CH635345A5

CH635345A5 - Derive de la pyridine, procede pour sa preparation et composition therapeutique contenant ce derive.

Info

Publication number: CH635345A5
Application number: CH1171678A
Authority: CH
Inventors: Alain Beguin
Original assignee: Scras
Priority date: 1977-11-25
Filing date: 1978-11-15
Publication date: 1983-03-31
Also published as: FR2409998A1; US4221795A; SE7812081L; CA1096869A; AU520800B2; NZ188973A; IT1101293B; DK524878A; DE2850948A1; FR2409998B1; SE427751B; IN150337B; AR216558A1; IT7830054A0; NO783970L; MY8500030A; OA06122A; LU80523A1; ES475361A1; NL176265C

Description

635345

2

REVENDICATIONS

1) Dihydro-1,3 (triméthoxy-3', 4'-5' styryle)-3 hydroxy-5 furo [3,4, c] pyridine thérapeutiquement active, de formule:

och,

et ses sels thérapeutiquement acceptables. tion 1 comprenant la réduction, par le borohydrure de

2) Procédé de préparation du composé selon la revendica- sodium, du composé cétonique

V\

rc-ch=ch

H-C %N/

och,

en l'alcool secondaire correspondant, puis la rupture du pont isopropylidene sur le noyau de pyridine par l'action d'une solution alcoolisée d'acides formique et chlorhydrique et enfin le traitement par le bicarbonate de soude pour libérer la base.

3) Composition thérapeutique comportant, à titre de principe actif, l'un des composés selon la revendication 1.

La présente invention concerne un nouveau dérivé de la pyridine, un procédé de préparation de ce corps et les composition thérapeutiques qui en contiennent.

Le nouveau composé, selon cette invention, est la dihydro-1,3 (trimethoxy-3', 4'-5' styryle)-3 hydroxy-5 furo [3,4, c] pyridine qui répond à la formule I représentée ci-après, ainsi que les sels thérapeutiquement acceptables de ce composé.

La formule empirique du composé ci-dessus est C19H21NO5 et son poids moléculaire est 343. Il est particulièrement intéressant par son activité dans le domaine de la protection du rein et de la diurèse. Il a montré une toxicité peu élevée: per os, la DL 50 sur des souris est supérieure à 2,4 g/kg.

La présente invention concerne aussi un procédé pour la préparation du composé ci-dessus, qui comprend la réduc-

3S tion, par le borohydrure de sodium, de la cétone de formule II représentée ci-après en l'alcool secondaire correspondant (schéma de réaction 5), suivie du traitement du produit obtenu par une solution alcoolisée d'acides formique et chlorhydrique afin de couper le pont isopropylidene (schéma de 40 réaction 6), et de provoquer une condensation interne qui conduit au produit de l'invention.

La séquence de réactions représentée par les schémas 1 à 3 montre une manière possible de préparer le dérivé de pyridine bloqué par l'isopropylidene qui est utilisé dans la réac-4s tion 4 pour la préparation de la cétone II. Ce procédé comprend le traitement de la méthyle-2, hydroxy-3, hydroxymé-thyle-4, acétyle-5 pyridine, dans laquelle les groupements hydroxy-3 et -4 sont bloqués par un pont isopropylidene, en présence d'une base forte, avec du trimethoxy-3,4,5 benzal-50 dehyde en solution hydroalcoolique à température ambiante ou à une-température légèrement plus élevée que la température ambiante. La cétone est ainsi traitée selon la séquence de réactions 5 + 6, qui décrit le procédé de la présente invention.

Le produit de départ pour la réaction 1,1a pyridoxine dans 55 laquelle les groupements hydroxy-3 et -4 sont bloqués par un pont isopropylidene, peut être obtenu par la méthode décrite dans le précédent brevet suisse no 518.281 du31 Janvier 1972.

Enfin, la présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques dans lesquelles un au moins des prin-60 cipes actifs est le composé I ou n'importe lequel de ses sels thérapeutiquement acceptables.

3

635 345

CH3/°x

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ciol,12°3'-p-m-: 196

och,

C22H25N06* PJI*: 399

5.

6.

ch

3/0

H3C-

ch I

ch-ch=ch

„3<-X/

och3

H

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3

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ch-ch=ch

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och,

635345

4

oh a3c ch-ch-ch

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ch,

och,

( I )

ch-h3C^°-

ch,

och

(ii)

ch

3/0

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\

Vv

Mn02

ch2oh *

ch,

cjjhI5N03.p.M. : 209

ch

3 yO-

h3c-

S \^CH0

A,;

cj jH]3N0o P.M.: 207

2.

ch,

h3c-

N^°\

0

ch

3 ^0

h3c-

\

CH3I+Mg ■

,ch0

A„/

h3c n oh h ch,

h.

cAn/

c12H17N03,P.M,: 223

635345

H

cht «

h30^°\

Chlorochromate OH Pyridinium R

• CH— CH.

H3

(A/

CH,

a3c^S '

CJ2H]5N03,P*M,: 221

L'exemple suivant illustre la présente invention.

Exemple:

La pyridoxine dans laquelle les groupements hydroxy-3 et -4 sont bloqués par un pont isopropylidene a été obtenue, comme indiqué ci-dessus, et traitée de façon conventionnelle par MnCb pour donner l'aldéhyde en 5 correspondant. Ce composé, après séparation et purification, a été traité par l'io-dure de méthyle, en présence de magnésium, pour donner le composé correspondant (hydroxyéthyle-2')-5. Ce composé est transformé, à son tour, en dérivé acétyle en 5 correspondant, par un traitement à l'aide de chlorochromate de pyridinium et d'acétate de sodium sec, en solution dans du chlorure de méthylène sec. Ces réactions sont bien connues et ne nécessitent pas de plus ample description. Les procédés suivants seront maintenant décrits de façon plus détaillée.

Dans un réacteur de deux litres, on verse 221 g (1 mole) de méthyle-2, hydroxy-3, hydroxyméthyle-4, acétyle-5 pyridine bloquée par l'isopropylidène-3,4,42,8 g (1,1 mole) d'hydro-xyde de sodium, 0,5 litre d'eau et 0,25 litre d'éthanol. La réaction s'effectue selon le schéma de réaction 4 ci-dessus. Le mélange est agité à température ambiante et l'on ajoute lentement, sous agitation et à 40°C, 196 g (1 mole) de trimethoxy-benzaldehyde. On continue à agiter pendant 4 heures à la même température. On ajoute ensuite 0,75 litre d'eau et un précipité apparaît. On maintient l'agitation pendant encore une heure. Le précipité est alors séparé, lavé avec de l'eau, puis avec de l'éthanol, recristallisé à partir du méthanol et séché. Rendement 335 g (84%).

300 g (0,75 mole) de ce produit sont traités d'après le schéma de réaction 5 ci-dessus à 0-5°C, dans un réacteur de 5 litres contenant 2,5 litres de méthanol, avec 88,5 g. (2,34 mole) de NaBH4 que l'on ajoute lentement tout en agitant. Un précipité apparaît et 3 heures après la fin de l'addition, on ajoute, goutte à goutte, une quantité suffisante d'acide acétique pour atteindre pH6. Le précipité est alors séparé, lavé et recristallisé à partir d'un mélange 50/50 d'eau-éthanol. On obtient 235 g (78%) d'alcool secondaire.

Pour l'étape finale, (schéma de réaction 6 ci-dessus), 214 g (0,534 mole) du composé ainsi obtenu sont traités dans un réacteur par 0,7 litre de HCl (1.9N) et 0,87 litre d'acide formique à 1 % dans 1,5 litres d'éthanol sur un bain-marie pendant 30 minutes. La solution est ensuite filtrée, évaporée et retraitée par l'éther éthylique, filtrée, séchée et enfin dissoute dans 2 litres d'eau et traitée par du NaHCOî (pH 7-8). On agite; le précipité obtenu est séparé, lavé avec de l'eau et recristallisé dans le méthanol.

Rendement 171g (87%) d'un produit, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C12H21NO5. La structure du produit a été confirmée par résonance magnétique nucléaire.

l'intérêt du composé de la présente invention sera établi d'après les rapports des expériences pharmacologiques suivantes:

1. Stabilisation sur la membrane in vitro.

Dans cette expérience, l'effet stabilisateur a été recherché sur la membrane d'hématies de lapin, en déterminant le taux d'hémolyse pendant l'incubation dans des conditions hypo-toniques (tampon phosphate lOmM, pH: 7,4, -NaCl 5,5 g/litre) à 53°C. Les produits testés sont ajoutés au milieu d'incubation à différentes concentrations et le taux d'hémolyse est comparé à un taux témoin. Cette expérience est effectuée comparativement avec la phénylebutazone, connue pour avoir une action similaire extrêmement favorable. Les résultats sont reportés dans la table suivante dans laquelle DO signifie densité optique moyenne sur 3 essais.

2. Variation de diurèse sur les animaux normaux.

Le composé de la présente invention provoque une diurèse sélective qui a été étudiée sur les rats et les souris; ces expériences ont montré un taux très favorable d'élimination du sodium par rapport au potassium, ce qui est très important dans la diurèse. Par exemple, si l'on compare avec un animal témoin, sur le rat, le rapport Na/K est supérieur à 200%, soit pour le composé lui-même, soit pour ses sels pharmaceuti-quement acceptables. Des résultats similaires sont retrouvés dans la même expérience effectuée sur les souris.

3. La protection in vivo a été mise en évidence sur des rats ayant reçu des doses élevées de glafénine ou de tétracycline, qui sont connues pour provoquer une modification ou une nécrose du rein. Une action antagoniste du composé de la présente invention a été mise en évidence par la variation des taux de l'urée protoplasmique et de la créatinine en comparant avec des animaux nontraités et des animaux traités à la glafénine ou à la tétracycline; la variation du taux d'hémato-crite et de la diurèse a été mesurée en même temps.

Pour l'usage thérapeutique, l'unité de dosage contient de 0,020 à 0,5 g du composé actif.

25

30

35

40

45

50

55

635345

6

Concentration Phenylbutazone Composé Phenylbutazone Composé

testée m M

DO %de DO %de DO %de DO %de protection protection protection protection

0

561

589

1290

1410

0,1

826

35

977

23

0,2

380

36

471

20

641

49

979

23

0,5

352

41

381

36

489

61

841

33

1

386

35

361

39

434

66

825

35

5

232

61

276

53

272

79

577

54

10

149

75

247

58

Hémolisé

805

36

20

Hémolisé

228

61

Hémolisé

938

35

B