Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 3-dwu-n-propyloacetoksybenzodiazepino- nów-2, wykazujacych cenne wlasciwosci farmako¬ logiczne.Te nowe substancje czynne sa objete ogólnym wzorem 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, niz¬ sza grupe alkilowa, alkoksyalkilowa, acyloksyalki- lowa, dwualkiloaminoalkilowa lub N,N-dwualkilo- karbamoiloalkilowa, a R* oraz Rs moga oznaczac atomy wodoru, chlorowca, grupy trójfluorometylo- we lub nitrowe, pod warunkiem, ze przynajmniej jeden z symboli R, i R, ma inne znaczenie niz atom wodoru, gdy Rj stanowi atom chloru w polo- zeniu-7.Korzystnymi sa takie nowe substancje, jak 7-chloro-3-dwupropyloacetoksy-5-/2,-fluorofenylo/l,3 -dwuwodoro-2H-l,4-benzodiazepinon-2, 7-chloro-3- -dwupropyloacetoksy-S-y^-chlorofenyloZ-l^-dwuwo- doro-2H-l,4-benzodiazepinon-2 i l-metylo-7-chloro- -3-dwupropyloacetoksy-5-fenylo-1,3-dwuwodoro-2H- -1,4-benzodiazepion-2.Sposród estrów kwasu walproinowego o wzorze odpowiadajacym ogólnemu wzorowi 1 opisano do¬ tychczas w literaturze tylko jedna pochodna: zwia¬ zek, w którym Ri = R* = atom wodoru, a R* = — atom chloru w polozeniu-7, otrzymuje sie we¬ dlug danych z Chim.Ther. 3, 430 (1968) dzialajac chlorkiem kwasu dwupropylooctowego na ochlo¬ dzona zawiesine 7-chloro-3-hydroksy-5-fenylo-l,3- -dwuwodoro-2H-l,4-benzodiazepinonu-2 (Oxaze- 10 20 25 30 pam'u) w pirydynie. Ten Oxazepamo-ester kwasu walproinowego zostal zbadany farmakologicznie przez F. de Marchi i M.V. Torrielli (we wskazanym czasopismie) pod wzgledem dzialania przeciwdrga- wkowegó w porównaniu z Metrazorem (Pentetra- zol'em). Przy sródotrzewnowym podawaniu ozna¬ czyli ci wloscy autorzy dla kwasu walproinowego dawke skuteczna w 50% przypadku DE^ = 163 mg/kg, a dla odpowiedniego Oxazepamo-estru DE50 = 360 mg/kg.Ester ten musialby zatem w celu uzyskania ta¬ kiego samego dzialania byc dawkowany w pod¬ wójnie wiekszej ilosci niz kwas walproinowy, któ¬ rego dawka pojedyncza w lekarstwach równa oko¬ lo 300 mg jest juz i tak stosunkowo wysoka. To niekorzystne stwierdzenie doprowadzilo jak sie zdaje do tego, ze zadna z grup badaczy nie zajmo¬ wala sie juz innymi estrami kwasu walproinowego z 3-hydroksybenzodiazepinonami-2.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze niektóre estry kwasu walproinowego o ogólnym wzorze 1 podczas podawania w metrazolowym tescie ponad 100-kro- tnie przewyzszaja kwas walproinowy a przeciw- drgawkowe dzialanie tych esterów utrzymuje sie szczególnie dlugo (porównaj podana nizej tablice 1).Ponadto w przypadku estrów wytworzonych spo¬ sobem wedlug wynalazku mozna ze wzgledu na skladnik benzodiazepinowy rozpoznac korzystnie zmodyfikowany profil dzialania. 114 7593 Tablica 1 Przeciw- drgawkowa substancja badana Ester o ogól¬ nym wzorze 1 z przykla¬ du: I II kwas wal- proinowy Test metrazolowy: DE50 w rmg/kg wartosci — (Gerot) (myszy, doustnie) wartosci — (N.I.H.) (myszy, podskórne) Czas trwania próby w godzinach: 0,5 497 2,21 350 2 cndI.O <1,0 487 6 <1,0 oo2,0 — 4 1,1 2,35 — Jak wynika z tablicy 1, ester otrzymany wedlug przykladu I dziala w tescie metrazolowym po uplywie 2 godzin 487 razy silniej niz kwas wal- proinowy. Przy tym wartosci Gerot otrzymane pod¬ czas podawania doustnego dobrze zgadzaja sie z wartosciami-N.I.H. oznaczonymi podczas wstrzyki¬ wania podskórnego. Te ostatnie wartosci okreslono w ramach „Anticonvulsant Screening Project" w instytucie National Institute of Health (Narodowy Instytut Zdrowia), Bethesda, St. Zjedn. Ameryki.Nowe rozkurczowo czynne leki zawieraja przeto jako substancje czynna wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1.Szczególnie odpowiednie sa leki rozkurczowe, któ¬ re jako substancje czynna zawieraja 7-chloro-3- -dwupropyloacetoksy-5-/2,-fluorofenylo/-1,3-dwuwo- doro-2H-l,4-benzodiazepinon-2, 7-chloro-3-dwupro- pyloacetoksy-5-/2,-chlorofenylo/-l,3-dwuwodoro-2H- -l,4-benzodiazepinon-2 lub l-metylo-7-chloro-3- -dwupropyloacetoksy-5-fenylo-l,3-dwuwodoro-2H- -l,4-benzodiazepinon-2.Ostra toksycznosc zwiazków wytworzonych spo¬ sobem wedlug wynalazku jest nadzwyczaj niska; i tak np. dla zwiazków otrzymanych wedlug przy¬ kladu I wartosc LD60 jest wyzsza niz 5000 mg/kg (myszy, doustnie).Sposób wytwarzania nowych zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja znaczenie podane przy omawianiu tego wzoru, po¬ lega wedlug wynalazku na tym, ze 3-hydroksy- -1,4-benzodiazepine o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym Rj, R2 i U* maja wyzej podane znaczenie, ko¬ rzystnie w srodowisku rozpuszczalnika lub mie¬ szaniny rozpuszczalnikowej poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym X ozna¬ cza rodnik dajacy sie odszczepiac z utworzeniem HX, taki jak atom chlorowca, grupa OH lub grupa dwu-n-propyloacetoksylowa i reakcje te przepro¬ wadza sie korzystnie w obecnosci jednego lub kil¬ ku srodków wiazacych HX. Jako srodek wiazacy mozna stosowac trzeciorzedowa zasade azotowa lub suchy jonit. i 759 4 Substraty o ogólnym wzorze 2 sa dostepne w znany sposób [np. wedlug austriackiego opisu pa¬ tentowego nr 309436 lub wedlug Arzneim.—Forsch. 25, 720 (1975)]. 5 Nowe pochodne o ogólnym wzorze 2 sa latwe do uzyskania tymi znanymi sposobami i tak np. po¬ chodna zawierajaca grupe N,N-dwuetylokarbamo- ilometylowa jako Rlt atom wodoru jako R2 i atom chloru w polozeniu-7 jako R8 otrzymuje sie na io drodze reakcji Oxazepam'u z wodorkiem sodowym a nastepnie z dwuetyloamidem kwasu chloroocto¬ wego w 1,2-dwumetoksyetanie. Produkt reakcji tworzy z metanolu bezbarwne krysztaly, które w temperaturze 215°C wykazuja przemiane krysz- 15 talów i rozkladaja sie w temperaturze 223—233°C.Dalsze nowe zwiazki o wzorze 2 zestawiono w podanej nizej tablicy 2. 1 Nowe zwiazki o wzorze 2: 1 Ri CH2CH20-COCHs CH2CH20-COCH8 CH2CH20-COCH, Rfe H 2'-Cl 2'-F R« 7-C1 7-C1 7-C1 temperatura 1 topnienia °C [ 161 — 163 189 — 191 173 — 178 Skladniki reakcji o ogólnym wzorze 3 wytwa¬ rza sie sposobami znanymi z literatury fachowej. 35 W celu syntezy 3-acyloksybenzodiazepinonów-2 znanych jest juz kilka sposobów: zwlaszcza prze¬ grupowanie Polonoysky^go 4-tlenków benzodiaze- pinonów-2 za pomoca srodków acylujacyeh (au¬ striacki opis patentowy nr 242706, ogloszeniowy 40 opis patentowy Republiki Federalnej Niemiec DE- -OS nr 2237211), nadto podobna reakcja N-tlenków 0 otwartym lancuchu z bezwodnikami kwasowymi (austriacki opis patentowy nr 256113) albo reakcja 3-chlorowcobenzodiazepinonów-2 ze skladnikami 45 acyloksylowymi (austriackie opisy patentowe nr nr 266146 i 267531).Chociaz dostepne na drodze tych sposobów 3- -acyloksybenzodiazepinony-2 wykazuja dzialanie farmakologiczne, to jak wynika z austriackiego o- 50 pisu patentowego nr 256113, sluza te 3-acyloksypo- chodne korzystnie jako produkt przejsciowy do uzyskiwania stosowanych terapeutycznie zwiazków 3-hydroksylowych.Jest przeto zrozumialym, ze odwrotna droga po- 55 stepowania, mianowicie synteza 3-acyloksybenzo- diazepinonów-2 ze zwiazków 3~hydroksylowych ra¬ czej nie bywa praktykowana. O ile takie 3-acylo- ksypochodne pojawiaja sie w ogóle w rejestrach le¬ ków, to chodzi jednak tylko o bursztyniany i piwa- 60 liniany, które sa czynne jako srodki uspokajajace i ataraktyki.Wytwarzanie nowych estr6w o ogólnym wzorze 1 moze zatem nastepowac albo analogicznie do zna¬ nego sposobu droga reakcji zwiazku o ogólnym es wzorze 2 z chlorkiem kwasu dwupropylóoctowego V0 114 \ 5 w pirydynie albo korzystnie, np. z bezwodnikiem dwupropylooctowym w aprotonowym rozpuszczal¬ niku w obecnosci trzeciorzedowej aminy. Ponadto do wytwarzania estrów mozna stosowac inne roz¬ powszechniono warianty postepowania, jezeli one 5 nie (w przypadku zwiazków z Rt = H) wymagaja ogrzewania w srodowisku kwasnym, gdyz w tych warunkach zgodnie z doswiadczeniem pierscien diazapinowy o wzorze 2 (z Rj = H) zaciesnia sie do postaci pierscienia chinazolinowego [J.Org. 10 Chem. 29, 506-507 (1964)].Dalszy wariant wytwarzania nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja znaczenie podane przy omawianiu tego wzoru, polega wedlug wynalazku na tym, ze 4-tlenek ben- 15 zodiazepinonu-2 o ogólnym wzorze 2a, w którym Ri, Rj i R« maja wyzej podane znaczenie, korzy¬ stnie w srodowisku rozpuszczalnika lub mieszani¬ ny rozpuszczalnikowej i ewentualnie w obecnosci trzeciorzedowej aminy poddaje sie reakcji ze zwia- 29 zkiem o ogólnym wzorze 3, którym X oznacza atom chlorowca lub grupe dwu-n-propyloacetoksylowa.Substraty o ogólnym wzorze 2a sa dostepne w znany sposób [np. wedlug austriackich opisów pa¬ tentowych nr nr 308753 i 223620; J.Org.Chem. 27, 25 562 (1962), Arzneim.—Forsch. 25, 720 (1875); i we¬ dlug ogloszeniowego opisu patentowego Republiki Federalnej Niemiec nr 2237211]. Nowe pochodne o ogólnym wzorze 2a sa wedlug tych znanych sposo¬ bów latwe do uzyskania. 30 Skladniki reakcji o ogólnym wzorze 3 wytwarza sie sposobami znanymi z literatury fachowej.Wytwarzanie nowych estrów o ogólnym wzorze 1 moze zatem analogicznie do znanego sposobu tak zwanego przegrupowania Polonovsky'ego nastepo- 35 wac na drodze reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 2a, np. chlorkiem kwasu dwupropylooctowego lub bezwodnikiem dwupropylooctowym w obojetnym rozpuszczalniku i ewentualnie w obecnosci trze¬ ciorzedowej aminy. 40 Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.W przykladach temperature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Zawiesine 13,4 g 7-chloro-3-hx- 45 droksy-5-/2,-fluorofenylo/-l,3-dwuwodoro-2H-l,4- -benzodiazepinonu-2 (o temperaturze topnienia 195— —198°) w 35 ml absolutnej pirydyny, wykluczajac dostep wilgoci i mieszajac zadaje sie w tempera¬ turze 0° kroplami 7,3 g chlorku kwasu dwupropy- W looctowego. Calosc miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze 0° i w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej i mieszanine pozostawia sie w ciagu nocy. Przez wlanie calosci do wody z lodem powstajacy olej oddziela sie droga zlewania 55 i krystalizuje mieszajac go z etanolem. Po prze- krystalizowaniu z ukladu acetonitryl/woda otrzy¬ muje sie bezbarwny 7-chloro-3-dwupropyloaceto- ksy-5-/2,-fluorofenylo/-l,3-dwuwodoro/-l,3-dwuwo- doro-2H-l,4-benzodiazepinon-2 o temperaturze top- w nienia 147—149°.Przyklad II. Do mieszaniny 16,7 g 7-chloro- -3-hydroksy-5-/2'-chlorofenylo/-l,3-dwuwodoro-2H- -l,4-benzodiazepinonu-2 (Lorazepam) i 6,3 g trój- etyloaminy w 50 ml absolutnego 1,2-dwumetoksy- «s 6 etanu mieszajac wkrapla sie 28 g bezwodnika dwu¬ propylooctowego i wykluczajac dostep wilgoci og¬ rzewa do temperatury 50°r Po uplywie 15 godzin roztwór zadaje sie weglem aktywnym, sacza, prze¬ sacz odparowuje sie pod próznia, pozostalosc roz¬ puszcza sie w chloroformie i ekstrahuje dwukrot¬ nie woda. Roztwór chloroformowy osuszany nad siarczanem sodowym odparowuje sie a pozostalosc krystalizuje sie z eteru izopropylowego. Po prze- krystalizowaniu z acetonitrylu otrzymuje sie bez¬ barwny 7-chloro-3-dwupropyloacetoksy-5-/2'-chlo- rofenylo/-l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzodiazepinon-2 o temperaturze topnienia 191—193°.Przyklad III. Roztwór 15 g l-metylo-7-chloro- -3-hydroksy-5-fenylo-l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzo- diazepinonu-2 (Temazepam'u) i 5 g absolutnej piry¬ dyny w 40 ml swiezo przedestylowanego dwumety- loformamidu chlodzi sie do temperatury —5° i wy¬ kluczajac dostep wilgoci zadaje kroplami 10,5 g chlorku kwasu dwupropylooctowego. Mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 4 godzin w temperatu¬ rze —5°, pozostawia w ciagu nocy w temperaturze 0° a nastepnie wylewa mieszanine na lód. Wydzie¬ lony olej krystalizuje podczas rozcierania z etano¬ lem.Po przekrystalizowaniu z eteru naftowego lub izopropanolu wobec stosowania wegla aktywnego otrzymuje sie l-metylo-7-chloro-3-dwupropyloace- toksy-3-fenylo-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodiaze- pionon-2 w postaci bezbarwnego proszku o tempe¬ raturze topnienia 134—136°.Przyklad IV. Zawiesine 10 g 4-tlenku 7-cWo- ro-5-/2'-fluorofenylo-l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzo- diazepinonu-2 w 20 ml absolutnego chloroformu za¬ daje sie 14,3 g bezwodnika dwupropylooctowego i wy¬ kluczajac dostep wilgoci ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna tak dlugo, az prób¬ ka produktu wykaze na chromatogramie cienko¬ warstwowym (zel krzemionkowy 60 F 254 firmy Merck, srodek obiegowy : uklad cykloheksan-ace- ton = 1:1) calkowita reakcje.Ochlodzona mieszanine wytrzasa sie kilkakrotnie z woda, warstwe organiczna suszy sie nad NafSO* a przesacz odparowuje sie pod próznia. Pozostalosc krystalizuje podczas pozostawienia w ciagu nocy, przemywa sie ja eterem naftowym i przekrystalizo- wuje z acetonitrylu. Otrzymuje sie 7-chloro-3-dwu- propyloacetoksy-S^-fluorofenyloZ-l^-dwuwodoro- Tablica 3 1 Pochodne 0 wzorze 1 : Ri CH* CACHtN/CjH,/, CH^CHaN/CW, CHtCON/C&Jt CHtCHjO-COCH CHjCHjO-COCH, CACHiO-COCHi H Rs H H 2'-Cl H H 2'-Cl 2'-F H Ri 7-C1 7-C1 7-C1 7-C1 7-C1 7-C1 7-C1 7-NOf tempera¬ tura top¬ nienia °C 134—136 140—142 136—138 149—152 147—149 9&-101 112—115 219—221114 759 8 -2H-l,4-benzodiazepinon-2 w postaci bezbarwnego proszku o temperaturze topnienia 147—149°.Przyklad V. Analogicznie jak w przykladzie IV z 4-tlenku 7-chloro-5-/2,-chlorofenylo/-l,3-dwu- wodoro-2H-l,4-benzodiazepinonu-2 otrzymuje sie 7- 5 -chloro-S-dwupropyloacetoksy-S-Z^-chlorofenylo/- -l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzodiazepinon-2 o tempe¬ raturze topnienia 191—193°.Sposobem wedlug wynalazku równiez otrzymuje sie np. pochodne wyszczególnione w podanej io tablicy 3.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 3-dwu-n-propylo- 15 20 acetoksybenzodiazepinonów-2 o ogólnym wzorze 1,- w którym Rj oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, alkoksyalkilowa, acyloksyalkilowa, dwu- alkiloaminoalkilowa lub N,N-dwualkilokarbamoilo- alkilowa, a R2 oraz Ra moga oznaczac atomy wo¬ doru, chlorowca, grupy trójfluorometylowe lub ni¬ trowe, pod warunkiem, ze przynajmniej jeden z symboli RA i Rj ma inne znaczenie niz atom wo¬ doru, gdy Rj stanowi atom chloru w polozeniu-7, znamienny tym, ze 3-hydroksy-l,4-benzodiazepine o ogólnym wzorze 2, w którym Rit R2 i R* maja 25 wyzej podane znaczenie, korzystnie w srodowisku rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalnikowej poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym X oznacza rodnik dajacy sie od- szczepiac z utworzeniem HX, taki jak atom chlo- 30 rowca, grupa OH lub grupa dwu-n-propyloaceto- ksylowa, i reakcje te przeprowadza sie korzystnie w obecnosci jednego lub kilku srodków wiaza¬ cych HX. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako skladnik reakcji o wzorze 3 stosuje sie chlo¬ rek lub bezwodnik kwasu dwu-n-propylooctowego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie pirydyne, dwume- tyloformamid lub 1,2-dwumetoksyetan. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, zna¬ mienny tym, ze jako srodek wiazacy HX stosuje sie trzeciorzedowa zasade azotowa albo suchy jonit. 5. Sposób wytwarzania nowych 3-dwu-n-propy- loacetoksybenzodiazepinonów-2 o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, alkoksyalkilowa, acyloksyalkilowa, dwu- alkiloaminoalkilowa lub N,N-dwualkilokarbamoilo- alkilowa, a R2 oraz R3 moga oznaczac atomy wo¬ doru, chlorowca, grupy trójfluorometylowe lub ni¬ trowe, pod warunkiem, ze przynajmniej jeden z symboli RA i Rg ma inne znaczenie niz atom wo: doru, gdy R3 stanowi atom chloru w polozeniu-7, znamienny tym, ze 4-tlenek benzodiazepinonu-2 o ogólnym wzorze 2a, w którym Rlf R2 i R« maja wy¬ zej podane znaczenie, korzystnie w srodowisku rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalnikowej i ewentualnie w obecnosci trzeciorzedowej aminy poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym X oznacza atom chlorowca lub grupe dwu-n-propyloacetoksylowa. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako skladnik reakcji o wzorze 3 stosuje sie chlo¬ rek lub bezwodnik kwasu dwu-n-propylooctowego. 7. Sposób wedlug zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie chloroform, 1,2-dwumetoksyetan, czterowodorofuran lub diok¬ san.114 759 N C\ iCH-O.C-CH C=N" -R. 2 Wzór 1 -Cr^CrU CH? Ó ^CH2CH2CH3 Wzór 2 -c-of II *\ 0 ^Cl^CruChu CH2CH2CH3 .Wzór 3 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL