KR101796075B1 - 트리아졸로 퀴나졸린디온 유도체 - Google Patents

트리아졸로 퀴나졸린디온 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 트리아졸로 퀴나졸린디온 유도체에 관한 것으로, 신규 합성된 트리아졸로 퀴나졸린 디온 유도체가 암세포의 증식을 억제하고, 생체 내에서도 항암 활성을 나타내므로, 본 발명의 화합물을 암 치료 분야에서 유용하게 사용할 수 있다.

Description

트리아졸로 퀴나졸린디온 유도체{Triazolo Quinazoline Dione Derivatives}
본 발명은 트리아졸로 퀴나졸린디온 유도체에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 트리아졸로 퀴나졸린디온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암 발생률이 증가함에 따라 암의 조기 진단을 위하여 진단법이 개발되고 있고, 암의 치료에 대해서는 수술이나, 방사선 요법, 화학적 요법, 생물학적 방법이 적용되고 있다. 최근에는 암 치료의 가능성을 높이기 위하여 암의 발생과 전이에 관해서 연구하여 새로운 암 치료제를 개발하고 있는 추세이다. 그 중에서도 암 발생에 관여하는 특정한 신호경로를 표적으로 하는 항암제는 기존의 항암제들보다 안전하고 효과적인 치료법으로 여겨진다.
암 발생에 관여하는 신호경로 중 하나로서, VHL/HIF 경로가 있다. VHL(von Hippel-Lindau)은 암 억제 단백질로서, 다른 단백질들과 복합체를 이루어 E3 유비퀴틴 리가아제(ubiquitin ligase) 활성을 나타낸다. VHL E3 유비퀴틴 리가아제의 대표적인 기질은 HIF-1α 및 HIF-2α 이며, HIF-1α 및 HIF-2α는 인체 암 조직에서 과발현되어 있고, 암세포 증식 및 전이와 연관되어 있다.
E2-EPF 유비퀴틴 전달체 단백질(E2-EPF ubiquitin carrier protein, 이하 "UCP"로 기재함)은 E2 유비퀴틴 콘주게이즈(conjugase)의 일종으로 E3 유비퀴틴 리가제의 E2 유비퀴틴 전달체 단백질로 기능하기도 하고, UCP 단독으로 E3 유비퀴틴 리가아제 활성을 나타내는 단백질로서 자가/다중 유비퀴틴화 (auto/multi-ubiquitination)를 일으킨다. UCP는 암 억제 단백질인 VHL의 유비키틴화를 유도하고, 프로테아좀 매개 단백질 분해(proteasomal degradation)를 일으켜 VHL의 세포내 농도를 감소시켜, 결과적으로 VHL의 기질인 HIF-1α 및 HIF-2α의 안정화/활성화를 일으킨다. 따라서, UCP가 과발현할 경우에는 HIF-1α 및 HIF-2α가 활성화되어 암세포의 증식이 증가하게 된다.
예를 들면, 비특허문헌 1에는 UCP의 과발현이 배양세포 및 마우스모델에서 암세포의 증식 및 전이를 촉진하며, UCP-siRNA를 이용한 세포내 UCP 발현의 억제는 암세포 내에서 VHL의 단백질 수준을 증가시키고 HIF-1α 및 HIF-2α 단백질 수준을 감소시키며, 항암효과 및 암 전이 억제 효과를 나타내는 것이 개시되어 있다. UCP는 폐암, 유방암, 대장암, 간암, 인후암 등의 각종 인체암에 과발현되어 있다. UCP가 형질전환된 마우스(UCP-transgenic mouse)에서 간암이 발생하는 것을 확인하였다. 이와 관련하여, 특허문헌 1에는 UCP가 발암성 인자로서 암표적 치료제 개발을 위한 분자 표적으로 활용이 가능하다는 것이 개시되어 있다. 실제로 많은 발암성 인자를 표적으로 하는 저분자 물질은 암치료제로 임상적으로 사용되고 있으나, 아직까지 발암성 인자인 UCP의 활성을 저해하고 항암 활성을 나타내는 저분자 물질은 알려지지 않았다.
본 발명자들은 발암성 인자인 UCP의 활성을 저해하고, 항암 활성을 나타내는 저분자 물질에 대해서 연구하였으며, 신규 합성된 트리아졸로 퀴나졸린디온 유도체가 UCP의 활성을 저해하고, 암세포의 증식을 억제하며, 생체 내에서도 항암 활성을 나타내는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
한국 등록특허 제877824호
Cho-Rok Jung et al., Nat Med 12, 809-816, 2006
본 발명의 목적은 암 예방 또는 치료에 우수한 효과를 나타내는 신규한 트리아졸로 퀴나졸린디온 유도체를 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1의 화학 구조를 가지는 신규한 트리아졸로 퀴나졸린디온 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016042150700-pat00001
또한, 본 발명의 다른 측면은 상기 화학식 1의 트리아졸로 퀴나졸린디온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 신규 트리아졸로 퀴나졸린 유도체는 UCP의 활성을 저해하여 암 억제인자인 VHL의 세포 내 농도를 증가시키며, 암세포의 증식을 억제하고, 생체 내에서도 항암 효과가 있으므로, 암 또는 암의 침윤, 전이의 예방, 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 786-O 세포주와 786-O-VHL 세포주에 화합물 3-1을 100, 300nM의 농도로 처리하고 24시간 후에 VHL, HIF-2α, Mdm2, p53, cyclin B1 단백질의 세포내 농도를 웨스턴블럿팅으로 조사한 결과이다.
도 2는 본 발명의 화합물 2-6을 786-O-VHL 세포주에 200nM의 농도로 처리하고 24시간 후에 VHL, HIF-2α, cyclin B1 단백질의 세포내 농도를 웨스턴블럿팅으로 조사한 결과이다.
도 3은 786-O 및 786-O-VHL 사람의 신장암 세포주를 누드마우스 피하에 이식한 후, 화합물 3-1을 정맥주사하여 화합물 3-1의 생체 내 VHL-의존적 항암 효과를 조사한 결과이다.
도 4는 도 3의 생체 내 항암 효력시험에서 화합물 3-1이 마우스 체중에 미치는 효과를 조사한 결과이다.
도 5는 사람의 HLK 간암세포주를 피하에 이식한 누드마우스에서 화합물 3-1의 항암 효과를 조사한 결과이다.
도 6은 도 5의 생체 내 항암 효력시험에서 화합물 3-1이 마우스 체중에 미치는 효과를 조사한 결과이다.
도 7은 786-O 및 786-O-VHL 사람의 신장암 세포주를 누드마우스 피하에 이식한 다음 화합물 2-6을 경구로 투여하여 화합물 2-6의 생체 내 VHL-의존적 항암 효과를 조사한 결과이다.
도 8은 도 7의 생체 내 항암 효력시험에서 화합물 2-6의 경구 투여가 마우스 체중에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 9는 마우스 CT26 대장암 세포주를 피하에 이식한 Balb/C 마우스에서 화합물 2-6의 항암 효과가 용량의존적으로 나타나는지를 조사한 결과이다.
도 10은 도 9의 실험에서 화합물 2-6의 경구투여가 마우스 체중에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 11은 도 9의 실험에서 마우스 피하에 있는 암괴를 적출하고 단백질 추출액을 만든 다음 웨스턴 블럿팅으로 UCP, VHL 및 HIF-1α 수준을 조사한 결과이다.
먼저, 본 발명에서 이용된 용어를 정의한다.
본 발명에서 일컫는 알킬기는 C1 내지 C20일 수 있고, 바람직하게는 C1 내지 C10일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C6일 수 있으나, 이에 한정하지 아니한다. 상기 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있다.
본 발명에서 일컫는 알케닐기는 C2 내지 C20일 수 있고, 바람직하게는 C2 내지 C10일 수 있고, 더욱 바람직하게는 C2 내지 C6일 수 있으나, 이에 한정하지 아니한다. 상기 알케닐기는 상기 알킬기의 중간이나 맨 끝단에 하나 이상의 탄소 이중결합을 함유하고 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 일컫는 알키닐기는 C2 내지 C20일 수 있고, 바람직하게는 C3 내지 C10일 수 있으나, 이에 한정하지 아니한다. 상기 알킬기의 중간이나 맨 끝단에 하나 이상의 탄소 삼중결합을 함유하고 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 일컫는 알콕시는 -O-알킬기를 의미하고, 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명에서 일컫는 시클로알킬기는 C3 내지 C24일 수 있고, 바람직하게는 C3 내지 C12일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 C3 내지 C6일 수 있으나, 이에 한정하지 아니한다.
본 발명에서 일컫는 헤테로시클로알킬기는 C2 내지 C24일 수 있고, 바람직하게는 C2 내지 C12일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 C2 내지 C6일 수 있으나, 이에 한정하지 아니한다. 상기 헤테로시클로알킬기는 상기 시클로알킬기에 하나 이상의 헤테로 원자 또는 이러한 헤테로 원자를 함유하는 원자단을 포함하는 작용기를 의미한다.
본 발명에서 일컫는 알킬리덴아미노기는 C2 내지 C20일 수 있고, 바람직하게는 C2 내지 C10일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 C2 내지 C5일 수 있으나, 이에 한정하지 아니한다.
본 발명에서 일컫는 아릴알킬기는 C3 내지 C20일 수 있고, 바람직하게는 C5내지 C15이며, 더욱 바람직하게는 C5 내지 C10일 수 있으나, 이에 한정하지 아니한다. 상기 아릴알킬기는 알킬 부분을 통해서 연결된 아릴기를 나타내며, 알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 상기 아릴기는 벤젠 고리를 가지거나, 2개 이상의 벤젠 고리가 축합된 구조를 포함하는 화합물 또는 그 유도체로부터 유래하는 1가 잔기를 의미하고, 아랄킬기(aralkyl group) 등을 포함하는 개념일 수 있다. 상기 아릴기는 C4 내지 C22 또는 C5 내지 C16일 수 있다.
본 발명에서 일컫는 헤테로아릴알킬기는 C4 내지 C20일 수 있고, 바람직하게는 C4 내지 C15일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 C4 내지 C10일 수 있으나, 이에 한정하지 아니한다. 상기 헤테로아릴알킬기는 알킬 부분을 통해서 연결된 헤테로아릴기를 나타내며, 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명에서 일컫는 시클로알킬알킬기는 C4 내지 C20일 수 있고, 바람직하게는 C4 내지 C10일 수 있으나, 이에 한정하지 아니한다. 상기 시클로알킬알킬기는 알킬부분을 통해 연결된 시클로알킬기를 나타내며, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명에서 일컫는 시클로알케닐알킬기는 C4 내지 C20일 수 있고, 바람직하게는 C4 내지 C15일 수 있으나, 이에 한정하지 아니한다. 상기 시클로알케닐알킬기는 알킬부분을 통해 연결된 시클로알케닐기를 나타내며, 여기서 알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 상기 시클로알케닐은 C3 내지 C20일 수 있고, 그의 고리에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 시클릭 불포화 가교된 및/또는 가교되지 않은 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
본 발명에서 일컫는 시클로알키닐알킬기는 C4 내지 C20일 수 있고, 바람직하게는 C4 내지 C15일 수 있으나, 이에 한정하지 아니한다. 상기 시클로알키닐알킬기는 알킬부분을 통해 연결된 시클로알키닐기를 나타내며, 여기서 알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 상기 시클로알키닐은 C3 내지 C20일 수 있고, 그의 고리의 임의 지점에서 존재할 수 있는 하나 이상의 불포화된 탄소 삼중 결합을 함유하는 탄화수소기를 포함하는 알키닐의 서브셋(subset)이다.
본 발명에서 일컫는 옥소알킬기는 C2 내지 C20일 수 있고, C2 내지 C10일 수 있다. 여기서 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016042150700-pat00002
상기 화학식 1에서,
X와 Y가 질소이면 A와 B는 -CH-이고, X와 Y가 -CH-이면 A와 B는 질소이다.
R1은 수소, C1 내지 C20의 알킬, C1 내지 C20의 치환된 알킬, C2 내지 C20의 알케닐, C2 내지 C20의 치환된 알케닐, C2 내지 C20의 알키닐, C2 내지 C20의 치환된 알키닐, C3 내지 C24의 시클로알킬, C3 내지 C24의 치환된 시클로알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C2 내지 C10의 헤테로시클로알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C2 내지 C10의 치환된 헤테로시클로알킬, C4 내지 C20의 아릴알킬, C4 내지 C20의 치환된 아릴알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C20의 헤테로아릴알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C20의 치환된 헤테로아릴알킬, C4 내지 C20의 시클로알킬알킬, C4 내지 C20의 치환된 시클로알킬알킬, C4 내지 C20의 시클로알케닐알킬, C4 내지 C20의 치환된 시클로알케닐알킬, C4 내지 C20의 시클로알키닐알킬, C4 내지 C20의 치환된 시클로알키닐알킬, C2 내지 C20의 알킬리덴아미노 및 C2 내지 C20의 치환된 알킬리덴아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있고,
R2는 수소, C1 내지 C20의 알킬, C1 내지 C20의 치환된 알킬, C2 내지 C20의 알케닐, C2 내지 C20의 치환된 알케닐, C2 내지 C20의 알키닐, C2 내지 C20의 치환된 알키닐, C3 내지 C24의 시클로알킬, C3 내지 C24의 치환된 시클로알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C2 내지 C10의 헤테로시클로알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C2 내지 C10의 치환된 헤테로시클로알킬, C4 내지 C20의 아릴알킬, C4 내지 C20의 치환된 아릴알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C20의 헤테로아릴알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C20의 치환된 헤테로아릴알킬, C4 내지 C20의 시클로알킬알킬, C4 내지 C20의 치환된 시클로알킬알킬, C4 내지 C20의 시클로알케닐알킬, C4 내지 C20의 치환된 시클로알케닐알킬, C4 내지 C20의 시클로알키닐알킬, C4 내지 C20의 치환된 시클로알키닐알킬, C2 내지 C20의 옥소알킬 및 C2 내지 C20의 치환된 옥소알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있으나,
상기 R1 및 R2는 동시에 수소가 아니다.
상기 R1 및 R2의 '치환된' 작용기들에서 치환기는 수소, 할로겐, C1 내지 C20의 알킬, C2 내지 C20의 알케닐, C2 내지 C20의 알키닐, C1 내지 C20의 할로겐화 알킬, C2 내지 C20의 할로겐화 알케닐, C2 내지 C20의 할로겐화 알키닐, 아미노, C1 내지 C20의 알킬아미노, C1 내지 C20의 디아킬아미노, 히드록시, C1 내지 C20의 알콕시, C4 내지 C10의 아릴옥시, C3 내지 C24의 시클로알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C2 내지 C24의 헤테로시클로알킬, C3 내지 C24의 알콕시시클로알킬, C4 내지 C22의 아릴, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C22 헤테로아릴, C4 내지 C22의 알콕시아릴, C4 내지 C22의 알킬아릴, 및 O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C22의 알킬헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화학 구조를 가지는 화합물은 하기 화학식 2의 화학 구조를 가지는 것일 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112016042150700-pat00003
상기 화학식 2에서,
R1은 C1 내지 C20의 알킬, C1 내지 C20의 치환된 알킬, C2 내지 C20의 알케닐, C2 내지 C20의 치환된 알케닐, C2 내지 C20의 알키닐, C2 내지 C20의 치환된 알키닐, C3 내지 C24의 시클로알킬, C3 내지 C24의 치환된 시클로알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C2 내지 C24의 헤테로시클로알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C2 내지 C24의 치환된 헤테로시클로알킬, C4 내지 C20의 아릴알킬, C4 내지 C20의 치환된 아릴알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C20의 헤테로아릴알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C20의 치환된 헤테로아릴알킬, C4 내지 C20의 시클로알킬알킬, C4 내지 C20의 치환된 시클로알킬알킬, C4 내지 C20의 시클로알케닐알킬, C4 내지 C20의 치환된 시클로알케닐알킬, C4 내지 C20의 시클로알키닐알킬, C4 내지 C20의 치환된 시클로알키닐알킬, C2 내지 C20의 알킬리덴아미노 및 C2 내지 C20의 치환된 알킬리덴아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있고,
상기 치환된 작용기들에서 치환기는 수소, 할로겐, C1 내지 C20의 알킬, C2 내지 C20의 알케닐, C2 내지 C20의 알키닐, C1 내지 C20의 할로겐화 알킬, C2 내지 C20의 할로겐화 알케닐, C2 내지 C20의 할로겐화 알키닐, 히드록시, C1 내지 C20의 알콕시, C4 내지 C10의 아릴옥시, C3 내지 C24의 시클로알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C2 내지 C24의 헤테로시클로알킬, C3 내지 C24의 알콕시시클로알킬, C4 내지 C22의 아릴, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C22의 헤테로아릴, C4 내지 C22의 알콕시아릴, C4 내지 C22의 알킬아릴, 및 O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C22의 알킬헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
바람직하게는, 상기 R1이 C1 내지 C20의 알킬, C1 내지 C20의 치환된 알킬, C2 내지 C20의 알케닐, C2 내지 C20의 치환된 알케닐, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C2 내지 C10의 헤테로시클로알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C2 내지 C10의 치환된 헤테로시클로알킬, C4 내지 C20의 아릴알킬, C4 내지 C20의 치환된 아릴알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C20의 헤테로아릴알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C20의 치환된 헤테로아릴알킬, C4 내지 C20의 시클로알킬알킬, C4 내지 C20의 치환된 시클로알킬알킬, C4 내지 C20의 시클로알케닐알킬, C4 내지 C20의 치환된 시클로알케닐알킬, C4 내지 C20의 시클로알키닐알킬, C4 내지 C20의 치환된 시클로알키닐알킬, C2 내지 C20의 알킬리덴아미노 및 C2 내지 C20의 치환된 알킬리덴아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있고,
상기 치환된 작용기들에서 치환기는 바람직하게는 할로겐, C1 내지 C20의 알킬, C2 내지 C20의 알케닐, C2 내지 C20의 알키닐, 히드록시, C1 내지 C20의 알콕시, C4 내지 C10의 아릴옥시, C3 내지 C24의 시클로알킬, C4 내지 C22의 아릴, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C22의 헤테로아릴, C4 내지 C22의 알킬아릴, 및 O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C22의 알킬헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
더욱 바람직하게는, 상기 R1이 C1 내지 C20의 알킬, C1 내지 C20의 치환된 알킬, C2 내지 C20의 알케닐, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C2 내지 C10의 헤테로시클로알킬, C2 내지 C20의 알킬리덴아미노 및 C2 내지 C20의 치환된 알킬리덴아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있고,
상기 치환된 작용기들에서 치환기는 더욱 바람직하게는 할로겐, C1 내지 C20의 알킬, C1 내지 C20의 알콕시, C3 내지 C24의 시클로알킬, C4 내지 C22의 아릴, 및 O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C22의 알킬헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
가장 바람직하게는, 상기 화학식 2의 화학 구조를 가지는 화합물은 하기 화합물 2-1 내지 화합물 2-19로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화학 구조를 가지는 것이다.
화합물 2-1 화합물 2-2 화합물 2-3
Figure 112016042150700-pat00004
Figure 112016042150700-pat00005
Figure 112016042150700-pat00006
화합물 2-4 화합물 2-5 화합물 2-6
Figure 112016042150700-pat00007
Figure 112016042150700-pat00008
Figure 112016042150700-pat00009
화합물 2-7 화합물 2-8 화합물 2-9
Figure 112016042150700-pat00010
Figure 112016042150700-pat00011
Figure 112016042150700-pat00012
화합물 2-10 화합물 2-11 화합물 2-12
Figure 112016042150700-pat00013
Figure 112016042150700-pat00014
Figure 112016042150700-pat00015
화합물 2-13 화합물 2-14 화합물 2-15
Figure 112016042150700-pat00016
Figure 112016042150700-pat00017
Figure 112016042150700-pat00018
화합물 2-16 화합물 2-17 화합물 2-18
Figure 112016042150700-pat00019
Figure 112016042150700-pat00020
Figure 112016042150700-pat00021
화합물 2-19
Figure 112016042150700-pat00022
또한, 본 발명의 상기 화학식 1의 화학 구조를 가지는 화합물은 하기 화학식 3의 화학 구조를 가지는 것일 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112016042150700-pat00023
R2는 C1 내지 C20의 알킬, C1 내지 C20의 치환된 알킬, C2 내지 C20의 알케닐, C2 내지 C20의 치환된 알케닐, C2 내지 C20의 알키닐, C2 내지 C20의 치환된 알키닐, C3 내지 C24의 시클로알킬, C3 내지 C24의 치환된 시클로알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C2 내지 C24의 헤테로시클로알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C2 내지 C24의 치환된 헤테로시클로알킬, C4 내지 C20의 아릴알킬, C4 내지 C20의 치환된 아릴알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C20의 헤테로아릴알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C20의 치환된 헤테로아릴알킬, C4 내지 C20의 시클로알킬알킬, C4 내지 C20의 치환된 시클로알킬알킬, C4 내지 C20의 시클로알케닐알킬, C4 내지 C20의 치환된 시클로알케닐알킬, C4 내지 C20의 시클로알키닐알킬, C4 내지 C20의 치환된 시클로알키닐알킬, C2 내지 C20의 옥소알킬 및 C2 내지 C20의 치환된 옥소알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있고,
상기 치환된 작용기들에서 치환기는 수소, 할로겐, C1 내지 C20의 알킬, C2 내지 C20의 알케닐, C2 내지 C20의 알키닐, C1 내지 C20의 할로겐화 알킬, C2 내지 C20의 할로겐화 알케닐, C2 내지 C20의 할로겐화 알키닐, 아미노, C1 내지 C20의 알킬아미노, C1 내지 C20의 디아킬아미노, 히드록시, C1 내지 C20의 알콕시, C4 내지 C10의 아릴옥시, C3 내지 C24의 시클로알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C2 내지 C24의 헤테로시클로알킬, C3 내지 C24의 알콕시시클로알킬, C4 내지 C22의 아릴, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C22의 헤테로아릴, C4 내지 C22의 알콕시아릴, C4 내지 C22의 알킬아릴, 및 O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C22의 알킬헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
바람직하게는 상기 R2가 C1 내지 C20의 알킬, C1 내지 C20의 치환된 알킬, C2 내지 C20의 알케닐, C2 내지 C20의 치환된 알케닐, C3 내지 C24의 시클로알킬, C3 내지 C24의 치환된 시클로알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C2 내지 C24의 헤테로시클로알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C2 내지 C24의 치환된 헤테로시클로알킬, C4 내지 C20의 아릴알킬, C4 내지 C20의 치환된 아릴알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C20의 헤테로아릴알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C20의 치환된 헤테로아릴알킬, C4 내지 C20의 시클로알킬알킬, C4 내지 C20의 치환된 시클로알킬알킬, C4 내지 C20의 시클로알케닐알킬, C4 내지 C20의 치환된 시클로알케닐알킬, C2 내지 C20의 옥소알킬 및 C2 내지 C20의 치환된 옥소알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있고,
상기 R2의 치환된 작용기들에서 치환기는 바람직하게는 할로겐, C1 내지 C20의 알킬, C2 내지 C20의 알케닐, C1 내지 C20의 할로겐화 알킬, 아미노, C1 내지 C20의 알킬아미노, C1 내지 C20의 디아킬아미노, 히드록시, C1 내지 C20의 알콕시, C4 내지 C10의 아릴옥시, C3 내지 C24의 시클로알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C2 내지 C24의 헤테로시클로알킬, C4 내지 C22의 아릴, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C22의 헤테로아릴 및 C4 내지 C22의 알콕시아릴로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
더욱 바람직하게는, 상기 R2가 C1 내지 C20의 치환된 알킬, C2 내지 C20의 치환된 알케닐, C3 내지 C24의 시클로알킬, C3 내지 C24의 치환된 시클로알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C2 내지 C24의 헤테로시클로알킬, C4 내지 C20의 치환된 아릴알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C20의 헤테로아릴알킬, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C20의 치환된 헤테로아릴알킬, C4 내지 C20의 시클로알킬알킬, C4 내지 C20의 치환된 시클로알케닐알킬 및 C2 내지 C20의 치환된 옥소알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있고,
상기 치환된 작용기들에서 치환기는 더욱 바람직하게는 할로겐, C1 내지 C20의 알킬, C2 내지 C20의 알케닐, C1 내지 C20의 할로겐화 알킬, C1 내지 C20의 디아킬아미노, 히드록시, C1 내지 C20의 알콕시, C4 내지 C10의 아릴옥시, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C2 내지 C24의 헤테로시클로알킬, C4 내지 C22의 아릴 및 C4 내지 C22의 알콕시아릴로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
가장 바람직하게는, 상기 화학식 3의 화학 구조를 갖는 화합물이 하기 화합물 3-1 내지 화합물 3-29로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화학 구조를 가지는 것일 수 있다.
화합물 3-1 화합물 3-2 화합물 3-3
Figure 112016042150700-pat00024
Figure 112016042150700-pat00025
Figure 112016042150700-pat00026
화합물 3-4 화합물 3-5 화합물 3-6
Figure 112016042150700-pat00027
Figure 112016042150700-pat00028
Figure 112016042150700-pat00029
화합물 3-7 화합물 3-8 화합물 3-9
Figure 112016042150700-pat00030
Figure 112016042150700-pat00031
Figure 112016042150700-pat00032
화합물 3-10 화합물 3-11 화합물 3-12
Figure 112016042150700-pat00033
Figure 112016042150700-pat00034
Figure 112016042150700-pat00035
화합물 3-13 화합물 3-14 화합물 3-15
Figure 112016042150700-pat00036
Figure 112016042150700-pat00037
Figure 112016042150700-pat00038
화합물 3-16 화합물 3-17 화합물 3-18
Figure 112016042150700-pat00039
Figure 112016042150700-pat00040
Figure 112016042150700-pat00041
화합물 3-19 화합물 3-20 화합물 3-21
Figure 112016042150700-pat00042
Figure 112016042150700-pat00043
Figure 112016042150700-pat00044
화합물 3-22 화합물 3-23 화합물 3-24
Figure 112016042150700-pat00045
Figure 112016042150700-pat00046
Figure 112016042150700-pat00047
화합물 3-25 화합물 3-26 화합물 3-27
Figure 112016042150700-pat00048
Figure 112016042150700-pat00049
Figure 112016042150700-pat00050
화합물 3-28 화합물 3-29
Figure 112016042150700-pat00051
Figure 112016042150700-pat00052
본 발명의 구체적인 실시예에서는, 퀴나졸린-5,8-디온을 ⅰ) NaN3 및 R1-Br과 반응시켜 상기 화학식 2의 화학 구조를 갖는 화합물들을 제조하였고(실시예 1-2 참고), ⅱ) R2-N3와 반응시켜 상기 화학식 3의 화학 구조를 갖는 화합물들을 제조하였다(실시예 1-3 참고).
본 발명의 화학식 1의 화학 구조를 가지는 화합물은 암 세포의 증식을 억제하는 효과를 가진다. 본 발명의 구체적인 실시예에서는 화학식 1의 화학 구조를 가지는 화합물이 간암 세포, 담도암 세포, 자궁암 세포, 신장암 세포, 대장암 세포 (표 18)와 같은 암세포의 증식을 억제하고, 생체 내의 암에 대해서도 억제 효과를 나타내는 것을 확인하였다(도 3, 도 5, 도 7 및 도 9 참고). 상기와 같은 결과로부터 본 발명의 화학식 1의 화학 구조를 가지는 화합물은 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 이용될 수 있음을 알 수 있다.
이에 따라, 본 발명은 상기 화학식 1의 화학 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 "예방"은 질환 또는 장애에 걸릴 위험을 감소시키는 것을 나타내며, 즉, 질환에 노출되거나 질환에 걸리기는 쉽지만 아직 질환에 걸리거나 질환의 증후를 나타내지 않는 대상에서 질병의 1종 이상의 임상적 증후가 진행되지 않도록 하는 것을 나타낸다. 상기 "치료"는 질환 또는 장애를 경감시키는 것을 나타내며, 즉 질환 또는 이의 1종 이상의 임상적 증후의 진행을 저지 또는 감소시키는 것을 나타낸다.
상기 암은 폐암, 비소세포성 폐암, 대장암, 담도암, 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종 등이 있고, 특히 바람직하게는 간암, 담도암, 자궁암, 신장암, 대장암일 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는, 본 발명의 화학식 2-6 및 화합물 3-1을 각각 간암 세포, 담도암 세포, 자궁암 세포, 대장암 세포에 처리하면, 이들 세포주의 증식이 저해되는 것을 확인하였다(표 18 참조).
상기 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능하면서, 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염으로는, (1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나, 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프트산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등에 의해 형성되는 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 대체될 경우 형성되는 염이 포함된다.
본 발명의 화합물은 약학적 조성물 총 중량에 대해서 0.1중량% 내지 95중량% 범위의 농도 수준으로, 즉 목적하는 효과를 얻기에 충분한 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 상세하게는, 제형화할 경우 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은, 예를 들면 피부, 경구, 직장, 정맥, 복강, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있고, 바람직하게는 경구 또는 정맥 중 어느 하나의 경로로 투여될 수 있으나, 이에 한정되지 아니한다.
상기 투여는 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다. 투여를 위해서는 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 다양한 제제화가 용이하며, 예를 들면 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주입용 제형, 산제, 정제, 캡슐제, 환, 과립 또는 주사액제로 제제화할 수 있다.
상기 투여시 화합물의 양은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 0.0001~100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001~30 mg/kg의 양을 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 아울러, 투여 기간은 1일 내지 2개월일 수 있으나, 질환의 예방 또는 치료 효과가 나타날 때까지 제한 없이 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 및 실험예 ]
1H- [1,2,3]트리아졸로[4,5-g]퀴나졸린 -4,9- 디온의 유도체의 합성
[1-1] 퀴나졸린-5,8-디온(화합물 E)의 합성
하기 반응식 1에 따라 2,5-디메톡시벤즈알데히드로(화합물 A)로부터 퀴나졸린-5,8-디온(화합물 E)를 합성하였다.
[반응식 1]
Figure 112016042150700-pat00053
보다 구체적으로, 9g의 화합물 A에 36㎖의 c-HNO3를 빙욕 상에서 적가하고, 1~5 시간 동안 교반한 다음, 증류수를 가하여 혼합물을 생성시켰다. 상기 혼합물을 여과하여 8g의 여과물을 수득하였고, 상기 여과물 8g을 EtOH로 재결정하여 화합물 B를 수득하였다. 상기 화합물 B를 150㎖의 포름아미드에 용해시킨 후 80℃에서 기체상의 HCl를 2시간 동안 주입하여 반응시킨 다음, 상기 반응 용액에 증류수를 넣어 생성된 침전물들을 세척하였다. 그리고 상기 침전물들을 무수 에탄올로 재결정하여 연한 노란색의 결정인 화합물 C 6g을 수득하였다. 6g의 화합물 C를 초산에 용해시키고 그 용액을 0℃의 물이 담긴 수조에서 10분간 교반시킨 후, 빙욕 상에서 교반 중인 상기 용액에 아연 분말 18g을 1.5시간 동안 첨가한 다음, 상온에서도 아연 분말 5g을 추가적으로 1.5시간 동안 첨가하였다. 상기 용액을 감압 여과하여 아연을 제거한 다음, 그 용액에 150㎖의 50% NaOH를 30분 동안 적가하여 중화시킨 후 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 클로로포름으로 추출하고, 증류수로 세척한 다음, MgSO4로 남은 수분을 제거하였다. 감압 하에 상기 추출물의 용매를 제거하고, 에탄올로 재결정하여 화합물 D 6.5g를 수득하였다{화합물 D의 NMR 분석 결과: 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) : δ 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 6.84 (d, 1H, J = 7.6 Hz, benzene), 7.15 (d, 1H, J = 7.6 Hz, benzene), 9.36 (s, 1H, 4-pyrimidine), 9.73 (s, 1H, 4-pyrimidine)}.
상기와 같이 수득된 화합물 D 1g을 1:1의 CH3CN:H2O 10㎖에 용해시키고 상온에서 교반하였다. 상기 용액에, 10g의 CAN(ceric ammonium nitrate)을 1:1의 CH3CN:H2O 40㎖에 용해시킨 용액을 1.5시간 동안 천천히 적가하고 상온에서 30분 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응액에 빙수를 넣고 클로로포름으로 추출하고 물로 세척한 후에 MgSO4로 여분의 증류수를 제거하였다. 상기 추출액을 감압 농축하고, n-헥산으로 재결정하여 화합물 E 0.3g를 수득하였다{화합물 E의 NMR 분석 결과: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 7.17 (d, 2H, J = 7.6 Hz, 1-ethylene), 9.53 (s, 1H, 4-pyrimidine), 9.69 (s, 1H, 4-pyrimidine)}.
[1-2] 2 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-g]퀴나졸린-4,9-디온의 유도체 합성 1
하기 반응식 2에 따라, 상기 실시예 [1-1]에서 수득된 화합물 E로부터 하기 화학식 2의 화학 구조를 갖는 화합물을 합성하였다.
[반응식 2]
Figure 112016042150700-pat00054
보다 구체적으로, 0.48g의 화합물 E를 20㎖의 DMF에 용해시키고, 상기 용액에 NaN3 및 하기 표 1 내지 표 4와 같은 R1을 갖는 R1-Br을 첨가하여 120-130℃에서 48시간 동안 반응시켰다. 상기 반응이 종결된 후, 상기 반응액을 감압하여 용매를 제거하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=2:1)를 이용하여 생성물을 분리해 냄으로써, 하기 표 6 내지 표 9에서와 같은 19개의 화합물 2-1 내지 2-19를 수득하였다.
번호 R 1 화합물
2-1
 methyl
Figure 112016042150700-pat00055
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 4.23 (s, methyl), 9.72 (s, 1H, 4-pyrimidine), 9.75 (s, 1H, 4-pyrimidine).
2-2
 ethyl
Figure 112016042150700-pat00056
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.73 (t, 3H, J = 7.2 Hz, methyl), 4.78 (q, 2H, J = 7.2 Hz, methylene), 9.73 (s, 1H, 4-pyrimidine), 9.74 (s, 1H, 4-pyrimidine).
2-3
 n-propyl
Figure 112016042150700-pat00057
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.01 (t, 3H, J = 7.2 Hz, methyl), 2.17 (m, 2H, methylene), 4.70 (t, 2H, J = 7.2 Hz, methylene), 9.75 (s, 1H, 4-pyrimidine), 9.76 (s, 1H, 4-pyrimidine).
2-4
 isopropyl
(propan-2-yl)
Figure 112016042150700-pat00058
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.77(s, 1H), 9.76(s, 1H), 5.20-5.14(m, 1H), 1.77(s, 3H), 1.75(s, 3H)
2-5
 n-butyl
Figure 112016042150700-pat00059
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz, methyl), 1.40 (m, 2H, methylene), 2.13 (m, 2H, methylene), 4.74 (t, 2H, J = 7.2 Hz, methylene), 9.76 (s, 1H, 4-pyrimidine), 9.77 (s, 1H, 4-pyrimidine).
2-6
 isobutyl
(2-methylpropyl)
Figure 112016042150700-pat00060
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 0.52 (d, 6H, J = 7.2 Hz, methyl), 2.55 (m, 1H, methine), 4.55 (d, 2H, J= 7.2 Hz, methylene), 9.76 (s, 1H, 4-pyrimidine), 9.77 (s, 1H, 4-pyrimidine).
2-7
 isopentyl
(3-methylbutyl)
Figure 112016042150700-pat00061
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.00 (d, 6H, J = 6.4 Hz, methyl), 1.62 (m, 1H, methylene), 2.04 (m, 2H, methine), 4.76 (t, 2H, J = 7.6 Hz, methylene), 9.75 (s, 1H, 4-pyrimidine), 9.77 (s, 1H, 4-pyrimidine).
2-8
 but-3-en-1-yl
Figure 112016042150700-pat00062
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 2.90 (m, 2H, methylene), 4.81 (t, 2H, J = 7.2 Hz, methylene), 5.09 (m, 1H, 1-ethylene), 5.14 (m, 1H, 1-ethylene), 5.80 (m, 1H, 1-ethylene), 9,76 (s, 1H, 4-pyrimidine), 9.77 (s, 1H, 4-pyrimidine).
2-9
 2-methoxyethyl
Figure 112016042150700-pat00063
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.37 (s, 3H, methyl), 4.07 (t, 2H, J = 5.2 Hz, methylene), 4.90 (t, 2H, J = 5.2 Hz, methylene), 9.76 (s, 1H, 4-pyrimidine), 9.77 (s, 1H, 4-pyrimidine).
2-10
 2-ethoxyethyl
Figure 112016042150700-pat00064
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.13 (t, 3H, J = 6.8 Hz, methyl), 3.53 (m, 2H, methylene), 4.11 (t, 2H, J = 5.6 Hz, methylene), 4.89 (t, 2H, J = 5.6 Hz, methylene), 9.76 (s, 1H, 4-pyrimidine), 9.77 (s, 1H, 4-pyrimidine).
2-11
 3,3,3-trifluoropropyl
Figure 112016042150700-pat00065
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 2.73 (t, 2H, J = 7.2 Hz, methyl), 4.78 (t, 2H, J = 7.2 Hz, methylene), 9.73 (s, 1H, 4-pyrimidine), 9.74 (s, 1H, 4-pyrimidine).
2-12
 tetrahydrofuran-2-ylmethyl
Figure 112016042150700-pat00066
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.80 (m, 2H, tetrahydrofuran), 1.98 (m, 2H, tetrahydrofuran), 2.17 (m, 2H, tetrahydrofuran), 4.64 (m, 1H, tetrahydrofuran), 4.74 (d, 2H, J = 7.8 Hz, methylene), 9.75 (s, 1H, 4-pyrimidine), 9.76 (s, 1H, 4-pyrimidine).
2-13
 tetrahydrofuran-3-ylmethyl
Figure 112016042150700-pat00067
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.79(s, 1H), 9.78(s, 1H), 4.91(m, 2H), 4.00-3.96(m, 1H), 3.88-3.74(m, 3H), 3.00(m, 1H), 2.11-2.05(m, 1H), 1.84-1.81(m, 1H)
2-14
 tetrahydropyran-4-yl
(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)
Figure 112016042150700-pat00068
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.77(s, 1H), 9.76(s, 1H), 5.01(m, 1H), 4.18-4.14(m, 2H), 3.66-3.59(m, 2H), 2.43-2.31(m, 4H)
2-15
 propylideneamino
((1E)-propylideneamino)
Figure 112016042150700-pat00069
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) : δ 1.22 (t, 3H, J = 7.6 Hz, methyl), 2.68 (m, 2H, methylene), 9.06 (t, 1H, J = 4.8 Hz, aldimine), 9.61 (s, 1H, 4-pyrimidine), 9.74 (s, 1H, 4-pyrimidine)
2-16
 2-methylpropylideneamino
[(1E)-2-methylpropylidene]amino
Figure 112016042150700-pat00070
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) : δ 1.25 (d, 6H, J = 6.8 Hz, methyl), 2.92 (m, 1H, methine), 9.01 (d, 1H, J = 4.8 Hz, aldimine), 9.61 (s, 1H, 4-pyrimidine), 9.75 (s, 1H, 4-pyrimidine)
2-17
 (5-methylthiophen-2-yl)methyleneamino
[(E)-(5-methylthiophen-2-yl)methylene]amino
Figure 112016042150700-pat00071
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) : δ 2.60 (s, 3H, methyl), 7.10 (dd, 1H, J = 3.6 Hz, J = 0.8 Hz, 2-thiophene), 7.97 (d, 1H, J = 3.6 Hz, 2-thiophene), 9.61 (s, 1H, 4-pyrimidine), 9.74 (s, 1H, 4-pyrimidine), 9.79 (s, 1H, aldimine)
2-18
 cyclopentylmethyl
Figure 112016042150700-pat00072
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.76(s, 1H), 9.75(s, 1H), 4.65(d, J=7.6Hz,2H),2.76(m,1H),1.77-1.56(m,6H),1.38(m,2H)
2-19
 2-Phenethyl
Figure 112016042150700-pat00073
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.77(s, 1H), 9.75(s, 1H), 7.31-7.19(m, 5H), 4.98(t, J=7.8Hz,2H),3.46(t,J=7.8Hz,2H)
[1-3] 2 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-g]퀴나졸린-4,9-디온의 유도체 합성 2
하기 반응식 3에 따라, 상기 실시예 [1-1]에서 수득된 화합물 E로부터 하기 화학식 3의 화학 구조를 갖는 화합물을 합성하였다.
[반응식 3]
Figure 112016042150700-pat00074
보다 구체적으로, 1g의 화합물 E를 10㎖의 EtOAc에 용해시키고, 상기 용액에 하기 표 10 내지 표 15에서와 같은 R2를 갖는 R2-N3를 첨가하여 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 상기 반응이 종결된 후, EtOAc를 감압증류하여 제거하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리해 냄으로써, 하기 표 10 내지 표 15에서와 같은 29개의 화합물 3-1 내지 3-29를 수득하였다(합성된 혼합 이성체는 분쇄(trituration), 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 액체 크로마토그래피(preparative liquid chromatography) 등을 통해 각각의 이성질체로 순수하게 분리하였다).
번호 R 1 화합물
3-1
 methoxybenzyl
(4-methoxybenzyl)
Figure 112016042150700-pat00075
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 9.52 (s, 3H), 9.35 (s, 1H), 9.32 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 9H), 2.21 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
3-2
 4-fluorobenzyl
Figure 112016042150700-pat00076
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.07 (s, 2H)
3-3
 4-methylbenzyl
Figure 112016042150700-pat00077
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.01 (s, 2H), 2.27 (s, 3H)
3-4
 4-(trifluoromethyl)benzyl
Figure 112016042150700-pat00078
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 9.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (s, 2H), 6.19 (s, 2H)
3-5
 3-methoxybenzyl
Figure 112016042150700-pat00079
1 H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 9.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.90 (d, J = 4.0 Hz 1H), 6.09 (s, 2H), 3.77 (s, 3H)
3-6
 4-bromobenzyl
Figure 112016042150700-pat00080
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77(s, 0.4H), 9.75 (s, 0.6H), 9.74 (s, 0.6H), 9.65 (s, 0.4H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H), 6.01 (s, 1.2H), 5.98 (s, 0.8H)
3-7
 3-methylbut-2-en-1-yl
Figure 112016042150700-pat00081
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 5.49 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)
3-8
 (4-(Prop-1-en-2-yl)cyclohex-1-en-1-yl)methyl
Figure 112016042150700-pat00082
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.25-1.39 (m, 7H), 1.68 (s, 3H)
3-9
 cyclohexylmethyl
Figure 112016042150700-pat00083
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07-0.88 (m, 11H)
3-10
 2-hydroxy-3-phenoxypropyl
Figure 112016042150700-pat00084
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 0.93H), 9.61 (s, 0.43H), 9.58 (s, 0.5H), 7.29 (t, J = 6.8 Hz, 1.86H), 6.96-6.91 (m, 2.8H), 5.61 (t, J = 5.2 Hz 0.93H), 5.62-5.58 (m, 1.86H), 4.45-4.42 (m, 0.93H), 4.08-4.02 (m, 1.86H)
3-11
 furan-2-ylmethyl
Figure 112016042150700-pat00085
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 0.5H), 9.76 (s, 1H), 9.70 (s, 0.5H), 7.39 (s, 1H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 6.66 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 6.37 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.06 (s, 1H)
3-12
 (5-bromothiophen-2-yl)methyl
Figure 112016042150700-pat00086
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 0.5H), 9.77 (s, 1H), 9.70 (s, 0.5H), 7.15 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 7.12 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.13 (s, 1H)
3-13
 (5-chlorofuran-2-yl)methyl
Figure 112016042150700-pat00087
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 0.5H), 9.78 (s, 0.5H), 9.70 (s, 0.5H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 6.15 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 6.02 (s, 1H), 6.00 (s, 1H)
3-14
 (5-chlorothiophen-2-yl)methyl
Figure 112016042150700-pat00088
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 0.5H), 9.77 (s, 1H), 9.70 (s, 0.5H), 7.18 (d, J = 4.0, Hz, 0.5H), 7.15 (d, J = 4.0, Hz, 0.5H) 6.81 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.11 (s, 1H)
3-15
 (5-Bromofuran-2-yl)methyl
Figure 112016042150700-pat00089
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 6.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H)
3-16
 2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl
Figure 112016042150700-pat00090
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.753 (s, 0.5H), 9.77 (s, 0.5H), 9.76 (s, 0.5H), 9.73 (s, 0.5H), 9.61 (s, 0.5H), 5.64 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.70-3.64 (m. 2H), 3.56-3.51 (m. 2H), 2.19-2.12 (m. 2H), 2.00-1.96 (m. 2H)
3-17
 pyridin-3-ylmethyl
Figure 112016042150700-pat00091
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 0.5H), 9.75 (s, 1H), 9.67 (s, 0.5H), 8.85 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.87 (d, J = 6.8 Hz, 0.5H), 7.36-7.32 (m. 1H), 6.10 (s, 1H), 6.08 (s, 1H)
3-18
 4-methoxyphenethyl
(2-(4-methoxyphenyl)ethyl)
Figure 112016042150700-pat00092
1H NMR(400MHz, CDCl3);δ 9.82(s, 0.5H), 9.78(s, 0.5H), 9.77(s, 0.5H), 9.61(s, 0.5H), 7.11-7.06(m, 2H), 6.79(d, J=8.4Hz,2H),5.14-5.07(m,2H),3.73(s,3H),3.28(t,J=7.2Hz,2H)
3-19
 isoxazol-5-ylmethyl
(1,2-oxazol-5-ylmethyl)
Figure 112016042150700-pat00093
1H NMR(400MHz, CDCl3);δ 9.81(s, 0.5H), 9.79(s, 0.5H), 9.78(s, 0.5H), 9.71(s, 0.5H), 8.27(m, 2H), 6.59(d, J=1.2Hz,1H),6.53(d,J=1.2Hz,1H)
3-20 2-oxo-2-phenylethyl
Figure 112016042150700-pat00094
3-21
 2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl
Figure 112016042150700-pat00095
1H NMR(400MHz, CDCl3);δ 9.80(s, 0.5H), 9.79(s, 0.5H), 9.74(s, 0.5H), 9.59(s, 0.5H), 8.02(d, J=8.8Hz,1H),8.01(d,J=9.2Hz,1H),7.07(d,J=8.8Hz,1H),7.06(d,J=9.2Hz,1H),6.31(s,1H),6.28(s,1H),3.94(s,3H)
3-22
 tetrahydro-2H-pyran-4-yl
Figure 112016042150700-pat00096
1H NMR(400MHz, CDCl3);δ 9.79(s, 0.5H), 9.77(s, 0.5H), 9.76(s, 0.5H), 9.68(s, 0.5H), 5.41(m, 1H), 4.23-4.20(m, 2H), 3.70-3.62(m, 2H), 2.54-2.48(m, 2H), 2.19-2.16(m, 2H)
3-23
 cyclopentylmethyl
Figure 112016042150700-pat00097
1H NMR(400MHz, CDCl3);δ 9.78(s, 0.5H), 9.77(s, 0.5H), 9.76(s, 0.5H), 9.67(s, 0.5H), 4.86-4.82(m, 2H), 2.62(m, 1H), 1.74-1.60(m, 4H), 1.41-1.36(m, 4H)
3-24
 5-oxo-5-(methoxy)pentyl
Figure 112016042150700-pat00098
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 0.5H), 9.74 (s, 0.5H), 9.61 (s, 0.5H), 9.60 (s, 0.5H), 4.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.38(t, J = 7.6 Hz , 2H),2.01-1.90 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H)
3-25
 2-oxo-2-(ethoxy)ethyl
Figure 112016042150700-pat00099
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 0.5H), 9.76 (s, 0.43H), 9.74 (s, 0.43H), 9.64 (s, 0.5H), 5.64 (s, 0.86H), 5.63 (s, 1H), 4.32 (q, J = 6.8 Hz, 1.86H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 2.79H)
3-26
 4-oxo-4-(ethoxy)butyl
Figure 112016042150700-pat00100
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 0.5H), 9.78 (s, 0.5H), 9.77 (s, 0.5H), 9.68 (s, 0.5H), 5.03-4.95 (m, 2H), 4.10 (qd, J = 1.2, 7.2 Hz 2H), 2.49-2.36 (m, 4H), 6.87 (td, J = 1.6, 7.2 Hz, 6H)
3-27
 2-oxo-2-(tert-butoxy)ethyl
Figure 112016042150700-pat00101
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 1.52 (s, 9H)
3-28
 1-methyl-2-oxo-2-(methoxy)ethyl
Figure 112016042150700-pat00102
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 0.5H), 9.78 (s, 0.5H), 9.76 (s, 0.5H), 9.65 (s, 0.5H), 6.04-5.95 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.14 (d, J = 1.2 Hz, 1.5H), 2.12 (d, J = 1.2 Hz, 1.5H)
3-29
 2-oxo-2-(diethylamino)ethyl
Figure 112016042150700-pat00103
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.753 (s, 0.5H), 9.751 (s, 0.5H), 9.71 (s, 0.5H), 9.59 (s, 0.5H), 5.69 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.49-3.38 (m. 4H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H)
2 H - [1,2,3]트리아졸로[4,5-g]퀴나졸린 -4,9- 디온의 유도체의 E2- EPF UCP에 의한 VHL 유비퀴틴화에 대한 영향 확인
실시예 1-2 및 실시예 1-3에서 합성한 화합물 2-1 내지 2-19 및 화합물 3-1 내지 3-29가 UCP에 의한 VHL의 유비퀴틴화를 억제하는지 여부를 in vitro에서 확인하였다. 시험관 내 유비퀴틴화 시험(in vitro ubiquitination assay) 방법으로, 0nM, 200nM, 500nM, 1000nM의 상기 화합물들을 처리하여, UCP에 의한 VHL 유비퀴틴화 활성을 50% 저해하는 화합물의 농도(IC50)를 측정하였다. 상기 UCP에 의한 시험관 내 VHL 유비키틴화 시험은 His-UCP 0.2 ㎍, His-E1 0.5 ㎍, GST-VHL 5 ㎍ 및 25 ㎍/㎖ Flag-ubiquitin을 함유하는 50 ㎕의 반응 용액(25 mM Tris-HCl, pH 7.5, 1 mM ATP, 5 mM creatine phosphate, 0.5 ㎍/㎖ creatine phosphate kinase, 1 mM DTT, 5 mM MgCl2, 0.5 ㎍/㎖ ubiquitin aldehyde)에서 37℃에서 1시간 동안 수행하였다.
그 결과, 상기 실시예 1-2 및 실시예 1-3에서 합성된 화합물의 IC50가 하기 표 16와 같이 확인되었다.
화합물 R 1 IC 50 (nM) 화합물 R 2 IC 50 (nM)
2-1 methyl 500 3-1 methoxybenzyl 180
2-2 ethyl 300 3-2 4-fluorobenzyl 200
2-3 n-propyl 150 3-3 4-methylbenzyl 200
2-4 isopropyl 200 3-4 4-(trifluoromethyl)benzyl 110
2-5 n-butyl 480 3-5 3-methoxybenzyl 167
2-6 isobutyl 130 3-6 4-bromobenzyl 140
2-7 isopentyl 710 3-7 3-methylbut-2-en-1-yl 210
2-8 but-3-en-1-yl 350 3-8 (4-(Prop-1-en-2-yl)cyclohex-1-en-1-yl)methyl 200
2-9 2-methoxyethyl 190 3-9 cyclohexylmethyl 210
2-10 2-ethoxyethyl 770 3-10 2-hydroxy-3-phenoxypropyl 250
2-11 3,3,3-trifluoropropyl 225 3-11 furan-2-ylmethyl 70
2-12 tetrahydrofuran-2-ylmethyl 230 3-12 (5-bromothiophen-2-yl)methyl 55
2-13 tetrahydrofuran-3-ylmethyl 495 3-13 (5-chlorofuran-2-yl)methyl 39
2-14 tetrahydropyran-4-yl 130 3-14 (5-chlorothiophen-2-yl)methyl 45
2-15 propylideneamino 165 3-15 (5-Bromofuran-2-yl)methyl 170
2-16 2-methylpropylideneamino 100 3-16 2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl 170
2-17 (5-methylthiophen-2-yl)methyleneamino 245 3-17 pyridin-3-ylmethyl 125
2-18 cyclopentylmethyl 180 3-18 4-methoxyphenethyl 170
2-19 2-phenethyl 295 3-19 isoxazol-5-ylmethyl 175
3-20 2-oxo-2-phenylethyl 115
　 　 3-21 2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl 80
　 　 　 3-22 tetrahydro-2H-pyran-4-yl 80
　 　 　 3-23 cyclopentylmethyl 100
　 　 　 3-24 5-oxo-5-(methoxy)pentyl 370
　 　 　 3-25 2-oxo-2-(ethoxy)ethyl 117
　 　 　 3-26 4-oxo-4-(ethoxy)butyl 400
　 　 　 3-27 2-oxo-2-(tert-butoxy)ethyl 500
　 　 　 3-28 1-methyl-2-oxo-2-(methoxy)ethyl 300
　 　 　 3-29 2-oxo-2-(diethylamino)ethyl 175
위 표 16에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-g]퀴나졸린-4,9-디온의 유도체 화합물들의 대부분은 시험관 내에서 UCP에 의한 VHL 유비키틴화를 500 nM 이하의 농도에서 효과적으로 저해함을 알 수 있다.
2 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-g]퀴나졸린-4,9-디온의 유도체의 암세포의 증식 억제 효과 확인
실시예 1-2 및 실시예 1-3에서 합성한 화합물 2-1 내지 2-19 및 화합물 3-1 내지 3-29가 암 세포의 증식을 억제하는지 여부를, WST1 분석을 통해 암 세포들의 증식을 50% 저해하는 화합물의 농도(GI50)를 측정함으로써 확인하였다. 상기 화합물 2-1 내지 2-19 및 화합물 3-1 내지 3-29가 세포 내에서 VHL-의존적으로 세포증식 조절 작용을 나타내는지를 알아보기 위하여 VHL이 없는 786-O 신장암 세포주와 헤마글루티닌(hemagglutinin, HA) 항원결정기(epitope) 태그(tag)가 표지된 HA-VHL이 발현되는 세포주(786-O-VHL)를 대상으로 다음과 같이 WST1 분석을 수행하였다.
96-웰 디쉬에 암세포(3×103 세포/웰)를 접종하고, 37℃, CO2 배양기에서 배양하였다. 이 때 각 웰당 세포 배양액(HDMEM+10%FBS+항생제)은 100㎕였다. 암 세포를 24시간 배양한 후 배양액을 제거하고, 상기 화합물 2-1 내지 2-19 및 화합물 3-1 내지 3-29를 0nM, 15.625nM, 31.25nM, 62.5nM, 125nM, 250nM, 500nM, 1000nM의 농도로 함유하는 새로운 배양액을 다시 각 웰에 첨가하여 48시간 배양하였다. 48시간 후 배양액을 모두 제거하고, WST-1 시약(Cyto X)을 함유하는 배양액(Cyto X 10㎕+LDMEM/10% FBS 90㎕)을 각 웰에 첨가한 다음, 37℃, CO2 배양기에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응시킨 후 Microplate reader(Molecular devive, Emax 450nm)를 이용하여 각 웰의 흡광도를 측정함으로써, GI50를 확인하였다.
그 결과, 상기 실시예 1-2 및 실시예 1-3에서 합성된 화합물의 GI50가 하기 표 17과 같이 확인되었다.
화
합
물 		R 1 GI50(nM) 화
합
물 		R 2 GI50(nM)
786-0 cells 786-0-VHL cells 786-0 cells 786-0-VHL cells
2-1 methyl 180 160 3-1 methoxybenzyl 260 150
2-2 ethyl 150 160 3-2 4-fluorobenzyl 160 110
2-3 n-propyl 325 250 3-3 4-methylbenzyl 190 130
2-4 isopropyl 460 500 3-4 4-(trifluoromethyl)benzyl 250 170
2-5 n-butyl 500 390 3-5 3-methoxybenzyl 330 280
2-6 isobutyl 205 210 3-6 4-bromobenzyl 470 440
2-7 isopentyl 3-7 3-methylbut-2-en-1-yl 450 415
2-8 but-3-en-1-yl 395 305 3-8 (4-(Prop-1-en-2-yl)cyclohex-1-en-1-yl)methyl 240 240
2-9 2-methoxyethyl 480 350 3-9 cyclohexylmethyl 460 380
2-10 2-ethoxyethyl 790 655 3-10 2-hydroxy-3-phenoxypropyl 220 280
2-11 3,3,3-trifluoropropyl 195 190 3-11 furan-2-ylmethyl 230 225
2-12 tetrahydrofuran-2-ylmethyl 570 315 3-12 (5-bromothiophen-2-yl)methyl 415 360
2-13 tetrahydrofuran-3-ylmethyl 395 240 3-13 (5-chlorofuran-2-yl)methyl 430 320
2-14 tetrahydropyran-4-yl 525 500 3-14 (5-chlorothiophen-2-yl)methyl 505 445
2-15 propylideneamino 165 100 3-15 (5-Bromofuran-2-yl)methyl 450 500
2-16 2-methylpropylideneamino 225 185 3-16 2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl 475 475
2-17 (5-methylthiophen-2-yl)methyleneamino 600 400 3-17 pyridin-3-ylmethyl 420 390
2-18 cyclopentylmethyl 500 535 3-18 4-methoxyphenethyl 200 150
2-19 2-phenethyl 770 585 3-19 isoxazol-5-ylmethyl 365 425
3-20 2-oxo-2-phenylethyl 775 410
　 　 　 　 3-21 2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl 1100 825
　 　 　 　 3-22 tetrahydro-2H-pyran-4-yl 320 225
　 　 　 　 3-23 cyclopentylmethyl 510 560
　 　 　 　 3-24 5-oxo-5-(methoxy)pentyl 410 350
　 　 　 　 3-25 2-oxo-2-(ethoxy)ethyl 1000 610
　 　 　 　 3-26 4-oxo-4-(ethoxy)butyl 250 220
　 　 　 　 3-27 2-oxo-2-(tert-butoxy)ethyl 950 850
　 　 　 　 3-28 1-methyl-2-oxo-2-(methoxy)ethyl 1200 900
　 　 　 　 3-29 2-oxo-2-(diethylamino)ethyl 325 325
위 표 17에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-g]퀴나졸린-4,9-디온의 유도체 화합물들은 1000nM 이하의 농도에서 786-O-VHL 신장암 세포의 증식을 50% 이상 억제함을 알 수 있고, 특히 전체적으로 VHL이 발현되는 암 세포(786-O-VHL)의 증식을 VHL을 발현하지 않는 세포(786-O)의 경우보다 효과적으로 억제함을 알 수 있다.
2 H - [1,2,3]트리아졸로[4,5-g]퀴나졸린 -4,9- 디온의 유도체의 간암, 자궁암, 대장암 세포주의 증식 억제 효과 확인
본 발명에 따른 2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-g]퀴나졸린-4,9-디온의 유도체 화합물들이 간암, 자궁암, 대장암 세포의 증식에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 대표적으로 화합물 2-6 및 3-1을 이용하여, 하기 표 18에서와 같은 다양한 종류의 세포주들을 대상으로 상기 실시예 3에서와 동일하게 WST1 분석을 수행하였다.
세포주 GI 50 (nM)
화합물 2-6 화합물 3-1
사람 정상 섬유아세포주 MRC-5 ~800 870
사람 간암 세포주 HepG2 510 870
HLK-3 200 320
SNU-709 ND 290
SK-Hep1 520 570
Huh-7 330 210
사람 담도암 세포주 CK-K1 430 420
SHJ-1 350 300
사람 자궁암 세포주 HeLa siControl ND 450
siVHL ND 720
사람 신장암 세포주 786-0 Control 205 260
HA-VHL 210 150
마우스 대장암 세포주 CT-26 380 290
#ND: 조사하지 않았음
위 표 18에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-g]퀴나졸린-4,9-디온의 유도체 화합물들은 사람의 간암, 담도암, 자궁암 세포주와 마우스 대장암 세포주에 대해 그 증식을 효과적으로 억제함을 알 수 있다. 그리고 VHL의 siRNA를 이용하여 VHL의 발현을 차단한 자궁암 세포주(HeLa, siVHL)의 경우 그렇지 않은 경우(HeLa, siControl) 보다 화합물 3-1의 증식 억제 효과는 약화됨을 알 수 있는데, 이로부터 화합물 3-1이 VHL-의존적인 암세포 증식 억제 효과를 나타냄을 알 수 있다.
2 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-g]퀴나졸린-4,9-디온의 유도체가 VHL/HIF 경로에 미치는 효과
본 발명에 따른 2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-g]퀴나졸린-4,9-디온의 유도체 화합물들이 세포 내에서 VHL/HIF 경로를 조절하는지를 확인하기 위하여 786-O와 786-O-VHL 세포에 대표적으로 화합물 2-6(200nM)과 화합물 3-1(200nM, 300nM)을 처리하고 24시간 후에 세포의 단백질 추출액에서 VHL, HIF-2α의 발현 수준을 웨스턴 블럿팅으로 조사하였다.
그 결과, 화합물 3-1의 경우, 786-O-VHL 세포주에서 화합물 3-1의 처리 농도에 의존적으로 HA-VHL의 농도가 증가하였고 HIF-2α의 농도가 감소하였다. 또한, 화합물 2-6은 화합물 3-1을 처리한 군에 비해 VHL 수준을 증가시켰고 HIF-2α의 세포내 농도를 감소시켰다(도 2).
또한, 화합물 3-1의 VHL/HIF 경로에 대한 선택성을 확인하기 위하여 Mdm2-p53 경로(p53은 Mdm2 E3 유비키틴 리가제에 의해 유비키틴화되어 분해됨)에 미치는 효과를 조사하였을 때, 상기 화합물 3-1은 아무런 영향을 미치지 않음을 확인할 수 있었다(도 1). 또한, UCP는 APC/C E3 유비퀴틴 리가아제의 구성 인자로 작용함이 보고된 바 있으므로(PNAS 106, 18213-18218, 2009; Nat Cell Biol 11, 1363-1369, 2009; PNAS 107, 1355-1360, 2010), APC/C의 기질인 cyclin B1의 변화 여부를 확인한 시험에서도 상기 화합물 3-1은 의미 있는 효과를 나타내지 않았다.
위와 같은 결과들로부터 본 발명에 따른 2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-g]퀴나졸린-4,9-디온의 유도체 화합물들이 세포 내에서 UCP 의존적 VHL 유비퀴틴화 반응을 억제하며, 이러한 UCP 의존적 VHL 유비퀴틴화 반응을 저해함에 따라 HIF-2α의 세포내 농도가 감소됨으로써, 항암 효과를 나타냄을 알 수 있다.
2 H - [1,2,3]트리아졸로[4,5-g]퀴나졸린 -4,9- 디온의 유도체의 생체 내 항암 효과
본 발명에 따른 2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-g]퀴나졸린-4,9-디온의 유도체 화합물들이 생체 내에서 VHL 의존적으로 항암 효과를 나타내는지를 확인하기 위하여, 786-O 및 786-O-VHL 신장암 세포주를 누드마우스 피하에 이식하고 암 크기가 ~100mm3 정도 되었을 때 마우스를 4군으로 나눈 다음(실험군 당 5 마리), 대표적으로 화합물 3-1을 10mg/kg(mpk)의 용량으로 2일 간격으로 3회 정맥주사하였고, 다시 5 mpk로 2회 주사하였으며, 첫 번째 주사 후 암 세포의 증식을 측정하였다.
그 결과, 상기 화합물 3-1은 786-O-VHL 암 세포주의 증식을 억제하는 반면, VHL이 발현되지 않는 786-O 세포주의 증식은 의미있게 저해하지 않았다(도 3). 또한, 상기 화합물 3-1을 투여하고 20일이 경과한 후, 상기 화합물 3-1을 투여한 마우스와 투여하지 않은 마우스 간의 평균 체중을 측정한 결과, 양 군에서 거의 차이가 나지 않았다(도 4).
위와 같은 결과로부터 본 발명에 따른 2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-g]퀴나졸린-4,9-디온의 유도체 화합물들이 VHL 의존적으로 항암 효과를 나타냄을 알 수 있다.
아울러, 본 발명에 따른 2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-g]퀴나졸린-4,9-디온의 유도체 화합물들이 간암세포의 증식을 생체 내에서 억제하는지를 확인하기 위해, HLK(사람의 간암 세포주)를 누드 마우스 피하에 주사하고 암 크기가 ~100mm3 정도 되었을 때 마우스를 2군으로 나눈 다음(실험군 당 4 마리), 대표적으로 화합물 3-1을 5 mpk의 용량으로 3일 간격으로 6회 정맥 주사하였다. 첫 번째 주사 후부터 암 세포의 증식을 측정한 결과, 상기 화합물 3-1은 강한 항암 효과를 나타내었고(도 5),마우스 관찰 종료일에 마우스의 체중을 조사한 결과 상기 화합물 3-1을 투여한 군과 투여하지 않은 군 사이에 의미있는 차이가 관찰되지 않았다(도 6).
위와 같은 결과로부터, 본 발명에 따른 2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-g]퀴나졸린-4,9-디온의 유도체 화합물들의 투여시 마우스의 체중이 변하지 않은 채 암세포의 증식만이 억제되는바, 본 발명에 따른 화합물들이 5 mpk의 용량에서 부작용 없이 암 세포의 증식을 효과적으로 억제함을 알 수 있다.
2 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-g]퀴나졸린-4,9-디온의 유도체의 생체 내 항암 효과
[7-1] 신장암 세포주에 대한 생체 내 항암 효과 확인
본 발명에 따른 2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-g]퀴나졸린-4,9-디온의 유도체 화합물들이 생체 내에서 VHL 의존적으로 항암 효과를 나타내는지를 확인하기 위하여 786-O 및 786-O-VHL 신장암 세포주를 누드마우스 피하에 이식하고 암 크기가 ~100mm3 정도 되었을 때 마우스를 4군으로 나눈 다음(실험군당 3 혹은 4마리), 대표적으로 화합물 2-6을 10 mpk의 용량으로 매일 한번씩 7일간 경구투여하였다. 첫 번째 투여 후부터 암 세포의 증식을 측정하였고, 마우스 관찰 종료일에 마우스의 체중을 조사하였다.
그 결과, 상기 화합물 2-6은 786-O-VHL 암세포주의 증식을 억제하는 반면, VHL이 발현되지 않는 786-O 세포주의 증식을 의미있게 저해하지 않았고(도 7), 상기 화합물 2-6을 투여한 마우스와 그렇지 않은 마우스 간에 체중의 차이가 관찰되지 않았다(도 8).
위와 같은 결과로부터 본 발명에 따른 2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-g]퀴나졸린-4,9-디온의 유도체 화합물들의 경구 투여는 VHL 의존적으로 항암효과를 나타냄을 알 수 있다.
[7-2] 대장암 세포주에 대한 생체 내 항암 효과 확인
[7-2-1] 대장암 세포주의 증식 억제 효과 확인
본 발명에 따른 2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-g]퀴나졸린-4,9-디온의 유도체 화합물들이 용량-의존적으로 대장암 세포의 증식을 생체 내에서 억제하는지 확인하기 위해 마우스 대장암 세포주 CT26을 Balb/C 마우스 피하에 주사하고 암 크기가 ~100mm3 정도 되었을 때 마우스를 4군으로 나눈 다음(실험군 당 3 마리), 대표적으로 화합물 2-6을 20mpk, 30mpk, 40mpk의 용량으로 매일 한번씩 10일간 경구투여하고, 첫 번째 투여 후부터 암 세포의 증식을 측정하였다.
그 결과, 상기 화합물 2-6에 의해 대장암 세포의 증식이 용량-의존적으로 억제되었다(도 9). 아울러, 40mpk 용량의 실험군에서 마우스 2 마리가 사망하였고 마우스 관찰 종료일에 마우스 체중이 현저하게 감소하였지만, 30 mpk 마우스 실험군의 경우 마우스가 사망하지 않았고 체중 감소를 포함한 특별한 이상 증세가 관찰되지 않았다(도 10).
[7-2-2] 생체 내에서 대장암 세포의 UCP, VHL 및 HIF-1α 발현 수준 확인
상기 실시예 [7-2-1]에서 상기 화합물 2-6을 경구투여 함에 따라 대장암 세포의 VHL 농도가 증가하였는지를 확인하기 위해, 첫 번째 투여 후 10일째의 마우스에서 피하에 있는 암괴를 적출하였다. 적출한 암괴의 단백질 추출액을 웨스턴 블럿팅하여 UCP, VHL 및 HIF-1α 발현 수준을 조사하였다.
그 결과, 대조군에 비해 상기 화합물 2-6을 처리한 군에서 VHL 수준이 증가하였고, HIF-1α 수준은 감소하였으며, UCP 수준도 대조군에 비해 증가하였다(도 11).
위와 같은 결과로부터 본 발명에 따른 2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-g]퀴나졸린-4,9-디온의 유도체 화합물들이 생체 내에서 VHL/HIF 경로에 작용함을 알 수 있고, UCP 수준의 증가는 본 발명에 따른 2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-g]퀴나졸린-4,9-디온의 유도체 화합물들이 UCP의 자가-유비키틴화(auto-ubiquitination)을 저해함에 기인한 것으로 추정되는바, 본 발명에 따른 2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-g]퀴나졸린-4,9-디온의 유도체 화합물들의 경구투여시 최대 30 mpk의 용량에서 부작용 없이 암 세포의 증식을 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 예시적으로 설명하였으나, 본 발명의 범위는 상기와 같은 특정 실시예에만 한정되지 아니하며, 해당 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 특허청구범위에 기재된 범주 내에서 적절하게 변경이 가능할 것이다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물.
    [화학식 1]
    Figure 112017080382799-pat00166

    상기 화학식 1에서,
    X와 Y가 질소이면 A와 B는 -CH-이고, X와 Y가 -CH-이면 A와 B는 질소이고,
    R1은 수소; C1 내지 C10의 알킬; C1 내지 C10의 치환된 알킬; C2 내지 C10의 알케닐; O를 포함하는 C4 내지 C10의 헤테로시클로알킬; C7 내지 C10의 아릴알킬; 및 C4 내지 C10의 시클로알킬알킬;로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나이고, 상기 R1의 치환된 알킬에서 치환기는 할로겐, C1 내지 C10의 알킬, 히드록시 및 C1 내지 C10의 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나이며,
    R2는 수소, C1 내지 C10의 알킬; 히드록시 또는 C1 내지 C10의 알콕시로 치환된 C1 내지 C10의 치환된 알킬; C2 내지 C10의 알케닐; C1 내지 C10의 알킬로 치환된 C2 내지 C10의 치환된 알케닐; O를 포함하는 C4 내지 C10의 헤테로시클로알킬; C7 내지 C10의 아릴알킬; 할로겐, C1 내지 C10의 알킬, C1 내지 C10의 할로겐화 알킬, 히드록시 및 C1 내지 C10의 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환된 C7 내지 C10의 치환된 아릴알킬; O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C7 내지 C10의 헤테로아릴알킬; 할로겐으로 치환되고 O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C7 내지 C10의 치환된 헤테로아릴알킬; C4 내지 C10의 시클로알킬알킬; C2 내지 C10의 알케닐로 치환된 C4 내지 C10의 치환된 시클로알케닐알킬; C2 내지 C10의 옥소알킬; 및 C6 내지 C10의 아릴, C7 내지 C10의 알콕시아릴, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C2 내지 C10의 헤테로시클로알킬, 아미노, C1 내지 C10의 알킬아미노 및 C1 내지 C10의 디알킬아미노로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환된 C2 내지 C10의 치환된 옥소알킬;로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나이며,
    상기 R1 및 R2는 동시에 수소가 아니다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 2의 화학 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
    [화학식 2]

    Figure 112017080382799-pat00167

    상기 화학식 2에서,
    R1은 C1 내지 C10의 알킬; C1 내지 C10의 치환된 알킬; C2 내지 C10의 알케닐; O를 포함하는 C4 내지 C10의 헤테로시클로알킬; C7 내지 C10의 아릴알킬; 및 C4 내지 C10의 시클로알킬알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나이고,
    상기 치환된 알킬에서 치환기는 할로겐, C1 내지 C10의 알킬, 히드록시 및 C1 내지 C10의 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나이다.
  3. 청구항 2에 있어서,
    R1은 C1 내지 C10의 알킬; C1 내지 C10의 치환된 알킬; 및 O를 포함하는 C4 내지 C10의 헤테로시클로알킬;로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나이고;
    상기 치환된 알킬에서 치환기는 할로겐, C1 내지 C10의 알킬, 히드록시 및 C1 내지 C10의 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나인 화합물.
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 치환된 알킬에서 치환기는 할로겐, C1 내지 C10의 알킬 및 C1 내지 C10의 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나인 화합물.
  5. 청구항 4에 있어서,
    상기 화학식 2는 하기 화합물 2-1 내지 화합물 2-14, 화합물 2-18 및 화합물 2-19로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화학 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
    화합물 2-1 화합물 2-2
    Figure 112017080382799-pat00168
    Figure 112017080382799-pat00169

    화합물 2-3 화합물 2-4
    Figure 112017080382799-pat00170
    Figure 112017080382799-pat00171

    화합물 2-5 화합물 2-6
    Figure 112017080382799-pat00172
    Figure 112017080382799-pat00173

    화합물 2-7 화합물 2-8
    Figure 112017080382799-pat00174
    Figure 112017080382799-pat00175

    화합물 2-9 화합물 2-10
    Figure 112017080382799-pat00176
    Figure 112017080382799-pat00177

    화합물 2-11 화합물 2-12
    Figure 112017080382799-pat00178
    Figure 112017080382799-pat00179

    화합물 2-13 화합물 2-14
    Figure 112017080382799-pat00180
    Figure 112017080382799-pat00181

    화합물 2-18 화합물 2-19
    Figure 112017080382799-pat00182
    Figure 112017080382799-pat00183

  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 3의 화학 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
    [화학식 3]
    Figure 112017080382799-pat00184

    상기 화학식 3에서,
    R2는 C1 내지 C10의 알킬; 히드록시 또는 C1 내지 C10의 알콕시로 치환된 C1 내지 C10의 치환된 알킬; C2 내지 C10의 알케닐; C1 내지 C10의 알킬로 치환된 C2 내지 C10의 치환된 알케닐; O를 포함하는 C4 내지 C10의 헤테로시클로알킬; C7 내지 C10의 아릴알킬; 할로겐, C1 내지 C10의 알킬, C1 내지 C10의 할로겐화 알킬, 히드록시 및 C1 내지 C10의 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환된 C7 내지 C10의 치환된 아릴알킬; O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C7 내지 C10의 헤테로아릴알킬; 할로겐으로 치환되고 O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C7 내지 C10의 치환된 헤테로아릴알킬; C4 내지 C10의 시클로알킬알킬; C2 내지 C10의 알케닐로 치환된 C4 내지 C10의 치환된 시클로알케닐알킬; C2 내지 C10의 옥소알킬; 및 C6 내지 C10의 아릴, C7 내지 C10의 알콕시아릴 및 O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C10의 헤테로시클로알킬, 아미노, C1 내지 C10의 알킬아미노 및 C1 내지 C10의 디알킬아미노로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환된 C2 내지 C10의 치환된 옥소알킬;로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나이다.
  7. 청구항 6에 있어서,
    R2는 C1 내지 C10의 알킬; 히드록시 또는 C1 내지 C10의 알콕시로 치환된 C1 내지 C10의 치환된 알킬; C2 내지 C10의 알케닐; C1 내지 C10의 알킬로 치환된 C2 내지 C10의 치환된 알케닐; O를 포함하는 C4 내지 C10의 헤테로시클로알킬; C7 내지 C10의 아릴알킬; 할로겐, C1 내지 C10의 알킬, C1 내지 C10의 할로겐화 알킬, 히드록시 및 C1 내지 C10의 알콕시로 구성된느 구선에서 선택된느 적어도 하나로 치환된 C7 내지 C10의 치환된 아릴알킬; O 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C7 내지 C10의 헤테로아릴알킬; 할로겐으로 치환되고 O 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C7 내지 C10의 치환된 헤테로아릴알킬; C4 내지 C10의 시클로알킬알킬; C2 내지 C10의 알케닐로 치환된 C4 내지 C10의 치환된 시클로알케닐알킬; C2 내지 C10의 옥소알킬; 및 C6 내지 C10의 아릴, C7 내지 C10의 알콕시아릴 및 O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C10의 헤테로시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환된 C2 내지 C20의 치환된 옥소알킬;로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나인 화합물.
  8. 청구항 7에 있어서,
    R2는 히드록시 또는 C1 내지 C10의 알콕시로 치환된 C1 내지 C10의 치환된 알킬; C1 내지 C10의 알킬로 치환된 C2 내지 C10의 치환된 알케닐; O를 포함하는 C4 내지 C10의 헤테로시클로알킬; 할로겐, C1 내지 C10의 알킬, C1 내지 C10의 할로겐화 알킬, 히드록시 및 C1 내지 C10의 알콕시로 구성된느 구선에서 선택된느 적어도 하나로 치환된 C7 내지 C10의 치환된 아릴알킬; O 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C7 내지 C10의 헤테로아릴알킬; 할로겐으로 치환되고 O 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C7 내지 C10의 치환된 헤테로아릴알킬; C4 내지 C10의 시클로알킬알킬; C2 내지 C10의 알케닐로 치환된 C4 내지 C10의 치환된 시클로알케닐알킬; C2 내지 C10의 옥소알킬; 및 C6 내지 C10의 아릴, C7 내지 C10의 알콕시아릴 및 O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C4 내지 C10의 헤테로시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환된 C2 내지 C20의 치환된 옥소알킬;로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나인 화합물.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 화학식 3은 하기 화합물 3-1 내지 화합물 3-29로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화학 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
    화합물 3-1 화합물 3-2
    Figure 112017080382799-pat00185
    Figure 112017080382799-pat00186

    화합물 3-3 화합물 3-4
    Figure 112017080382799-pat00187
    Figure 112017080382799-pat00188

    화합물 3-5 화합물 3-6
    Figure 112017080382799-pat00189
    Figure 112017080382799-pat00190

    화합물 3-7 화합물 3-8
    Figure 112017080382799-pat00191
    Figure 112017080382799-pat00192

    화합물 3-9 화합물 3-10
    Figure 112017080382799-pat00193
    Figure 112017080382799-pat00194

    화합물 3-11 화합물 3-12
    Figure 112017080382799-pat00195
    Figure 112017080382799-pat00196

    화합물 3-13 화합물 3-14
    Figure 112017080382799-pat00197
    Figure 112017080382799-pat00198

    화합물 3-15 화합물 3-16
    Figure 112017080382799-pat00199
    Figure 112017080382799-pat00200

    화합물 3-17 화합물 3-18
    Figure 112017080382799-pat00201
    Figure 112017080382799-pat00202

    화합물 3-19 화합물 3-20
    Figure 112017080382799-pat00203
    Figure 112017080382799-pat00204

    화합물 3-21 화합물 3-22
    Figure 112017080382799-pat00205
    Figure 112017080382799-pat00206

    화합물 3-23 화합물 3-24
    Figure 112017080382799-pat00207
    Figure 112017080382799-pat00208

    화합물 3-25 화합물 3-26
    Figure 112017080382799-pat00209
    Figure 112017080382799-pat00210

    화합물 3-27 화합물 3-28
    Figure 112017080382799-pat00211
    Figure 112017080382799-pat00212

    화합물 3-29
    Figure 112017080382799-pat00213

  10. 하기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112017080382799-pat00214

    상기 화학식 1에서,
    X와 Y가 질소이면 A와 B는 -CH-이고, X와 Y가 -CH-이면 A와 B는 질소이고,
    R1은 수소; C1 내지 C10의 알킬; C1 내지 C10의 치환된 알킬; C2 내지 C10의 알케닐; O를 포함하는 C4 내지 C10의 헤테로시클로알킬; C7 내지 C10의 아릴알킬; C4 내지 C10의 시클로알킬알킬; C2 내지 C10의 알킬리덴아미노; 및 C2 내지 C10의 치환된 알킬리덴아미노;로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나이고, 상기 R1의 치환된 알킬에서 치환기는 할로겐, C1 내지 C10의 알킬, 히드록시 및 C1 내지 C10의 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나이고, 상기 R1의 치환된 알킬리덴아미노에서 치환기는 C1 내지 C10의 알킬, 또는 O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C7 내지 C10의 알킬헤테로아릴이며,
    R2는 수소, C1 내지 C10의 알킬; 히드록시 또는 C1 내지 C10의 알콕시로 치환된 C1 내지 C10의 치환된 알킬; C2 내지 C10의 알케닐; C1 내지 C10의 알킬로 치환된 C2 내지 C10의 치환된 알케닐; O를 포함하는 C4 내지 C10의 헤테로시클로알킬; C7 내지 C10의 아릴알킬; 할로겐, C1 내지 C10의 알킬, C1 내지 C10의 할로겐화 알킬, 히드록시 및 C1 내지 C10의 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환된 C7 내지 C10의 치환된 아릴알킬; O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C7 내지 C10의 헤테로아릴알킬; 할로겐으로 치환되고 O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C7 내지 C10의 치환된 헤테로아릴알킬; C4 내지 C10의 시클로알킬알킬; C2 내지 C10의 알케닐로 치환된 C4 내지 C10의 치환된 시클로알케닐알킬; C2 내지 C10의 옥소알킬; 및 C6 내지 C10의 아릴, C7 내지 C10의 알콕시아릴, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 C2 내지 C10의 헤테로시클로알킬, 아미노, C1 내지 C10의 알킬아미노 및 C1 내지 C10의 디알킬아미노로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환된 C2 내지 C10의 치환된 옥소알킬;로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나이며,
    상기 R1 및 R2는 동시에 수소가 아니다.
  11. 청구항 10에 있어서,
    상기 암은 폐암, 비소세포성 폐암, 대장암, 담도암, 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 약학적 조성물.
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논문1(오선영, 이화여대 석사학위논문, 2015)

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