DE2447731A1

DE2447731A1 - 1h-s-triazolo- eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,5 eckige klammer zu -benzodiazepin1,5(6h)-dione, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und arzneimittel

Info

Publication number: DE2447731A1
Application number: DE19742447731
Authority: DE
Inventors: Berthold Richard Vogt
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1973-10-05
Filing date: 1974-10-07
Publication date: 1975-04-10
Also published as: FR2247250A1; US4033947A; FR2247250B1; US4070355A; JPS5062996A

Description

" 1H-s-Triazolo-/4, 3-B.//J , 5/-benzodiazepin--1 „ 5(6K)-dicne, Verfahren zu ihrer Herstellung,- ZA^ischenprodukte und Arzneimittel "

Priorität: 5. Oktober 1973, V.St.A., Nr. 404 071

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis X, einschließlich der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel VII, sind Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I.

509815/1317
BAD ORIGINAL

R¹

'n

(D

Ü.

(III)

(ID

(IV) Z=SR"³

(V) Z=halogen

(VI) ' Z=OR³ ₀

Il ί

(VII) ι Z=NHNHCOR

(VIII) ' Z=NHNH₀

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(IX)

(χ)

In den allgemeinen Formeln I bis X haben R¹, R , X, Y, m und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung.

Trägt der Rest R¹ als Substituent ein Halogenatom, so ist ein Chlor- oder Bromatom bevorzugt.

R bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl- oder Phenäthy!gruppe.

D bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Alkoxyrest mit ϊ bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe,

R-⁷ stellt einen Rest der allgemeinen Formel -CH^_Q dar, in der P und Cl gleich oder verschieden sind und ein Itfasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen Rest D substituierte' Phenylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der R.este P oder Q ein Arylrest ist.

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R bedeutet .einen gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Die erfindungsgemäßen 1H-s-Triazolo-/4,3-a7/i,5/-benzodiazepin-1,5(6H)-dione der allgemeinen Formel I können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden.

In einem im folgenden als erstes Herstellungsverfahren bezeichnetem Verfahren v/erden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^f ein ¥asserstoffatom bedeutet, durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel III bis VI mit,etwa 0,8 bis etwa 6,0, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 3,0 Moläauivalenten eines

6 "

Carbazinsäurealkylesters der allgemeinen Formel R OCNHNHp, in der R die vorstehende Bedeutung hat, entweder allein oder vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch hergestellt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sine aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol,oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Di-, Trioder Tetrachloräthan, Alkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Äthanol, tert.-Butanol oder n-Butanol, Ν,Ν-Dialkylformamide, Ν,Ν-Dialkylalkanovlamide mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- und Alkanoylrest, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Äther, wie Dioxan, und niedere Dialkylsulfoxide, wie -Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von etwa 40° bis etwa 320⁰C, vorzugsweise von etwa 80° bis etwa 250 C, während eines Zeitraums von etwa 1/4 Stunde bis etwa 92 Stunden, vorzugsweise während etwa

1 bis etwa 48 Stunden.

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Die Endprodukte der allgemeinen Formeln I, in der R¹ ein Wasserstoff atom darstellt, werden nach bekannten Methoden isoliert. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand zwischen einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einem mit Wasser nicht mischbaren inerten organischen Lösungsmittel, wie"einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder Trichlor-äthylen, einem Alkylester, in dem sowohl der Säure- als auch der Alkoholrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome tragen, wie Äthylacetat, Propylacetat oder Äthylpropionat, verteilt. Das organische Lösungsmittel wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und chr'omatographiert.

In einem anderen Verfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R' ein Wasserstoffatom darstellt, durch Erhitzen von Verbindungen der allgemeinen Formel VII, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, auf Temperaturen von etwa 60 C bis etwa 350 C, vorzugsweise von etwa 8O⁰C Ms etwa 300⁰C, während etwa 1/2 Stunde bis etv/a 72 Stunden, vorzugsweise während etwa 10 Minuten bis etwa 12 Stunden hergestellt v/erden. Beispiele für verwendbare inerte organische Lösungsmittel sind die gleichen wie die für das erste Herstellungsverfahren beschriebenen. Die Produkte werden in üblicher Weise isoliert. Beispielsweise wird das Reaktionsg'emisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren, inerten organischen Lösungsmittel verdünnt, mit V/asser gewaschen, getrocknet und chromatographiert..

In einem weiteren,, als drittes Herstellungsverfahren bezeichnetem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen

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Formel I, in der R¹ ein Wasserstoffatom ist, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit etwa 0,8 bis etwa 6, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Moläquivalenten eines Acylderiva-

tes der allgemeinen Formel

f. Il

R^DO-C-¥

in der \i gleich -OR oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in Gegenwart eines tertiären Amins und gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt. Beispiele für verwendbare inerte organische Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Tri- und Tetrachloräthan, Äther, wie 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, und N,N-Dialkylformamide und Ν,Ν-Dialkylalkanoylamide, in denen die Alkyl- und Alkanoylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Beispiele für tertiäre Basen sind Pyridin und Triäthylamin. Die Reaktionsbedingungen und die Isolierungsmethoden der erhaltenen Produkte sind die gleichen wie die im ersten Herstellungsverfahren beschriebenen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R' einen Alkyl- ■ rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, der substituiert

, ist durch eine Am,inogruppe, einen Monoalkylaminorest mit 1 bis J 3 Kohlenstoffatomen, einen Dialkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Reste D substituierte Phenylgruppe, werden hergestellt durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹

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ein Wasserstoffatom darstellt, mit etwa 0,5 Ms etwa 12, vorzugsweise 0,8 bis etwa 1,2 Moläquivalenten einer entsprechenden Base und anschließende Behandlung des entstandenen Salzes mit einem Moläquivalent eines entsprechend substituierten Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel R -M, in der R einen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe, einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Dialkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen Rest D substituierte Phenylgruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und M ein Halogenatom,vorzugswei-

" 4 se ein Chlor-, Brom- oder Jodatom,den Rest -O-S-OR ,oder einen Al-

0 ti 7 kyl- oder Arylsulfonatrest der allgemeinen Formel -O-S-R

7 0

darstellt, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Nitrοgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, R-M kann auch jedes andere Alkylierungsmittel sein, mit dessen

L Hilfe man den vorstehend beschriebenen definierten Rest R in das Molekül einführen kann. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt.

Beispiele für verwendbare Basen sind Alkalimetallsalze, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumsalze, sowie Thallium(l)-salze von Alkanolen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, tert.-Butanol und Amylalkohol, Alkalimetallhydride, vorzugsweise Natriumhydrid, Alkalimetalle, vorzugsweise Natrium und Kalium, Alkalimetallsalze

vorzugsweise Natrium- und Kaliumcalze von Kohlenwasserstoffen mit acidoin 'iasccrctoffotorn, wie Triphenylmethan J

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und jede andere Base, die mit dem sauren Wasserstoffatom am Triazolring in den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom ist, umgesetzt werden kann. Beispiele für organische Lösungsmittel sind die gleichen wie die im ersten Herstellungsverfahren beschriebenen.

Die Reaktion wird bei Temperaturen von etwa 2O⁰C bis etwa 300⁰C, vorzugsweise bei etwa O⁰C bis etwa 100⁰C während etwa 12 Minuten bis etwa 96 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten bis etwa 72 Stunden durchgeführt.

Die erhaltenen Produkte werden nach bekannten Methoden isoliert. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit einem mit Wasser nicht mischbaren, inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, verdünnt, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und chromatographyert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^f eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet, können durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R' ein Wasserstoffatom ist, mit mindestens etwa 0,5, vorzugsweise mindestens etwa 0,8 bis etwa 100 Moläquivalenten eines Halogenbenzols in Gegenwart eines Kupferkatalysators, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, das etwa 0,5 bis etwa 1000, vorzugsweise etwa 0,8 bis etwa 100 Moläquivalente eines Halogenwasserstoffe-kzeptors enthält, hergestellt werden. Bevorzugte Halogenbenzole Laben die allgemeinen Formel AR-K, in der AR eine gegebenenfalls durch eine oder mehr Reste D substituierte Phenylgruppe und K vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom dar- j

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stellt. Als Kupferkatalysator verwendet man vorzugsweise pulverisiertes Kupfermetall, Kupferoxide, Kupfer(I)- oder Kupfer(II)-salze. Beispiele für Lösungsmittel sind N,N-Dialkylformamide und Ν,Ν-Dialkylalkanoylamide, in denen die Alkyl- und. Alkanoylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome haben, wie N,N-Dimethylformamid und Ν,Ν-Dimethylacetamid, Dialkylsulfoxide mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylsulfoxid und Alkylphosphorsäuretriamide mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid. Beispiele für Halogenwasserstoffakzeptoren sind Alkalimetallcarbonate, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, Bicarbonate und die Salze mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, z.B. die Acetate. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von etwa 50 bis etwa 200⁰C, vorzugsweise von etwa 90 bis etwa 180⁰C, während etwa 15 Minuten bis etwa 72 Stunden, vorzugsweise etwa 60 Minuten bis etwa 14 Stunden. Das erhaltene Produkt wird nach bekannten Methoden isoliert. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, mit wäßriger Ammoniumhydroxidlösung gewaschen und chromatographiert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Ifydroxylgruppe ist, werden durch Hydrieren von Verbindungen der allgemeinen Formel IX mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators in einem inerten organischen Lösungsmittel hergestellt. Beispiele für verwendbare Katalysatoren sind Platin, Raney-Niekel und vorzugsweise Palladium.

Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Alkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;, wie Methanol und Äthanol, Ameisensäure, Alkancarbonsäuren mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäure. _j

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Die Hydrierung wird im allgemeinen bei Drücken von 0,1 bis 2000 at, vorzugsweise etwa 0,8 bis etwa 100 at, während etwa 30 Minuten bis etwa 96 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 72 Stunden bei Temperaturen von etwa 0° bis etwa 200⁰C, vorzugsweise etwa 20° bis etwa 12O⁰C durchgeführt. Die erhaltenen Produkte werden nach bekannten Methoden isoliert. Beispielsweise wird der Katalysator abfiltriertj das Lösungsmittel abgedampft und das zurückbleibende Produkt chromatographiert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, werden durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit etwa 0,8 bis etwa 6, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Moläquivalenten eines Carbonsäurehalo-

8 " genids oder -anhydrids der allgemeinen Formel R -C-W, in der R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder den

Q 8
Rest -OCR bedeutet, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins hergestellt. Beispiele für verwendbare inerte organische Lösungsmittel sind aromatische Kohlenv/asserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Tri- und Tetrachlorethane, Äther, wie 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ν,Ν-Dialkylformamide und N,N-Dialkylalkanoylamide, in denen der Alkyl- und Alkanoylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid. Beispiele für verwendbare tertiäre Amine sind hetero-

. cyclische Amine, vie Pyridin, und Trialkylamirie, in denen _j

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jeder Alkylrest 1 Ms 4 Kohlenstoffatome enthält, wie Triethylamin. Die Reaktionsbedingungen und Isolierungsmethoden der erhaltenen Produkte sind die gleichen wie die im ersten Herstellungsverfahren beschriebenen.

Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel III bis VI mit etwa 0,8 bis etwa 6,0, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Moläquivalent* ten eines Carbazinsäurealkylesters der allgemeinen Formel

6 0

R-O-CNHNHp in einem inerten organischen Lösungsmittel hergestellt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Alkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, tert.--Butanol und n-Butanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Di-, Tri- und Tetrachloräthan, Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyäthan," Ν,Ν-Dialkylformamide, Ν,Ν-Dialkylalkanoylamide, in denen der Alkyl- und Alkanoylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wie N,N-Dimethylformamid und Ν,Ν-Dimethylacetamid, Hexamethylenphosphorsäuretriamid und Dimethylsulfoxid, Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von -30 bis etwa 16O⁰C, vorzugsweise etwa 30 bis etwa 12O⁰C, während etwa 30 Minuten bis etwa 96 Stunden, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 12 Stunden. Die erhaltenen Produkte der allgemeinen Formel VII werden nach bekannten Methoden isoliert. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren, inerten, organischen Lösungsmittel verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet- und Chromatograph!ert.

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In einem anderen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden Verbindungen der allgemeinen Formel VIII mit etwa 0,5 Ms etwa 6, vorzugsweise etwa 0,8 bis etwa 1,2 Moläquivalenten eines Carbonsäurehalogenids oder

6 "

-anhydrids der allgemeinen Formel R OC-W, in der V/ die vorstehende Bedeutung hat, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins hergestellt. Beispiele für verwendbare tertiäre Amine sind heterocyclische Amine, wie Pyridin und Trialkylamine,wie Triäthylamin. Beispiele für verwendbare inerte organische Lösungsmittel sind die im dritten Herstellungsverfahren beschriebenen. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von etwa -30 bis etwa 150⁰C, vorzugsweise bei etwa O⁰C bis etwa 80⁰C, während etwa 15 Minuten bis etwa 72 Stunden, vorzugsweise etwa 60 Minuten bis etwa 14 Stunden. Die erhaltenen Produkte der allgemeinen Formel VII v/erden nach bekannten Methoden isoliert, beispielsweise nach der im ersten Herstellungsverfahren beschriebenen.

Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsprodukte der allgemeinen Formeln III bis VI und der allgemeinen Formel VIII sind in der deutschen Patentanmeldung Nr. P 24 26 305.6 beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Arzneistoffe mit dämpfender Wirkung auf das Zentralnervensystem. Sie können als Beruhigungsmittel, Tranquilizer und Muskelrelaxantien verwendet werden. Bei Tierversuchen (Ratten) wird bei oraler Gabe von 50 bis 200 mg/kg, insbesondere 100 mg/kg · Ataxie erzeugt, in'Dosen von 5 bis 50 mg/kg, insbesondere mg/kg ist die Greifstärke der Tiere vermindert. In Dosen

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von 2 bis 25 mg/kg,insbesondere 12 mg/kg in einem Konflikttest (vergl. JVR.Vogel, B.Be'er, D.Clody, Psychopharmacologist (1970), Bd.21, S.l) ,zeigen die Verbindungen Tranquilizerwirkung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, intraperitoneal, subcutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht v/erden.

Bei der oralen Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen beispieisweise zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder-mit einem verträglichen eßbaren Träger verabreicht, oder sie werden in Hart- oder Weichgelatinekapseln abgefüllt oder zu Tabletten verpreßt oder direkt ,verabreicht. · Für die orale^ Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit*. Trägerstoffen vermischt und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten •oder Kaugummi -verwendet werden..' . . . .. ■ -. .■.,.·■

Die Tabletten.,. Fastillen,. Pillen und Kapseln können darüber : hinaus noch folgende Bestandteile enthalten: Bindemittel_j;wie Tragacanth, Gummiarabicum, Stärke.oder Gelatine, Trägerstoffe,, wie Dicalciumphosphat, Sprengmittel, wie Stärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat,., einen süßen Zusatz, wie Succrose, Lactose oder Saccharin, oder GesshmacksRorrigentien, wie' Pfefferminz·, das Öl von Wintergrün ' ^: oder Kirschsaft·. Ist:-die'Verabreichungsförm eine Kapsel, so ' kann sie/zusätzlich auch-einen flüssigen Trägerstoff|'wie ein Fettöl enthalten* ^:!Auc'h· zahlreiche andere Zusätze finden Verwendung, ,wie 'Übe-rzüge äüs· Schellack und/oder' Zucker. Sirupe" oder' Elixiere können aue>h Rohrzucker als Süßstoff, p-Rydrox^berizoesäuremethylester und'--propylester als "Konservierungsmittel,' J

5098 157Ϊ3Ί?^{; !} - ί: ·■

einen Farbstoff und ein Geschmackskorrigens, wie Kirsch- oder Orangensaft, enthalten. Natürlich müssen die Zusätze pharmazeutisch rein und in den angewandten Dosen nicht toxisch sein.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. In den folgenden Beispielen werden sämtliche Umsetzungen sofern nichts anderes angegeben ist, in einem Schutzgas, wie Argon, bei Raumtemperatur und mit einem wasserfreien Lösungsmittel, durchgeführt. Nach allen Reaktionen, die bei. erhöhten Temperaturen durchgeführt werden, erfolgt die Aufarbeitung nach Abkühlen auf Raumtemperatur. Im allgemeinen werden die Lösungsmittel in einem rotierenden Kolben unter vermindertem Druck verdampft. Der Name des Ringsystems der in Spalte 1 angegebenen Verbindungen ist in . Spalte 2 vollständig angegeben.

1 2

ii__-.1H-s-triazoloZ^,3-a7/i,§7- "—2,4,5,6-tetrahydro-1H-s

benzodiazepin-1, 5-dion " triazolo.)-/4, 3-a//i , 5_/-

benzodiazepin-1, 5-dion-—"

ti 1H-1,5-benzodiazepin » "—2,3,4, 5-tetrahydro-IH-

1,5-benzodiazepin "

ti 3H-1,5-benzodiazepin--- " "—4,5-dihydro-3H-1,5-

benzodiazepin "

B e i s ρ i e 1' .1 _-'-■,'

S-Chlor-o-phenyl-IH-s-triazplo-ZA» 3-a//i , ^.-benzodiazepin-'l, dion . · ·- . : ...-■.- -..■■■."■.'--^:: ■

Verfahren A ..-■-. -.---· _; . ■ -. ■ ■ ■:■ . : 30,2 g 7-Chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiaz:epin^4-on-2-thio.n-und 33,4 g Carbazinsäureäthylester werden; 24 Stunden in 6Q0 mi Di methylformamid im Argonstrom unter- Rückfluß erhitzt und ge^· '

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rührt. Sodann werden die-flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck abdestilliert, und die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1, Verfahren B isoliert.

Verfahren B

7,50 g 2-(Methylthio)-7-chlor-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on und 6,27 g Carbazinsäureäthylester werden.in 300 ml wasserfreiem Dimethylformamid im Argonstrom unter Rückfluß erhitzt. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und einer azeotropen Destillation unter Verwendung von Benzol unterworfen. Anschließend wird der Rückstand mit 25 ml Wasser digeriert. Dabei bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wird. Das Produkt wird an einer mit 10 g Magnesiumsilikatgel (Florisil) gefüllten Säule chromatographiert und nacheinander mit 60 ml Methylenchlorid, 90 ml eines Gemisches von Methylenchlorid und Äthylacetat (6 : 4) und 75 ml Äthylacetat eluiert. Die das Produkt erhaltenen Fraktionen werden vereinigt und der Destillation unterworfen. Es hinterbleibt die Titelverbindung, die aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert wird.

Verfahren C

3,0 g 2,7-Dichlor-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on und 2,5 g. Carbazinsäureäthylester werden 24 Stunden in 50 ml Dioxan unter Argon als Schutzgas und unter Rückfluß erhitzt. Nach'Zugabe von 2 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde gerührt und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit einer verdünnten wäßrigen Iiatriumbicarbonatlösung und anschließend mit

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Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliei't. und der Rückstand auf zehn 10.00 u dicken Kieselgeltafeln (20 χ 20 cm) mit einem Gemisch von Äthylacetat und Äthanol (9:1) als Laufmittel chromatographyert. Die Hauptbande mit einem R^-Vert von etwa 0,12 bis 0., 28 wird entfernt, mit einem Gemisch von Aceton und Methanol (9:1) gerührt und das Kieselgel abfiltriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats hinterbleibt die Titelverbindung.

Ver.Cahren D _

Gemäß Beispiel 1, Verfahren B, jedoch unter Verwendung von 15 g 2-Nethoxy-7-chlor-5-phenyl-3II-1,5~benzodiazepin-4-on anstelle von 15,8 g des 2-(Methylthio)-7~chlor-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-ons,erhält man die Titelverbindung.

Verfahren E

3 g 2-(7-Chlor-5-phenyl-3H-1,5~benzodiazepin-4-on-2-yl)-carbazinsäureäthylester werden 25 Minuten unter Argon auf etwa 50⁰C über seinen Schmelzpunkt erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsprodukt in Methylenchlorid gelöst und durch Säulenchromatographie gemäß Beispiel 1, Verfahren B gereinigt. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiele 2 bis 27

Setzt man in dem Verfahren B ν,οη Beispiel 1 die in der nachstehenden Spalte 1 aufgeführten Verbindungen anstelle von 2-(Methylthio)-7-chlor-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on ein, so erhält man die in Spalte 2 aufgeführten Verbindungen:

J 509815/1317

BAD ORfGINAL

Beispiel

Spalte 1

2-(Methylthio)-5-phenyl-H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-trifluormethyl-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2- (Methylthio)-7-nitro-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-methyl-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-methoxy-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2- (Methylthio)-7-(methylthio )-5-phenyl- 3H- 1 ,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-pentyl-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-pentoxy-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-brom-5-phenyl-j)H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-fluor-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-cyan-5-phenyl--3H-1,5-benzodiai4

2-(Äthylthio)-7-chlor-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-ChIOr (2-fluorphenyl)-3H-1,5-bpnzodiazepin-4-on

2-(Methylthlo)-7-chlor-5-(3-chlorphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-4-on Spalte 2

6-Phenyl-IH-s-triazolo-/4,3-a//J> SZ-benzodiazepin-1,5-dion

8-'( Trif luormethyl) -6-phenyl-

1H-s-triazolo-/4,3-a/ZJ» 5/-benzodiazepin-1,5-dion

S-Nitro-6-phenyl-IH-s-tria-Z0I0-/4,3-a/2^,5/-benzodiazepin-1,5-dion

8-Methyl-6-phenyl-1H-striazolo-/4,3-a//T,57-benzodiazepin-1,5-dion

S-Methoxy-o-p'henyl-IH-striazolo-/4,3-aJ/J,57-banzodiazepin-1,5-dion

8-(Methylthio)-6-phenyl-1H-s-triazolo-/^,3-a//i,5/-benzodiazepin-1,5-dion

S-Pentyl-ö-phenyl-IH-s-tria-Z0I0-/4,3-a//i,S/benzodiazepin-1,5-dion

S-Pentoxy-6-phenyl-IH-s-tria- Z0I0-/4,3-qJ23 , 5y-benzodiazepin-1,5-dion

S-Broin-ö-phenyl-IH-s-triazo-1ο-/ί > 3-a/Zi > 5_7-benzodiazepin-1,5-dion

8-Fluor-6-phenyl-1H-s-triazolo-/2f, 3-a/2i > 5/-benzodiazepin-1,5-dion

8-Gyan-6-p_henyl-1H-s-triazo- I0-/4,3-sJ3 j 5/-benzodiazepin-1,5-dion

S-Chlor-6-phenyl-IH-s-tria-Z0I0-/4,3-a//i ,57-benzodiazepin-1,5-dion

8-Chlor-6-(2-fluorphenvl)-IH-s-triazolo-A, 3-%Jß, 5jbenzodiazepin-1,5-dion

8-ChIOr-O-(3-chlorphenyl)-1H-s-triazolo-A, 3-a7/^:l, 5/-benzodiazepin-1,5-dion _j

509815/-1317

2U7731

Beispiel

-Spalte 1 ■

2-(Methylthio)-7-chlor-5_(4_chlorphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-chlor-5-(2-raethoxyphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin~4-on

2-(Methylthio)-7-chlor-5-(3-methoxyphenyl) -3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-chlor-5-(2-methylphenyl).-3H-1,5-benzodiazepin--4-on

2-(Methylthio)-7-chlor-5-(3-methy!phenyl)-^H-1,5-"benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-chlor-5-(4-methylphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-3-methyl-7-chlor-5~phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-3-(benzyloxy) -T^-chlor-^-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2- (Methylthio) -3-iaethoxy-7-chlor-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-8-methyl-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-8-chlor-5-phenyi-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-8-(trifluormethyl)-5-phenyl- * 3H-1,5-benzodiazepin-4-on

Spalte 2

8-Chlor-6-(4₌chlorOhenyl)-1H s-triazolo-/4, 3-a72^1,5/-benzodiazepin-1,5-dion

8-Chlor-6-(2-methoxynhenyl, 1H-s-triazolo-/4,3-a/Z¹)5/-benzodiaz'epin-1,5-dion

8-Chlor-6-(3-methoxyphenyl) 1H-s-triazolo-/4", 3-qJ/i, 5_7-benzodiazep"in-1,5-dion

8-Chlor-6-(2-methylphenyl) 1H-s-triazolo-Z4> 3-g7/i, 5J benzodiazepin-1,5-dion

8-Chlor-6-(3-methylphenyll-1H-s-triazolo-/4,3-a7/i,5/-benzodiazepin-1,5-dion

8-Chlor-6- (4-methylphen.yl)-

IH-s-triazolo-A» 3-^/0 ,5_/-benzodiazepin-1,5-dion

4-Methyl-8-chlor-6-phenyl-1H s-triazolo-/4,3-a7/i, ^-benzodiazepin-1,5-dion

4-(Benzyloxy)-8-chlor-6-phenyl-1H-s-triazolo-/4,3-ojß , benzodiazepin-1,5-dion

4-Methoxy~8-chlor-6-;Dhenvl-1H-s-triazolo-/4,3-§7/i,5/-benzodiazepin-1,5-dion

g-Methyl-ö-phenyl-IH-s-tria-Z0I0-/4,3-a//i,5/-benzodiazepin-1,5-dion

g-Chlor-ö-phenyl-IH-s-tria-Z0I0-/4,3-a7/i , 5_7-benzodiazepin-1,5-dion

9 - (Trif luorme thvi) - 6_rphenyl ■-1H-s-triazolo-/4,3~a7Zi benzodiazepin-1,5-dion.

5 0 9 8 15/1317

Beispiele 28 Ms 34

e-Chlor-S-phenvl-IH-s-triazolo-ZÄ-, 3-a//i, 5.7-benzodiazepin-i, 5-dion

Setzt man in dem Verfahren B von Beispiel 1 anstelle von

ο Carbazinsäureäthylester die nachstehend aufgeführten Carbazin-

säurealkylester ein, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 28 Carbazinsäuremethylester

Beispiel 29 Carbazinsäurepropylester

Beispiel 30 Carbazinsäure-iso-propylester

Beispiel 31 Carbazinsäurebutylester

Beispiel 32 Carbazinsäure-iso-butylester

Beispiel 33 Carbazinsäure-sek.-butylester

Beispiel 34 Carbazinsäure-n-hexylester.

Beispiel 35

2- (Methylthio)--7-chlor-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on 3» 03 g 7-Chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion werden in einer Lösung von 0,40 g Natriumhydroxid in 15 ml Methanol unter Rühren mit einer Lösung von 1,4 g Methyljodid in 10 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, sodann werden die flüchtigen Bestandteile abdestilliert und der Rückstand wird in 30 ml Methylenchlorid suspendiert. Die Suspension wird durch eine kurze mit Magnesiumsilikatgel gefüllte Säule filtriert. Die Säule wird mit Äthylacetat gewaschen und die vereinigten L'luate werden eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Mindestmenge wasserfreiem Äthanol digeriert und die erhaltene Titelverbindung abfiltriert und getrocknet.

509815/1317

Beispiele 36 bis 39

Gemäß. Beispiel 35 v,^rerden die in Spalte 3 aufgeführten Benzodia zepinone hergestellt. Dabei v/erden anstelle von Methyljodid die in Spalte 1 aufgeführten Verbindungen und anstelle von 7-Chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on~2-thion die in Spal te 2 aufgeführten Verbindungen eingesetzt.

50981 5/1317

ei-Oi el

36

39

Spalte

Benzylbromid

ρ-Toluolsulfonsäurepropylester

Methyljodid

Schwef elsäurediäthylester

Spalte 2

7-(Trifluormethyl)-5-phenyl-1H-1, ^-b.enzodiazepin-^-on-2-thion

7-Nitro-5-(o-Ghlorphenyl)-1H-1,5-"benzodiazepin-4-on-2-thion

7-(Trifluormethyl)-5-phenyl-ΊΚ-1,5-benzodiazepin-"4--on-2-thion

7-Chlor-5-phenyl-1H-1,5-■benzodiazepin-4-on-2-thion

Spalte 3

2-(Benzylthio)-7-(trifluormethyl )-5-phenyl- 3H- 1 , 5-benzodiazepin-4-on

2-(Propylthio)-7-nitro-5--(ochlorphenylJ-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-(trifluormethyl). 5-phenyl-^3H-1,5-t>enzodiazepirx-4-on

2-(Äthylthio)-7-chlor-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on.

Beispiele 40 Ms 65

Semäß .Beispiel 55 werden die in Spalte 2 aufgeführten Verbindungen hergestellt. Dabei werden anstelle von 7-ChIor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion die in Spalte 1 aufgeführten Verbindungen eingesetzt:

Beispiel

Spalte

5-Phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2--thion

7-(Trifluoraethyl)-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Nitro-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Methoxy-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-(Methylthio)-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Pentyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Pentoxy-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Brom-5-phenyl-1H-1,5-

benzodiazepin-4-on-2-

thion

7-Fluor-5-phenyl-1H-1,5-

benzodiazepin-4-on-2-

thion

7-Cyan-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion· Spalte 2

2-(Methylthio)-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2- (Methyl thio) -.7- (trif luormethyl)-5-pnenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-nitro-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-methyl-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-methoxy-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2,7-Di(methylthio)-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-pentyl-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-pentoxy-5-phenyl-3H-1,5-berizodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-brom-5-phenyl-^H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-fluor-5-phe-

nyl-3H-'l, 5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-cyan-5-phenyl-Ζ,Ή-'1, 5-benzodiazej)in-4-on

509 8 15/.131

Beispiel

Spalte 1

7S-(2-chlorphenyl)-1H-1 ,.5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Chlor-5~(2-fluorphenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Chlor-5-(3-chlorphenyl)-1H-1,5~benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-1Ή-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Chlor-5-(2-r

1H-1,5-benzodiazepin-4-on-

2-thion

7-Chlor-5-(3-methoxyphenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

7-Chlor~5·- (2-methylphenyl) 1H-1,5-benzodiazepin-4-on~ 2-thion

7-Chlor-5-(3-r

1H-1,5-benzodiazeOin-4-on~

2-thion

7-Chlor-5-(4-methylphenyl) -■ 1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

3-Methyl-7-chlor-5-phenyl-IH-1 ,.5-benzodiazepin-4-on~ 2-thion

3-(Benzyloxy)-7-chlor-5-phenyl-ΙΉ-·,5-benzodiazepin-4-on-2-thion

3-Methoxy-7-chlor-5-phenyl-1H-',5-benzodiazepin-4-on- 2-thion

8-Methyl-5-phenyl--!H-i , 5-benzodiazepin-4-on-2-thion Spalte 2

2-(Methylthio)-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-chlor-5-(3-chlorphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7_zchlor-5-(4-chlorphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-chlor-5-(2-methoxyphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-chlor-5-(3-methoxyphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-4-on ·

2-(Methylthio)-7-chlor-5-(2-methylphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-chlor-5-(3-raethylphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-7-chlor-5-(4-methylphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-3-methyl-7-chlor-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-3-(benzyloxy) · 7-chlor-5-phenyl-3H-i,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-3-methoxy-7-chlor-5-phenyl-3H-i,5-benzodiazepin-4-on

2-(Methylthio)-S-y phenyl-3H-!,5-benzodiazepin 4-on

5 0 9 8 15/1317

^Bef- Spalte 1 Spalte 2

spiel —^K —^

64 e-Chlor-S-phenyl-IH-i^- 2-(Methylthio)-8-chlor-5-benzodiazepin-4-on-2-phenyl-3H-1,5-benzodiazethion pin-4-on

65 8-(Trifluormethyl)-5- 2-(Methylthio)-8-(trifluorphenyl-'H-1,5-benzodiamethyl)-5-phenyl-3H-1,5-benzepin-4-on-2-thion zodiazepin-4-on.

Beispiel 66

7-Chlor-5~phenvl-1H-'¹,5-benzodiazepin-4-on-2-thion Eine Lösung von 28,6 g 7~Chlor-5-phenyl-iH-1,5-benzodiazepin-2,4-dion und 23,3 g Phosphorpentasulfid in 250 ml Pyridin v/ird unter Argon 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert.

Der Rückstand v;ird unter Rühren in Eiswasser gegossen und mit Ilethylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Die organische Schicht wird durch eine mit neutralem Aluminiumoxid III gefüllte kurze Säule filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit einer kleinen Menge heißem Benzol digeriert und das Produkt abfiltriert und getrocknet.

Beispiel 67

8-Chlor-6-(2'_>4'-dichlorphenyl)-1H-s-triazolo-/4-, 3-a7/J, 57-benzodiazepin-1,5-dion
Teil A

20 g ?.' ,4^f ^-Trichlor^-nitrodiphenylamiii v/erden in 100 ml Methanol, das 0,2 g Raney-Nickel enthält, bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 7 at hydriert, bis 3 Moläauivalente tfas-

509815/1317 ^J

serstoff aufgenommen sind. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 2',4',5-Trichlor-2-aminodiphenylamin. .

Teil B

28,7 g 2',4',5~Trichlor-2-aminodiphenylamin in 400 ml Benzol werden unter Rückfluß erhitzt und gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 13,8 g Malonyldichlorid in 45 ml Benzol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingedampft und abgekühlt. Das erhaltene 7-Chlor-(2',4'-dichlorphenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion wird abfiltriert und getrocknet.

Teil C

Setzt man in dem Verfahren in Beispiel 66 das erhaltene 7-Chlor-5-(2',4^!~dichlorphenyl)-iH~1,5-benzodiazepin-2,4-dion anstelle von 7-Chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion ein, so erhält man das 7-Chlor-5-(2',4'-dichlorphenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion.

Teil D

Setzt man in dem Verfahren in Beispiel 35 das erhaltene 7-0hlor-5-(2^!,4'-dichlorphenyl)-lH-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion anstelle von 7-Chlor-5-phenyl-lH-1,5-benzodiazepin-4-on-2-thion ein, so erhält man das 2-(Methylthio)-7-chlor-5-(2',4'-dichlorphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-4-on.

509815/1317

Teil E

Setzt man in dem Verfahren B in Beispiel 1 das erhaltene

2-(Methylthio)-7-chlor~5-(2',4'-dichlorphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-4-on anstelle von 2-(Methylthio)-7-chior-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-4-on ein, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiele 68 bis 88

Gemäß den Verfahren Teil A bis E des Beispiels 67 werden als Ausgangsprodukte Verbindungen der allgemeinen.Formel X eingesetzt, die die in Tabelle 1 aufgeführten Substituenten in folgender Stellung aufweisen:

509815/1317

	Beispiel ■ Nr.	3^	4_	5_	Tabelle 1	O	Cl
	68.		Cl	Cl
	69.	Cl					CH₃O
	70.		Cl
	71.		CF₃
	72. 73.			Cl Cl
8 6 09	74.			Cl
cn	75. 76.		Cl	Cl
/13 17	77.		CH₃O	CH₃	Cl
	78.		ei	Cl
	79.		Cl
	80.
	81.
	82.	CH₃O
	83.		Cl	CH₃
	84.		CH₃SO₂

2¹ 3' 4¹ ·5

CH-, CH₃

CH₃SO₂

Cl CF₃

CH₃ CH₃

CH₃ . Cl

Cl OCHo OCH.

Cl Cl

Tabelle 1 - Fortsetzung - 28 -

■ρ Nr.

Beispiel

85. - Cl CH₃S

86. Cl CH., SO₉ cn

⁰ 87. Cl F F

Ξ 88. Cl F ' : F

Man erhält auf diese Vieis.e die in Tabelle 2 aufgeführten Ver-

1 Mndungen d.er allgemeinen Formel I, in der R ein· Via ss er st off

atom ist:

J 5098 15/13 17

2AA7731

VD

ro U ΓΟ

U O

CN O W

ro

ro U U

γ-Ι

ro

CNJ

	η	ro	W
	W	W	U
U	U	U

co| υ

OUU

	H	O	U
	U	ro
		M
		U	r—I
		O	U
		ro
	W
U	U

U O

W U

H U

ro

CJ

•Η

•HS ω PQ

00

CTi VD

CN

r-

CO

r-

in VD

Γ

ΟΟ

σ\

CO

CN

ro OO

509815/1317

r ■ ■ , ^:

Tabelle 2 - Fortsetzung - 31 -

Beispiel

^Nr· 1 8. 9. 10 21

85. - Cl SCH₃

86. Cl CH₃SO₂ cn

ο 87. Cl F

Ξ 88. Cl F

Beispiel 89

4-Hydroxy-8-chlor-6-phenyl-1H-s-triazolo-/4\ 3-&//3 , 5-7-benzodiazepin-1,5-dion

44,6 g 4-(Benzyloxy)-8-chlor-6-phenyl-1H-s-triazolo-/4,3-a7Z''> benzodiazepin-1,5-dion in 400 ml Äthanol werden in Gegenwart von 2,0 g lOprozentigem Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 2,81 at hydriert Nach Aufnahme von 0,1 Mol Wasserstoff wird die Reaktion abgebrochen, das Reaktionsgemisch filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit Äther digeriert, die Titelverbindung abfiltriert und getrocknet.

Beispiel 90

8- (Methylsulfinyl)-6-phenyl-1H-s-triazolo-/4, 3-aJß, 5.7-benzo-· diazepin-1,5-dion

3,22 g 8-(Methylthio)-6-phenyl-'¹H-s-triazolo-/4,3-a7Zi,57-benzodiazepin-1,5-dion und 2,14 g Natriurnperjodat in 500 ml Methanol werden 24 Stunden bei 5 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wird an zwanzig 1000 u dicken Kieselgelplatten (20 χ 20 cm) chrornatographiert und mit einem Gemisch von Aceton und Methanol (9 '· 1) eluiert. Der Bereich, der das Produkt enthält, wird entfernt, mit einem Gemisch von Aceton und Methanol (4 : 1) verrührt und das Kieselgel abfiltriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats erhält man die Titelverbindung.

509815/1317

Beispiel 91

8-Amino-6-phenvl-1H-s-triazolo-Z4",3-a7Zi\57-benzodiazepin-1 ,5= dion

33,5 g 8-Nitro-6-phenyl-1H-s-triazolo-/4,3-a7/i, 5_/-benzodiazepin-1,5-dion in 100 ml Äthanol werden in-Gegenwart von 2,0 g lOprozentigem Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator bei Raumtemperatur und einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 3,52 Atmosphären hydriert. Die Reaktion wird nach Aufnahme von 0,3 Mol Wasserstoff abgebrochen und die Suspension filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 92

8-Acetamido-6-phenyl-1H-s-triazolo-- _//4, 5-a7Z~1,57-benzodiazepin" Λ ,5-dion

Eine Lösung von 2,91 g 8-Amino-6-phenyl-1H-s-triazolo-/4,3-a/ /T,57-benzodiazepin-1,5-dion und 1,02 g Essigsäureanhydrid in 50 ml Pyridin wird 12 Stunden gerührt und anschließend 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen, mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 93

8-(Methvlsulf onvl)-6-phenyl-1H-s-triazolo-Z4, 5-a7/i. 5,7-benzodiazepin-1,5-dion

Gemäß Beispiel 90, jedoch mit 4,14 g anstelle von 2,14 g Natriurnperjodat wird die Titelverbindung erhalten.

509815/1317 ' ^Δ

Beispiel 9k

2-Methvl-8-Qhlor-6-phenvl-1H-s-triazolo-Z^,3-&/ΖΪ,57-benzodiazepin-1_? 5-dion

Eine eisgekühlte Lösung von 3,7 g e-Chlor-ö-phenyl-IH-s-tria-Z0I0-/4, 3-&J/i , 5„7-benzodiazepin~1, 5-dion in.100 ml wasserfreiem und destilliertem 1,2--Dimethoxyäthan wird unter Rühren mit 0,57 g einer 57prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl portionsweise versetzt. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung (15 Minuten) v/erden 1,79 g (0,014 Mol') Methyljodid zugegeben, das Eisbad wird entfernt und das Gemisch v/ird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel abdest'illiert, der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst, die Chloroformlösung zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer kleinen Menge Diäthyläther digeriert und die ausgefallene Titelverbindung abfiltriert, getrocknet und aus 'Äthylacetat umkristallisiert.

Beispiele 95 bis 101

Setzt man gemäß Beispiel 3k anstelle von Methyljodid die in der folgenden Spalte 1 aufgeführten Verbindungen ein, so erhält man die in Spalte 2 aufgeführten Produkte.

5 0 9 8 15/1317 ^J

BAD ORfGiNAL

Beispiel

96

Spalte

3-Dimethylaminopropylchlorid

2-Diäthylaminoäthylbromid

2-Dimethylaminoäthylchlorid

3-Diäthylaminopropylchlorid

Benzylbronid

p-Chlorphenyläthylr-Chlorid

2-(N-Benzyl-N-methyl-

amino)-äthylchlorid

02 >-/"( tert. -Butoxycarbonyl/-aniino/-propylchlorid Spalte 2

2-(3-Dimethylaminopropyl)-8-chlor-6-phenyl-IH-s-triazolo- /4,3-sJ3 > 57-benzodiazepin-1,5-dion

2-(2-Diäthylaminoäthyl)-8-chlor-6-phenyl-IH-s-triazolo- _/%■, 3-a//i, 57-benzodiazepin-1,5-dion

2-(2-Dimethylaminoäthyl)~8~ chlor-6-phenyl-IH-s-triazolo- /h, 3~a7/i, 5_7-"benzodiazepin-1,5-dion

2-(3-Diäthylamiriopropyl)-S-chlor-6-phenyl-IH-s-triazolo-/4, ^-a//i, 5_7-benzodiazepin-1, 5-dion

2-Benzyl-8-chlor-6-phenyl-1H-striazolo-/4, 3~sJ/_^ , 5_/-benzodiazepin-1,5-dion

2-(p-Chlorphenyläthyl)-8-chlor-6-phenyl-1H-s-triazolo-/Ä-,3-a/-/Ϊ,s7-bonzodiazepin-1,5-dion

2-/2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthy V-8- chlor- 6-phenyl-1H- striazolo-^4, 3-3,7/1,5_/-benzodiazepin-1,5-dion

2- /3-/~(tert. -Butoxycarbonyl) ammo7-propyl?-8-chlor-6-phenyl-

1H-s»triazolo-A, 3-§//i ,5J-benzodiazepin-1,5-dion.

Beispiel 103

2-(2-Methvlaminopropyl)-8-chlor-6-phenyl-1H'-s-triazplo-/4 _i _?3-a7 /ϊ » 5/-benzodiazepin-1,5-dion

4 g 2-/2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthyl7-8-chlor-6-phenyl-1H-striazolo-/4,3-a//i ,5_7-benzodiazepin-1,5-dion in 100 ml Äthanol werden in Gegenwart von 0,4 g 5prozentigc-m Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator bei einem V.'asserstoffdruck von 3,52 At-

509815/1317

mosphären hydriert, bis 1' Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit einer kleinen Menge kaltem Diäthyläther digeriert. Die Titelverbindung wird abfiltriert und getrocknet.

Beispiel 104

2-(3-Arninopropyl)-8-chlor-6-phenyl-1H-s-triazolo-Z4,3-a//T, ^J- benzodiazepin-1,5-dion

2,5 g 2-/3-(tert.-Butoxycarbonylamino)-propyl7-8-chlor-6-phenyl-1K-s-triazolo-/4,3-a7 /Ϊ, ü/-benzodiazepin-1,5-dion werden 2 Stunden in 50 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand mit einer Lösung von 1,9 g Natriumbicarbonat in 400 ml eines Gemisches von Methanol und Wasser (10:1) gerührt. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid und ¥asser aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhalt die Titelverbindung.

Beispiele 105 bis 111

Gemäß Beispiel 94 werden anstelle von e-Chlor-G-phenyl-IH-striazolo-/4,3-a7/i,5/-benzodiazepin-1,5-dion die in Spalte 1 aufgeführten Verbindungen eingesetzt. Man erhält die in Spalte 2 aufgeführten Verbindungen: «

509815/1317

Beispiel

105

106

Spalte 1

6-Phenyl^1 H=^s- triazolo-/4,3-a//i, ^/-benzodiazepin-T, 5-dion

8-(Trifluormethyl)-6-phenyl-IH-s-triazolo-/4, 3-aZZ.¹ , fL/-benzodiazepin-1,5-dion

S-Nitro-6-phenyl-IH-striazolo-/4, 3-aJß, 5J-benzodiazepin-1,5-dion

8-Methyl-6-phenvr-1H-striazolo-/4,3-a//i, 5j~ benzodiazepin-1,5-dion

8-Methoxy-6-phenyl-1H-s-triazolo-/^,3-a//i,5/-benzodiazepin-1,5-dion

8-(Methylthio)-6-phenyl-1H-s-triazolo-/4,3-sJ-/1,5_/-benzodiazepin-1,5-dion

4-BeIiZyIoXy-S-ClIlOr-O-phenyl-IH-Srtriazolo-A> 3-aZ/i, 5/-benzodiazepin-1,5-dion Spalte 2

2-Methyl-6-phenyl-1H-s-tria-Z0I0-/4,3-a/Z^,57-benzodiazepin-1,5-dion

2-Methyl-8-(trifluormethyl)-6-phenvlr-IH-s-triazolo- /h, 3-aj/l, 5_/-benzodiazepin-1,5-dion

2-Methyl-8-nitro-6-phenyl-1H-

s-triazolo-/4> 3-a/Zi, 5j'-benzodiazepin-1,5-dion

2,8-Dimethyl- 6-phen-"-!-1H- striazolo-/4, 3-a//^, 5_7-benzodiazepin-1,5-dion

2-Methyl-8-methoxy-6-phenvl-IH-s-triazolo-.A-, 3-a/Z¹ > 5/-benzodiazepin-1,5-dion

2-Methyl-8-(methylthio)-6-phenyl-IH-s-triazolo-jA,3-aJ-/Ϊ,5/-benzodiazepin-1,5-dion

2-Methyl-(4-benzyloxy-8-chlor)-6-phenyl-1H-s-triazolo-j/4, 3-a/ /T, 5_7-benzodiazepin-1,5-dion.

Beispiel 112 2-Methyl~4-hydroxy-6-phenyl-1H-s-triazolo-_//4, 3~sJ./3, 5/-benzo-

diazepin-1,5-dion

Setzt man gemäß Beispiel -89 anstelle von 4-(Benzyloxy)-8-chlor-6-phenyl-1H-s-triazolo-/4,3-a//i,5/-benzodiazepin-1,5-dion das 2-Methyl-4-(benzyloxy)-8-chlor-6-phenyl-1H-s-triazolo-/4,3-a7 /T,5/-benzodiazepin-1,5-dion ein, so erhält man die Titelverbindung.

509815/1317

Beispiel 113

4-Acetoxv-8-chlor-6-phenyl-1H-s-triazolo-_Z4, 3-&//Ϊ, 5,.7-benzo- diazepin-1,5-dion

3,4-g 4-Hydroxy-8-chlor-6-phenyl-1H-s-triazolo-/4,3-a7/i,57-benzodiazepin-1,5-dion und 1,0 g Essigsäureanhydrid in 10 ml Pyridin werden 12 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt und anschließend 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktions gemisch wird abgekühlt, mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 100 ml Wasser, das 0,84 g Natriumbicarbonat enthält, gewaschen. Die organische Schicht wird viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Mindestmenge Diäthyläther digeriert und die Titelverbindung abdestilliert, getrocknet und aus Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert.

Beispiel 114

8-ChIOr-?., 6-diphonvl-1H-s-triazolo-/4, 3-a//i, 5./-benzodiaze-pin-1,5-dion

Ein Gemisch von 8,2 g S-Chlor-ö-phenyl-IH-s-triazolo-^/?, 3-a7 Jj ,5_7-benzo diazepin-1,5-dion, 5 g Kupferpulver und 2,5 g Kalium acetat in 100 ml Brombenzol wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt, durch eine mit Magnesiumsilikatgel (Florisil) gefüllte kurze Säule filtriert und das Filtrat mit verdünnter wäßriger Arnmoniumhydroxidlö sung gewaschen. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Als Rückstand verbleibt die Titelverbindung.

509815/13 17

B e i s ρ ±·e 1 e 115 bis 119

Setzt man gemäß Beispiel 114 anstelle von 8-Chlor-6-phenyl-1H-s-triazolo-/4,3-a/Zi,57-benzodiazepin-1,5-dion die in der nachfolgenden Spalte 1 aufgeführten Verbindungen ein, so erhält man die in der nachfolgenden Spalte 2 aufgeführten Verbindungen.

Beispiel

115

116

117

118

119

Spalte 2

8-(Trifluormethyl)-2,6-diphenyl-1H-s-triazolo-/4,3-a/ /Ϊ,5/-benzodiazepin-1,5-dion

8-Nitro-2,6-diphenyl-1H-striazolo-/4, 3-a//i, 5_/-benzodiazepin-1,5-dion

8-Brom-2,6-diphenvl-1H-striazolo-/4, 3-a7/i, 5_7-benzodiazepin-1,5-dion

Spalte 1

8-(Trifluormethyl)-6-phenyl-1H~Srtriazolo-Λ> 3-a7/i, 5/-benzodiaz ep in-1., 5-dl on

8-Nitro-6~T)henyl-1H-s_- triazolo-A, 3-&7ß, 5_/-benzodiazepin-1,5-dion

S-Brom-G-phenyl-IH-striazolo-/4, ~5-%/J/\, 5/-benzodiazepin-1,5-dion

?-Chlor-6-phenyl-1H-atriazolo-^Ä, 3-a7/i, 5_/-benzodiazepin-1 ,5-dion

8-Chlor-b-(o-chlorphenyl)-1H-s-triazolo-/4,3-a//i, 5_7benzoäiazepin-1 ,-5-dion

Beispiele 120 bis 124

Setzt man gemäß Beispiel 114 anstelle von 8-Chlor-6-phenyl-1H-s-triazolo-/4, 3-a7/i, ST^-benzodiazepin-i ,5-dion die in der nachfolgenden Spalte 1 aufgeführten Verbindungen und anstelle vom Brombenzol o-Chlorbrombenzol ein, so erhält man die in der nachfolgenden Spalte 2 aufgeführten Verbindungen.

9-Chlor-2, 6--diphenyl-1H-striazolo-/4,3-§/Zi , S^-benzodiazepin-1,5-dion

8-Chlor-2-phenyl-6-(o-chlor-

phenvl)-1H-s-triazolo-/4,3-a7 ß , 5_/-benzodiazepin-1, 5-dion'

5 0 9 8 15/1317

Beispiel

120

121

122

123

124

Spalte 1 ·

8-Chlor-6-phenyl-1H-

s-triazolo-/4,3-a7/i,57-benzodiazepin-1,5-dion

8- (Trif luormethyl ■) -6-phenyl-IH-s-triazolo- fh, 3-a/'/Ϊ , 5_/-benzodiazepin-1,5-dion

8-Nitro-6-phenyl-1H-s-

triazolo-/4,3-a7/i,57-benzodiazepin-1,5-dion

8-Brom-6-phenyl-1H-s-

triazolo-/4,3-a7Zi»S7~ benzodiazepin-1,5-dion

Spalte 2

8-Chlor-2-(o-chlorphenyl)-6-phenyl-1H-s-triazolo-/4, 3-a7 /T,5/-benzodiazepin-1,5-dion

8-(Trifluormethyl)-2-(ochlorphenyl)-6-phenyl-1H-striazolo-/4,3-a//i,5/-benzodiazepin-1,5-dion

8-Nitro-2-(o-chlorphenyl)-6-

phenvl-1H-s-triazolo-/4,3-a7 /Ϊ,5/-benzodiazepin-1,5-dion

8-Brom-2-(o-chlorphenyl)-6-phenvl-1H-s-triazolo-/4,3-a7 /Ϊ ,57-benzodiazepin-1,5-dion

S-Chlor-6-(o-chlorphenyl)- 8-Chlor-2,6-di(o-chlorphenyl)· 1H-s-triazolo-/4,3-a7 1H-s-triazolo-/4,3-a7/i,57-/i,57"benzodiazepin-1,5-benzodiazepin-1,5-dion. dion

Beispiel 125

3-(7-Chlor-5-phenyl-3H~1,5-benzodiazepin-4-on-2-yl)-carbazinsäureäthylester Verfahren A

3,2 g 2-(Methylthio)-7-chlor-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-4-on und 1,8 g Carbazinsäureäthylester in 100 ml Äthanol werden 14 Stunden unter Rückfluß im Stickstoffstrom erhitzt. Das Reaktionsgemisch v.^rird eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird an zehn 1000 u dicken Kieselgelplatten (20 χ 20 cm) chromatographiert und mit einem Geraisch voi^ceton und Methanol (9:1) eluiert. Der Bereich mit dem Reaktionsprodukt wird entfernt und mit einem Gemisch von " Aceton und Methanol (4:1) verrührt. Das Kieselgel wird abfiltriert und das Filtrat abgedampft. Man erhält die Titelverbin-

50 9 815/.1317

dung. ·

■ ·

Verfahren B

2,8 g 2-Hydrazino-7-chlor-5-phenyl-3H-1,5-benzo diazepin-4-on und 1,1 g Chlorameisensäureäthylester in 25 ml Triäthylamin werden 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und in 100 ml Methylenchlorid und einer Lösung von 0,84 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser aufgenommen. Die organische Schicht wird getrocknet und eingedampft. Man erhält * die Titelverbindung.

Die folgenden Beispiele geben Rezepturen zur Herstellung verschiedener Arzneimittel wieder.

Beispiel 126 Herstellung von Gelatinekapseln Bestandteile mg pro Gelatinekapsel

S-Chlor-ö-phenyl-IH-s-triazolo-/4, 3-aZZi, 5_/-benzodiazepin-1, 5-dion 400

Stärke , 80

Magnesiumstearat 5

Der Arzneistoff wird mit der Stärke und dem Magnesiumstearat vermischt. Hartgelatinekapseln entsprechender Größe werden mit Je 485 mg des erhaltenen Gemisches gefüllt.

509815/1317

Beisp-iel 127 Herstellung_lvon Tabletten Bestandteile

8-Chlor-6-(2^I-chlorphenyl)-1H-s-triazolo-/Ä,3-sJ,ß ,5/-benzodiazepin-1,5-dion Lactose

Stärke (zum Mischen)

Stärke (für die Paste)

Magnesiumstearat

mg pro Tablette

300 200

50 β

Der Arzneistoff, die Lactose und die Stärke (zum· Mischen) v/erden miteinander vermischt. Die Stärke (für die Paste) ward in Wasser in einer Menge von 10 g Stärke pro 80 ml V/asser suspendiert und unter Rühren erhitzt. Mit der so erhaltenen Paste wird das Pulvergemisch granuliert. Die. feuchten Körnchen werden durch ein Sieb der Ur. 8 passiert und bei 5O⁰C getrocknet. Die trocknen Körnchen werden durch ein Sieb der Nr. 16 passiert. Das Gemisch wird mit Magnesiumstearat vermischt und in einer Tablettiermaschine zu Tabletten gepreßt. Jede Tablette enthält 300 mg des Arzneistoffs.

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_ b

Beispiel . 128

Herstellung von Sirup zur oralen Verabreichung Bestandteile

2-Methyl-8-chlor-6-phenyl-1H-s-triazolo-/4, 3-a//i > 5/-benzodiazepin-1,5-dion 70%ige . Sorbitlösung =National Formulary · Natriumbenzoat

Natriumcyclohexylsulfamat (Sucaryl) Saccharin

Roter Farbstoff (F.D. & Co. No. 2)

Kirscharomastoff

Destilliertes Wasser

Menge

500 mg 40 ml

150 mg 90 mg 10 mg 10 mg 50 mg

100 ml.

Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben und die aktive Verbindung darin suspendiert. Natriumcyclohexylsulfamat, Saccharin, Natriumbenzoat, der Kirscharomastoff und der Farbstoff v/erden in der Suspension gelöst. Das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt.

In den vorstehend aufgeführten Rezepturen können auch andere Bestandteile Verwendung finden. Beispielsweise können Suspensionsmittel, wie Bentonit-magma, Tragacanth, Carboxymethylcellulose oder Methylcellulose eingesetzt werden. Phosphate, Citrate oder Tartrate können als Puffer zugesetzt v/erden, ebenso v/ie Konservierungsmittel, z.B. Paraben oder Sorbinsäure und andere Geschmacks- und Farbstoffzusätze.

50981 5./1317

Claims

Patentansprüche

Ί. 1H-s-Triazolo-/4,3-a//i,57-benzodiazepin-1,5-(6H)-dione der allgemeinen Formel I

(D

in der R^f ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe oder einen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe, einen Mono- oder Dialkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest oder eine gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder ein Halogenatom substituierten Phenylgruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R ein ^T«vasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoyloxyrest mit bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxylgruppe.bedeutet, X und Y gleich oder verschieden sind und ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Trifluormethylrest, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Cyan- oder · Aminogruppe, einen Alkanoylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

509815/1317

einen Alkylsulfinylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und m und η gleich oder verschieden sind und den viert 0, 1 oder 2 haben.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1,

dadurch gekennzeichnet, daß R' ein Viasserstoff atom oder eine

Methylgruppe und R ein Viasserstoff atom ist.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß m den Viert 1 hat und X ein Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe in 8-Stellung ist.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß η den Viert 1 hat und Y ein Fluor- oder Chloratom in 2'-Stellung ist.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß η den Viert 2 hat und Y Je ein Fluoratom in 2'- und 6'-Stellung darstellt.
6. 8-Chlor-6-phenyl-1H-s-triazolo-/4,3-a//i,57-benzodiazepin-1,5-dion.
7. 8-Chlor-6-(2'-chlorphenyl)-1H-s-triazolo-/4,3-a7/i,57-benzodiazepin-1,5-dion.

50 9 8 1 B /.1 3 17
8. 2-Methyl-8-chlor-6-phenyl-1H-s-triazolo-/4\3-a//i,5/-benzodiazepin-1,5-dion.
9. 2-/2-(Dimethylamino)-äthyl7-8-chlor-6-phenyl-1H-s-triazo 10-/4,3-a//i , 5/-benzodiazepin-1,5-dion.
10. ' 2-/3-(Dimethylamino)-propyl7-8-chlor-6-phenyl-1H-s-tria- Z0I0-/4,3-3J/3 > 5/-benzodiazepin-1,5-dion.
11. Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VII₁

Il

NHNHCOR⁶

(VII)

in der R , X, Y, m und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R einen gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII gemäß Anspruch 11 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R¹ ein wasserstoffatom ist, cyclisiert und gegebenenfalls das Wasserstoffatom durch die entsprechenden Phenyl- oder Alkylreste

L substituiert. _l

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•
13. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1

bis -10 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/ oder Hilfsmittel.

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