Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin-Derivaten welche sich durch therapeutisch verwertbare antikonvulsive muskeirelaxierende und sedative Eigenschaften auszeichnen.
Die erwähnten Beneodiazepin-Derivate entsprechen der allgemeinen Formel
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worin X eine Carbonyl- oder Methylengruppe, Rt Wasserstoff oder niederes Alkyl, R2 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluorme- thyl und R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, je Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen, niederes Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfinyl oder niederes Alkylsulfonyl bedeuten.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I, worin Rt Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff oder Halogen in 2'-Stellung (vorzugsweise Fluor), R3 Wasserstoff und R4 Wasserstoff oder Nitro, Chlor oder Brom in 7-Stellung bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der 5-Phenyl-3H- 1 ,4-benzodiazepin-Derivate der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X, Rt, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen und R5 und R6 je Wasserstoff, niederes Alkyl, Acyl, Aryl oder niederes Aralkyl bedeuten, oder ein halogens wasserstoffsaures Salz einer Verbindung der Formel II unter sauren Bedingungen cyclisiert.
Bisher bestand die Ansicht, dass die Cyclisation von Verbindungen der Formel II unter alkalischen Bedingungen vorgenommen werden könne. Es kann nun jedoch gezeigt werden, dass dies nicht der Fall ist und dass die Cyclisation unter alkalischen Bedingungen, wenn überhaupt, recht langsam verläuft.
Es wurde nun gefunden, dass die genannte Cyclisationsreaktion mit Leichtigkeit unter sauren Bedingungen vorgenommen werden kann, wobei unter den verschiedenen Reagentien, welche die notwendigen sauren Bedingungen erzeugen, schwache Säuren, wie z. B.
Essigsäure, besonders bevorzugt sind. Ausserdem hat es sich gezeigt, dass die Reaktion überraschenderweise auch so herbeigeführt werden kann, dass man als Aus gangsprodukt ein halogenwasserstoffsaures Salz einer Verbindung der Formel II verwendet und dieses einfach in Wasser auflöst.
Beispiele für niederes Alkyl sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und Butyl. Der Ausdruck Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Beispiele für niederes Alkoxy sind Methoxy, Äthoxy und Propoxy, für niederes Alkylthio Methylthio, Athylthio und Propylthio, für niederes Alkylsulfinyl Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl und Propylsulfinyl und für niederes Alkylsulfonyl Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl und Propylsulfonyl. Der Ausdruck Acyl umfasst beispielsweise niedere Alkanoylgruppen, wie Formyl oder Acetyl, und Aroylgruppen, wie z. B. Benzoyl. Aryl bedeutet beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder entsprechende substituierte Reste, wie die Tolylgruppe. Als niedere Aralkylgruppe kommt beispielsweise die Benzylgruppe in Betracht.
Die Symbole R5 und R6 können gleich oder verschieden sein; sie können auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, ein Ringsystem bilden, wie z. B. eine Phthalimido-Gruppe.
Geeignete Verbindungen der Formel II sind beispielsweise 2-Glycylamidobenzophenon-hydrazon, 5-Chlor-2-glycylamido benzophenon-hydrazon, 2',5-Dichlor-2-glycylamidobenzophenon-hydrazon, 4',5-Dichlor-2-glycylamido benzophenon-hydrazon, 2-Glycylamido-5-trifluormethyl benzophenon-hydrazon, 2-Olycylamido-5-methoxy benzophenon-hydrazon, 6-Chlor-2-glycylamido benzophenon-hydrazon, 5-Fluor-2-glycylamido benzophenon-hydrazon, 5-Chlor-2-glycylamido-2'-fluor benzophenon-hydrazon, 5-Chlor-2-glycylamido-z-methyl benzophenon-hydrazon, 4-Methoxy-5-brom-2-glycylamido benzophenon-hydrazon, 4-Nitro-2-glycylamido benzophenon-hydrazon, 5-=2ithylthio-2-glycylamido benzophenon-hydrazon, 5-Methylsulfonyl-2-2-glycylamido benzophenon-hydrazon,
5-Methylsulfonyl-2-glycylamido benzophenon-hydrazon, 2-(Aminoacetyl-N-methylamido)-5-chlor benzophenon-hydrazon, 2-(Aminoacetyl-N-methyl-arnido)-2',5-dichlor benzophenon-hydrazon, 2-(Aminoacetyl-N-methyl-amido)-5-chlor2'-methylbenzophenon-hydrazon, 2-(2-Aminoäthyl-N-methyl-amino)-5 chlorbenzophenon-hydrazon und 2-(2-Aminoäthylamino)-5 chlorb enzophenon-hydrazon sowie deren halogenwasserstoffsaure Salze, wie z. B.
ihre Hydrobromide.
Anstelle der soeben erwähnten Hydrazone können als Ausgangsprodukte der Formel II auch die entspre chenden substituierten Hydrazone verwendet werden, wie z. B. die Methylhydrazone, Dimethylhydrazone, Diäthylhydrazone, Isopropylhydrazone, Phenylhydrazone, Diphenylhydrazone, Methylphenylhydrazone, Tolylhydrazone, Naphthylhydrazone, B enzylhydrazone, Methyl-benzylhydrazone, Formylhydrazone, Acetylhydrazone, Benzoylhyorazone, Phthaloylhydrazone, Carbobenzoxyhydrazone, Methyl-carbobenzoxyhydrazone, oder die Methyl-acetylhydrazone.
Wie bereits oben erwähnt wurde, wird das erfin dungsgemässe Verfahren unter sauren Bedingungen durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt, wobei jedes geeignete Lösungsmittel verwendet werden kann. In vielen Fällen kann jedoch das zur Herbeiführung der sauren Bedingungen verwendete Reagens auch als Lösungsmittel dienen, so dass kein weiteres Lösungsmittel eingesetzt werden muss. Das Reaktionsmedium kann auch so angesäuert werden, dass man einfach ein halogenwasserstoffsaures Salz einer Verbindung der Formel II in einem Lösungsmittel auflöst. Da die Cyclisationsreaktion durch Wasser beschleunigt wird, arbeitet man vorzugsweise in wässriger Lösung.
Da die Cyclisationsreaktion bereits bei Raumtemperatur abläuft, ist es nicht notwendig, das Reaktionsgemisch zu erhitzen oder zu kühlen; die Reaktion wird jedoch im allgemeinen durch Erhitzen beschleunigt.
Im Verlauf der Reaktion kann genau bestimmt werden, in welchem Ausmass das erfindungsgemässe Verfahren bereits zur Bildung der Endprodukte der Formel I geführt hat, indem man die Veränderungen des Ultraviolettspektrums des Reaktionsgemisches verfolgt, insbesondere durch Messung der Absorption bei 243 und 284nur; auf diese Weise ist es möglich, die notwendige Reaktionszeit zu ermilleln. Die Endprodukte des Verfahrens können nach wohlbekannten Methoden leicht isoliert werden.
Die als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemässe Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel II erhält man ausgehend von den entsprechenden Aminobenzophenonen, welche bereits die Substituenten Rl, R2, R3 und R4 tragen. Dabei ist zu beachten, dass die Hydrazonfunkilon in das Molekül eingeführt werden muss, bevor die Substitution durch den Rest -X-CH2-NH2 erfolgt. Ausserdem muss darauf hingewiesen werden, dass das Hydrazon, welches in diesem ersten Verfahrensschritt gebildet wird, keine substituierbaren Wasserstoffatome aufweisen darf, welche in der nächsten Verfahrensstufe (Einführung der Seitenkette in 2-Stellung) ebenfalls reagieren würden.
Die Einführung der erwähnten Seitenkette in das Molekül erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit einem Halogenid der allgemeinen Formel Halogen X-CH-NH2 (worin X obige Bedeutung besitzt). Die Aminogruppe dieses Halogenides kann geschützt sein, beispielsweise durch eine Phthalyl-, Carbobenzoxy oder Benzylidengruppe. Bevor die Cyclisation nach dem Verfahren gemäss vorliegender Erfindung vorgenommen wird, werden solche Schutzgruppen nach be kannten Methoden wieder entfernt; es ist daher not wendig, dass die Schutzgruppen abgespalten werden können, ohne das andere Gruppen im Molekül, wie z. B. eine Amidbindung (wenn X eine Carbonylgruppe bedeutet) oder die Hydrazon-Doppelbindung, angegriffen werden.
In manchen Fällen mag es auch angezeigt sein, Schutzgruppen, welche an der Hydrazonfunktion sitzen, vor der Durchführung der Cyclisationsstufe abzuspalten, wobei wieder beachtet werden muss, dass bei dieser Abspaltung andere reaktive Gruppen im Molekül nicht angegriffen werden sollten. Als Schutzgruppen eignen sich beispielsweise Acylreste; die Abspaltung einer Carbobenzoxygruppe kann z. B. in bekannter Weise durch Hydrogenolyse erfolgen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren.
Beispiel 1
Man löst 100 mg 2-(Aminoacetyl-N-methylamido)- 5-chlorbenzophenon-hydrazon in 3 ml Eisessig und erhitzt während 1 Stunde unter Rückfluss, wobei dk zunächst farblose Lösung allmählich gelb wird. Nach beendeter Reaktion giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser, gibt bis zur alkalaschen Reaktion (pH 8) 100/oige Natronlauge zu und extrahiert gründlich mit Methylenchlorid, Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 98 mg eines gelben Öls zurückbleiben.
Durch Chromatographie en 4 g Kieselgel mit Chloroform-Äther (1:1) erhält man 79 mg (87,8%) 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl 311-1 ,4-benzodiazepin-2(1H)-on vom Schmelzpunkt 129-130a C.
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 73,5 g 2-Methylamino-5-chlor-benzophenon und 75 g N-Carbobenzoxyhydrazin-hydrochlorid in 500 ml Eisessig wird während 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Hierauf entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum und extrahiert den Rückstand mit Methylenchlorid. Man wäscht den erhaltenen Extrakt mit Natriumbicarbonatlösung und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation. 130 g des verbleibenden Rückstandes werden an 2 kg Kieselgel mit einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol (1:1) chromatographiert, wobei man 15,8 g einer schwachgelblichen, in Form von Prismen kristallisierenden Substanz vom Schmelzpunkt 150-152 C erhält.
Durch Elementaranalyse und durch das magnetische Kernresonanzspektrum wurde nachgewiesen, dass es sich bei der erhaltenen Verbindung um 2-Methylamino-5-chlor-benzo- phenon-N-carbobenzoxyhydrazon handelt.
Eine Lösung von 10,8 g des obigen N-Carbobenzoxyhydrazons in 60 ml Methylenchlorid wird zu einer Lösung von 8,1 g Phthaloylglycylchlorid in 60 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird hierauf mit 15 ml Pyridin versetzt, während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 100/oiger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schliesslich auf etwa die Hälfte seines Volumens eingedampft. Nach Zugabe von Äther fallen sofort 14 g 2-(N-Methyl-phthalimidoacetamido)- 5-chlorbenzophenon-N-carbobenzoxyhydrazon aus.
Durch Kristallisation erhält man die Verbindung in Form von farblosen flachen Kristallen vom Schmelzpunkt 153-156 C; Ausbeute: 12,5 g. Die Struktur der erhaltenen Verbindung wurde durch Ele mentaranalyse und magnetische Kernresonanz bewiesen.
5,81 g des obigen N-Carbobenzoxyhydrazons werden in 600 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 2 g eines Palladiumkatalysators (50/o auf Kohle) hydriert.
Die hydrierung ist nach 6 Stunden und nach Aufnahme von 320 ml Wasserstoff beendet. Während der Hydrierung kristallisiert 2-(N-Methyl-phthalimidoacetamido)- 5-chlorbenzophenon-hydrazon aus und wird anschliessend durch Zugabe von Benzol wieder gelöst; der Katalysator wird durch Filtrieren der heissen Lösung entfernt. Beim Einengen des Filtrats im Vakuum scheiden sich Kristalle ab, welche aus Benzol umkristallisiert werden; Schmelzpunkt 213-215 C Ausbeute 2,7 g (etwa 60%). Bei der erhaltenen Verbindung handelt es sich gemäss Elementaranalyse um 2-(N-Methyl-phthalimi doacetamido) 5-chlor-benzophenon-hydrazon.
Zu einer Lösung von 0,5 g des erhaltenen Hydrazons in 25 mol 950/oigem Methanol gibt man 0,174g Hydrazinhydrat und erhitzt das Gemisch unter Rühren und unter Rückfluss während 2 Stunden. Beim Abkühlen des Reaktionsgemisches fällt Phthalylhydrazid aus, welches abfiltriert und mit wenig Äthanol gewaschen wird; dieses Athanol wird mit dem obigen Filtrat vereinigt. Beim Eindampfen des Lösungsmfttels verbleibt eine farblose, caramelartige Substanz als Rückstand, welche aus Ather durch Reiben mit einem Glasstab kristallisiert wird; Schmelzpunkt 145-147 C, Ausbeute 272 mg (7 801o).
Die so erhaltenen Kristalle zeigten im Dünn- schichtchromatogramm lediglich einen Fleck und wurden daher als frei von Verunreinigungen angesehen.
Dennoch wurden sie aus einer Mischung von Chloroform und Äther (1:1) umkristallisiert, wobei ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 148-149,5 C erhalten wurde. Durch magnetische Kernresonanz, Elementaranalyse und Infrarotspektrum wurde nachgewiesen, dass es sich hierbei um 2-(Aminoacetyl-N-methylamino 5-chlor-benzophenon-hydrazon handelt.
In analoger Weise können auch folgende Verbindungen hergestellt werden: 5-Phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4- benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Fluor-5-phenyl-3H-1,4- tenzodiazepin-2(1H)-on; 7-Trifluormethyl-5-phenyl-3H-1 ,4- benzodiazepin-2(1H)-on; '7-Methoxy-5-phenyl-3H-1,4 benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Methyl-5-phenyl-3H-1,4- benzo diazepin-2(1H)-on; 7,9-Dimethyl-5-phenyl-3H-1,4- benzodiazepon-2(1H)-on; 7,9-Dichlor-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Brom-5-(4-tolyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7,8-Dimethyl-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 8-Trifluormethyl-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Methylthio-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on;
7-Äthylthio-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on-hydrochlorid; 7-Butylthio-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on-hydrochlorid; 7-Methylsulfonyl-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-9-methylthio-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 5-(4-Chlorphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Nitro-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 1-Methyl-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 1-Methyl-7-chlor-5-(2-tolyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 1-Methyl-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 1-Methyl-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-1-äthyl-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-(2-methoxyphenyl)-1-methyl3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on; 3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-1-methyl-5-(2-fluorphenyl)7-Brom-1-methyl-5-(2-fluorphenyl)3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on; 8-Chlor-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on;
5-(4-Trifluormethylphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 5-(3-Trifluormethylphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 9-Chlor-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-(2-tolyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7,8-Dimethyl-5-(2-chlorphenyl)3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on; 8-Methoxy-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Methoxy-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-(3-fluorphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Brom-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 8-Nitro-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Methylsulfinyl-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Brom-8-methoxy-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-(2-methoxyphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-5-(3-methoxyphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on;
7-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 9-Nitro-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2(1H)-on; 7-Chlor-2,3-dihydro-1-methyl-5phenyl-1H-1,4-benzodiazepin; 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl lH-1,4-benzodiazepin.
Beispiel 2
Man löst 60 mg 2-(Aminoacetyl-N-methyl-amido)-5-chlor benzophenon-hydrazon-dihydrochlorid in 1,7 ml Eisessig, gibt 41,8 mg Natriumacetat zu und erhitzt das Gemisch während 1 Stunde am Rückfluss, wobei nach einigen Minuten Natriumchlorid ausfällt.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann mit etwa 1 ml Wasser versetzt. Hierauf gibt man bis zur aklkalischen Reaktion (pH 8) 10%-ige Nabronlauge zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und hierauf eingedampft, wobei 51 mg eines gelben, klebrigen Rückstandes verbleiben. Durch Chromatographie an 7 g Kieselgel erhält man hieraus 22 mg 7-Chlor-1 -methyl-5whenyl-3H- 1,4-benzodiazepin-2(1H)-on.
Process for the preparation of benzodiazepine derivatives
The present invention relates to a process for the production of 5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine derivatives which are distinguished by therapeutically utilizable anticonvulsant muscle-relaxing and sedative properties.
The mentioned beneodiazepine derivatives correspond to the general formula
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wherein X is a carbonyl or methylene group, Rt is hydrogen or lower alkyl, R2 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy or trifluoromethyl and R3 and R4, which can be the same or different, are each hydrogen, lower alkyl, halogen, lower alkoxy , Trifluoromethyl, nitro, lower alkylthio, lower alkylsulphinyl or lower alkylsulphonyl mean.
A preferred embodiment of the present invention relates to the preparation of compounds of the above formula I in which Rt is hydrogen or methyl, R2 is hydrogen or halogen in the 2'-position (preferably fluorine), R3 is hydrogen and R4 is hydrogen or nitro, chlorine or bromine in 7-position mean.
The process according to the invention for the preparation of the 5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepine derivatives of the formula I is characterized in that a compound of the general formula
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wherein X, Rt, R2, R3 and R4 have the above meanings and R5 and R6 each mean hydrogen, lower alkyl, acyl, aryl or lower aralkyl, or a halogenated hydrochloric acid salt of a compound of the formula II is cyclized under acidic conditions.
So far, the view has been that the cyclization of compounds of the formula II can be carried out under alkaline conditions. However, it can now be shown that this is not the case and that the cyclization proceeds quite slowly, if at all, under alkaline conditions.
It has now been found that the said cyclization reaction can be carried out with ease under acidic conditions, with weak acids, such as, for example, acidic acids being used among the various reagents which generate the necessary acidic conditions. B.
Acetic acid, are particularly preferred. In addition, it has been shown that the reaction can, surprisingly, also be brought about by using a hydrohalic acid salt of a compound of the formula II as the starting product and simply dissolving this in water.
Examples of lower alkyl are methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl. The term halogen stands for fluorine, chlorine, bromine or iodine. Examples of lower alkoxy are methoxy, ethoxy and propoxy, for lower alkylthio methylthio, ethylthio and propylthio, for lower alkylsulphinyl methylsulphinyl, ethylsulphinyl and propylsulphinyl and for lower alkylsulphonyl methylsulphonyl, ethylsulphonyl and propylsulphonyl. The term acyl includes, for example, lower alkanoyl groups, such as formyl or acetyl, and aroyl groups, such as. B. benzoyl. Aryl means, for example, phenyl, naphthyl or corresponding substituted radicals, such as the tolyl group. A suitable lower aralkyl group is, for example, the benzyl group.
The symbols R5 and R6 can be identical or different; they can also form a ring system together with the nitrogen atom to which they are attached, such as e.g. B. a phthalimido group.
Suitable compounds of the formula II are, for example, 2-glycylamidobenzophenone hydrazone, 5-chloro-2-glycylamido benzophenone hydrazone, 2 ', 5-dichloro-2-glycylamidobenzophenone hydrazone, 4', 5-dichloro-2-glycylamido benzophenone hydrazone , 2-glycylamido-5-trifluoromethyl benzophenone hydrazone, 2-olycylamido-5-methoxy benzophenone hydrazone, 6-chloro-2-glycylamido benzophenone hydrazone, 5-fluoro-2-glycylamido benzophenone hydrazone, 5-chloro-2 -glycylamido-2'-fluoro benzophenone hydrazone, 5-chloro-2-glycylamido-z-methyl benzophenone hydrazone, 4-methoxy-5-bromo-2-glycylamido benzophenone hydrazone, 4-nitro-2-glycylamido benzophenone hydrazone, 5- = 2ithylthio-2-glycylamido benzophenone hydrazone, 5-methylsulfonyl-2-2-glycylamido benzophenone hydrazone,
5-methylsulfonyl-2-glycylamido benzophenone hydrazone, 2- (aminoacetyl-N-methylamido) -5-chlorobenzophenone hydrazone, 2- (aminoacetyl-N-methyl-arnido) -2 ', 5-dichloro benzophenone hydrazone, 2- (Aminoacetyl-N-methyl-amido) -5-chlor2'-methylbenzophenone-hydrazone, 2- (2-aminoethyl-N-methyl-amino) -5 chlorobenzophenone-hydrazone and 2- (2-aminoethylamino) -5 chlorine enzophenone hydrazone and their hydrohalic acid salts, such as. B.
their hydrobromides.
Instead of the hydrazones just mentioned, the corresponding substituted hydrazones can be used as starting materials of the formula II, such as. B. the methylhydrazones, dimethylhydrazones, diethylhydrazones, isopropylhydrazones, phenylhydrazones, diphenylhydrazones, methylphenylhydrazones, tolylhydrazones, naphthylhydrazones, benzylhydrazones, methylbenzylhydrazones, formylhydrazones, acetylhydrazones, acetylhydrazones, carbenzaloxydrazones, methylcarbenzoxyhydrazones, methylcarbenzoxyhydrazones, methylcarbenzoxyhydrazones, methylcarbenzoxyhydrazones, methylcarbenzoxyhydrazones, methylcarbenzoxyhydrazones, methylcarbenzoxyhydrazones, methylphenylhydrazones, diphenylhydrazones, methylphenylhydrazones,
As already mentioned above, the process according to the invention is carried out under acidic conditions. The reaction is generally carried out in a solvent, and any suitable solvent can be used. In many cases, however, the reagent used to create the acidic conditions can also serve as a solvent, so that no further solvent has to be used. The reaction medium can also be acidified by simply dissolving a hydrohalic acid salt of a compound of the formula II in a solvent. Since the cyclization reaction is accelerated by water, it is preferable to work in an aqueous solution.
Since the cyclization reaction already takes place at room temperature, it is not necessary to heat or cool the reaction mixture; however, the reaction is generally accelerated by heating.
In the course of the reaction it can be determined exactly to what extent the process according to the invention has already led to the formation of the end products of the formula I by following the changes in the ultraviolet spectrum of the reaction mixture, in particular by measuring the absorption at 243 and 284 only; in this way it is possible to realize the necessary reaction time. The end products of the process can easily be isolated by well known methods.
The compounds of the formula II used as starting materials for the process according to the invention are obtained starting from the corresponding aminobenzophenones which already have the substituents R1, R2, R3 and R4. It should be noted that the hydrazone function must be introduced into the molecule before the substitution by the radical -X-CH2-NH2 takes place. It must also be pointed out that the hydrazone which is formed in this first process step must not have any substitutable hydrogen atoms, which would also react in the next process step (introduction of the side chain in the 2-position).
The mentioned side chain is introduced into the molecule, for example, by reaction with a halide of the general formula halogen X-CH-NH2 (where X has the above meaning). The amino group of this halide can be protected, for example by a phthalyl, carbobenzoxy or benzylidene group. Before the cyclization is carried out by the process according to the present invention, such protective groups are removed again by known methods; it is therefore not agile that the protective groups can be split off without the other groups in the molecule, such as. B. an amide bond (when X is a carbonyl group) or the hydrazone double bond are attacked.
In some cases it may also be advisable to split off protective groups which are attached to the hydrazone function before carrying out the cyclization stage, whereby it must again be ensured that other reactive groups in the molecule should not be attacked during this split off. Acyl radicals, for example, are suitable as protective groups; the splitting off of a carbobenzoxy group can, for. B. be done in a known manner by hydrogenolysis.
The following examples illustrate the process according to the invention.
example 1
100 mg of 2- (aminoacetyl-N-methylamido) -5-chlorobenzophenone hydrazone are dissolved in 3 ml of glacial acetic acid and refluxed for 1 hour, the initially colorless solution gradually turning yellow. After the reaction has ended, the reaction mixture is poured into water, 100% sodium hydroxide solution is added until the reaction is alkaline (pH 8) and the mixture is extracted thoroughly with methylene chloride. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated, 98 mg of a yellow Oil left behind.
Chromatography on 4 g of silica gel with chloroform-ether (1: 1) gives 79 mg (87.8%) of 7-chloro-1-methyl-5-phenyl 311-1, 4-benzodiazepin-2 (1H) -one from melting point 129-130a C.
The starting product can be manufactured as follows:
A solution of 73.5 g of 2-methylamino-5-chlorobenzophenone and 75 g of N-carbobenzoxyhydrazine hydrochloride in 500 ml of glacial acetic acid is refluxed for 90 minutes. The solvent is then removed by distillation in vacuo and the residue is extracted with methylene chloride. The extract obtained is washed with sodium bicarbonate solution and the solvent is removed by distillation. 130 g of the remaining residue are chromatographed on 2 kg of silica gel with a mixture of methylene chloride and benzene (1: 1), giving 15.8 g of a pale yellowish substance with a melting point of 150-152 ° C. which crystallizes in the form of prisms.
Elemental analysis and the nuclear magnetic resonance spectrum have shown that the compound obtained is 2-methylamino-5-chloro-benzophenone-N-carbobenzoxyhydrazone.
A solution of 10.8 g of the above N-carbobenzoxyhydrazone in 60 ml of methylene chloride is added to a solution of 8.1 g of phthaloylglycyl chloride in 60 ml of methylene chloride. The mixture is then treated with 15 ml of pyridine, stirred for 4 hours at room temperature, washed with 100% sodium bicarbonate solution and then with water, dried over sodium sulfate and finally evaporated to about half its volume. After adding ether, 14 g of 2- (N-methyl-phthalimidoacetamido) -5-chlorobenzophenone-N-carbobenzoxyhydrazone immediately precipitate.
Crystallization gives the compound in the form of colorless flat crystals with a melting point of 153-156 ° C; Yield: 12.5 g. The structure of the obtained compound was confirmed by elemental analysis and nuclear magnetic resonance.
5.81 g of the above N-carbobenzoxyhydrazone are dissolved in 600 ml of ethanol and hydrogenated in the presence of 2 g of a palladium catalyst (50 / o on carbon).
The hydrogenation is complete after 6 hours and after uptake of 320 ml of hydrogen. During the hydrogenation, 2- (N-methyl-phthalimidoacetamido) -5-chlorobenzophenone hydrazone crystallizes out and is then redissolved by adding benzene; the catalyst is removed by filtering the hot solution. When the filtrate is concentrated in vacuo, crystals separate out and are recrystallized from benzene; Melting point 213-215 C, yield 2.7 g (about 60%). According to elemental analysis, the compound obtained is 2- (N-methyl-phthalimi doacetamido) 5-chlorobenzophenone hydrazone.
0.174 g of hydrazine hydrate is added to a solution of 0.5 g of the hydrazone obtained in 25 mol of 950% methanol, and the mixture is heated with stirring and under reflux for 2 hours. When the reaction mixture cools, phthalylhydrazide precipitates, which is filtered off and washed with a little ethanol; this ethanol is combined with the above filtrate. When the solvent evaporates, a colorless, caramel-like substance remains as a residue, which is crystallized from ether by rubbing with a glass rod; Melting point 145-147 ° C, yield 272 mg (7,801o).
The crystals obtained in this way showed only one spot in the thin-layer chromatogram and were therefore considered to be free from impurities.
Nevertheless, they were recrystallized from a mixture of chloroform and ether (1: 1), whereby a pure product with a melting point of 148-149.5 ° C. was obtained. Nuclear magnetic resonance, elemental analysis and infrared spectrum have shown that this is 2- (aminoacetyl-N-methylamino 5-chlorobenzophenone hydrazone.
The following compounds can also be prepared in an analogous manner: 5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one; 7-chloro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one; 7-fluoro-5-phenyl-3H-1,4-tenzodiazepin-2 (1H) -one; 7-trifluoromethyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one; '7-Methoxy-5-phenyl-3H-1,4 benzodiazepin-2 (1H) -one; 7-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one; 7,9-dimethyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepon-2 (1H) -one; 7,9-dichloro-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2 (1H) -one; 7-chloro-5- (4-chlorophenyl) -3H-1,4benzodiazepin-2 (1H) -one; 7-bromo-5- (4-tolyl) -3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one; 7,8-dimethyl-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2 (1H) -one; 8-trifluoromethyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one; 7-methylthio-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2 (1H) -one;
7-ethylthio-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-2 (1H) -one hydrochloride; 7-butylthio-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-2 (1H) -one hydrochloride; 7-methylsulfonyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one; 7-chloro-9-methylthio-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one; 5- (4-chlorophenyl) -3H-1,4benzodiazepin-2 (1H) -one; 7-nitro-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2 (1H) -one; 1-methyl-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one; 1-methyl-7-chloro-5- (2-tolyl) -3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one; 1-methyl-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2 (1H) -one; 1-methyl-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one; 7-chloro-1-ethyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one; 7-chloro-5- (2-methoxyphenyl) -1-methyl3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one; 3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one; 7-chloro-1-methyl-5- (2-fluorophenyl) 7-bromo-1-methyl-5- (2-fluorophenyl) 3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one; 8-chloro-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2 (1H) -one;
5- (4-trifluoromethylphenyl) -3H-1,4benzodiazepin-2 (1H) -one; 5- (3-trifluoromethylphenyl) -3H-1,4benzodiazepin-2 (1H) -one; 9-chloro-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2 (1H) -one; 7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -3H-1,4benzodiazepin-2 (1H) -one; 7-chloro-5- (2-tolyl) -3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one; 7,8-dimethyl-5- (2-chlorophenyl) 3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one; 8-methoxy-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2 (1H) -one; 7-methoxy-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2 (1H) -one; 7-chloro-5- (2-fluorophenyl) -3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one; 7-chloro-5- (3-fluorophenyl) -3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one; 7-bromo-5- (2-fluorophenyl) -3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one; 8-nitro-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2 (1H) -one; 7-methylsulfinyl-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2 (1H) -one; 7-bromo-8-methoxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one; 7-chloro-5- (2-methoxyphenyl) -3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one; 7-chloro-5- (3-methoxyphenyl) -3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one;
7-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one; 9-nitro-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin-2 (1H) -one; 7-chloro-2,3-dihydro-1-methyl-5phenyl-1H-1,4-benzodiazepine; 7-chloro-2,3-dihydro-5-phenyl 1H-1,4-benzodiazepine.
Example 2
60 mg of 2- (aminoacetyl-N-methyl-amido) -5-chlorobenzophenone hydrazone dihydrochloride are dissolved in 1.7 ml of glacial acetic acid, 41.8 mg of sodium acetate are added and the mixture is refluxed for 1 hour, during which time a few minutes sodium chloride precipitates.
The reaction mixture is cooled and then about 1 ml of water is added. Then 10% sodium hydroxide solution is added until an alkaline reaction (pH 8) occurs and the mixture is extracted with methylene chloride. The extract is dried over sodium sulfate and then evaporated, 51 mg of a yellow, sticky residue remaining. Chromatography on 7 g of silica gel gives 22 mg of 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one.