LU81990A1 - Derives de 3-hydroxy-1,4-benzodiazepin-2-one,leur procede de preparation et leur application therapeutique - Google Patents
Derives de 3-hydroxy-1,4-benzodiazepin-2-one,leur procede de preparation et leur application therapeutique Download PDFInfo
- Publication number
- LU81990A1 LU81990A1 LU81990A LU81990A LU81990A1 LU 81990 A1 LU81990 A1 LU 81990A1 LU 81990 A LU81990 A LU 81990A LU 81990 A LU81990 A LU 81990A LU 81990 A1 LU81990 A1 LU 81990A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- hydroxy
- benzodiazepin
- chloro
- phenyl
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
% 4
La présente invention est relative à de nouvelles 3-hydroxy- 1,4-benzodiazépin~2-one de formule générale suivante
CH CH-----R
; R—! ch—oh , (i) : '· j dans laquelle R est un groupe métboxy ou cyano, R^ est un atome i d'hydrogène, d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou nitro, et | est un atome d'hydrogène ou d'halogène, sous réserve que lors- | 15 que R est un atome d'halogène en position ortho, R ne soit pas un groupe méthoxy.
La présente invention est également relative à un procédé de préparation de ces composés.
Ce procédé est caractérisé en ce qu'on substitue sélective -20 ment le groupe NH d'une 3-hydroxy-l, 4-benzodiazépin-2-one de formule générale suivante * c°\ R -;-- CH -OH , (II) " 1 Λ
I_R
; \- 2 30 alors que le groupe OH en position 3 reste inchangé.
Les nouveaux composés de formule générale I sont des composés pharmaceutiquement utilisables, qui se caractérisent par une faible toxicité et une forte activité sédative, prolongatrice du / 2 4 sommeil, ou potentialisatrice de l'hexobarbital et qui peuvent également être utilisés comme produits intermédiaires pour l'obtention de nouveaux médicaments.
Les composés de formule générale(I)dans laquelle R est un 5 groupe OCH^ ou CN, ne sont pas encore décrits. De tels dérivés de formule I dans lesquels R représente un autre reste, sont obtenus de façon usuelle par le biais du 4-oxyde substitué en position 1, dont la transposition de Polonovsky conduit au dérivé 3-acyloxy et finalement par saponification, (voir DE-OS 2 237 211, Arzneim.-10 Forsch. 25, 720 (1975)).
Les composés de formule ¢3) sont connus depuis 1962. Cependant, on n’a pratiquement jusqu'à présent jamais utilisé la pcssi -bilité d'une substitution sélective sur le groupe NH. Grâce au procédé selon la présente invention, on obtient en une seule étape de 15 réaction, à partir de composés facilement disponibles comme par exemple, l'oxazepam , le lorazépam, etc... (voir AT-PS 309 436), de nouveaux agents du sommeil à haute activité.
D'après le procédé de la présente invention, on fait réagir des 3-hydroxy-l,4-benzodiazépin-2-ones de formule générale (II), 20 ou leurs sels de métaux alcalins/si on le désire, en utilisant des agents basiques et/ou en ajoutant des catalyseurs de transfert de phase tels que des sels de phosphonium ou d'ammonium quaternaire ou des éthers couronne et éventuellement avec des iodures alcalins, avec des composés de formule générale :
25 CH - CH - R
X Y
dans laquelle R a la signification mentionnée précédemment, X est un reste réactif comme, par exemple, un atome d'halogène ou un groupe sulfonyloxy , et Y est un atome d'hydrogène, ou lorsque R 30 est un groupe CN, X et Y forment ensemble une deuxième liaison.
Comme constituant réactif de formule générale (III), on peut en particulier utiliser de chlorure de 2-méthoxy-éthyle, le /- bromure de 2-méthoxy-éthyle ou l'acrylonitrile, ainsi que le
L
3 * t ' * ί : chloro-3-propioniirile ou le bromo-3-propionitrile.
Les dérivés alcalins des produits de départ de formule générale (III), non encore également décrits jusqu’à ce jour, sont par exemple, faciles à obtenir par réaction de ces composés avec 5 un équivalent de tertiobutylate de potassium dans un solvant absolu comme le diméthylformamide ou le dioxane. Le produit de départ se dissout d'abord et finalement le dérivé de potassium précipite ou \ il peut être obt enu par précipitation à l’éther.
Lorsqu'on tente de faire réagir les dérivés alcalins de ; 10 formule (II) ainsi obtenus avec un composé XCH^CHg-O-CHg, dans lequel X a la signification ci-dessus, on obtient, dans le cas où : R est un atome d'halogène en ortbo, deux isomères qui ne corres- | pondent cependant pas à la structure du composé de formule (I) l· | ( dans lequel R = OCH ). On obtient également les mêmes isomères i ^ : 15 er suivant la voie clsssique de Polonovsky par le N-oxyde, par i hydrolyse du dérivé l-(2-méthoxyéthyl)-3-acétoxy-5-(o-halogèno- phényle).
Il est de ce fait surprenant que l’on puisse obtenir facilement et avec de bons rendements les nouveaux composés de formule (I) 20 dans laquelle R = OCH_ par mise en oeuvre du procédé selon la
O
présente invention, à partir de dérivés alcalins de formule (II) dans lesquels Rg n'est pas un atome d'halogène en ortho,à l'aide d'une 4 réaction avec un composé de formule XCH CEL-O-CH..
ώ ώ Ο
En outre, la possibilité de la cyanoéthylation sélective des 25 composés de formule (II) sur l'atome d'azote de l'amide (position 1) I est également surprenante, car, par exemple, l'acétanilide qui correspond à la présente structure, ne réagit selon la pratique qu'à 90-100" C avec l'acrylonitrile, alors que la réaction avec des alcools secondaires a lieu déjà à ou à une température même inférieure à 30 la température ambiante (Org. Reactions 5, S8, 89 (1949)). Selon le procédé de la présente invention, la réaction sur l'atome d'azote de l'amide du composé de formule (II) démarre déjà à la tempéra- /i ture ambiante, sans que simultanément une substitution ait lieu sur / // Λ t i 4 le groupe OH, bien que l’acrylonitrile soit utilisé en grand excès comme milieu réactionnel.
On peut prouver la substitution du reste -Cf^-CHg-R sur l'atome d'azote de l'amide grâce au signal de la copulation ^CH-OH 5 dans le spectre RMN des dérivés obtenus et par l'estérification du groupe OH resté libre.
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention.
Les températures sont données en degrés Celsius, sauf in-10 dication contraire.
EXEMPLE 1
On ajoute à une suspension de 10 g de 7-chloro-3-hydroxy- 5-(2'-fluoro-phényl)-l, 3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 50 ml d'acrylonitrile, 1 g de chlorure de triéthvl-benzyl-ammo-15 niu'm (nTeban), puis on ajoute ensuite sous agitation 8 gouttes d’une solution méthanolique à 40 % d1 hydroxyde de benzyl-triméthyl-ammonium ("Triton B"). Après agitation pendant 8 heures à température ambiante, on laisse le mélange réactionnel au repos à 4° C pendant une nuit, on essore le précipité, on le lave à l'acétone et 20 on le cristallise dans de l'éthanol. La 1-(2-cyanoéthy])-7-chloro-3-hydrox y - 5 - (2 ' - fluor o -phényl) -1, 3 - dihy dro - 2H-l,4-benzodia zépin- 2 -one ainsi obtenue fond à 190 - 193°.
v Sans addition de Teba, il se forme également la l-(2-cyano- éthyl) - 7 - chlor o - 3 - (2 -cyanoé thoxy) - 5 - (2 ' - fluor ophényl) -1,3 - dihy dro -25 2H-1,4-benzodiazépin-2-one disubstituée qui par recristallisation dans l'acétonitrile, fond à 204-207°.
Pour la séparation des produits mono et di-substitués du produit de départ, on utilise une chromatographie sur couche mince de gel de silice 60 F 254 et comme mélange éluant du benzène: 30 dioxane:acide acétique glacial (90:25:4 en volume).
EXEMPLE 2
On ajoute à une suspension de 10 g de 7-chloro-3-hydroxy-f 5-(2'-chlorophényl)-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazépin-2-one 5 ("Lorazépam") dans 50 ml d'acrylonitrile, 1 g de Teba et 8 gouttes d'une solution roéthanolique à 40 % de Triton B et on agite pendant 24 heures à température ambiante. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à 4°, on essore le précipité et on cristallise dans l'acé-5 täte d’éthyle. On obtient ainsi la l~(2-cyanoéthyl)-7-chloro-3-hydrc-xy-5-(2'-chloro-phényl)-1,3-diliyâro-2H-l, 4-benzodiazépin-2-one, dont le point de fusion est de 19Ê-202C,
Sans addition de Teba il se forme également la l-(2-eyano -é thyl) - 7 - chloro -3-(2- cv anoé t h oxy} - 5 - (2 ' - chloro -phényl) -1,3 -d ihy -10 dro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dont le point de fusion est de 210-213° (après recristallisation dans l'acétonitrile).
EXEMPLE 3 68 g de dérivé potassique de?-chloro-3-hydroxy-5-phênyl- 1,3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazépin-2-one ("Oxazepam") sont mis 15 en suspension dans 340 ml de chlorure de 2-méthoxy-éthyle et, ; après addition de chaque fois 6 g de Teba, aliquat et iodure de so dium, on chauffe pendant 20 heures sous agitation à 50° et ensuite pendant 15 heures à 40°. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide, on dissout le résidu huileux dans CHC1 et on extrait plusieurs
O
20 fois à l'eau en secouant. La solution chloroformique est séchée sur NagSO^, filtrée, évaporée, et le résidu est repris dans CCl^, ce qui permet la cristallisation de la substance. Après recristal-- lisation dans de l'isopropanol ou de l'acétate d'éthyle, on obtient la l-(2-méthoxy-éthyl)-7-chloro-3-hydroxy-5-phényl-l, 3-dihydro-25 2H-1,4-benzodiazépin-2-one sous forme d'une poudre incolore ayant un point de fusion de 160-161e.
Le dérivé potassique utilisé comme produit de départ est obtenu par chauffage pendant une heure d'un mélange de 60 g d'oxa-zépam et de 24,9 g de tertiobutylate de potassium dans 600 ml de 30 dioxane absolu, sous agitation à 75e. Il se produit tout d'abord une dissolution, puis un précipité épais. Ce dernier est essoré du mélange refroidi laissé au repos pendant une nuit, puis lavé à l'aide / d'éther isopropylique et séché sous vide. Point de fusion 192-197° Λ 6 (avec décomposition).
EXEMPLE 4
On ajoute à une suspension de 20 g d'oxazepam dans 240 ml d'acrylonitrile, sous agitation, et goutte à goutte, 3 ml d'une solu-5 tion méthanolique à 40 fo de Triton B et, ensuite, on chauffe pendant une heure à 50°, ce qui conduit à la formation d'une solution colorée en orange. Après repos pendant une nuit, la réaction est termi-née. On concentre la solution sous vide et on obtient par refroidissement du concentré un précipité qui est recristallisé dans CHC1 .
O
10 Ce dernier fond à 192-194° et est constitué de l-(2-eyanoéthyl)-7-chloro-3-hydroxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazépin-2 -one.
Si l'on chauffe le mélange réactionnel pendant 2 heures à 50°, il se forme alors la 1-(2-eyanoéthyl)-7-chioro-3-(2-cyano-15 éthoxy)-5-phényl-1,3-dihydrc>-2H-l, 4-benzodiazépin-2-one disubs- tituée, qui est pratiquement insoluble dans CHC1 Une recristalli- ô sation dans l'acétonitrile fournit un produit fondant à 215-218°. EXEMPLE 5
Une suspension de 2g de Lorazépam dans 20 ml d'acryloni-20 trile est chauffée à 50° après addition de 0,1 g de Teba et 1 ml de triéthylamine, sous agitation. Il se forme alors une solution jaunâtre dans laquelle apparaît peu à peu un précipité. Après 3 heures, * on concentre le mélange sous vide et on laisse le concentré cris- talliser pendant une nuit à 4°. Le précipité est essoré, recristal -2 5 lise dans l'acétate d'éthyle et est identique au produit mono substitué obtenu selon l'exemple 2 (point de fusion : 198-202).
D'après les procédés décrits, on obtient également les composés suivants : 1 -(2-cyanoéthyl)-7-nitro-3-hydroxy-5-phényl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-30 benzodiazépin-2-one, p. F. 185-188°.
1 - (2 - cyanoé thyl) -7 -nitro - 3 -hydroxy- 5 - (21 - chlor o -phényl) -1,3- dihy-dro-2H-l,4,benzodiazépin-2-one, p. F. 191-194°.
fi L· î i 1 7 : ij l-(2-cyanoéthyl)-7 ~nitro-3-hydroxy-o-(2' -fluoro-phényl)-l, 3- ' diliydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-oneJ p. F. 183-186°.
f- ,'i \ i i i > ; ! - 1 .
%
Claims (8)
- 8
- 1. Dérivé de 3-hydroxy-l,4-benzodiazépi:;-2-one de formule générale CH CH —---R
- 5 I R --L l) ......-OH , I) 10 ΓΗ1!- R2 dans laquelle R est un groupe méthoxy ou cyano, r;_ est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe trifluorométhyle ou nitro 15 et R„ est un atome d'hvdrogène ou d'halogène, so-s réserve que 2 - -R ne soit pas un groupe méthoxy lorsque R^ est ur. atome d'halogène en position ortho,
- 2. Dérivé choisi parmi les suivants : 1 -(2-cyanoéthyl)-7 -chloro-3-hydroxy-5-(2’-fluor;-phényl)-l, 3-20 dihydro-2H-l, 4-benzodiazépin-2-one, 1 - (2 - cyanoé thyl) -7 - chloro - 3 -hydr oxy- 5 - (21 - chlore -phényl) -1,3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazépin-2-one, * 1 -(2-méthoxy-éthyl)-7- chloro-3-hydroxy-5-phényl-l, 3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazépin-2-one, 25 1 - (2 - cyanoéthyl) - 7 - chloro - 3-hydroxy - 5 -phényl-1, c -dihydro-2H-1,4 - benzodiazépin-2 -one, - 1 -(2-cyanoéthyl)-7-nitro-3-hydroxy-5-phényl-l, 3-dihydro-2H-l, 4- b enzodiazépin-2-one, 1 -(2-cyanoéthyl)-7-nitro-3-hydroxy-5-(2' -chloro-phénÿl)-1,3-dihy-30 dro-2H-l, 4-benzodiazépin-2-one, 1 - (2 - cyanoé thyl) - 7 - nitro - 3 -hydr oxy - 5- (2'-fluoro -phényl) -1,3- dihy -dro-2H-l, 4-benzodiazépin-2-one. / il /N 9 i 3. 1 1 océaé de pi épuration d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de 3-hydroxy-l,4-benzodiazépin-2-one de formule générale (Π)
- 5 K. CO R1-------—j— I Cil---------- OH, (II) ; ; 10 0~ dans laquelle R^ et R^ ont les définitions données ci-dessus, ou I un dérivé alcalin de ce composé, en utilisant si on le désire un ; agent basique et/ou en ajoutant un catalyseur de transfert de phase i 15 tel que des sels d'ammonium quaternaire ou de phosphonium ou P des éthers couronnes et éventuellement un iodure alcalin, avec un i j; composé de formule générale |; CH, - CH - R x " y (m) ' .20 dans laquelle R, a la signification donnée ci-dessus, X est un reste * réactif comme, par exemple, un atome d'halogène ou un groupe h sulfonyle et Y est un atome d'hydrogène ou, dans le cas où R est ; » un groupe CK, X et Y représentent ensemble une deuxième liaison, les composés de formule générale (III) pouvant servir simultané-25 ment de milieu réactionnel ou bien pouvant être dilués avec un solvant inerte.
- 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilise comme réactif de formule (III) le chlorure de 2-méthoxyéthyle, le bromure de 2-méthoxyéthyle, le 3-chloro-propionitrile ou le | 30 - 3-bromo-propionitrile.
- 5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que ^ le réactif de formule (III) est l'acrylonitrile. ! « 10
- 6. Médicament ayant notamment une activité sédative , de prolongation du sommeil ou potentialisant l’hexobarbital, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé selon la revendication 1, éventuellement en association avec des 5 véhicules et excipients pharmaceutiques usuels. ,·· \ \ \ \ V r ' - - vvvl'
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT903178A AT361492B (de) | 1978-12-18 | 1978-12-18 | Verfahren zur herstellung von neuen 3-hydroxy- 1,4-benzodiazepin-2-onen |
| AT903178 | 1978-12-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LU81990A1 true LU81990A1 (fr) | 1981-07-23 |
Family
ID=3610590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU81990A LU81990A1 (fr) | 1978-12-18 | 1979-12-13 | Derives de 3-hydroxy-1,4-benzodiazepin-2-one,leur procede de preparation et leur application therapeutique |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4388313A (fr) |
| JP (1) | JPS5583764A (fr) |
| AT (1) | AT361492B (fr) |
| AU (1) | AU532331B2 (fr) |
| BE (1) | BE880632A (fr) |
| BG (1) | BG60474B2 (fr) |
| CA (1) | CA1113464A (fr) |
| CH (1) | CH643248A5 (fr) |
| DE (1) | DE2950235A1 (fr) |
| DK (1) | DK154973C (fr) |
| ES (1) | ES486895A0 (fr) |
| FI (1) | FI67375C (fr) |
| FR (1) | FR2444672A1 (fr) |
| GB (1) | GB2043630B (fr) |
| GR (1) | GR73901B (fr) |
| HK (1) | HK33385A (fr) |
| IT (1) | IT1193345B (fr) |
| LU (1) | LU81990A1 (fr) |
| MY (1) | MY8600020A (fr) |
| NL (1) | NL187068C (fr) |
| NO (1) | NO151859C (fr) |
| SE (1) | SE440351B (fr) |
| SG (1) | SG13585G (fr) |
| YU (1) | YU40586B (fr) |
| ZA (1) | ZA796600B (fr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3751673T2 (de) * | 1986-10-24 | 1996-08-01 | Abbott Lab | Test, Indikatoren, Immunogene und Antikörper für Benzodiazepine |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3311612A (en) * | 1967-03-28 | Process for preparing | ||
| US3371085A (en) * | 1959-12-10 | 1968-02-27 | Hoffmann La Roche | 5-aryl-3h-1,4-benzodiazepin-2(1h)-ones |
| BE621819A (fr) * | 1961-08-29 | |||
| GB1050401A (fr) * | 1963-02-19 | 1900-01-01 | ||
| NL298071A (fr) * | 1963-06-04 | |||
| GB1051795A (fr) * | 1964-02-11 | |||
| FR135F (fr) * | 1964-08-13 | |||
| NO120269B (fr) * | 1965-11-02 | 1970-09-28 | Hoffmann La Roche | |
| US3464978A (en) * | 1967-04-21 | 1969-09-02 | Hoffmann La Roche | 1-substituted urea alkyl 1,2-dihydro-1,4-benzodiazepines and benzodiazepin - 2-ones |
| CH574421A5 (en) * | 1969-02-14 | 1976-04-15 | Hoffmann La Roche | Benzodiazepines |
| AT309436B (de) * | 1970-06-23 | 1973-08-27 | Gerot Pharmazeutika | Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-1,4-benzodiazepin Derivaten oder deren Salzen |
| US4065451A (en) * | 1971-03-30 | 1977-12-27 | American Home Products | 1,3-Dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, substituted diamino acetate esters and their acid salts |
| CH573416A5 (fr) * | 1971-07-30 | 1976-03-15 | Sumitomo Chemical Co | |
| US3801568A (en) * | 1972-02-07 | 1974-04-02 | American Home Prod | Optically active 1,3-dihydro-3-substituted 5-phenyl-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones and process for their separation |
| JPS494226A (fr) * | 1972-04-27 | 1974-01-16 |
-
1978
- 1978-12-18 AT AT903178A patent/AT361492B/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-11-26 NO NO793827A patent/NO151859C/no unknown
- 1979-11-30 DK DK510379A patent/DK154973C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-12-05 ZA ZA00796600A patent/ZA796600B/xx unknown
- 1979-12-05 FR FR7929879A patent/FR2444672A1/fr active Granted
- 1979-12-11 AU AU53664/79A patent/AU532331B2/en not_active Expired
- 1979-12-11 NL NLAANVRAGE7908919,A patent/NL187068C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-12-13 DE DE19792950235 patent/DE2950235A1/de active Granted
- 1979-12-13 LU LU81990A patent/LU81990A1/fr unknown
- 1979-12-14 SE SE7910333A patent/SE440351B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-12-14 GB GB7943107A patent/GB2043630B/en not_active Expired
- 1979-12-14 FI FI793924A patent/FI67375C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-12-14 ES ES486895A patent/ES486895A0/es active Granted
- 1979-12-14 BE BE0/198574A patent/BE880632A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-12-17 GR GR60778A patent/GR73901B/el unknown
- 1979-12-17 CA CA342,046A patent/CA1113464A/fr not_active Expired
- 1979-12-17 YU YU3087/79A patent/YU40586B/xx unknown
- 1979-12-18 CH CH1123179A patent/CH643248A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-18 IT IT28149/79A patent/IT1193345B/it active
- 1979-12-18 JP JP16367879A patent/JPS5583764A/ja active Granted
-
1981
- 1981-05-11 US US06/262,676 patent/US4388313A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-02-19 SG SG135/85A patent/SG13585G/en unknown
- 1985-05-02 HK HK333/85A patent/HK33385A/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-12-30 MY MY20/86A patent/MY8600020A/xx unknown
-
1993
- 1993-07-21 BG BG97977A patent/BG60474B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0529216B2 (fr) | ||
| FR2529547A1 (fr) | Derives n-imidazolyliques de composes bicycliques, leur procede de preparation et leur utilisation dans le reglage de l'hemostase vasculaire | |
| EP0306408B1 (fr) | Imidazo[1,2b]pyridazines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0114770B1 (fr) | Composés à noyau hétérocyclique diazoté, leur procédé de préparation et les médicaments, actifs sur le système nerveux central, qui en contiennent | |
| EP0011059A1 (fr) | Procédé de préparation de la (+,-) vincadifformine et d'autres dérivés pentacycliques apparentés | |
| LU81990A1 (fr) | Derives de 3-hydroxy-1,4-benzodiazepin-2-one,leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| FR2722195A1 (fr) | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2(3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2618777A1 (fr) | Benzazepines a action therapeutique | |
| BE779775A (fr) | Derives de l'uree, procede pour les preparer et leurs applications | |
| ES2322463T3 (es) | Preocedimiento para preparar derivados de imidazol sustituidos y productos intermedios utilizados en el procedimiento. | |
| FR2562895A1 (fr) | Triazolopyridimidines nouvelles et procede pour leur fabrication | |
| BE839365R (fr) | Derives de diazepine | |
| FR2531709A1 (fr) | Diazabicyclooctanes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR2654340A1 (fr) | Nouveaux derives de benzo [b] phenanthrolines-1,7 leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| JP2683205B2 (ja) | ピラゾール縮合環誘導体およびアンドロゲンの作用発現阻害剤 | |
| JPS59227863A (ja) | ベンズアゼピン化合物 | |
| JPS6160832B2 (fr) | ||
| FR2511677A1 (fr) | Procede de preparation d'esters des acides alcoxyvincaminiques et alcoxyapovincaminiques | |
| JPH0149350B2 (fr) | ||
| Bendale et al. | Synthesis and evaluation of some amino acid conjugates of NSAIDS | |
| JPH0780812B2 (ja) | アズレン誘導体トロンボキサンシンセタ−ゼ阻害剤及びその製法 | |
| BE665737A (fr) | ||
| CA2337301A1 (fr) | Nouveaux derives d'acides aryle ou heteroaryle quinolinyl phosphoniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2472571A1 (fr) | Procede pour la preparation de derives d'esters halogeno-vincaminiques et halogeno-apovincaminiques | |
| JP2005068036A (ja) | 置換ピリドン類の製造方法、その原料化合物およびその製造方法 |