon
und Octadecyljodid. Der bei der Destillation schon ziemlich rein erhaltene Monoäther
wird durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt. Der Durohydrochinonmonooctadecyl<ither
bildet weiße Blättchen vom Schmelzpunkt l050.
-
2. Durohydrochinoncetyläther Zu einer kochenden, kräftig gerührten
Mischung voll 8,3 g Durohydrochinon, 14. g getrocknetem *und pulverisiertem Kaliumcarbonat
und 300 ccin Aceton wird in kleinen Mengen eine Lösung von 13 g Cetyljodid
(Cla Haa j) in 300 ccm Acetoil zugegeben. Am Rückflußkühler wird mehrere
Stunden lang erhitzt. Hierauf wird Wasser zugegeben, und die ausgeschiedenen Reaktionsprodukte
werden abgetrennt. Aus dem so erhaltenen Rückstand lassen sich der Diäther und der
Monoäther nach dein in Beispiel i beschriebenen Verfahren getrennt abscheiden, wobei
wiederum mit besonderere Vorteil der große Löslichkeitsunterschied der beiden Verbindungen
im Alkohol ausgenutzt werden kann. Dur ohydr ochinondicetyläther kristallisiert
aus Alkohol in weißen Blättchen vom Schmelzpunkt 8g°. Der Monocetyläther des Durohvclrocliinons
schmilzt nach dein Umkristallisiereil aus dein Alkohol bei ioi°. Er destilliert
schnell bei einer Badtemperatur von
1901 unter o,o5 mm Druck. Die
Monoäther des Durohydrochinons mit höheren Alkylen haben die auffallende Eigenschaft,
trotz ihrer phenolischen Natur, alkalnunlöslich zu sein. 3. Durohydrochinonmonodihydrophytoläther
4,15g fein gepulvertes Durohydrochinon, 12g Diliydrophytolbromid und 5o ccm absoluter
Alkohol werden unter ständigem Ruhren und Durchleiten von Wasserstoff auf 8o1 erwärmt.
Im Verlauf einer Viertelstunde werden 25 ccm normal all-,oholische Kalilauge eingetropft.
Das Reaktionsgemisch wird weitere 8 Stunden bei 85 bis 9o1 gerührt und nach dem
Erkalten mit 300 ccm Wasser versetzt. Das Ganze wird fünfmal mit 3e ioo ccm
Äther ausgeschüttelt; die vereinigten Ätherauszüge werden zweimal mit Wasser gewaschen
und zur Entfernung unveränderten Durohydrochinons wiederholt mit einer Mischung
gleicher Raumteile 5o °/oige wäßr ige Kalilauge und Methanol ausgeschüttelt. Die
mit Wasser gewaschene, getrocknete und filtrierte Ätherlösung wird eingeengt und
schließlich im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird einer fraktionierten
Destillation im Vakuum unterworfen. Der unter einem Druck von o;05 mm Hg bei 185
bis 1951 übergehende Anteil im Gewicht von 49 wird in Zoo ccm trockenem Benzol gelöst.
In die gekühlte benzolische Lösung wird Cyansäuredampf eingeleitet; der durch thermische
Zersetzung von 8 g Cyanursäure gewonnen wird. Nach viertägiger Aufbewahrung des
Reaktionsgemisches bei o° wird das Ungelöste abgesaugt und gut mit heißem Benzol
ausgewaschen. Filtrat und Waschbenzol werden im Vakuum zur Trockne verdampft, der
Rückstand wird einmal aus Aceton, dann aus Essigester umkristallisiert. Es werden
so 2 g reiner Allophansäureester des Durohydrochinonmonodihydrophytoläthers vom
Schmelzpunkt 182 bis 1831 erhalten. Das Allophanat kristallisiert aus Essigester
in feinen farblosen Nädelchen, die beim Absaugen zu einer stearinähnlichen Masse
zusammentreten und auf die Formel Cal Hsc 04 N2 passende Analysenwerte liefern.
-
Zur Gewinnung de's freien Durohydrochinonmonodihydrophytoläthers werden
2 g Allophanat mit einer Lösung von 2,59
Kaliumhydroxyd in io g Methanol 4
Stunden in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht. Nach Zusatz von 4o ccm
Wasser wird erschöpfend ausgeäthert; die vereinigten Ätherlösungen werden mit Wasser
gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach vollständiger Entfernung des
Lösungsmittels hinterbleiben 1,6 g Durohydrochinonmonodihydrophytoläther als farblose,
kristalline-Masse von niedrigem Schmelzpunkt.
-
Eine einmalige Verabreichung von Zoo mg dieses Monoäthers genügt,
um die Resorptionssterilität Vitamin E-frei ernährter weiblicher Ratten aufzuheben.
-
4. Durohydrochinon-n-nonadecyläther 8,3 g fein gepulvertes Durohydrochinon,
17,5g n-Nonadecylbromid (gewonnen durch Bromierung von n-Nonadecylalkohol mit Pho.spli-ortribromid
in Toluol; n-Nonadecylbromid kristallisiert aus Methanol in farblosen Blättchen,
die bei 38 bis 391 schmelzen) und 5o ccm absoluter Alkohol werden unter Rühren und
Durchleiten von Wasserstoff auf 85° envärmt. Nachdem im Verlauf i Stunde 5o ccm
normal alkoholische Kalilauge eingetropft worden sind, wird das Rühren bei 85° noch
3 Stunden fortgesetzt. Nach dem Erkalten wird der auskristallisierte Niederschlag
abgesaugt, mit Alkohol gewaschdn, mit Wasser verrührt, abermals abgesaugt, gründlich
mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird mehrfach aus viel Alkohol
umkristallisiert, wobei zunächst der schwerer lösliche Durohydrochinondi-n-;nonadecyläther
in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 97. bis 981 erhalten wird. Aus den weitgehend
eingeengten Mutterlaugen kristallisiert der Durohydroclün:on,rno@no-n-nonadecylä
ther, der durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt wird. Aus der heiß gesättigten
Methanollösung scheidet sich der Moinoäther in farblosen Blättchen ab, die bei
105 bis 1o61 schmelzen und .auf die Formel C295202 passende Analysenwerte
liefern. Die Dosis Zoo mg vermag bei einmaliger Verabreichung die Resorptionssterilität
Vitamin E-frei ernährter weiblicher Ratten aufzuheben.