DE1815450A1

DE1815450A1 - Neue Spiro-(4,5)-dekanverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1815450A1
Application number: DE19681815450
Authority: DE
Inventors: Jean-Claude Le Douarec; Gilbert Regnier; Canevari Roger L Hay Les Roses
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1967-12-29
Filing date: 1968-12-18
Publication date: 1969-09-04
Also published as: AT284858B; BE725565A; SE343585B; FR96352E; CH500224A; FR348F; US3594386A; GB1193700A

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F. Weickmann,

Dipl.-Ing. H. Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

8 MÜNCHEN 27, DEN

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 48 3921/22

Caae 428 II

SCIEHCE-UNION ET CIE., SOGIETE PHANgAISE DE EEOHEHOHE MEDICAlE

Suresnes / Frankreich

Heue Spiro-(4,5)-dekanverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

/Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 16 20 262^7

Die Erfindung betrifft neue Spiro-(4,5)-dekanverbindungen der allgemeinen Formel I

R-N C -CH₂

Il

in der R bedeutet;

a) einen Rest der allgemeinen Formel II

Ar-Σ- (CH₂)_n - II

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in der X eine Carbonylgruppe, -CO-, oder selsundäre Alkoholgruppe,

9β^Η5

-CHOH-, den Rest -CH(OCH,)- oder - C - ,

J ι

OH

η eine Zahl von 1 bis 3 und Ir einen gegebenenfalls durch Halogenatome wie Cl, Br und i¹ mono- oder disubstituierten Phenylrest bedeuten, oder
b) einen Rest der allgemeinen Formel III

Ar - (CK₂)₂ - III

in der Ar einen 2- oder 4-Pyridylrest oder einen monosubstituierten Phenylrest mit einer Nitrogruppe NOg-, Aminogruppe NHp-, Acetamidogruppe CH^CONH-, Propionamidogruppe CH,CH₂CONH-, Benzamidogruppe CgHc-CO-NH-, p-Chlorbenzamidogruppe Cl-CgH^-CO-NH-, o-Hydroxybenzamidogruppe HO-ögH^ßO-NH-?., Kföthylsulfonamidogruppe -NH-SO₂-CHs-, Sulfamylgruppe NH₂SO₂-, Dimethylsulfamylgruppe -SO₂-N-(CH₅)₂ oder Diäthylsuliamylgruppe -SO₂N-(CgHc)₂ als Substituent, .

Die neuen Spiro-(4»5)-dekanverbindungen werden hergestellt durch Umsetzung von 1-Oxa-2-oxo-3»8-diazaspiro-(4»5)-dek«n der Formel IV

HN C —— CH

\ /I f ²

^ ^J0 NH

It

mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel V

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R-Z

in der R die obige Bedeutung zukommt und Z ein Chlor- oder Bromatom darstellt.

Eine bevorzugte Ausführungsform des Kondensationsverfahrens besteht darin, einen Teil des gewählten Halogenderivats V gelöst in einem polaren Lösungsmittel mit 2 Teilen des Spiro-(4,5)-dekanauBgangematerials IV gelöst im gleichen Lösungsmittel zu erhitzen« Der Überschuß an Spiro-(4,5)-dekan IV dient als Akzeptor für die im Laufe der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure.

Die für die Ausführung dieser Reaktion geeigneteren polaren Lösungsmittel können unter den aliphatischen Alkoholen mit niedrigem Molekulargewicht wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol oder insbesondere unter den niedrig-molekularen aliphatischen Ketonen wie Aceton, Diäthylketon und ganz besonders Methylethylketon gewählt werden, wobei letzteres die interessante Besonderheit aufweist, das Halogenid des Ausgangsspiro-(4,5)-dekans, welches während der Reaktion gebildet wird, nicht zu lösen, was eine einfache Wiedergewinnung des Ausgangsmaterials ermöglicht. Ebenfalls verwendbar sind die tertiären aliphatischen Amide wie Dimethylformamid, in diesem Pail sind jedoch die Ausbeuten etwas weniger gut.

Von besonderem Vorteil ist es in bestimmten Fällen zur Erzielung optimaler Ausbeuten, die Kondensation in Gegenwart einer kataly-

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tischen Menge eines Alkalimetalljodides durchzuführen, z.B. in Gegenwart von Kaliumiodid oder Natriumiodid und zwar in einer Menge, die etwa dem lOOsten Teil des Gewichtes des eingesetzten Spiro-(4,5)-dekans entspricht. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 60 und 100⁰G.

Die so erhaltenen neuen Spiro-(4,5)-dekanverbindungen, welche starke Basen darstellen, können in die Additionssalze mit Säuren überführt werden und sind insoweit Teil der Erfindung. Als für die Herstellung dieser Additionssalze verwendbare. Säuren lassen sich beispielsweise aus der Minderalsäurereihe Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und aus der organischen Reihe Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Apfelsäure, Oxalsäure und Methansulfonsäure anführen.

Die neuen Verbindungen können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden wie Kristallisation und Chromatographie oder chemischen Methoden wie Bildung von Additionssalzen mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, Kristallisation derselben in einem geeigneten Lösungsmittel und Zersetzung in alkalischem Medium gereinigt werden.

Die neuen Verbindungen und ihre Additionssalze gemäß der Erfindung besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften und können infolgedessen als Arzneimittel verwen-

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det werden, insbesondere als Analgetica, antiinflammatorische Mittel, Zentralnervensystemdepressoren und Bronchodilatatoren.

Die Toxizität der neuen Verbindungen wurde bei der Maus untersucht und hierbei gefunden, daß die DL₁-Q zwischen 150 und 900 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung und zwischen 800 und mehr als 2000 mg/kg bei oraler Verabreichung liegt.

Die analgetische Wirksamkeit wurde nach dem Verfahren der erhitzten Platte von Q.Woolf und A.D. Mac Donald (J. Pharmacol. 80, 300 (1944)) bei der Maus bewiesen. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Schmerz schwelle bis zu 275 i° bei einer Dosierung-von 50 mg/kg erhöhen.

Die antiinflammatorische Wirksamkeit wurde an dem durch Einspritzung von Kaolin hervorgerufenen Rattenpfotenödem untersucht (J.Hillebrecht, Arzneimittelforschung 4> 607 (1954))» wobei gefunden wurde, daß die Verbindungen die inflaminatorisehe Reaktion bis zu 40 % bei vorheriger Verabreichung von 100 mg/kg pro Tag peroral während 3 Tagen hemmen können.

Desgleichen wurde festgestellt, daß bestimmte Verbindungen gemäß der Erfindung Zentralnervensystemdepressoren darstellen, was sich in einer starken Verringerung der spontanen Aktivität bei der Maus, die auf einen Aktivografen gebracht wird, zeigt. .

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Die neuen Verbindungen wirken den Bronchospasmen entgegen, die beim Meerschweinchen durch intravenöse Einspritzung von Histamin, Serotonin oder Acetylcholin nach dem Verfahren von H. Konzett und R. Rossler (Arch.Exptl.Path.Pharm., 195, 71 (1940)) oder durch Verabreichung von Citronensäure in form eines Aerosols hervorgerufen werden. Diese Hemmung der Bronchialspasmen kann 100$ erreichen bei Dosierungen, die zwischen 2,5 und 40 mg/kg I.Ve schwanken.

Die neuen Verbindungen können therapeutisch verabreicht werden, insbesondere zur Behandlung von Schmerz, Entzündung, nervöser Übererregbarkeit und Atmungsinsuffizienz.

Die Dosierungen können zwischen 20 und 200 mg schwanken und zwei- bis viermal pro Tag oral, rektal oder parenteral gegeben werden.

Der Wirkstoff kann mit üblichen pharmazeutischen Exzipienten gemischt oder zusammengebracht werden, beispielsweise mit destilliertem Wasser, Amidon, Talkum, Äthylcellulose oder Kakaobutter.

Die pharmazeutischen Formen können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen.

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Die Erfindung umfaßt daher in gleicher Weise die verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die aus einem oder mehreren Derivaten der allgemeinen Formel I oder ihrer physiologisch verträglichen Salze mit geeigneten pharmazeutischen Trägern bestehen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu "beschränken. Die Schmelzpunkte wurden, soweit nicht anders angegeben, auf dem Kofler-Block bestimmt.

Beispiel 1

1-0xa-2-oxo~3,8-diaza-8-phenacylspiro(4»5)decan

CH₉ - N C

² μ

ι²

0 NH

Il

Eine Lösung von 12 g 1-0xa-2-oxo-3,8-diazaspiro(4»5)deoan j vom F = 203⁰C und 6,5 g Phenaoylchlorid in 200 ml Methyläthyl-

keton wurde 10 Stunden lang in Gegenwart von 0,1 g Kaliumiodid zum Sieden erhitzt. Sobald die Umsetzung beendet ist, wird gekühlt und das gebildete Chlorhydrat des 1-0xa-2-oxo-3,8-diazaspiro(4,5)decans abfiltriert. Das Piltrat wird auf ein Viertel seines Volumens eingeengt und dann gekühlt· Es erfolgt eine Kri-

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stallisation, bei der man 5,7 g weiße Kristalle vom P « 166⁰C erhält·

Durch Bildung des Chlorhydrats in Methanol erhält man nach Umkristallisation des gebildeten Salzes aus einer Mischung gleicher Teile Methanol und Isopropanol 3 g des Chlorhydrate von 1-0xa-2-oxo-3,8-diaza-8-phenaoylspiro(4»5)deoan in Form weißer Kristalle vom F = 252 bis 254° C (kapillare; unter Zersetzung).

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen erhalten«

a) 1-0xa-2-oxo-3,8-diaza-8-(4¹- chlorphenacyl)-spiro(4,5)decan vom F (Mikro-Kofler) des Chlorhydrats » 232 bis 238⁰C, ausgehend von 1-0xa-2-oxo-3,8-diazaspiro(4,5)deoan und dem Chlorid von 4-Chlorphenacyl.

b) 1-0xa-2-oxo-3,8-diaza-8-/~3'-(4"-fluorbenzoy1)-1·-pr opylJ7-spiro(4,5)decan vom P des Chlorhydrate « 240 bis 246⁰C (Mikro-Kofler), ausgehend von 1-0x3-2-0X0-3,8-diazaspiro(4,5)decan und dem Chlorid des 3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyls.

Beispiel 2

1-0x3-2-0X0-3,8-diaza-8-/?'-(4"-dimethylsulfamidophenyl)-äthy1_7-spiro(4,5)decan

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N - 0_oS-<' V-OH₉ - OH₀ -N C CH₉

0 NH

Eine lösung von 12 g 1-0xa-2-oxo-3>8-diazaspiro(4>5)decan und 12,3 g 2-(4'-Dimethylsulfamidophenyl)-äthylbromid vom F = 99⁰O in 160 ml Methylethylketon wurde 10 Stunden lang in Gegenwart von 0,1 g Kaliumjodid zum Siedai erhitzt. Wach Beendigung der Reaktion wird das Bromhydrat des Ausgangs-spiro(4>5)decans abfiltriert, und das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abgezogen. Der kristalline Rückstand wird aus Isopropanaol umkristallisiert. Man erhält schließlich 7,3 g 1-Oxa-2-oxo-3|8-diaza-8-/"2'-(4"-dimethylsulfamidophenyl)-äthyl_7-spiro(4»5)decan in Form von Kristallen vom P = 177 bis 179°C (kapillare). Das entsprechende Ohlorhydrat weist einen F = 266⁰O auf (kapillare).

Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

a) 1-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-/2'-(4"-sulfamidophenyl)-äthyl7-spiro(4,5)decan vom P des Chlorhydrats = 276 bis 277 0 (kapillare) ausgehend von 1-0xa-2-oxo-3,8-diazaspiro(4>5)decan und 2-(4'-SuIfamidopheny1)-äthylbromid.

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b) 1-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-/Z'-(4"-nitrophenyl)-ä (4,5)deoan vom F des Chlorhydrats » 261 bis 262⁰C (kapillare), ausgehend von 1-0xa-2-oxo-3,8-diazaspiro(4»5)decan und 2-(4'-Nitrophenyl)-äthylbromid.

c) 1-0xa-2-oxo-3,8-diaza-8-/2"'-(3",4"-dichlorphenyl)-2·- hydroxyäthyl7-spiro(4»5)deoan vom F des Chlorhydrats = 257 bis 26O⁰C (kapillare), ausgehend von 1-0xa-2-oxo-3,8-diazaspiro(4»5)-decan und 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-äthylbromid.

d) 1-0xa-2-oxo-3|8-diaza-8-^2^l-(4"-aminophenyl)-äthyl7-spiro-(4>5)deoan vom F des Dichlorhydrats = 274⁰C (wasserfreies Methanol; kapillare), ausgehend von 1-0xa-2-oxo-3,8-diazaspiro(4f5)-decan und 2-(4'-Aminophenyl)-äthylbromid.

e) 1-0xa-2-oxo-3,8-diaza-8-/2'-(2"-pyridyl)-äthyl7-spiro(4,5)-decan vom P = 15O⁰C (Äthylaoetat), ausgehend von 1-0xa-2-oxo-3,8-diazaspiro(4f5)decan und 2-(2'-Pyridyl)-äthylbromid.

f) 1-0xa-2-oxo-3,8-diaza-8-/2'-(4"-pyridyl)-äthyl7-spiro(4,5)-deoan vom F des Dichlorhydrats = 206 bis 208 C (95$iges Äthanol; kapillare), ausgehend von 1-0xa-2-oxo-3,8-diazaspiro(4,5)decan und 2-(4'-Pyridyl)-äthylbromid.

g) 1-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-/~2'-(4"-aGetamidophenyl)-äthyl7~ spiro(4»5)decan vom F des Monoohlorhydrats = 292⁰C (85%iges

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Methanol; kapillare), ausgehend von 1-0xa-2-oxo-3»8-diazaspiro-(4,5)decan und 2-(4^f-Acetaniidophenyl)-äthyrbromid.

h.) 1-Oxa-2-oxo-3»8-diaza-8-^2^l-(4"-propionamidophenyl)-äthyl7-spiro(4,5)decan vom 1 des Monoohlorhydrats = 281 bis 282⁰C (Methanol; kapillare), ausgehend von 1-0xa-2-oxo-3»8~diazaEpiro(4,5)-deoan und 2-(4'-Propionamidophenyl)-äthylbromid.

i) 1 -Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-^~2 · -(4"-benzamidophenyl) -äthyl/-spiro(4,5)decan vom J des Chlorhydrats = 290 bis 291⁰C (wasserfreies Methanol; kapillare), ausgehend von 1-0xa-2-oxo-3,8-diazaspiro(4,5)deoan und 2-(4^l-Benzamidophenyl)-äthylbromid.

j) 1-0xa-2-oxo-3,8-diaza-8-/~2'-(4"-paraohlorbenzamidophenyl)-äthyl7-spiro(4,5)decan vom P des Chlorhydrats « 305⁰C (70#iges Methanol; kapillare), ausgehend von 1-0xa-2-oxo-3,8-diazaspiro-(4,5)deoan und 2-(4'-Parachlorbenzamidophenyl)-äthylbromid,

Beispiel 3

1-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-(2',2'-diphenyl-2·-hydroxyäthy1)-spiro-(4,5)deoan

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h - * ,? — ?^H2

OH

0 H-H

t!

Eine Lösung von 3112 g 1-0xa-2-oxo-3»8-diazaspiro(4i5)decan und 30 g 1-Chlor-2,2-diphenyl-2-äthanol vom F ■ 66⁰C in 250 ml wasserfreiem Äthanol wurde 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Chlorhydrat des Ausgangsspiro(4»5)decans abfiltriert und aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der erhaltene ölige Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung mehrfach mit Wasser gewaschen, bis keine Halogenionen mehr nachzuweisen sind. Nach Abdampfen des Chloroforms wird das erhaltene dicke öl in Äthanol in dae Ohlorhydrat überführt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und aus 98^igem Äthanol umkristallisiert· Man erhält so schließlich 10 g des Chlorhydrats von 1-0xa-2-oxo-3_f8-diaza-8-(2',2·-diphenyl-2·- hydroxyäthyl)-spiro(4|5)decan in Form weißer Kristalle vom F * 25O⁰C (Zers.i kapillare).

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Naoh dem Verfahren von Beispiel 3 wurde weiter hergestellt;

a) 1-Öxa-2-oxo-3»8-diaza-8-(3'-phenyl-3'-methoxy-1'-propyl)-spiro(4>5)deoan vom F des Monoohlorhydrats = 228 G (wasserfreies Äthanol; kapillare), ausgehend von 1-0xa-2-oxo-3»8-diazaspiro-(4>5)decan und 3-Phenyl-3-methoxypropylohlorid*

Patentansprüche:

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Claims

Patentanspr'üoiie

in der R bedeutet

a) einen Rest der allgemeinen Formel II

Ar-X- (GH₂)_n - (II)

in der X eine Carbonylgruppe oder sekundäre Alkoholgruppe, den

Rest O₆H₅

-OH- oder -Οι I

OCH₃ OH

η eine Zahl von 1 bis 3 und Ar einen Phenylrest oder durch Halogenatome mono- oder disubstituierten Phenylrest bedeuten,

oder

b) einen Rest der allgemeinen Formel III

Ar - (CH₂)₂ - (III)

in der Ar einen 2- oder 4-Pyridylrest, oder einen monosubstituierten Phenylrest mit einer Nitro-, Amino-, Acetamido-, Pro-

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pionamido-, Benzamido-, p-Chlorbenzamido*-, o-Hydroxybenzamido-, Methylsulfonamido-, SuIfamyl-, Dimethylsulfamyl- oder Diäthyleulfamylgruppe als Substituent, sowie die Additionssalze dieser j Verbindungen mit Mineralsäuren und organisohen Säuren,

2» 1-0xa-2-oxo-3,8-diaza-8-^5^l-(4"-fluorbenzoyl)-1 '-propyl7-spiro(4,5)decan.

3. 1 -0xa-2-oxo-3»8~diaza-8-^5' - (4" -nit rophenyl) -äthyl7-spiro-(4,5)deoan.

4. 1-0xa-2-oxo-3,8-diaza-8-</S'-(3",4"-diohlorphenyl)-2·- hydroxyäthyl7-spiro(4»5)deoan.

5. 1-0xa-2-oxo-3,8-diaza-8-/?«-(2"-pyridyl)-äthyl7-spiro(4,5)-decan.

6· 1-0xa-2-oxo-3,8-diaza-8-/5'-(4"-piOpionamidophenyl)-äthyl7-spirο(4»5)decan.

7. 1-0xa-2-oxo-3f8-diaza-8-(2',2^l-diphenyl-2'-hydroxyäthyl)-spiro (415) eteoan.

8. 1-0xa-2-oxo-3_f8-diaza-8-(3'-phenyl-3^l-methoxy-1'-propyl)- * spiro(4|5)decan.

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9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein 1-0xa-2-oxo-3»8-diazaspiro(4»5)decan der Formel IV

¹¹¹¹C¹J — f^H2 ^(ΙΪ)

O NH

mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel V

R-Z (V)

in der R die oben angegebene Bedeutung zukommt und Z ein Chloroder Bromatom darstellt, kondensiert wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart von überschüssigem Spiro(4»5)decan (IV) durchgeführt wird, welches als Akzeptor für die im Lauf der Umsetzung gebildete Halogenwasserstoff säure dient.

11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Alkalimetalljodids bei einer Temperatur zwischen 60 und 10O⁰C durchgeführt wird.

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