SE437029B - Analogiforfarande for framstellning av derivat av imidazo/1,5-a//1,4/bensodiazepin - Google Patents

Description

7802787-'7 syre- e-_er s ' kv: betecknar lägre alkyl eller väte under förutsättning att ._ :ll >.=__= .- F '7 a) när Y betecknar en svavelatom betecknar R? väte, b) när R2 betecknar lägre alkylsulfonyl och RB betecknar väte har kväveatomen i 5-position en syreatom och :\ när F: betecknar lägre alkylamino betecknar RS gruppen -CONRSR6 vari H5 betecknar väte och R6 betecknar lägre alkyl, och de farmaceutískt acceptabla salterna därav.

I detta sammanhang avses med uttrycket "lägre alkyl" - ensamt eller i kombination - både raka och grenade kolvätegrupper med l-7, företrädesvis 1-H kolatomer såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl och liknande.

Uttrycket "halogen" avser de fyra formerna klor, brom, fluor och jod.

Uttrycket "farmaceutiskt acceptabla salter" avser i detta sammanhang både oorganiska och organiska farmaceutiskt acceptabla syror såsom saltsyra, bromvätesyra, salpetersyra, svavelsyra, fosfor- syra, citronsyra, myrsyra, maleinsyra, ättiksyra, bärnstenssyra, tartarsyra, metansulfonsyra, parasulfonsyra och liknande. Sådana salter kan lätt bildas av fackmän på området med kännedom om tekniken och naturen hos föreningen som skall överföras i saltform.

Enligt en föredragen utföringsform framställes föreningarna med formeln _ RZ YN 1/ Rs Cl X vari X betecknar väte, klor eller fluor, företrädesvis i 2-position, É R betecknar lägre alkyltio, lägre alkoxi eller klor och R3 betecknar % 2 metoxíkarbonyl, karboxamido eller N,N-dimetylkarboxamido.

Ytterligare föredragna föreningar med formeln A ovan är sådana f, I vari Z betecknar gruppen R2C=N-, RI betecknar klor i 8-position, R2 betecknar metylamino, R5 betecknar N-metylkarboxamido och X beteck- 7802787-7 nar väte, klor eller fluor, företrädesvis i 2-position.

Speciellt föredragna är följande föreningar: 8-klor-6-(zfkhnofenyl)-l-metyltio-HH-ímidazo[l,5-a][l,ü]-bensodiaze- pin-3-karboxamid 8-klor-6~(2-klorofenyl)-1-metoxi-UH-imídazo[l,5-a][l,U]-bensodíazepinj -5-karboxylsyrametylester ' 8-k1or-6-(2-klorofenyl)-l-metoxi-HH-imidazo[1,5-a [l,U]-bensodiazepin- ~3~karboxamid.

Enligt föreliggande uppfinning framställes föreningarna med formeln A ovan och deras farmaceutiskt acceptabla salter enligt ett förfarande som innefattar: a) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z beteck nar gruppen Y=C~N-R7, R3 betecknar lägre alkoxikarbonyl och R7 beteck- nar väte och Rl, X och Y har även angiven betydelse får en förening med den allmänna formeln vari Bl och X har ovan angiven betydelse och R8 betecknar lägre alkyl reagera med en förening med formeln Cl2C=Y vari Y har ovan angiven betydelse, eller b) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z be- I tecknar gruppen Y=C-Ü-R7, RB betecknar lägre alkoxikarbonyl, Y be- '7802787-'7 Lecknar en syreatom och R? betecknar lägre alkyl och Rl och X tar ovan angiven betydelse införes en lågalkylgrupp i en förening med den allmänna formeln // air* vari Rl, R8 och X har ovan angiven betydelse eller c) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z l betecknar gruppen R2Ö=N-, R2 betecknar lägre alkyltio, R3 betecknar lägre alkoxikarbonyl och R1 och X har ovan angiven betydelse bebandkn en förening med den allmänna formeln i L H Sq§r/N COOR8 I III vari H1, H8 och X har ovan angiven betydelse med ett lägre alkylering: medel eller J) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z betecknar gruppen R2é=N~, H2 betecknar lägre alkylsulfinyl eller lögn alkylsulfonyl, RB betecknar lägre alkoxikarbonyl och Rl och X har ovan angiven betydelse, oxideras en förening med den allmänna formeln - a!! ~ ._"-« ' -w/I-cwy 7802787-7 KI". /1 RL \ --:x X /f K \\ vari R1, EQ och K har ovan angiven betydelse, eller J J e) fïr framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z ruppen R2Ö=N-, R2 betecknar halogen, RB betecknar lägre betecknar 5 alkoxíkarbonyl och Rl och X har ovan angiven betydelse halogeneras en förening med formeln II ovan eller C) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z befiecknar gruppen R2é=N~, R2 betecknar lägre alkoxi, R5 betecknar lägre nlkoxiknrbonyl och Rl och X har ovan angiven betydelse tehandïes en förening med den allmänna formeln }QflD9EQ\\F9tI\T//CODRB N I RL XIII “"”II X vari V1, 13 och K har ovan angiven betydelse med en alfialimetallalkoxíd eller ~ï får framställning av föreningar med formeln A ovan vari RB r~uoeknnr karboxi och Z, R1 och X har ovan angiven betydelse on förening med den allmänna formeln .COOR8 nydrolyzeruv Z I N I _ /' =°~~* I l \ C-n-.LJI // J,._._x Ö XXXI _ _ _! ...air .w -.. 7802787-'7 vari Z, H3, RR och X har ovan angiven betydelse eller :E för framställning av föreningar med formeln A ovan vari? I I Letecknar gruppen RqC=N~ eller Y=C-É-R halogen eller lägre alkoxi, R3 betecknar gruppen -CONR5R6 och El, H5, R6, X, Y och H7 har ovan angiven betydelse, behandlas ar syraklorid av en förening med den allmänna formeln COOH I Z I n I Rl xxxII C_-::N // -} x \\ _ II II vari Z' betecknar gruppen R2C=N- eller Y=C-N-R7, I '21 ng betecknar lägre alkyltio, halogen eller lägre alkoxi och RI, X, Y och R7 har ovan angiven betydelse ned en amínoförening med formeln HNRSRÖ vari HG och R6 har ovan angiven betydelse, eller i) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari É íetecknar gruppen R2å=N eller Y=ó-Ü-R, halogen eller lägre alkoxi, H3 betecknar gruppen -CONHR6 och R .f g _. i U, _ och R7 har ovan angiven betydelse, utsättes en förening ne! den allmänna formeln Z _ I N I P // I XxxIII 1 *\ _ w f I 7, R2 betecknar lägre alky? /, H2 betecknar lägre alkylziy n, 3 H *å .hur e“.;.1i a Å Å gi i 2 Ä' 7802787-7 vari Z', Rl, R8 och X har ovan angiven betydelse, för ammonolys med en aminoförening med formeln H2NR6 vari Rs har ovan angiven betydelse, eller j) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari 3 betecknar gruppen R2Ö=N-, R2 beïecknar lägre alkylsulfinyl eller lägre alkylsulfonyl, H3 betecknar gruppen -CONR5R6 och Bl, R5, H6 och K har ovan angiven betydelse, oxideras en förening med den allmänna formeln R: P sYreï/cczzflóas v l *a 3 xx --:: / ' x | \ vari Bl, H5, R6, RB och X har ovan angiven betydelse eller k) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z betecknar gruppen Y=é-h-R7 eller R2Ö=N-, R2 betecknar halogen, Ra betecknar väte och Rl, X, Y och R7 har ovan angiven betydelse K dckarboxyleras en förening med den allmänna formeln COOH zï--W“/// I N I / > XX Y I V R I \ C ífl // .FY- \\ vari Z" betecknar gruppen R2"&=¶~ eller Y=Ö-Ü-H7, R2" betecknar 7802787-7 8 bilagan :sn Rl, X, Y och H7 har ovan angiven betydelse, eller l) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z bcïecknar gruppen R2Ö=N-, R2 betecknar halogen, R: betecknar väte och H1 och X har ovan angiven betydelse, halogeneras en förening med den allmänna formeln Rl n ' xxvII \ vari ?¿ och X har ovan angiven betydelse, eller m) Mïïr framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z betecknar gruppen R2Ö=N-, H2 betecknar lägre alkoxí, R3 betecknar väte och Rl och X har ovan angiven betydelse behandlas en förening med den allmänna formlen Haloge: YN kan; “ \ c---N XXVIII X vari H1 och X har ovan angiven betydelse med en alkalimetallalkoxid, eller n) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z betecknar gruppen R2å=N-, H2 betecknar lägre alkyltio, R3 betecknar vïtq n~n R] och X har ovan angiven betydelse oxíderas en förening med den allmänna formeln WW. 7802787-7 vari H1, RB och X har ovan angiven beïydelse eller o) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z betecknar gruppen R2Ö=N-, R2 betecknar lägre alkylsulfinyl eller lägre alkylsulfonyl, R3 betecknar väte och El och X har ovan angiven betydelse, oxideras en förening med den allmänna formeln XXI vari RL, R8 och X har ovan angiven betydelse, eller p) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z betecknar gruppen R2Ö=N-, H2 betecknar lägre alkylamino, R3 beteck- nar gruppen -CONHR6, R6 betecknar lägre alkyl och Rl och X har ovan angiven betydelse utsattes en förening med formeln XIII ovan för ammonolyo med en aminoföreníng med formeln HEN-R6' vari R¿' betecknar lägre alkyl, eller qi för framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z betecknar gruppen Y=é-h-H7, H3 betecknar lägre alkoxikarbonyl, Y betecknar en syreatom, R betecknar väte och Rl och X har ovan 7 angiven hetydcl e, cykliseras en förening med den allmänna formeln 78027874 X V -1 ri Bl, 28 och X har ovan angiven betydelse, eller r) är framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z betecknar gruppen R2Ö=N-, H2 betecknar lägre alkoxi, RB betecknar gruppen -CONRBR6 och Bl, R5, R6 och X har ovan angiven betydelse, nehandlas en förening med den allmänna formeln Fal-wei? :z Camspä N | / E, l z-ï; 1 \ N vari Bl och X har ovan angiven betydelse, med en alkalimetallalkoxid, och _ ) om så önskas överföres en erhållen förening i ett farmaceutifiw acceptabelt salt därav.

De allmänna reaktionsschema som visas nedan åskådliggör flera av reaktionerna som kan användas för framställning av förcninxerna med formeln A och utgângsmaterialen som användes vid flensa förfaranden. I dessa reaktíonsschema har H1, H5, R6, X cch Y samma betydelse som i formeln A och R7' och R8 betecknar lägre alkyl. 3 Ic=v§w°~~ ”m” 7802787-7 ll a: 'JU ,_.

Z' II N O O O '11 09 *L v- f _ nl \| N .

III x Säí/ä cæza L ' u \ S CONRGRS R g y I "“""{\ / N \ _____N V / v ~% X “ \ - n SYN u I nl \| ä* xxv 7802787-7 CI-'Rólïs 7802787-7 XXVI III in: .. ,. « www» 7802787-'7 114 O 8 Re-E coop ll ,* \/ 8 O / N w _ \ ___ _. .i xII (A) » H-:fø-fiw ~ _ '7802787-7 n 0 elr» n coo :Q *him-lm /N /CÛOIIB N i N i Rl å» _* N _'- N II XIII x 'L X CÛÉÉ-IRS N Cogns* ll L . xvI 099,9.

O D z-In-'II I -----.=~ n Whwnhkgr med formeln I är kända inom tekniken. Sätt för deras Frnmstïllnínq beskrivs exempelvis i det belgiska patentet nr. 833.2H9.

Föreningen med formeln I får reagera med fosgen i närvaro av en syra~ 1cc@pf~r :Inom en organisk eller oorganisk bas, t.ex. pyrídín, trietyl- fmïn, knlíumknrbonnt eller företrädesvis ett utfällningsmedel för vfltvklwríd aâsom l,2~epoxi-5~fenoxipropan. Reaktionen sker vid en “-mpflrutwr av mellan ~50nC till rumstemperatur medan OÜC föredrages.

L" nínmnmfdei Lämpliga för reaktionen innefattar alifatíska eller aromatiska kolväten eller klorerade kolväten, t.ex. bensen, toluen, zylen, klorbenuen eller företrädesvis metylenkloridetrar, t.ex. THF. f ----:>___I_I_I_ Reaktíon av en förening med formeln I med tiofosgen ger tio- rïreningen med formeln III. Reaktionsparametrarna är som i steg I~}II. 7802787-'7 16 1;;_.:---ï«- VI.

Föreningen med formeln II alkyleras genom initialreakti:n med en stark bas såsom natriummetoxid, kalium-t-butoxid, natriu;." ere. r reïter sker en efterföljande reaktion med lägre alkylhal:¿.UI&; t.ex. metyljodid eller en dialkylsulfat, .ex. diretylsulfat in sivu Rïcningsmedel lämpade för en sådan reaktion innefattar lägre al ancüw (UI -BHJC till 5000 varvid rumstemperatur föredrages.

VII, III eller VI ---1> IV eller resp. VII.

Estrarna med formlerna II, III eller VI kan hydrolyseras till motsvarande syror genom reaktion med en alkalimetallhydroxid såsom natríum- eller kaliumhydroxid i lösningsmedel såsom Cl-Cu-alkoho-er, ~c¿), etrar, DMF och DMSO. Reaktionstemperaturen kan variera fr etrar, PMSO eller vatten eller vattenhaltíga blandningar därav. Reak- t1~nstemperaturen är i området rumstemperatur till âterflödestempera- tur varvid det valda lösningsmedlets återflödestemperatur föredrages.

TI, III eller VI -~--19 IX resp. V.

Estrarna med formlerna II, III eller VI kan direkt överïï~<= fill dfípršmära eller sekundära amiderna genom reaktion med ammcníz: filer en lägre alkylamin i en autoklav eller ett förseglat kärl uL¿+r n gtryck, dvs. över atmosfärstryck. Lösningsmedel för en sådan reaktin innefattar Cl-Cu-alkoholer, pyridin, DMSO, etrar eller alkylaminerna kan användas som lösningsmedel i sig själva. Reaktionstemperaturen kan variera från lOO°C till 15000 varvid l30°C fëredrages.

VII eller IV --wà IX resp. V.

Syrorna med formlerna VII eller IV kan även överföras till not- svarande primära, sekundära eller tertiära amider genom reaktion av ifrågavarande syra med ett medel såsom tionylklorid eller fosforpenta- klnríd till bildning av syrakloriden och därefter överföres syraklor;i vill wmlden genom reaktion med ammoniak, en lägre alkylamin eller en dí~lägre alkylamin. Lösningsmedel för en sådan reaktion innefattar klorerade kolväten såsom kloroform eller metylenklorid eller arcmatisk_ lolvïten sïsom bensen eller toluen. Reaktionstemperaturen kan variera fran ~30OC till 5000 varvid rumstemperatur föredrages. _' Il' --~--\f( i Estrarna med formeln III överföres till motsvarande alkyltic- ffirening genom reaktion med ett alkyl- eller dialkylsulfat i närvaro av ~n stark bas såsom natriummetoxid, kalium-t-butoxid eller natriun- nydrid. Lösningsmedel lämpliga för en sådan reaktion innefattar Cl-Ch- ~ulkoholer, etrar, DNF och DMSO. Reaktionen kan variera mellan -3006 till ëterflödustempcratur för det utvalda lösningsmedlet varvid rum¿~ ...rlz-.flaïaaf f. _ _ bgsaazàz-.àaflfi- _. .- '7802787-7 17 Lenvernrnr föredragna. -~~~-glfl Hstrarna med formeln X kan överföras till syramellanprodukten ~:n lïrefter överföras till den primära, sekundära eller tertiära vmiden eller X kan direkt överföras till den primära eller sekundära »wii n. Roaktloncparametrarna (medel, lösningsmedel, temperatur, «re.f är :amma som de i stegen II, III eller VI ---9 IV eller VII; II, III eller VI --e IX eller V och VII eller IV --~§ IX eller V ovan. ' IV eller VII ----e VIII resn.IXV.

Syran med formeln IV eller VII kan dekarboxyleras till en före- ning med formeln VIII resp. XXV genom pyrolys, dvs. upphettning till mellan l60°C till 25000 med eller utan lösningsmedel närvarande.

Lösningsmedel som kan användas innefattar triklorbensen, etylenglykol eller mineralolja.

I -~-W-> XII(A) och XII(B) Alkyltioföreningen med formeln X kan oxideras till sulfoxíden och sulfonföreningarna XII(A och B) genom behandling med väteperoxid eller organiska persyror såsom metaklorperbensoesyra. Lösningsmedel fär en sådan reaktion innefattar metylenklorid, kloroform eller ättik- syra. Temperatnrområdet för reaktionen sträcker sig från -20°C till rumstemperatur varvid OÛC föredrages fastän variationerna i temperatu- ren kommer att bestämma den relativa procent sulfokid versus sulfon som erhålles som slutprodukt med mängden använt oxideringsmedel.

Sulfon- och sulfoxidföreningarna kan separeras genom fraktionerad krístallisation eller genom kromatografiska metoder kända inom tekniken.

II ---~> XIII Överföring av oxoföreningen med formeln II till den nalogenera- de föreningen âstadkommes genom reaktion med fosforoxihalogenider, t.ez. fosforoxibromid eller fosforoxiklorid eller fosforpentaklorid.

Ldçningnmedel för reaktionen innefattar kolväten, t.ex. bensen eller Loluwn, klorerade kolväten, t.ex. metylonklorid eller klorbensen eller rnattlonsmodlnn kan i sig själva fungera som lösningsmedel. Temperatur~ omvïd t för reaktionen kan variera från ungefär GOOC till återflödes- temgeratnren för det valda lösningsmedlet varvid återflödestemperature: Fürrdrnfies. nilrAw fail-_» xïlus) --->; Hntrarna med formlerna XIIfA) eller XII(B) kan hydrolyseras fill motsvarande syror. Reaktionsparametrarna (medel, lösningsmedel, *emperatur etc.) är samma som i stegen II, III eller VI-->IV eller VII ovan. . ~..;;. *sin 7802787-7 II - b XXVTfÅ) resp. IXVI(B) Alkylticfïreningen med formeln XI kan oxideras till sulS;.É@ och :ulfonföreningarna XXVI(A) och XXVI(B). Reaktionsparametrarni som de för stegen X --> XII(A) och XII(B) ovan. afll~:::~;-XXVII;_ Oxoföreningen med formeln XXVII kan överföras till den nælcçenerade föreningen med formeln XXVIII såsom beskrivits ovan r Jïr överföring av en förening med formeln II till den halogeneral: färeníngen med formeln XIII.

IXTIII ---> XXII Halogenen i föreningen med formeln XXVIII kan ersättas med en alkalimetallhyiroxid på analogt sätt med steget XIII -~à XVI ovan Xv Reaktionen av esterföreningen med formeln XIII till den N primära, sekundära eller tertiära amiden åstadkommas genom använd- ning av reuktionsçarametrarna (reaktionsmedel, lösningsmedel, tan-~ natur etc.) såsen i stegen II, III eller VI --~> IV eller VII; TI, lll eller VI > IX eller V; och VII eller IV ---> IX elïz~' f'an, dvs. direkt eller genom syran.

:Ill - > XVI Halogenen i föreningen med formeln XIII kan ersättas med en alkslimetallalkoxid, t.ex. natriummetoxid eller kaliumetoxid. De* lü..I:gsmedel so: väljes för reaktionen representerar motsvaranif alkohol (G1-G7) fïreträdesvis (Cl~Cu) eller blandningar av ínerf; lfsningsmedel såszm etrar, DMF och DMSO. Reaktionstemperaturen strïfiax rig från ungefär íO°C till ungefär 15000 varvid ungefär l20°C före- drages. Üverfïríngsn av estern med formeln XVI till amiden följer rauktíonsparametrerna som anges i stegen II, III eller VI --fàlï eller VII; II, III eller VI ---<> IX eller V; och VII eller IV ~-4; T ell r Y ovan, dvs. genom syran eller direkt från estern.

Lïl-lijçïïà XIV Heaktíone: av esterföreningen med formeln XIII till den qokunilra amiden :ed formeln XIV åstadkommes med användning av r~~ktj^nspar1metrarna i steg XIII --à XV förutom att reaktions- H-'*n;wlu~rna är iera rigorösa, dvs. vid högre temperatur och lE;v~ r u tíinstld, t.ex. vid eller över 12000 med förlängd reaktion fíd, frfi.3vm*2dmæfl Det bör ncäeras att när ortosubstituenten på fenyldelen lr 1. qpMfluw4www»nww«««Wm~~ 7802787-7 19 wsr kommer den kraftiga direkta amineríngen (ester till anid) i çïeçon XII --à XIV eller den nukleofíla ersättningen i steg ITTI «--> XVI mest troligt även att åtföljas av ersättning av fluor- at:nen med amínen eller alkoxiden. §ï_--f> XVII Föreningar med formeln IV kan därefter överföras till före- ningarna med formeln XVII genom reaktion med en alkalímetallalkoxid, natríummetoxid eller kaliumetoxid. Éeaktionsparametrarna är som i rL-øf: XIIIÜF. - > XVI.

Ett ytterligare reaktionsschema för framställning av före- s V_.. 'tf-Lå- níngnrna enligt uppfinningen är följande: NI OOR \ xxw 7802787-7 I --~fià XXIV Föreningen med formel I kan reageras med lägre alkylhalogen- formater såsom etylklorformat, som kan alstras in situ genom reaktion av Fosgen och etanol till föreningarna med formeln XXIV. Andra reak- tionsparametrar är som i stegen I --9 II. gç-:Itf w-T; II Föreningen med formeln XXI7 cykliseras därefter genom behanl- ling med en stark bas såsom natriummetoxíd, kalium-t-butoxid, natriumhydrid etc. Lösningsmedlet för reaktionen innefattar DNF, THF och DMSO.'Reaktionstemperaturen sträcker sig från ungefär BOOC 11111 ungefär 15000 varvid ungefär 1oo°c föredrages. Ännu ett annat reaktionsschema för framställning av föreningar- na enligt föreliggande uppfinning är följande: _., >_,___,L!«__,à,,,,_:,, lila; .. a 4 _-4_._.4- = --i'..«.r+a-f~.f.,.,..a.-fa-ßfl=-axl_. ...A wwmwww , 7aoz7a7+7 21 4 :Am-'Jxfx W 4~š>+.=¿.u.-. ,. . . _,.-~ ICIX vari Y betecknar - en svavelatom \^ o :mn . .tha-maa an» i. 7802787-'7 22 :win --a IIX_ - Föreningen med formeln XVIII är känd inom tekniken och ett ant för dess framställning beskrives i det belgiska patentet nr. 835.2H8.

Föreningen med formel XVIII kan få reagera med fosgen (eller oxoanalogm om så önskas) eller med tiofosgen för framställning av tioföreningen med formeln XIX. Reaktionsparametrarna, dvs. reaktionsmedel, lösnings- medel, reaktionstemperaturer, etc. är de som beskrives i stegen I ---à II resp. I ---> III.

XIX ----à XX Föreningen med formeln XIX alkyleras härefter genom initial- reaktion med en stark bas såsom natriumhydroxid, natriummetoxid, natriumhydrid etc. Därefter genomföres en efterföljande reaktion med ett dialkylsulfat, t.ex. dimetylsulfat eller en lägre alkylhalogenid, t.ex. metyljodid in situ. Lösningsmedel för en sådan reaktion inne- fattar lägre (Cl-Cu)-alkoholer, etrar, DMF och DMSI. Reaktionstempe- raturen kan variera från ungefär -3000 till ungefär 50°C och rums- temperatur föredrages.

XI --~å XXI Föreningen med formeln XX oxideras därefter till den omättade föreningen genom reaktion med mangandioxid i ett inert kolväte, t.ex. bensen, toluen, etc. eller klorerade kolväten t.ex. klorbensen.

Reaktionstemperaturen kan variera från ungefär 80°C till l50°C varvid läsningsmedlets återflödestemperatur föredrages.

XXI ---> XXII eller XXIII Föreningen med formeln XXI kan därefter oxideras till sulfoxi- den (XXII) eller sulfon-N-oxiden (XXIII) genom reaktion med väte- V r peroxid eller en organisk persyra såsom perbensoesyra eller perättik-- syra.-Lösningsmedel för en sådan reaktion innefattar ättiksyra eller klorerade kolväten såsom klorbensen eller metylenklorid. Temperaturen kan variera från -2000 till lOO°C och rumstemperatur föredrages för framställning av sulfoxiden (XXII). Sulfon-N-oxiden framställdes med användning av ett överskott av reaktionsmedlet, dvs. väteperoxid eller If persyra och med användning av ökad temperatur, dvs. 50-l0O°C varvid 1000 föredrages. Ökningen av reaktionstiden kommer även att medföra predomínans för N-oxiden (XXIII).

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning uppvisar farma- kologisk aktivitet som anxiolytika, sedativa, muskelrelaxerande och antikonvulsiva medel. De nya föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning och deras farmaceutiskt acceptabla salter kan innefattas i farma- ceutiska dosberedningar innehållande ungefär 0,1 till ungefär 200 mg, Ä-É vaozvev--z - 23 företrädesvis l~lQO mg med dosen justerad till arten och den individuel- la patientens erfordringar. De nya föreningarna och deras farmaceutiskt acceptabla salter kan administreras interalt, exempelvis parenteralt eller enteralt i konventionella farmaceutiska dosformer. Exempelvis kan de införlivas i konventionella vätskor eller fasta vehiklar, såsom vatten, gelatin, stärkelse, magnesiumstearat, talk, vegetabiliska oljor och liknande för att ge tabletter, elixir, kapslar, solutioner, emulsioner och liknande enligt acceptabel farmaceutisk praxis.

Den farmakologiska aktiviteten hos vissa representativa före- ningar enligt föreliggande uppfinning bestämdes i standard antipentetra~ zoltestet. Föreningarna som användes i dessa försök var följande: 84floro-6-(2-klorofenyl)-l-metyltio-HH-imidazo[l,5-a][l,fl]-bensodiazepin- -3-karboxylsyrametylester (Förening A); Sidoro-6-(2-klorofenyl)-1-metyltio-HH-imidazo[l,5~a][l.Ä]-benso- diazepin-5-karboxamid (Förening B); 6-(2-klorofenyl)-l,8-dikloro-N-metyl-UH-imiáazo[l,5-a][l,U]~benso- díazepin~3-karboxamid (Förening C); 3-kloro-6-(2-klorofenyl)-l-metylamino-N-metyl-HH-imidazo[l,5-a][l,H]- bensodiazepin-5-karboxamid (Förening D); 8-kloro-6-(2~klorofenyl)-1-metoxi-UH-imidazoïl,5-a][l,U]-bensodiaze- win-3-karboxylsyrametylester (Förening E); S~kloro-6-(2-klorofenyl)-l-metoxi-UH-imidazo[l,5-a][l,U]-bensodiaze- pin-5-karboxamid (Förening F), Resultaten som erhölls i antipentetrazoltestet med användning av de angivna föreningarna anges i följande tabell: Förening Antipentetrazoltest EDSO mg/kg A 2,66 B 0,65 c 1,2 D 2,8 E 0,7 F 0,22 uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel vari temperaturer avser Celsius-grader. 7802787-'7 pa _? Exempel 1.

[T-kloro-1,5-dihydro~5-(2-fluorcfenyl)-2H-1,H-bensodiazepin-2-yliden]- -alfa-(etoxikarbonylamino)-ättiksyrametylester En lösning av 7,5 g (G,22 mol) 7-kloro-5-(2-fluorofenyl)-o- -hydroxiamino-BH-1,ü~bensodiazepin-2-ättiksyrametylester i 150 ml dimetylformamid och 50 ml etanol hydrerades över Raney-nickel (1 full tesked) vid atmosfärstryck under 2 l/2 timmar. Katalysatorn avfíltrcv:~ till filtratet. Efter kylning till -20* tillsattes 30 ml av en 10 %-ig lösning av fosgen des och 10 ml pyridín sattes i bensen under omröring. Reaktionsblandningen fick uppnå rumstemperatur och indunsr:~ des därefter under reducerat tryck till torrhet. Återstoden fördelade: mellan metylenklorid och mättad bikarbonatlösning. Den organiska fasen torkades och indunstades. återstoden kromatograferades över 300 g silikagel med användning av en 20 % (volym/volym) etylacetat i metylenklorid. Kristallisaticn av den kombinerade rena fraktionerna ur eter gav gulaktiga kristaller. Dézanalytiska provet omkristalliserz- des ur metylenklorid/etylacetat/hexan och gav smutsvita kristaller med smaitpunkt 188-191°.

Analys: Beräknat för C2lHl9ClFH3Ou: C, 58,ül; H, H,H3; N, 9,75.

Funnet C, 58,32, H, U,39; N, 9,72 Exempel 2. É-kloro-6-(2-klorofenyl)-l,2-diäydro-l-oxo-NH-imidazo[l,5-a][l,U]-hem: diazepin-3-karboxylsyrametylester.

En omrörd lösning av 15 g (0,0U mol) 2-[(amino)-metoxi- karbonylmetylen]-7~kloro-5-(2~klorofenyl)-l,3-dihydro-2H-l,ü-benso- diazepin och 12 g (0,08 mol) 1,2-epoxi-3-fenoxipropan i 150 ml-metyL*~ klorid kyldes i ett is-saltbad och behandlades med H7 g (0,06 mol) av en 12,5 %~ig lösning av fosgen i bensen vid moderat hastighet. ïnröring i kyla under en torktub fortsatte i 2 timmar. En kall lösnin: av BH ammoniumhydroxíd (50 ml) tillsattes och omröringen fortsatte i 10 minuter. Den organiska fasen separerades, torkades över natriun- culfat och avdunstades under reducerat tryck. Omröring av den oljiga återstoden med vattenfri eter gav smutsvita kristaller. Krístallerna avfiltrerades, tvättades med eter och lufttorkades på tratten och gav slutprodukten. Omkristallisation ur etanol/metylenklorid gav vita nålar med smältpunkt 273-2760 (sänderdelning).

Analys: Beräknat för Cl9Hl3Cl2XEO3: C, 56,7H; H, 3,26; N, lO,U5.

Funnet C, 56,89; H, 3,33; N, 10,35. 'f Ü .wwcfluéfåas ”f” i' ïï-ï f" s ¿ _: vyag-æ-a-eag-aguflcz-èsevyšvqfffifl; . ' lfl ' ' .'~'-..2 U.. .. _, ,-_ k., _,\. __ »_L- _ semi.

W_ k9«? av yp-v-w-www-w vaozvav-7 Exempel 3.

S~k1oro-1,2-dihydro~6~(2-fluorofenyl)-1-oxo-UH-imidazo[l,5-a][l,ü]- bensodiazepin~3-karboxylsyrametylester och 8-kloro-1,2-díhydro-6~ -(2~fluorofenyl)-l-oxo~6H-imidazo[l,5-a][1,U]-bensodiazepin-3-karboxyl- syrametylester Kalium-t-butoxid, 1,2 g (0,0lO7 mol) sattes till en lösning av H,32 g (0,0l mol) [7-kloro-1,3-dihydro-5~(2~f1uorofenyl)-2H-l,U- ~hensodia:epin-2~yliden]-d-(etoxíkarbonylamino)-ättiksyrametylester i 50 ml torr dimetylformamid. Reaktionsblandningen omrördes under kvüvgas och upphettades sakta till 115-1200, kyldes därefter, surgjorde: genom tillsats av 1 ml isättika och fördelades mellan metylenklorid och mättad natriumbikarbonatlösning. Den organiska fasen tvättades med vatten, torkades och indunstades. Kristallisation av återstoden i etylacetat gav en blandning av de två isomera produkterna, som sepa- rerades genonlkromatografi över 250 g silikagel med användning av metylenklorid/etylacetat 2:1. Den mindre polära komponenten (6H) kristalliserades ur metylenklorid/eter och gav färglösa kristaller som omkristalliserades ur tetrahydrofuran/etanol för analys, smaltpunkt 262-26u°.

Analys: Beräknat för Cl9Hl3ClFN5O5: C, 59,16; H, 3,UO; N, lO,89.

Funnet: C, 59,12; H, 3,33; N, 10,67.

Den mera polära huvudkomponenten kristalliserades ur metylen- klorid/etylacetat och gav UH-föreningen med smältpunkt 252~25U°.

Analys: Beräknat för Cl9Hl3ClFN5O3: C, 59,15; H, 3,UO; N, 10,89.

Funnet C, 59,22; H, 3,2U; N, 11,05.

Exempel H.

R~kloro-6-(2-klorofenyl)-l,2-dihydro-HH-imidazo[l,5-a][1,H]-bensodiaze- pin-l-tion-3-karboxylsyrametylester En omrörd lösning av 15 g (0,0Ä mol) 2-[(amino)-metoxikarbonyl- metylen]-7-kloro-5-(2-klorofenyl-l,3-dihydro-2H-1,H-bensodíazepín och 12 g (0,08 mol) av l,2~epoxi-3-fenoxipropan i 80 ml metylenklorid kyldes i ett is-saltbad och behandlades snabbt med en lösning av tio- fosgen (7 g, 0,06 mol) i 70 ml metylenklorid. Omrörning i kyla under en torktub fortsatte i 2 timmar. Kall 3N ammoniumhydroxidlösning (50 ml) tillsattes och omrörningen i kyla fortsatte ytterligare (U minuter. Det organiska skiktet tvättades med 6N saltsyra, torkades över natriumsulfat och índunstades. Den oljiga återstoden omrördes med ater och gav en lätt gulbrun fast substans med smältpunkt cirka 2300.

Omkrístallisation ur etanol/metylenklorid gav lätt gulbruna plattor 7802787-7 26 med ßmaifipunkt 232-2350.

Analys: Beräknat för Cl9Hl3Cl2N3O,S: C, 5N,56; H, 5,315; N, 10,05.

Funnet C, 5U,78; H, §,U6; N, lO,l2 Exempel 5. 8-kloro-6-(2-klorofenyl)-1,2-dihydro-UH-imidazo[1,5-a][l,U]-bensodiaze- pin-1-tion-3-karboxylsyra En lösning av 1,1 g (0,02 mol) kaliumhydroxid i H0 ml metanol teïandlades med 2,1 g (0,005 mol) 8~kloro-6-(2-klorofenyl)-1,2- -dihydro-HH-imidazo[l,5-a][1,U]-bensodiazepin-l-tion-3-karboxyl:yra- metylester i en bägare. Lösningen kokades i ett ångbad under minuter och indunstades därefter vid reducerat tryck vid 50-600.

En vattenlösning av återstoden surgjordes med kall 6N vattenfri salësyra varvid is tillsattes för att hålla blandningen kall. Den fasta substansen samlades genom filtrering, tvättades med vatten och uíztorkades på tratten över natten och gav den orena slutprodukten.

Onxristallisation ur etanol gav ljuäzgulbruna kristaller med smältpunkt 277-2800 (sönderelning).

Analys: Beräknat för cl H c1 N o s: c,55,H8, H, 2,7u; N,1o,39. \'-1\- \ "Jf-ÉYkJ-l 2 3 2 Funnet w: C; H: 2:92; N: 10:39 Exempel 6. 3-xloro-6~(2-klorofenyl)-1,2~dihydro-HH-imidazo[l,5~a][l,U]-b@nS0dia2e- En blandning av U,O2 g (0,0l mol) 8-kloro-6~(2-klorofenyl)-l,2- -dínydro-l-oxo-ÄH-imidazo[l,5-a][1,H]-bensodiazepin-5-karboxylsyra- metylester 150 ml metanol, 15 ml vattenoch 2 g (0,035 mol) kalium- hyfiroxid uëphettades till återflöde i 5 timmar under kvävgasatmosfär.

Lözningen koncentrerades därefter ned till HO ml, surgjordes genom tííleats av H ml isättika och kristalliserades genom utspädning med vatten. Füllningen samlades, torkades och omkristalliserades ur tetrahydrofuran/metanol/etylacetat och gav 8-kloro~6-(2-klorofenyl)- -1,?-díhydro-l-oxo-UH-imidazo[l,5-a][l,H]-bensodiazepin-3-karboxylsyra, som dekarboxylerade på följande sätt: En lösning av l g av denna syra i 5 ml etylenglykol upphettades till återflöde i H5 minuter och fördelades därefter mellnmetylenklorid och mättad natriumkarbonat- lösning. Det organiska skiktet tvättades med en bikarbonatlösning och vatten, torkades och índunstades. Kristallisation av återstoden ur ëtylacetat/eter gav slutprodukten, som ytterfigare renades genom krcnatografi över 20 g sílikagcl med användning av metylenklorid/etyl- acetat 1:3. Krístallisation ur etylacetat/eter gav den rena färglösa llaflwmww -l e _..w. - vsozvsv-7 27 produkten med smältpunkt 236-23800.

Beräknat för Cl7HilCl2N3O: C, 59,U2; H, 3,22; N, 12,21, C, 59,Nl; E, 3,23; N, 12,19.

Analys: Funnet 3~kloro-Ü-(2-fluorofenyl)~l,2-dihydro-HH-imidazo[l,5-al[l,H]~beneo- diazepínïliin En blandning av 0,386 g (l mmol) av 8-kloro-1,2-dihydro-5- -(Z-fluorofenyl)-l-oxo-UH-imidazoí1,5~a][l,Ul-bensodiazepin-3-karboxyl- syrametyleszer, 10 ml metanol, l ml vatten och 0,225 g (H mmol) kalium- hydroxid upphettades till återflöde i 3 l/2 timma under kvävgasatmos- fär- Lösningsmedlet indunstades och återstoden surgjordes med ättik- syri och extraherades med metylenklorid. Extrakten torkades och indunsta des och återstoden upphettades i mineralolja till 2300 i 5 minuter.

Reaktionsblandningen fördelades mellan lN saltsyra och metylenklorid/- hexan. Det sura extraktet gjordes alkaliskt med natriumkarbonatlösning och extraherades med metylenklorid. Återstoden, som erhölls efter indunstníng av de torkade extrakten kromatograferades över lO g sílikagel med användning av metylenklorid/etylacetat 1:2. Kristallisa- tion av de kombinerade rena fraktionerna ur etylacetat/hexan gav färglösa kristaller med smältpunkt 2ü7-2500.

Beräknat för c H c1FN3o= c, 62,30; 1-1, 3,38; N, 12,82.

Analys: 17 ll C, 62,22; H, 3,33; N, 12,82.

Fnnnet Exempel RL 3-k1oro~6-(2~klorofenyl)-1,2-dihydro-2~mety1~l~ox0-ÄH-imidazofl,5-a]- Il,H]-bensodiazepin-3-karboxylsyrametylesteretanolat En blandning av 1,1 g (0,02 mol) natríumetylat och N g (U,0l mol) É-kloro~6-(2-klorofenyl)-l,2-dihydro-l-oxo-UH-imidazo[l,5-al- IL,U]-bensodíazepin-3-karboxylsyrametylester i 100 ml metanol omrördes under en tcrxtid i 30 minuter. Den erhållna ljust gula lösningen be- handlades med 5 ml metyljodíd och omrördes ytterligare 5 timmar vid rumstemperatur. Efter att ha surgjort blandningen med ättiksyra indunstades den till torrhet. Den bruna återstoden fördelades mellan metylenkloril och vatten och den organiska fasen separerades, torkades och indunstades och gav ett gulbrunt skum. Omröring av återstoden med A5 ml etanol gav en ljust gulbrun fast substans. Den fasta substansen filtrerndes, tvättadcs med en liten mängd etanol Lufttorkning på tratten gav ändprodukten med smältpunkt och därefter med petroleumeter. ïmkviatallisation ur etanol gav smutviua plattor med vïrkfl lïüu. smïltounkt 120-1250 (sönderdelning), som innehöll l mol etanol enligt 7802787-7 28 analytiska och spektrala data.

Beräknat för C2OHl5Cl2N303C2H5OH: C, 57,15; H, ü,5S; H, 9,09.

C: gïalu; E: A973; n: 9:16- Analys: Funnet: Exempel 9. 8-kloro-6-(2-klorofenyl)-l,2-dihydro-2-metyl-l~oxo-UH-imidazo[l,š-a]- 1_3]-bßnsodiazepin-3-karboxylsyra Kaliumhydroxid, l,} g (0,02 mol) upplöstes i 1 ml vatten och satt -l,2-dihydro-2-metyl-l-oxo-UH-imidazo[l,5-a][l,U]-bensodiazepin-3- -karboxylsyrametylesteretanolat i 200 ml metanol. Lösningen återflödez- kokades under argon i 3 timmar, koncentrerades vid reducerat tryck, spëides med kallt vatten och surgjordes med ättiksyra och gav en smuts- vit fast substans. Den fasta substansen tvättades med vatten och lufttorkades på tratten över natten och gav en oren slutprodukt.

Omkristallisation ur etanol/metylenklorid gav vita kristaller med smëifipunkt 265-267° (sönderdeining).

Beräknst för Cl9Hl3Cl2N3O3: Funnet: C, 56,73; H, 3,25; N, 10,35.

C, 56,50; H, 3,37; N, 10,55.

Analys: Exempel 10. 3-kloro-6-(2-klorofenyl)-l,2-dihydro-2-metyl-1-oxo~UE-imidazo[L,5-al* Il,3]-benscdiazepin-3-karboxamid En :mrërd suspension av 3 g (0,00T5 mol) 8~kloro-6~(2-kloro- fengi\-l,3-dihydro-2-metyl~l-oxo-UH-ímidazo[l,5-a][l,ï]-bensodiazepi:- -3~karboxylsyra i 90 ml metylenklorid kyldes på isbad och behandlades med 1,9 g (0,009 mol) fosforpentaklorid i portioner. Qmröring i kyla under en torkningstub fortsatte i 30 minuter. Ammoniak bubblades därefter in i den kalla lösningen under 5 minuter och omrörningen i kyla fortsatte ytterligare 30 minuter. Indunstning vid reducerat tryck av en gulbrun fast substans. Den fasta substansen omrördes med BN ammoniumhydroxid och extraherades med metylenklorii. En emulsion formades men sönderdelades genom filtrering för att avlägsna vissa högsmältande fasta substanser. Metylenkloridskiktet torkades över natriumsulfat och indunstades och gav en gul fast substans, som omkristalliserades ur bensen och gav smutsvita nålar med smältpunkt :-160”.

Beräknat för Cl9H1uCl2NuO2: C, 56,83; H, 3,52; N, 13,96.

C, 56,66; H, 3,70; N, l5,T3 Analys: IVunHet : “es till en suspension av U g (0,0097 mol) 8-kloro-5-(2-klorzfenyl'- wæ~»säë<ßwwfßfewflww:~w«wrwsv--V i 7802787-'7 Eï2EE2l_ll- 3~kloro-6~(2~k1orofenyl)-l-metyltio-lH-imidazc[l,5-a][l,H]-benso- díazopin-3-karboxylsyrametylester En omrörd lösning av lO g (0,02H mol) i-kloro-6-(2-klorofenyl)- -l,2-dihydro-HH~imidazo[l,5-a][l,H]-bensodiazepin-l-tion~3-karboxyls~ra metylester i 200 ml metanol kyldes i ett is~saltbad under argonatmos- fär och behandlades med 1,25 g (0,02¿ mol) natriummetylat. Argoninlo.ç- tuben ersattes med en torkningstub och omröring i kyla fortsatte i 50 minuter. 6 ml eller lü g (0,1 moi) metyljodid tillsattes och omröríng fortsatte i kyla i 2 timmar. Lösningen hälldes i kallt vatten och gav en ljust gultbrun fast substans. Den fasta substansen filtrerades, tvättades med vatten och lufttorkades på tratten och gav en oren slutprodukt. Sönderdelning av den fasta substansen med kokande eter gav lätt gulbruna prisma med smältpunkt 208-2110. Omkristallisa- tion ur etanol gav blekt gula prisma med smältpunkt 209~2ll°.

Analys: Beräknat för C2OHl5C12N3O2S: C, 55,57; H, 3,50; N, 9,72.

Funnet C, 55,65; H, 3,65; N, 9,77.

Exempel 12. 8-kloro-6-(2-klorofenyl)-1-metyltio-UH-ímídazo[l,5~a][l,U]~benso- diåšepín-3-karboxamid En blandning av 5 g (0,007 mol) 8-kloro-6-(2-klorofenyl)~ 1-metyltio~HH-imidazo[l,5-a][l,U]-bensodiazepin-5-karboxylsyramety1- oster och 60 ml 25 %-ig lößnfinšav ammoniak i metanol upphettades vid 1300 i en stälbomb i 18 timmar. Bombens innehåll avdunstades vid reducerat tryck och gav ljust gulbruna kristaller, som omkristalliser:~ des ur metanol/metylenkloríd och gav ljust gulbruna prisma med smaitpunkt 270-27u° (sönaerdelning).

Analys: Beräknat för Cl9HluCl2NuOS: C, 5U,69; H, 5,38; N, 13,53.

Funnet C, 5U,69; H, },}U; N, 15,50.

Exempel 13. 8-kloro-6-(2-klorofenyl)-N-metyl-1-metyltio-UH-ímidazo[l,5-a][l,U]~ bensodiazepin-3-karboxamid En blandning av 2,1 g (0,005 mol) 8-kloro-6-(2-klorofenyl)-1- -metyltio-NH-imidazo[l,5-a][1,H]-bensodiazepin-3-karboxylsyrametyl- ester och 20 ml av en 28 S-ig lösning av metylamin i etanol upphettade; vid 13o° i en stålbomb i 18 timmar. aombinnehållet förångaaes vid reducerat tryck och gav en gulbrun fast substans. Omkristallisation ur vtanol gav smutsvita prisma med :mältpunkt 22ü-22 O. 7802787-7 w O Analys: Beräknat för C20Hl6Cl2NuOS: C, 55,69; H, 3,7U; N, 12,99.

Funnet: C, 55,63; H, 3,89; N, lE,99.

Ez-:ernpel 11! . 6~(2-klorofenyl)-l,8-dikloro-UH-imidanofll,5-a][l,U]-bensodíazepin-3- -kirboxylßyrametylester En omrörd blandning av 10 g (0,025 mol) 8-kloro-6-(2-klcro- fenyl)-1,2-dihydro-l-oxo-HH-imidazo(1,5~a][l,H]-bensodiazepin-3- ~karboxylsyrametylester, l g (0,005 mol) fosforpentakloriå och 250 ml fosforoxiklorid âterflödeskokades under en torkningstid av DU timmar. Bensen (250 ml) tillsattes och den mörka lösningen indunsta- des i vakuum vid 50-600. Ytterligare 250 ml bensen tillsattes och lösningen indunstades åter till torrhet vid reducerat tryck. återstoder upplöstes i 250 ml metylenklorid och kyldes på isbad. Ammoniak bubbla- den in i den kalla lösningen under 5 minuter och gav en gultrun fast substans. Omröring vid rumstemperatur fortsatte i 15 minuter. Bland- ningen filtrerades och indunstades vid reducerat tryck och gav ett brunt gummi som stelnade när det sönderdelades med 75 ml kokande eter.

Denna fasta substans upplöstes i ungefär 50 ml metylenkloríd och filtrerades över neutral aluminium. Elueringen skedde först med metfllenklorid och därefter med 30 %~ig etylacetat i metylenklorid.

Iniunstning av etylacetat/metylenklorid-fraktionerna gav en gulbru: substans, som omkristalliserades ur etylacetat och gav smutcviïa Üflïfi prf~nn men imäitpunkt zoo-2o2°.

Analys: Beräknat för Cl9H12Cl3N5O3: C, 5U,25; H, 2,88; N, 9,)3.

Funnet C, 5H,l8; H, 3,10; N, 10,52. . vel 15.

K-I¿-klorofony1)_1,8-dikloro-UH-imidazo[l,5~a][l,U]-bensodiazepín- :l;É23E2äïiiíEi_ En losning av 2 g (0,005 mol) 6~(2-klorofenyl)-1,8-diklcro~ -HH-imidazo[l,5-u][l,N]~bensodiazepin-3~karboxylsyrametylester, F " 5 (0,UlJ mol( kaliumhydroxid, 60 ml metanol och 2 ml vatten åter- ,^,, flïdoskokadcs under argonatmosfär i 2,5 timmar. Lösningen indunstades i vnkuum vid 50-600. En vattenlösning av återstoden surgjordes med ütrEksyru'och gav en gclatinös vit fällníng. Fällningcn samlades gone: fíi'vwrin5, tvüttades med vatten och lufttorkudes på tratten över nunnan och gav en smutsvit fast substans. Omkristallisation ur en löæning av etanol och metylenklorid gav vita plattor med smëltpunkt ffifl-JH3Ü (sündordvlníng). 7802787-*7 31 Analys: Beräknat för Cl8HlOCl3N3O2: C, 53,17; H, 2,U?; N, 10,35.

Funnetr C, 53,17; H, 2,ü6; N, 10,21.

Exempel 16. 8-k1oro-6-(2~klorofenyl)-l~metylsulfinyl-UH-imidazo[l,5-a][l,U-benso- díazepin~3-karboxylsyrametylester och 8~kloro-6-(2-klorofenyl)-l- -metylsulfony1-UH-imidazo[l,5-a][l,H]-bensodiazepin-E-karboxylsyra- metylester En omrörd lösning av 3 g (0,007 mol) 8-kloro-6-(2-klorofenyl)- -1-metyltio-HH-imídazo[l,5-a][l,ä]-bensodiazepin-3-kerboxylsyrametyl- ester i 60 ml metylenklorid kyldes i is-saltbad och behandlades med 2,5 g (0,0l5 mol) m-klorperbensoesyra i portioner. Omröring i kyla fortsatte under 2 timmar i en torkningstub. Blandningen tvättades med utspädd ammoniumhydroxídlösning, torkades över natriumsulfatochinduns: des och gav ett smutsvitt skum, som stelnade vid sönderdelning med kokande eter. Detta material kromatograferades över silikagel med användning av 20 % (volym/volym) etylacetat i metylenklorid som eluent. Fraktionerna innehållande den mindre polära komponenten kombinerades och indunstades. Kristallisation ur etanol/etylenklorid gav suifoner med smältpunkt 120-233°.

Analys: Beräknat för C2OHl5Cl2N3OuS: C, 5l,7U; H, 3,26; N, 9,05.

Funnet C, 51,95; H, 3,ël; N, 8,88.

Fraktionerna innehållande den mera pdfira huvudkomponenten indunstades och återstoden kristalliserades ur etanol/metylenkloríd och gav sulfoxiden som vita prisma med smältpunkt 223-2260.

Analys: Beräknat för C2OHl5Cl2N3O5S: C, 55,58; H, 3,37; N, 9,37.

Funnet , C, 53,57; H, 3,52; N, 9.18.

Exempel 17. 8-kloro-6-(2~klorofenyl)-1-metoxi-UH-imidazo[1,5-a][l,U]-bensodiaze- pin-3-karboxylsyrametylester En blandning av 2,9 g (0,007 mol) 6-(2-klorofenyl)~l,8-diklorc- -HH-imidazo[l,5-a][l,H]-bensodiazepin-3-karboxylsyrametylester, 1,1 g (0,02 mol) natriummetoxid och 100 ml torr metanol upphettades i en stâlbomb vid ll5~l20° i 20 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades vid reducerat tryck. Återstoden upplöstes i metylenklorid, tvättades med utspüdd saltsyra och gav en blekt gul amorf fast substans. En eter- haltig lösning (60 ml) av den fasta substansen tvättades med utspädd ammoniumhydroxidlösníng, torkades, filtrerades och koncentrerades på ångbad till ungefär 20 ml. Vita kristaller erhölls efter att ha 7802787-'7 hållit lösningen vid rumstemperatur i flera timmar under tillfällí; running. Omkrístallisation av etern gav vita kristaller med smält- pnnkc 155-l6o°.

Analys: Beräknat för C2OHl5Cl2N5O3: C, 57,71; H, 3,65; N, 10,09- Funnet C, 57,72; H, 3,57; N, 10,02 Exempel 18. 8-kloro-6-(2-nlorofenyl)-l-metoxi-4H-imidazofl,5-alfl,4T-benso- giazenin-3-karboxamid En blandning av 0,3 g (o,ooo74 moi) 6-(2-klorofenyl)-l,8- -dikloro-4H-imidazofl,5-a][l,4]-bensodiazepin-3-karboxamid, 1,15 g (0,0028 mol) natriummetoxid och 15 ml metanol upphettades vid 120-1250 i en stålbomb i 24 timmar. Lösningsmedlet indunstades i vakuum. Återstoden upplöstes i metylenklorid, tvättades med vatten, torkades och indunstades vid reducerat tryck och gav en gulbrun, amorf fast substans. Efter kromatografi över silikagel med användning av 5 % (volym/volym) etanol i metylenklorid omkristalliserades den fasta substansen ur en lösning av etanol och metylenklorid och gav smutsvita kristaller med smältpunkt 235-2380 (sönderdelning).

Analys: Beräknat för ClgHl4Cl2N4O2: C, 56,87; H, 3,52; N, 13,96.

Funnet: C, 56,85; H, 3,41; N, 13,71. Éxemnel 12. 6-(2-klorofenyl)-l,Sïdikloro-4H-imidazofl,5-a1fl,41-bensodiazenin- -§-karboxamid _ En blandning av 0,5 g (0,00l2 mol) 6-(2-klorofenyl)-l,8- -dikloro@4H-imidazofl,5-a][1,4]-bensodiazepin-3-karboxylsyrametyl- ester och 20 ml av en 20 %-lg lösning av ammoniak i metanol upphetta- nes vid lzo-l25° 1 en stalbonb under 18 tinnar. Inaunsrnlng av lös- ningsmedlet vid reducerat tryck gav en amorf fast substans. Den fasta substansen upplöstes i metylenklorid, tvättades med vatten, torkades och indunstades vid reducerat tryck och gav en gulbrun, amorf fast substans, som kristalliserade under omröring med en liten mängd kokand eter. Omkristallisation ur en lösning av metanol och metylenklorid gav vita kristaller med smältpunkc 285-288°.

Analys: Beräknat för Cl8HllCl3NÄO: C, 53,29; H, 2,73; N, 13,81.

Funnet: C, 53,34; H, 2,77; N, 13,75- u-n ra. f web: 7802787-7 33 Exemnel 20. 6-(2-klorofenvl)-1.8-dikloro-N-metyl-AH-imidazol1,5 [l,§ -bense- diazenin-Ä-karboxamid och 8-kloro-6-(2-klorefenyl)-l-metylamino- -N-metyl-AH-imidazo[l,5-alfl,4¶-bensodiazepin-3-karboxamid En blandning av 2,4 g (0,0056 mol) 6-(2-klorofenyl)-1,8- -dikloro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-bensodiazepin-3-karboxylsyrametyl- ester och 30 ml av en 21 %-ig lösning av metylamin i etanol upphetta- des 1 en ståibomb via 120-13o°c 1 64 timmar. Inaunstning av iss- ningen vid reducerat tryck gav en gummiaktig substans som upplöstes i metylenklorid. Lösningen tvättades med vatten, torkades och indunsta des. Återstoden kromatograferades över 70 g silikagel med användning av 5 % (volym/volym) tetrahydrofuran i etylacetat som eluant. Reak- tíonerna innehållande den mindre polära komponenten kombinerades och indunstades. Kristallisation ur metylenklorid/etylacetat gav diklorprodukten, som omkrístalliserades ur etanol/metylenklorid för analys och gav vita prisma med smältpunkt 225-2280.

Analys: Beräknat för Cl9Hl3Cl3N4O: C, 54.38: H, 3,12; N, 13,35.

Fnnnet: C, 54.39; H, 3,07; N, 13,43.

Indunstning ochkristallisation av de senare fraktionerna innehållande de mera polära komponenterna gav monoklorprodukten.

Omkristallisation ur eten/metanol gav smutsvita kristaller med smältpunkt 2o8-21o°.

Analys: Beräknat för C2oHl7Cl2N50: C, 57,98; H, 4,14; N, 16.90.

Funnet: C, 57,99; H, 4,26; N, 16,90.

Exenel 21.

Föreningarna i exempel 3 kan alternativt framställas genom reaktion av 7-kloro-5-(2-fluorofenyl)-2-[(amino)-metoxikarbonyl- metylen]-1,3-dihydro-ZH-1,4-bensodiazepin med fosgen som beskrivits i exempel 2, Exemgel 22. 8-kloro-6-(2-fluorofenyl)~2,3,3a,4-tetrahydro-lH-imidazo[l,5-a1[lJ4jf -bensodiazenin-l-on.

En lösning av 5 g (0,0l65 mol) 2-aminometyl-7-kloro-2,3- -dihydro-5-(2-fluorofenyl)-lH-1,4-bensodiazepin i 100 ml metylen- kloríd omrördes och kyldes i ett torrt is-acetonbad. Till denna lösning sattes 22,7 ml (0,02 mol) av en 10-12 %-ig lösning av fosgen i bensen, följt av 2 ml pyridin. Blandningen omrördes i lO minuter på kylbad och därefter i 10 minuter efter att badet avlägsnats.

En mättad lösning av natriumbikarbonat, 250 ml, tillsattes och omröringen fortsatte ytterligare 10 minuter. Metylenkloridskiktet 7802787-7 34 separerades, torkades och indunstades och gav en olja. Denna olja kromatograferades över 100 g silikagel (Merck, 70-230 mesh) med användning av 10 % (volym/volym) etanol i metylenklorid. Fraktioner innehållande produkten kombinerades och indunstades och gav en olja, som vid kristallisation ur eter gav kristaller med smältpunkt 178-1800. Omkristallisation för analys från metylenklorid/etylacetat gav färglösa kristaller med emäitpunkt 181-i83°.

Analys: Beräknat för Cl7Hl3ClFN3O: C,61,92; H, 3197; N, 12,74, Funnet: 0,6l,87; H, 4,01; N, 12,65.

Exemgel 25. 8-kloro-6-(2-fluorofenyl)-2,3.3a,4-tetrahydro-13-imidazofl.5-a1Vl,41- -bensodiazenin-1-tion Till en lösning av 15,0 g (49,5 mmol) 2-aminomety1-7-kloro- -2,3-dihydro-5-(2-fluorofenyl)-lH-l,4~bensodiazepin i 200 ml metylen~ klorid, kyld i ett torrt is-acetonbad, sattes en lösning av 9,2 g (80 mmol) tiofosgen i 15 ml metylenklorid följt av 16,0 g (161 mmol) trietylamin. Efter 10 minuter avlägsnades badet och blandningen fick uppvärmas till rumstemperatur under omröring. Efter ytterligare minuter tillsattes 200 ml mättad vattenhaltig natriumkarbonat. omrördes 15 minuter och filtrerades och gav den orena produkten, Det organiska skiktet från filtratet avlägsnades, torkades med vatten- fri natriumsulfat och indunstades i vakuum för att ge ytterligare produkt. Ett analytiskt prov“erhölls genom omkristallisation ur metylenklorid-petroleumeter, smältpunkt 233-237°.

Analys: Beräknat för C17Hl3ClFN3S: C, 59,05; H, 3,79; N, 12,15.

Funnet: C, 58,97; H, 3,69; N, 12,02.

Exemgel 24. 8-kloro-3a,4-dihydro-6-(2-fluorofenyl)-1-metyltio-3H-imidazo[l,5-a1- l,4[-bensodiazegin.

En lösning av 8,3 g (24 mmol) av slutprodukten i exempel 23 och 4,8 ml dimetylsulfat i 300 ml etanol upphettades på ångbad i minuter, kyldes, indunstades i vakuum och behandlades med 50 ml 2N natriumhydroxid och uppvärmdes under nâgra minuter. Blandningen späddes med vatten, extraherades med metylenklorid, torkades med vattenfri natriumsulfat, indunstades i vakuum och återstoden behand- lades med eter och gav den orena produkten. Omkristallisation ur metyienkierid gav ett vitt pulver, smäitpunkt 163-165°.

Analys; Beräknat för cl8H15c1FN3s= C,6o,o8; H, 4,70; N, 11,68.

Funnet: C, 60,22; H, 4,17; N, 11,85, 7802787-7 Exemgel 2§. 8-kloro-6-(2~f1uorofenvl)-1-metyltio-4H-imidazofl,5-a1fl.41-benso- diazenin.

En blandning av 2,8 g (7,8 mmol) av slutprodukten i exempel 24 och 13 g aktiverad mangandioxid i 500 ml toluen återflödeskokades över natten. Blandningen filtrerades genom Celit, indunstades i vakuum och återstoden behandlades med eter-petroleumeter och gav en gulbrun fast substans. Omkristallisation ur metylenklorid-eter gav ett vit: pulver. smäitpunkt 180-181°.

Analys: Beräknat för Cl8Hl3C1FN3S: C, 60,42; H, 3,66; N, 11,74. funnet: C, 60,32; H, 3,43; N, 12,00 Exemgel 26. 8-kloro-6-(2-fluorofenyl)-1-metylsulfinyl-4H-imidazofl,5la¶fl.47- zbgpsodiazegin En lösning av 450 mg (l,25 mmol) av slutprodukten i exempel 2E i 10 ml ättiksyra och 1 ml 30 %-ig väteperoxid fick stå över natten vid rumstemperatur. Lösningen behandlades med is och ammoniumhydroxid; den erhållna fasta substansen samlades, tvättades med vatten, upplöstes i metylenklorid, behandlades med vattenfri natriumsulfat och kol, filtrerades och indunstades i vakuum till ett vitt skum, smältpunkt 95-1oo°.

Analys: Beräknat för Cl8Hl3ClFN30S: C,57,83; H, 3.50; N, 11.24.

Fvnnet: 6 C, 57,61; H, 3,543 N, 11,17.

Exemgel 27. 8-kloro-6-(2-fluorofenyl)-1-metylsulfonyl-4H-imidazoI1,§¿a||1,41- -bensodiaze in- -oxid, En lösning av 2,0 g (5,57 mmol) av slutprodukten i exempel 25 i 40 ml ättiksyra och 9 ml 30 %-ig väteperoxid upphettades på ångbad i 5 minuter. Lösningen späddes med vatten och neutraliserades med ammoniumhydroxid. Den erhållna fasta substansen tvättades med vatten, sönderdelades med metanol coh tvättades med eter och gav ett vitt skum, som omkristalliserades ur metylenklorid-petroleumeter och därefter metylenklorid-metanol och gav vita prisma, smältpunkt 219-22o°.

Analys: Beräknat för Cl8Hl3C1FN303S: C, 53,27; H, 3,23 Funnet: C! 53a4§; H9 3130- ?802787~7 36 Exemnel 28.

Kanselberedningar mg/kapsel 8-klara-6-(2-klorofenyl)- 1,0 5,0 10,0 40,0 -l-tiometyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]- bensodiazepin-3-karboxamid Laktoe 149,0 182,5 215,0 260,0 Majsstärkelse 40,0 50,0 60,0 80,0 Magnesiumstearat 2,0 2,5 3,0 4,0 Talk 8,0 10.0 12,0 l§,0 Totalt 200 mg 250 mg 300 mg 400 mg Förfarande 1) Blanda item l-3 i en lämplig blandare. Mal genom lämplig form. 2) Blanda med item 4 och 5 och fyll på kapselmaskin.

Exemnel 29.

Kanselberedning mg/kapsel 8-kloro-6-(2-kiorofenyl)- 1,0 5,0 10,0 40,0 -l-tiometyl-4H-imidazofl,5-a]- [l,4]-bensodiazepin-3-karboxamid Lektos, vattenfri BTG 127,0 142,5 182,0 216,0 Mikrokristallin cellulosa 40,0 50,0 60,0 80,0 Modifierad stärkelse l0,0 12,5 15,0 20,0 majsstärkelse 20,0 25,0 30,0 40,0 Magnesiumstearat 2,0, 2.5 3.0 4.0 200 mg 250 mg 300 mg 400 mg Förfarande 1) Blanda item 1-5 i en lämplig blandare i l-15 minuter. 2) Tillsätt item 6 och blanda i 5 minuter. Pressa på en lämplig press. 37 Exempel QO.

Kapselberedning 8-kloro-6-(2~klorofeny1)-l-tiometyl- -4H-imidaz0[1,5][l,4]~bens0diazepin- -3-karboxamid Laktos Förgelatinerad stärkelse Majsstärkelse Modifierad stärkelse Magnesiumstearat Totalt Förfarande 1) Blanda item l-5 i en lämplig blandare, granulera med vatten. mg¿kapse1 '7802787-7 1,0 5,0 10,0 40,0 195,0 230,0 264,0 273,0 12,5 15,0 17,5 20,0 ,0 30,0 35,0 40,0 12,5 15,0 17,5 20,0 4,0 5,0 6,0 _1J0 250 mg 300 mg 350 må 400 mg Torka över natten i en ugn. Mal genom en lämplig kvarn. 2) Blanda med item 6 och pressa på en lämplig press.

Exempel §l.

Föreningen 8-kloro-6-(2-klorofenyl)-l-metoxi-4H-imidazo- [l,5-a][l,4]-bensodiazepin~3-karboxylsyrametylester kan beredas enligt förfarandena i exemplen 28-30, Exempel 22.

Föreningen 8-kloro-6-(2-klorofenyl)-1,2-díhydro-l-oxo- q -4H-imidazo(l,5-a][l,4-bensodia:epin-3-karboxylsyrametylesteretanølat kan beredas enligt förfarandena i exemplen 28-30,

Claims (5)

-~,.<.,.f 7802787-7 38 PATENTKRAV. 1. Förfarande för framställning av bensodiazepinderivat med den allmänna formeln 3 Z /fs I I N____ RQ > C.._--__-:N A X vari Z betecknar gruppen R2è=N- eller Yàêfñ-H7, Rl betecknar väte, halogen eller trifluorometyl, H2 betecknar lägre alkyltio, lägre alkylsuH'inyl, lägre alkylsulfonyl, halogen, lägre alkylamino eller lägre alkoxi, R3 betecknar väte, gruppen -COOR4 eller CONRSR6, R4, R5 och R6 betecknar oberoende av varandra väte eller lägre alkyl. X be- tecknar väte eller halogen, Y betecknar en syre- eller svavelatom och R7 betecknar lägre alkyl eller väte, under förutsättning att a) när Y betecknar en svävelatom betecknar R7 väte, b) när H2 betecknar lägre alkylsulfonyl och H3 betecknar väte här kväveatomen i 5-position en syreatom och c) när R2 betecknar lägre alkylamino betecknar R3 gruppen -CONRSR6 vari R5 betecknar väte och R6 betecknar lägre alkyl, och de farmaceutiskt acceptabla salterna därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att a) för framställning av föreningen med formeln A ovan vari Z betecknar gruppen Y=è-fi~R7, R3 betecknar lägre alkoxikarbonyl och R7 betecknar väte och R1, X och Y har ovan angiven betydelse får en förening med den allmänna formeln NH flvwflflflwßwnvmatn-vflw- «f«~--« -i ». ewa”. u. 760278?-7 39 vari Rl och X har ovan angiven betydelse och R8 betecknar lägre alkyl reagera med en förening med formeln Cl2C=Y vari Y har ovan angiven betydelse, eller b) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z betecknar gruppen Y=Ö-É-R7, H3 betecknar lägre alkoxikarbonyl, Y betecknar en syreatom och R7 betecknar lägre alkyl och Bl och X har ovan angiven betydelse, lägrealkyleras en förening med den allmänna formeln CCORB H 0=§í*N\v/' _ , l II vari Rl, R8 och X har ovan angiven betydelse, eller c) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z betecknar gruppen R2Ö=N-, R2 betecknar lägre alkyltio, R3 betecknar lägre alkoxikarbonyl och Rïloch X har ovan angiven betydelse behand- las en förening med den allmänna formeln ST H . N COOR8 N ____. vari Rl, H8 och X har ovan angiven betydelse med ett lägrealkylerande medel, eller d) för framställning av föreningar med fonneln A ovan vari Z betecknar gruppen R2Ö=N-, R2 betecknar lägre alkylsulfinyl eller 1* , .lk ls lf l -- - agre a y u ony , R3 betecknar lagre alkoxikarbonyl och 7802787-7 40 El och X har ovan angiven betydelse, oxideras en förening med den allmänna formeln vari Rl, H8 och X har ovan angiven betydelse,eller e) för framställning av föreñ.ngar med formeln A ovan vari Z betecknar gruppen R2Ö=N-, H2 beteckna' halogen, RB betecknar lägre alkoxikarbonyl och Bl och X har ovan angiven_betydelse halogeneras en förening med formeln II ovan, eller f) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z betecknar gruppen R2Ö=N-, R2 betecknar lägre alkoxi, R3 betecknar lägre alkoxikarbonyl och R och X har ovan angiven betydelse behandlas en förening med den allm" a formeln Ulm ' XIII vari Rl, R8 och X har ovan angiven betydelse, med en alkalimetallalkoxid, eller g) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari H3 betecknar karboxi och Z, Rl och X har ovan angiven betydelse hydroly- seras en förening med den allmänna formeln eßf Al...,'. mg V' u, e, ,

1. l. _..._._,.._..... -_ . 7802787-7 41 .COOR8 Z _ r-:ï n C:::: X XXXI vari Z, Rl, H8 och X har ovan angiven betydelse, eller h) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z betecknar gruppen R2Ö=N- eller Y=Ö-É-R7, R2 betecknar lägre alkyl~ R3 betecknar gruppen -C0NR5R6 har ovan angiven betydelse behandlas tio, halogen eller lägre alkbxi, och Rl, H5, R6, X, Y och R7 en syraklorid av en förening med den allmänna formeln coona I z ' x N I 'ß xxxII \\~c====n vari Z' betecknar gruppen R'Ö=N- eller Y=ê-É-R , R2' betecknar lägre alkylti , halogen eller lägre alkoxi och Rl, X, Y och R7 har ovan angiven betydelse, med en aminoförening med formeln HNRSRÖ vari R5 och R6 har ovan angiven betydelse, eller i) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z betecknar gruppen R2Ö=N~ eller Y=è-Ü-H7, R2 betecknar lägre alkyltio, halogen eller lägre alkoxi, H3 betecknar gruppen -CONHR6 och R1, R6, X,;Y och R7 har ovan angiven betydelse utsättas en förening med den allmänna formeln I 7802787 - 7 42 I cooR8_ z | n I _ / H1 | xxxIII \ \c *z / J _ x \\ vari Z', Rl, R8 och X har ovan angiven betydelse för ammonolys med en aminoförening med formeln HZNR6 vari H6 har ovan angiven betydelse, eller J) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z betecknar gruppen R2Ö=N-, H2 betecknar lägre alkylsvlfinyl eller lägre alkylSU1f0HYl,. R3 betecknar gruppen -CONR5R6 och Rl, R5, R6 och X har ovan angiven betydelse, oxideras en förening med den allmänna formeln // N E mg > X1 vari Rl, H5, R6, R8 och X har ovan angiven betydelse, eller _ k) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z betecknar gruppen Y=Ö-Ü-R7 eller R2Ö=N-. H2 betecknar halogen, H3 betecknar väte och Rl, X, Y och R7 har ovan angiven betydelse, dekarboxyleras en förening med den allmänna formeln i§naufi»üwfiawa»n-w»nwL~«- 7802787-7 43 COOH Lï-m ,/f” N _ / Rl \ | xxxïv \ mcïï I // JL__ y \ I vari Z" betecknar gruppen Rë'ê=N- eller Y=Ö-É-R7, Rë' betecknar halogen och Rl, X, Y och H7 har ovan angiven betydelse,eller 1) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z betecknar gruppen R2Ö=N-, R2 betecknar halogen, R3 betecknar väte och Rl Och X har ovan angiven betydelse, halogeneras en förening med den allmänna formeln 0 H z I l / . l \\ C:::::N R 1 xxvII vari El och X har ovan angiven betydelse, eller m) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z betecknar gruppen R2Ö=N-, R2 betecknar lägre alkoxi, R3 betecknar väte och Rl och X har ovan angiven betydelse behandlas en förening med den allmänna formeln Halogen '/N\\ // nl \ *\ c====:u XXVIII 7802787-'7 44 vari Rl och X har ovan angiven betydelse, med en alkalimetallalkoxid, eller n) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z betecknar gruppen R2('}=N-, H2 betecknar lägre alkyltio, H3 betecknar väte och Rl och X har ovan angiven betydelse oxideras en förening med den allmänna formeln XX vari Bl, H8 och X har ovan angiven betydelse, eller o) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z beteclmar gruppen RZé=N-, H2 betecknar lägre alkylsulfinyl eller' lägre alkylsulfonyl, H3 betecknar väte och Rl och X har ovan angiven betydelse, oxideras en förening med den allmänna formeln ”ifs /u s T ¶ /> XXI vari Rl, H8 och X har ovan-angiven betydelse, eller p) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z betecknar gruppen R2('J=N-. H2 betecknar lägre alkylamino, R3 betecknar gruppen -CONHR6, H6 betecknar lägre alkyl och Rl och X har ovan angiven betydelse utsattes en förening med formeln XIII ovan för ammonolys med en aminoförening med formeln H2N-R6' 45 vari R6' betecknar lägre alkyl, eller q) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z betecknar gruppen Y=Ö-É-R7, R3 betecknar lägre alkoxikarbonyl, Y betecknar en syreatom, R7 betecknar väte och Rl och X har ovan angiven betydelse cykliseras en förening med den allmänna formeln - 8 I H cooRß H / / N RI xxIv \ N vari Rl, H8 och X har ovan angiven betydelse, eller r) för framställning av föreningar med formeln A ovan vari Z beteekner gruppen R2å=N-, 122 betecknar lägre alkcxi, 113 betecknar gruppen -CONRSR6 och Rl, R5, R6 och X har ovan angiven betydelse, behandlas en förening med den allmänna formeln CN ._ C RGRD XV vari Rl och X har ovan angiven betydelse med en alkalimetallalkoxid och s) om så önskas överföras en erhållen förening i ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav. 7802787-7 7802787~7 46

2. Fürfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningarna med formeln A i patentkravet 1 framställes enligt förfarandevarianterna a) till f), h) och n) till s) enligt patentkravet 1 eller genom att man g) hydrolyserar>enfBrening med formeln XXXI vari Z betecknar gruppen Rzå-en- eller Y=c':-iI-R7, 112 beteelmer lägre elkyltie, halogen eller lägre alkoxi och Rl, R8, X, Y och R7 har den i patentkravet l angivna betydelsen, eller i) utsätter en förening med formeln XXXIII vari Z' betecknar V I I gruppen RåC=N- eller Y=C-N-R7, R7 betecknar väte och R1, R2', R8, X och Y har den i patentkravet 1 angivna betydelsen för ammonolys med en aminoförening med formeln H2NR6 vari H6 har den i patentkravet l angivna betydelsen eller k) dekarboxylerar en förening med formeln XXXIV vari Z beteck- nar gruppen Y=Ö-É-R7, Y betecknar en syreatom och R1, X och H7 har den i patentkravet 1 angivna betydelsen. _

3. Förfarande enligt patentkravet l eller 2, k ä n n e t e c k- n a t därav, att man framställer 8-kloro-6-(2-klorofenyl)-l-metyl- tio-4H-imidazo[l,6][l,4]-bensodiazepin-3-karboxamid.

4. - Förfarande enligt patentkravet l eller 2, k ä n n e t e c k- n a t därav, att man framställer 8-kloro-6-(2-klorofenyl)-l-metoxi- -4H~imidazo[l,5-a][l,4]-bensodiazepin-3-karboxylsyrametylester.

5. Förfarande enligt patentkravet 1 eller 2, k ä n n e t e c k- n a t därav, att man framställer 8-kloro-6-(2-klorofenyl)-l-metoxi- -4H-imidazofl,57a][l,4]-bensodiazepin-3-karboxamid. n. ..__.-..-._,__, ...__ ._