DE2220294A1 - Pyridochinolinderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE DR.-ING. H. FlMCSCE

DiPL.-IHG. ü. BOHR ?r «pn «π»

DlPL-ING. S. STAEGER ' '

MÖNCHEN ö MOLLERSTR. 31

Imperial Chemical Industries Limited, London, Grossbritannien

I^yridochinolinderivabe und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen, insbesondere neue iyridochinolinderivate_B die als Inhibitoren gegen die Nachwirkung der Kombination von reaginahnlichen Antikörpern und ihren Antigenen wirksam sind«

2-

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ORIGINAL !MSPECTED

Die vorliegende Erfindung schafft Pyridochinolinderivate der Formel

OH

R¹CO*

worin der Benzolring A für eine Gruppe der Formel

OR IH

II

OH a|i>rV^C0R'^t

III

IV

steht} wobei a in den Formeln II bis IV die gemeinsame

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Bindung zwischen dem I^ridinring und dem Benzolring A in Formel I darstellt _% R ein Hydroxy·=» oder C-» bis

g darstellt und der Benzolring B

gegebenenfalls ein Alkylradikal mit 1 bis 8 Kohlen·» stoffatomen} ein Oylo&lkylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen _f ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenoxyraüikal oder Halogenatom oder ein Radikal der Formel HR^-R-⁷ als Substituenten tragt, wobei R ein Wasserstoffatom und B? ein Wasserstoffatom oder ein Alkanoylradikal mit 2 biß 6 Kohlenstoffatomen darstellt oder R und R-³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom ein gesättigtes stickstoffhaltiges heterocyclisches Radikal mit 5 bis 7 Ringatomen bilden_T oder der Benzolring B im Falle der Formel II oder IV gegebenenfalls ein Alkgrienradikal mit 3 oder 4- Kohlenstoffatomen tragt _f sowie nicht toxische ,,pharmazeutisch zulässige Salze davon mit Ausnahme von 3_t8-Dicarbosy=4_t.7=äihyäro3^y-1₁10-phenanthrolinf 3_f8-=Diätho3^carbonyle,,7-di« hydroxy-i_fiO~phenanthrolin_f dem Dinatriumsala des 3,9-Dicarboxy«4_f 10-"dihydro3qr°1 _¥7~phenanthrolin_t dem 319=Dicarboxy-4«10-dihydro3iy-1, 7=phenanthrolin und den DialkyIestern davon_t bei denen der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalte

Dem Fachmann wird es klar sein_t dass die ijrridochinolinderivate nach der Erfindung aus Verbindungen der Formeln

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OH

E¹CO

(1f

OH

OH

COE¹

t 2-g)chinolinderivate)

VI

OH

YII

(1t10-Phenanthrolinderivate)
worin B und E die o.a. Bedeutungen haben« bestehenο

Selbstverständlich können die Verbindungen nach der
Erfindung in einer tautomeren Chinolinform,, beispiels« weise bei Verbindungen der Formel V in der tautomeren

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Form mit der Formel

R ¹QO-

COR

VIII

vorliegen« Der Einfachheit halber werden aber in dieser Beschreibung sämtliche erfindiingsgemasse Verbindungen als 4--=Hjydroagrchinolinderivate betrachtete

Stellt r'¹ ein 0^·=- bis Cg-Alkojtyradikal dar, so kann dieses z»B_o ein Methoxy» oder Jfthoxyradikal sein« Der Ring B kann gegebenenfalls als Substituenten ZxBc, ein Methyl~₉ n-Butyl-» n^Pentyl-, JCthosy», Phenoxy-, Amino-, Acetamido-,, Morpholine= oder Hexahydroazepin-i-ylradikal oder ein Fluor», Chloroder Bromatom tragen» Im Falle der Verbindungen V oder VII (d.h. bei Verbindungen, in denen der Hing A die Formel II bzw« IV aufweist) kann aber der Ring B gegebenenfalls ein Trimethylan- oder Tetramethylenradikal tragen (wobei der Hiag B ^a mit dem genannten Radikal kondensiert ist)»

Wenn die Verbindungen der Formel I genügend alkalisch sind,, so sind geeignete Salsa« nach der Erfindung

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Säureadditionssalze_ε die sich von anorganischen oder organischen, nicht toxische pharmazeubisch zulässige Anione ergebenden Sauren ableiten, Z₀B. Hydrochloride, Hydrobromide, Tartrate oder Citrate. Venn die Verbindungen der Formel genügend sauer sind,

d.he wenn S¹ ein Hydrosyradikal darstellt» so sind geeignete Salze solche mit einem nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Kation, z°B. Ammonium«; Alkalimetall-„ Erdalkalimetall- oder Aluminiumsalze_f oder Salze mit nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen organischen Basen, z.B„ Triethanolamin, EMPIethyIglucamin oder A°thylendiamin_o Besonders bevorzugt sind die Alkalimetallsalze„ z.B. die tfatriumsalze«,

Bevorzugte Verbindungen nach der Erfindung sind 3»9~ Bicarboxy=4,10-dihydrosy-6~n-pentyl-1«7~phenanthrolin_? 319""Bicarboxy—^-, 10—dihy dro3£y-6-iae thy 1-i ₁ 7**phenanthrol in und 3,8-Dicarboxy-4_t7-dihydro33r»5'~aethyl~1,10-phenanthrolin sowie deren nicht toxische, pharmazeutisch zulässige Salze»

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, bei denen A die o₀a_e Bedeutung hat und H ein CL- bis CL-Alkoxyradikal ₉ Z₀B₀ ein Methoxy- oder ifthoxyradikal, darstellb_t sowie deesn nicht toxischer,

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pharmazeutisch, zulässiger· Salse vorgeschlagen, das darin besteht-, dass ein Diajuinobensolderivat der Formel

)₂

worin R^ ein 0^=· bis Cg^Alkoxyradikal darstellt und B die Ooöc Bedeutung hat, einem Ringschluss unterworfen wird«

Dieser Ringschluss kann ZoB_o dadurch verwirklicht werden, dass die Verbindung der Formel TX oder X auf eine Temperatur von 250 bis 250⁰O beispielsweise in Gegenwart von Diphenylether oder a-=Ohlornaphthalin erhitzt oder mit Polyphosphorsäure bei einer Temperatur zwischen 130 und 180⁰C, ζ.,B. 150⁰G, umgesetzt wird. Der Ringschluss kann aber auch in der Weise durchgeführt werden, dass die Verbindung der Formel IX oder X mit einem Fhosphororsyhalogenidj ScB₀ Phoephoroxychlorid_e

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oder einem Phosphortrihalogenld oder -pentahalogenid umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls ein gebildetes 4-Halogenderivat durch Hydrolyse in das entsprechende 4-Hydroacyderivat umgewandelt werden kann. Die Umsetzung mit einem Phcsphoroxyhalogenid, -trihalogenid oder -pentanalogenid kann in einem organischen Yerdunnungs= oder Losungsmittel_t ZoB₀ Toluol, durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zu Ende geführt werdeno Je nach den Mischungsverhaltnissen des Zwischenstoffs (d.h* der Verbindung der Formel IX oder Σ) zum verwendeten Phosphoroxyhalogenid kann das Produkt ein 4-Hydroxyderivat oder e in 4-Halogenderivat seine Ein solches 4-Halogenderivat kann nachtraglich zum entsprechenden 4-Hydroxyderivat im sauren oder alkalischen Bereich hydrolysiert werden_o

Selbstverständlich ergibt der Hingschluss einer Verbindung der Formel ΪΧ entsprechende Produkte der Formeln V und VI, während der Ringschluss der Verbindung der Forael Z ein entsprechendes Produkt der Formel VII ergibt.

Die Auegangsstoffe der Formeln IX und Σ können dadurch erhalten werden, dass das entsprechende Diaminobenzolderivat der Fonael

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_lvB II oder

XI ZII

worin B die o_ea. Bedeutung hat* mit einer Verbindung der Formel

R^.CHeC(COE^)₂ XIII

worin R^ die o_oa. Bedeutung hat, umgesetzt wird. DieBe Reaktion wird "bei einer massige erhöhten Temperatur, z.B. bei 80 bis 11O°C, durchgeführt,

Gemäse einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I₁ bei denen R* ein Hydroxyradikal darstellt, vorgeschlagen» das darin besteht, dass der entsprechende Alkylester hydrolysiert wird.

Diese Hydrolyse kann gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, Z₀B₀ Methanol, durchgeführt werden» Als Hydrolysiermittel kommt ZoBi, ein Älkalimetallhydroxyd, z„B_o Natrium-=" oder Kaliumhydroxyd, oder eine anorganische Säure, z.B., Salzsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Essigsäure in Betracht. Wenn der Bensolring B in dea Ausgangs-

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stoffen ein Alkanoylaminoradikai als Substituenten trägt, so kann diese Hydrolyse u.a« zur Umsetzung dieses Substituenten in ein Aminoradikal (-HHp) führen*

Dem Fachmann wird es einleuchten, dass die erfindungs=· gemessen Salze nach allgemein bekannten Methoden erhalten werden können < >

Die erwähnte Wirksamkeit der Verbindungen nach der Erfindung wurde an ihrer Fähigkeit nachgewiesen, bei Batten eine durch reaginische Antikörper gegen Ovalbumin unter Anwendung von B. pertussis als Adjuvans induzierte passive Hautanaphylase zu inhibieren. Das ist ein bekannter pharmakologischer Test· Die Wirksamkeit der einzelnen Verbindungen nach der Erfindung in diesem Test hangt von deren genauer chemischer Struktur ab. Im allgemeinen sind die Verbindungen in diesem Test bei einer Dosis von 5 bis 20 mg/kg wirksam. Bei diesen Verbindungen wurden keine toxischen Wirkungen und keine ungünstigen Nebenwirkungen festgestellt.

Bei Verwendung einer Verbindung nach der Erfindung bei Varmblutlern, z.B. Menschen, zur Behandlung von durch eine Beaktion zwischen Antiogenen und Antikörpern hervorgerufenen Syndromen oder Krankheiten, z.B,, allergischem Asthma, Heuschnupfen, Nesselfieber oder einer autoimmunen Krankheit» empfiehlt sich eine

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Verabreichung der Verbindung durch Inhalation einer Dosis von 0,03 bis 3 mg/kg in entsprechenden Zeitabständen, ZoB. 6stundlichen Abständen tagsüber. Andererseits kann die Verbindung intravenös In einer Gesamttagesdosis von etwa 100 mg/kg verabreicht werden.

Gemass einem weiteren Merkmal der Erfindung werden pharmazeutische Hassen geschaffen, die eine Verbindung der Formel I, worin der Benzolring A für eine Gruppe der Formel II, III oder IV steht und wobei a in den Formeln II, III und IV die gemeinsame Bindung zwischen dem lyridinring und dem Bensolring A in Formel I darstellt, R¹ ein Hydroxy- oder C^- bis Cg-Alkoxyradikal darstellt und der Benzolring B gegebenenfalls ein Alkylradikal mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Qyloalkylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Fhenoxyradikal oder Halogenatom oder ein Radikal der Formel HE H^ als Substituenten tragt, wobei R ein Vaseerstoffatom und IP ein Vas Berstoff atom oder ein Alkanoylradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt oder R und Ή? zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom ein gesättigtes stickstoffhaltiges heterocyclisches Radikal mit 5 bis 7 Ringatomen bilden, oder der Benzolring B im Falle der Formel II oder IV gegebenenfalls ein Alkylenradikal mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen tragt,

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oder ein nicht tonisches₈ pharmazeutisch zulässiges Salz davon in Mischung mit einem nicht toxischen* pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.

Die pharmazeutischen Massen nach der Erfindung können nach bekannten Verfahren mit herkömmlichen Verdünnung-B* mitteln oder Trägern erhalten werden«.

Die pharmazeutischen Hassen haben vorzugsweise eine für die Verabreichung durch Inhalation geeignete Forme Geeignete Massen sind Mischungen aus dem Wirkstoff mit einem festen Verdünnungsmittel oder Träger_v z_oB„ Lactose, wobei die Mischungen in feinverteilter Form sind,, so dass sie aus einer Pulverinhalierungsvorrichtung verabreicht werden können₀ Andererseite können die Massen in Form einer Suspension oder Lösung in einer geeigneten Flüssigkeit _t ζ»Be Wasser oder einem wässerigen oder wasserfreien Medium« mittels eines herkömmlichen Vernebelungsapparats oder eines unter Druck stehenden Behälters inhalatorisch verabreicht werden»

Die pharmazeutischen Massen nach der Erfindung können auch die Form von injizierbaren Formulierungen z«.B_e zur intravenöse Verabreichung haben· Beispielsweise können sie die Form von sterilen wässerigen Lösungen

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ocler Suspensionen haben«

Die pharmazeutischen Massen nach der Erfindung können aussei» einer Verbindung der Formel I oder einem nicht tonischen₈ pharmazeutisch zulässigen SaIs davon auch einen oder mehrere bekannte Wirkstoffe aus der folgenden Gruppe enthalten:
ß~adrenergische Stimulanzien,, z_DB« Isoprenalin_f Adrenalin_B Orciprenalin oder Isoathacin oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz

davon_ft ss.Bo ein Sulfit;
Prostaglandine mit einer die Bronchien erweiternden

Wirkung, ZoB_o Prostaglandin-E,. oder -Eg; und Phosphodiesterase-lnhibitoren aus der folgenden Gruppeί

a) 3"Acetamido=6°iaethyl-8«'n°propjl-a=»triazolo(4_i,3-a)-=- pyrazinj

b) 2~Amino~4»6~diallqrl^5"Oxo^₉5=dihydro~8<==triazolo= (i_s5-a)pyrimidin_i in denen das Alkylradikal 1 bis $ Sohlenstoff atome enthiältj z_öB_e 2-Amino-

(1_e 5~a)pyrimidin;

c) Theophyllin und rerwandte 5»5-Dialky!xanthine mit G,.- bis O^~Alkylradikalen; und

d) 6,8~Dialkjl"5„6-dihydro~5-os:o-s«tria2iolo(4·_r 3= pyrimidine mit C^- bis O^-Alkylradikalen« gJ 5 _t6~Dihy dro-»5=-os:O'=6 „ B-di-n-pr opyl-s^triazol o= C4t3-c)pyrimidin»

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Die pharmazeutischen Massen nach der Erfindung können .1 bis 50 Gew% einer Verbindung der Formel I oder eines nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Salzes davon enthaltene

Die Erfindung ist im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1

phenanthrolin (3g) wurde 7 Stunden unter Rückfluss mit 30 ral einer 20 gew%~igen methanolischen Kalium·= hydroxydlösung erhitzte Bas Methanol wurde unter vermindertem Druck destillativ abgetrennt» Der Huck= stand wurde möglichst in kochendesi Wasser (100 ml) gelöst, worauf das Gemisch gefiltert und das Filtrat mit Eisessigsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert wurde ο Das entstehende Gemisch wurde gefiltert, und der Filterkuchen wurde aus Dimethylsulfoxyd umkristal lisiert» Die kristalle wurden mit heissem Ithanol gewaschene Somit erhielt man 3,9~Dicarbo:gy-4-_f10-dihydroay-e-n-pentyl-i^-phenanthrolin, Smp. 340 bis ⁰C (mit Zersetzung).

Das als Ausgangsstoff verwendete 3_t9~Diatho:aycarbonyl 4«10-dihydro3t3r-6-n«-pentyl=>1_i7-phenanthrolin wurde wie

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folgt hergestellt:

Diäthylester der Xtho^methylenmalonsäure (13»3 nil) S^^Diamino^i^n-pentylbenzol (4$8 g) wurden 1 Stunden unter vermindertem Druck auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und gefiltert,, und der feste Rückstand, der aus 2_t4-Bis-(ßß~diätho3sycarbonylvinylamino)-i~n-pentylbenzol bestand,, wurde aus Äthanol tunkristallisierto Schmelzpunkt * 107 bis 108⁰C, Dieser kristallfSrmige Stoff wurde siedendem Diphenylether (200 ml) zugegeben_t, und das Gemisch wurde so lange am Sieden gehalten_t bis kein Äthanol mehr freigegeben wurde (nach etwa 20 Hinuten)» Das Gemisch wurde abgekühlt und gefiltert, und der feste Rückstand wurde aus Xthanol umkristallisiert. Somit erhielt man 3t9-^Diäthoiycarbonyl-4-_t. 10-dihydroxy-6°n~pentyl-1 ,7-phenanthrolin, Smp. 272 bis 273⁰C

Das zur Herstellung dieses 6-n-Pentylderivats verwendete 2_i4-Diamino°1-n-pentylbenzol wurde wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 2„4--Dinitro-1-n=penty!benzol (10 g) in Äthanol (100 ml) wurde zusammen mit 0,5 g eines Trägerkatalysators bestehend aus 5 Gew% Palladium auf Holz« kohle bei Hormalbe dingungen mit Wasserstoff geschüttelt, fifach Absorption der theoretischen Henge Wasserstoff (5,2 1) wurde das Gemisch gefiltert» Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand bestand aus 2_t4-Diamino-1-n~pentylbenzol

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(Diacety!derivat_ε Smp_o 200 bis 202⁰C, Umkriställisierung aus wässerigem Methanol) und wurde direkt fur die Umsetzung mit Diäthyläthoxymethyleamalonat verwendet»

Das 2,4-Dinitro~1<=n~penty !benzol selbst wurde wie folgt hergestelltι

Rauchende Salpetersäure (40 ml_f spöz_o Gew. 1,5) wurde allmählich zu n«=Pent;y !benzol unter Rühren und Kühlung so zugegeben, dass die Temperatur unter 5°0 gehalten wurde β Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 90 Minuten bei 50⁰O nachgerührt und dann in Eiswasser eingegoeseno Das resultierende Ol wurde mit JCther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, gesättigter Efatriumcarbonatlosung und Wasser gewaschen_o Die ätherische Losung wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet _t gefiltert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (29 g) wurde kräftig gerührt„ während rauchende Salpetersäure (90 ml« spez. Gew. 1«5) langsam hinzugegeben wurde, wobei die Temperatur auf 60⁰O 8teigen durfte, was durch Aussenkühlung geregelt wurdeο Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden bei 45 his ^0⁰C gerührt ο Das Gemisch wurde in Eiswasser eingegossen, und das Ol wurde mit Äther extrahiert» Der ätherische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die ätherische Losung wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und zur Trockne eingedampft. Das

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rückstindliche öl wurde unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert^ wobei man 2_f4~Dinitro~ 1°n=penzylb©nsol, Sdp* 15O bis 156°C *>©i 0,7 Torr, erhielt.

Beispiel 2

Es wurde wie bei Beispiel 1 gearbeitet, wobei man als Ausgangsstoff 2 jA-Diaminotoluol verwendete_o Somit erhielt man 3_i9-^Dioarbo3iy~4_i 10~dihydro3y-6=methyl-1,7~phenanthro=> lin„ Smpo 358 bis 360⁰O (Umkristallisierung aua Dimethylsulfo3tyd mit anschliessendem Vaschen mit heissem Äthanol),

Beispiel 3

Eine Lösung von ö-Chlor-^i^diatho^carbonyl-^IO·- dihydroxy=1₉7-phenanthrolin (4 g)

in einem Gemisch aus heisser Eisessigsäure (40 ml) und Salzsäure (50 ml einer 3n-Losung) wurde 10 Stunden unter Buckfluss erhitzt» Das Gemisch wurde abgekühlt und dann gefiltert» Somit erhielt man, als Ruckstand, 3 8 S-Dicarbösy-e-chlor-^, lOrdihydroa&y-i, 7-phenanthrolin als Halbhydrat„ Smp, über 345⁰O nach Umkristallisierung aus Dimethylsulfat ο

Das dabei verwendete 6-Chlor-3₈9~diatkoxycarbonyl-4_t10-dihydrbsy°^t1,7^a'Phenanthrolin wurde wie bei Beispiel 1 unter Anwendung von 2_t4~Diamino~1-=chlorbenzol anstelle von 2_e4~Dlaraino~1-n~penty!benzol hergestellt= Somit

"* Ί8 "™ 2 0 9 8 4 6/1205

^1β"

erhielt man 6«Ghlor-3»9"diätho3ycarbonyl°4_t10-dihydro3ty-1_>7~phönanthrolin als Halbhydrat'„ Smp_e 312 bis (Zersetzung) (Umkristallisierung aus

Beispiel 4

2,4-Bis~(ßß-diathosycarbonylvinylamino)-1-phenosybenzol (8g) wurde siedendem Diphenylether (100 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde so lange am Sieden gehalten, bis kein Äthanol mehr freigesetzt wurde (nach etwa 10 Hinuten) Sas Gemisch wurde abgekühlt und zu Fetroläther (Sdp_o 60 bis 80°G, 500 ml) zugegeben und dann gefiltert» Der feste Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert.

Somit erhielt man J^-Diathosycarbonyl-^-jiO-dihydroxy-6-phenoxy-1_i7-phenanthrolin, Smp» 181 bis 182⁰C*

Das als Ausgangsstoff verwendete 2,4-Bis-(ßß-diäthoxycarbonylvinylamino)-i-phenoaybenzol wurde wie folgt hergestellt:

Dia thy Ie st er der Äthoxymethylenmalonsäure (4,4 g) und 2,4-Diaminophenylphenylather (2_t1 g) wurden 3 Stunden am Dampfbad erhitzt. Das rückständliche Ol wurde mit Äther zerrieben und dann gefiltert» Das Filtergut wurde aus Äthanol umkristallisierto Soait erhielt man 2,4= Bis-( ß ß-diäthosyccii'bonjlvinylamino ) -1 -phenoxybenzol, Smp„ 124 bis i25°Cn

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Beispiel 5

Es wurde wie bei Beispiel 4- unter Anwendung der entsprechenden Phenylendiamine ale Ausgangsstoff gearbeitet, so dass die folgenden Verbindungen erhalten wurden:

3t9-Diäthoacycarbonyl-4_f lO-dihydrosy-ö-morpholino-i ,7-phenanthrolin, Smp· 298 bis 30O⁰G (Zersetzung) (Umkristal« lisierung als Halbhydrat aus Äthanol) aus 2,4»Diamino-1-mörpholinobenzol;

6-JCthoxy-3,9-diäthoj£ycarbonyl-4₁10-dihydroxy-i, 7-phenanthrolin* Smp ο 162 bis 164-°G (Uaikristallislerung aus lyridin) aus 2_t4-Biaminophenetol„

Das dabei verwendete 2_t4-Biamino-1»iaorpholinobenzol wurde wie folgt hergestellt:

Eine Suspension von 4-(2,4-Dinitrophenyl)morpholin (5 g) in Äthanol (125 ml) wurde unter Rormalbedingungen zusammen mit 0,5 g eines Trägerkatalysators aus 5 Gew% Palladium auf Holzkohle in Vaeserstoff geschüttelte Nach Absorption der theoretischen Menge Wasserstoff (2«9 1) wurde das Gemisch gefiltert. Das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampftο Der Sucketand aus 2,4~Diamino~1-morpholinobenzol (Smp_o 126 bis 128°C nach Umkristallisierung aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther (Sdp„ 40 bis 60⁰C)) wurde direkt für die nachträgliche Umsetzung mit dem Diäthylester der iCthoxymethylenmalonsäure verwendet.

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Beispiel 6

Es wurde wie "bei Beispiel 3 unter Anwendung von 3»9-DiäthO3£ycarbonyl-4 * lO-dihydrosy^-morpholino-i, ¹J-phenanthrolin als Ausgangsstoff gearbeitet_t so dass man 3_t9-Dicarbos3r-4_t10=-dihydro3iy-6-morpholino-»1_?7" phenanthroline Smp» 3!H bis 356⁰O (Zersetzung) erhielt

Analog wurde unter Anwendung von 3?9-Diathoxycarbonyl ^■_t10-dihydro3ty-6«=phenox3r<-1_t7'⁼"Phenanthrolin als Aus·= gangestoff 3* 9"Dicarbosy-4 ₁ 10-dihydro3ty~6-phenoxy~1,7* phenanthrolin,, Smp. 350⁰C, erhaltene

Analog erhielt man unter Anwendung von 3»9 carbonyl-4-, 10-dihydroaty=6-äthosy-1 _?7-phenanthrolin die Ausgangsstoff 3ι9-Dicarboaty-4_t10«·dihydΓO3Ey■-6·>atho35y-1,7-phenanthrolin, Smp» 334 bis 336⁰O (Zersetzung).

Beispiel 7

Es wurde wie bei Beispielen 4 und 3 unter Anwendung von 2,4-Diaaino~1-hexahydroazepinyrbenzol als Ausgangsstoff gearbeitet» so dass man 3i9=-Dicarboxy-6-hexahydroazepin-1 -yl-4,10-dihydroaqsr-1 _v 7-phenanthrolin, Smp. 293 bis 295⁰O (Zersetzung) nach Umkristallisierung aus DimethylBUlfoxyd und Waschen mit Äthanol und dann mit Chloroform) erhielt.

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BeJrSpJLeJLJl

Es wurde wie bei Beispiel 3 unter Anwendung von 3,7= Diäthoxycarbüi^l·=^, 8—dihydroxy ~9» 10,11 $ 12"»tetrahydro— benzo(f3Ki,7)phenanthrolin„ Smp_o 30O⁰O (Umkristallisierung aus Dimethylsulfoxyd) als Ausgangsstoff gearbeitet, so dass man 3»7-DicarbO3gr-4_?l8=-dihydro^r-9_i10,11,i2-tetrahydrobenzo(f)(1_t7)phenanthrolin_t) Smp. über 340°C, erhielte

Der als Ausgangsstoff verwendete Ester wurde durch Cyclisierung des Bis-anils (Smp_o 129 bis 130⁰O nach Umkristallisierung aus Äthanol) hergestellt, das analog Beispiel 1 aus 5,7-Diamino-1,2,3«4-tetrahydronaphthalin und Diäthylester der Ithoxymethylenoalonsäure erhalten wurde·

Beispiel 9

Es wurde wie bei Beispiel 4· unter Anwendung von 3*4-Bis-(ßß-dimetho3tycarbonylvinylamino)-1-n-butylbenzol als Ausgangsstoff anstelle von 2_B4-Bi8-(ßß~diäthoaycarbonylvinylamino)-1-=>phenoa^benzol gearbeitet, wobei man als Produkt 5-n-Butyl-3»8-dimethoxyearbonyl-4,7-dihydro3iy-1,10-phenanthrolin, Smp₃ 206 bis 208⁰C (Umkristallisierung aus Methylacetat) erhielte

Das als Ausgangsstoff verwendete 3,4-Bis-(ßß-dimethoxycarbonylvinylamino)~1-n-buty!benzol wurde

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analog Beispiel 4 unter Anwendung von 31²J-Diamino-1»n~ butylbenzol u:ad Dimethylsster der MethO3£ymethylenmalon~ säure anstelle von 2 _f4~Diaininodiphönylather und Diäthylester der Äthosymethylenmalonsäure hergestellt«, Somit erhielt man 3i4~Bis~(ßß~dimethoxycarbonylvinylamino)-1-n-butylbenzol_t Smp, 129 bis 13O°Ö (Umfcristallisierung aus Methanol),,

Beispiel 10

Es wurde wie bei Beispiel 4 unter Anwendung von 1-Acetamido-2,4-bis-(ßß~dimethoxycarbonylvinylamino)benzol als Ausgangsstoff anstelle von 2,4~Bis~(ßß-diätho:xycarbonylvinylamino)-1-pheno^benzol gearbeitet„ wobei man als Produkt 6-Acetamido*>j!|-_i10-dihydrosy-3»9~dimetho3^ycarbonyl-1,7-phenanthrolin_> Smp_o 242 bis 244°0 (Zersetzung) (Umkrlstallisierung aus Pyridin) erhielt.

Das als Ausgangsstoff verwendete i (ßß-dimethoxycarbon3rlv:Lnjlamino)benzol wurde analog Beispiel 4 unter Anwendung von 1-Acetamido-2,4-diaminobenzol und Dimethylester der Hethosymethylenmalonsäure anstelle von 2,4-Diaminodiphenyläther und Diäthylester der A°thoxymethylenmalonsäure hergestellt. Somit erhielt man 1-Acetamido-2 _B4-bi3-(β ß^dimethoxyc arbonylvinyίamino ) benzol» Smp» 218 bis 22O°G (ümkristallisierung aus 2-£thoxyathanol)»

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!⁶JyIi^Al=J=UL

Es wurde wie fcei Beispiel 3 unter* Anwendung von 6-Acet·= amidol _f; 10-=dihydro3Qr-3 * 9~dimetho.i<y carboiay 1-1 _β 7°phenanthro= lin anstelle von 6=Ghlor~3v9~aiatfeo:^ca^bonyl^_e10»di«- byd2?QKy™1,,7^epkenanthrolin gearbeitet« wobei man als

phenanthroline Smp» über 360⁰O₁, erhielt»

Beispiel 12

Ks wurde wie bei Beispiel 3 unter Anwendung von 3?8-Biäthoxy carbcinyl-^j y^äthyaroxy'=·*?"^ tihyl^i, 10-phenanthrolin anstelle von 6"0hlor~3i9^iödiäthosycarbonyl-»4_i10-■dlbydro:«y=»i_t7~phenanthrolin gearbeitet_t wobei man als Produkt 3_t8-Dicarbo3i3r-4_t 7-dihydroxy-»5-methyl-1 ₁ 10-phenanthrolin_f Smpo 304 bis 306°0 (Zeröatzung) (ümkristal lisierung aus DimethylBulfOsyd und Waschen mit heissem Äthanol) erhielte

Dan dabei verwende te 3 * 8-Di äthosy c erbony 1*4 _φ 7~dihy droxy-5-methyl~1_t10~phenanthrolin wurde analog Beispiel 1 unter Anwendviag von 3_t4-Diaminotoluol anstelle von 2_t4-DiaEaino-i=n-penty!benzol hergestellte Somit erhielt man 3 ? e^Diathoxyearbonyl-^ „ 7=dihydroay-=5"niethyl-1 ₁ 10-= phenanthrolin_t Smp., 278 bis 280°0 (Umkristallisierung aus Dimethylßulf ox^rd) <>

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Beispiel 15

£s wurde wie bei Beispiel 3 unter Anwendung von 3»?~ Diäthoaycarbonyl-^te-dihydrojcy-IO-methylpyridoi 3»2-g) -chinolin anstelle von 6-Chlor-3»9~diäthojycarbonyl«4,10-dihydro3ty-1,7-phenanthrolin gearbeitet. Somit erhielt «an 317-Dicarbo3cy-4,6-dihydroxy-10-methylpyrido ( 3 , 2-g) -chinolin als Monohydrat, Smp. über 36O⁰C.

Das dabei verwendete 3»7-Diäthoxycarboi^l-4,6-dihydro:xy-1O-«ethylpyrido(3»2-g)chinolin wurde analog Beispiel 1 unter Anwendung von 2,6-Diaminotoluol anstelle von 2,4-Diaaino-1-n-pentylben8ol hergestelltο Somit erhielt man über das 2_t6-»Bis-(ßß-diätho35ycarbQnylvinylamino)-toluol (Smp. 129 bis 130⁰C) den cyclisierten 3_e7-Diatho3tycarbonyl-4,6-dihydroxy-iO-ae thy lpyxⁱidin( 3«2-g) chinolin als Honohydratf Smp. über 360⁰C₀

Beispiel 14

3«8-Diäthoxycarbony 1-4, 7^edibydroxy-1₁1O«-phenanthrolin (5 g) in einem Gemisch aus heisser Eisessigsäure (250 ml) und Salzsäure (70 ml einer 3n-Ioeung) wurde 10 Stunden unter Bückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde gefiltert, und dem Filtergut wurden etwa 10 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Der Schmelzpunkt des Filterguts betrug mehr als 360⁰C. Das Gemisch wurde dann in einer offenen Schale auf einem Dampfbad zur Trockne

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eingedampfte Der feste Rückstand wurde aus Dimethylsulfosyd umkristallisiert und mit heissem Äthanol gewaschen ο Somit erhielt man 3_t8~Dicarboxy-4,7~dihydroxy-1₉10-phenanthrolih, Smp. über 360⁰O₀

Das IR-Spektrum des Produkts war mit dem des durch alkalische Hydrolyse gemäss Beispiel 15 erhaltenen Produkts identisch» Das kermagnetlsche ResonanzSpektrum in EOD wurde durch Zugabe einer Probe des durch alkalische Hydrolyse gemäss Beispiel 15 erhaltenen Produkts nicht geändert und entsprach der obigen Struktur» Das kernmagnetische Resonanzspektrum (in 5»6% KOD): H₂ und Hq Einfaehpeak (8,76 6); H₅ und Hg Einfachpeak (8₈17 δ)_β

Beispiel 15.

Ein Gemisch aus 3i8-Diätho2jycarbonfl-4_f7-^>dihydroxy-1_t10-> phenanthrolin (1„7 g) und K&liumhydroxyd (50 ml einer 3 gew%-=igen Losung) wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt« Die Losung wurde abgekühlt, mit Salzsäure (10%·%) auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und gefiltert. Der Rückstand (Smp„ über 360⁰O) wurde mit konzentrierter Salzsäure in einer offenen Schale bedeckt_β Das Gemisch wurde auf dem Dampfbad zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet« Somit erhielt man 3,8-Dicarbo3ty-^,7-dihydro3ty-1_f10-' phenanthrolln, Smp. über 560⁰C,

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2 09846/11Q5 - ^:

Beispiel 16

Es wurde wie bei Beispiel 2 gearbeitet, mit der Abweichung, dass 1-Chlornaphthalin anstelle von Diphenylether als Lösungsmittel während der Cyclisierung verwendet wurde« Somit erhielt man 3»9~Dicarbo^-4,10-dihydroxy-6-methyl~ 1,7-phenanthrolin, Sap. 358 bis 360⁰C (Umkristallisierung aus DimethyIsulfoxyd und Vaschen mit heissem Äthanol).

Beispiel 17

3 ,S-Dicarbosy-i»·, 10-dihydroay-6-methyl-1 ,7-phenanthrolin (0,55 g) wurde in 6 ml einer O,5n-Natriiambydroxydlo8ung gelost, worauf verdünnte Salzsäure hinzugegeben wurde, um den pH-Wert auf 7 einzustellen. Die Losung wurde gefiltert. Das FiItrat wurde mit Äthanol (10 ml) verdünnt, und das entstehende Gemisch wurde gefiltertο Der Filterkuchen wurde nacheinander mit Äthanol und Ither gewaschen und im Vakuum bei 100⁰C getrocknet» Somit erhielt man das Dinatriumsalz von 3t9~Dicarbo3qr-4·, 10-dihydro3ty-6-me thy 1-1,7-phenanthrolin als Honohydrat, das wasserlöslich ist und eine Losung mit pH 7 ergibt.

Beispiel 18

Das Natriumsalz des 3»9-Dicarbosy~4,10-dihydro:xy-6-methyl-1,7-phenanthrolins (20 g; durch 90er Maschengitter nach britischer Norm 410 von 1962 gesiebt) und Lactose (15 g; durch 90er Haschengitter gesiebt) wurden gründlich vermischt σ Somit erhielt man eine Pulve.cformulierung*

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die zu medizinischen Zwecken inhalierbar let·

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Claims (1)

1. Patent an s ρ r ü c h e

   1. lyridochinolinderivate der Formel

   E¹OO

   worin der Benzolring Δ für eine Gruppe der Formel

   OR

   II

   oder

   III

   oder

   IV

   steht, wobei a in den Formeln II bis IV die gemeinsame

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   209846/1206

   Bindung zwischen dem lyridinring und dem Benzolring A in Formel I darstellt, R^ ein Hydroiy- oder C,.- bis Cg-Alkoxyradikal darstellt und der Benzolring B gegebenenfalls ein Alkylradikal mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen , ein Cyloalkylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkosyrädikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenoxyradikal oder Halogenatom oder ein Radikal der Formel BR²R^ als Substituenten tragt j wobei R ein Wasserstoff atom und R* ein Wasserstoffatom oder ein Alkanoylradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt oder R und S* zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom ein gesättigtes stickstoffhaltiges heterocyclisches Radikal mit 5 bis 7 Ringatomen bilden, oder der Benzolring B im Falle der Formel II oder IV gegebenenfalls ein Alkylenradikal mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen trägt, sowie nicht toxische,pharmazeutisch zulassige Salze davon mit Ausnahme von 3 «e-Dicarboxy^j 7^dIlJydroxy-1 j 10-phenanthrolin_f 3_t8«>Diätho^carbonyl<-*_s7-dihydroxy-1_f10-phenanthrolin„ dem Dinatrlumsalz des 3 „ 9-Dicarboxy-4·, iO-dihydroxy°1,7-phenanthrolin, dem 3»9-Dicarboxy-»4,IO-dihydroxy-1 ₁ 7<=phenanthrolin und den Dialkylestern davon,, bei denen der Alkylteil Λ bis 6 Kohlenstoffatome enthält«

   -30

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   s I^jrrldochinolinderivate der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Benzolring A fur eine Gruppe der Formel II, III oder IV steht und a in den Formeln II bis 17 die gemeinsame Bindung zwischen dem fyridinring und dem Benzolring A in Formel I andeutet,

   R ein Hydroxy- oder C-- bis CU-Alkosyradikal darstellt und der Benzolring B gegebenenfalls ein Alkylradlkal mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenoxyradikal oder Halogenatom oder ein Radikal der Formel NR R* als Substituenten tragt, wobei B und R* jeweils ein Wasserstoffatom darstellen oder R und R* zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom ein gesättigtes stickstoffhaltiges heterocyclische s Radikal mit 5 oder 6 Ringatomen bilden, oder der Benzolring B im Falle der Formel II oder Γ7 gegebenenfalls ein Alkylenradikal mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen trägt, sowie nicht toxische, pharmazeutisch zulässige Salze davon mit Ausnahme von 3,8-Dicarboxy-4,7-dihydroay-1*10-phenanthrolin, 3,8-Diäthoxycarbonyl~4,7-dihydrojy-1,10-phenanthrolin, dem Mnatriumsalz des 3,9-Dicarboay-4_t iO-dihydroay-1,7-phenanthrolin, dem 3»9-Mcarb03ty-4, 1O-dihydroxy-1,7-phenanthrolin und den Oialky Ie stern davon, bei denen der Alkyl teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält»

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   3« Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass H¹ ein Methosy- oder Xthosyrädikal darstellt»

   4.» Verbindungen nach Anspruch Λ oder 3t> dadurch gekennzeichnet» dass der Ring B als Substituenten ein Methyl-* n~Butyl-_t n»Pentyl-, A*thoxy~, Phenosy-_f Amino-, Acetamido-, Morpholino<=> oder Hexahydroazepin-1-ylradikal oder ein Fluor-, Ghlor- oder Bromatom trägt, oder dass der Hing B im Falle von Verbindungen_t bei denen der Hing A die Formel II oder IV aufweist, als Substituenten ein Trimethylen- oder Tetramethylenradikal trägt»

   5. Salze nach einem der Ansprüche 1 Mb ti- für den Fall, dass die Verbindung der Formel I genügend alkaliechx ist_t dadurch gekennzeichnet, dass das Salz ein Säureadditionssalz ist, das von einer anorganischen oder organischen, ein nicht toxisches,, pharmazeutisch zulässiges Anion ergebenden Säure, abgeleitet ist·

   6ο Salze nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass sie Hydrochloride, Hydrobromide, 'i'artrate oder Citrate sind«

   7» Salze nach einem der Ansprüche 1 Me 4 für Sen dass die Verbindung der Formel X genügend sauer let.

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   dadurch gekennzeichnet, dass das Sals ein nicht toxisches, pharmazeutisch zulässiges Sation enthält·

   8» Salze nach Anspruch 7« dadurch gekennzeichnet\ dass sie Ammonium-, Alkalimetall-„ Erdalkalimetall» oder Aluminiumsalze oder Salze mit einer nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen organischen Base sind.

   - 3»9-Dicarboxy-4·,10-dihydroay-6-n»pentyl~1,7-phenanthrolin oder ein n&cht toxisches, pharmazeutisch zulässiges Salz davonο

   10. 3»9-Dicarboxy-4_t10-dihydroxy-6-methyl-1_t7-phenanthrolin oder ein nicht toxisches, pharmazeutisch zulässiges Salz davon.

   ο 3 * e-Dicarboxy-4 _f 7-dihydr<nry-5~Ki£thyl-1 _f 10-phenanthrolin oder ein nicht toxisches,, pharmazeutisch auläßsiges Salz davon·

   12„ Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen nach Anspruch 1_f, bei denon R ein C,- blr C.--A3!"(^?radikal darstellt» dadurch gekeniiSiTi-ohnetj. f.-^st.-. ein 1)5·-ί.''Ώο-benzolderivat der- ionao.l

   oder

   BH-CH-O(OOE*).

   ir

   HH-CHei

   worin E* ein C^- bis Cg-Alkoxyradikal darstellt und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, einem Eingschluss unterworfen wird.

   13* Verfahren nach Anspruch 12 „ dadurch gekennzeichnete dass es durch Erhitzen der verbindung der Formel IX oder X auf eine temperatur zwischen 230 und 250⁰O oder durch Umsetzung dieser Verbindung mit Polyphosphoraäure bei einer Temperatur zwischen 130 und 18O°C durchgeführt

   , Verfahren wach AnsprußU 13» dadurch gokonnaeichnet, das«,die Verbindung dar Foi.-wol IX oder I auf eine T nuUivhtux 2JO \wd ί?50^ο0 in ('eKtsnwarfc von

   Diphenylether oder α-Chlornaphthalin erhitzt wird«

   15« Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet; das8 es durch Umsetzung der Verbindung der Formel XX oder Z mit einem Phosphor oayhalogenid, Phosphortrihalogenid oder Phosphorpentahalogenid gegebenenfalls mit anschliesäender Hydrolyse eines gebildeten 4-Halogenderivats zum entsprechenden 4-Bydro:ayderivat durchgeführt wird ο

   ο Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R¹ ein Bydroxyradikal darstellt, dadurch gekennzeichnet„ daas der entsprechende Allylester hydrolysiert wird ο

   17· Verfahren nach Anspruch 16« dadurch gekennzeichnet„ dass als Hydrolysiermittel ein Alkalimetallhydroxid oder eine anorganische Saure verwendet wird,

   ο Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet _B dass als hydrolysiermittel Natrlumhydrosyd, oder Salssäuce gegebenenfalls in Gegenwart von Eseigsäufe, verwendet wird ο

   19» Pharaazeubische Masken, dadurch gekemisfäLehnefc_t daß« sie eine Verbindung dex· Fnrsiel I, wo-i/üi de?

   2 u 3 ■! 4 ß / 1 2 0 5

   A für eine Gruppe der Formel II„ III oder IV steht und a in den Formeln II bis IV die gemeinsame

   Bindung zwischen dem lyridinring und dem Benzolring'A in Formel I darstellte R¹ ein Hydroxy- oder C-- bis CU-Alkozyradikal darstellt und der Benzolring B gegebenenfalls ein Alky!radikal mit Λ bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Cyloalkylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Fhenoxyradikal oder Halogenatom oder ein Radikal der Formel HR²R^ als Substituenten tragt, wobei R ein Wasserstoff atom und R-* ein Wasserstoffatom oder ein Alkanoylradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt oder R und R* zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom ein gesättigtes stickstoffhaltiges heterocyclisches Radikal mit 5 bis 7 Ringatomen bilden? oder der Benzolring B im Falle der Formel II oder IV gegebenenfalls ein Alkylenradikal mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen tragt,, oder ein nicht toxisches, pharmazeutisch zulässiges Salz davon in Mischung mit eiaem nicht toxischen^ pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder !Träger enthalten „

   20, Hassen nach Anrspruch 19,. dadurch gekennzeichnet,, dass fs ie, ei we für die Verabreichung. durch Inhalation rin haben.

   209 84G / 1 20 ΰ

   « Massen nach Anspruch 19« dadurch gekennzeichnet, dass sie die Fora eixier injizioi^aren Formulierung haben»

   22. Massen nach einem der Anspruch© 19 biß 21 _t dadurch gekennzeichnet, dass sie neben ©iner Yerbindung der Formel I oder einem nicht toxischen,, pharmazeutisch zulassigen Salz davon auch noch einen oder mehrere beko Wirkstoffe aus der folgenden Gruppe enthalten: ß-adrenerglsche Stimulanzien,, Proetagandine mit einer die Bronchien erweiternden Wirkung und Phosphodiesterase°Inhibitoren aus der folgenden Gruppe:

   a) 3-Acetamido-6-methyl='8-n-propjl-s-tria2oloi4_t)3-a)-pyrazin;

   b) 2-Amino~4·,6-dialkyl~5-oxo-4-,5~dihydro-s~triazolo-(i_t5-a)pyrimidine_f in denen das Alkylradikal 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;

   C) Theophyllin und verwandte 3*5~Dialky!xanthine mit

   Ο.- biß σ^-Alkylradikalenj und d) 6,8-Dialkyl-5,6-dihydro-5°ozo-s-triaaolo(4₁3-=c ) -

   pyrimidine, in denen das Alkyiradikal 1 bis 4· Kohlenstoffatome enthält.

   23ο Massen nach einem der Ansprüche 19 bis 22, dadurch gekennzeichnet« dass sie 1 bis 50 Gew% einer Verbindung der Formel I oder eines nicht tosisehen_t pharmazeutisch zulässigen Salzes davon enthalten.

   209846/1205