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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel :
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alkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl, Rs Wasserstoff oder
Carbalkoxy bedeuten und, wobei im Falle Rs Wasserstoff bedeutet, das Stickstoff atom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, sowie von Salzen dieser Verbindungen.
Der Ausdruck "Alkyl" allein oder in Kombination wie "Alkoxy" umfasst geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6, vorzugsweise mit 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl u. dgl. Der Ausdruck "Acyl" umfasstAcylgruppen, wieAlkanoylreste, z. H. Acetyl, Propionyl, tert.-Butyryl u. dgl., Cycloalkancarbonylreste, wie Cyc1opropancarbonyl u. dgl., Aroyl oder Aralkanoylreste, wie Benzoyl, Phenacetyl, Phenylpropionyl u. dgl., die gegebenenfalls auch Methoxysubstituenten tragen können. Der Aus- druck"Halogenalkoxy"umfasst mono-sowie di-und tri-Halogenalkoxygruppen, wie Chloralkoxy, Dichloralkoxy u. dgl. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle vier Halogene, d. h. Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin Rl Chlor oder Nitro bedeutet. Weiters ist Rs bevorzugt Wasserstoff. Wenn R2 Halogenphenyl bedeutet, dann befindet sich der Substituent vorzugsweise in 2-Stellung des 5-Phenylringes. Wenn R2 Pyridyl bedeutet, dann ist die Pyridyl-2-Gruppe bevorzugt. Weitere bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R2 Phenyl, 2-Chlorphenyl oder 2-Fluorphenyl bedeutet. Rg bedeutet vorzugsweise Acyloxymethyl, wobei Acetyl, Cyclopropionyl, tert.-Butyryl als Acylreste bevorzugt sind. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin Rl Chlor oder Nitro, R, Phenyl, 2-Fluorphenyl oder 2-Chlorphenyl, Rg Wasserstoff und R4 Alkoxy bedeuten.
Ganz besonders bevorzugt ist 7-Chlor-1-(2-cyclopropionyloxy-1-methoxyäthyl)-1,3-di- hydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin- 2-on.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R, R, R. und R, die obige Bedeutung haben und R Hydroxyalkyl bedeutet, oder, falls Rs Wasserstoff bedeutet, ein entsprechendes 4-Oxyd davon mit einem Acylierungsmittel behandelt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
Verbindungen der Formel (11) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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Halogenalkoxysubstituent wird erwünschtenfalls in einen Dialkylaminoalkoxysubstituenten übergeführt und/oder einAlkylthiosubstituent wird erwünschtenfalls zu einem Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylsubstituenten oxydiert.
Die Veresterung von Verbindungen der Formel (II) kann mit jedem geeigneten Acylierungsmittel, wie einem Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid u. dgl., einemSäurehalogenid, wieAcetylchlorid, Benzoylchlo- rid u. dgl., erreicht werden. Die Reaktionsbedingungen sind nicht kritisch und können von jedem Fachmann je nach dem gewählten Veresterungsmittel leicht ausgewählt werden. Man kann z. B. bei Raumtemperatur oder oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur jeweils in Abhängigkeit von dem gewählten Reagens arbeiten. Ausser-
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Pyridin u. dgl.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) oder eines 4-Oxyds, davon im Falle Rg Wasserstoff bedeutet mit einer Verbindung der Formel (IV) kann in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Gemischen davon, wie Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, Toluol u. dgl., Dimethylformamid, Äthern, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Alkoholen, wie tert.-Butanol u. dgl., durchgeführt werden. Geeignete Temperaturen sind z. B. zwischen-50 und 1200C. An Stelle von X in der Bedeutung Halogen kannirgendeine äquivalente austretende Gruppe, wie eine Mesyloxy-, Tosyloxygruppe od. dgl., eingesetzt werden. Es ist zweckmässig, eine Verbindung der Formel (III) vor der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (IV) zuerst in ein 1-Alkalimetall-Derivat umzuwandeln.
Dieses l-Alkalimetallderivat kann z. B. mit Hilfe eines niederen Alkalialkoholats, wie Natri-
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amin, erfolgen.
Die Überführung eines Halogenalkoxysubstituenten in einen Dialkylaminoalkoxysubstituenten kann durch
Umsetzung mit einem Dialkylamin durchgeführt werden. Diese Umsetzung kann in einem oder mehreren iner- ten organischen Lösungsmitteln, wie Äthern, z. B. Dioxan, Dimethylformamid, Kohlenwasserstoffen, wie Ben- zol, Toluol, Ketonen, wieAceton, Methyläthylketonu. dgl., durchgeführt werden. Die anzuwendenden Tem- peraturen und Drucke sind nicht kritisch, und die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und/oder unter Druck durchgeführt werden.
Die Überführung eines Halogenalkylsubstituenten in einen Hydroxyalkylsubstituenten kann z. B. durch Hydrolyse oder Alkoholyse mit katalytischen Mengen einer Base des entsprechenden Acetats erfolgen. Man arbeitet zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Alkoholen, Ketonen, z. B. Aceton, Äthern, z. B. Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd u. dgl., und bei einer Temperatur zwischen Raumtempe- ratur und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Oxydation einer Alkylthiogruppe zu einer Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe kann mit Hilfe eines Oxydationsmittels, wie Persäuren, z. B. Peressigsäure, Perbenzoesäure u. dgl.. oder Wasserstoffperoxyd erfolgen. Man arbeitet auch hier zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure u. dgl Geeignete Temperaturen sind z. B. zwi- schen-50 und 800C.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die basischen Charakter besitzen, bilden Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Citronensäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren pharmazeutisch anwendbare Salze können als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien, Sedativa und A nxiolytica verwendet werden.
Verbindungen der Formel (I) sowie deren pharmazeutisch anwendbare Salze können daher als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten
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Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Dosierung erfolgt nach individuellen Erfordernissen, jedoch ist eine Dosierung von 0, 1 bis 10 mg/kg/Tag bevorzugt.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 10, 3 g 7-Chlor-l, 3-dihydro-l- [ (2-hydroxy-l-methoxy)-äthyl] -5-phenyl- -2H- 1, 4-benzodiazepin-2-on in 125 ml Pyridin wird tropfenweise bei 30 bis 350C mit 9,6 g Pivaloylchlorid versetzt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Das verbleibende Öl kristallisiert beim Anreiben mit Hexan und liefert ein Rohprodukt vom Smp. 95 bis 1000C. Umkristallisation aus einem Gemisch von Äther-Hexan ergibt 7-Chlor-l, 3-dihydro-l- (l-methoxy-2-pivaloyloxy-äthyl)-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 101 bis 1030C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Eine auf-20 C gekühlte Lösung von 7-Chlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on in 100 ml Dimethylformamid wird mit 8 g Natriummethoxyd versetzt und während 5 min gerührt. Nach Abkühlung auf - 500C werden 19, 5 g 1, 2-Dichlor-l-methoxy-äthan zugetropft. Innerhalb 30 min lässt man die Temperatur auf -100C ansteigen. Nach der üblichen Aufarbeitung wird das Rohprodukt aus Methanol kristallisiert.
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Eine Suspension von 16 g wasserfreiem Kaliumacetat in 300 ml Toluol und 500 ml Dimethylformamid wird unter Rühren erhitzt. Nach Destillation von 400 ml Lösungsmittel werden 36 g7-Chlor-l- [ (2-chlor-l-meth- oxy)-äthyl]-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre während 5 min zum Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 50C werden 800 ml Wasser zugegeben und das ausgeschiedene Harz abgetrennt. Dieses wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus der Lösung des Rückstandes in Äther kristallisieren vorerst 4 g 7-Chlor-l, Chlor-l. 3- dihydro-l-[ (2- hydroxy-l-methoxy) - äthyl]-5- phenyl- 2H -l, 4-ben- zodiazepin-2-on.
Die Mutterlauge wird mit etwas Aktivkohle aufgekocht, filtriert, mit Hexan versetzt und nach Animpfen kristallisiert. Impfkristalle von reinem 1-[(2-Acetoxy-1-methoxy)-äthyl]-7-chlor-1,3-dihydro- - 5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on mit Smp. 110 bis 111 C (aus Alkohol) können durch Chromatographie an Kieselgel mit 20% Äthylacetat in Methylenchlorid erhalten werden.
Das aus der angeimpften Lösung kristallisierte Produkt (14 g) schmilzt nach Umkristallisation aus Alkohol bei 110 bis 111 C.
3 g 1-[(2-Acetoxy-1-methoxy)-äthyl]-7-chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on werden in 30 ml Methanol heiss gelöst und mit 0, 1 g Natriummethoxyd versetzt. Das aus der abgekühlten Lösung über Nacht kristallisierende Material wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Alkohol erhält man 7-Chlor-1,3-dihdydro-1-[(2-hydroxy-1-methoxy)-äthyl]-5-phenyl-2H- - I, 4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 157 bis 1590C.
Beispiel 2 : Gemäss der im Beispiel 1 beschriebenen Weise erhält man aus 10,3 g 7-Chlor-1, 3-dihydro- -1-[(2-hydroxy-1-methoxy)-äthyl]-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on und 18, 4g 3, 4, 5-Trimethoxy-ben- zoy1chlorid 19,9 g Rohprodukt. Dieses wird an 600 g Kieselgel mit 20% Äthylacetat in Methylenchlorid chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert.
Es werden 7-Chlor-1,3-dihydro-1-[1-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-äthyl]-5-phe- nyl-lH-l, 4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 146 bis 1480C erhalten.
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3 : In analoger Weise wie im Beispiel 1 erhält man durch Reaktion von 10, 3 g 7-Chlor-1, 3- di-säurechlorid nach Chromatographie des Rohprodukts an 450 g Kieselgel mit 20% Äthylacetat in Methylenchlorid 7-Chlor-1- (2- cyclopropancarbonyloxy-1-methyloxy-äthyl)-1, 3-dihydro- 5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin- -2-on, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 113 bis 1150C schmilzt.
Be is p ie 1 4 : Eine Aufschlämmung von 8. 0 g N, NI -Carbonyl-di-imidazol in 40 ml Tetrahydrofuran wird nach Zusatz von 7, 8 g p- Methoxyphenylessigsäure 2 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt ; man erhält eine klare Lösung von p-Methoxyphenylessigsäure-imidazolid. Inzwischen wird eine Lösung von Imidazomatrium aus 0, 16 g Natrium mit 1, 6 g Imidazol in 20 ml Tetrahydrofuran durch Erhitzen unter Rückfluss bei Feuchtigkeitsausschluss bereitet und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit einer Suspensionvon8, lg7-Chlor- -1,3-dihydro-1-[(2-hydroxy-1-methoxy)-äthyl]-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 50 ml Methylenchlorid versetzt. Dann gibt man bei Raumtemperatur die hergestellte Lösung des Imidazolids zu und rührt weiter über Nacht.
Der Niederschlag wird dann abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Bicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das verbleibende Öl wird durch Chromatographie an 200 g Kieselgel mit 20% Äthylacetat in Methylenchlorid gereinigt. Die einheitlichen Fraktionen liefern nach Umkristallisation
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aus Äther-Hexan 7-Chlor-l, 3-dihydro-1- [ 1-methoxy-Z- (p-methoxy-phenylacetoxy)- äthyl] -5-phenyl-2H- -1, 4-benzodiazepin-2-on vom Smp. 95bis97 C.
In Analogie zu den vorstehenden Beispielen kann die folgende Verbindung hergestellt werden :
1-[(2-Acetoxy-1-methoxy)-äthyl]-7-chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom ) Smp. 110 bis 111 C (aus Alkohol).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel :
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worin Rl Halogen oder Nitro, R Phenyl, Halogenphenyl oder Pyridyl, 1\ Acyloxyalkyl, R4 Alkoxy, Halogen- alkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl, Rs Wasserstoff oder Carbalkoxy bedeuten und wobei im Falle R Wasserstoff bedeutet, das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauer- stoffatom tragen kann, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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R1,einem Acylierungsmittel behandelt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.