DE1925065B2 - l-Phenyläthyl-piperidinol-(4)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents
l-Phenyläthyl-piperidinol-(4)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende ArzneimittelInfo
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- C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
Description
R-Cl
(ID
OH
--(CH2J2-N
(111)
CH7-NH,
OH
> (CH2), N
(I)
CW, NH R Diese neuen Verbindungen werden nach der erfindungsgemäßen
Verfahrensweise dadurch hergestellt, daß man ein Säurechlorid der allgemeinen Formel II
CH1-NH-R in
in der
X ein Wasserstoff- oder Fluoratom und
R einen Propionylrest, einen durch einen Hy- _ droxyl-, Acetoxy- oder Methylendioxyrest sub- ]~"
stituierten Benzoylrest oder einen Nicotinoylrest
bedeuten,
sowie ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säurechlorid der allgemeinen Formel II
worin R die obige Bedeutung zukommt, mit einem l-Phenyläthyl-4-aminomethyl-piperidinol-(4)-derivat
der allgemeinen Formel III
worin X die obige Bedeutung zukommt, in an sich bekannter Weise kondensiert.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1
sowie üblichen pharmazeutischen Trägern.
Beschreibung
Die Erfindung betrifft l-Phenyläthyl-piperidinol-(4)-Verbindungen,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
Sie betrifft die l-Phenyläthyl-piperidinol-(4)-Verbindungen
der nachstehenden allgemeinen Formel I
in der
X ein Wasserstoff- oder Fluoratom und R einen Propionylrest, einen durch einen Hydroxyl-,
Acetoxy- oder Methylendioxyrest substituierten Benzoylrest oder einen Nicotinoylrest
bedeuten,
sowie ihre Säureadditionssalze.
R-Cl
(II)
in der R die oben angegebene Bedeutung zukommt, mit einem l-Phenyläthyl-4-aminomethyI-piperidinol-(4)-derivat
der allgemeinen Formel III
OH
(III) CH2-NH2
in der X die oben angegebene Bedeutung zukommt, in an sich bekannter Weise kondensiert
Die vorteilhafteste Ausführungsform dieses Verfahrens besteht darin, daß man ein Säurechiorid der
allgemeinen Formel II mit einem entsprechend ausgewählten Aminoalkohol der allgemeinen Formel II! in
praktisch äquimolaren Mengen in Lösung in einem schwach polaren Lösungsmittel, welches unter den
Äthern, wie z. B. Diäthyläther, den aliphatischen Ketonen, wie z. B. Aceton, oder den tertiären aliphatischen
Amiden, wie z. B. Dimethylformamid, ausgewählt wird, umsetzt. Die für eine solche Konden-,
sation erforderliche Reaktionstemperatur kann zwischen O und 6O0C liegen. Das Kondensationsprodukt der
allgemeinen Formel I wird aus dem Reaktionsmedium in Form einer Additior.sverbindung mit der im Verlauf der
Reaktion gebildeten Chlorwasserstoffsäure abgetrennt. Das so erhaltene Salz kann gegebenenfalls durch
Kristallisation aus inem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden o^.v.-r durch Einwirkung von Alkalien
in die entsprechende Base überführt werden, die ebenso wie das Additionssalz Gegenstand der Erfindung ist.
Die nach diesem Verfahren erhaltenen Basen können nach physikalischen Methoden wie Kristallisation,
Destillation oder Chromatographie, oder chemischen Methoden, wie Bildung der Additionssalze mit Mineralsäuren
und organischen Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser oder den mit Wasser mischbaren
Alkoholen, gereinigt werden. Als Beispiele für Säuren, die zur Bildung derartiger Salze geeignet sind,
können aus der Mineralsäurereihe Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Äthanolsulfonsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Amidosulfonsäure und aus der organischen Reihe Essigsäure, Propionsäure, Methansulfonsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure und Benzoesäure erwähnt werden.
Diese Salze sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Piperidinoverbindungen und ihre Additionssalze sind interessante pharmazeutische
Produkte und besitzen insbesondere bronchodilatatorische, analgetische, antiinflammatorische Eigenschaften,
Antihustenwirkung und antagonistische Wirkung gegen Serotonin, Histamin und Acetylcholin.
Zum Nachweis dieser vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften wurden Vergleichsversuche durchgeführt,
bei denen als anerkannt gut wirksam bekannte Vergleichsverbindungen Theophyllin und Codein eingesetzt
wurden.
Die Vergleichsversuche erstreckten sich auf die Bestimmung der DL50 bei der Maus bei intraperitonealer
Vernbreichung, der bronchodilatatorischen
Wirksamkeit am Meerschweinchen nach der Methode von H. Konzett und R. Rossler (Arch. Exptl. Path. U.
Pharm. 195 [1940] 71) und der Antihusten-Wirksamkeit ebenfalls beim Meerschweinchen. Die bronchodilatatorische
Wirksamkeit wird dabei Ober den Prozentsatz der Inhibierung der durch intravenöse Injektion von
Histamin und Serotonin beim Meerschweinchen hervorgerufenen Bronchospasmen ermittelt Dabei
wird die Dosis der Verbindung bestimmt, die intravenös
Ergebnisse der pharmakologischen Vergleichsversuche verabreicht werden muß, um die durch Injektion von
Histamin oder Serotonin am Meerschweinchen hervorgerufenen Bronchospasmen zu 100% zu inhibieren. Die
Antihusten-Wirksamkeit wurde über den Prozentsatz der Inhibierung der Hustenbewegungen von Meerschweinchen
ermittelt, die 4 Minuten lang einem 40%igen Zitronensäureaerosol ausgesetzt wurden.
Die Ergebnisse dieser pharmakologischen vergleichsversuche
sind in Tabelle I zusammengestellt
| Beispiel Nr. | Toxizität | Bronochdilatatorische Wirksamkeit (1) | % der Bronchospasmen, | Serotonin | Antihusten-Wirksamkeit (2) | % der Husten |
| DL50 mg/kg i.p. | Dosis mg/kg | inhibiert | 100 | Dosis | bewegungen | |
| bei der Maus | Lv. | Histamin | 100 | mg/kg | inhibiert | |
| 100 | S.C | 50 | ||||
| 1 | 184,4 | 5 | 100 | 100 | 21 | |
| 2 | 300 | 5 | ||||
| 3 | 300 | 2,5 | 100 | 100 | 53 | |
| 4 | 400 | 5 | 100 | 20 | 50 | |
| 5 | 600 | 20 | ||||
| 6 | 100 | 2,5 | 50 | |||
| 7 | 300 | 5 | 100 | 2 | ||
| Vergleichsverbindungen | 100 | |||||
| Theophyllin | 228 | 5 | ||||
| 10 |
Codein
150
50
Aus der obigen Tabelle ist zu ersehe." daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen gegenüber den Vergleichsverbindungen bei gleicher oder besserer bronchodilatatorischer
Wirksamkeit eine erheblich geringere Toxizität und gleichzeitig eine höhere Antihusten-Wirksamkeit
besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ferner eine analgetische Wirksamkeit, die an der Maus
nach dem Verfahren der erhitzten Platte (E. Adami und E. Marazzi, Arch. Internat. Pharmacodyn. 107 [1956],
322) untersucht wurde. Hierbei zeigte sich, daß die in einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg intraperitoneal verabreichten
erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Maus die Schmerzschwelle um 26 bis 157% anheben.
Den erfindungsgemäßen Verbindungen kommt weiterhin eine schwache antiinflammatorische Wirkung
zu, die über die Wirkung gegen das Carrageenödem untersucht wurde (C. H. Winter et al., Proc. Soc. Exp.
Biol. Mied. 3 [1962], 544). Es zeigt sich eine Verminderung
des Ödems um 7% bis 30% bei einer oral verabreichten Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen
von 20 bis 40 mg/kg.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungen sowie ihrer geringen Toxizität können die erfindungsgemäßen
Verbindungen in der Therapie verwendet werden, insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen des
Atmungstraktes, von Krämpfen und von Schmerzen.
Gegenstand der Erfindung sind dahei tuch Arzneimittel,
die die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie übliche pharmazeutische Träger enthalten.
Die Verbindungen können allein oder in Verbindung oder Mischung mit üblichen pharmazeutischen Trägern,
wie z. B. destilliertes Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Kakaobutter verabreicht werden. Die so erhaltenen
pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien
oder injizierbaren Lösungen zubereitet und oral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Die brauchbaren
Dosen können zwischen 10 und 200 mg, 2- bis 4mal pro Tag, liegen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Soweit nichts anderes angegeben, wurden die
Schmelzpunkte im Kapillarröhrchen bestimmt.
Beispiel 1
-Phenyläthyl-4-propionamidomethyl-piperidinol-(4)-chlorhydrat
OH -CH2- Cl]1 - γ/ )\
CH2 NHCO-CH2 CH.,, HCI
Zu einer Lösung von 5 g (0,0213 Mol) 1-Phenyläthyl-4-aminomethyl-piperidinol-(4)
in 50 ml Dimethylformamid werden innerhalb 10 Minuten 2 g (0,0213 Mol) Propionylchlorid zugetropft. Die Innentemperatur
steigt allmählich auf 60°C, während ein reichlicher weißer Niederschlag auftritt. Nach der Zugabe des
Propionylchlorids hält man die Suspension 1 Stunde bei 55° C bis 600C, kühlt und filtriert das gebildete Chlorhydrat
(5,3 g) ab. Nach Umkristallisation aus 50 ml
siedendem Äthanol isoliert man schließlich 4,3 g 1-Phenyläthyl-4-propionamidomethyl-pipendinoI-(4)-chlorhydrat
vom F. 248 bis 250° C.
Beispiele 2 bis 5
Die nachstehenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt
2. 1 -PhenyläthyM-nicotinoylaminomethyl-piperidinol-(4)
vom F. (Kofier) 1440C (Isopropanol), ausgehend von l-Phenyläthyl-4-aminomethyl-piperidinol-(4)
und Nicotinoylchlorid.
3. 1 -p-Fluorphenyläthyl^-propionamidomethyl-piperidinol-(4)-chlorhydra£
vom F. 258 bis 259° C (Äthanol), ausgehend von 1-p-FluorphenyläthyI-4-aminomethyl-piperidinol-(4)
und Propionylchlorid.
4. 1 -Phenyläthyl^-^-methylendioxybenzamidomethyl)-piperidinol-(4)-chlorhydrat
vom K. 277 bis 278°C (wasserfreies Methanol), ausgehend von
1 -PhenyläthyM-aminomethyl-piperidinoI-^) und
3,4-Methylendioxybenzoylchlorid.
5. 1 -p-FluorphenyläthyM-p^-methylendioxybenzamidomethyl)-piperidinol-(4)-chlorhydrat
vom F. 273°C (wasserfreies Äthanol), ausgehend von l-p-Fluorphenyläthyl-4-arninoinethyl-piperidinoI-(4)
und 3,4-Methylendioxybenzoylchlorid.
l-Phenyläthyl-4-(2-^cetoxybenzamidomethyl)-piperidinol-(4)-chlorhydrat
-CH1-CH1-N
HCI
CH,- NH- CO
OCOCH3
Zu einer Lösung von 18 g (0,0768 Mol) 1-Phenyläthyl-4-aminomethyl-piperidinol-(4)
in 500 ml wasserfreiem Äther werden innerhalb von 10 Minuten bei 00C 15 g
(0,0768 Mol) 2-AcetoxybenzoyIchlorid zugetropft. Es bildet sich ein reichlicher weißer Niederschlag. Man
rührt 5 Stunden bei ±5°C und nutscht cen Niederschlag
(28 g) ab. Durch Umkristallisation aus 700 ml wasserfreiem Isopropano! erhält man 10 g des Chlorhydrats
von 1 -Phenyläthyl-4-(2-acetoxybenzamidomethyl)-piperidinol-(4) vom F. 179 bis 180" C.
Beispiel 7
i-Phenyläthyl^-salicylamidcmethyl-piperidinol-^)- chlorhydrat
i-Phenyläthyl^-salicylamidcmethyl-piperidinol-^)- chlorhydrat
^ /ÜH OH
^Η, — CH,—N X \ HCI
CH2-NH-CO-
Zu einer Lösung /on 18 g (0,0768 Mol) 1-Phenyläthyl-4-aminomethyl-piperidinol-(4)
in 500 ml wasserfreiem Äther werden innerhalb von 15 Minuten bei 00C 15 g
(0,0768 Mol) 2-AcetoxybenzoyIchlorid zugetropft. Es bildet sich ein reichlicher weißer Niederschlag. Man
rührt 5 Stunden bei 200C, nutscht danach den Niederschlag
(26 g) ab und behandelt 3 Stunden lang mit 150 ml 1 η-Natronlauge bei 500C. Die erhaltene Lösung wird
filtriert und mit 150 ml HCl auf pH 7 neutralisiert. Man ■χι erhält so als Niederschlag 11 g der rohen Base vom
F. 176 bis 177°C (Äthanol).
Durch Zugabe von trockenem HCI zu einer methanolischen Lösung dieser Base erhält man schließlich
8,2g des CHorhydrats von l-Phe.Häthyl-4-salicyl-V)
amidomethyl-piperidinoi-(4) vom F. 239 bis 2400C.
Claims (1)
1. l-Phenyläthy!-piperidinoI-(4)-Verbindungen der
allgemeinen Formel I
OH
(CHj)2-N
(I)
Applications Claiming Priority (1)
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| GB (1) | GB1194505A (de) |
Cited By (2)
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| FR2498599A1 (fr) * | 1981-01-28 | 1982-07-30 | Sandoz Sa | Nouvelles 4-aminomethylpolyalkylpiperidines utilisables comme stabilisants de polymeres et leur preparation |
| EP0295833A1 (de) * | 1987-06-10 | 1988-12-21 | A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) | Aromatische Spiropiperidin-oxazepinone(und -thione) |
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- 1969-04-24 JP JP44031311A patent/JPS4810471B1/ja active Pending
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- 1969-05-20 FR FR6916267A patent/FR2008994A1/fr not_active Withdrawn
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| DE1925065C3 (de) | 1980-09-11 |
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| US3600395A (en) | 1971-08-17 |
| FR2008994A1 (de) | 1970-01-30 |
| JPS4810471B1 (de) | 1973-04-03 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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