CH513886A

CH513886A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: CH513886A
Application number: CH115269A
Authority: CH
Inventors: Ban Yoshio; Nagai Masako
Original assignee: Ban Yoshio
Priority date: 1968-02-06
Filing date: 1969-01-23
Publication date: 1971-10-15
Also published as: DK136423C; ES363295A1; JPS5130074B1; YU27169A; BR6906070D0; YU33789B; SE372532B; DK136423B

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   5-Phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin-Derivaten    welche sich durch therapeutisch verwertbare antikonvulsive   muskeirelaxierende    und sedative Eigenschaften auszeichnen.

  Die erwähnten   Beneodiazepin-Derivate    entsprechen der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 worin X eine Carbonyl- oder Methylengruppe,   Rt    Wasserstoff oder niederes Alkyl, R2 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder   Trifluorme-    thyl und   R3    und R4, welche gleich oder verschieden sein können, je Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen, niederes Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkylthio, niederes   Alkylsulfinyl    oder niederes Alkylsulfonyl bedeuten.



   Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I, worin   Rt    Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff oder Halogen in 2'-Stellung (vorzugsweise Fluor), R3 Wasserstoff und R4 Wasserstoff oder Nitro, Chlor oder Brom in 7-Stellung bedeuten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der   5-Phenyl-3H- 1 ,4-benzodiazepin-Derivate    der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2     
 worin X,   Rt,    R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen und   R5    und R6 je Wasserstoff, niederes Alkyl, Acyl, Aryl oder niederes Aralkyl bedeuten, oder ein halogens wasserstoffsaures Salz einer Verbindung der Formel II unter sauren Bedingungen cyclisiert.



   Bisher bestand die Ansicht, dass die Cyclisation von Verbindungen der Formel II unter alkalischen Bedingungen vorgenommen werden könne. Es kann nun jedoch gezeigt werden, dass dies nicht der Fall ist und dass die Cyclisation unter alkalischen Bedingungen, wenn überhaupt, recht langsam verläuft.



   Es wurde nun gefunden, dass die genannte Cyclisationsreaktion mit Leichtigkeit unter sauren Bedingungen vorgenommen werden kann, wobei unter den verschiedenen Reagentien, welche die notwendigen sauren Bedingungen erzeugen, schwache Säuren, wie z. B.



  Essigsäure, besonders bevorzugt sind. Ausserdem hat es sich gezeigt, dass die Reaktion überraschenderweise auch so herbeigeführt werden kann, dass man als Aus   gangsprodukt    ein halogenwasserstoffsaures Salz einer Verbindung der Formel II verwendet und dieses einfach in Wasser auflöst.  



   Beispiele für niederes Alkyl sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und Butyl. Der Ausdruck  Halogen  steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Beispiele für niederes Alkoxy sind Methoxy,   Äthoxy    und Propoxy, für niederes Alkylthio Methylthio,   Athylthio    und Propylthio, für niederes Alkylsulfinyl Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl und Propylsulfinyl und für niederes Alkylsulfonyl Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl und Propylsulfonyl. Der Ausdruck    Acyl     umfasst beispielsweise niedere Alkanoylgruppen, wie Formyl oder Acetyl, und Aroylgruppen, wie z. B. Benzoyl.  Aryl  bedeutet beispielsweise Phenyl,   Naphthyl    oder entsprechende substituierte Reste, wie die Tolylgruppe. Als niedere Aralkylgruppe kommt beispielsweise die Benzylgruppe in Betracht.

  Die Symbole   R5    und   R6    können gleich oder verschieden sein; sie können auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, ein Ringsystem bilden, wie z. B. eine Phthalimido-Gruppe.



   Geeignete Verbindungen der Formel II sind beispielsweise 2-Glycylamidobenzophenon-hydrazon, 5-Chlor-2-glycylamido benzophenon-hydrazon, 2',5-Dichlor-2-glycylamidobenzophenon-hydrazon,   4',5-Dichlor-2-glycylamido    benzophenon-hydrazon, 2-Glycylamido-5-trifluormethyl benzophenon-hydrazon,   2-Olycylamido-5-methoxy    benzophenon-hydrazon, 6-Chlor-2-glycylamido benzophenon-hydrazon, 5-Fluor-2-glycylamido benzophenon-hydrazon,   5-Chlor-2-glycylamido-2'-fluor    benzophenon-hydrazon,   5-Chlor-2-glycylamido-z-methyl    benzophenon-hydrazon, 4-Methoxy-5-brom-2-glycylamido benzophenon-hydrazon,   4-Nitro-2-glycylamido    benzophenon-hydrazon,   5-=2ithylthio-2-glycylamido    benzophenon-hydrazon, 5-Methylsulfonyl-2-2-glycylamido benzophenon-hydrazon,

   5-Methylsulfonyl-2-glycylamido benzophenon-hydrazon,   2-(Aminoacetyl-N-methylamido)-5-chlor    benzophenon-hydrazon,   2-(Aminoacetyl-N-methyl-arnido)-2',5-dichlor    benzophenon-hydrazon, 2-(Aminoacetyl-N-methyl-amido)-5-chlor2'-methylbenzophenon-hydrazon, 2-(2-Aminoäthyl-N-methyl-amino)-5   chlorbenzophenon-hydrazon    und 2-(2-Aminoäthylamino)-5   chlorb enzophenon-hydrazon    sowie deren halogenwasserstoffsaure Salze, wie z. B.



  ihre Hydrobromide.



   Anstelle der soeben erwähnten Hydrazone können als Ausgangsprodukte der Formel II auch die entspre   chenden    substituierten Hydrazone verwendet werden, wie z. B. die Methylhydrazone, Dimethylhydrazone, Diäthylhydrazone,   Isopropylhydrazone,    Phenylhydrazone, Diphenylhydrazone, Methylphenylhydrazone, Tolylhydrazone, Naphthylhydrazone,   B enzylhydrazone,    Methyl-benzylhydrazone, Formylhydrazone, Acetylhydrazone,   Benzoylhyorazone,    Phthaloylhydrazone, Carbobenzoxyhydrazone, Methyl-carbobenzoxyhydrazone, oder die Methyl-acetylhydrazone.



   Wie bereits oben erwähnt wurde, wird das erfin   dungsgemässe    Verfahren unter sauren Bedingungen durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt, wobei jedes geeignete Lösungsmittel verwendet werden kann. In vielen Fällen kann jedoch das zur Herbeiführung der sauren Bedingungen verwendete Reagens auch als Lösungsmittel dienen, so dass kein weiteres Lösungsmittel eingesetzt werden muss. Das Reaktionsmedium kann auch so angesäuert werden, dass man einfach ein halogenwasserstoffsaures Salz einer Verbindung der Formel II in einem Lösungsmittel auflöst. Da die Cyclisationsreaktion durch Wasser beschleunigt wird, arbeitet man vorzugsweise in wässriger Lösung.



   Da die Cyclisationsreaktion bereits bei Raumtemperatur abläuft, ist es nicht notwendig, das Reaktionsgemisch zu erhitzen oder zu kühlen; die Reaktion wird jedoch im allgemeinen durch Erhitzen beschleunigt.



   Im Verlauf der Reaktion kann genau bestimmt werden, in welchem Ausmass das erfindungsgemässe Verfahren bereits zur Bildung der Endprodukte der Formel I geführt hat, indem man die Veränderungen des Ultraviolettspektrums des Reaktionsgemisches verfolgt, insbesondere durch Messung der Absorption bei 243 und   284nur;    auf diese Weise ist es möglich, die notwendige Reaktionszeit zu   ermilleln.    Die Endprodukte des Verfahrens können nach wohlbekannten Methoden leicht isoliert werden.



   Die als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemässe Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel II erhält man ausgehend von den entsprechenden Aminobenzophenonen, welche bereits die Substituenten   Rl,    R2,   R3    und R4 tragen.   Dabei    ist zu beachten, dass die   Hydrazonfunkilon    in das Molekül eingeführt werden muss, bevor die Substitution durch den Rest -X-CH2-NH2 erfolgt. Ausserdem muss darauf hingewiesen werden, dass das Hydrazon, welches in diesem ersten   Verfahrensschritt    gebildet wird, keine substituierbaren Wasserstoffatome aufweisen darf, welche in der nächsten Verfahrensstufe (Einführung der Seitenkette in 2-Stellung) ebenfalls reagieren würden. 

  Die Einführung der erwähnten Seitenkette in das Molekül erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit einem Halogenid der allgemeinen Formel Halogen   X-CH-NH2    (worin X obige Bedeutung besitzt). Die Aminogruppe dieses Halogenides kann geschützt sein, beispielsweise durch eine Phthalyl-, Carbobenzoxy   oder    Benzylidengruppe. Bevor die Cyclisation nach dem Verfahren   gemäss    vorliegender Erfindung vorgenommen wird, werden solche Schutzgruppen nach be  kannten Methoden wieder entfernt; es ist daher not   wendig,    dass die Schutzgruppen abgespalten werden können, ohne das andere Gruppen im Molekül, wie z. B. eine Amidbindung (wenn X eine Carbonylgruppe bedeutet) oder die Hydrazon-Doppelbindung, angegriffen werden.



   In manchen Fällen mag es auch angezeigt sein, Schutzgruppen, welche an der Hydrazonfunktion sitzen, vor der Durchführung der Cyclisationsstufe abzuspalten, wobei wieder beachtet werden muss, dass bei dieser Abspaltung andere reaktive Gruppen im Molekül nicht angegriffen werden sollten. Als Schutzgruppen   eignen    sich beispielsweise Acylreste; die Abspaltung einer Carbobenzoxygruppe kann z. B. in bekannter Weise durch Hydrogenolyse erfolgen.



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren.



   Beispiel 1
Man löst 100 mg   2-(Aminoacetyl-N-methylamido)-    5-chlorbenzophenon-hydrazon in 3 ml Eisessig und erhitzt während 1 Stunde unter Rückfluss, wobei   dk    zunächst farblose Lösung allmählich gelb wird. Nach beendeter Reaktion giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser, gibt bis zur alkalaschen Reaktion (pH 8)   100/oige    Natronlauge zu und extrahiert gründlich mit Methylenchlorid, Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 98 mg eines gelben Öls zurückbleiben.



  Durch Chromatographie en 4 g Kieselgel mit Chloroform-Äther (1:1) erhält man 79 mg (87,8%) 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl   311-1 ,4-benzodiazepin-2(1H)-on    vom Schmelzpunkt   129-130a    C.



   Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 73,5 g   2-Methylamino-5-chlor-benzophenon und 75 g    N-Carbobenzoxyhydrazin-hydrochlorid in 500 ml Eisessig wird während 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Hierauf entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum und extrahiert den Rückstand mit Methylenchlorid. Man wäscht den erhaltenen Extrakt mit Natriumbicarbonatlösung und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation. 130 g des verbleibenden Rückstandes werden an 2 kg Kieselgel mit einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol (1:1) chromatographiert, wobei man 15,8 g einer schwachgelblichen, in Form von Prismen kristallisierenden Substanz vom Schmelzpunkt   150-152  C    erhält.

  Durch Elementaranalyse und durch das magnetische   Kernresonanzspektrum    wurde nachgewiesen, dass es sich bei der erhaltenen Verbindung um   2-Methylamino-5-chlor-benzo-    phenon-N-carbobenzoxyhydrazon handelt.



   Eine Lösung von 10,8 g des obigen N-Carbobenzoxyhydrazons in 60 ml Methylenchlorid wird zu einer Lösung von 8,1 g Phthaloylglycylchlorid in 60 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird hierauf mit   15 ml    Pyridin versetzt, während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit   100/oiger    Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schliesslich auf etwa die Hälfte seines Volumens eingedampft. Nach Zugabe von Äther fallen sofort 14 g   2-(N-Methyl-phthalimidoacetamido)-    5-chlorbenzophenon-N-carbobenzoxyhydrazon aus.

  Durch Kristallisation erhält man die Verbindung in Form von farblosen flachen Kristallen vom Schmelzpunkt   153-156  C;    Ausbeute:   12,5 g.    Die Struktur der erhaltenen Verbindung wurde durch Ele mentaranalyse und magnetische Kernresonanz bewiesen.



   5,81 g des obigen N-Carbobenzoxyhydrazons werden in 600 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 2 g eines Palladiumkatalysators   (50/o    auf Kohle) hydriert.



  Die   hydrierung    ist nach 6 Stunden und nach Aufnahme von 320 ml   Wasserstoff    beendet. Während der Hydrierung kristallisiert   2-(N-Methyl-phthalimidoacetamido)- 5-chlorbenzophenon-hydrazon    aus und wird anschliessend durch Zugabe von Benzol wieder gelöst; der Katalysator wird durch Filtrieren der heissen Lösung entfernt. Beim Einengen des Filtrats im Vakuum scheiden sich Kristalle ab, welche aus Benzol umkristallisiert werden; Schmelzpunkt 213-215 C Ausbeute 2,7 g (etwa 60%). Bei der erhaltenen Verbindung handelt es sich gemäss Elementaranalyse um 2-(N-Methyl-phthalimi doacetamido)   5-chlor-benzophenon-hydrazon.   



   Zu einer Lösung von 0,5 g des erhaltenen Hydrazons in   25 mol    950/oigem Methanol gibt man 0,174g   Hydrazinhydrat    und erhitzt das Gemisch unter Rühren und unter Rückfluss während 2 Stunden. Beim Abkühlen des Reaktionsgemisches fällt Phthalylhydrazid aus, welches abfiltriert und mit wenig Äthanol gewaschen wird; dieses   Athanol    wird mit dem obigen Filtrat vereinigt. Beim Eindampfen des   Lösungsmfttels    verbleibt eine farblose, caramelartige Substanz als Rückstand, welche aus   Ather    durch Reiben mit einem Glasstab kristallisiert wird; Schmelzpunkt   145-147  C,    Ausbeute 272 mg   (7 801o).   



   Die so erhaltenen Kristalle zeigten im   Dünn-    schichtchromatogramm lediglich einen Fleck und wurden daher als frei von Verunreinigungen angesehen.



  Dennoch wurden sie aus einer Mischung von Chloroform und Äther (1:1) umkristallisiert, wobei ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 148-149,5 C erhalten wurde. Durch magnetische Kernresonanz, Elementaranalyse und Infrarotspektrum wurde nachgewiesen, dass es sich hierbei um   2-(Aminoacetyl-N-methylamino    5-chlor-benzophenon-hydrazon handelt.



   In analoger Weise können auch folgende Verbindungen hergestellt werden: 5-Phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on;   7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-    benzodiazepin-2(1H)-on;   7-Fluor-5-phenyl-3H-1,4- tenzodiazepin-2(1H)-on; 7-Trifluormethyl-5-phenyl-3H-1 ,4-    benzodiazepin-2(1H)-on; '7-Methoxy-5-phenyl-3H-1,4   benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Methyl-5-phenyl-3H-1,4-    benzo diazepin-2(1H)-on;   7,9-Dimethyl-5-phenyl-3H-1,4-     benzodiazepon-2(1H)-on; 7,9-Dichlor-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Brom-5-(4-tolyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7,8-Dimethyl-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 8-Trifluormethyl-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Methylthio-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on;

   7-Äthylthio-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on-hydrochlorid; 7-Butylthio-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on-hydrochlorid; 7-Methylsulfonyl-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-9-methylthio-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 5-(4-Chlorphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Nitro-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 1-Methyl-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 1-Methyl-7-chlor-5-(2-tolyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 1-Methyl-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 1-Methyl-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-1-äthyl-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-(2-methoxyphenyl)-1-methyl3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on; 3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-1-methyl-5-(2-fluorphenyl)7-Brom-1-methyl-5-(2-fluorphenyl)3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on; 8-Chlor-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on;

   5-(4-Trifluormethylphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 5-(3-Trifluormethylphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 9-Chlor-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-(2-tolyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7,8-Dimethyl-5-(2-chlorphenyl)3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on; 8-Methoxy-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Methoxy-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-(3-fluorphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Brom-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 8-Nitro-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Methylsulfinyl-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Brom-8-methoxy-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-(2-methoxyphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-(3-methoxyphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on;

   7-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 9-Nitro-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-2,3-dihydro-1-methyl-5phenyl-1H-1,4-benzodiazepin; 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl   lH-1,4-benzodiazepin.   

 

   Beispiel 2
Man löst 60 mg 2-(Aminoacetyl-N-methyl-amido)-5-chlor benzophenon-hydrazon-dihydrochlorid in 1,7 ml Eisessig, gibt 41,8 mg Natriumacetat zu und erhitzt das Gemisch während 1 Stunde am Rückfluss, wobei nach einigen Minuten Natriumchlorid ausfällt.



  Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann mit etwa   1 ml    Wasser versetzt. Hierauf gibt man bis zur aklkalischen Reaktion   (pH    8) 10%-ige   Nabronlauge    zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird über   Natriumsulfat    getrocknet und hierauf eingedampft, wobei   51 mg    eines gelben, klebrigen Rückstandes verbleiben. Durch Chromatographie an 7 g Kieselgel erhält man hieraus 22 mg 7-Chlor-1   -methyl-5whenyl-3H-    1,4-benzodiazepin-2(1H)-on.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 5-Ary1-3H-1,4-ben- zodi epin-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.1 worin X eine Carbonyl- oder Methylengruppe, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R2 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl, R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, je Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen, niederes Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfinyl oder niederes Alkylsulfonyl und R5 und R6 je Wasserstoff, niederes Alkyl, Acyl, Aryl oder niederes Aralkyl bedeuten,

oder ein halogenwasserstoffsaures Salz einer Verbindung der Formel II unter sauren Bedingungen cyclisiert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen For- mel EMI5.1 worin X, Ri, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, erhält.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R, Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff oder Halogen in 2'-Stellung, R3 Wasserstoff und R4 Wasserstoff oder Nitro, Chlor oder Brom in 7-Stellung bedeuten.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R2 Fluor in 2'-Stellung bedeutet.

3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man 7-Chlor- 1-methyl-5-phenyl-3H- 1 ,4-benzodiazepin-2(1H)-on herstellt.

4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Nitro-S-phenyl-3H- 1 ,4-benzodiazepin-2(1 H)-on herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt ein Hydrazon der Formel II verwendet, worin entweder R5 und R0 je Wasserstoff bedeuten oder R5 für Wasserstoff und R, für Carbobenzoxy stehen.