DE2441436A1

DE2441436A1 - Benzodiazepinium-verbindungen und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2441436A1
Application number: DE2441436A
Authority: DE
Inventors: Jun Jackson Boling Hester
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1973-09-04
Filing date: 1974-08-29
Publication date: 1975-03-06
Also published as: FR2299870B1; JPS5052080A; CH605956A5; GB1460679A; FR2299870A1; GB1460680A; FR2242105B1; FR2242105A1; CH605953A5; US4082761A

Description

244H36

Unsere Nr. 19 428

Ka/La 27. August 1974

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich, V.St.A..

Benzodiazepinium-Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzodiazepinium-Verbindungen der Formel

XIII (VI bis VIII)

R₃

509810/1UB

worin R Wasserstoff, einen niederen Alylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Merkapto- oder Aminogruppe, einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Arylaminorest, dessen Arylanteil aus einem unsubstituierten oder monosubstituierten Phenyl- oder Naphthylrest besteht, einen Alkanoylaminorest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aroylaminorest, dessen Aroylanteil aus einem unsubstituierten oder monosubstituierten Benzoyl- oder Naphthoylrest besteht, einen Alkansulfonamidorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Arylsulfonamidorest, dessen Arylanteil aus einem unsubstituierten oder monosubstituierten Phenyl- oder Naphthylrest besteht, R-, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Rp Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R^,, Rh, Rp- und R^ Wasserstoff, niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, die Nitro-, Trifluormethyl-, oder Cyangruppe, einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder niederen Alkylmerkaptorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, X~ das Anion eines pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalzes und ™ das Kation der Verbindung darstellen. Die neuen Verbindungen der nachstehenden Formeln VI, VII und VIII fallen unter die allgemeine Formel XIII. Die Erfindung betx'ifft auch innere Salze der Formel

iv, v, ix, χ, χι

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BAD ORIGINAL

worin Y eine Hydroxy-, Merkapto- oder monosubstituier,t.e, Aminogruppe mit einem elektronegativen Sübstituenten, nämlich einem Arylamino-, Alkanoylamino-, Aroylamino-, Alkansulfonamido- oder Arylsulfonamidorest darstellt, wobei dieseiTRest sowie R-

und

das oberhalb Y erscheinende

die obige Bedeutung besitzen und ' die Verbindung als inneres Salz kennzeichnet. Die Erfindung betrifft auch neue Zwischenprodukte der Formel III zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formeln IV bis XI:

III

In Formel III besitzen R,, Rg, R,, Ru, R₁- und Rg die cbige Bedeutung. Die :-]rfinäung betrifft ferner neue Verbindungen der Komal XII, die aus den Verbindungen der Formel VII (worin R* Wasserst-.iff bedeutet) erhalten werden:

R₆

XII

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BAD ORIGINAL

In Formel XII besitzen R^, FU, R,, R^, R₁- und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung.

Beispiele für Monoalkylaminoreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind der Methylamino-, Äthylamino-, Propylamino- und Isopropylaminorest. Beispiele für.Arylaminoreste mit einem Arylanteil in Form eines unsubstituierten oder monosubstituierten Phenyl- oder Napthylrests sind der Phenylamino-, o-, m- und p-Toluolamino-, 2-Naphthylamino- und 3-Methylnaphthylaminorest. Beispiele für Alkanoylaminoreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Acetylamino-, Propionylamino- und Butyrylaminorest. Beispiele für Aroylaminoreste mit Aroylanteil-in Form unsubstituierter oder monosubstituierter Benzoyl- oder Naphthoylreste sind der Benzoylamino-, o-, m- und p-Tolylamino-, 2-Naphthoylamino- und 5-Methyl-l-naphthoylaminorest. Beispiele für Alkansulf onamid mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind der Methansulfonamido-, Äthansulfonamido-, Propansulfonamido- und Isopropansulfonamidörest. Beispiele für Arylsulfonamidoreste mit Arylanteilen in Form unsubstituierter oder monosubstituierter Phenyl- oder Naphthylreste sind der Benzolsulfonamido-, o-, m- und p-Toluolsulfonamido-,. 3-Naphthalinsulfonamido- und 2-Propyl-l-naphthalinsulfonamidorest. Beispiele für niedere Alkylreste mit 1 bis J>-Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ä'thyl-, Propyl- und Isopropylrest. Beispiele für Halogene sind Fluori Chlor und Brom. Beispiele für niedere Alkoxyreste mitl bis 3 Kohlenstoffatomen sind der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Isopropoxyrest. Beispiele für niedere Alkylmerkaptoreste mit 1 bis J Kohlenstoffatomen sind der Methylthio-, Ä'thylthio-, Propylthio- und Isopropylthiorest.

Die neuen Verbindungen der Formeln III, IV, V, XII und XIII (.d.h. VI, VII, VIII, IX, X und XI) und Verfahren zu Ihrer Herstellung werden durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben:

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VII

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(7) I (aus Vl) (8)

R₃

R"-SO₂-N

(au§... Vl)

. (R"=Ary I)

(.aus VII)

. (R«=H) (10)

XII 509810/1U6

In den Formeln bezeichnet R¹ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R" einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest (d.h. einen unsubstituierten oder monosubstituierten Phenyl- oder Naphthylrest), R"' einen Arylrest (d.h. einen unsubstituierten oder monosubstituierten Phenyl- oder Naphthylrest), während R₁, Rg, R.,, R₂., R₁-* Rg,Θ und ($) die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Die neuen Verbindungen der Formeln III bis XII werden nach den Verfahren des vorstehenden Reaktionsschemas hergestellt, wobei ¹IH^ folgenden Methoden und Reaktionen anwendet:

(1) Die erste Stufe wird durchgeführt, indem man ein geeignetes l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzoldiazepin-2-thion (I) (Her·* stellung siehe US-PS 3 422 09Γ) mit einem Alkylhydrazin (II) in einem Lösungsmittel wie z.B. einem niederen Alkenol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 80 ⁰C, vorzugsweise bei etwa 25 °C, etwa 1 bis etwa 10 Stunden umsetzt, wobei man das entsprechende 2-(l-Alkylhydrazino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin (III) erhält.

(2) Die nächste Stufe besteht in der langsamen Zugabe von Thiophosgen zu einer Lösung eines gemäss Stufe (1) hergestellten 2-(l-Alkylhydrazino)-5-phenyl-2H-l,4-benzbdiazepins (III) und eines stark basischen, tertiären Amins wie z.B. Triäthylamin in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Toluol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder dergleichen, bei niederen Temperaturen von etwa -20 bis etwa 0 °C. Anschliessend wird das Gemisch erwärmt (auf etwa 25 bis etwa 100 °c), um die Reaktion vollständig zu gestalten, wobei man das entsprechende innere Salz l-Merkapto-3-alkyl-e-phenyl-^H-s
(IV) .erhält.

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f(3) Ein gemäss Stufe (1) dargestelltes 2-(1-Alkylhydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin (III) und eine Base wie Triäthylamin in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Chloroform, Dioxan, Methylenchlorid oder Toluol werden mit Phosgen bei etwa O bis etwa 25 ⁰C (auch niedrigere oder höhere Temperaturen können mit Erfolg angewandt werden) etwa 1 bis etwa 10 Std. umgesetzt, wobei man ein entsprechendes Anhydro-1-hydroxy— 3-alkyl-6-phen^Mm-s-triazolo/5, J-aj/jl ,47benzodiazepiniumhydroxyd (V) erhält.

(4) In dieser Stufe wird ein gemäss Stufe (1) erhaltenes 2-(1-Alkylhydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin (III) mit Bromcyan in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Methylenchlorid oder dgl. bei Temperaturen von etwa 0 bis 80 .C etwa 1 bis 24 Std. umgesetzt, wobei man das entsprechende 1-Amino-3-alkyl-6-phenyl-4H-striazolo/5,3-a7Z^,5.7henzodiazepiniumbromid (VI) erhält, welches bei Behandlung mit der Chloridform eines Ionenaustauscherharzes (z.B. "Amberlite IRA-400") das entsprechende Chlorid , (VI) liefert.

(5) Ein gemäss Stufe (1) erhaltenes 2-(1-Alkylhydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin (III) wird mit einem Orthoester einer Alkanearbonsäure (z.B. Athylorthoformiat, Äthylorthoacetat oder fcethylorthopropionat der Formel R¹ -C(OAIk)₃., worin Alk einen niederen Alkylrest und R¹ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bezeichnen) und einer starken Saure wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Vethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder dgl. in einen Lösungsmittel wie Chloroform oder !.'!ethylenchlorid bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 50 ⁰C etwa 2 bis 24 Std. umgesetzt, wobei man die entsprechen-

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de 3-Alkyl (oder l,3-Dialkyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo_i/ij,2/⁷benzodiäzepinium X^-Verbindung VII erhält, worin X^ das Anion der ,bei der Reaktion verwendeten Säure ist.

(6) Ein gemäss Stufe (1) erhaltenes 2-(l-Alkylhydrazino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin (III) wird mit einem Diehlorisocyanat (Formel R"-N-c' ) worin R" (a) einen niederen Alkylrest mitl bis 3 Kohlenstoffatomen oder (b) einen unsubstituierten oder monosubstituierten Phenyl- oder Naphthylrest darstellen, Herstellung siehe Angew. Chem. Internat. Ed. 6, 649, (I967)) in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol oder Toluol bei Rückflusstemperatur etwa 1 bis etwa 4 Std. umgesetzt, wobei man entweder (a) ein 3-Alkyl-l-(alkylamino)-6-phenyl-4H-s-triazolo^,3-a7/r,47benzodiazepiniumchlorid (VIII) oder (b) ein j5-Alkyl-l-(arylamino)-6-phenyl-4H-s-triazolo/£,;3-a.7-/I,4]3enzodiazepiniumchlorid (VIII) erhält.' .

(7) In dieser Stufe wird das gemäss Stufe (4) erhaltene 1-Amino_r

bei niedriger Temperatur mit einem reaktionsfähigen Carbonsäurederivat (z.B. einem Acylhalogenid wie Acetylbromid, Benzoylchlorid oder Naphthoylchlorid, einem Anhydrid wie Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid oder Naphthoesäureanhydrid, oder einem gemischten Anhydrid) in Gegenwart einer Base, z.B. eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triethylamin, in einem Lösungsmittel wie Wasser, Tetrahydrofuran, Chloroform oder einem Überschuss des tertiären Amins wie Pyridin, behandelt, worauf man dem Reaktionsgemisch ein Alkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat zusetzt, wobei das entsprechende innere Salz 1-Acyl (oder An^l)-amido-3-alkyl-6-phenyl-4H-s-triazölo_i/?,3-a7-' " /T,47benzodiazepiniurnhydroxyd (IX) erhalten wird. (8) Ein gemäss Stufe (4) dargestelltes 1 -Amino-jJ-alky 1-6-phenyl-

wird bei

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niedriger Temperatur mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogeniditr

Formel R¹¹SO₂X¹ ,worin R" (a) einen niederen Alkylr.est .mit \ bis 3 Kohlenstoffatomen oder (b) einen unsubstituierten oder monosubstituierten Phenyl- oder Naphthylrest und X' Halogen bezeichnen, z.B. mit Benzolsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, Naphthalinsulfonylbromid, Methansulfonylbromid, Methansulfonylchlorid oder dergleichen, in Gegenwart einer Base, z.B. eines tertiären Amins wie Pyridin, in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Chloroform oder überschüssigem Pyridin umgesetzt, worauf man dem Reaktionsgemisch ein Alkalim&allhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat zugibt und das innere Salz 1-Alkyl (oder Aryl)-sulfonamido-3-alkyl-6-phenyl-4H-s-triazolo^,3-a7^/T,4/'benzodiazepiniumhydroxyd (X)erhält.

(9) Ein gemässs Stufe (6) dargestelltes 3-Alkyl-l-(arylamino)-6-phenyl-4H-s-triazolo/?,3-a7/l*^7benzodiazepiniumehlorid (VIII) wird in wässriger Lösung mit einer Base wie Ammoniumhydroxyd, einem tertiären Amin wie Triäthylamin oder einem Alkalimetallhydroxyd-, -carbonat oder -bicarbonat bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 25 C neutralisiert, wobei man das entsprechende innere Salz 3-Alkyl-1-(arylamino)-6-phenyl -4H-s -triazolo^,3-a7- ^/!,^/benzodiazepiniumhydroxyd (XI) erhält.

(10) Eine gemäss Stufe (5) dargestellte ^-Allcyl-6-phenyl-²JH-S-

^° -Verbindung',(VII), H^T =

Wasserstoff) wird in wässriger Lösung mit einer starken Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxyd (beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd) umgesetzt, wobei man das 2,3-Dihydro-2-(alkylam:x.: S-phenyl-lH-li^-benzodiazepin-l-carbonitril (XII) erhält.

Sämtliche Verbindungen der Formeln III bis XII des Reaktionsschemas können in konventioneller Weise aus ihren Reaktionsr.e-

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mischen isoliert werden, beispielsweise bei Verwendung eines nit Wasser mischbaren Lösungsmittels durch Eingiessen des. .Re-, , , Äktlonsgeraischs in Wasser und Abtrennen des resultierenden Niederschlags durch Filtration oder durch Extraktion mit mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln. Weitere Reinigung der Produkte kann ebenfalls in konventioneller Weise erfolgen, z.B. durch Eluierungschromatographie an einer adsorbierenden Säule mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton, Äthylacetat, Äther, Chloroform, Methanol, Methylenchlorid oder Skellysolve B (Hexane), oder Gemischen dieser Lösungsmittel. Ferner kann man Gradienteneluierungschromatographie an einer adsorbierenden Säule unter Verwendung geeigneter Lösungsmittelgemische wie z.B. Methylenchlorid/Skellysolve B, Aceton/Skellysolve B und dergleichen anwenden. -

Die Verbindungen der Formeln III bis XII sind bei Verabreichung an Menschen und Tiere nützlich zur Dämpfung des Zentralnervensystems. Sie besitzen Tranquilizer-Wirkung und können daher beim Menschen zur Beseitigung von Angstzuständen und Schizophrenie eingesetzt werden. Bei Tieren werden die Verbindungen aufgrund ihrer beruhigenden Wirkung eingesetzt und können Angst und aggressives Verhalten vermindern. Die das Zentralnervensystem dilmpfer.de Wirkung der Verbindungen wurde nachgewiesen am Verlust des Aufrichtreflexes, Fortbewegung, im Kamin-, Schalen- und Podest-Test, wobei diese Tests nach der Vorschrift von Bossier et al., MedicAna Experimentalis 4, 145 (1961) durchgeführt wurden.

Die Tranquilizer-Wirkung der erfir.dunrsgemässen Verbindungen wurde durch folgende Tests an Mäusen festgestellt: Kamin-Test: /"Med.Iixp. 4_, 145 (196lj7^: dieser Test ermittelt die Fähigkeit der Mäuse, innerhalb 30 Sek. einen vertikalen Glaszylinder

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zu erklimmen und zu verlassen. Bei der wirksamen Dosis gelang dies 50 % der Mäuse nicht.

Schalen-Test; Aus Petri-Schalen (Durchmesser 10 cm, Höhe 5 cm, teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern unbehandelte Mäuse in sehr kurzer Zeit heraus. Verbleibt eine Maus mehr als 3 Min. in der Schale, so liegt ein Hinweis auf Tranqulisierung vor. Die ED₁-Q ist die Dosis der Testverbindung, bei welcher 50 % der Mäuse in der Schale verbleiben.

Podest-Test: Unbehandelte Mäuse verlassen ein standardisiertes Podest innerhalb weniger als 1 Min. und klettern auf den Boden • des Käfigs zurück. Tranqulisierte Mäuse bleiben mehr als 1 Min. auf dem Podest.

Nikotin-Antagonismus; In- einer Sechsergruppe wird Mäusen die Testverbindung injiziert. 30 Min. später wird diesen Mäusen und unbehandelten Vergleichstieren Nikotinsaljcylat (2 mg/kg) injiziert. Die Vergleichstiere zeigen Überstimulierung, d.h. . (1) aufeinanderfolgende Krämpfe, gefolgt von (2) tonischen Exr tensor-Anfallen und (3) dem Tod.

Folgende, für die Erfindung typische Verbindungen zeigen (bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse) eine ED,-₀ gemäss der nachstehenden Tabelle:

Verbindung: ^ED50 (^mg-'^/ks)

K Sch P Ni(2) Ni(J)

e-Chlor-ö-(o-chlorphenyl)-1-

hydroxy-3-methyl-4H-s-triazolo/i, 3-a7-

/l,47benzodiazepiniümhydroxyd,

inneres Salz (V) 1,6 1,2 J, 2 0,3 0,44

8-Chlor-l,3-dimethyl-6-phenyl-4H-

s-triazolo/¥,3-a7/l,47^Denzodiazepinium-

chlorid (VII) 36 79 79 22 22

K ■ Kamin-Test

Sch s* Schalen-Test

P β Podest-Test

Ni m Nikotin-Antagonismus (2) und (3)

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Als Tranquilizer können die Verbindungen der Formeln III bis XII an Menschen, Säugetiere, Vögel und andere Tiere in zahlreichen* ^: oralen oder parenteralen Dosierungsforme^n, einzeln oder im Gemisch mit anderen, damit zusammenwirkenden Verbindungen, in Dosen .von etwa 0,05 bis etwa 1,5 mg/kg verabreicht werden, Je nach der Schwere des zu behandelnden Zustande und der Reaktion des Empfängers auf die Behandlung.

Die Verbindungen der Formeln III bis XII können zusammen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden,, der ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein kann und in welchem die jeweilige Verbindung gelöst, dispergiert oder suspendiert ist. Feste Zubereitungen können die Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Pillen oder dergl. besitzen, wobei Einheitsdosierungsformen zwecks einfacher Verabreichung oder genauer Dosierung bevorzugt werden. Flüssige Zubereitungen können als Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirups oder Elixiere vorliegen.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1
7-Chlor-2-fmethylhydrazino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin (III)

Eine Suspension von 8,6 g (0,05 Mol) 7-Chlor-l,3-dlhydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion (I) (Herstellung siehe US-PS 2 ^22 091) in 600 ml Methanol wird mit 5,53 g (0,1.2 Mol) Methylhydrazin (II) behandelt und etwa 2 1/2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Während dieser Zeit wird ein kräftiger Stickstoffstrom durch das Gemisch -geleitet, der freigesetzten Schwefelwasserstoff entfernt. Das Gemisch wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Eiswasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird , mit kalter, verdünnter Natriumchloridiösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand

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wird an 400 g Silicagel chromatographiert unter Verwendung eines.Gemischs aus 1,5 % Methanol und 98,5 % Chloroform. Das Produkt wird auf einem Rotationsverdampfer bei etwa 25 ⁰C kristallisiert, indem man das Chloroform einer Methanol/ Chloroform-Lösung zuerst durch Äthylacetat und dann durch Skellysolve B ersetzt. Die so erhaltenen Ausbeuten an 7-Chlor-2-(1-methylhydrazino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin (III) betragen 5,07 g vom P. 166,6 bis 173 ⁰C und 0,52 g vom F. 175 bis 176 ⁰C. Die Analysenprobe wird aus Ä'thylacetat/Skellysolve B umkristallisiert und schmilzt bei 178,5 bis 179,5 °C_; UV (ÄtOH) -Endabsorption λ max. 232 mp (£,= 21,400), 269 (l8 300) 352 (2920)· IR-Absorption (Nujol) 3290, 3180 cm"¹ (NH), 1645, 1590, 1575, 1565 (C=N/C=C).
Anal. Ber. für C₁₆H₁₅ClN₂^:

C: 54,32; H: 5,06; Cl: 11,87; N: 18,75 Gef« : C: 63,97; H: 4,99; Cl: 12,09; N-: 18,84.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung eines anderen bekannten 2H-l,4-Benzodiazepin-2-thion (I)-Ausgangsmaterials (Herstellung siehe US-PS 3 442 09I) wie z.B.

1. l,3~Dihydro-5~phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2~thion,

2. 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2,6-dichlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion,

3. 8-Brom-l,3-dihydro-5-(3,4-dimethylphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion,

4. 7-Brom-l,3-dihydro-3-methyl-5-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion,

5. l,3-Dihydro-5-(o-chlor_phenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thlon,

6. l,3-Dihydro-7-fluor -5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion,

7. 8-Cyan-l,3-dihydro-5-_j/p-(trifluormethyl)phenyl.72H-l,4-benzodiazepin-2-thion,

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2&&U-36

8. 7₃ 9-Dichlor-l,3-dihydro»5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion, . , , .>

9. Y-Brom-l^-dihydro-S-phenyl-aH-l^-benzodiazepln-a-thion, 1Oo 5-(p-Chlorphenyl)-7-chlor-l,3-öihydro-2H-l_i4-benzodiazepin-

2-thion_p
11. ß^e-Diäthyl-l^-dihydro-S-Co-nitrophenylJ-g-trifluormethyl-

2H-l_a4-benzodiazepin-2-thion, - '

12» l,3-Dihydro-7-nltro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l_J,4-benzodIazepin-

2-thion^
13« l_#3-Dihydro-7~methylthio-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-

14. 7_a8-Dibrom-l,3-dihydro-5-(m-öthoxyphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion,

15. 7-Chlor-l,3-dihydro-8-nitro-5-/~o-(trifluonnethyl)pheny_il7-' 2H-l,4-benzodiazepin=2-thion,

160 8-Brom-l_J,3-dihydro»5-(2-ehlor-4-fluorphenyl)-7-äfchyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion,

17. 7_J,8-Dibrom-l,3-dihydro-5-phenyl-3-propyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thiorii

18. l^-Dlhydro-o^-dimethyl-J-prcipyl-S-io-propylphenylJ-S-trifluormethyl-'2H-l_f4-benzodiazepin-2-thion,

19. 5-Phenyl-7-trifluormethyl-2H-l,4-benzodlazepin-2-thion,

20. 7,8-Dichlor-5-phenyl-9-trifluormethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion,

21. 6,9-Dichlor-l,3-dihydro-5-(p-isopropylphenyl)-2H-l,4-benzodlazepin-2-thion, ■ -

22. 7,8-Diäthyl-l,3-dihydro-5-(m-äthylphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion,

23. 8-Chlor-l,3-dihydro-6-propyl-5-(o-propylphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion,

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244U36

24. l,3-Dihydro-7-äthyl-8-fluor-3-isopropyl-5-(o-propoxyphenyl)-, 2H-l,4-benzodiazepin-2-thion, · . » . -

25. 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion,

27. 7-Cyan-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion oder dergleichen, so erhält man die Verbindungen (III):

1. 2-(l-Methylhydrazino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin,

2. 7-Chlor-5-(2,6-dichlorphenyl)-2-(l-methylhydrazino)-3H-1,4-benzodiazepin,

3. 8-Brom-5-(3,4-dimethylphenyl)-2-(l-methylhydrazino)-3H-l,4-benzodiazepin,

4. 7-Brom-3-methyl-$-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-2-(l-methylt-. hydrazine)-3H-l,4-benzodiazepin ,

5. 5-(o-Chlorphenyl)-2-(l-methylhydrazino)-3H-l_J4-benzodiazepin,

6. 7~Pluor-2-(l-methylhydrazino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin,

7. 8-Cyan-2-(l-me thylhydrazino )-5-_/p-(trif Iuormethylphenyl7-3H-1,4-benzodiazepin,

8. 7,9-Dichlor-5-(o-chlorphenyl)-2-( l-methylhydrazin<)-3H-l,4-benzodiazepin

9. 7-Brom-2-(l-methylhydrazino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin,

10. 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2-(l-methylhydrazino)-3H-l,4-benzodiazepin,

11. 6,8-DiMthyl-2-(l-methylhydrazino)-5-(o-nitrophenyl)-9-trifluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin,

12. 5-(o-Chlorphenyl)-2-(l-methylhydrazino)-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin,

13. 2-(l-Methyihydrazino)-7-methylthio-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin,

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14. 7* S-Dibrom-5-(m-äthoxyphenyl)-2-(1-methylhydrazino)-3H-l,4-benzodiazepin, . -

15. ?-Chlor-2- (l-methylhydrazino)-8-nitro-5-/ö-(trif I'uorihethyi)-phenyl7-3H-l,4-benzodiazepin,

16. 8-Brom-5-(2-chlor-4-fluorphenyl)-7-äthyl-2-(l-methylhydrazino)-3H-1,4-benzodiazepin,

17. 7_>8-DIbrom-2-(l-raethylhydrazino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodlazepin,

18. 6_i7-Dimethyl-2-(l-methylhydrazlno)-J-propyl-5~(o-propylphenyl)-8-trlfluormethy1-^H-l,4-benzodiazepin,

19. 5-Phenyl-2-(1-raethylhydrazino)-7-trifluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin,

20. 7,8-Dichlor-2-(l-methylhydrazino)-5-phenyl-9-trifluormethyl-5H-1,4-benzodiazepin,

21. 6,9-Dichlor-5-(p-isopropylphenyl)-2-(l-methylhydrazino)-OH-1,4-benzodiazepln,

22. 7,8-Diäthyl-5-(m-äthylphenyl)-2-(l-methylhydrazino)-3H-l,4-benzodiazepin,

23. 8-Chlor-2-(1-me thylhydrazino)-6-propy1-5-(o-propylphenyl)-^H-1,4-benzodiazepin,

24. 7.-Äthyl-8-fluor-3-isopropyl-2-(l-methylhydrazino)-5-(o-propoxyphenyl)-3H-l,4-benzodlazepin, ,

25. 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-2-(l-methylhydrazino)-3H-l,4-benzodiazepin,

26. 2-(1-Methylhydrazino)-7-nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepini

27. 7-Cyan-2-(l-methylhydrazino)-5-phenyl-j5H-l, 4-benzodiazepin, und dergleichen.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch mit anderen · bekannten repräsentativen 2H-1,4-Benzodiazepin-2-thi,onen (I) und anderen bekannten niederen Alkylhydrazinen, z.B. mit· :

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2A4U36

1. 5-(o-Bromphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion (I) und Äthylhydrazin,

2. 7-Brom-l,3-dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-l,4-benzodiazepin, 2-thion (I) und Propylhydrazin,

3. l,3-Dihydro-7-i^>luor-5-/o-(trifluorniethyl)phenyj,7-2H-l_i4-berizoÜiäzepin-2-thion (I) und Isopropylhydrazin

und dergleichen, so erhält man die Verbindungen:

1. 5-(o-Bromphenyl)-7-chlor-2-(l-äthylhydrazino)-3H-l_#4-benzodiazepin (III),

2. 7-Brom-2-(1-propylhydrazino)-5-(o-nitrophenyl)-3H-L,4-benzodiazepin (III),

3. 7-Fluor-2-(l-isopropylhydrazino) --5-£Ö-(trifluormethyl)pheny_l7 3H-l,4-benzodiazepin (III) und dergleichen.

Beispiel 2

e-Chlor-l-mercapto-^-methyl-o-phenyl-^H-s-triazolo/J, 4-a7/T,Jl7-benzodiazepiniumhydroxyd, inneres Salz (IV)

Ein Gemisch aus 4,48 g (0,015 Mol) 7-Chlor-2-(l-methylhydrazino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin (Ιΐί) (hergestellt gemäss Beispiel 1) 4,68 ml (0,033 Mol) Trläthylamin und 60 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff in einem Salzbad abgekühlt, dann wird unter Rühren im Verlauf von etwa 1 Std. und 20 Min. eine Lösung von 1,26 ml Thiophosgen in 30 ml Tetrahydrofuran züge tropft. Das Gemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, etwa 16 Std. stehengelassen und etwa 70 Min. am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Eiswasser gegossen, der Feststoff wird abfiltriert, in Chloroform gelöst, die Lösung wird mit Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das wässrige Piltrat wird im Vakuum eingeengt, um

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24AH36

das Tetrahydrofuran zu entfernen, und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumchloridlösung, gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösungen werden .vereinigt und eingeengt, der Rückstand wird an 300 g Silicagel mit 2 % Methanol/98 % Chloroform chromatographiert. Das so erhaltene Produkt wird aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert, wobei man eine erste Fraktion aus 1,33 g vom Schmelzpunkt 261,5 bis 267 ⁰C (Zersetzung) und eine, zweite Fraktion aus 1,94 g vom Schmelzpunkt 258 bis etwa 267 ⁰C (Zersetzung) unter Erweichung bei 245 ⁰C erhält. Diese beiden Proben stellen offensichtlich verschiedene polymorphe kristalline Formen dar, da sie verschiedene Löslichkeit in Methylenchlorid/Methanol, verschiedene Infrarot-Absorptionsspektren (NuJoI), jedoch identische Ultraviolett-Absorptionsspektren (Äthanol) und kernmagnetische Resonanzspektren (Dimethylsulfoxyd) besitzen. Sie zeigen ferner bei der Elementaranalyse und im Massenspektrum die gleiche Summenformel. Die zweite Fraktion wird für analytische Zwecke zweimal aus Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert. Das analysenreine innere Salz S-Chlor-l-merkapto-^-methyl-o-phenyl^H-striazolo_^4", 3-a7/T,47benzodiazepiniumhydroxyd besitzt einen Schmelzpunkt von 258 bis 262 ⁰C (Zersetzung) und erweicht bei 245 °C_; UV (ÄtOH)^max. 219,5 »*i (E= 46 1Ö0), 245 - (Schulter 19 15ö) 260 (Sch 11 250), 278 (Sch 825O), 310 (Sch 4200). IR-,-NMR- und Massenspektrum bestätigen die zugeordnete Struktur. Anal: Ber.für: C₁₇H₁₃ClN^S: C: 59,91; H: 3,84; Cl: 10,40_; N: 16,44;

S: 9/41. · ·

Gef.: C: 59,99; H: 3/99; Cl: 10,64; N: l6,8l; S: 9,38.

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244H36

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2, Jedoch unter Verwendung anderer Ausgangsmateriälien der Formel III wie z.B.

1. 7-ΒΤΟΠΙ-2- (1-methylhydrazino )-5- (o-f luorphenyl) -3H-1,4-benzodlazepin,

2. 7-Chlor-2-(1-äthylhydrazino)-5-(o-chlorphenyl)-3H-I,4-benzodiazepin,

3. 2-(1-Methylhydrazino)-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin,

4. 6,9-Dimethoxy-5-(2-fluor-4-cyanphenyl)-2-(l-propylhydrazino)-3H-1,4-benzodiazepin,

5. 7-Chlor-9-äthyl-3-methyl-2-(1-methylhydrazino)-5-(2-nitro-5-trifluormethylphenyl)-3H-l,4-benzodlazepin oder dergleichen,

so erhält man die inneren Salze (iy):

1. 8-Brom-3-methyl-6-(o-fluorphenyl)-l-merkapto-4H-s-triazolofö,3-a7^1*47benzodiazepiniumhydroxyd,

2. 3-Äthyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-l-merkapto-4H-s-triazolo-

3· 3-Methyl-l-merkapto-6-(o-chlorphenyl )-4H-s-triazolo_i/i,3-a7-

4. 7»10-Dimethoxy-6-(2-fluor-4-cyanphenyl)-l-merkapto-3-propyl-4H-s-triazolo^r,3-a//r,^7benzodiazepiniurnhydroxyd,

5. e-Chlor^^-dimethyl-lO-äthyl-l-merkapto-o-iS-nitro^-trifluormethylphenyl)-4H-s-triazolo2_>4",3-a7_<i^T,_i47benzodiazepiniuin·!. hydroxyd und dergleichen.

Beispiel 3

Anhydro-e-chlor-l-hydroxyO-methyl-o-phenyl^H-s-triazolo^^-ay- ^T,47^Denzodiazepiniumhydroxyd (V).

In ein eiskaltes Gemisch aus 1,5 g (0,005 Mol) 7-Chlor-2-(1-methyl-

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hydrazino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin (III), 15 ml Tetrahydrofuran und 1,53 g (0,011 Mol) Triäthylamin werden unter Rühren 0,4 ml (0,0055 Mol) Phosgen im Verlauf von etwa 45 Min. eindestilliert. Das Geraisch wird sehr dick und nach etwa 1 Std. werden noch 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Dann lässt man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und lässt etwa 6 Std. stehen, dann wird das Gemisch in Eiswasser gegossen. Danach wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Methanol und Äthylacetat kristallisiert, wobei man 1,1 g Produkt vom F.. 285 bis 286 ⁰C und O,l84 g vom F. 27$ bis 276 °C erhält. Die analysenreine Probe des Produkts Anhydro-8-chlor-l-hydroxy-3~methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/?,3-a7Zl/iL7benzodiazepiniumhydroxyd (V) besitzt einen Schmelzpunkt von 289,5 bis 290 ⁰C (Zersetzung)· UV(AtOH)Λ max 220 my (£= 34 050), 266 (15 200)· IR (NuJoI) I690, Schulter 166O, 1620, I6IO, 1590, 1575, 1565, 15IO (C=O/C=N/C=C).NMR- und Massenspektrum bestätigen die zugeordnete Struktur.
Anal. Ber. für: C₁₇H₁₃ClN^O:

C: 62,87; H: 4,03; Cl: 10,92; N: 17,25. Gef.: C: 62,23; H: 4,06; Cl: 10,93; N: 17,17·

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, Jedoch mit anderen Ausgangsverbindungen der Formel III, z.B. mit

1. 7-Chlor-2-(l-äthylhydrazino)-5-(2-äthoxy-5-methoxyphenyl)-8-äthyl-3H'-l, 4-benzodiazepin,

2. 8-Brom-2-(l-äthylhydrazino)-5-(3-methylthio-6-nitrophenyl)-9-propyl-3H-l,4-benzodiazepin, -

509810/1146"

2UU36

3. 8-Qyan-2-(l-äthylhydrazino)-7-fluor-5-(2-methyl-4-propyl-

thiophenyl)-3H-l,4-benzodiazepin, 4· 6-Chlor-8-äthoxy-5-(!5-äthyl-5-fluorphenyl)-2-(l-propyl-

hydrazino)-3H~l,4-benzodiazepin,
5. 7-Brom-2-(l-methylhydrazino)-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin oder dergleichen,

so erhält man die Verbindungen (vjk

1. Anhydro-8-chlor-6-(2-äthoxy-5-methoxyphenyl)-3i9-diäthyl-

2. ' Anhydro-9-brora-3-äthyl-l-hydroxy-6-(3-niethylthio-6-nitro-

hydroxyd,
Anhydro-9-cyan-3-äthyl-8-fluor-l-hydroxy-6-(2-methyl-4-

hydroxyd,
Anhydro-7-chlor-9-äthoxy-6-(3-ätliyl-5-fluorphenyl)-l-

hydroxyd, 5. Anhydro-8-brom-6-(2_J6-difluorphenyl)-l-hydroxy-3-methyl-

4H-s-triazolo^/¥,^-a/Zliii/benzodiazepiniiirnhydroxyd und der-• gleichen.

Beispiel 4

8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-hydroxy-3-niethyl-4H-s-triazolo_i^r,3-a7 ^r,4^enzodiazepiniumhydroxyd, inneres Salz (V).

A. Ein Gemisch aus 6,42 g (0,02 Mol) 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion (Herstellung siehe J. Org. Chem. 2_2, 231) und 400 ml Methanol wird unter Rühren mit

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-■23 -

■ 244H98

3,68 g (0,08 Mol) Methylhydrazin II behandelt und etwa l6 Std, bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei man einen ,Stickstoffr strom durch das Gemisch leitet. Dann wird das Methanol im Vakuum bei einer Badtemperatur von etwa 30 C abgedunstet, und in dem Mass wie Methanol abgeht, wird langsam Äthylacetat zugegeben. Dabei kann das Produkt kristallisieren und man erhält 4,03 g 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2-(l-methylhydrazino )-3H-1,4-benzodiazepin (III) vom F. J.60 bis I63 ⁰C, 0,76 g * vom F. I60 bis I63 ⁰C und 0,56 g vom F. 158 bis Ιοί °C.

B. Eine Lösung von 3,33 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2-(1-methylhydrazino)-3H-1,4-benzodiazepin (III) (Herstellung siehe Teil A) und 3,06 ml (0,022 Mol) Triethylamin in 50 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren mit 0,8 ml (0,011 Mol) Phosgen behandelt, welches im Verlauf von etwa 45 Min. langsam in das Reaktionsgemisch destilliert. Das dicke Gemisch wird noch 1 Std. im Eisbad und etwa 5 1/2 Std. bei Raumtemperatur gehalten, dann in Eiswasser gegossen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Methanol und Äthylacetat kristallisiert, wobei man 0,76 g des inneren Salzes 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-hydroxy-3-me thyl-4H-triazolo^4", 3-a7- £T,47benzodiazepiniumhydroxyd(V) vom F, 239 bis 242 ⁰C, 1,25 g vom F. 238,5 bis 24l °C und 0,75 S vom F. 237 bis 239 °C erhält. Die analysenreine Probe schmilzt bei 239,5 bis 242 °C,ÜV (AtOH)-Endabsorption^max. 218 mu CE.= 36 200), 268 (£= 11 950).IR- und NMR-Spektrum bestätigen die zugeordnete Struktur. Anal. Ber. für C₁₇H₁₂Cl₂N^O:

C: 56,84; H: 3,37; Cl: 19,74; N: 15,60 Gef. : C: 56,90; H: 3*4l; Cl: 19,8θ· N: 15,66

5 0 9 8 1 0 / 1 U 6

24ΑΊΑ36

Beispiel 5
l-Amino-8-chlor-3-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-/?,3-a7/L,47-

. ι . .T ι "TI

benzodiazepiniumchlorid (VI)

A. Ein Geraisch aus 8,97 g (0,03 Mol) 7-Chlor-2-(l-methylhydrazino) 5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin (III) und 75 ml Dioxan wird in Stickstoffatmosphäre in einem Eisbad abgekühlt und im Verlauf von etwa 20 Min. unter Rühren mit einer Lösung von 3,18 g Bromcyan in 30 ml Dioxan behandelt. Das Gemisch wird etwa 17 Std. bei Raumtemperatur und etwa 3 Std. bei etwa 69 bis 79 ⁰C gehalten, dann abgekühlt und filtriert. Der Peststoff wird mit Dioxan gewaschen, in 500 ml warmen absoluten Äthanols gelöst und die resultierende Lösung wird mit Aktivkohle (Darco G6o) entfärbt und durch langsames Einengen im Vakuum bei etwa 25 ⁰C kristallisiert. Dabei erhält man 5*11 g Produkt VI vom P. 263 bis 265 ⁰C (Zersetzung) und 1,11 g vom F. 258 bis 261 ⁰C (Zersetzung). Dieses Material ist schwierig zu handhaben und Versuche zur Reinigung durch Umkristallisieren aus Methanol/Äthylacetat oder Äthanol führten zur fast vollständigen Zersetzung. Eine analysenreine Probe wird durch mehrmaliges Umkristallisieren unter milden Bedingungen aus Methylenchlorid und einmal aus Äthanol erhalten. Dabei gewinnt man das l-Amino-S-chlor-J-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo£¥,3-a7_T,£7benzodiazepiniumbromid (VI) vom P. 262 bis 263 ⁰C (Zersetzung); UV (ÄtOH)-Eridabsorption Amax 218 nji (t= 32 200), 257 (614250). IR- und NMR Spektrum bestätigen die zugeordnete Struktur.
Anal. Ber. für: C₁₇H₁₅BrClN :

C: 50,45; U⁵: 3,74; Br: 19,75; Cl: 8,76; N: 17,30. Gef.: C: 50,35; H: 3,67; Br: 19,53; Cl: 8,61; N: l8,08.

B. Ein Gemisch aus 1 g l-Amino-e-chlor-S-methyl-o-phenyl^H-striazolo^?,3-a7/T,47benzodiazepiniumbromid (VI) (Herstellung siehe

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244 U36

Teil A) und 40 mi Wasser wird durch eine Säule geleitet, welche die Chloridform des Ionenaustauscherharzes "Amberlite'IRA-^OO" (Rohm & Haas Co.) enthält. Die Säule wird mit Wasser eluiert, das Eluat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird in absolutem Äthanol gelöst, die Lösung wird eingeengt. Das resultierende Material wird aus Äthanol kristallisiert, wobei man 0,207 g Produkt vom Schmelzpunkt 264^5bis "266*, 5 °c (Zersetzung) und 0,32 g vom Schmelzpunkt 260,5 bis 262 ⁰C (Zersetzung) erhält. Das analysenreine l-Amino-S-chlor-^-methyl-o-phenyl-^H-striazolo^^-ay/TiiLybenzodiazepiniumchlorid (Vl) wird, daraus durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äthanol gewonnen, P. 269 °C (Zersetzung), UV (ÄtOH) ,!.max. 217 nju (£=33 000), 257 (14 200).IR-, NMR- und Massenspektrum bestätigen die zugeordnete Struktur.
Anal. Ber.für: C₁₇H₁₅Cl₂N₅J

C: 56,68; H: 4,20; Cl: 19,68; N: 19,44. Gef. : C: 56,20; H: 4,37; Cl: 19,6ß_; N: 19,17.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5* jedoch unter Verwendung anderer Verbindungen der Formel III als Ausgangsmaterial der Stufe A, z.B. von:

1. 6-Brom-2-(l-ft.thylhydrazino)-5-(3-fluor-6-methylphenyl)-8-propyl-3H,1,4-benzodatepin, ·

2. 7-Chlor-2-(l-äthylhydrazino)-5-(2-methylthiophenyl)-8-nitro-3H-l,4-benzodiazepin,

3i 8-Brom-6-cyan-2-(l-isopropylhydrazino)-5-(2-methoxy-6-nitrophenyl)-3H-l,4-benzodiazepin,

4. 6-Fluor-6-methoxy-2-(l-methylhydrazino)-5-(3-riitro-5-propylphenyl)-7-propylthio-3H-l,4-benzodiazepin,

5. 9-Brom-7-äthyl-3rmethyl-2-(l-propylhydrazino)-5-Tp-trifluor-

. methylphenyl)-3H-l, 4-benzodiazepin, _:^.. ^._ _...„.--».-.«

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2A4H36

6. 2-(l-Methylhydrazino)-7-nitro-5-phenyl-;5H-l,4-benzodiazepin,

7. 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2-(l-methylhydrazino)-3H-l,4-benzodiazepin oder dergleichen,

so erhält man die Verbindungen (VI):

1. l-Amino-7-brom-5-äthyl-6-(^-fluor-6-methylphenyl)-9-propyl-4H-s-triazolo/£,3-a7/I,^benzodiazepiniuinchlorid,

2. l-Araino-8-chlor-_ia^?thyl-6-(2-methyl-5-methylthiophenyl)-9-

nitro-^H-s-triazolo/T, "3-&7/J-* 47^^enzodiazepiniumehlor id, 3· l-Amino^-brom^-cyan-^-isopropyl-o- (2-methoxy-6-nitro-

phenylJ-^H-s-triazolo/ii^-aT/Ti^/benzodiazepiniumchlorid, 4. l-Amino-7-fluor-9-roethoxy-3-methyl-6-(3-nitro-5-propylphenyl) 8-propylthio-4H-s-triazolo/4,3-a7/Γ>i}7benzodiazepinium-

chlorid,
5· l-Araino-10-brom-8-äthyl-4-niethyl-3-propyl-6-(p-trifluorme thyl phenyl J-to-s-

chlorid,
6. l

l-Amino-e-chlor-o-io-chlorphenylJ-^-methyl-^H-s-triazolo

und dergleichen.

Beispiel 6
e-ChlorO-n

chlorid (VII)

Eine Lösung von 2,4 g 7-Chlor-2-(l-methylhydrazino)-5-phenylj5H-l,4-rbenzodfezepin (III) und 6,4 ml Tr iä thy I ortho formiat in 64 ml Chloroform wird unter Rühren mit 1,6 g Schwefelsäure behandelt und in Stickstoffatmosphäre etwa 18 Std. bei Raumtemperatur

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stehengelassen. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei 3*87 g rohes e-Chlpr^-jnethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/?,3-a7/ΐ*i^7benzodiazepiniumhydrogensulfat erhalten werden. Eine Lösung dieses Materials in Wasser wird auf eine Säule aufgegeben, welche die Chloridform des Ionenaus taüs ehe rhar ze s "Amberlite IRA-400" enthält. Die Säule wird mit Wasser eluiert und das Eluat wird im Vakuum eingeengt. .£ Eine Lösung des Rückstands, in absolutem Äthanol gelöst, wird im Vakuum eingeengt. Das dabei gewonnene Produkt besteht aus.. » einem Gemisch aus dem angestrebten Benzodiazepiniumchlorid und

wässriger ' seinem Hydrochlorid. Es wird in wenig gesättigter! Natrium- * Chloridlösung gelöst, die Lösung wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und viermal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumchloridlösung, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol/A" thy lace tat kristallisiert, wobei 1,05 S i&ychlor-jme thy l-e-phenyl-^H-s-triazolo^i^-a//!, ^benzodiazepiniumchlorid (VII) vom F. 213 bis 214 °C (Zersetzung) und 0,864 g vom F. 207 bis 209 °C (Zersetzung) erhalten werden. Die Analysenprobe schmilzt unter Zersetzung bei 214 bis 217 °C, UV (XtOH)-Endabsorptiorylmax. 224 ΐημ (£ = 35 050), '250 (Schulter 12 200), 265 (Sch 6950), 286 (Sch 4050). IR-, NMR- und Massenspektrum bestätigen die zugeordnete Struktur.
Anal. Ber.für: C^H^ClgN^:

C: 58,97; H: 4,37; Cl: 20,48; N: 16,68-Gef. : C: 58,20; H: 4,55; Cl: l8,52_; N: 14,67.

H₂O; 0,92; XtOAc: 9.72.

Die auf der Basis des beobachteten Wassers und Äthylacetats neu berechneten Analysenwerte ergeben: C: 59,19; H: 4,01; Cl: 20,85; N: l6,33· Erhitzt man die hydratisierte und solvatisierte Verbindung im Vakuum etwa 24 Std. auf 100 °C, so wird die wasserfreie

509810/11

2UU36

Verbindung der Suiranenformel C₁₇H₁JjCIpN^ erhalten.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6, jedoch" Vihter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien der Formel III, z.B. der Verbindungen:

1. 6-Chlor-2-(1-äthylhydrazino)-5-(2-fluor-4-methylphenyl)-7-propyl-3H-l,4-benzodiazepin,

2. 7-Brom-3-äthyl-8-nitro-5-(3-propoxy-5-trifluormethylphenyl) 2-(l-propylhydrazino)-3H-l,4-benzodiazepin,

3· 6-Fluor-7-isopropylthio-2-(l-methyihydrazino)-5-(3-nitro-6-propylphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin, oder dergleichen,

so erhält man die Verbindungen (VII):

1. 7-Chlor-3-äthyl-6-(2-fluor-4-methylphenyl)-8-propyl-4H-striazolo^/f,3-a7/T,47benzodiazepiniumchlorid,

2. 8-Brom-4-äthyl-9-nitro-6-(j-propoxy-5-trifluormethyl)-3-

3. 7-Fluor-8-isopropylthio-3-methyl-6-(3-nitro-6-propylphenyl)-4H-s-triazolo₍^,3-a7_i/r»4,7benzodiazepiniumchlorid und dergleichen.

Beispiel 7

8-Chlor-l,3-dimethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/5,3-a7/T,47benzodiazepiniumtoluolsulfonat (VII)

Ein Gemisch aus 5,58 g (0,02 Mol) 7-Chlor-2-(l-methylhydrazino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin (III), 22,6 ml Triäthylorthoacetat und 100 ml Chloroform wird in Stickstoffatmosphäre unter Rühren mit 4,19 g (0,022 Mol) p-Toluolsulfonsäurehydrat behandelt und

B09810/1U6

etwa 4 Std. bei Raumtemperatur und 1/2 Std. bei Rückfluss temperatur gehalten. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit Äther vermischt und kristallisieren gelassen. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Äthanol/Äthylacetat (Darco) kristallisiert, wobei 7,51 g e-Chlor-li^-dimethyl-e-phenyl-4H-s-triazolo^,5-a7^'ii7^Denzodiazepinium-p-toluolsülfonat (VII) vom P. 118 ⁰C (Zersetzung), 0,821 g vom P. 108 ⁰C (Zersetzung) und 0,655 g vom P. 102 °C (Zersetzung) erhalten werden. Die Analysenprobe schmilzt bei 14-9 bis 152 ⁰C (Zersetzung)und erweicht bei 113 °Cj UV (AtOH)-Endabsorption Amax. 223 πιμ (£= 50 4θΟ] 250 (Sohul||r_hJJ₂ggO), 262 (Sch, 8600), 266. (Sch 80^0), (Sh 7280]> 285 (Sh 5020) 295' (Sh 3180) IR NMR

(Sch 7280]> 285 (Sch 5020), 295' (Sch 3180). IR-, NMR- und Massenspektrum bestätigen die zugeordnete Struktur. Anal. Ber.f.: C^

C: 59,73; H: 5,34; Cl: 6,o8j N: 9,61; S: 5>50_; Ä'teAc:' 15,11.

Gef.: C: 59,80; H: 5,37; Cl; .6,20- N: 9,85; .S: 5,75; ÄtOAc: 13,8.

Erhitzt man die solvatisierte Verbindung im Vakuum-Troekenschrank

ο
auf etwa 100 C, so erhält man die wasserfreie Verbindung der Summenformel C₂₁-H ClN^O₅S.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 7, jedoch mit anderen Ausgangsmaterialien der Formel III tvie z.B. den Verbindungen:

1. 7-Brom-8-äthylthio-2-(1-methyihydrazino)-5-(2-riitro-5-trifiuormethylphenyl)-3-propyl-3H-l,4-benzodiazepin,

2. 7-Chlor-8-cyan-2-(l-äthylhydrazino)-5-(3-propyl-6-propylthiophenyl)-3H-l, 4-benzodiazepin oder dergleichen,

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24AH36

so erhält man die Verbindungen (VII):

1. ,e-Brom-l^-dimethyl-o-äthylthio-o- (2-nitro-5-trif luor-

me thylpheny 1)-4-propy 1-4h-s - tr iazolo^, 3~^7Ζΐ* 47^Den2O~ diazepiniura-p-toluolsulfonat,

2. 8-Chlor-9-cyari-3-äthyl-l-methyl-6-(3-propyl-6-propylthiophenyl)-4H-s-triazolo^, 3-a7/l>4,7benzodiazepinium-ptoluolsulfonat.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 7» jedoch unter Ersatz des Äthylorthoacetats durch Xthylorthopropionat, so erhält man

/r,47benzodiazepinlum-p-toluolsulfonat (VII). Beispiel 8
diazepiniumchlorid-sesquihydrat (VII).

Ein Lösung von 1,5 g S-Chlor-l^-dimethyl-o-phenyl-^H-s-triazolo_j/?,3-a7if~l*47benzodiazepinium-p-toluolsulfonat (VII) (Herstellung siehe Beispiel 7) in 25 ml Wasser wird durch eine Säule gegossen, welche 20 g der Chloridform des Ionenaustauscherharzes "Amberlite IRA-400" enthält. Die Säule wird mit V/asser eluiert, die resultierende Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird in absolutem Äthanol gelöst und eingeengt. Das resultierende Material wird aus Methanol/Ä'thylacetat kristallisiert, wobei

benzodiazepiniumchlorid-sesquihydrat (VII) erhalten werden. Die Analysenprobe schmilzt bei 170,5 °C; UV (ÄtOH) Xmax. 223 m (£= 38OOO), 247 (Sch 13 720), 265 (Sch 766 ), 285 (Sch 4870). IR- und NMR-Spektrum bestätigen die zugeordnete Struktur.

509810/1 U6

24 A Η 36

Anal. Ber.für: C₁₈H₁₆Cl₂N^*! 1/2H₂O: ·

.C: 55,97; H: 4,96; Cl: 18,36· N: 14,50; H₂O: .6.,99: Gef. : C: 56,02; H: 4,55; Cl: l8,85; N: 14,32; H₂O: 7,38.

Erhitzt man die hydratisierte Verbindung etwa 24 Std. auf etwa 100 ⁰C Im Vakuum-Trockenschrank, so wi: der Summenformel ^ci8^Hl6^C12^N4 ^ernalten·

100 °C Im Vakuum-Trockenschrank, so wird das wasserfreie Material

Wiederholt man das Verfahren von.Beispiel 8, jedoch unter Verwendung anderer p-Toluolsulfonate der Formel VII als Ausgangsmaterialien, z.B. von

1. 7-Brom-l,3-diniethyl-8-äthyl-6-(2-fluor-6-methylphenyl-)-4H-s-triazolo/4",3-Ä7//^l,47benzodiazepInium-p-toluolsulfonat_#

2. 6-Chlor-7-cyan-3-äthyi-l,4-dimethyl-6-(3-methylthio-5-nitrophenyl)-4H-s -tr iäzolo/4", J>-£7/J-> ^/benzodiazepinlum-ptoluolsulfonat,

3. 7-Fluor-8-nitro-6-(2-propyl-5-trifluormethylphenyl)-l,3r4-

toluolsulfonat oder dergleichen,
so erhält man die Verbindungen (VII):

1. 7-Brom-l,3-dimethyl-8-äthyl-6-(2-fluor-6-methylphenyl)-4H-str iazolo/4", 3-A_-^T/!, 47benzodid>zepiniumchlorid,

2. ö-Chlor^-cyanO-äthyl-l^

3. 7-Fluor-8-nitro-6-(2-propyl-5-trifluormethylphenyl)-l,3,4-trimethyl-4H-s-triazolo/4", 3-a7Zl*it7benzodiazepIniumchlorid und dergleichen.

5U9810/1 1 46

Beispiel 9

e-Chlor^-niethyl-l-imethylaminoJ-o-phenyl-^H-s-triazolo/?,^--^⁷-/^L,47benzodiazepiniumchlorid (VIII)

Ein Gemisch aus 2,99 g (0,01 Mol) 7-Chlor-2-(l-methylhydrazino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin (III) und 40 ml Toluol wird in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von .1,2;5 g (0,011 Mol) Methylisocyanid-dichlorid (Herstellung siehe Angew. Chem. Internat. Ed. ^, 64^) in 15 ml Tetrahydrofuran behandelt. Das Gemisch wirdjetwa 6 Std. bei Raumtemperatur und etwa 2 Std. bei Rückfluss temperatur gehalten" , dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird kristallisiert, wobei man das 8-Chlor-3-methyl-l-(methylamino)-6-phenyl-4H-s-triazolo-2-£7ZT> 17benzodiazepiniumchlorid (VIII) erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel .9, jedoch unter Verwendung anderer Verbindungen der Formel III als Ausgangsmaterialien, z.B. von:

1. 2-(l-Methylhydrazino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin,

2. 7~Brom-3-methyl-5-(2-methyl-5-propoxyphenyl)-2-(l-methyl hydrazino )-3H-l,4-benzodiazepin,

3. 5-(o-Bromphenyl)-7-chlor-2-(l-äthylhydrazino)-3H-l,4-• benzodiazepine

4. 7-Chlor-8-äthyl-3-methyl-2-(l-propylhydrazino)-6-(pnitrophenyl)-j5H-l, 4-benzodiazepin,

5. ^-Trifluormethyl^-il-isopropylhydrazinoJ-^-methyl-S-(o-fluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin oder dergleichen,

so erhält man die Verbindungen (VIII):

509810/1U6

2AA1A36

1. ^-Methyl-l-imethylaminoJ-o-phenyl-^H-s-triazolo/i^-a/- ^I,47benzodiazepiniumchlorid,

2. 8-Brom-5,4-dimethyl-6-(2-methyl-5-propoxyphenyl)-l-(methylaraino)-4H-s-triazolo/?,3-a7/l*ii7benzödiazepinium chlorid,

3. 6-(o-Bromphenyl)-8-chlor-3-äthyl-l-(methylamino)r4H-s-

4. 8-Chlor-9-äthyl-4-methyl-6-(p-nitrophenyl)-^-propyl-l-(me thylamino) -4H-s- triazolo^f, 3-a7ZT* 47benzodiazepinium chlorid,

5· 8-Trlfluormethy1-3-isopropyl-^-methyl-l-(methylamino)-6

chlorid und dergleichen.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch unter Verwendung von Äthyl- oder Propylisocyanid-dichlorid, so erhält man das 8-Chlor-3-methyl-l-_/~(äthylamino) bzw. (propylaminoj}⁷-6-phenyl-4H-s-triazolo/¥,3-a7^,47^DenzodiazeP^{iniumclllorid} (VIII),

Beispiel 10 .

l-Acetamido-S-chlor-^-methyl-o-phenyl-^H-s-triazolo^r,^·-^/!*^- benzodiazepiniumhydroxyd, inneres Salz (IX).

Zu einer eiskalten Mischung aus 8 ml Triäthylamin und 4 ml Acetanhydrid werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 1,427 g (0,OO596 Mol) l-Amino-S-chlorO-methyl-o-phenyl-^H-s-triazolo- ^j3-a7/l,47benzodiazepiniumchlorid (VI) (Herstellung siehe. Beispiel 5) zugegeben. Das resultierende Gemisch wird etwa 7 Std. in einem Eisbad gehalten, mit 10 ml absolutem Äthanol behandelt und langsam im Verlauf von etwa 15 Std. auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dann wird das Gemisch im Vakuum ein-

509810/1U6

2UU36

geengt und der Rückstand wird mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit Aktivkohle (Darco) entfärbt und aus einem Gemisch aus Methanol und Äthylacetat (feucht) kristallisiert, wobei 0,317 g Hydrat des inneren Salzes 1-Acet-

benzodiazepiniumhydroxyd (IX) vom F. I70 bis 171 ⁰C (Zersetzung) und 0,264 g vom P. I70 biß I71 ⁰C (Zersetzung) erhalten werden. Die Analysenprobe schmilzt bei I69 bis 17I ⁰C (Zersetzung). Anal. Ber.fÜr: OjqH-j^CINj-O :

C: 62,38; H: 4,41j Cl: 9,69; N: 19,14; Gef. :C: 60,l8; H: 4,76· Cl: 9,48,- N: 18,44; H₂O: 4,04.

Erneute Berechnung der Analysenwerte auf der Basis des entstandenen Wassers liefert: C: 62,71; H: 4,50; Cl: 9,88; N: 19,22.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 10, jedoch unter Verwendung anderer Verbindungen der Formel VI und anderer Anhydride, z.B. von:

1. l.-AminoO-äthyl-o- (o-f luorphenyl )-8-nitrp-4H-s-triazolo- /%_t3-aL//l,}f7henzoaia.2eplnlumchlorld (V?) und Propionsäureanhydrid,

2. l-Amino-8-methylthio-3-methyl-4H-s-triazolo^i',3-a7₍/r,47-benzodiazepiniumchlorid, (VI) und Buttersäureanhydrid,

3. l-Amino-8-cyan-3-äthyl-6-(o-chlorphenyl)_r4H-s-triazolo-2l^^~k7/5-'47t>enzodiazepiniümchlorid(VI) uhd Benzoäsäureanhydrid oder dergleichen,

so erhält man die inneren Salze (IX):

509810/1U6

1. 3-Äthyl-6-(o-fluorphenyl)-S-nitro-l-propionamido-JfH-s-

2. f-Butyramidophenyl^-methyl-S-methylthio-te-s-trfazblo

/i,3-a7i!^#il7benzodiazepiniumhydroxyd (IX) und 2. l-Benzamido-e-cyan-^-äthyl-o-io-chlorphenylJ-^H-s-

Beispiel 11

1 -Benzolsulf onamido-8-chlor-3-me thyl-6-phenyl-4H-s- triazolo-/4,3-a7/I, ^Z benzodiäzepiniumhydrid, inneres Salz (X).

Zu einer eiskalten Lösung von 0,388 g (0,0022 Mol) Benzolsulf on/chlorid in 15 ml getrockneten Pyridine werden unter Rühren 0,721 g (0,002 Mol) l-Amino-S-chlor-O-methyl-o-phenyl-4H-s-triazolo/?,3-a7/~l,47benzodiazepiniumchlorid (VI) zugegeben. Das resultierende Gemisch wird etwa 15 Std. im Eisbad gehalten, dann lässt man es sich auf Raumtemperatur erwSrmen, wo es nochmals etwa 6 Std. stehengelassen wird. Sodann wird es in kalte, verdünnte wässrige Natriumbicarbonatlösung eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird kristallisiert-, wobei man das innere Salz l-Benzolsulfonamido-e-ehlor-^-methyl-o-phenyl-4H-s-triazolo/i,3-a7ZI,i7benzodiazepiniuirihydroxyd (X) erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 11, jedoch-mit anderen Ausgangsvelbindungen VI und anderen Alkyl-.oder Arylsulfonylhalogeniden, z.B. mit:
1·. l-Amino-9-chlor-6-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-äthyl-4-methyl-4H- , s-trlazolo^,3-£7^*ii7^Denzodia2eP^iniumt>romid (VI) und ■ Methansulfonylchlorid,

509810/1U6

244U36

2. l-Amino-8-fluor-6-(^-methoxy-6-propylthiophenyl)-3-methyl-9-nitro-4H-s-triazolo_i/i_i3-a7/l^7t>enzodiazepiniumchlorid '(VI) und p-Toluolsulfonylbromid,

J>. l-Amino^-brom-jJ-äthyl-T-methoxy-o- (2-propoxy-4-trifluormethylphenylJ-^H-s-triazolo/?, ^-^/"liiJi^benzodiazeplniumchloridCVI) und 1-Naphthalinsulfonylchlorld oder dergleichen,

so erhält man die inneren Salze (X):

1. 9-ChIOr-O-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-äthyl-l-methansulfonamido-4-methyl-4H-s-triazolo/T,3-a7/l*ii7benzodiazepiniuinhydroxyd,

2. 8-Pluor-6-(3-methoxy-6-propylth^henyl)-3-methyl-9-n_itro-l-

niumhydroxyd,

3· 9-Brom-3-äthyl-7-methoxy-l-(l-naphthalinsulfonamido)-6-(2-propoxy-4-trifluormethylphenyl)-4H-s-triazolo/^IT, 3-a7~ /T,47benzodiazepiniumhydroxyd und dergleichen.

Beispiel 12

l-Anilino-S-chlor-^-methyl-o-phenyl-ifH-s-triazolo/i^-aT^I,^"⁷-benzodiazepiniuinhydroxyd, inneres Salz (XI).

A. Ein Gemisch aus 2,99 ß (0,01 Mol) 7-Chlor-2-(l-methylhydrazino)-5-phenyl-2H-l,4-benzod±äzepin (III), ^,12 ml (0,022 Mol) Triäthylamin und 40 ml Tetrahydrofuran wird in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von Phenylisocyanid-dichlorld (Herstellung siehe Angew. Chem.Internat. Ed. 6, 649$ in 20 ml Tetrahydrofuran behandelt. Man lässt das Gemisch sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen und etwa 18 Std. stehen. Dann wird etwa 1 Std. am Rückfluss gekocht, abgekühlt und eingeengt, wobei

509810/1U6

das l-Anilino-8-chlor-3-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/[24,3-a7-

(VIII) erhalten wird. · . . . .

B. Der das l-Anilino-S-chlor-^-methyl-o-phenyl-^H-s-triazolo-/£,3-^7/1,I7benzodiazepiniumchlorid (VIII) enthaltende Rückstand wird mit kalter, verdünnter wässriger Natriumbicarbonat-LÖsung vermischt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird kristallisiert, wobei man das innere Salz l-Anilino-S-chlor-^-methyl-o-phenyl-^H-striazolo^T, 3-&7/ΐ, ijybenzodiazepiniumhydroxyd (XI) erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Verwendung anderer Verbindungen der Formel III als Ausgangsmaterialien, z.B. unter Verwendung von:

1. 8-Brom-3-äthyl-5-(3-methoxy-5-propylphenyl)-2-(l-methylhydrazino)-3H-l_f 4-benzodiazepin,

2. 5-(o-Chlorphenyl)-2-(l-äthylhyarazino)-7-fluor-3H-l,4-benzodiazepin,

3. 6-Chlor-8-cyan-3-propyl-2-(l-propylhydrazino)-5-(2-propylthio-5-trifluormethylphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin oder dergleichen,

so erhält man die inneren Salze (XI):

1. l-Anilino-9-brom-4-äthyl-6-(3-methoxy-5-propylphenyl)-3-methyl-^H-s-triazolo_^l, J-a"'/!, _47benzOdiazepiniumhydroxyd,

2. l-Anilino-6-(o-chlorphenyl)-3-äthyl-8-fluor-4K-s-triazolo- /Ji, ^-aj^l/ £7benzodiazepiniumhydroxyd,

3. l-Anilino-Y-chlor-i^-cyan^, 4-dipropyl-6-(2-propylthio-5-trif luormethylphenyl) -4H-s-triazolo.^/i, 3-a7/l#47-benzodiazepiniumhydroxyd oder dergleichen.

509810/1146

- 58 -

24AU36

Beispiel 15

7-Chlor-2,5-dihydro-2-(methylimino)-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-1-carbonitril (XII).

Eine Lösung von 1,5 g (0,005 Mol) 7-Chlor-2-(l-methylhydrazino)-5-phenyl-5H-l,4-benzodlazepin (III) und 5,7 g (0,025 Mol) Triäthylorthoformiat in 40 ml Chloroform wird unter Rühren mit 1 g Schwefelsäure behandelt und etwa 18 Std. bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre gehalten. Das weisse kristalline Produkt

piniumhydrogensulfat (VII) wird abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und in einem Gemisch aus Chloroform und Wasser suspendiert. Das Gemisch wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 15 #iger wässriger Natriumhydroxyd-Lösung stark basisch gestellt, das entstandene purpurrote Material wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. (Der Chloroformextrakt ist zunächst pupurfarben, beim Stehen schwächt die Färbung ab und wird braun.) Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Skellysolve B kristallisiert, wobei 0,42 g 7-Chlor-2,5-dihydro-2-(n;ethylimino)-5-phenyl-lK-l,— benzodiazepin-l-carbonitril (XII) vorn F. 184 bis 190 °C (Zersetzung) erhalten werden. Die Analysenprobe schmilzt bei 18^ bis 188 ⁰C (Zersetzung); UV (ÄtOH)-Sndabsorption Amax. 228 my (ε= 51000), 255 (Schulter 15 950), 277 (Sch 5620), 505 (Sch 2415) IR-, NMR- und Massenspektrum bestätigen die zugeordnete Struktur. Anal.Ber.für: C₁₇H₁₅ClN^:

C: 66,15; H: 4,24; Cl: 11,48; N: 18,15. Gef. : Ci 66,O8_; H: 4,27; Cl: 11,48; N: l8,08.

509810/1U6

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel IJ, jedoch mit anderen Ausgangsmaterialien der Formel III, wie z.B.

1. 6-Brom-J-methy1-2-(l-methylhydrazino)-5-(2-nitro-6-propoxyphenyl)-JH-I,4-benzodiazepin,

2. 5-/2,4-D1(äthylthio)phenyl7-7-äthoxy-2-(1-äthylhydrazino)-8-fluor-3H-l,4-benzodiazepin, ·

3. 7-Chlor-9-cyan-3-äthyl-2-(i-propylhydrazino)-5-(5-ppopylthiö-5-trifluormethylphenyl')-3H-l,4-benzodiazepin oder dergleichen,

so erhält man die Verbindungen (XII):

1. 6-Brom-2,3-dihydro-3-methyl-2-(methylimino)-5-(2-nitro-6-propoxyphenyl)-IH-I,4-benzodiezapin-l-carbonitril,

2. 5-/2,4-Di(äthylthio)phenyl7-2,>dihydro-7-äthoxy-2-(äthylimino)-8-fluor-lH-l,4-benzodiazepin-l-carbonitril,

3. 7-Chlor-9-cyan-2,3-dihydro-3-äthyl-2-(propylimino)-5-. (3-propylthio-5-trifluormethylphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-1-carbonitril und dergleichen.

509810/1U6

Claims

244143?

Patentansprüche:

1. BenzodiaZepiniumverbindungen der allgemeinen Formel

R &z ^_n Ri

R.

XIII

worin R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyrest, einen Mercaptorest, einen Aminorest, einen Monoalkylaminorest mit 1 3 Kohlenstoffatomen, einen Arylaminorest, wobei der Arylteil einen unsubstituierten oder monosubstituierten Phenylrest oder Naphthylrest bedeutet, einen Alkanoylaminorest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, einen Aroylaminorest, wobei der Aroylteil einen unsubstituierten oder monosubstituierten Benzoylrest oder Naphthoylrest bedeutet, einen Alkansulfonamidorest mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder einen Arylsulfonamidorest, wobei der Arylteil einen unsubstituierten oder monosubstituierten Phenylrest oder Naphthylrest bedeutet, R₁ einen niederen Alkylrest mit i - 3 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R,, R₁J, R₅ und Rg Wasserstoff atome, niedere Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitroreste, Trifluormethylreste,.Cyanoreste, niedere Alkoxyreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder niedereAlkylthioreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen, X ein von einem pharmakologisch akzeptablen

Säureadditionssalz abgeleitetes Anion und das Kation der Verbindung darstellen.

509810/1U6

244H.36

2. Verbindung der allgemeinen Formel

Re

Ill

worin R. einen niederen Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoff- > atomen, R_ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest. mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R,,Ru, R-- und Rg Wasserstoffatome, niedere Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitroreste, Trifluormethylreste, Cyanoreste, niedere Alkoxyreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder.niedere Alkylthioreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten.

3. 7-Chlor-2-(l-methylhydrazino)-5-pheny 1-als Verbindung nach Anspruch 2.

I-I,^-benzodiazepin

k. Verbindung der allgemeinen Formel ,

R₃

IV, V-, IX, X-, Xl

5 0 9 8 1 0 / 1 U 6

worin Y einen Hydroxyrest, einen Mercaptorest oder einen monosubstituierten Aminorest mit einem elektronegativen Substituenten wie a) einen Arylaminorest, wobei der Arylteil einen unsubstituierten oder einen monosubstituierten Phenylrest oder Naphthylrest bedeutet, b) einen Alkanoylaminorest mit 2 - 1} Kohlenstoffatomen, c). einen Aroylaminorest, worin der Arylteil einen unsubstituierten oder einen monosubstituierten Benzoylrest oder Naphthoylrest bedeutet, d) einen Alkansulfonamidorest mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder e) einen Arylsulfonamidorest, wobei der Arylteil einen unsubstituierten oder monosubstituierten Phenylrest oder Naphthylrest bedeutet, R₁ einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R_? ein Wasserstoffatom oder einen , niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R,, R , R,- und Rg Wasserstoffatome, niedere Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitroreste, Tri fluorine thy I-reste, CTyanoreste, niedere Alkoxyreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder niedere Alkylthioreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, " über dem-Rest Y anzeigt, daß die

(3)

Verbindung ein inneres Salz ist,und das Kation der Verbindung darstellt.

5. 8-Chlor-l-mercapto-3-methyl-6-phenyl-¹»_v^H-s-triazolo[¹l,3-a]tl,il3benzodiazepiniumhydroxid als inneres Salz nach Anspruch Ί. ,

6. 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-hydroxy-3-methyl-¹lH-s-triazololl|,3a3Ll,iQbenzodiazepiniumhydroxid als inneres Salz nach Anspruch 4.

7. Anhydro-8-chlor-l-hydroxy-3-methy1-6-phenyl-MH-s-triazolo-CM,3-a][l,JQD^enzodiazepiniurahydroxid als Verbindung nach Anspruch 4.

509810/1U6

8. Verbindung der allgemeinen Formel

Re H₂N

Vl

worin R₁ einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Rp, 8,,R₁₁, R₁- und Rg Wasserstoffatome, niedere Alkylrestemit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitroreste, Trifluormethylreste, .Cyanöreste, niedere Alkoxyreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder niedere Alkylthioreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen, X ein von einem pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalz abgeleitetes Anion und das Kation der Verbindung bedeuten.

9. l-Amino-8-chlor-3-methyl-6-phenyl-ilH-s-triazoloCi|,3-a][l,i»3-benzodiazepiniumchlorid als Verbindung nach Anspruch 8.

10. Verbindung der allgemeinen Formel

VII

509810/1 HG

-I₁II-

worin R¹ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R₁ einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R₂, R-,» ^/j» Re und Rg Wasserst off atome, niedere Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen Halogenatome, Nitroreste, Trifluormethylreste, Öyanoreste, niedere Alkoxyreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder niedere Alkylthioreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen, α ein von einem pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalz abgeleitetes Anion und das Kation der Verbindung bedeuten.

11. 8-Chlor-3-methyl-6-phenyl-i»H-s-triazolo[i»,3-a]C 1,k]benzodiazepiniumchlorid als Verbindung nach Anspruch 10.

12. 8-Chlor-l,3-dimethy1-6-phenyl-^H-s-triazolot1,3-a]t1,13-benzodiazepinium-p-toluolsulfonat als Verbindung nach Anspruch 10.

13. 8-Chlor-l,3-dimethyl-6-phenyl-ilH-s-triazoloU,3-a]t 1, ^3-benzodiazepiniumchlorid.als Verbindung nach Anspruch 10.

Hl. Verbindung der allgemeinen Formel

VIII

509810/1U6

t ·

* I

worin R¹' einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder einen unsubstituierten oder monosubstituierten Phenylrest oder Naphthylrest, R₁-- einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Rp, R,, R₁., R_x. und Rg Wasserstoffatome, niedere Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitroreste, Trifluormethylreste, Cyanoreste, niedere Alkoxyreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder niedere Alkylthioreste mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, X ein von einem pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalz abgeleitetes Anion und das Kation der Verbindung bedeuten.

15. 8-Chlor-3-methyl-l-methylamino-6-phenyl-¹IH-s-triazolot¹i,3-a3- L 1,J* Jbenzodiazepiniumchlorid als Verbindung nach Anspruch I¹I.

16. l-Anilino-8-chlor-3-methyl-6-phenyl-¹IH-s-triazolo[4,3-a3-. Ll, ^Jbenzodiazepiniumchlorid als Verbindung nach Anspruch I¹I.

17. Verbindung der allgemeinen Formel

IX

- J

worin R^{1 f} einen niederen Alkylrest mit-^■^■^!•■■Koh lens t offatomen oder einen unsubstituierten oder monosubstituierten Phenylrest oder Naphthylrest, R₁ einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Rp,R-, R₁., R- und Rg Wasser-

509810/1 U6

ORIGINAL !WSPECTEO

2UU36

stoffatome, niedere Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitroreste, Trifluormethylreste, Cyanoreste, niedere Alkoxyreste mit 1-3 KoheInstoffatomen oder niedere Alkyithioreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, das
Zeichen ~ über dem Rest

R^fl-C-N

anzeigt, daß die Verbindung ein inneres Salz darstellt, und das Kation der Verbindung darstellt.

18. l-Acetylamido-e-chior^-methyl-o-phenyl-MH-s-triazolo-
£¹i,3"a]tl,¹lJbenzodiazepiniumhydroxid als inneres Salz nach Anspruch 17.

19. l-Benzamido-8-chlor-3-methyl-6-phenyl-ⁱIH-s-triazoloC¹i,3~a]-L1,¹IJbenzodiazepiniumhydroxid als inneres Salz nach
Anspruch 17.

20. Verbindung der allgemeinen.Formel

X
worin R¹¹ einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder einen unsubstituierten oder monosubstituierten Phenyl-

509810/1U6

rest oder Naphthylrest, R₁ einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R₃, R,, R₁₁* R₅ und Rg Wasserstoffatome, niedere AlkyIreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitroreste, Trifluormethylreste, Cyanoreste, niedere Alkoxyreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder niedere Alkylthioreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, das Zeichen über dem Rest R^f'-.SOp-N anzeigt , daß die Verbindung ein inneres Salz darstellt, und das Kation der Verbindung darstellt. ■ '

21. 8-Chlor-l-methansulfonamido-3-methyl-6-phenyl-'IH-s-triazolo-I¹»,3-a]ll,¹i3benzodiazepiniumhydroxid als inneres Salz nach Anspruch 20.

22. l-Benzolsulfonamido-e-chlor-S-methyl-o-phenyl-'IH-s-triazolo-Lⁱl,3-a]ti,ⁱ<]benzodiazepiniumhydroxid als inneres Salz nach Anspruch 20.

23. Verbindung der allgemeinen Formel

worin R¹'' einen unsubstituierten oder einen monosubstituierten Phenylrest oder Naphthylrest, R₁ einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und Rp, -R-,_ Rj₁, R- und Rg Wasserst off atome, niedere Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen,

509810/1 U6

- 148 -

Halogenatome, Nitroreste, Trifluormethylreste, Cyanoreste, niedere Alkoxyreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder niedere Alkylthioreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, das Zeichen " über dem Rest R^tfl-N anzeigt, daß es ein Anion darstellt, und das Kation der Verbindung darstellt.

21. l-Anilino-8-chlor-3-methyl-6-phenyl-*»-H-s-triazolo[l»,3-a;|- [!,JObenzodiazepiniumhydroxid als inneres Salz nach Anspruch 23.

25. Verbindung der allgemeinen Formel

XII

worin R₁ einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R,, R₁., R_ und Rg Wasserstoffatome, niedere Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen Nitroreste, Trifluormethylreste, ^cyano« reste, niedere Alkoxyreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder niedere Alkylthioreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten.

26. 7-Chlor-2,3-dihydro-2-(methylimino)-5-phenyl-lH-l,'4-benzodiazepin-1-carbonitril.

509810/1U6

27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

worin R₂, R,, Rj., R₁. und Rg die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel

II

worin R₁ die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutung besitzt, umsetzt.

28. Verfahren nach Anspruch 27 zur Herstellung von 7-Chlor-2-(l-methylhydrazino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin (III), dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Chlo>l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin (I) mit Methylhydrazin (II) umsetzt.

29. Verfahren zur Herstellung eines inneren Salzes nach Anspruch k der allgemeinen Formel

5098 10/1U6

IV

die in Anspruch 4 angege worin R₁)R₂* R3» R₁, _f R₅ und g
bene Bedeutung besitzen, S die Verbindung als inneres Salz kennzeichnet und ^Φ das Kation der Verbindung ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

worin R₁, Rp, R,, R₁., R,- und Rg die in Anspruch ¹J angegebene Bedeutung besitzen, mit Thiophosgen in Gegenwart eines tertiären Amins umsetzt.

30. Verfahren nach Anspruch 29 zur Herstellung des inneren Salzes e-Chlor-l-merkapto^-methyl-ö-phenyl-MH-s-triazolo-C^.J-aDClj'flbenzodiazepiniumhydroxid (IV), dadurch gekennzeichnet, daß man 7-ChlcP-2-(l-methylhydrazino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin (III) mit Thiophosgen in Gegenwart vor{Triäthylamin umsetzt.

509810/1 U6

244U36

31. Verjähren zur Herstellung eines inneren Salzes nach Anspruch 4 der allgemeinen Formel

R₃

R₂, R-, R₁., R₁. und Rv die in Anspruch M angegei

worin R

J. <C 3 H 0 Q

bene Bedeutung besitzen, 0 die Verbindung als inneres Salz kennzeichnet und das Kation der Verbindung darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

/NH₂

\ N.

Re

R₃

111

worin R₁, R₂, R,, R₁J, R₅ und Rg die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen, mit Phosgen in Gegenwart eines tertiären Amins umsetzt.

509810/1U 6

2UU36

32. Verfahren nach Anspruch 31 zur Herstellung des inneren Salzes 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-hydroxy-3-niethyl-ilH-s-triazolo- [ Ij, 3-aJC 19 ^Dbenzodiazepiniumhydroxid (V), dadurch gekennzeichnet, daß man T-Chlo^S-io-chlorphenyD-^-Cl-methylhydrazino)-3H-l,l»-benzodiazepin (III) mit Phosgen in Gegenwart von Triäthylamin umsetzt.

33. Verfahren nach Anspruch 31 zur Herstellung von Anhydro-8-

chlor-l-hydroxy-3-methyl-6-phenyl-ⁱJH-s-triazoloC¹t,3-a!lCl»^J|ilbenzodiazepiniumhydrpxid (V), dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Chlor-2-(l-methylhydrazino)-5-phenyl-3H-l,ⁱl-ben2odiazepin (III) mit Phosgen in Gegenwart von Triäthylamin umsetzt.

34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch der allgemeinen Formel

Br

Re

Ra vf

worin R₁, R₂, R₃, R„, R5 und R₆ die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung besitzen, Br das Anion eines pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalzes und das Kation der Verbindung bezeichnen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

509810/1U6

πι

worin

R«, R

,, Rh, R,- und

die vorstehend angegebene

Bedeutung besitzen, mit Bromcyan umsetzt.

35. Verfahren nach Anspruch 3¹* zur Herstellung von i-Amino-8-chlor-3-methy1-6-phenyl-^H-s-triazoloC k»3-a3C1,43benzodiazepiniumchlorid (VI), dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Chlor-2- (1-methy lhydrazino )-5-pheny 1-3H-1»^l-benzodiazepin (III) mit Bromcyan umsetzt und anschließend das Bromidanion der so erhaltenen Verbindung in einer weiteren Ionenaustauschstufe durch Chlorid ersetzt.

36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch der allgemeinen Formel

509810/1 U6

Vl!

R_r und

worin R¹ und R₁ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R₂* R-* > R R^ Wasserstoffatome, niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitroreste, Trifluormethylreste, niedere Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder niedere Alkylmerkaptoreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, λ das Anion eines pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalzes und das Kation der Verbindung darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel

Nl

worin R₁, R₂, R_, R₁., R₁. und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel

worin R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt^und einer starken Säure Ηλ , deren Anion α mit dem des Produkts VII übereinstimmt, umsetzt.

509810/1U8

37. Verfahren nach Anspruch 36 zur Herstellung von 8-Chlor-3-methyl-6-pheny Ι-ΊΗ-s-triazoloC k , 3*-a][ 1 ,JGbenzodiazepiniumhydrogensulfat (VII), dadurch, gekennzeichnet, daß man 7-Chlor-2- (1-nie thy !hydrazine»)-5-pheny1-3H-1,M-benzodiazepin (III) mit Äthylorthoformiat und Schwefelsäure umsetzt.

38. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß

man das so erhaltene 8-Chlor-3-methyl-6-phenyl-ⁱiH-s-triazolo-C^I*,3-a3Cl>¹}3benzodiazepinium-hydrogensulfat (VII) in einer zusätzlichen Ionenaustauschstufe in das entsprechende Chlorid überführt.

39. Verfahren nach Anspruch 36 zur Herstellung von 8-Chlor-l,3-dimethyl-ö-phenyl-^H-s-triazoloC 4,3~a3Cl,Wbenzodiazepiniump-toluolsulfonat (VII), dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Chlor-2-(l-methylhydrazino)-5-phenyl^H-l.^-benzodiazepin (III) mit Äthylorthoacetat und p-Toluolsulfonsäure umsetzt.

HO. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß man das so erhaltene 8-Chlor-l,3-dimethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-C4,3-aHCl»|j3benzodiazepinium-p-toluolsulfonat (VII) in einer zusätzlichen Ionenaustauschstufe in das entsprechende Chlorid überführt.

. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch der allgemeinen Formel

Vl Il

509810/1 U 6-

244U36

worin R", R₁, R₂, R_, R₁., R_ und Rg die in Anspruch Ik angegebene Bedeutung besitzen,Cl das Anion eines pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalzes und das Kation der Verbindung darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

NH₂

III

worin R₁, Rp, R-, Rj., R₁. und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel

worin R" die in Anspruch 1*1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch der allgemeinen Formel

°Θ R"-C-N-

R₃

509810/1U6

worin R" einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen unsubstituierten oder monosubstituierten Phenyl- oder Naphthylrest, R. einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R₂, R,, Rj., R,. oder Rg Wasserstoff atome, niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitroreste, Trifluormethylreste, Cyanreste, niedere Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder niedere Alkylthioreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, das oberhalb

R"-C-N

erscheinende Zeichen ~ anzeigt, daß die Verbindung ein inneres Salz ist, und das Kation der Verbindung bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

worin R₁, R₉, R,, R₁., R- und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und α das Anion eines pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalzes und das Kation der Verbindung darstellen, mit einer Verbindung der Formel

R"-C-X^r

worin R" die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X¹ ein Halogenatom bedeutet, oder einer Verbindung der Formel

(R¹¹CO)₂O, .

509 8 10/1U6

worin R" die vorstehen angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base umsetzt.

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

R₃

Vl

worin R₁, R₂, R_, R₁., R^ und Rg die in Anspruch 20 angegebene Bedeutung besitzen und α das Anion eines pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalzes und ^ das Kation der Verbindung ist, mit einer Verbindung der Formel

R¹¹SO₂X¹

worin R" die in Anspruch 20 angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base umsetzt.

l|l|. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

509810/1146

H
R"-N

J jj

VIII

•worin R" die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 23 für R^f'* angegeben besitzt, R₁, R_, R,, R^., R₁- und Rg die in Anspruch 23 angegebene Bedeutung haben, α das Anion eines pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalzes und das Kation der Verbindung bezeichnen, mit einer Base umsetzt.

A5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

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ι ι j

worin R^f ein Wasserstoffatom bedeutet, R₁, R-, R,, Rk, R- und Rg die in Anspruch 25 angegebene Bedeutung besitzen, λ das Anion eines pharmakologisch zulassigen Säureadditionssalzes und das Kation der Verbindung bezeichnen, mit einer starken Base umsetzt.

*I6; Verfahren nach Anspruch l»5 zur Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-2-(methylimi no)-5-pheny1-IH-I,M-benzodiazepin-1-carbonitril (XII), .dadurch gekennzeichnet, daß man 8-Chlor-3-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[ *»,3-a3C 1»{tfbenzodiazepiniumchlorid (VII) mit Natriumhydroxid umsetzt.

Für: The Upjohn Company

ι., V.St.A.

(Dr. H.J. Wolff) Rechtsanwalt

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