Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin-Derivaten welche sich durch therapeutisch verwertbare antikonvulsive muskeirelaxierende und sedative Eigenschaften auszeichnen.
Die erwähnten Beneodiazepin-Derivate entsprechen der allgemeinen Formel
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worin X eine Carbonyl- oder Methylengruppe, Rt Wasserstoff oder niederes Alkyl, R2 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluorme- thyl und R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, je Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen, niederes Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfinyl oder niederes Alkylsulfonyl bedeuten.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I, worin Rt Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff oder Halogen in 2'-Stellung (vorzugsweise Fluor), R3 Wasserstoff und R4 Wasserstoff oder Nitro, Chlor oder Brom in 7-Stellung bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der 5-Phenyl-3H- 1 ,4-benzodiazepin-Derivate der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X, Rt, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen und R5 und R6 je Wasserstoff, niederes Alkyl, Acyl, Aryl oder niederes Aralkyl bedeuten, oder ein halogens wasserstoffsaures Salz einer Verbindung der Formel II unter sauren Bedingungen cyclisiert.
Bisher bestand die Ansicht, dass die Cyclisation von Verbindungen der Formel II unter alkalischen Bedingungen vorgenommen werden könne. Es kann nun jedoch gezeigt werden, dass dies nicht der Fall ist und dass die Cyclisation unter alkalischen Bedingungen, wenn überhaupt, recht langsam verläuft.
Es wurde nun gefunden, dass die genannte Cyclisationsreaktion mit Leichtigkeit unter sauren Bedingungen vorgenommen werden kann, wobei unter den verschiedenen Reagentien, welche die notwendigen sauren Bedingungen erzeugen, schwache Säuren, wie z. B.
Essigsäure, besonders bevorzugt sind. Ausserdem hat es sich gezeigt, dass die Reaktion überraschenderweise auch so herbeigeführt werden kann, dass man als Aus gangsprodukt ein halogenwasserstoffsaures Salz einer Verbindung der Formel II verwendet und dieses einfach in Wasser auflöst.
Beispiele für niederes Alkyl sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und Butyl. Der Ausdruck Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Beispiele für niederes Alkoxy sind Methoxy, Äthoxy und Propoxy, für niederes Alkylthio Methylthio, Athylthio und Propylthio, für niederes Alkylsulfinyl Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl und Propylsulfinyl und für niederes Alkylsulfonyl Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl und Propylsulfonyl. Der Ausdruck Acyl umfasst beispielsweise niedere Alkanoylgruppen, wie Formyl oder Acetyl, und Aroylgruppen, wie z. B. Benzoyl. Aryl bedeutet beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder entsprechende substituierte Reste, wie die Tolylgruppe. Als niedere Aralkylgruppe kommt beispielsweise die Benzylgruppe in Betracht.
Die Symbole R5 und R6 können gleich oder verschieden sein; sie können auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, ein Ringsystem bilden, wie z. B. eine Phthalimido-Gruppe.
Geeignete Verbindungen der Formel II sind beispielsweise 2-Glycylamidobenzophenon-hydrazon, 5-Chlor-2-glycylamido benzophenon-hydrazon, 2',5-Dichlor-2-glycylamidobenzophenon-hydrazon, 4',5-Dichlor-2-glycylamido benzophenon-hydrazon, 2-Glycylamido-5-trifluormethyl benzophenon-hydrazon, 2-Olycylamido-5-methoxy benzophenon-hydrazon, 6-Chlor-2-glycylamido benzophenon-hydrazon, 5-Fluor-2-glycylamido benzophenon-hydrazon, 5-Chlor-2-glycylamido-2'-fluor benzophenon-hydrazon, 5-Chlor-2-glycylamido-z-methyl benzophenon-hydrazon, 4-Methoxy-5-brom-2-glycylamido benzophenon-hydrazon, 4-Nitro-2-glycylamido benzophenon-hydrazon, 5-=2ithylthio-2-glycylamido benzophenon-hydrazon, 5-Methylsulfonyl-2-2-glycylamido benzophenon-hydrazon,
5-Methylsulfonyl-2-glycylamido benzophenon-hydrazon, 2-(Aminoacetyl-N-methylamido)-5-chlor benzophenon-hydrazon, 2-(Aminoacetyl-N-methyl-arnido)-2',5-dichlor benzophenon-hydrazon, 2-(Aminoacetyl-N-methyl-amido)-5-chlor2'-methylbenzophenon-hydrazon, 2-(2-Aminoäthyl-N-methyl-amino)-5 chlorbenzophenon-hydrazon und 2-(2-Aminoäthylamino)-5 chlorb enzophenon-hydrazon sowie deren halogenwasserstoffsaure Salze, wie z. B.
ihre Hydrobromide.
Anstelle der soeben erwähnten Hydrazone können als Ausgangsprodukte der Formel II auch die entspre chenden substituierten Hydrazone verwendet werden, wie z. B. die Methylhydrazone, Dimethylhydrazone, Diäthylhydrazone, Isopropylhydrazone, Phenylhydrazone, Diphenylhydrazone, Methylphenylhydrazone, Tolylhydrazone, Naphthylhydrazone, B enzylhydrazone, Methyl-benzylhydrazone, Formylhydrazone, Acetylhydrazone, Benzoylhyorazone, Phthaloylhydrazone, Carbobenzoxyhydrazone, Methyl-carbobenzoxyhydrazone, oder die Methyl-acetylhydrazone.
Wie bereits oben erwähnt wurde, wird das erfin dungsgemässe Verfahren unter sauren Bedingungen durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt, wobei jedes geeignete Lösungsmittel verwendet werden kann. In vielen Fällen kann jedoch das zur Herbeiführung der sauren Bedingungen verwendete Reagens auch als Lösungsmittel dienen, so dass kein weiteres Lösungsmittel eingesetzt werden muss. Das Reaktionsmedium kann auch so angesäuert werden, dass man einfach ein halogenwasserstoffsaures Salz einer Verbindung der Formel II in einem Lösungsmittel auflöst. Da die Cyclisationsreaktion durch Wasser beschleunigt wird, arbeitet man vorzugsweise in wässriger Lösung.
Da die Cyclisationsreaktion bereits bei Raumtemperatur abläuft, ist es nicht notwendig, das Reaktionsgemisch zu erhitzen oder zu kühlen; die Reaktion wird jedoch im allgemeinen durch Erhitzen beschleunigt.
Im Verlauf der Reaktion kann genau bestimmt werden, in welchem Ausmass das erfindungsgemässe Verfahren bereits zur Bildung der Endprodukte der Formel I geführt hat, indem man die Veränderungen des Ultraviolettspektrums des Reaktionsgemisches verfolgt, insbesondere durch Messung der Absorption bei 243 und 284nur; auf diese Weise ist es möglich, die notwendige Reaktionszeit zu ermilleln. Die Endprodukte des Verfahrens können nach wohlbekannten Methoden leicht isoliert werden.
Die als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemässe Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel II erhält man ausgehend von den entsprechenden Aminobenzophenonen, welche bereits die Substituenten Rl, R2, R3 und R4 tragen. Dabei ist zu beachten, dass die Hydrazonfunkilon in das Molekül eingeführt werden muss, bevor die Substitution durch den Rest -X-CH2-NH2 erfolgt. Ausserdem muss darauf hingewiesen werden, dass das Hydrazon, welches in diesem ersten Verfahrensschritt gebildet wird, keine substituierbaren Wasserstoffatome aufweisen darf, welche in der nächsten Verfahrensstufe (Einführung der Seitenkette in 2-Stellung) ebenfalls reagieren würden.
Die Einführung der erwähnten Seitenkette in das Molekül erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit einem Halogenid der allgemeinen Formel Halogen X-CH-NH2 (worin X obige Bedeutung besitzt). Die Aminogruppe dieses Halogenides kann geschützt sein, beispielsweise durch eine Phthalyl-, Carbobenzoxy oder Benzylidengruppe. Bevor die Cyclisation nach dem Verfahren gemäss vorliegender Erfindung vorgenommen wird, werden solche Schutzgruppen nach be kannten Methoden wieder entfernt; es ist daher not wendig, dass die Schutzgruppen abgespalten werden können, ohne das andere Gruppen im Molekül, wie z. B. eine Amidbindung (wenn X eine Carbonylgruppe bedeutet) oder die Hydrazon-Doppelbindung, angegriffen werden.
In manchen Fällen mag es auch angezeigt sein, Schutzgruppen, welche an der Hydrazonfunktion sitzen, vor der Durchführung der Cyclisationsstufe abzuspalten, wobei wieder beachtet werden muss, dass bei dieser Abspaltung andere reaktive Gruppen im Molekül nicht angegriffen werden sollten. Als Schutzgruppen eignen sich beispielsweise Acylreste; die Abspaltung einer Carbobenzoxygruppe kann z. B. in bekannter Weise durch Hydrogenolyse erfolgen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren.
Beispiel 1
Man löst 100 mg 2-(Aminoacetyl-N-methylamido)- 5-chlorbenzophenon-hydrazon in 3 ml Eisessig und erhitzt während 1 Stunde unter Rückfluss, wobei dk zunächst farblose Lösung allmählich gelb wird. Nach beendeter Reaktion giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser, gibt bis zur alkalaschen Reaktion (pH 8) 100/oige Natronlauge zu und extrahiert gründlich mit Methylenchlorid, Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 98 mg eines gelben Öls zurückbleiben.
Durch Chromatographie en 4 g Kieselgel mit Chloroform-Äther (1:1) erhält man 79 mg (87,8%) 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl 311-1 ,4-benzodiazepin-2(1H)-on vom Schmelzpunkt 129-130a C.
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 73,5 g 2-Methylamino-5-chlor-benzophenon und 75 g N-Carbobenzoxyhydrazin-hydrochlorid in 500 ml Eisessig wird während 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Hierauf entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum und extrahiert den Rückstand mit Methylenchlorid. Man wäscht den erhaltenen Extrakt mit Natriumbicarbonatlösung und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation. 130 g des verbleibenden Rückstandes werden an 2 kg Kieselgel mit einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol (1:1) chromatographiert, wobei man 15,8 g einer schwachgelblichen, in Form von Prismen kristallisierenden Substanz vom Schmelzpunkt 150-152 C erhält.
Durch Elementaranalyse und durch das magnetische Kernresonanzspektrum wurde nachgewiesen, dass es sich bei der erhaltenen Verbindung um 2-Methylamino-5-chlor-benzo- phenon-N-carbobenzoxyhydrazon handelt.
Eine Lösung von 10,8 g des obigen N-Carbobenzoxyhydrazons in 60 ml Methylenchlorid wird zu einer Lösung von 8,1 g Phthaloylglycylchlorid in 60 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird hierauf mit 15 ml Pyridin versetzt, während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 100/oiger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schliesslich auf etwa die Hälfte seines Volumens eingedampft. Nach Zugabe von Äther fallen sofort 14 g 2-(N-Methyl-phthalimidoacetamido)- 5-chlorbenzophenon-N-carbobenzoxyhydrazon aus.
Durch Kristallisation erhält man die Verbindung in Form von farblosen flachen Kristallen vom Schmelzpunkt 153-156 C; Ausbeute: 12,5 g. Die Struktur der erhaltenen Verbindung wurde durch Ele mentaranalyse und magnetische Kernresonanz bewiesen.
5,81 g des obigen N-Carbobenzoxyhydrazons werden in 600 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 2 g eines Palladiumkatalysators (50/o auf Kohle) hydriert.
Die hydrierung ist nach 6 Stunden und nach Aufnahme von 320 ml Wasserstoff beendet. Während der Hydrierung kristallisiert 2-(N-Methyl-phthalimidoacetamido)- 5-chlorbenzophenon-hydrazon aus und wird anschliessend durch Zugabe von Benzol wieder gelöst; der Katalysator wird durch Filtrieren der heissen Lösung entfernt. Beim Einengen des Filtrats im Vakuum scheiden sich Kristalle ab, welche aus Benzol umkristallisiert werden; Schmelzpunkt 213-215 C Ausbeute 2,7 g (etwa 60%). Bei der erhaltenen Verbindung handelt es sich gemäss Elementaranalyse um 2-(N-Methyl-phthalimi doacetamido) 5-chlor-benzophenon-hydrazon.
Zu einer Lösung von 0,5 g des erhaltenen Hydrazons in 25 mol 950/oigem Methanol gibt man 0,174g Hydrazinhydrat und erhitzt das Gemisch unter Rühren und unter Rückfluss während 2 Stunden. Beim Abkühlen des Reaktionsgemisches fällt Phthalylhydrazid aus, welches abfiltriert und mit wenig Äthanol gewaschen wird; dieses Athanol wird mit dem obigen Filtrat vereinigt. Beim Eindampfen des Lösungsmfttels verbleibt eine farblose, caramelartige Substanz als Rückstand, welche aus Ather durch Reiben mit einem Glasstab kristallisiert wird; Schmelzpunkt 145-147 C, Ausbeute 272 mg (7 801o).
Die so erhaltenen Kristalle zeigten im Dünn- schichtchromatogramm lediglich einen Fleck und wurden daher als frei von Verunreinigungen angesehen.
Dennoch wurden sie aus einer Mischung von Chloroform und Äther (1:1) umkristallisiert, wobei ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 148-149,5 C erhalten wurde. Durch magnetische Kernresonanz, Elementaranalyse und Infrarotspektrum wurde nachgewiesen, dass es sich hierbei um 2-(Aminoacetyl-N-methylamino 5-chlor-benzophenon-hydrazon handelt.
In analoger Weise können auch folgende Verbindungen hergestellt werden: 5-Phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4- benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Fluor-5-phenyl-3H-1,4- tenzodiazepin-2(1H)-on; 7-Trifluormethyl-5-phenyl-3H-1 ,4- benzodiazepin-2(1H)-on; '7-Methoxy-5-phenyl-3H-1,4 benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Methyl-5-phenyl-3H-1,4- benzo diazepin-2(1H)-on; 7,9-Dimethyl-5-phenyl-3H-1,4- benzodiazepon-2(1H)-on; 7,9-Dichlor-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Brom-5-(4-tolyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7,8-Dimethyl-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 8-Trifluormethyl-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Methylthio-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on;
7-Äthylthio-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on-hydrochlorid; 7-Butylthio-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on-hydrochlorid; 7-Methylsulfonyl-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-9-methylthio-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 5-(4-Chlorphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Nitro-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 1-Methyl-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 1-Methyl-7-chlor-5-(2-tolyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 1-Methyl-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 1-Methyl-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-1-äthyl-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-(2-methoxyphenyl)-1-methyl3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on; 3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-1-methyl-5-(2-fluorphenyl)7-Brom-1-methyl-5-(2-fluorphenyl)3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on; 8-Chlor-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on;
5-(4-Trifluormethylphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 5-(3-Trifluormethylphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 9-Chlor-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-(2-tolyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7,8-Dimethyl-5-(2-chlorphenyl)3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on; 8-Methoxy-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Methoxy-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-(3-fluorphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Brom-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 8-Nitro-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Methylsulfinyl-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Brom-8-methoxy-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-(2-methoxyphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-(3-methoxyphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on;
7-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 9-Nitro-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-2,3-dihydro-1-methyl-5phenyl-1H-1,4-benzodiazepin; 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl lH-1,4-benzodiazepin.
Beispiel 2
Man löst 60 mg 2-(Aminoacetyl-N-methyl-amido)-5-chlor benzophenon-hydrazon-dihydrochlorid in 1,7 ml Eisessig, gibt 41,8 mg Natriumacetat zu und erhitzt das Gemisch während 1 Stunde am Rückfluss, wobei nach einigen Minuten Natriumchlorid ausfällt.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann mit etwa 1 ml Wasser versetzt. Hierauf gibt man bis zur aklkalischen Reaktion (pH 8) 10%-ige Nabronlauge zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und hierauf eingedampft, wobei 51 mg eines gelben, klebrigen Rückstandes verbleiben. Durch Chromatographie an 7 g Kieselgel erhält man hieraus 22 mg 7-Chlor-1 -methyl-5whenyl-3H- 1,4-benzodiazepin-2(1H)-on.