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Verfahren zur Herstellung von neuen Polyhydrophenanthrenverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Polyhydrophenanthrenverbindungen der allgemeinen Formel
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worin Y eine Gruppe der Formel
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bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet und Y'für eine der Gruppen (Al), (A2) oder (A3) steht, oxydiert, die dabei erhaltene Säure der Formel
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worin Y'dasselbe wie oben bedeutet, verestert und den Ester der Formel
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worin R und Y'die oben angegebene Bedeutung haben, nötigenfalls nach Schutz der Carbonylgruppe in Gruppen (A2) bzw. (admit einem komplexen Metallhydrid reduziert, nötigenfalls anschliessend die
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Carbonylgruppe in Gruppen (A2) bzw.
(Ag) freimacht und gewünschtenfalls in den so erhaltenen Verbindungen der Formel
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worin Y'die obige Bedeutung hat, eine Gruppe (Al) durch Reduktion und Hydrolyse in die Gruppe (A2) und/oder eine Gruppe (A2) durch Reduktion in die Gruppe (A3) und/oder eine Gruppe (A3) durch Reduktion in die Gruppe (AJ umwandelt.
Erhaltene Verbindungen der Formel (V) mit den Atomgruppierungen (Ai), (A) oder (ans) lassen sich wie folgt in entsprechende Verbindungen der Formel (V) mit den Atomgruppierungen (A2) bzw. (A3) bzw. (AJ überführen.
Eine Verbindung der Formel (V) mit der Atomgruppierung (Al) kann durch Behandlung mit Lithium in flüssigem Ammoniak und anschliessende Hydrolyse des Reduktionsproduktes in eine Verbindung mit der Atomgruppierung (A2) umgewandelt werden.
Eine Verbindung der Formel (V) mit der Atomgruppierung (A) kann z. B. mit Lithium in flüssigem Ammoniak zu einer Verbindung mit der Atomgruppierung (A3) reduziert werden.
Eine Verbindung der Formel (V) mit der Atomgruppierung (A3) kann z. B. mit einem komplexen Metallhydrid oder mit Aluminiumisopropylat zu einer Verbindung mit der Atomgruppierung (axa) reduziert werden.
Verbindungen der Formel
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können erfindungsgemäss wie folgt erhalten werden :
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Geeignete Oxydationsmittel sind z. B. Natriumhypobromit, Kaliumhypochlorit, Alkalimetallpermanganat und Chromsäure. Hierauf wird die erhaltene Phenanthren-2-carbonsäure verestert, z. B. mit Diazomethan oder einem niedrigen Alkanol. Die Estergruppewird dann mit einem komplexen Metallhydrid zur-CH2OH- Gruppe reduziert, z. B. mit Lithium-Aluminiumhydrid oder Natrium-Borhydrid.
Verbindungen der Formel
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werden vorteilhaft dadurch hergestellt, dass man 2-Hydroxymethyl-7-methoxy-l, 2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a- octahydrophenanthren (hergestellt wie vorstehend beschrieben) mit Lithium und Äthanol in flüssigem Ammoniak zum 2-Hydroxymethyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 5, 8, 9, IO, IO a-decahydrophenanthren reduziert und diese Verbindung mit wässeriger Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure oder einer starken organischen Säure, wie Essigsäure oder Oxalsäure, zum 2-Hydroxymethyl-7-oxo- 1, 2, 3, 4, 4 a, 4 b, 5"6, 7, 9, 10, 10 a-dodecahydrophenanthren hydrolysiert.
Verbindungen der Formel
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werden vorteilhaft aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I b) durch selektive Hydrierung der Ringdoppelbindung hergestellt, z. B. mit Lithium und Ammoniumchlorid in flüssigem Ammoniak.
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Verbindungen der Formel
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können durch Reduktion, z. B. mit einem komplexen Metallhydrid oder Aluminiumisopropylat, von ent- sprechenden Verbindungen der Formel (I c), z. B. mit einem komplexen Metallhydrid oder Aluminium- isopropylat, erhalten werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Polyhydrophenanthrenverbindungen ent- halten asymmetrische Kohlenstoffatome und treten demgemäss in verschiedenen stereoisomeren Formen auf. Die Verfahrensprodukte wirken cholesterinspiegelsenkend und/oder hormonal bzw. anti-hormonal.
Sie können als Heilmittel mit cholesterinspiegelsenkender, anti-gonadotroper, anti-androgener, östrogener oder anabolischer Wirkung verwendet werden ; z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, welche sie in
Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organi- schen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Ma- gnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummi, Polyalkylenglykolen, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.
B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder
Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1 : 2-Hydroxymethyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahydrophenanthren (Ringe B/C trans) :
Ein Gemisch von 35, 74 g 2-Acetyl-7-methoxy-l, 2, 3, 4, 9, 10-hexahydrophenanthren, 17 ml Äthylenglykol und 0, 25 g Toluolsulfonsäuremonohydrat in 240 ml Benzol wird 5 h unter Abscheidung des Wassers zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird zweimal mit 50 ml Natriumcarbonat und zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das im Rückstand verbleibende Öl, das cyclische Äthylenketal von 2-Acetyl-7-methoxy-l, 2, 3, 4, 9, 10-hexa- hydrophenanthren konnte nicht kristallisiert werden.
Eine Lösung von 30, 1 g des erhaltenen Äthylenketals in 300 ml wasserfreiem Äther wird unter Rühren zu einer Lösung von 13, 8 g Kalium in 900 ml flüssigem Ammoniak bei-40 C zugefügt. Man rührt die Lösung 45 min, fügt dann 23 g Ammoniumchlorid zu und lässt das Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wird mit Eis, Wasser und 200 ml Äther behandelt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Wasserschichten werden mit 100 ml Äther gewaschen. Die Ätherauszüge werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Man löst den Rückstand in 300 ml Methanol, fügt 7, 5 g Oxalsäure und 75 ml Wasser zu und hält die Mischung 1 h unter Rückfluss. Das Methanol wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 300 ml Äther extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die wässerigen Schichten werden mit 100 ml Äther gewaschen. Man trocknet die vereinigten Ätherauszüge mit Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält so 2-Acetyl- 7-methoxy-l, 2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahydrophenanthren (Ringe B/C trans) ; Fp. 83-85 C.
78 g dieses Octahydrophenanthrens (gelöst in 1500 ml Dioxan) werden unter Rühren zu einer kalten Lösung von Natriumhypobromit (hergestellt aus 109 g Natriumhydroxyd, 160 g Brom und 1500 ml Wasser) so zugefügt, dass die Temperatur nicht über 10 0 C steigt. Hierauf wird die Lösung noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird dann im Vakuum auf ungefähr ein Viertel eingeengt und hierauf mit 3 1 Wasser verdünnt. Diese wässerige Lösung wird zweimal mit Äther extrahiert, auf 0 0 C abgekühlt und dann mit 600 ml 3 n-Salzsäure auf kongorot angesäuert. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das erhaltene Produkt (78, 2 g) wird in 11 warmem Chloroform gelöst, durch Cellit filtriert und das Filtrat unter Zugabe von Aceton auf ungefähr 250 ml eingeengt.
Man erhält so 65, 8g 7-Methoxy-l, 2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C trans) ; Fp. 239-2420 C. Durch Einengen der Mutterlaugen erhält man weitere 6, 47 g Substanz mit dem Fp. 235-240 C ; Ausbeute total 74, 27g (92%).
Eine Lösung von 63, 25 g dieser Säure in 500 ml kaltem Methanol wird auf übliche Art mit einer Lösung von Diazomethan in Äther verestert. Man erhält 66 g rohen Ester ; Fp. 78, 5-81, 5 C. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Hexan erhält man den Ester in Form farbloser Nadeln mit dem Fp. 85, 5-86 C.
Eine Lösung von 61 g des Esters in 1000 ml Äther wird bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 20 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 ml wasserfreiem Äther zugefügt. Nach beendigter Zugabe (30 min) wird das Reaktionsgemisch während 30 min unter Rückfluss erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird dann mit überschüssigem Äthylacetat zersetzt und verdünnte Schwefelsäure zugegeben, bis sich der weisse Niederschlag gelöst hat.
Die Mischung wird zweimal mit Äther extrahiert und die Ätherlösung mit Wasser und dann mit 5% iger
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Diese Verbindung wirkt stark anti-gonadotrop und hypocholesterinämisch.
Beispiel 2 : 2-Hydroxymethyl-7-oxo-l, 2, 3, 4, 4 a, 4 b, 5, 6, 7, 9, 10, 10 a-dodecahydrophenanthren (Ringe B/C anti-trans) :
Man gibt eine Lösung von 8 g 2-Hydroxymethyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 1O a-octahydrophenanthren (Ringe B/C trans) (hergestellt nach Beispiel l) in 600 ml Dimethoxyäthan und 150 ml Äthanol im Verlaufe von 20 min zu einer Lösung von 30 g Lithium in 3 1 flüssigem Ammoniak. Man rührt während 20 min, gibt dann 420 ml Äthanol zu und lässt das Ammoniak verdampfen. Die überschüssigen Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Methylenchlorid-Äther erhält man 5, 41 g 2-Hydroxymethyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 5, 8, 9, 10, 10 a-decahydrophenanthren (Ringe B/C trans) mit dem Fp. 108-110 C. Aus den Mutterlaugen erhält man noch 0, 87 g Substanz vom Fp. 104- 107 C. Die Ausbeute beträgt total 6, 28 g (78%). Nach weiteren zwei Umkristallisationen aus Methylenchlorid-Äther beträgt der Schmelzpunkt 111-113 C.
Eine Lösung des erhaltenen Decahydrophenanthrens in 620 ml Aceton wird l h mit 150 ml 3 n-Salzsäure in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann im Vakuum auf ungefähr ein Drittel eingeengt und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt. Diese Mischung wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit gesättigter Natriumchloridlösung, 5%iger Natriumbicarbonat-
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weitere 0, 78 g Substanz mit dem Fp. 104-1070 C. Ausbeute total 5, 2 g (88%). Die reine Substanz schmilzt bei 108-1090 C (aus Methylenchlorid-Äther und Äther-Hexan).
Die erhaltene Verbindung wirkt androgen.
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