Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
Es wurde gefunden, dass man zu neuen hetero cyclischen Verbindungen der Formel I (siehe Formelblatt), worin R, und R2 je eine niedere Alkylgruppe bedeuten und n für 1 oder 2 steht, gelangen kann, indem man ein Diphenylsulfidi-Derivat der Formel II, worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, cyclisiert.
Die Ausführung des Verfahrens erfolgt beispielsweise so, dass ein Diphenylsulfid-Derivat der Formel II in einem geeigneten L¯sungsmittel, wie z. B.
Dichlorbenzol, Dekalin, Dimethylformamid u. a. m. nach Zusatz eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z. B. Alkalicarbonaben oder Alkalihydroxyden und gegebenenfalls einer kleinen Menge Kupferpulver lÏngere Zeit erhitzt wird. Nach beendeter Umsetzung wird filtriert und das Filtrat, wenn es sich um ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel handelt, drekt mit einer verdünnten Mineral-oder organischen Säure extrahiert. Handelt es sich um ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, wird dieses zuerst durch Einengen im Vakuum entfernt, der Rückstand in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst und dann erst mit Säure extrahiert. Aus dem Säureauszug werden die neuen Substanzen durch Versetzen mit Laugen bzw.
Ammoniak wieder ausgeschieden und, wenn sie sich in festem Zustand abscheiden, abfiltriert, andernfalls in Benzol oder einem andern, mit Wasser nicht mischbaren Lö sungsmittel aufgenommen und dann durch Eindampfen wieder vom Lösungsmittel befreit. Die Basen k¯nnen durch Kristallisation aus einem geeigneten Lö sungsmittel oder durch Destillation im Hochvakuum gereinigt und in ein geeignetes Salz mit organischen oder anorganischen Säuren, sowie mit 8-Chlortheophyllin über,, eführt werden.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestell- ten basischen Phenothiazin-Derivate sind bei Zim niertemperatur Ölig oder kristallin und bilden mit Säuren, sowie mit 8-Chlor-theophyllin kristalline be- ständige Salze. Sie besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften wie z. B. Potenzierung des Effektes von narkotisch, hypnotisch oder analgetisch wirkenden Pharmaka und eignen sich deshalb zur Narkosevorb : ereitung. Sie wirken ausserdem motorisch stark dämpfend und besitzen kataleptische Eigenschaften, sie können daher auch als Neuroplegica verwendet werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise durch Kondensation von Verbindun- gen der Formel III, worin Rs Wasserstoff oder eine niedere Acylgruppe bedeutet, mit einem Halogenalkylamin der Formel IV, worin Y für Chlor oder Brom steht, dargestellt werden.
Diese Kondensation kann vorteilhafterweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in Ge genwart eines alkalischen Kondensationsmittels bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Wurde eine Substanz der Formel III eingesetzt, bei welcher Ra eine niedere Acylgruppe ist, muss das Kondensa tionsprodukt vor der weiteren Umsetzung entacyliert werden, was durch Kochen mit einer wässrigen Mineralsäure oder mit einem Alkalihydroxyd in einem höheren Alkohol durchgeführt werden kann.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
Beispiel 1 :
3-Methylsulfonyl-10-[2'-(N-methyl-piperidyl-2") dthyl-l']-phenothiazin
Ein Gemisch von 20, 0 g 2-Brom-2' [2"- (N-methyl- piperidyl-2"')-äthyl-1"]-amino-4'-methylsulfonyl- diphenylsulfid (Smp. 123-125 ), 11, 4 g fein pulverisiertem Kaliumcarbonat, 0, 75 g Kupferpulver und 200 ccm Dimethylformamid wird unter Rühren bei 210 Ölbadtemperatur während 48 Std. am R ckfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmit- tel befreit. Der Eindampfungsrückstand wird in 200 ccm Benzol gelöst und mit 100 ccm 15proz. wässeriger Weinsäure ausgeschüttelt.
Nach dem Auswa- schen des Weinsäurextraktes mit 75 com Benzol wird dieser mit 25 ccm konz. Natronlauge bis zur phenolphthalein-alkalischen Reaktion versetzt, die ausge schiedene Base in 150 ccm Benzol aufgenommen, der Benzolauszug mit 75 ccm Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eigeengt.
Nach dreimaligem Kristallisieren des Eindampfrückstandes aus Aceton und Versetzen mit Petroläther erhÏlt man das reine 3-Methylsulfonyl-10-[2'-(N methyl-piperidyl-2")-äthyl-1']-phenothiazin vom Smp.
121-123 .
Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-Brom 2'-[2"-(N-methyl-piperidyl-2"')-äthyl-1"]-amino-4'- methyl-sulfonyldiphenylsulfid kann wie folgt dargestellt werden :
50, 0 g 2-Brom-2'-acetamino-4'-methylsulfonyldiphenylsulfid [Smp. 151-153¯, hergestellt durch Acetylierung von 2-Brom-2'-amino-4'-methylsulfo nyl-dLiphenylsulfid vom Smp. 125-127 ] und 5, 85 g fein pulverisiertes Natriumamid in 200 ccm abs.
Xylol werden unter Rühren während 1 Stunde bei 180 Ölbadtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man innert 1t/2 Std. eine Lösung von 22, 1 g 2- (N-Methyl- piperidyl-2')-1-chloräthan in 25 ccm abs. Xylol zu- tropfen. Nach weiteren 5 Std. Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid dreimal mit 25 ccm Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung mit 450 ccm 15proz. wässeriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 150 ccm Benzol und macht ihn mit 110 konz.
Natronlauge phenolphthalein-alkalisch. Die ausgeschiedene ¯lige Base wird in total 300 ccm Benzol aufgenommen, der Benzolauszug mit 75 ccm Wasser ausgewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
12, 6 g des Eindampfrückstandes werden in 65 ccm abs. Alkohol gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff bis zur kongosaunen Reaktion versetzt.
Nach zweimaligem Kristallisieren aus abs. Athanol erhält man das reine 2-Brom-2'-[2"-(N-methyl-piperi- dyl-2")-Ïthyl-1"]-acetamino-4'-methylsulfonyl-diphenylsulfid-hydrochlorid vom konstanten Smp. 188 190 .
Eine Lösung von 51, 3 g 2-Brom 2'-[2"(Neethyl- piperidyl-2"')-Ïthyl-1"]-acetamino-4'-methylsulfonyl diphenylsulfid-hydrochlorid in 480 ccm 18proz. wÏs seriger Salzsäure wird während 6 Std. bei 160 Íl badtemperatur am RückfLuss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit ca. 250 ccm konz. Natronlauge bis zur phenolphthalein-alkalischen Reaktion versetzt und die ausgeschiedene Base mit 300 ccm Benzol extra hiert. Die Benzollösung wird mit 100 ccm Wasser ausgewaschen, über Pottasche getrocknet, filtriert und eingeengt.
Nach zweimaligem Umkristallisieren des Eindampfr ckstandes aus Aceton erhält man das reine 2-Brom-2'-[2"-(N-methyl-piperidyl-2"')-äthyl- l"]-amino-4'-methylsulfonyl-diphenylsulfid vom kon stanten Smp. 123-125 .
Beispiel 2 : 3-Athylsulionyl-10- [2'- (N-methyl-piperidyl-2")- äthyl-l'-phenothiazin
Ein Gemisch von 100 g 2-Chlor-2'- [2"- (N- methyl-piperidylW2"')-äthyl-l"]-amino-4'-äthylsulfo- nyl-diphenylsulfid (Smp. 110-112 ), 30, 5 g fein pulverisiertem Kaliumcarbonat, 4 g Kupferpulver und 1000 ccm Dimethylformamid wird unter Rühren bei 210 Ílbadtemperatur wÏhrend 15 Std. am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Eindampfrückstand wird in 400 ccm Benzol gelöst und mit 400 ccm 15proz. wÏsseriger Weinsäure ausgesch ttelt.
Nach dem Waschen des Weinsäureextraktes mit 200 ccm Benzol wird dieser mit 100 ccm konz. Natronlauge bis zur phenolphthalein- alkalischen Reaktion versetzt, die ausgeschiedene Base in 500 ccm Benzol aufgenommen, der Benzolauszug mit 200 ccm Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach dreimaligem Kristallisieren des Eindampfrückstandes aus Aceton erhält man das reine 3-Athylsulfonyl- 10- [2'- (N-methyl-piperidyl-2")-äthyl-l']-phenothiazin vom Smp. 105-107
Benzolsulfonat :
14, 0 g Base und 5, 85 g Benzolsulfonsäure werden kochend in 60 ccm abs. Äthanol gelöst und die Lö- sung anschliessend abgekühlt.
Das auskristallisierte Salz wird aus 60 ccm abs. ¯thanol kristallisiert, wobei das reine 3-Athylsulfonyl-10- [2'- (N-methyl- piperidyl-2")-äthyl-1'-phenothiazinibenzosulfonatvom Smp. 147-149¯ erhalten wird.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-Chlor 2'-[2"(N-methyl-piperidyl-2"')-äthyl-l"]-amino-4'- äthylsulfonyl-diphenylsulfid kann wie folgt dargestellt werden :
Eine Lösung von 328 g 2-Chlor-2'-amino-4'- äthylsulfonyl-diphenylsulfid und 186 g 2- (1'-Methyl- piperidyl-2')-1-chlorÏthian in 2000 ccm Toluol wird bei 150 Ölbadtemperatur unter Rühren mit Wasserabscheider am Rückfluss zum Sieden erhitzt und in die siedende Lösung während 1'/2 Std. 168 g fein pulversisiertes Kaliumhydroxyd portionenweise eingetragen. Nach weiteren 5 Std.
Kochen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 750 ccm Wasser gewaschen und die basischen Substanzen daraus mit 1400 ccm 15proz. wÏsseriger Weinsäure extrahiert.
Nach dem Auswaschen des Weinsäureextraktes mit 500 ccm Benzol wird dieser mit ca. 350 ccm konz.
Natronlauge phenolphthalein-alkalisch gesbellt und die ausgeschiedene Base in 1500 ccm Benzol aufgenommen, die Benzolschicht mit 500 ccm Wasser gewaschen und eingeengt und der Eindampfrück- stand aus 750 ccm Aceton kristallisiert. Nach noch maligem Kristallisieren aus Aceton erhiält man das analysenreine 2-Chlor-2'-[2"-(N-methyl-piperidyl- 2"')-äthyl-l"]-amino-4'-äthylsulfonyl-diphenylsulfid vom konstanten Smp. 110-112 .
Das 2-Chlor-2'-ammo-4'-äthyl-sulfonyl-diphenyl- sulfid kann wie folgt dargestellt werden : p, p-Dichlor- diphenyl-disulfid wird mit Natriumsulfid gespalten und das so erhaltene p-Chlorthiophenol durch Alkylierung mit Diäthylsulfat in p-Äthyhnercaptochlorbenzol (Kp. 109-112 /12 mm) übergeführt. Das p-Äthyl mercaptoshlorben, zol wird mit Wasserstoffperoxyd in Eisessig zu p-Athylsulfonyl-chlorbenzol (Smp.
37-39 ) oxydiert und anschliessend nitriert. Das so erhaltene 2-Chlor-5-äthylsulfonyl-nitrobenzol (Smp.
98-100 ) wird mit dbm Natriumsalz des o-Chlor- thiophenol zu 2-Chlor-2'-nitro4'-äthylsulfonyl-di phenylsulfid (Smp. 144-146 ) kondensiert und diese Verbindung mit Eisen und Salzsäure zu 2-Chlor-2'- amino-4'-äthylsulfonyltdiphenylsulfid reduziert.
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