KR910003347B1 - 피페리딜 벤즈아미드 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

피페리딜 베즈아미드 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 위장기능 조절제로 유용한 화합물 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]벤즈아미드 및 그 산부가염을 제조하는 신규방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 종래의 방법들은 영국 특허 제 1,507,463호, 제 1,575,310호 및 미국 특허 4,138,492호에 소개되어 있으며 그의 유용한 약리학적 특성은 스페인 특허 435,753호, 435,754호, 470,722호(일본특허 75-34,871호, 78-152,975호)등에 기술되어 있다. 이들 공지의 특허에 기술된 목적화합물(Ⅰ)의 대표적인 제조방법은 다음 구조식(Ⅱ)의 벤조산의 반응성 유도체인 알킬에스테르나 카보닐클로라이드(산염화물) 또는 혼합무수물을 제조한후 이들 각각의 화합물과 구조식(Ⅴ)의 아미노벤질 피페리딘을 반응시켜 구조식(I)을 제조하는 방법, 구조식(II)의 벤조산과 구조식(V)의 반응에 축합제로 DCC(디시클로 헥실카보디이미드)를 사용하는 방법 등이 알려져 있다. 그러나 이들 방법 중 DCC를 이용하는 방법은 축합제의 가격이 비싸면서 수율도 좋지 못하고, 알킬에스테르나 혼합무수물을 이용하는 방법 또한 수율이 만족스럽지 못하며, 산염화물을 이용하는 방법은 산염화물의 제조시 염산가스발생 및 산염화물의 안정성등 그 제조와 취급에 불편한 단점이 있다.
Figure kpo00002
상기에서는 R는 수소 또는 아세틸기를 표시한다.
본 발명은 공지방법의 단점을 보완, 개선하는 방법으로 상기 구조식(Ⅱ)의 벤조산과 구조식(III)의 축합체를 반응시켜 신규 화합물인 구조식(Ⅳ)의 활성화 중간체를 제조하고, 이 새로운 중간체 화합물을 구조식(Ⅴ)의 아미노 벤질 피페리딘과 반응시켜 목적화합물(Ⅰ)을 제조하는 독창적인 방법으로 온화하고 용이한 조건에서 거의 정량적으로 반응이 진행되어 목적화합물(Ⅰ)을 간편하게 높은 수율과 고순도로 제조할 수 있음을 특징으로 하는 진보된 제조방법을 제공한다.
본 발명을 화학반응식으로 표시하면 다음과 같다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기식에서 R는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명을 보다 구체적으로 설명하며, 공지 물질인 구조식(Ⅲ)[Synthesis, 933(1982)]와 축합체를 이용하여 이것을 구조식(Ⅱ)의 벤조산과 유기염기인 트리에틸아민의 존재하에서 0℃ 내지 실온에서 반응시키면 새로운 화합물인 구조식(Ⅳ)의 활성화 티오화합물을 높은 수율로 간편하게 제조할 수 있으며, 목적화합물(Ⅰ)의 제조시 종전에 사용하던 구조식(Ⅱ)의 벤조산의 유도체인 알킬에스테르나 혼합무수물을 이용하여 구조식(Ⅴ)와 반응시키는 방법, 또는 DCC를 사용하던 방법보다 이 신규의 활성화 중간체를 사용할 경우보다 높은 수율과 고순도로 목적화합물인 구조식(Ⅰ)을 용이하게 제조할 수 있음을 발명하였다.
구조식(Ⅳ)의 제조시 구조식(Ⅱ)의 벤조산 기준으로 염기와 구조식(Ⅲ)의 축합제의 반응 몰비는 1.0 내지 1.2당량 사용하고 이때 메르캅토 벤조티아졸을 0.1당량 내지 1.0당량 첨가하면 부반응을 줄이고 높은 수율을 얻을 수 있으며, 생성된 구조식(Ⅳ)의 활성화된 신규 화합물은 분리하여 사용하거나 또는 분리함이 없이 다음 반응에 이용할 수 있다.
목적화합물(Ⅰ)의 제조시 구조식(Ⅳ) 화합물 기준으로 아민을 0.9당량 내지 1.1당량 사용하여 용매에 따라 반응온도 -10℃내지 40℃의 온도 범위내에서 3시간 내지 8시간 반응시키면 높은 순도와 수율로 원하는 화합물을 얻을 수 있으며 R이 아세틸일때는 통상적인 가수분해 반응을 하면된다.
구조식(Ⅳ)의 활성화된 중간화합물과 목적화합물(Ⅰ)의 제조시 반응 용매로는 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에틸렌클로라이드, 사염화탄소, 벤젠, 톨루엔, 키실렌, N, N-디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘온 등이 사용될 수 있으며 사이클릭에테르 용매나 N,N-디알킬아미드류의 용매를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 목적화합물(Ⅰ)은 필요에 따라 공지의 방법으로 생리학적으로 허용된 신부가염으로 전환할 수 있으며 여기에 적당한 산은 염산, 황산, 말리산, 옥살산등의 무기 또는 유기산이다.
다음은 실시예는 본 발명을 이해하고 실시할 수 있도록 하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하기 위한 것은 아니다.
[실시예 1]
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-S-(2-벤조티아졸릴)벤조티오에스테르
4-아세트아미노-5-클로로-2-메톡시 벤조산 4.873그람(20mmole) 및 2-메르캅토 벤조티아졸 3.345그람(20mmole), 트리에틸아민 2.03그람을 N-메틸피롤리딘온 40밀리리터에 용해시키고 (3-벤즈티아졸-2-일티오)-1,2-벤즈이소티아졸 1,1-디옥사이드 6.65그람(20mmole)을 가한다. 0-5℃에서 3시간 교반한 후 물 700밀리리터를 가하면 침전이 생성된다. 여과하여 건조하면 표제 화합물 7.30그람(93%)을 얻을 수 있다.
mp : 148-150℃
NMR(ppm) : 8.4-8.3(S, 1H), 8.9-8.8(S, 1H), 7.2-7.1(S, 4H), 4.0-3.9(S, 3H), 2.4-2.3(S, 3H)
원소분석 : C17H13ClN2O3S2
이론치(%) : C; 51.97, H; 3.33, O; 12.21
실측치(%) : C; 52.10, H; 3.28, O; 12.25
[실시예 2]
4-아세토아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리딜] 벤즈아미드
4-아세토아미노-5-클로로-2-메톡시 벤조산 4.873그람(20mmole) 및 2-메르캅토 벤조티아졸 3.345그람(20mmole), 트리에틸아민 2.03그람을 N, N-디메틸아세트아미드 40밀리리터에 용해시키고 3-(벤즈티아졸-2-일티오)-1,2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥사이드 6.65그람(20mmole)을 가한 뒤 실온에서 교반시킨다. 3시간 교반 후 1- 벤질-4-아미노 피페리딘 3.8그람(20mmole)을 동일온도에서 10분간 적가하고 5시간 교반시킨다음 1.5% 중조 800밀리리터를 가한다. 생성된 침전을 여과하고 건조하며 표제 화합물 7.4그람(89%)를 얻을 수 있다.
mp : 134-135℃
[실시예 3]
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리딜] 벤즈아미드
실시 예 2에서 얻은 4-아세토아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리딜] 벤즈아미드 7.48그람(18mmole)을 에탄올 20밀리리터에 용해시킨후 50% 수산화나트륨 용액 1.6밀리리터를 적가하고 환류온도에서 3시간 반응시킨다. 실온으로 냉각시 침전이 생성되면 0-5℃로 냉각하고 여과하면 목적화합물 6.53그람(97%)을 얻는다.
mp : 193-195℃
NMR(ppm) : 8.2-8.0(S, 1H), 7.7-7.5(S, 1H), 7.4-7.2(S, 5H), 6.3-6.2(S, 1H), 4.5-4.3(S, 2H), 3.9-3.8(S, 3H), 3.6-3.5(S, 2H), 1.3-1.5(m, 9H)
[실시예 4]
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리딜] 벤즈아미드
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-S-2-(벤조티아졸릴)벤조티오에스테르 7.02그람(20mmole)을 디메틸포름아미드 30밀리리터에 용해시키고 10-20℃ 온도 범위에서 1-벤질-4-아미노 피페리딘 3.8그람(20mmole)을 적가한 뒤 실온에서 5시간 교반시킨다. 1.5% 중조 800밀리리터를 가하여 침전을 생성시킨 뒤 여과하고 건조하여 목적화합물 6.88그람 (92%)를 얻는다.
mp : 148-150℃
[실시예 5]
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리딜]벤즈아미드 말산염(1:1)
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-1-(메틸페닐)-4-피페리딜 벤즈아미드 7.48그람(20mmole)에 에탄올 30밀리리터 및 말산 2.82그람(20mmole)을 넣고 환류 온도에서 1시간 교반한다. 실온에서 냉각하여 1시간 교반시킨 뒤 0-5℃로 냉각하여 여과하면 표제화합물 9.85그람 (97%)을 얻을 수 있다.
mp : 168-170℃
pH : 3.9(1.5% 수용액)

Claims (1)

  1. 구조식(Ⅱ)의 벤조산과 구조식(Ⅲ)의 축합체를 반응시켜 구조식(Ⅳ)화합물을 제조한 다음 구조식(Ⅴ)의 아민과 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    여기에서 R은 수소 또는 아세틸이다.
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