KR20230148180A - 면역조절제 및 면역조절제 컨쥬게이트 - Google Patents

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KR20230148180A
KR20230148180A KR1020237030574A KR20237030574A KR20230148180A KR 20230148180 A KR20230148180 A KR 20230148180A KR 1020237030574 A KR1020237030574 A KR 1020237030574A KR 20237030574 A KR20237030574 A KR 20237030574A KR 20230148180 A KR20230148180 A KR 20230148180A
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alkynyl
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데이비드 엠 퍼구슨
피터 구스타브 라슨
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리전츠 오브 더 유니버스티 오브 미네소타
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Abstract

본 개시내용은 예를 들어 대상체에서의 병리학적 병태의 치료 방법에서의 화학식 I의 화합물:
,
이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 컨쥬게이트뿐만 아니라 이러한 화합물의 합성 및 사용 방법을 제공한다. 본원에 기재된 화합물은 면역조절 특성을 가질 수 있으며, 본원에 기재된 톨유사 수용체와 상호작용할 수 있다.

Description

면역조절제 및 면역조절제 컨쥬게이트
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2021년 2월 22일자로 출원된 미국 임시 출원 제63/152,003호 및 2021년 10월 28일자로 출원된 미국 임시 출원 제63/273,081호의 우선권을 주장하며, 이는 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
참조에 의한 통합
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별적 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 인용되어 포함된 것으로 명시되었던 것과 동일한 정도로 본원에 인용되어 포함된다.
톨유사 수용체(TLR) 조절제는 예를 들어 백신 보조제로서 다양한 치료적 세팅에 사용될 수 있다. 그러나, 다수의 인자가 이미귀모드와 같은 TLR 조절 화합물의 효능을 제한하였다. 일예로서, 이러한 화합물은 염증 유발성 사이토카인을 유도할 수 있지만, 이들은 동시에 유의한 수준의 항염증성 사이토카인, 예컨대 IL-10을 유도할 수 있다. 따라서, 염증 유발성 사이토카인 대 항염증성 사이토카인의 보다 바람직한 비를 유발할 수 있는 TLR 조절 화합물을 개발하려는 충족되지 않은 요구가 존재하는 실정이다.
일부 실시형태에서, 염증 유발성 사이토카인 대 항염증성 사이토카인의 보다 바람직한 비를 유발할 수 있는 TLR 조절 화합물이 개시된다. 일부 경우, 이러한 TLR 조절 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있으며:
상기 식에서,
융합된 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고:
;
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, NRuRv로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 카복시, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, ORz, -N(H)S(O)2Rr, RsC(=O)O-, -S-Rw, -NRxRy, (C1-C6)알콕시카보닐, 및 카복시로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, ReS(O)2NRf-, 또는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이고;
Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
Rb는 H 또는 X-Y이고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Re는 H, (C1-C6)알킬, 또는 Raa이고;
Rf는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
X는 연결기이고;
Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드이고;
화학식 I에서 고리 B 및 C는 할로, 하이드록시, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카보닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 및 NRpRq로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 하나 이상의 탄소 상에서 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 Rp 및 Rq는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rr은 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
Rs는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
각각의 Ru 및 Rv는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rw는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rz는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
Raa는 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, (C1-C6)알콕시, 및 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴이다.
일부 실시형태에서, Y는 항원이다.
본 개시내용은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 및/또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물(예를 들어, 포유동물, 예컨대 인간)에서의 병리학적 병태(예를 들어, 바이러스 감염, 세균 감염, 또는 암)의 치료 방법이 본원에 추가로 제공된다.
동물(예를 들어, 포유동물, 예컨대 인간)에서의 면역 반응의 자극 방법이 본원에 추가로 제공되며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물을 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
동물(예를 들어, 포유동물, 예컨대 인간)에서의 병리학적 병태(예를 들어, 바이러스 감염, 세균 감염, 또는 암)의 예방적 및/또는 치료적 치료에서의 용도를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 추가로 제공된다. 의학적 요법에서의 용도를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 추가로 제공된다. 본 개시내용은 또한 동물(예를 들어, 포유동물, 예컨대 인간)에서의 병리학적 병태(예를 들어, 바이러스 감염, 세균 감염, 또는 암)의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공된다.
본 개시내용은 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 데 유용한 본원에 개시된 과정 및 중간체를 추가로 제공한다.
화학식 I 내지 IV의 화합물 및 이의 중간체의 합성 방법이 본원에 추가로 제공되며, 상기 방법은 반응식 1 내지 반응식 5 중 임의의 하나에 따른 반응을 수행하는 단계를 포함한다.
I. 도입
본 개시내용은 하나 이상의 톨유사 수용체(TLR), 예를 들어 TLR-7, TLR-8, 또는 이의 조합과 상호작용할 수 있는 화합물(예를 들어, 화학식 I 내지 IV의 것들)을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 TLR에 대한 작용물질이다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물은 대상체에서 면역 반응을 개시할 수 있으며, 대상체에서의 질환 또는 병리학적 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 또 다른 분자에 결합된 본 개시내용의 화합물(예를 들어, 화학식 I 내지 IV의 것)을 포함할 수 있는 컨쥬게이트(conjugate)가 본원에 추가로 제공된다. 이러한 다른 분자는 소분자, 펩타이드, 단백질, 또는 헥산일 수 있다. 일부 경우, 본원의 컨쥬게이트는 펩타이드 또는 단백질에 결합된 화학식 I 내지 IV 중 임의의 하나의 화합물을 포함한다. 화합물은 본원에 추가로 기재되는 바와 같이 링커를 통해 펩타이드 또는 단백질에 결합(예를 들어, 공유 결합)될 수 있다.
수 범위는 포괄적, 즉, 명시된 하한 및 상한을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어 "약"은 달리 분명하게 명시되지 않는 한, 일반적으로 명시된 수치 값(들)에 플러스 또는 마이너스 10%을 지칭하고, 포함한다. 예를 들어, "약 10%"는 9% 내지 11%의 범위를 명시할 수 있으며, "약 1"은 범위 0.9 내지 1.1을 포함할 수 있다.
본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태("a", "an", 및 "the")는 문맥이 달리 분명하게 지시하는 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함함을 유의한다. 따라서, 예를 들어, "하나의 화합물"에 대한 언급은 이러한 복수의 화합물 및 당업자에게 알려진 이의 등가물 등을 포함한다. 또한, 용어 "하나(a(또는 an))", "하나 이상(one or more)", 및 "적어도 하나(at least one)"는 본원에서 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)", 및 "갖는(having)"은 상호 교환적으로 사용될 수 있음을 또한 유의하여야 한다.
본원에 사용된 "포함하는(comprising)"은 "포함하는(including)", "함유하는(containing)", 또는 "~를 특징을 하는"과 동의어이며, 포괄적이거나, 개방형이고, 추가의 열거되지 않은 요소 또는 방법 단계를 제외하지 않는다. 본원에 사용된 "~로 구성된(consisting of)"은 청구항 요소에 명시되지 않는 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 제외한다. 본원에 사용된 "~로 본질적으로 구성된"은 청구항의 기본적 및 신규 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 물질 또는 단계를 제외하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 일반적으로 본원에 기재된 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 컨쥬게이트가 투여되는 개체를 지칭한다. "대상체"의 예는 포유동물, 예컨대 인간, 래트, 마우스, 기니피그, 비-인간 영장류, 돼지, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 새, 및 가금을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 전형적으로, 대상체는 래트, 마우스, 개, 비-인간 영장류, 또는 인간이다. 일부 양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 소기의 생물학적 활성을 나타내며, 항원 결합 항체 단편이 본원에 기재된 링커 모이어티와 같은 부착된 기의 소기의 수에 대해, 적용 가능한 경우, 부착 부위의 필요한 수를 갖는 한, 온전한 항체 및 항원 결합 항체 단편, 및 하나 이상의 사슬간 이황화물 결합이 중단될 수 있는 이의 감소된 형태를 포함하는 온전한 단클론 항체, 다클론항체, 단일특이성 항체, 다중특이성 항체(예를 들어, 이중특이성 항체)를 포함한다. 링커를 통해 항체에 부착된 화합물을 포함하는 양태에서, 이러한 링커는 숙신이미드 또는 가수분해된 숙신이미드를 통해 감소된 사슬간 이황화물 결합의 시스테인 잔기 및/또는 유전자 엔지니어링에 의해 도입된 시스테인 잔기의 황 원자에 부착될 수 있다. 항체의 고유 형태는 사량체이고, 2개의 동일한 쌍의 면역글로블린 사슬로 구성되며, 각각의 쌍은 하나의 경쇄 및 하나의 중쇄를 갖는다. 각각의 쌍에서, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인(VL 및 VH)이 함께 주로 항원에 대한 결합을 담당한다. 경쇄 및 중쇄 가변 도메인은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"로도 불리는 3개의 초가변 영역에 의해 중단된 골격 영역으로 구성된다. 경쇄 및 중쇄는 또한 면역 체계에 의해 인식되고, 상호작용할 수 있는 불변 영역을 보유한다. 항체는 임의의 적합한 종으로부터 유래될 수 있다. 일부 양태에서, 항체는 인간 또는 쥐 기원의 것이며, 일부 양태에서, 항체는 인간, 인간화 또는 키메라 항체이다. 항체는 다양한 정도로 퓨코실화 또는 비-퓨코실화될 수 있다.
"항원"는 항체가 특이적으로 결합하는 독립체이다. 일반적으로, 본원에 사용된 "항원"은 동물의 면역 체계가 해당 물질에 대해 항원 또는 항원-특이적 T 세포를 생성하도록 유발하는 임의의 물질을 포함한다. 상기 용어는 또한 합텐을 포함한다. 항원은 화학물질, 세균, 바이러스, 또는 꽃가루와 같은 환경으로부터의 외부 물질일 수 있다. 항원은 또한 세균 독소, 조직 세포, 또는 종양 세포와 같이 신체 내에서 형성될 수 있다. 항원은 병원체 또는 종양과 같은 물질에 의해 인코딩된 분자 구조이며, 이에 대해 면역 반응이 지시된다. 항원의 예는 세균 또는 바이러스(예를 들어, 인플루엔자, HIV, 또는 HCV)와 같은 병원체로부터 유래될 수 있다. 대안적으로, 항원은 종양 또는 감염 유기체로부터 유도된 종양 세포 또는 종양 세포 용해물 또는 합성 펩타이드로부터 유래될 수 있다. 일 실시형태에서, 항원은 시스테인 또는 라이신을 함유하는 펩타이드 서열을 포함한다.
모든 용어, 화학명, 표시, 및 명칭은 당업자에게 잘 알려진 이들의 일반적 의미를 갖는다. 치환체의 그룹이 본원에 개시될 때, 해당 그룹 및 모든 하위 그룹의 모든 개별적 구성원은 그룹 구성원의 임의의 이성질체, 입체 이성질체, 및 부분입체 이성질체를 포함하여 별도로 개시된 것으로 이해된다. 마쿠쉬 그룹 또는 다른 그룹화가 본원에 사용될 때, 그룹의 모든 개별적 구성원 및 그룹의 가능한 모든 조합 및 하위 조합은 본 개시내용에 개별적으로 포함되도록 의도된다. 화합물이 화합물의 특정 이성질체, 입체 이성질체, 또는 부분입체 이성질체가 예를 들어 화학식 또는 화학명으로 명시되지 않도록 본원에 기재될 때, 해당 설명은 기재된 화합물의 각각의 이성질체 및 입체 이성질체를 개별적으로 또는 임의의 조합으로 포함하도록 의도된다. 추가적으로, 달리 명시되지 않은 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 동위 원소 변형이 본 개시내용으로 포함되도록 의도된다. 당업자가 동일한 화합물을 상이하게 명명할 수 있는 것으로 알려지기 때문에, 화합물의 특정 이름은 예시적인 것으로 의도된다.
용어 "선택적으로 치환된"은 치환 또는 비치환된 명시된 기를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "치환된"은 수소가 본원에 기재된 또 다른 반응성 작용기 또는 원자로 대체된 화합물(예를 들어, 알킬 사슬)을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "기"는 화학 화합물의 반응성 작용기를 지칭할 수 있다. 본 화합물의 기는 화합물의 일부인 원자 또는 원자의 집합을 지칭한다. 본 개시내용의 기는 하나 이상의 공유 결합을 통해 화합물의 다른 원자에 부착될 수 있다. 기는 또한 이들의 원자가 상태에 대해 특성화될 수 있다. 본 개시내용은 1가, 2가, 3가 등의 원자가 상태로 특성화된 기를 포함한다.
본원에 사용된 화학 구조에서의 파선은 분자의 나머지에 대한 결합을 명시하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 에서의 는 분자의 나머지에 대한 1-메틸사이클로펜테이트의 부착 지점으로서의 1-위치를 지정하는 데 사용된다. 대안적으로, 예를 들어, 에서의 는 이 예에서의 소정의 모이어티, 사이클로헥실 모이어티가 물결선으로 "캡핑된" 결합을 통해 분자에 부착됨을 나타내는 데 사용될 수 있다.
다음 정의가 달리 기재되지 않는 한, 사용된다: 할로는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐 등은 직선형 및 분지형 기 둘 모두를 나타내지만; 프로필과 같은 개별적 라디칼에 대한 언급은 오직 직쇄형 라디칼을 포괄하고, 이소프로필과 같은 분지쇄형 이성질체는 구체적으로 지칭된다. 아릴은 적어도 하나의 고리가 방향족인 약 9 내지 10개의 고리 원자를 갖는 페닐 라디칼 또는 오르소-융합된 바이사이클릭 카보사이클릭 라디칼을 나타낸다. 헤테로아릴은 탄소 및 각각 비-과산화물 산소, 황, 및 N(X)(여기서, X는 부재하거나, H, O, (C1-C4)알킬, 페닐, 또는 벤질임)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 방향족 고리의 라디칼뿐만 아니라 각각 비-과산화물 산소, 황, 및 N(X)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 약 8 내지 10개의 고리 원자의 오르소-융합된 바이사이클릭 헤테로사이클의 라디칼을 포함한다.
카이랄 중심을 갖는 본 개시내용의 화합물은 광학 활성 및 라세미 형태로 존재하고, 단리될 수 있음이 당업자에 의해 인지될 것이다. 일부 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다. 본 개시내용은 본원에 기재된 유용한 특성을 보유하는 본 발명의 화합물의 임의의 라세미, 광학 활성, 다형성, 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 광학 활성 형태를 제조하는 방식(예를 들어, 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분해에 의해, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 카이랄 합성에 의해, 또는 카이랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리에 의해)은 당업계에 잘 알려져 있다.
라디칼, 치환체, 및 범위에 대해 하기 나열된 특정 값은 오직 예시를 위한 것이며; 이들은 라디칼 및 치환체에 대한 정의된 범위 내의 다른 정의된 값 또는 다른 값을 제외하지 않는다.
구체적으로, (C1-C6)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 3-펜틸, 또는 헥실일 수 있고; (C3-C6)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실일 수 있고; (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로프로필에틸, 2-사이클로부틸에틸, 2-사이클로펜틸에틸, 또는 2-사이클로헥실에틸일 수 있고; (C1-C6)알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 3-펜톡시, 또는 헥실옥시일 수 있고; (C2-C6)알케닐은 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 또는 5-헥세닐일 수 있고; (C2-C6)알키닐은 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부틸닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 또는 5-헥세닐일 수 있고; (C1-C6)알카노일은 아세틸, 프로파노일, 또는 부타노일일 수 있고; (C1-C6)알콕시카보닐은 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 펜톡시카보닐, 또는 헥실옥시카보닐일 수 있고, (C2-C6)알카노일옥시는 아세톡시, 프로파노일옥시, 부타노일옥시, 이소부타노일옥시, 펜타노일옥시, 또는 헥사노일옥시일 수 있고; 아릴은 페닐, 인데닐, 또는 나프틸일 수 있고; 헤테로아릴은 푸릴, 이미다졸일, 트리아졸일, 트리아지닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피라졸일, 피롤일, 피라지닐, 테트라졸일, 피리딜, (또는 이의 N-옥사이드), 티에닐, 피리미디닐(또는 이의 N-옥사이드), 인돌일, 이소퀴놀일(또는 이의 N-옥사이드), 또는 퀴놀일(또는 이의 N-옥사이드)일 수 있다.
용어 "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 가지며(예를 들어, "C1-C4 알킬", "C1-C6 알킬", "C1-C8 알킬", 또는 "C1-C10" 알킬은 각각 1 내지 4, 내지 6, 1 내지 8, 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 가짐), 모체 알칸으로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 비치환된 직쇄형 또는 분지형 포화 탄화수소를 지칭한다. 대표적 직쇄형 "C1-C8 알킬" 기는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 및 n-옥틸을 포함하지만, 이로 제한되지는 않으며; 분지형 C1-C8 알킬은 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 및 2-메틸부틸을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자(예를 들어, C1- C6 알킬렌은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐)의 2가의 비치환된 포화 분지형 또는 직쇄형 탄화수소를 지칭하며, 모체 알칸의 동일하거나, 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2개의 1가 중심을 갖는다. 알킬렌기는 예를 들어 탄소 골격 상에(-CHF- 또는 -CF2-로서), 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌의 말단 탄소 상에(예컨대, -CHF2 또는 -CF3) 1 내지 6개의 플루오로기로 치환될 수 있다. 알킬렌기는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), n-프로필렌(-CH2CH2CH2-), n-프로필렌(-CH2CH2CH2-), n-부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-), 디플루오로-메틸렌(-CF2-), 테트라플루오로에틸렌(-CF2CF2-) 등을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합 및 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 비치환된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다(예를 들어, "C2-C8 알케닐" 또는 "C2-C10" 알케닐은 각각 2 내지 8, 또는 2 내지 10개의 탄소 원자를 가짐). 탄소 원자의 수가 명시되지 않을 때, 알케닐기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "헤테로알킬"은 명시된 수의 총 원자 및 O, N, Si, 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나(예를 들어, 1 내지 15)의 헤테로원자를 갖는 안정한 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소를 지칭한다. 헤테로알킬기의 탄소 및 헤테로원자는 산화될 수 있으며(예를 들어, 케톤, N-옥사이드, 설폰 등을 형성하기 위함), 질소 원자는 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치 및/또는 분지형 헤테로알킬기의 말단을 포함하는 헤테로알킬기의 임의의 말단 및/또는 헤테로알킬기가 분자의 나머지에 부착되는 위치에 배치될 수 있다. 헤테로알킬기는 예를 들어 탄소 골격 상에(-CHF- 또는 -CF2-로서) 또는 직쇄형 또는 분지형 헤테로알킬의 말단 상에(예컨대, -CHF2 또는 -CF3) 1 내지 6개의 플루오로기로 치환될 수 있다. 헤테로알킬기의 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)2, -C(=O)-NH-CH2-CH2-NH-CH3, -C(=O)-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)2, -C(=O)-NH-CH2-CH2-NH-C(=O)-CH2-CH3, -C(=O)-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)-C(=O)-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH2-NH(CH3), -O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2, -O-CH2-CH2-CH2-NH-C(=O)-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)-C(=O)-CH2-CH3, -CH2-CH2-CH2-NH(CH3), -O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2, -CH2-CH2-CH2-NH-C(=O)-CH2-CH3, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)-C(=O)-CH2-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -NH-CH2-CH2-NH-C(=O)-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH2-CH2-O-CF3, 및 -Si(CH3)3을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 최대 2개의 헤테로원자는 예를 들어 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3과 같이 연속할 수 있다. 말단 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티는 헤테로알킬기 유형이다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합 및 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 비치환된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다(예를 들어, "C2-C8 알키닐" 또는 "C2-C10" 알키닐은 각각 2 내지 8, 또는 2 내지 10개의 탄소 원자를 가짐). 탄소 원자의 수가 명시되지 않을 때, 알키닐기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "아실"은 C=O(카보닐) 기에 의해 화합물의 나머지에 연결된 본원에 정의된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴기를 지칭한다.
용어 "카복스아미도"는 -C(=O)NRR' 기를 지칭하며, 여기서, R 및 R'는 독립적으로 본원에 정의된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
용어 "헤테로알킬렌"은 헤테로알킬(예를 들어, 본원에 정의된 바와 같음)로부터 유도된 2가의 비치환된 직선형 또는 분지형 기를 지칭한다. 헤테로알킬렌기의 예는 -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CF2-, -CH2-CH2-NH-CH2-, -C(=O)-NH-CH2-CH2-NH-CH2- -C(=O)-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-, -C(=O)-NH-CH2-CH2-NH-C(=O)-CH2-CH2-, -C(=O)-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)-C(=O)-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-,
-O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-NH-C(=O)-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)-C(=O)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-CH2-NH-C(=O)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)-C(=O)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-C(=O)-,
-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-N+(CH3)2-, -NH-CH2-CH2(NH2)-CH2-, 및 -NH-CH2-CH2(NHCH3)-CH2-를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 2가 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티는 헤테로알킬렌기 유형이다.
용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 분자에 부착된 본원에 정의된 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 및 n-헥속시를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "알킬티오"는 황 원자를 통해 분자에 부착된 본원에 정의된 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, 알킬티오기는 티오메틸, 티오에틸, 티오-n-프로필, 티오-이소-프로필 등을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "할로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 비치환된 직쇄형 또는 분지형 포화 탄화수소를 지칭하며(예를 들어, "C1-C4 알킬", "C1-C6 알킬", "C1-C8 알킬", 또는 "C1-C10" 알킬은 각각 1 내지 4, 내지 6, 1 내지 8, 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 가짐), 알킬기의 적어도 하나의 수소 원자는 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도)로 대체된다. 탄소 원자의 수가 명시되지 않을 때, 할로알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 대표적 C1-6 할로알킬기는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 및 1-클로로이소프로필을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 또는 부분적으로 불포화 탄화수소를 지칭한다(예를 들어, "C3-8 사이클로알킬" 또는 "C3-6" 사이클로알킬은 각각 3 내지 8, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 가짐). 탄소 원자의 수가 명시되지 않을 때, 사이클로알킬기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알킬기는 가교된, 융합된, 그리고 스피로 고리 시스템, 및 가교된 바이사이클릭 시스템(여기서, 하나의 고리는 방향족이고, 다른 것은 불포화됨)을 포함한다. 대표적 "C3-6 사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "아릴"은 모체 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터의 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 6 내지 10개의 탄소 원자의 비치환된 1가 카보사이클릭 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴기는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 바이페닐 등을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클"은 가교된, 융합된, 그리고 스피로 고리 시스템을 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화 고리 또는 다수의 축합된 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클은 고리 시스템에서의 원자의 총 수로 기재될 수 있으며, 예를 들어 3 내지 10원 헤테로사이클은 3 내지 10개의 총 고리 원자를 갖는다. 상기 용어는 고리에서 약 1 내지 6개의 탄소 원자 및 산소, 질소, 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 약 1 내지 3개의 헤테로원자의 단일 포화 또는 부분적으로 불포화 고리(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 또는 7원 고리)를 포함한다. 고리는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 옥소기로 치환될 수 있으며, 황 및 질소 원자는 또한 이들의 산화된 형태에서 존재할 수 있다. 이러한 고리는 아제티디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 및 피페리디닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 용어 "헤테로사이클"은 또한 다수의 축합된 고리 시스템(예를 들어, 2, 3, 또는 4개의 고리를 포함하는 고리 시스템)을 포함하며, 단일 헤테로사이클 고리(상기 정의된 바와 같음)는 하나 이상의 헤테로사이클(예를 들어, 데카하이드로나프티리디닐), 카보사이클(예를 들어, 데카하이드로퀴놀일), 또는 아릴과 축합될 수 있다. 다수의 축합된 고리 시스템의 고리는 원자가 요건에 의해 허용될 때, 융합된, 스피로, 및 가교된 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 다수의 축합된 고리 시스템(헤테로사이클에 대해 상기 정의된 바와 같음)의 부착 지점은 고리의 헤테로사이클, 아릴, 및 카보사이클 부분을 포함하는 다수의 축합된 고리 시스템의 임의의 위치일 수 있음이 이해되어야 한다. 헤테로사이클 또는 헤테로사이클 다수의 축합된 고리 시스템에 대한 부착 지점은 탄소 원자 및 헤테로원자(예를 들어, 질소)를 포함하는 헤테로사이클 또는 헤테로사이클 다수의 축합된 고리 시스템의 임의의 적합한 원자일 수 있음이 또한 이해되어야 한다. 예시적 헤테로사이클은 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로퓨라닐, 디하이드로옥사졸일, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀일, 벤즈옥사지닐, 디하이드로옥사졸일, 크로마닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 2,3-디하이드로벤조퓨라닐, 1,3-벤조디옥솔일, 및 1,4-벤조디옥사닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된, 단일 고리 내 또는 융합된 고리 시스템 내에 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 고리 또는 고리 시스템은 컨쥬게이트된 π 시스템에서 4n + 2 전자를 가지며, 컨쥬게이트된 π 시스템에 기여하는 모든 원자는 동일한 평면 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 5 내지 10개의 총 고리 원자 및 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다("5 내지 10원 헤테로아릴"로 지칭됨). 헤테로아릴기는 이미다졸, 트리아졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 벤즈이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘, 및 인돌을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "하이드록실"은 -OH 기를 지칭한다. 용어 "시아노"는 -CN 기를 지칭한다. 용어 "카복시"는 -C(=O)OH 기를 지칭한다. 용어 "옥소"는 =O 기를 지칭한다.
용어 "알카노일"은 -C(=O) 기에 의해 분자의 나머지에 연결된 본원에 정의된 알킬기를 지칭한다. 예시적 알카노일은 아세틸, n-프로파노일, 및 n-부타노일을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "알카노일옥시"는 -OC(=O) 기에 의해 분자의 나머지에 연결된 본원에 정의된 알킬기를 지칭한다. 예시적 알카노일옥시기는 아세톡시, n-프로파노일옥시, 및 n-부타노일옥시를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "알콕시카보닐"은 알콕시의 산소 원자를 통해 C(=O)-알킬기에 연결된 본원에 정의된 알콕시기(즉, 알킬 에스테르기)를 지칭한다.
용어 "아릴알킬" 및 "사이클로알킬알킬"은 본원에 정의된 알킬기에 의해 분자의 나머지에 연결된 아릴기 또는 사이클로알킬기(본원에 정의된 바와 같음)를 지칭한다. 예시적 아릴알킬기는 벤질 및 페네틸을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 예시적 사이클로알킬알킬기는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 및 사이클로헥실에틸을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
하나 이상의 치환체를 함유하는 상기 임의의 기에 대해, 이러한 기는 입체적으로 비현실적이고/이거나 입체적으로 실현 가능하지 않은 임의의 치환 또는 치환 패턴을 함유하지 않는 것으로 이해된다. 또한, 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 이들 화합물의 치환으로부터 발생하는 모든 입체화학적 이성질체(및 라세미 혼합물)를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아미노산"은 D 또는 L 형태의 천연 아미노산(예를 들어, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, 및 Val) 잔기뿐만 아미나 비천연 아미노산(예를 들어, 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 하이드록시프롤린, 감마-카복시글루타메이트; 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 페니실라민, 오르니틴, 시트룰린, α-메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글리신, 사르코신, 및 tert-부틸글리신)을 포함한다. 상기 용어는 또한 종래의 아미노 보호기(예를 들어, 아세틸 또는 벤질옥시카보닐)를 보유하는 천연 및 비천연 아미노산뿐만 아니라 카복시 말단에서 보호된 천연 및 비천연 아미노산(예를 들어, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 벤질 에스테르 또는 아미드로서; 또는 α-메틸벤질 아미드로서)을 포함한다. 다른 적합한 아미노산 카복시 보호기는 당업자에게 알려져 있다(예를 들어, T.W. Greene, Protecting Groups In Organic Synthesis; Wiley: New York, 1981 및 내부에 인용된 참고문헌 참고). 아미노산은 카복시 말단, 아미노 말단을 통해 또는 시스테인의 황을 통해서와 같은 임의의 다른 편리한 부착 지점을 통해 화학식 I의 화합물의 나머지에 연결될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "펩타이드"는 적어도 약 2개 그리고 약 25개 이하의 아미노산 및/또는 펩티딜 잔기의 서열을 기재한다. 펩타이드 서열은 선형 또는 사이클릭일 수 있다. 일예로서, 사이클릭 펩타이드는 서열에서 2개의 시스테인 잔기들 사이의 이황화물 가교의 형성으로부터 제조될 수 있거나, 유래될 수 있다. 펩타이드는 카복시 말단, 아미노 말단을 통해 또는 시스테인의 황을 통해서와 같은 임의의 다른 편리한 부착 지점을 통해 화학식 I의 화합물의 나머지에 연결될 수 있다. 일부 경우, 본원의 펩타이드는 3 내지 25, 5 내지 21, 또는 10 내지 25개의 아미노산을 포함한다. 펩타이드 유도체는 미국 특허 번호 제4,612,302호; 제4,853,371호; 및 제4,684,620호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 본원에 구체적으로 열거된 펩타이드 서열은 왼쪽에 아미노 말단 및 오른쪽에 카복시 말단으로 기재되어 있다. 본원에 사용된 "단백질"은 일반적으로 적어도 약 25개의 아미노산 및/또는 펩티딜 잔기, 예컨대 약 25 내지 약 750, 약 50 내지 약 500, 약 100 내지 약 500, 또는 약 100 내지 약 1000개의 서열을 포함하는 분자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "유리 약물(free drug)"은 펩타이드 또는 단백질과 같은 또 다른 모이어티에 공유적으로 부착되지 않은 생물학적으로 활성 약물 분자(예를 들어, 화학식 I 내지 IV 중 하나)를 지칭한다. 따라서, 유리 약물은 컨쥬게이트, 예를 들어 본원에 기재된 약물-펩타이드 또는 약물-단백질 컨쥬게이트로부터 분해 시 즉시 존재하는 화합물을 지칭한다. 방출 메커니즘은 컨쥬게이트 내의 분해 가능한 링커를 통해 또는 컨쥬게이트의 세포내 전환 또는 대사작용을 통해 이루어질 수 있다. 일부 양태에서, 유리 약물은 양성자화될 수 있고/있거나 하전된 모이어티로 존재할 수 있다. 유리 약물은 특정 생물학적 효과를 행사할 수 있는 약동학적으로 활성 종이다. 일부 실시형태에서, 약동학적으로 활성 종은 모체 약물 단독이다. 일부 실시형태에서, 약동학적으로 활성 종은 예를 들어 컨쥬케이트에서 또 다른 분자에 결합된 모체 약물이다.
용어 "치료하다" 또는 "치료"는 달리 명시하거나, 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 치료적 치료 및 재발을 방지하는 예방적 조치를 지칭하며, 목적은 예를 들어 암의 발병 또는 전파와 같은 원하지 않은 생리학적 변화 또는 장애를 억제하기 위한 것이다. 본 개시내용의 목적을 위해, 이로운 또는 소기의 임상적 결과는 검출 가능하거나, 검출 가능하지 않는지 여부와 상관없이 증상의 완화, 질환 정도의 약화, 질환의 안정화된(악화되지 않은) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 경감, 및 차도(부분적이거나, 전체적인지 여부와 상관없이)를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 일부 양태에서의 "치료"는 또한 치료를 받지 않은 경우, 예상된 생존과 비교하여 대상체의 생존을 연장하는 것을 포함한다.
암의 맥락에서, 용어 "치료하는"은 암 세포 또는 종양의 성장 억제; 암 세포의 복제 억제, 전체 종양 부담의 축소 또는 암 세포 수의 감소, 및 질환과 연관된 하나 이상의 증상의 개선 중 임의의 것 또는 전부를 포함한다.
II. TLR-조절 화합물
일부 실시형태에서, 염증 유발성 사이토카인 대 항염증성 사이토카인의 보다 바람직한 비를 유발할 수 있는 톨유사 수용체(TLR) 조절 화합물이 본원에 제공된다. 일부 경우, 본 개시내용의 화합물은 TLR-7, TLR-8, 또는 이러한 수용체의 조합과 상호작용 및/또는 조절할 수 있다.
화합물 구조
일부 경우, TLR을 조절할 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며:
상기 식에서,
융합된 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고:
;
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, NRuRv로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 카복시, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, ORz, -N(H)S(O)2Rr, RsC(=O)O-, -S-Rw, -NRxRy, (C1-C6)알콕시카보닐, 및 카복시로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, ReS(O)2NRf-, 또는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이고;
Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
Rb는 H 또는 X-Y이고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Re는 H, (C1-C6)알킬, 또는 Raa이고;
Rf는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
X는 연결기이고;
Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드이고;
화학식 I에서 고리 B 및 C는 할로, 하이드록시, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카보닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 및 NRpRq로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 하나 이상의 탄소 상에서 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 Rp 및 Rq는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rr은 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
Rs는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
각각의 Ru 및 Rv는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rw는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rz는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
Raa는 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, (C1-C6)알콕시, 및 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴이다.
일부 경우, TLR을 조절할 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며:
상기 식에서,
융합된 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고:
;
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, NRuRv로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 카복시, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, ORz, -N(H)S(O)2Rr, RsC(=O)O-, -S-Rw, -NRxRy, (C1-C6)알콕시카보닐, 및 카복시로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R4는 RwS(O)2NRf-이고;
Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
Rb는 H 또는 X-Y이고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Re는 H, (C1-C6)알킬, 또는 Raa이고;
Rf는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
X는 연결기이고;
Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드이고;
화학식 I에서 고리 B 및 C는 할로, 하이드록시, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카보닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 및 NRpRq로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 하나 이상의 탄소 상에서 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 Rp 및 Rq는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rr은 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
Rs는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
각각의 Ru 및 Rv는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rw는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rz는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
Raa는 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, (C1-C6)알콕시, 및 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴이다.
일부 경우, TLR을 조절할 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며:
상기 식에서,
융합된 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고:
;
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, NRuRv로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 카복시, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, ORz, -N(H)S(O)2Rr, RsC(=O)O-, -S-Rw, -NRxRy, (C1-C6)알콕시카보닐, 및 카복시로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이고;
Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
Rb는 H 또는 X-Y이고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Re는 H, (C1-C6)알킬, 또는 Raa이고;
Rf는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
X는 연결기이고;
Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드이고;
화학식 I에서 고리 B 및 C는 할로, 하이드록시, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카보닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 및 NRpRq로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 하나 이상의 탄소 상에서 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 Rp 및 Rq는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rr은 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
Rs는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
각각의 Ru 및 Rv는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rw는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rz는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
Raa는 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, (C1-C6)알콕시, 및 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴이다.
일부 경우, TLR을 조절할 수 있는 화학식 I의 화합물이 본원에 제공되며:
상기 식에서,
융합된 고리 A는 다음 화합물이고:
;
R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, ReS(O)2NRf-, 또는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이고;
Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
Rb는 H 또는 X-Y이고;
각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
X는 연결기이고;
Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드이다.
일부 경우, TLR을 조절할 수 있는 화학식 I의 화합물이 본원에 제공되며:
상기 식에서,
융합된 고리 A는 다음 화합물이고:
;
R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, ReS(O)2NRf-, 또는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이고;
Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
Rb는 H 또는 X-Y이고;
각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
X는 연결기이고;
Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드이다.
일부 경우, TLR을 조절할 수 있는 화학식 I의 화합물이 본원에 제공되며:
상기 식에서,
융합된 고리 A는 다음 화합물이고:
;
R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, ReS(O)2NRf-, 또는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이고;
Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
Rb는 H 또는 X-Y이고;
각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
X는 연결기이고;
Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드이다.
일부 경우, TLR을 조절할 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며:
상기 식에서,
융합된 고리 A는 다음 화합물이고:
;
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, NRuRv로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 카복시, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, ORz, -N(H)S(O)2Rr, RsC(=O)O-, -S-Rw, -NRxRy, (C1-C6)알콕시카보닐, 및 카복시로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, ReS(O)2NRf-, 또는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이고;
Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
Rb는 H 또는 X-Y이고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Re는 H, (C1-C6)알킬, 또는 Raa이고;
Rf는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
X는 연결기이고;
Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드이고;
화학식 I에서 고리 B 및 C는 할로, 하이드록시, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카보닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 및 NRpRq로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 하나 이상의 탄소 상에서 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 Rp 및 Rq는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rr은 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
Rs는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
각각의 Ru 및 Rv는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rw는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rz는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
Raa는 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, (C1-C6)알콕시, 및 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴이다.
일부 경우, 화학식 III 또는 IV의 구조를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며:
, ,
상기 식에서,
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, NRuRv로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 카복시, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, ORz, -N(H)S(O)2Rr, RsC(=O)O-, -S-Rw, -NRxRy, (C1-C6)알콕시카보닐, 및 카복시로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, 또는 Rk-S(O)2-O-이고;
Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
Rb는 H 또는 X-Y이고;
각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
X는 연결기이고;
Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드이다.
일부 경우, TLR을 조절할 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며:
상기 식에서,
융합된 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고:
;
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, NRuRv로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 카복시, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, ORz, -N(H)S(O)2Rr, RsC(=O)O-, -S-Rw, -NRxRy, (C1-C6)알콕시카보닐, 및 카복시로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, ReS(O)2NRf-, 또는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이고;
Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
Rb는 H 또는 X-Y이고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Re는 H, (C1-C6)알킬, 또는 Raa이고;
Rf는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
X는 연결기이고;
Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드이고;
화학식 I에서 고리 B 및 C는 할로, 하이드록시, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카보닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 및 NRpRq로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 하나 이상의 탄소 상에서 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 Rp 및 Rq는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rr은 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
Rs는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
각각의 Ru 및 Rv는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rw는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rz는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
Raa는 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, (C1-C6)알콕시, 및 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴이다.
일부 경우, TLR을 조절할 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며:
상기 식에서,
융합된 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고:
;
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 및 헤테로사이클은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, NRuRv로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 카복시, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, ORz, -N(H)S(O)2Rr, RsC(=O)O-, -S-Rw, -NRxRy, (C1-C6)알콕시카보닐, 및 카복시로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReS(O)2NRf-, 또는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이고;
Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, 도는 (C1-C6)알콕시카보닐이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, 및 (C1-C6)알콕시카보닐은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
Rb는 H 또는 X-Y이고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Re는 H, (C1-C6)알킬, 또는 Raa이고;
Rf는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
X는 연결기이고;
Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드이고;
화학식 I에서 고리 B 및 C는 할로, 하이드록시, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카보닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 및 NRpRq로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 하나 이상의 탄소 상에서 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 Rp 및 Rq는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rr은 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
Rs는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
각각의 Ru 및 Rv는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rw는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rz는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
Raa는 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, (C1-C6)알콕시, 및 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴이다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 구조를 포함한다:
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일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 (Ia)의 구조를 포함한다:
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일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 (Ib)의 구조를 포함한다:
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일부 실시형태에서, 융합된 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
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일부 실시형태에서, 융합된 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
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일부 실시형태에서, 융합된 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
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일부 실시형태에서, 융합된 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
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일부 실시형태에서, 융합된 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
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일부 실시형태에서, 융합된 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
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일부 실시형태에서, 융합된 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
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일부 실시형태에서, 융합된 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
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일부 실시형태에서, 융합된 고리 A는 이다. 일부 실시형태에서, 융합된 고리 A는 이다. 일부 실시형태에서, 융합된 고리 A는 이다. 일부 실시형태에서, 융합된 고리 A는 이다. 일부 실시형태에서, 융합된 고리 A는 이다. 일부 실시형태에서, 융합된 고리 A는 이다.
일부 실시형태에서, R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 및 헤테로사이클은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, NRuRv로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 카복시, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, ORz, -N(H)S(O)2Rr, RsC(=O)O-, -S-Rw, -NRxRy, (C1-C6)알콕시카보닐, 및 카복시로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 및 헤테로사이클은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, NRuRv로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 카복시, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, ORz, -N(H)S(O)2Rr, RsC(=O)O-, -S-Rw, -NRxRy, (C1-C6)알콕시카보닐, 및 카복시로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, 또는 NRgRh이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, 및 (C1-C6)알콕시카보닐은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, NRuRv로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 카복시, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, ORz, -N(H)S(O)2Rr, RsC(=O)O-, -S-Rw, -NRxRy, (C1-C6)알콕시카보닐, 및 카복시로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, 또는 NRgRh이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, 및 (C1-C6)알콕시카보닐은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 또는 NRgRh이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 H 또는 할로 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다. R1은 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
일부 실시형태에서, R1은 H이다. 일부 실시형태에서, R1은 H가 아니다.
일부 실시형태에서, R2가 NRgRh일 때, R1은 RcRdNS(O)2- 또는 ReS(O)2NRf-이다. 일부 경우, R2가 하나 이상의 (C1-C6)알킬티오로 치환된 (C1-C6)알킬일 때, R1은 RcRdNS(O)2- 또는 ReS(O)2NRf-이다.
일부 실시형태에서, R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, 또는 NRgRh이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, 및 (C1-C6)알콕시카보닐은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, 또는 NRgRh이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, 및 (C1-C6)알콕시카보닐은 할로, -SH, 시아노, (C3-C8)사이클로알킬, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐은 할로, -SH, 시아노, (C3-C8)사이클로알킬, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐은 할로, -SH, 시아노, (C3-C8)사이클로알킬, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 H 또는 할로, -SH, 시아노, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 H이다. 일부 실시형태에서, R2는 H가 아니다.
일부 실시형태에서, R3은 H, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, 또는 NRgRh이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, 및 (C1-C6)알콕시카보닐은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R3은 H, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, 또는 NRgRh이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, 및 (C1-C6)알콕시카보닐은 할로, -SH, 시아노, (C3-C8)사이클로알킬, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R3은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 또는 NRgRh이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐은 할로, -SH, 시아노, (C3-C8)사이클로알킬, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R3은 H 또는 할로, -SH, 시아노, (C3-C8)사이클로알킬, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
일부 실시형태에서, R3은 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
일부 실시형태에서, R3은 H이다. 일부 실시형태에서, R3은 H가 아니다.
일부 실시형태에서, R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReS(O)2NRf-, 또는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이다.
일부 실시형태에서, R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이다.
일부 실시형태에서, R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNS(O)2-, ReS(O)2NRf-, 또는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNS(O)2-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이다.
일부 실시형태에서, R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, 또는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이다.
일부 실시형태에서, R4는 Rk-S(O)2-O-, RcRdNS(O)2-, ReS(O)2NRf-, 또는 Rk-S(O)2-O-, RcRdNS(O)2-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이다.
일부 실시형태에서, R4는 Rk-C(=O)- 또는 Rk-O-C(=O)-이다.
일부 경우, 화학식 I의 화합물이 본원에 제공되며, 상기 식에서, R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf이다. 이러한 경우, R4는 ReS(O)2NRf-일 수 있고, Re는 Rw일 수 있다. 다른 경우, R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이다. 본원의 화학식 I의 화합물은 또한 Rb가 H인 화합물일 수 있다. 다른 경우, Rb는 X-Y이다. 이러한 경우, X는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 또는 (C1-C6)알키닐일 수 있고, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 또는 (C1-C6)알키닐은 옥소로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, 또는 (C1-C6)알콕시카보닐이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, 및 (C1-C6)알콕시카보닐은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐은 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐은 할로, -SH, 시아노, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, Ra는 H 또는 할로, -SH, 시아노, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
일부 실시형태에서, Ra는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
일부 실시형태에서, Ra는 H이다. 일부 실시형태에서, Ra는 H가 아니다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물이 본원에 제공되며, 상기 식에서,
고리 A는 고리 i, j, k, l, u, 및 w로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1, R2, 및 R3은 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬일 수 있고;
R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, 또는 Rk-S(O)2-O-이고;
Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
X는 연결기이고;
Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드이다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물이 본원에 제공되며, 상기 식에서, 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택되며:
,
R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다. 일부 경우, R2는 H 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 일부 경우, 고리 A는 고리 i이다. 일부 경우, 고리 A는 고리 j이다. 일부 경우, 고리 A는 고리 k이다. 일부 경우, 고리 A는 고리 l이다.
고리 A가 고리 j인 경우, 화합물은 화학식 II의 것 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있으며:
,
상기 식에서,
R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, 또는 Rk-S(O)2-O-이고;
Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
Rb는 H 또는 X-Y이고;
각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
X는 연결기이고;
Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드이다.
화학식 II 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서:
,
상기 식에서,
R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R4는 Rk-C(=O)- 또는 Rk-O-C(=O)-이고;
Ra는 H 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
Rb는 H 또는 X-Y이고;
각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
X는 연결기이고;
Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드이다.
일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물이 본원에 제공되며, 상기 식에서,
R2는 H 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R4는 Rk-C(=O)- 또는 Rk-O-C(=O)-이고;
Ra는 H 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
Rb는 H 또는 X-Y이고;
Rk는 H 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
X는 연결기이고;
Y는 항원 또는 말레이미드이다.
일부 실시형태에서 그리고 화학식 II를 참조하여, R2는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; Rk-O-C(=O)-이고, 여기서, Rk는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고; Ra는 H이고; Rb는 H 또는 X-Y이며, X는 연결기이고, Y는 항원 또는 말레이미드이다.
따라서, 일부 실시형태에서, 화합물 1의 다음 구조를 갖는 화학식 I 또는 II의 화합물이 본원에 제공된다:
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물이 본원에 제공되며, 상기 식에서, 화학식 I의에 대해 본원에 기재된 바와 같이 고리 A는 다음 화합물이고:
,
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, NRuRv로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 카복시, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, ORz, -N(H)S(O)2Rr, RsC(=O)O-, -S-Rw, -NRxRy, (C1-C6)알콕시카보닐, 및 카복시로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
따라서, 일부 양태에서, 화학식 III 및 IV의 화합물이 각각 본원에 제공되며:
, ,
상기 식에서,
R1, R2, 및 R3은 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬, 치환 또는 비치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴로 선택적으로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬일 수 있고;
R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, 또는 Rk-S(O)2-O-이고;
Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Ra는 H 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
Rb는 H 또는 X-Y이고;
X는 연결기이고;
Y는 항원 또는 말레이미드이다.
따라서, 일부 실시형태에서, 본원의 화합물은 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
, , , , 및 .
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물, 예를 들어 화학식 I 내지 IV 중 임의의 하나의 화합물은 톨유사 수용체(TLR)에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 화합물의 TLR에 대한 결합은 TLR에 대한 작용제 효과를 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물의 TLR에 대한 결합은 면역자극 효과를 행사할 수 있다.
화합물 합성
화학식 I 내지 IV의 화합물의 제조 과정은 본 개시내용의 추가의 실시형태로 제공되고, 다음 절차에 의해 예시되며, 여기서, 일반 라디칼의 의미는 달리 제한적이지 않는 한, 제공된 바와 같다. 화학식 I 내지 IV의 특정 화합물은 화학식 I 내지 IV의 다른 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용할 수 있다. 화합물이 충분히 염기성 또는 산성인 경우, 화학식 I 내지 IV의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 I 내지 IV의 화합물을 단리 또는 정제하기 위한 중간체로서 유용할 수 있다.
화학식 I 내지 IV에 나타낸 트리사이클릭 A-B-C 헤테로사이클에 대한 종래의 합성 접근법은 치환된 퀴놀린 골격을 기반으로 할 수 있다. 그러나, 이러한 경로는 필요할 수 있는 혹독한 반응 조건으로 인해 트리사이클릭 A-B-C 헤테로사이클 상의 범용성 작용기 패턴을 생성하는 이들의 능력이 제한될 수 있다. 또한, 종래의 합성 접근법은 하기 추가로 나타낸 바와 같이 전자 구인성 기의 존재 하에 5N-옥사이드 중간체를 수득할 수 없다.
따라서, 일부 실시형태에서, 화학식 I 내지 IV에 나타낸 이러한 트리사이클릭 A-B-C 헤테로사이클, 예컨대 티아조퀴놀린에 대한 개선된 합성 경로가 본원에 제공되며, 이는 화학식 I의 고리 C 상에 다양한 치환체(예를 들어, R4)를 설치하도록 할 수 있다.
다양한 양태에서, 화학식 I 내지 IV의 것들을 포함하는 본 개시내용의 치환된 퀴놀린 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있으며:
상기 식에서,
Z는 S, O, 또는 -NRf이고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, ReS(O)2NRf-, 또는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Re는 H, (C1-C6)알킬, 또는 Raa이고;
Rf는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Raa는 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, (C1-C6)알콕시, 및 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴이다.
하기 반응식 2는 대안적 화합물 치환체를 포함하는 상기 반응식 1에 대한 변형을 보여주며:
상기 식에서,
W는 N 또는 CH이고;
Z는 S, O, 또는 -NRf이고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, ReS(O)2NRf-, 또는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Re는 H, (C1-C6)알킬, 또는 Raa이고;
Rf는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Raa는 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, (C1-C6)알콕시, 및 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴이다.
일부 양태에서 그리고 상기 반응식 1 및 반응식 2에 따르면, R2는 (C1-C6)알킬이다.
일부 실시형태에서 그리고 상기 반응식 1 및 반응식 2에 따르면:
R4는 아릴, (C2-C6)알키닐, 비닐, 시아노, Rk-C(=O)-, RmRnNC(=O)-, 또는 Rk-O-C(=O)-이고;
Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있다.
대안적으로, 상기 반응식 1의 7-브로모-3-니트로퀴놀린-4(1H)-온은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다:
일부 실시형태에서, 변형된 니멘토프스키 반응을 사용하여 티아졸로퀴놀린에 대한 보로모기의 설치로 시작하여 소기의 3-아미노-4-하이드록시-7-브로모퀴놀린을 생성할 수 있는 절차가 본원에 제공된다. 먼저 3-아미노 위치에서 1차 아미드를 형성한 다음, 피리딘에서 오황화인을 사용한 탈수에 의해 이러한 7-브로모-티아졸로퀴놀린에 대한 고리화가 이어서 제공될 수 있다. C7-브로모기의 존재 하에 디클로로메탄 중의 3-클로로퍼벤조산을 사용한 N5 위치의 산화가 이후 양호한 수율(예를 들어, >70%)로 이어져서 N5-옥사이드를 수득할 수 있다. 이러한 경우, N3 산화 생성물은 존재하지 않거나, 오직 아주 소량만이 존재할 수 있다. 4-아미노기는 이어서 부산물로서 방출되는 이산화탄소와 함께 친 쌍극자체 벤조일 이소시아네이트를 사용하는 1,3-쌍극성 고리화 첨가 반응을 통해 벤즈아미도 대용물로 설치될 수 있다. 최종 생성물은 이후 알콕시카보닐화를 위한 촉매, 예를 들어 XPhos와 함께 Pd2(dba)3을 사용하여 C7-페닐 에스테르를 생성한 다음, 산 촉매 작용된 가수분해 및 트랜스에스테르화에 의해 나타낸 목표 티아조퀴놀린 화합물을 수득하는 2 단계 과정에서 수득될 수 있다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 TLR, 예컨대 TLR-7 및/또는 TLR-8와 상호작용할 수 있는 다양한 치환된 퀴놀린에 대한 합성 방법이 본원에 추가로 제공된다. 일부 양태에서, 예를 들어 반응식 4에서 나타낸 치환된 피롤로퀴놀린에 대한 합성 경로가 본원에 제공되며:
상기 식에서,
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, NRuRv로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 카복시, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, ORz, -N(H)S(O)2Rr, RsC(=O)O-, -S-Rw, -NRxRy, (C1-C6)알콕시카보닐, 및 카복시로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, ReS(O)2NRf-, 또는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Re는 H, (C1-C6)알킬, 또는 Raa이고;
Rf는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rr은 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
Rs는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
각각의 Ru 및 Rv는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rw는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rz는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
Raa는 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, (C1-C6)알콕시, 및 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴이다.
본 개시내용의 다른 실시형태는 예를 들어 반응식 5에 나타낸 치환된 퓨로퀴놀린에 대한 합성 경로를 제공하며:
상기 식에서,
R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, ReS(O)2NRf-, 또는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Re는 H, (C1-C6)알킬, 또는 Raa이고;
Rf는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Raa는 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, (C1-C6)알콕시, 및 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴이다.
일부 실시형태에서, 반응식 1 내지 반응식 5의 치환체 R1, R2, 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 모두(H 제외)는 (C1-C3)알킬, 치환 또는 비치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 반응식 1 내지 반응식 5는 중간체 또는 최종 생성물로서 화학식 I 내지 IV의 화합물, 예를 들어 화합물 1 내지 26을 합성하는 데 사용될 수 있다.
III. 링커
일부 실시형태에서, 화학식 I 내지 IV 중 임의의 하나의 화합물 및 링커를 포함할 수 있는 분자가 본원에 제공된다. 이러한 경우, 예를 들어 본원의 화학식 I의 연결기 X는 화학식 I 내지 IV의 화합물의 나머지를 또 다른 분자 Y에 연결시킬 수 있다. 이러한 다른 분자 Y는 소분자, 펩타이드, 단백질, 핵산, 또는 이의 조합을 포함하거나, 이로 구성될 수 있다. 일부 경우, X-Y는 항원 Y에 결합된 말레이미드 모이어티를 포함할 수 있다. 다양한 양태에서, 연결기 X의 속성은 수득되는 항원 컨쥬게이트가 컨쥬게이트되지 않은 항원의 생물학적 특성을 유지하는 한, 중요하지 않을 수 있다.
일부 실시형태에서, 링커 X는 약 20 달톤 내지 약 20,000 달톤, 약 20 달톤 내지 약 5,000 달톤, 약 20 달톤 내지 약 1,000 달톤, 또는 약 20 달톤 내지 약 200 달톤의 분자량을 가질 수 있다. 일부 경우, X는 약 5 옹스트롬 내지 약 60 옹스트롬의 길이를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 링커 X는 포괄적으로 약 5 옹스트롬 내지 약 40 옹스트롬 길이만큼 화학식 I 내지 IV의 화합물의 나머지로부터 항원을 분리시킨다.
본 개시내용의 링커 모이어티 X는 약 2 내지 약 25개의 탄소 원자를 갖는 2가 분지형 또는 비-분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬을 포함하거나, 이로 구성될 수 있으며, 탄소 원자 중 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4)은 선택적으로 (-O-)로 대체되고, 사슬은 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소(=O), 카복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환체로 탄소 상에서 선택적으로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, 링커 X는 폴리에틸렌옥시 사슬을 포함하거나, 이로 구성된다. 이러한 폴리에틸렌옥시 사슬은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 반복 에틸렌옥시 단위를 포함하거나, 이로 구성될 수 있다.
일부 경우, 링커 모이어티 X는 단백질로부터 형성된 2가 라디칼일 수 있다. 일부 경우, 링커 모이어티 X는 펩타이드로부터 형성된 2가 라디칼일 수 있다. 일부 경우, 링커 모이어티 X는 아미노산으로부터 형성된 2가 라디칼일 수 있다.
일부 실시형태에서, 링커 모이어티 X는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 분자를 포함하거나, 이로 구성될 수 있으며:
,
여기서, n은 2, 3, 4, 5, 또는 6이고,
Rbb는 아미노산 측쇄이다.
일부 실시형태에서, 링커 모이어티 X는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 분자를 포함하거나, 이로 구성될 수 있으며:
,
여기서, n은 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
일부 실시형태에서, 링커 모이어티 X는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 분자를 포함하거나, 이로 구성될 수 있다:
.
IV. 컨쥬게이트
본 개시내용은 또 다른 분자 Y에 결합된 화학식 I 내지 IV 중 임의의 하나의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 컨쥬게이트를 추가로 제공한다.
본원에 기재된 바와 같이, 일부 경우, 화학식 I 내지 IV 중 임의의 하나의 이러한 하나 이상의 화합물(들)은 링커를 통해 다른 분자 Y에 결합될 수 있다. 일부 경우, 다른 분자 Y는 펩타이드 또는 단백질(예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편)과 같은 생물분자일 수 있다. 이러한 컨쥬게이트는 화학식 V의 분자일 수 있으며, 이는 Rb가 X-Y이고, X가 연결기이고, Y가 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드인 화학식 I과 동일하다.
일부 경우, 본원의 화학식 I 내지 IV의 화합물은 펩타이드 또는 단백질과 같은 생물분자 Y에 결합된다. 일부 경우, 생물분자 Y는 항체이다. 다른 경우, 생물분자 Y는 항원이다. 따라서, 본원에 기재된 링커 X를 통해 항원 Y에 결합된 화학식 I 내지 IV 중 임의의 하나의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 컨쥬게이트가 본원에 제공된다.
V. 약학 조성물
본 개시내용에 따른 화학식 I 내지 IV의 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 컨쥬게이트를 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 일부 경우, 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 염으로서의 화학식 I의 화합물의 투여가 적절할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 생물학적 허용 가능한 음이온을 형성하는 산으로 형성된 유기산 부가 염, 예를 들어 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트, 및 α-글리세로포스페이트이다. 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 바이카보네이트, 및 카보네이트 염을 포함하는 적합한 무기 염이 또한 형성될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 충분히 염기성 화합물, 예컨대 아민을 생리학적으로 허용 가능한 음이온을 제공하는 적합한 산과 반응시키는 것에 의한 당업자에게 잘 알려진 표준 절차를 사용하여 수득될 수 있다. 카복실산의 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨, 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예를 들어) 염이 또한 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물(들)은 약학 조성물로 제형화되고, 선택된 투여 경로, 예를 들어 경구 또는 비경구, 정맥내, 근육내, 국소적 또는 피하 경로에 적합한 다양한 형태로 포유 동물 숙주, 예컨대 인간 환자에게 투여될 수 있다. 따라서, 개시된 본 화합물은 약학적으로 허용 가능한 비히클, 예컨대 불활성 희석제 또는 동화할 수 있는 식용 담체와 조합하여 예를 들어 경구로 전신 투여될 수 있다. 이들은 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐 내에 동봉될 수 있거나, 정제로 압출될 수 있거나, 환자의 식단 음식에 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료적 투여를 위해, 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 조합되고, 섭취 가능한 정제, 버칼정, 트로키제, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 조제물은 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 조성물 및 조제물의 백분율은 달라질 수 있으며, 편리하게는 소정의 단위 투약 형태 중량의 약 2% 내지 약 60%일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 유효 투약 수준(예를 들어, 투여 이후 전신 및/또는 국소적으로 측정될 때)이 수득될 것이도록 한다.
화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 정제, 트로키제, 알약, 캡슐 등은 다음을 추가로 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분, 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알킨산 등; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 및 감미료, 예컨대 수크로스, 프룩토스, 락토스, 또는 아스파탐, 또는 착향료, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일, 또는 체리 향미료가 첨가될 수 있다. 단위 투약 형태가 캡슐일 때, 이는 상기 유형의 재료 외에 액체 담체, 예컨대 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 다양한 다른 재료가 코팅으로서 또는 고체 단위 투약 형태의 물리적 형태를 달리 변형하기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 알약, 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 쉘락, 또는 설탕 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엑릭시르는 활성 화합물, 감미료로서의 수크로스 또는 프룩토스, 보존제로서의 메틸 및 프로필 파라벤, 염료 및 향미료, 예컨대 체리 또는 오렌지 향미를 함유할 수 있다. 일반적으로, 임의의 단위 투약 형태를 제조하는 데 사용되는 임의의 재료는 약학적으로 허용 가능하고, 이용되는 양에서 실질적으로 비-독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방성 조제물 및 장치 내로 혼입될 수 있다.
본 개시내용의 화합물(예를 들어, 화학식 I 내지 IV 중 임의의 하나의 것들)은 또한 주입 또는 주사에 의해 동맥내 또는 복강내로 투여될 수 있다. 이러한 화합물(들) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용액은 선택적으로 비독성 계면활성제와 혼합된 물 중에 제조될 수 있다. 분산액이 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 및 이의 혼합물 중에 그리고 오일 중에 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 일반적 조건 하에, 이들 조제물은 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유한다. 주사 또는 주입에 적합한 약학적으로 투약 형태는 선택적으로 리포좀 내에 캡슐화된 멸균 주사 가능한 또는 주입 가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조에 적합한 유효 성분을 포함하는 멸균 수용액 또는 분산액 또는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우, 궁극의 투약 형태는 제조 및 저장 조건 하에 멸균이고, 유체이고, 안정하여야 한다. 액체 담체 또는 비히클은 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르, 및 이의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 리포좀의 형성에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 또는 계면활성제를 사용하여 유지될 수 있다. 미생물 활동의 방지는 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다. 다수의 경우, 등장액, 예컨대 설탕, 완충액, 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 수 있을 것이다. 주사 가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에서 사용하여 이루어질 수 있다.
멸균 주사 가능한 용액은 필요한 양의 활성 화합물을 필요한 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매 중에 혼입한 다음, 여과 멸균에 의해 제조될 수 있다. 멸균 주사 가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술이며, 이는 유효 성분 분말에 이전의 멸균 여과된 용액 중에 존재하는 소기의 임의의 추가 성분을 더하여 수득한다. 국소 투여를 위해, 본 화합물은 예를 들어 이들이 액체일 때, 순수한 형태로 적용될 수 있다. 그러나, 일반적으로 이들을 고체 또는 액체일 수 있는 피부학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 조성물 또는 제형으로서 피부에 투여하는 것이 바람직할 것이다. 유용한 고체 담체는 미분 고체, 예컨대 탈크, 점토, 미세결정질 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등을 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 알코올, 또는 글리콜, 또는 물-알코올/글리콜 배합물을 포함하며, 본 조성물은 선택적으로 비-독성 계면활성제의 도움으로 유효한 수준으로 용해 또는 분산될 수 있다. 보조제, 예컨대 방향제 및 추가의 항미생물제가 소정의 용도를 위한 특성을 최적화하도록 첨가될 수 있다. 수득된 액체 조성물은 흡수제 패드로부터 적용되거나, 붕대 및 다른 드레싱을 함침시키는 데 사용되거나, 펌프 유형 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 환부 상에 분무될 수 있다. 증점제, 예컨대 합성 중합체, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알코올, 개질된 셀룰로스 또는 개질된 미네랄 재료가 또한 액체 담체와 함께 이용되어 사용되어 사용자의 피부에 직접 적용하기 위한 잘 퍼지는 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물(들)을 피부에 전달하는 데 사용될 수 있는 유용한 피부학적 조성물의 예는 당업계에 알려져 있다: 예를 들어 Jacquet 외(U.S. 특허 번호 제4,608,392호), Geria(U.S. 특허 번호 제4,992,478호), Smith 외(U.S. 특허 번호 　제4,559,157호), 및 Wortzman(U.S. 특허 번호 제4,820,508호)을 참조한다. 화학식 I의 화합물(들)의 유용한 투약은 동물 모델에서의 이들의 시험관내 활성 및 생체내 활성을 비교하여 결정될 수 있다. 마우스 및 다른 동물, 인간에 대한 유효 투약의 추론 방법은 당업계에 알려져 있으며; 예를 들어, 미국 특허 번호 제4,938,949호를 참조한다.
치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정 염뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 병태의 속성, 및 환자의 연령 및 병태로 인해 달라질 수 있으며, 결국 주치의 및 임상의의 재량에 따를 것이다. 소기의 투여량은 편리하게는 단일 투여량 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 투여량, 예를 들어 하루당 2, 3, 4회 또는 그 초과의 하위 투여량으로 제공될 수 있다. 하위 투여량 자체는 예를 들어 몇몇의 별개의 느슨한 간격의 투여; 예컨대 취입기로부터의 다수의 흡입 또는 눈으로의 복수의 점적의 적용에 의해 추가로 분할될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 컨쥬게이트(들)를 포함하고, 포유동물(예를 들어, 인간)에서의 치료적 및 예방적 용도로 제조된 약학 조성물이 본원에 제공된다. 일부 경우, 이러한 약학 조성물은 경구 투약 형태 또는 주사를 위한 투약 형태로 제형화된다. 예시적 투약 형태는 표 1에서 하기 보여준다.
화학식 I 내지 IV의 화합물, 컨쥬게이트, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 단위 투약 형태로 제형화될 수 있으며, 각각의 투약은 약 5 내지 약 1,000 mg(1 g), 보다 일반적으로는 약 100 mg 내지 약 500 mg의 유효 성분을 함유한다. 용어 "단위 투약 형태"는 인간 대상체 및 다른 대상체에 대한 단일 투약으로 적합한 물리적으로 별개 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 약학 부형제와 공동으로 소기의 치료적 효과를 생성하도록 계산된 지정된 양의 활성 재료(예를 들어, 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 함유한다.
활성 재료(예를 들어, 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 컨쥬게이트, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염)의 유효량은 보통 하루당 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 또는 그 중의 임의의 범위의 투약 수준으로 공급된다. 일부 경우, 범위는 하루당 체중의 약 0.05 내지 약 500 mg/kg, 또는 그 중의 임의의 범위이다. 일부 경우, 하루당 체중의 약 0.1 내지 약 250 mg/kg 또는 그 중의 임의의 범위. 일부 경우, 하루당 체중의 약 0.1 내지 약 100 mg/kg 또는 그 중의 임의의 범위. 일예에서, 범위는 하루당 체중의 약 0.1 내지 약 50.0 mg/kg, 또는 그 중의 임의의 양 또는 범위일 수 있다. 또 다른 예에서, 범위는 하루당 체중의 약 0.01 내지 약 15.0 mg/kg, 또는 그 중의 임의의 범위일 수 있다. 또 다른 예에서, 범위는 하루당 체중의 약 0.05 내지 약 7.5 mg/kg, 또는 그 중의 범위에 대한 임의의 양일 수 있다. 또 다른 예에서, 범위는 하루당 체중의 약 0.1 내지 약 5.0 mg/kg, 또는 그 중의 범위에 대한 임의의 양일 수 있다. 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 하루당 1회 또는 4회, 또는 단일 일일량의 요법으로 투여될 수 있다.
VI. 사용 방법
질환 또는 병리학적 병태의 이를 필요로 하는 대상체에서의 치료를 위한 화학식 I 내지 IV의 하나 이상의 화합물, 이의 컨쥬게이트(들), 및/또는 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물을 사용하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 이러한 방법은 본 개시내용의 화학식 I 내지 IV의 화합물, 컨쥬게이트, 또는 약학 조성물을 치료적으로 유효량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여, 이로 인해 대상체에서의 이러한 질환 또는 병태를 치료하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 경우, 대상체는 포유동물, 예컨대 인간 또는 설치류이다. 본 개시내용의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 질환 및/또는 병태는 암, 바이러스 또는 세균 감염을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
비제한적으로 종양, 전이, 또는 일부 양태에서 제어되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 비정상적 세포를 특징으로 하는 다른 질환 또는 장애를 포함하는 암이 본 개시내용의 화합물 또는 본원에 개시된 이의 컨쥬게이트의 투여에 의해 치료 또는 억제된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 암에 대해 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 실시형태에서, 이전의 치료는 수술, 방사선 요법, 하나 이상의 항암제의 투여, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 조합이다.
본원에 기재된 임의의 방법에서, 암은 선암종, 부신 피질 암종, 부신 신경모세포종, 항문 편평 세포 암종, 맹장 선암종, 방광 요로 상피 암종, 담관 선암종, 방광 암종, 방광 요로 상피 암종, 골삭종, 만성 림프구성 골수 백혈병, 비-림프구성 급성 골수성 골수 백혈병, 골수 림프 증식성 질환, 골수 다발성 골수종, 골 육종, 뇌 성상 세포종, 뇌 교모세포종, 뇌 수모세포종, 뇌 수막종, 뇌 핍지교종, 유방 선양 낭성 암종, 유방 암종, 유방 상피내암, 유방 침윤성 유관 암종, 유방 침윤성 소엽 암종, 유방 전이성 암종, 자궁경부 신경내분비 암종, 자궁경부 편평 세포 암종, 결장 선암종, 결장 유암종, 십이지장 선암종, 자궁내막양 종양, 식도 선암종, 식도 및 위 암종, 안구내 흑색종, 안구내 편평 세포 암종, 눈 눈물관 암종, 나팔관 장액성 암종, 담낭 선암종, 담낭 사구 종양, 위식도 접합부 선암종, 두경부 선양 낭성 암종, 두경부 암종, 두경부 신경모세포종, 두경부 편평 세포 암종, 신장 발색단 암종, 신장 수질 암종, 신장 신장 세포 암종, 신장 콩팥 유두상 암종, 신장 육종양 암종, 신장 요로상피 암종, 신장 암종, 림프구성 백혈병, 림프구성 만성 백혈병, 간 담관암종, 간 간세포 암종, 간 암종, 폐 선암종, 폐 선편평 암종, 폐 비정형 유암종, 폐 암육종, 폐 대세포 신경내분비 암종, 폐 비소세포 폐 암종, 폐 육종, 폐 육종양 암종, 폐 소세포 암종, 폐 소세포 미분화 암종, 폐 편평 세포 암종, 상부 호흡소화관 편평 세포 암종, 상부 호흡소화관 암종, 림프절 림프종 미만성 거대 B 세포, 림프절 림프종 여포성 림프종, 림프절 림프종 종격동 B 세포, 림프절 림프종 형질모세포 폐 선암종, 림프종 여포성 림프종, 림프종, 비호지킨, 비인두 및 부비동 미분화 암종, 난소 암종, 난소 암 육종, 난소 투명 세포 암종, 난소 상피 암종, 난소 과립막 세포 종양, 난소 장액성 암종, 췌장 암종, 췌장관 선암종, 췌장 신경내분비 암종, 복막 중피종, 복막 장액성 암종, 태반 융모막 암종, 흉막 중피종, 전립선 포방 선암종, 전립선 암종, 직장 선암종, 직장 편평 상피 세포 암종, 피부 부속기 암종, 피부 기저 세포 암종, 피부 흑색종, 피부 메르켈 세포 암종, 피부 편평 세포 암종, 소장 선암종, 소장 위장관 간질 종양(GIST), 대장/결장 암종, 대장 선암종, 연조직 혈관육종, 연조직 유잉 육종, 연조직 혈관내피종, 연조직 염증성 근섬유모세포 종양, 연조직 평활근육종, 연조직 지방육종, 연조직 신경모세포종, 연조직 부신경절종, 연조직 혈관주위 상피 세포 종양, 연조직 육종, 연조직 활막 육종, 위 선암종, 확산형 위 선암종, 위 선암종 장형, 위 선암종 장형, 위 평활근육종, 흉선 암종, 흉선 림프구성 흉선종, 갑상선 유두 암종, 불명 원발성 선암종, 불명 원발성 암종, 불명 원발성 악성 신생물, 림프성 신생물, 불명 원발성 흑색종, 불명 원발성 육종양 암종, 불명 원발성 편평 세포 암종, 불명 미분화 신경내분비 암종, 불명 원발성 미분화 소세포 암종, 자궁 암육종, 자궁 내막 선암종, 자궁 내막 선암종 자궁내막양, 장액성 자궁 자궁 내막 선암 유두, 및 자궁 평활근육종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에 제공된 방법은 이를 필요로 하는 대상체에서의 하나 이상의 질환(들)의 치료 방법을 포함한다. 일부 실시형태는 화학식 I 내지 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 컨쥬게이트, 또는 이의 약학 조성물의 치료적으로 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 암 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태는 화학식 I 내지 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 컨쥬게이트, 또는 이의 약학 조성물의 치료적으로 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 종양 면역 반응의 유도 방법을 제공한다.
본원의 일부 실시형태는 또 다른 항암 요법(예를 들어, 수술 및 방사선 요법) 및/또는 항암제(예를 들어, 면역요법, 예컨대 니보루맙 또는 펨브롤리주맘)와 조합하여 화학식 I 내지 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 컨쥬게이트의 치료적으로 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 암 치료 방법을 제공한다. 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 이의 컨쥬게이트(들)는 항암 요법 및/또는 항암제의 투여 전, 도중, 또는 후에 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화학식 I 내지 IV의 화합물은 방사선에 의한 치료 이후 및/또는 수술 후에 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 실시형태는 화학식 I 내지 IV의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 컨쥬게이트의 치료적으로 유효량을 대상체에게, 항암제에 대한 획득 내성을 갖거나, 발생할 위험에 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 항암제에 대한 획득 내성을 지연 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 환자는 항암제의 투여량이 투여된다(예를 들어, 화학식 I 내지 IV의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 컨쥬게이트의 투여량과 실질적으로 동일한 횟수로 환자에게 투여됨).
일부 실시형태는 화학식 I 내지 IV의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 컨쥬게이트의 치료적으로 유효량을 항암제의 치료적으로 유효량의 투여 전, 도중, 또는 후에 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 항암제에 대한 암 내성 발생의 지연 및/또는 예방 방법을 제공한다.
화학식 I 내지 IV의 화합물 및/또는 이의 컨쥬게이트는 이를 필요로 하는 단상체에서의 암 세포의 증식 억제, 암 세포에서의 세포자연사 유발, 암 세포의 식세포작용 증가, 및/또는 암 치료에 유용하다. 일부 실시형태에서, 암은 본원에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 암 치료를 받은 적이 있다. 일부 실시형태에서, 이전 치료는 수술, 방사선 요법, 하나 이상의 항암제의 투여, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 조합이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 예를 들어 허용될 수 없거나, 참을 수 없는 부작용으로 인해 이전 치료를 중단하였으며, 이전 요법은 너무 독성이거나, 대상체는 이전 요법에 대한 내성이 발생하였다. 일부 실시형태는 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 질환 또는 장애에 대한 백신의 치료적으로 유효량을 대상체에게, 질환 또는 장애이 발생할 위험에 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애의 지연 또는 예방 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 본원에 기재된 암이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 바이러스 병원체이다. 일부 실시형태에서, 백신은 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, 백신은 근육내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I 내지 IV의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 컨쥬게이트 및 백신은 동일한 경로를 통해 투여된다(예를 들어, 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 백신은 둘 모두 피하로 투여됨). 일부 실시형태에서, 화학식 I 내지 IV의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 컨쥬게이트 및 백신은 상이한 경로를 통해 투여된다. 일부 실시형태에서, 백신 및 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 동일한 제형으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 백신 및 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 별도의 제형으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화학식 I 내지 IV의 화합물은 치료에 사용될 때, 염 형태로 존재한다. 일부 실시형태에서, 염은 약학적으로 허용 가능한 염이다.
VII. 화합물 활성 및 시험
본 개시내용의 화합물(화학식 I 내지 IV의 것들) 및 컨쥬게이트를 합성, 평가, 및 사용하기 위한 다양한 실험적 절차가 본원에 제공된다.
TLR-7/8-발현 세포에 대한 화합물의 결합 능력 스크리닝: 톨유사 수용체(TLR)-7 또는 TLR-8 양성 세포주 및 HEK-청색 TLR 세포가 스크리닝 검정에 사용될 수 있다. HEK-청색 TLR 세포는 TLR 유전자 및 유도성 NF-kB-SEAP(분비성 배아 알칼라인 포스파제) 리포터 유전자를 안정하게 발현하는 엔지니어링된 HEK293 세포일 수 있다. 리간드(들)(예를 들어, 화학식 I 내지 IV의 화합물)와 HEK-청색 세포 내의 TLR의 결합은 포스파제의 기질로서의 pNPP를 갖는 SEAP가 청색이 되도록 유도할 수 있다. 일부 경우, 예를 들어 약 20 nmol/ml 또는 약 5.2 nmol/ml 농도의 본 개시내용의 화합물이 HEK-청색-TLR7 또는 TLR8 세포에 3 차례 첨가되고, 37℃ 및 5% CO2 조건에서 배양될 수 있다. 기간 후, 예를 들어 24시간 후, 각각의 실험의 상청액 부피(예를 들어, 5 μL)는 약 200 μL의 pNPP-포함된 검출 매질과 혼합될 수 있다. 1시간 후, SEAP 활성은 마이크로플레이트 리더로 650 nm에서 OD로 판독되어 시험된 화합물의 결합 친화성을 결정할 수 있다.
TLR7/8 조절제 NF-κB 리포터 검정: 인간 TLR-7 또는 TLR-8 및 NF-κB - 반응 분비성 배아 알카라인 포스파타제(SEAP) 유전자(HEK-TLR-7 및 -8)로 안정하게 감염된 인간 배아 신장(HEK) 세포를 구매할 수 있고, 이어서 10% FBS 및 0.01%의 노르모신(InvivoGen)을 함유하는 DMEM 중의 96-웰 플레이트에서의 30 mM의 화합물(예를 들어, 화학식 I 내지 IV의 화합물)로 약 24시간 동안 자극될 수 있다. 이후, 각각의 웰로부터의 상청액의 부피(예를 들어, 약 20 μL)를 37℃에서 약 1시간 동안 Quanti-blue 기질 용액(InvivoGen)으로 인큐베이션하고, 흡광도가 650 nm 파장에서 판독될 수 있다.
세포 계수 비드 검정으로 염증 유발성 사이토카인의 측정: 골수 유도 수지상 세포(BMDC)는 C57BL/6 마우스(6 내지 8주령)의 대퇴골로부터의 골수의 단일 세포 현탁액을 단리하여 생성될 수 있다. 적혈구가 이어서 0.83% NH4Cl, 0.1%KHCO3으로 용해될 수 있고, 0.009%의 5백만개의 세포가 마우스의 20 ng/ml 과립구 대식구 집락 자극 인자(미국 뉴저지주 록키 힐 소재의 PeproTech)가 보충된 완전한 RPMI 배지(미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재의 Invitrogen) 중의 6개의 웰 플레이트의 각각의 웰 내에 시딩(seed)될 수 있다. 몇일의 배양 후, BMDC는 30 μM의 화합물(예를 들어, 화학식 I 내지 IV의 화합물)로 3일 동안 자극될 수 있다. 이후, 약 25 μL 부피의 상청액이 제거되고, 제조업체의 설명(예를 들어, 미국 캘리포니아주 새너제이 소재의 BD Bioscience)에 따라 유세포 계수 비드 검정을 사용하여 TNFα, IL-12p40, IL-1β, 및 IL-10에 대해 검정될 수 있다. 대조군은 약물이 없는 배지 및 담체의 첨가를 사용하여 수행될 수 있다.
인간 단핵구-유도 수지상 세포(MoDC)에 대한 효과 평가: MoDC가 96-웰 플레이트 내로 플레이팅되고, 다양한 농도, 예를 들어 ml의 세포 배지당 약 0.3, 0.5, 1.3, 5.2, 및 20 nmol의 몇개(예를 들어, 5개 이상)의 상이한 농도의 화학식 I의 하나 이상의 화합물로 약 48시간 동안 자극되고, 세 차례 수행될 수 있다. 면역염색 및 유세포 계수 분석을 위해, 그리고 약 48시간의 자극 후, 세포가 항-HLA-DR, CD11c, CD-86, CD80, CD83, CD8a, CD123, 이의 조합, 및 관련 이소유형 대조군으로 염색된 다음, 사이토카인 분석을 포함하는 분석이 이어질 수 있다.
IL-6 수준의 생체내 평가: 8 내지 12주령의 TLR7 돌연변이 마우스 및 C57BL/6j 마우스가 TLR7 돌연변이 유전자를 CJ7 배아 줄기 세포로부터 유도된 129S1/Sv에 도입하는 데 사용될 수 있다. 세포주는 C57BL/6Ncr에 10 차례 역교배될 수 있고, TLR7 RNA 발현은 골수-유도 대식구에서 검출되지 않는다. C57BL/6j 또는 TLR7 돌연변이 마우스로부터의 비장 세포의 단일 세포 현탁액이 이후 단리될 수 있다. 배양 배지 중의 비장 세포는 본 개시내용의 하나 이상의 화합물의 다양한 농도로 세 차례 처리될 수 있다. 배양 배지로부터의 상청액은 예를 들어 12시간 및 24시간의 처리 후에 수확될 수 있다. 세포 계수 비드 검정(미국 캘리포니아주 새너제이 소재의 BD Biosciences)이 IL-6 수준의 측정을 위해 사용될 수 있다.
pmel CD8의 증식 및 IFNγ 생성: C56BL/6j 마우스로부터의 BMDC 세포 및 pmel 마우스로부터의 비장 세포의 단일 세포 현탁액은 웰당 약 3.5 μg의 인간 gp100 펩타이드(gp100 펩타이드 서열: CALLAVGATKVPR-NQDWLGVSRQLRTK, 미국 뉴저지주 피스카트웨이 소재의 GenScript) 및 약 10.4 nmol/ml의 농도의 시험 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)로 세 차례 처리될 수 있다. BMDC 세포는 이어서 완전한 RPMI 배지로 두 차례 세정되고, CFSE-표지되고, 1:3 비율의 DC/CD8의 CD8 + T 세포 단리 키트를 이용하여 pmel 비장 세포로부터 단리된 pmel CD8 비장 세포와 공배양될 수 있다. 공배양 4일 후, 상청액은 수확된 다음, IFNγ 측정이 이어질 수 있다. 세포 펠릿은 세정되고, 플루오로코어-표지된 항체로 염색될 수 있다.
화학식 I 내지 IV의 화합물로 자극 후의 OT-I 세포의 IL-2 생성: C57BL/6j의 단일 세포 현탁액은 약 20.8 nmol/ml 농도의 시험 화합물(예를 들어, 화학식 I의 것)로 세 차례 처리되고, 웰당 15 μg의 오브알부민이 첨가 및 무첨가될 수 있다. 4일 후, 세포는 완전한 RPMI 배지로 두 차례 세정되고, 단리된 OT-I CD8 T 세포와 배양될 수 있다. 4일의 공배양 후, 상청액이 수확되고, 검출될 수 있다. CBA가 IL-2 생성을 위해 실시될 수 있다.
실시형태
추가의 예시를 위해, 본 개시내용의 추가의 비-제한적 실시형태가 하기 제시된다.
실시형태 P1: 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
상기 식에서,
융합된 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고:
;
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, NRuRv로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 카복시, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, ORz, -N(H)S(O)2Rr, RsC(=O)O-, -S-Rw, -NRxRy, (C1-C6)알콕시카보닐, 및 카복시로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, ReS(O)2NRf-, 또는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이고;
Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
Rb는 H 또는 X-Y이고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Re는 H, (C1-C6)알킬, 또는 Raa이고;
Rf는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
X는 연결기이고;
Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드이고;
화학식 I에서 고리 B 및 C는 할로, 하이드록시, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카보닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 및 NRpRq로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 하나 이상의 탄소 상에서 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 Rp 및 Rq는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rr은 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
Rs는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
각각의 Ru 및 Rv는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rw는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rz는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
Raa는 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, (C1-C6)알콕시, 및 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴이다.
실시형태 P2: 실시형태 P1의 화합물, 상기 식에서, R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf이다.
실시형태 P3: 실시형태 P1 또는 실시형태 P2의 화합물, 상기 식에서, R4는 ReS(O)2NRf-이고, Re는 Rw이다.
실시형태 P4: 실시형태 P1 또는 실시형태 P2의 화합물, 상기 식에서, R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, 또는 Rk-S(O)2-O-이다.
실시형태 P5: 실시형태 P1의 화합물, 상기 식에서, R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이다.
실시형태 P6: 실시형태 P1, 실시형태 P2, 실시형태 P4, 또는 실시형태 P5 중 어느 하나의 화합물, 상기 식에서, Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, 또는 (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있다.
실시형태 P7: 실시형태 P1 내지 실시형태 P6 중 어느 하나의 화합물, 상기 식에서, 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
실시형태 P8: 실시형태 P7의 화합물, 상기 식에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
실시형태 P9: 실시형태 7P 또는 실시형태 P8의 화합물, 상기 식에서, R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
실시형태 P10: 실시형태 P1 내지 실시형태 P9 중 어느 하나의 화합물, 상기 식에서, 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
,
실시형태 P11: 실시형태 P1 내지 실시형태 P10 중 어느 하나의 화합물, 상기 식에서, R2는 H 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
실시형태 P12: 실시형태 P9 내지 실시형태 P11 중 어느 하나의 화합물, 상기 식에서, 고리 A는 다음 화합물이다:
.
실시형태 P13: 실시형태 P9 내지 실시형태 P11 중 어느 하나의 화합물, 상기 식에서, 고리 A는 다음 화합물이다:
.
실시형태 P14: 실시형태 P9 내지 실시형태 P11 중 어느 하나의 화합물, 상기 식에서, 고리 A는 다음 화합물이다:
.
실시형태 P15: 실시형태 P9 내지 실시형태 P11 중 어느 하나의 화합물, 상기 식에서, 고리 A는 다음 화합물이다:
.
실시형태 P16: 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
,
상기 식에서,
R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, 또는 Rk-S(O)2-O-이고;
Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
Rb는 H 또는 X-Y이고;
각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
X는 연결기이고;
Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드이다.
실시형태 P17: 실시형태 P16의 화합물, 상기 식에서, R2는 H 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
실시형태 P18: 실시형태 P16 또는 실시형태 P17의 화합물, 상기 식에서, R4는 Rk-C(=O)- 또는 Rk-O-C(=O)-이다.
실시형태 P19: 실시형태 P18의 화합물, 상기 식에서, Rk는 H 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
실시형태 P20: 실시형태 P16 내지 실시형태 P19 중 어느 하나의 화합물, 상기 식에서, Ra는 H 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
실시형태 P21: 실시형태 P16 내지 실시형태 P20 중 어느 하나의 화합물, 상기 식에서, Rb는 H 또는 X-Y이다.
실시형태 P22: 다음의 화학식을 갖는 실시형태 P16 내지 실시형태 P21 중 어느 하나의 화합물:
.
실시형태 P23: 실시형태 P1 내지 실시형태 P7 중 어느 하나의 화합물, 상기 식에서, 고리 A는 다음 화합물이고:
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, NRuRv로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 카복시, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, ORz, -N(H)S(O)2Rr, RsC(=O)O-, -S-Rw, -NRxRy, (C1-C6)알콕시카보닐, 및 카복시로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
실시형태 P24: 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
, ,
상기 식에서,
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, NRuRv로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 카복시, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, ORz, -N(H)S(O)2Rr, RsC(=O)O-, -S-Rw, -NRxRy, (C1-C6)알콕시카보닐, 및 카복시로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, 또는 Rk-S(O)2-O-이고;
Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
Rb는 H 또는 X-Y이고;
각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
X는 연결기이고;
Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드이다.
실시형태 P25: 실시형태 P24의 화합물, 상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬, 치환 또는 비치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴로 선택적으로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬이다.
실시형태 P26: 실시형태 P24 또는 실시형태 P25의 화합물, 상기 식에서, R4는 Rk-O-C(=O)- 또는 Rk-S(O)2-O-이다.
실시형태 P27: 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 실시형태 P24 또는 실시형태 P25의 화합물:
, , , , 및 .
실시형태 P28: 실시형태 P1 내지 실시형태 P21 또는 실시형태 P23 내지 실시형태 P26 중 어느 하나의 화합물, 상기 식에서, X는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 또는 (C1-C6)알키닐이고, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 또는 (C1-C6)알키닐은 옥소로 선택적으로 치환된다.
실시형태 P29: 실시형태 P1 내지 실시형태 P21 또는 실시형태 P23 내지 실시형태 P26 중 어느 하나의 화합물, 상기 식에서, X는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택되며:
,
여기서, n은 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
실시형태 P30: 실시형태 P1 내지 실시형태 P21, 실시형태 P23 내지 실시형태 P26, 또는 실시형태 P28 내지 실시형태 P29 중 어느 하나의 화합물, 상기 식에서, Y는 말레이미드이다.
실시형태 P31: 실시형태 P1 내지 실시형태 P21, 실시형태 P23 내지 실시형태 P26, 또는 실시형태 P28 내지 실시형태 P29 중 어느 하나의 화합물, 상기 식에서, Y는 항원이다.
실시형태 P32: 실시형태 P31의 화합물, 항원은 세균 또는 바이러스와 연관되고, 바이러스는 인플루엔자 바이러스, HIV, 및 HCV로 구성된 군으로부터 선택된다.
실시형태 P33: 실시형태 P1 내지 실시형태 P21, 실시형태 P23 내지 실시형태 P26, 또는 실시형태 P28 내지 실시형태 P29 중 어느 하나의 화합물, 상기 식에서, Y는 종양 세포 또는 종양 세포 용해물과 연관된 항원이다.
실시형태 P34: 실시형태 P31 내지 실시형태 P33 중 어느 하나의 화합물, 상기 식에서, Y는 시스테인, 라이신, 또는 둘 모두를 포함하는 펩타이드 서열을 포함하는 항원이다.
실시형태 P35: 실시형태 P1 내지 실시형태 P34 중 어느 하나의 화합물, 상기 식에서, 화합물은 화합물 1 또는 화합물 22 내지 화합물 26 중 임의의 하나이다.
실시형태 P36: 실시형태 P1 내지 실시형태 P35 중 어느 하나에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
실시형태 P37: 실시형태 P1 내지 실시형태 P35 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 실시형태 P36에 따른 약학 조성물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물에서의 병리학적 병태의 치료 방법.
실시형태 P38: 실시형태 P1 내지 실시형태 P35 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 실시형태 P36에 따른 약학 조성물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물에서의 면역 반응의 자극 방법.
실시형태 P39: 실시형태 P1 내지 실시형태 P35 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 실시형태 P36에 따른 약학 조성물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물에서의 암 치료 방법.
실시형태 P40: 실시형태 P1 내지 실시형태 P35 중 어느 하나에 따른 화합물의 합성 방법, 상기 방법은 반응식 1 내지 반응식 5 중 임의의 하나에 따른 반응을 수행하는 단계를 포함한다.
실시예
다음 실시예는 본 개시내용의 다양한 실시형태를 예시하는 목적을 위해 제공되며, 임의의 방식으로 본 개시내용을 제한하려는 것이 아니다. 본 실시예는 본원에 기재된 방법과 함께 일부 실시형태의 본원의 대표이고, 예시적이며, 본 개시내용의 범주에 대한 제한으로서 의도되지 않는다. 청구범위의 범주로 정의된 본 개시내용의 사상 내에 포함되는 본원의 변경 및 다른 용도가 당업자에게 발생할 것이다.
실시예 1
일반적 합성 절차
본 실시예는 화학식 I 및 II의 화합물의 합성을 입증한다.
일반적 실험 조건: 모든 용매를 용매 정제 시스템에서 2개의 알루미나 컬럼을 통한 통과에 의해 정제한 DMF를 제외하고 상업적 판매 회사로부터 받은 대로 사용하였다. 2-아미노-4-브로모벤조산은 AstaTech로부터 구매하였다. Pd2(dba)3 및 트리에틸아민은 Chem-Impex로부터 구매하였다. XPhos는 TCI America로부터 구매하였다. 오황화인은 Acros Organics로부터 구매하였다. 모든 다른 일반적 화학물질은 Sigma-Aldrich, Macron, Alfa Aesar, Fisher Chemical로부터 구매하거나, 인용된 문헌 프로토콜을 사용하여 합성하였다. 박막 크로마토그래피(TLC)를 0.25 mm 경질층 실리카 G 플레이트 상에서 수행하고; 전개된 플레이트는 소형 UV 램프로 시각화하였다. 크로마토그래피에 사용된 실리카는 Silicycle로부터의 SiliaFlash® P60이었다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 언급된 용매 중에서 Varian 600 MHz 또는 Varian 400 MHz 분광기 상에서 기록되었고; 피크는 화학 시프트(다중도, Hz 단위의 J 커플링, 양성자 수)로 기록된다. 고해상도 질량 스펙트럼은 ESI 또는 APCI 인터페이스가 장착된 Agilent TOF II TOF/MS 기기 상에서 수득하였다.
실시예 2
4-브로모-2-((2-니트로에틸리덴)아미노)벤조산(3)의 합성
2-아미노-4-브로모벤조산(2, 3.0 g, 13.89 mmol, 1 당량)을 50℃에서 물:디옥산(90 mL)의 1:1 혼합물 중에 용해시켰다. 메타조산(40 mL, 약 28 mmol, 약 2 당량)의 첨가는 회백색의 고체가 즉시 침전되도록 하였다. 용액을 25℃로 냉각되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 연황색 침전물을 여과하고, 여과물이 투명해질 때까지 물로 세정하였다. 여과된 고체를 진공 오븐 내에서 일정한 질량으로 건조하였다. 이러한 미정제 황색 고체 3을 특성화 없이 향후 수행하였다.
실시예 3
메타조산 합성
수산화나트륨(6.72 g, 168 mmol)을 물(12 mL) 중에 용해시키고, 25℃에서 유지하였다. 이러한 수성 수산화나트륨에 신속하게 교반하면서 니트로메탄(3 mL, 56 mmol)을 적가 방식으로 첨가하고, 35℃로 10분 동안 가열하였다. 반응을 25℃로 냉각시키고, 35℃ 이하의 온도로 조심스럽게 유지하면서, 니트로메탄의 또 다른 부분(3 mL, 56 mmol)을 첨가하였다. 10분의 신속한 교반 후, 반응을 50℃로 5분 동안 가열하고, 이어서 25℃로 10분 동안 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각수(50 mL) 중에 붓고, 이어서 농축된 염산을 첨가하였다. 추가의 물의 총 부피가 80 mL가 될 때까지 첨가하였다. 미정제 메타조산 용액을 다음 단계에서 즉시 사용하거나, 동결(-20℃)하고, 이어서 실시예 2에 나타낸 반응에 사용하기 직전에 해동하였다.
실시예 4
7-브로모-3-니트로퀴놀린-4-올(4)의 합성
미정제 4-브로모-2-((2-니트로에틸리덴)아미노)벤조산(3, 0.45g, 1.57 mmol, 1 당량)을 교반 바 및 아세트산 무수물(5 mL)을 갖는 플라스크에 첨가하였다. 이러한 현탁액을 100℃로 45분 동안 또는 완전히 용해될 때까지 가열하였다. 무수 나트륨 아세테이트를 격렬하게 교반하면서 한 번에 반응에 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 환류시키면서 가열하고, 이어서 25℃로 냉각되도록 하였다. 플라스크의 내용물을 냉각된 80%의 수성 아세트산으로 희석하고, 고체를 여과하였다. 고체를 여과물이 투명해질 때까지 아세트산으로 세정하였다. 고체를 45℃에서의 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여 여과지에서 쉽게 떨어지는 옅은 황갈색 분말을 제공하였다. 미정제 고체 4는 대부분의 용액에서 제한된 용해도를 갖고, 따라서 특성화 없이 수행하였다.
실시예 5
3-아미노-7-브로모-4-하이드록시퀴놀린(5)의 합성
무수 DMF(16 mL) 중의 미정제 7-브로모-3-니트로퀴놀린-4-올(0.34 g, 1.26 mmol) 용액에 나트륨 디티오나이트(1.0 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 하에 제거하고, 미정제 고체를 에틸 아세테이트(15 mL) 중에 현탁시키고, 이어서 고온수(35 mL)로 세정하였다. 이러한 혼합물을 모든 잔여 나트륨 디티오나이트가 분해될 때까지 포화 수성 탄산나트륨(10 mL) 중에 교반하고, 가열하였다. 유기물을 수성층으로부터 분리하고, 에틸 아세테이트(4 x 10 mL)로 추출하였다. 유기물을 합치고, 진공 하에서 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카 컬럼 85:9:3:3 EtOAc:MeOH:H2O:Et3N으로 정제하여 24.8%의 수율로 회백색 고체를 제공하였다: 1H NMR ((CD3)2SO, 400 MHz) δ 11.48 (br s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.72 (br s, 2H).
실시예 6
7-브로모-2-부틸티아졸로[4,5- c ]퀴놀린(6)의 합성
N2로 퍼지된 무수 피리딘(3.4 mL) 중의 3-아미노-7-브로모-4-하이드록시퀴놀린(0.07 g, 0.29 mmol, 1 당량) 용액에 발레릴 클로라이드(0.044 g, 0.37 mmol, 1.25 당량)를 첨가하고, 압력 용기 내에서 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 25℃로 냉각시키고, N2 스트림 하에 다시 두었다. 오황화인(0.14 g, 0.32 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 가열을 압력 용기 내에서 105℃로 18시간 동안 가열하였다 반응을 25℃로 냉각시키고, 수성 탄산나트륨(10 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다(주의, 유기물 중에 미량의 황화수소가 존재할 것이며, 일반적으로 2시간 동안 온화하게 가열하면서 약한 진공을 가하면 이를 제거할 것임). 유기물을 조합하고, 진공 하에서 농축하고, 실리카 컬럼 1:99 MeOH:DCM으로 정제하여 86.1%의 수율로 황색 왁스 고체를 제공하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.43 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.94 (오중항, J = 7.6 Hz, 2H), 1.51 (대략 6중항(app-sext), J = 7.6, 7.2 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 7
7-브로모-2-부틸티아졸로[4,5- c ]퀴놀린 5-옥사이드(7)의 합성
디클로로메탄(3 mL) 중의 7-브로모-2-부틸티아졸로[4,5-c]퀴놀린(0.075 g, 0.23 mmol, 1 당량) 용액에 53%의 m-클로로퍼옥시벤조산(0.27 g, 0.82 mmol, 3.5 당량)을 첨가하였다. 이를 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. TLC는 거의 완전한 반응을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨(10 mL)으로 세정하고, 디클로로메탄(10 mL) 및 물(10 mL)의 추가의 부분으로 희석하고, 혼합물을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 10 mL)로 추출하고, 유기물을 합치고, 진공 하에서 농축하였다. 미정제 고체를 실리카 컬럼 1:99 내지 2:98 MeOH:DCM(선형 구배)으로 정제하여 92.7%의 수율로 백색 분말을 제공하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.19 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 3.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 (오중항, J = 7.6 Hz, 2H), 1.51 (육중항, J = 7.6, 2H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 8
N- (7-브로모-2-부틸티아졸로[4,5- c ]퀴놀린-4-일)벤즈아미드(8)의 합성
디클로로메탄(8 mL) 중의 7-브로모-2-부틸티아졸로[4,5-c]튀놀린-5-옥사이드(0.073 g, 0.22 mmol, 1 당량) 용액에 벤조일 이소시아네이트(0.127 g, 0.86 mmol, 4 당량)를 첨가하였다. 벤조일 이소시아네이트가 충분히 용해되고, 25℃에서 18시간 동안 교반한 후, 용액이 연황색 색상으로 변하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 실리카 컬럼 0:100 내지 1:99 MeOH:DCM(선형 구배)으로 정제하여 73.4%의 수율로 백색 고체를 제공하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.69 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 4H), 3.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 (오중항, J = 7.6 Hz, 2H), 1.53 (대략 육중항, J = 7.6, 7.2 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C{1H} NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 173.0, 164.6, 145.4, 144.3, 140.7, 139.3, 134.7, 132.4,132.2, 129.2, 128.9, 127.7, 125.5, 122.9, 120.2, 34.0, 31.9, 22.3, 13.8. (ESI+): C21H18BrN3OS [M + H]+ 계산값 440.0427, 실측값 440.0437(오차 2.3 ppm).
실시예 9
N- (2-부틸-7-페녹시카보닐티아졸로[4,5- c ]퀴놀린-4-일)벤즈아미드(9)의 합성
아세트산 무수물(5 mL) 중의 포름산(2 mL) 용액을 35℃에서 1시간 동안 교반하여 아세트 포름산 무수물을 생성하였다. N-(7-브로모-2-부틸티아졸로[4,5-c]퀴놀린-4-일)벤즈아미드(0.07 g, 0.16 mmol, 1 당량)와 페놀(0.061 g, 0.65 mmol, 4.1 당량)과 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)[Pd2(dba)3](0.015 g, 0.016 mmol, 10 mol%)과 9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일비스(디페닐포스판)[XPhos](0.021 g, 0.037 mmol, 23 mol%)을 플라스크에 첨가하고, N2 스트림 하에 톨루엔(4 mL) 중에 현탁시켰다. 이러한 혼합물을 1분 동안 교반하고, 이어서 미리 제조된 아세트 포름산 무수물(75 μL, 0.95 mmol, 6 당량)을 한 번에 첨가한 다음, 교반하면서 즉시 트리에틸아민(100 μL, 0.72 mmol, 4.5 당량)을 첨가하였다. 플라스크를 격막으로 캡핑하고, 2분 동안 교반하였다. 이후, 트리에틸아민의 추가 부분(100 μL)(1.44 mmol, 총 9 당량)을 첨가한 다음, 아세트 포름산 무수물의 추가 부분(30 μL)(1.33 mmol, 총 8.3 당량)을 첨가하였다. 반응을 교반하고, 85℃로 18시간 동안 가열하고, 이어서 25℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(5 mL)로 희석하였다. 미정제 반응 혼합물을 작은 실리카 플러그를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축하고, 실리카 컬럼 1:99 MeOH:DCM 내지 4:96 MeOH:DCM으로 정제하여 15.7%의 수율로 회백색 고체를 제공하였다: 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.76 (br s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.43 (m, 5H), 7.35 - 7.75 (m, 3H), 3.25 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.95 (오중항, J = 7.8 Hz, 2H), 1.54 (대략 육중항, J = 7.8, 7.2 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C{1H} NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 174.4, 164.7, 164.4, 151.0, 145.4, 143.1, 140.3, 140.2, 134.6, 132.4, 129.9, 129.6, 129.51, 129.50, 128.9, 127.6, 126.1, 125.9, 124.8, 121.6, 34.0, 31.9, 22.3, 13.7. (ESI+): C28H23N3O3S [M + H]+ 계산값 482.1533, 실측값 482.1572(오차 8.1 ppm).
실시예 10
4-아미노-2-부틸-7-메톡시카보닐티아졸로[4,5- c ]퀴놀린(1)의 합성
N-(2-부틸-7-페녹시카보닐티아졸로[4,5-c]퀴놀린-4-일)벤즈아미드(0.010 g, 0.020 mmol)를 작은 바이얼에 첨가하고, 무수 메탄올(3 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 1분 동안 초음파 처리하여 임의의 큰 고체 청크(solid chunk)를 부쉈다. N2 스트림 하에, 농축된 황산(3 방울, 대략 125 mg)을 첨가하여 재빨리 미세 현탁된 고체를 용해시켰다. 바이얼을 캡핑하고, 교반하고, 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응을 25℃로 냉각시키고, 고체 탄산나트륨 고체로 중화시키고, 에틸 아세테이트(5 mL) 및 물(5 mL)로 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 이러한 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 동일한 양의 에틸 아세테이트 및 물 중에 재용해시켰다. 혼합물을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기물을 합치고, 진공 하에서 농축하였다. 미정제물을 실리카 컬럼 25:75 EtOAc:헥산으로 정제하여 68.7%의 수율의 백색 고체로서의 최종 생성물을 제공하였다: 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.20 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.91 (대략 오중항, J = 7.8, 7.2 Hz, 2H), 1.51 (육중항, J = 7.2 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C{1H} NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 174.5, 166.2, 151.0, 141.5, 138.7, 138.1, 131.5, 125.5, 125.2, 124.6, 121.5, 52.6, 33.9, 31.8, 22.2, 13.7. (APCI+): C16H17N3O2S [M + H]+ 계산값 316.1114, 실측값 316.1108(오차 1.9 ppm).
이러한 합성 경로는 보다 다양한 치환제를 4-아미노-퀴놀린의 C7 위치로 허용하는 우수한 경로를 제공하고, 4-아미노-2-부틸-7-메톡시카보닐티아졸로[4,5-c]퀴놀린 1을 합성하여 입증하였다. 상기 접근법은 C7 위치에서의 전자 구인성 기와 상용성이지 않은 5N-옥사이드 중간체의 형성이 필요한 종래의 경로의 제한을 극복한다. 대신에, 촉매 작용된 카보닐화 반응은 치환된 퀴놀린 뉴클레오시드 베이스 유사체뿐만 아니라 고도로 치환된 이소퀴놀린의 설계 및 효율적이고, 확장 가능한 합성을 허용함을 놀랍게도 발견하였다.
실시예 11
4-아미노-2-부틸-7-메톡시카보닐 티아졸로[4,5- c ]퀴놀린(1)의 합성
화합물 1을 다음 반응 조건에 따라 합성하였다.
실시예 12
본 개시내용의 헤테로사이클릭 화합물
표 2의 화합물을 실시예 1 내지 실시예 11 및 반응식 1 내지 반응식 5에 기재된 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 13
TLR7/8-NF-κB 리포터 검정을 사용한 화합물 시험
인간 TLR-7 또는 TLR-8 및 NF-κB - 반응 분비성 배아 알카라인 포스파타제(SEAP) 유전자(HEK-TLR-7 및 -8)로 안정하게 감염된 인간 배아 신장(HEK) 세포를 InvivoGen(미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재)로부터 구매한다. HEK-TLR7/8 세포를 10% FBS 및 0.01% 노르모신(InvivoGen)을 함유하는 DMEM 중의 96-웰 플레이트에서의 30 μM의 화합물로 자극한다. 각각의 웰로부터의 20 μL의 상청액을 Quanti-blue 기질 용액(InvivoGen)으로 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 흡광도를 Synergy 플레이트 판독기(미국 버몬트주 위누스키 소재의 Biotek)를 사용하여 650 nm에서 판독한다.
실시예 14
세포 계수 비드 검정으로 염증 유발성 사이토카인의 측정
C57BL/6 마우스(6 내지 8주령)의 대퇴골로부터의 골수의 단일 세포 현탁액을 단리하여 골수 유도 수지상 세포(BMDC)를 생성한다. 적혈구를 0.83% NH4Cl, 0.1%KHCO3으로 용해시키고, 0.009%의 5백만개의 세포를 마우스의 20 ng/ml 과립구 대식구 집락 자극 인자(미국 뉴저지주 록키 힐 소재의 PeproTech)가 보충된 완전한 RPMI 배지(미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재의 Invitrogen) 중의 6개의 웰 플레이트의 각각의 웰 내에 시딩한다. 약 6일의 배양 후, BMDC를 30 μM의 화합물로 3일 동안 자극한다. 이어서, 25 μL의 상청액을 제거하고, 제조업체의 설명(예를 들어, 미국 캘리포니아주 새너제이 소재의 BD Bioscience)에 따라 유세포 계수 비드 검정을 사용하여 TNFα, IL-12p40, IL-1β, 및 IL-10에 대해 검정한다. 대조군은 약물이 없는 배지 및 담체의 첨가를 사용하여 수행한다. 유세포 계수는 FACS canto-II(BD Bioscience) 상에서 수행하고, 데이터는 Flowjo(미국 오리건 주 애슐랜드 소재의 Tree Star)를 사용하여 분석한다.
실시예 15
세포 계수 비드 검정으로 염증 유발성 사이토카인의 측정
수지상 세포를 기재된 바와 같이 말초 혈액 단핵구로부터 생성하였다(Brossart P, etal. Blood.1998;92: 4238-4247). 간단히 말해서, 림프구 분리 배지(미국 버지니아주 매너서스 소재의 Mediatech, Inc)로의 단리를 통해 수득된 건강한 인간의 말초 혈액의 단핵 세포(PBMC)로부터 그리고 Miltenyi Biotec Inc(미국 캘리포니아주 오번 소재)로부터의 CD14 마이크로비드로의 정제 후에 CD14 양성 단핵구를 수득한다. CD14 양성 단핵구(>95% CD14)를 GM-CSF(100 ng/ml) 및 IL-4(100 ng/ml)(미국 미네소타주 소재의 R&D)로의 추가의 6일 배양에 의해 미숙한 단핵구 유도 수지상 세포(MoDC)로 배양한다.
약 10만개의 MoDC 세포를 96-웰 플레이트 내에 플레이팅하고, 0, 0.325, 1.3, 5.2, 및 20.8 nmol/ml의 농도의 본 개시내용의 5개의 상이한 농도의 TLR-조절 화합물로 48시간 동안 세 차례 자극한다. 면역염색 및 유세포 계수 분석을 위해, 그리고 화합물로의 약 48시간의 자극 후, 세포를 항-HLA-DR, CD11c, CD-86, CD80, CD83, CD8a, CD123, 및 관련 이소유형 대조군(미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재의 eBioscience)으로 염색한다. 세포를 FACS-canto II 상에 로딩하고, FACSDiva 및 Flowjo로 분석한다. 세포 계수 비드 검정(CBA)을 위해, 상청액을 TLR 조절 화합물로의 48시간의 자극 후에 수확한다. 염증 사이토카인 수준은 제조업체의 설명(미국 캘리포니아 새너제이 소재의 BD)에 따라 CBA로 식별한다.
실시예 16
본 개시내용의 화합물로의 자극 후의 IL-6 수준의 평가
8 내지 12주령의 TLR7 돌연변이 마우스 및 C57BL/6j 마우스를 Jackson Lab (미국 메인 바 하버 소재)으로부터 수득한다. TLR7 돌연변이 유전자를 CJ7 배아 줄기 세포로부터 유도된 129S1/Sv에 도입한다. 세포주를 C57BL/6Ncr에 10 차례 역교배시킨다. TLR7 RNA 발현은 골수-유도 대식구에서 검출되지 않는다. 이종 돌연변이 마우스와 야생형 C57BL/6j의 역교배로부터 이종 TLR7 돌연변이 마우스가 발생한다.
C57BL/6j 또는 TLR7 돌연변이 마우스로부터의 비장 세포의 단일 세포 현탁액은 전체 비장을 70 μm의 세포 스트레이너(cell strainer) 및 적혈구 용해 과정을 통해 짜낸 후에 단리된다. 비장 세포를 완전한 RPMI-1640 배지(10%의 열 불활성화 FBS, 글루타민, 1%의 페니실린/스트렙토마이신, 55 nmol의 2-ME, 10 mmol의 HEPES) 중의 2.08 nmol/ml 또는 20.8 nmol/ml의 이미퀴모드(IMQ), 하이드록실 이미퀴모드(IMQ-OH), 또는 10 μg/ml의 CpG685로 세 차례 펄스(pulse)시킨다. 배양 배지로부터의 상청액을 12시간 및 24시간의 펄스 후에 수확하고, 분석까지 -80℃로 동결한다. 세포 계수 비드 검정(미국 캘리포니아주 새너제이 소재의 BD Biosciences)을 제조업체의 설명에 따라 IL-6 수준의 측정에 사용한다. 분석은 FACSAria II 소프트웨어를 갖는 FACScanto-II 기계 상에서 수행하고, Flowjo 소프트웨어(미국 오리건주 애슐랜드 소재의 Tree Star, Inc)로 추가로 분석한다. 표준 곡선 및 음성 대조군(PBS)을 샘플 내의 사이토카인 농도의 계산을 위해 포함한다.
실시예 17
TLR7/8-발현 세포에 대한 시험관내 결합 능력 스크리닝
TLR-7 또는 TLR-8 양성 세포주, 예를 들어 HEK-청색 TLR 세포(미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재의 Invivogen)를 이 스크리닝 검정에 사용한다. HEK-청색 TLR 세포는 엔지니어링된 HEK293 세포이다. 이러한 세포는 안정하게 TLR 유전자 및 유도성 NF-kB-SEAP(분비성 배아 알카라인 포스파제)를 발현한다. 리간드, 예를 들어 본 개시내용의 화합물과 HEK-청색 TLR 세포 내의 TLR의 결합은 SEAP가 청색 색상을 발생하도록 유도한다. 스크리닝 검정은 다음의 제조업체의 설명에 따라 실시한다. 20.8 nmol/ml 또는 5.2 nmol/ml 농도의 TLR 표적 화합물을 HEK-청색 TLR7 또는 TLR8 세포에 세 차례 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2 조건에서 배양한다. 24시간 후, 5 μl의 배양 상청액을 200 μl의 pNPP-포함된 검출 배지와 혼합한다. 1시간 후, SEAP 활성을 마이크로플레이트 판독기(미국 버몬트 소재의 BioTek Synergy 2)로 650 nm에서의 OD로 판독한다.
실시예 18
BMDC 및 비장 세포에서의 염증 사이토카인 검출
골수 세포를 C57BL/6j 마우스의 대퇴골 및 경골로부터 수확한다. 적혈구를 암모늄-클로라이드-칼륨 완충액으로 제거한 후, 골수 세포를 5% CO2 및 37℃에서 완전한 RPMI-1640 배지 및 2 ng/ml의 과립구 대식구 집락 자극 인자(GM-CFS)로 6일 동안 배양한다. 배지를 6일의 배양 동안 두 차례 바꾼다. 비장 세포의 단일 세포 현탁액은 본원에 기재된 바와 같이 제조한다. BMDC 또는 비장 세포를 20.8 nmol/ml, 5.2 nmol/ml, 1.3 nmol/ml, 0.325 nmol/ml, 및 0 nmol/ml의 다양한 농도의 화학식 I의 시험 화합물로 세 차례 자극한다. 48시간의 자극 후, 상청액을 수확하고, 분석까지 -80℃에서 동결한다. 세포 계수 비드 검정(CBA, BD Bioscience)을 제조업체에 설명에 따라 염증 사이토카인 상에 수행한다. 500번의 경우를 수집한다. 모든 샘플의 분석을 소프트웨어를 갖는 FACScanto-II 기계 상에서 수행하고, Flowjo로 추가로 분석한다. 표준 곡선 및 음성 대조군(PBS)을 각각의 사이토카인에 포함하여 샘플 내의 사이토카인 농도를 계산한다.
BMDC에 대한 공동 자극제 수준의 검출. 화학식 I의 시험 화합물로 2일의 자극 후, BMDC를 eBioscience(미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재)로부터 수득된 상이한 플루오로코어-표지된 항체로 세 차례 염색한다. 항체는 항-MHC-II(I-A/I-E, 클론 M5/114.15.2), 항-CD86(클론 GL1), 항-CD80(클론 16-10A1), 항-CD8α(클론 53-6.7), 항-CD11b(클론, M1/70), 항CD-205(클론 205yekta), 항-CD3(클론 17A2), 및 항-CD11c(클론 N418)을 포함한다. 모든 샘플을 FACSCanto II 유세포 계수기(미국 캘리포니아주 새너제이 소재의 BD Biosciences) 상에서 획득한다. 50,000 내지 100,000번의 경우를 수집한다. 모든 데이터를 Flowjo 소프트웨어(미국 오리건주 애슐랜드 소재의 Tree Star, Inc)로 분석한다. 게이트(gate)는 CD3-CD11c+ 개체군을 기반으로 한다.
교차 제시 후의 pmel CD8의 증식 및 IFNγ 생성. C56BL/6j 마우스로부터의 BMDC 및 pmel 마우스(인간 gp100 25-33＼H2Db 특이성 수용체를 보유하는 T 세포 수용체 유전자 이식 마우스, Jackson Lab)로부터의 비장 세포의 단일 세포 현탁액은 본 실시예에 상기 기재된 바와 같이 제조한다. BMDC를 웰당 3.5 μg의 인간 gp100 펩타이드(펩타이드 서열: CALLAVGATKVPRNQDWLGVSRQLRTK, 미국 뉴저지주 피스카터웨이 소재의 GenScript) 및 10.4 nmol/ml의 농도의 화학식 I의 시험 화합물 및 hgp100 펩타이드 대조군 및 PBS 음성 대조군으로 세 차례 펄스시킨다. BMDC를 완전한 RPMI 배지로 두 차례 세정한 다음, CFSE-표지되고, 1:3 비율의 DC/CD8의 CD8 + T 세포 단리 키트(미국 캘리포니아주 오번 소재의 Miltenyi Biotec)로 pmel 비장 세포로부터 단리된 pmel CD8 비장 세포와 공배양한다. 공배양 후 4일에, 상청액을 수확하고, CBA 키트로의 INFγ의 검출까지 -80℃에서 동결한다. INFγ측정을 위한 CBA는 제조업체의 설명에 따라 실시한다. 세포 펠릿을 세정하고, 플루오로코어-표지된 항체로 염색하고, 이들 모두는 eBioscience로부터 수득한다. 이들은 항-CD3(클론, 17A2) 및 항-CD8α(클론 53-6.7)이다. 유세포 계수 데이터를 FACSCanto II 유세포 계수기 상의 염색된 샘플로부터 획득하고, Flowjo 소프트웨어로 분석한다. 게이트는 CD3+ CD8+ 개체군이다.
IMQ-유도 신규 TLR7 리간드로의 자극 후의 OT-I 세포의 IL-2 생성.
C57BL/6j 마우스로부터의 단일 골수 세포 현탁액을 본 실시예에 이전에 기재된 바와 같이 제조한다. 세포를 20.8 nmol/ml 농도의 화학식 I의 시험 화합물로 세 차례 펄스시키고, 웰당 15 μg의 오브알부민(미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich)을 첨가 및 무첨가한다. 4일 후, 세포를 완전한 RPMI 배지로 세차례 세정하고, CD8+단리 키트(미국 캘리포니아주 오번 소재의 Miltenyl Biotec)를 사용하여 단리된 OT-I CD8 T 세포와 배양하였다. 4일의 공배양 후, 상청액을 수확하고, 검출한다. CBA를 BD Bioscience의 설명에 따라 IL-2 생성을 위해 실시한다. 데이터는 FACSCanto-II 유세포 계수기 상에서 획득하고, 500번의 경우를 수집하고, Flowjo 소프트웨어로 분석한다.
본원에 이용되었던 용어 및 표시는 설명의 측면으로 사용되고, 제한의 것이 아니며, 이러한 용어 및 표현의 사용에서 나타내고, 기재된 특성의 임의의 등가물 또는 이의 일부를 제외하려는 의도는 없지만, 다양한 변경이 청구된 개시내용의 범주 내에서 가능함이 인식된다. 따라서, 본 개시내용은 일부 실시형태에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 예시적 실시형태 및 선택적 특성, 개념의 변경, 및 변형이 당업자에 의해 이루어질 수 있으며, 이러한 변경 및 변형은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 개시내용의 범주 내에 존재하는 것으로 간주됨이 이해되어야 한다. 본원에 제공된 특정 실시형태는 본 개시내용의 유용한 실시형태의 예이며, 본 개시내용은 본 설명에 제시된 장치, 장치 구성요소, 방법 단계의 다수의 변형을 사용하여 수행될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 당업자에게 분명할 것인 바와 같이, 본 방법에 유용한 방법 및 장치는 다수의 선택적 조성물 및 가공 요소 및 단계를 포함할 수 있다.

Claims (80)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,

    상기 식에서,
    융합된 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고:
    ;
    R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, NRuRv로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 카복시, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, ORz, -N(H)S(O)2Rr, RsC(=O)O-, -S-Rw, -NRxRy, (C1-C6)알콕시카보닐, 및 카복시로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    R3은 H, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    R4는 RwS(O)2NRf-이고;
    Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    Rb는 H 또는 X-Y이고;
    각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Re는 H, (C1-C6)알킬, 또는 Raa이고;
    Rf는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    X는 연결기이고;
    Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드이고;
    화학식 I에서 고리 B 및 C는 할로, 하이드록시, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카보닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 및 NRpRq로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 하나 이상의 탄소 상에서 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
    각각의 Rp 및 Rq는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rr은 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
    Rs는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
    각각의 Ru 및 Rv는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rw는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
    각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rz는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
    Raa는 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, (C1-C6)알콕시, 및 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴인, 화합물.
  2. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,

    상기 식에서,
    융합된 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고:
    ;
    R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, NRuRv로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 카복시, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, ORz, -N(H)S(O)2Rr, RsC(=O)O-, -S-Rw, -NRxRy, (C1-C6)알콕시카보닐, 및 카복시로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    R3은 H, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이고;
    Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    Rb는 H 또는 X-Y이고;
    각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Re는 H, (C1-C6)알킬, 또는 Raa이고;
    Rf는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    X는 연결기이고;
    Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드이고;
    화학식 I에서 고리 B 및 C는 할로, 하이드록시, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카보닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 및 NRpRq로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 하나 이상의 탄소 상에서 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
    각각의 Rp 및 Rq는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rr은 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
    Rs는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
    각각의 Ru 및 Rv는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rw는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
    각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rz는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
    Raa는 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, (C1-C6)알콕시, 및 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, 또는 (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    .
  5. 제4항에 있어서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬인, 화합물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    .
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬인, 화합물.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 다음 화합물인, 화합물:
    .
  10. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 다음 화합물인, 화합물:
    .
  11. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 다음 화합물인, 화합물:
    .
  12. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 다음 화합물인, 화합물:
    .
  13. 화학식 I의 화합물로서,

    상기 식에서,
    융합된 고리 A는 다음 화합물이고:
    ;
    R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, ReS(O)2NRf-, 또는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이고;
    Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    Rb는 H 또는 X-Y이고;
    각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    X는 연결기이고;
    Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드인, 화합물.
  14. 화학식 I의 화합물로서,

    상기 식에서,
    융합된 고리 A는 다음 화합물이고:
    ;
    R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, ReS(O)2NRf-, 또는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이고;
    Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    Rb는 H 또는 X-Y이고;
    각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    X는 연결기이고;
    Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드인, 화합물.
  15. 화학식 I의 화합물로서,

    상기 식에서,
    융합된 고리 A는 다음 화합물이고:
    ;
    R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, ReS(O)2NRf-, 또는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이고;
    Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    Rb는 H 또는 X-Y이고;
    각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    X는 연결기이고;
    Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드인, 화합물.
  16. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,

    상기 식에서,
    융합된 고리 A는 다음 화합물이고:
    ;
    R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, NRuRv로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 카복시, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, ORz, -N(H)S(O)2Rr, RsC(=O)O-, -S-Rw, -NRxRy, (C1-C6)알콕시카보닐, 및 카복시로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    R3은 H, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, ReS(O)2NRf-, 또는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이고;
    Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    Rb는 H 또는 X-Y이고;
    각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Re는 H, (C1-C6)알킬, 또는 Raa이고;
    Rf는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    X는 연결기이고;
    Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드이고;
    화학식 I에서 고리 B 및 C는 할로, 하이드록시, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카보닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 및 NRpRq로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 하나 이상의 탄소 상에서 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
    각각의 Rp 및 Rq는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rr은 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
    Rs는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
    각각의 Ru 및 Rv는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rw는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
    각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rz는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
    Raa는 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, (C1-C6)알콕시, 및 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴인, 화합물.
  17. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,

    상기 식에서,
    R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    R4는 Rk-C(=O)- 또는 Rk-O-C(=O)-이고;
    Ra는 H 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
    Rb는 H 또는 X-Y이고;
    각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    X는 연결기이고;
    Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드인, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R2는 H 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬인, 화합물.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, Rk는 H 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬인, 화합물.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 화학식을 갖는, 화합물:
    .
  21. 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    , ,
    상기 식에서,
    R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, NRuRv로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 카복시, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, ORz, -N(H)S(O)2Rr, RsC(=O)O-, -S-Rw, -NRxRy, (C1-C6)알콕시카보닐, 및 카복시로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, 또는 Rk-S(O)2-O-이고;
    Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    Rb는 H 또는 X-Y이고;
    각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    X는 연결기이고;
    Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드인, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬, 치환 또는 비치환 (C3-C8)사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴로 선택적으로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬인, 화합물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, R4는 Rk-O-C(=O)- 또는 Rk-S(O)2-O-인, 화합물.
  24. 제21항 또는 제22항에 있어서, 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    , , , , 및 .
  25. 제1항 내지 제19항 또는 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, X는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 또는 (C1-C6)알키닐이고, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 또는 (C1-C6)알키닐은 옥소로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  26. 제1항 내지 제19항 또는 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, X는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택되며:
    ,
    여기서, n은 2, 3, 4, 5, 또는 6인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제19항, 제21항 내지 제23항, 또는 제25항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 말레이미드인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제19항, 제21항 내지 제23항, 또는 제25항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 항원인, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 항원은 세균 또는 바이러스와 연관되고, 바이러스는 인플루엔자 바이러스, HIV, 및 HCV로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  30. 제1항 내지 제19항, 제21항 내지 제23항, 또는 제25항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 종양 세포 또는 종양 세포 용해물과 연관된 항원인, 화합물.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 시스테인, 라이신, 또는 둘 모두를 포함하는 펩타이드 서열을 포함하는 항원인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 화합물 22 내지 화합물 26 중 임의의 하나인, 화합물.
  33. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,

    상기 식에서,
    융합된 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고:
    ;
    R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, NRuRv로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 카복시, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, ORz, -N(H)S(O)2Rr, RsC(=O)O-, -S-Rw, -NRxRy, (C1-C6)알콕시카보닐, 및 카복시로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    R3은 H, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, ReS(O)2NRf-, 또는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이고;
    Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    Rb는 H 또는 X-Y이고;
    각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Re는 H, (C1-C6)알킬, 또는 Raa이고;
    Rf는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    X는 연결기이고;
    Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드이고;
    화학식 I에서 고리 B 및 C는 할로, 하이드록시, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카보닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 및 NRpRq로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 하나 이상의 탄소 상에서 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
    각각의 Rp 및 Rq는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rr은 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
    Rs는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
    각각의 Ru 및 Rv는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rw는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
    각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rz는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
    Raa는 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, (C1-C6)알콕시, 및 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴인, 화합물.
  34. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,

    상기 식에서,
    융합된 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고:
    ;
    R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 및 헤테로사이클은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, NRuRv로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 카복시, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, ORz, -N(H)S(O)2Rr, RsC(=O)O-, -S-Rw, -NRxRy, (C1-C6)알콕시카보닐, 및 카복시로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    R3은 H, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NRgRh, 또는 RmRnNC(=O)-이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알카노일옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReS(O)2NRf-, 또는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNC(=O)-, RcRdNS(O)2-, ReC(=O)N(Re)-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌이고;
    Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, 및 (C1-C6)알콕시카보닐은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    Rb는 H 또는 X-Y이고;
    각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Re는 H, (C1-C6)알킬, 또는 Raa이고;
    Rf는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rk는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 각각의 (C1-C6)알킬은 하나 이상의 할로, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    X는 연결기이고;
    Y는 펩타이드, 단백질, 또는 말레이미드이고;
    화학식 I에서 고리 B 및 C는 할로, 하이드록시, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카보닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 및 NRpRq로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 하나 이상의 탄소 상에서 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
    각각의 Rp 및 Rq는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rr은 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
    Rs는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
    각각의 Ru 및 Rv는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rw는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
    각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 이들이 부착되는 질소와 함께 취하여 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성하고, 고리는 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rz는 H, 아릴, 또는 할로 또는 아릴로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
    Raa는 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, (C1-C6)알콕시, 및 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴인, 화합물.
  35. 제1항 내지 제6항, 제16항, 제21항, 제23항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, 또는 NRgRh이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, 및 (C1-C6)알콕시카보닐은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, NRuRv로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 카복시, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, ORz, -N(H)S(O)2Rr, RsC(=O)O-, -S-Rw, -NRxRy, (C1-C6)알콕시카보닐, 및 카복시로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  36. 제1항 내지 제6항, 제16항, 제21항, 제23항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, 또는 NRgRh이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, 및 (C1-C6)알콕시카보닐은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  37. 제1항 내지 제6항, 제16항, 제21항, 제23항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 또는 NRgRh이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐은 할로, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  38. 제1항 내지 제6항, 제16항, 제21항, 제23항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H 또는 할로 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제6항, 제16항, 제21항, 제23항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H 또는 (C1-C6)알킬인, 화합물.
  40. 제1항 내지 제6항, 제16항, 제21항, 제23항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H인, 화합물.
  41. 제1항 내지 제6항, 제16항, 제21항, 제23항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H가 아닌, 화합물.
  42. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 내지 제17항, 제19항, 제21항, 제23항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, 또는 NRgRh이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, 및 (C1-C6)알콕시카보닐은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  43. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 내지 제17항, 제19항, 제21항, 제23항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, 또는 NRgRh이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, 및 (C1-C6)알콕시카보닐은 할로, -SH, 시아노, (C3-C8)사이클로알킬, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  44. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 내지 제17항, 제19항, 제21항, 제23항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐은 할로, -SH, 시아노, (C3-C8)사이클로알킬, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  45. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 내지 제17항, 제19항, 제21항, 제23항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐은 할로, -SH, 시아노, (C3-C8)사이클로알킬, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  46. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 내지 제17항, 제19항, 제21항, 제23항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H 또는 할로, -SH, 시아노, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬인, 화합물.
  47. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 내지 제17항, 제19항, 제21항, 제23항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H 또는 (C1-C6)알킬인, 화합물.
  48. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 내지 제17항, 제19항, 제21항, 제23항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인, 화합물.
  49. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 내지 제17항, 제19항, 제21항, 제23항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H가 아닌, 화합물.
  50. 제1항 내지 제4항, 제6항, 제16항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, 또는 NRgRh이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, 및 (C1-C6)알콕시카보닐은 하이드록시, 할로, -SH, 시아노, 옥소, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  51. 제1항 내지 제4항, 제6항, 제16항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐, 또는 NRgRh이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알카노일, 및 (C1-C6)알콕시카보닐은 할로, -SH, 시아노, (C3-C8)사이클로알킬, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  52. 제1항 내지 제4항, 제6항, 제16항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 또는 NRgRh이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐은 할로, -SH, 시아노, (C3-C8)사이클로알킬, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  53. 제1항 내지 제4항, 제6항, 제16항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H 또는 할로, -SH, 시아노, (C3-C8)사이클로알킬, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬인, 화합물.
  54. 제1항 내지 제4항, 제6항, 제16항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H 또는 (C1-C6)알킬인, 화합물.
  55. 제1항 내지 제4항, 제6항, 제16항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H인, 화합물.
  56. 제1항 내지 제4항, 제6항, 제16항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H가 아닌, 화합물.
  57. 제13항 내지 제16항, 제21항 내지 제22항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNS(O)2-, ReS(O)2NRf- 또는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, Rk-S(O)2-O-, RcRdNS(O)2-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌인, 화합물.
  58. 제13항 내지 제16항, 제21항 내지 제22항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-, 또는 Rk-C(=O)-, Rk-O-C(=O)-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌인, 화합물.
  59. 제13항 내지 제16항, 제21항 내지 제22항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 Rk-S(O)2-O-, RcRdNS(O)2-, ReS(O)2NRf-, 또는 Rk-S(O)2-O-, RcRdNS(O)2-, 또는 ReS(O)2NRf-로 2-위치에서 치환된 1-에틸렌인, 화합물.
  60. 제13항 내지 제16항, 제21항 내지 제22항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 Rk-C(=O)- 또는 Rk-O-C(=O)-인, 화합물.
  61. 제1항 내지 19항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 구조를 포함하는, 화합물:
    또는 .
  62. 제1항 내지 19항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 화학식 (Ia)의 구조를 포함하는, 화합물:
    .
  63. 제1항 내지 제19항, 제21항 내지 제23항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐은 할로, -SH, 시아노, 옥시라닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  64. 제1항 내지 제19항, 제21항 내지 제23항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐이고, 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐은 할로, -SH, 시아노, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  65. 제1항 내지 제19항, 제21항 내지 제23항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 H 또는 할로, -SH, 시아노, 및 NRgRh로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬인, 화합물.
  66. 제1항 내지 제19항, 제21항 내지 제23항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 H 또는 (C1-C6)알킬인, 화합물.
  67. 제1항 내지 제19항, 제21항 내지 제23항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 H인, 화합물.
  68. 제1항 내지 제19항, 제21항 내지 제23항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 H가 아닌, 화합물.
  69. 제1항 내지 제3항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 융합된 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    .
  70. 제1항 내지 제3항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 융합된 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    .
  71. 제1항 내지 제3항, 제25항 내지 제31항, 또는 제33항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 융합된 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    .
  72. 제33항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 융합된 고리 A는 인, 화합물.
  73. 제33항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 융합된 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    .
  74. 제33항 내지 제68항, 또는 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 융합된 고리 A는 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    .
  75. 제33항 내지 제68항, 또는 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 융합된 고리 A는 인, 화합물.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 다른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  77. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제76항에 따른 약학 조성물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물에서의 병리학적 병태의 치료 방법.
  78. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제76항에 따른 약학 조성물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물에서의 면역 반응의 자극 방법.
  79. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제76항에 따른 약학 조성물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물에서의 암 치료 방법.
  80. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 합성 방법으로서, 반응식 1 내지 반응식 5 중 임의의 하나에 따른 반응을 수행하는 단계를 포함하는, 방법.
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