JPS62120371A - ２−メチル−３−カルボン酸アミド−キノキサリン−１，４−ジ−ｎ−オキシドの製造法 - Google Patents
２−メチル−３−カルボン酸アミド−キノキサリン−１，４−ジ−ｎ−オキシドの製造法Info
- Publication number
- JPS62120371A JPS62120371A JP25924985A JP25924985A JPS62120371A JP S62120371 A JPS62120371 A JP S62120371A JP 25924985 A JP25924985 A JP 25924985A JP 25924985 A JP25924985 A JP 25924985A JP S62120371 A JPS62120371 A JP S62120371A
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［技術の分野］
本発明は、 ２−メチル−３−カルボン醜アミドーキノ
キサリン−１，４−シートオキシドの製造法に関する。
キサリン−１，４−シートオキシドの製造法に関する。
［従来の技術］
２−メチル−３−カルボン酸アミド−キノキサリフ −
１，４−シーＮ−オキシドの製造法に関しては、既に、
特公昭４５−２４９８８号、スペイン国特許第４７６．
３７６号等に開示されている。しかし、これら公知方法
においては、特定のベンゾフロキサンとアセト酢酸アミ
ドとをアンモニア又は第一アミンの存在下において縮合
環化させる脱水反応であって、その収率ならびに粗製４
品の被精製性において未だ十分とはいえなかった。
１，４−シーＮ−オキシドの製造法に関しては、既に、
特公昭４５−２４９８８号、スペイン国特許第４７６．
３７６号等に開示されている。しかし、これら公知方法
においては、特定のベンゾフロキサンとアセト酢酸アミ
ドとをアンモニア又は第一アミンの存在下において縮合
環化させる脱水反応であって、その収率ならびに粗製４
品の被精製性において未だ十分とはいえなかった。
因に、本発明の目的物である下記式
（上式中Ｒ２，Ｒ３はそれぞれヒドロキシ基、低級アル
コキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていても
よい直鎖若しくは分岐鎖アルキル基若しくは水素であり
、Ｒ４は水素、低級アルキル、又は、低級アルコキシ基
である。） の２−メチル−３−カルボン酸アミド−キノキサリン−
１，４−ジ−Ｎ−オキシドにおいてＲ２がヒドロキシエ
チル基、Ｒ３及びＲ４が水素である式の物質はオラキン
ドックス（０１ａｑｕｉｎｄｏｘ）という慣用名で知ら
れている。後述の本発明の方法は、特にこの物質の製造
法として好適である。
コキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていても
よい直鎖若しくは分岐鎖アルキル基若しくは水素であり
、Ｒ４は水素、低級アルキル、又は、低級アルコキシ基
である。） の２−メチル−３−カルボン酸アミド−キノキサリン−
１，４−ジ−Ｎ−オキシドにおいてＲ２がヒドロキシエ
チル基、Ｒ３及びＲ４が水素である式の物質はオラキン
ドックス（０１ａｑｕｉｎｄｏｘ）という慣用名で知ら
れている。後述の本発明の方法は、特にこの物質の製造
法として好適である。
前記、公知方法によれば、粗製品の対ベンゾフロキサン
収率は、７３〜７４％程度であり、その純度は、９７％
程度であるが、再結晶により除去不能な不純物が、１％
以上も含まれていることが判った（後述参照）。
収率は、７３〜７４％程度であり、その純度は、９７％
程度であるが、再結晶により除去不能な不純物が、１％
以上も含まれていることが判った（後述参照）。
オラキンドックスに代表される本発明に係る化合物は、
動物用医薬又は飼料添加剤等として有用であるので、そ
れらの用途上、該化合物の純度の影響は、少なくないと
思われる。
動物用医薬又は飼料添加剤等として有用であるので、そ
れらの用途上、該化合物の純度の影響は、少なくないと
思われる。
［発明の目的］
本発明者等は、上述の公知方法の問題点（合成収率が低
いこと、精製が困難なこと）を解決すべく鋭意研究した
。その結果、意外にも有機溶媒に溶解した後述式（１）
のエナミンと後述式（２）のベンゾフロキサンとをアン
モニア又は第一アミンの存在下に１０〜８０℃（好まし
くは３０〜６０℃）で反応させることにより上述の問題
点を解決できることを知って本発明を完成した。
いこと、精製が困難なこと）を解決すべく鋭意研究した
。その結果、意外にも有機溶媒に溶解した後述式（１）
のエナミンと後述式（２）のベンゾフロキサンとをアン
モニア又は第一アミンの存在下に１０〜８０℃（好まし
くは３０〜６０℃）で反応させることにより上述の問題
点を解決できることを知って本発明を完成した。
以上の記述から明らかなように本発明の目的は、前述式
（３）の２−メチル−３−カルボン酸アミド−キノキサ
リン−１，４−ジ−Ｎ−オキシドを収率よく、かつ、高
純度に精製可能なものとして収得する製造法を提供する
ことである。
（３）の２−メチル−３−カルボン酸アミド−キノキサ
リン−１，４−ジ−Ｎ−オキシドを収率よく、かつ、高
純度に精製可能なものとして収得する製造法を提供する
ことである。
［発明の構成・効果］
本発明は下記（１）の主要構成を有する。
（１）有機溶媒中において、アンモニア若しくは第１ア
ミンの存在下に１式 のエナミン（式中、Ｒ１，Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ３はそれぞ
れヒドロキシ、低級アルコキシ、若しくはアルコキシカ
ルボニル基で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖
アルキル基、又は水素である）を式のベンゾフロキサン
（式中Ｒ４は水素、低級アル午ル、又は低級アルコキシ
である）とを１０〜８０℃で反応させることを特徴とす
る式 の２−メチル−３−カルボン酸アミド−キノキサリン１
．４−ジ−Ｎ−オキシド（式中Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は上
述と同一の意味を有する）の製造法。
ミンの存在下に１式 のエナミン（式中、Ｒ１，Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ３はそれぞ
れヒドロキシ、低級アルコキシ、若しくはアルコキシカ
ルボニル基で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖
アルキル基、又は水素である）を式のベンゾフロキサン
（式中Ｒ４は水素、低級アル午ル、又は低級アルコキシ
である）とを１０〜８０℃で反応させることを特徴とす
る式 の２−メチル−３−カルボン酸アミド−キノキサリン１
．４−ジ−Ｎ−オキシド（式中Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は上
述と同一の意味を有する）の製造法。
本発明の方法に使用される前述式（１）のエナミンは、
各種のアセト酢酸アミド、例えば、アセト酢酸ジメチル
アミド、アセト酢酸エチルアミド、アセト酢酸−β−ヒ
ドロキシエチルアミド、アセト酢酸−β−メトキシエチ
ルアミド等とアミン類例えば、エチルアミン、ｎ−ブチ
ルアミン、モノエタノールアミン等又はアンモニアを公
知方法で反応させることにより製造できる。
各種のアセト酢酸アミド、例えば、アセト酢酸ジメチル
アミド、アセト酢酸エチルアミド、アセト酢酸−β−ヒ
ドロキシエチルアミド、アセト酢酸−β−メトキシエチ
ルアミド等とアミン類例えば、エチルアミン、ｎ−ブチ
ルアミン、モノエタノールアミン等又はアンモニアを公
知方法で反応させることにより製造できる。
他方１本発明の方法に使用される前述式（２）のベンゾ
フロキサンとしては、例えば、ベンゾフロキサン、５−
メチル−９５−ブチル、５−メトキシ及び５−エトキシ
−ベンゾフロキサン等を挙げることができる。
フロキサンとしては、例えば、ベンゾフロキサン、５−
メチル−９５−ブチル、５−メトキシ及び５−エトキシ
−ベンゾフロキサン等を挙げることができる。
本発明に係る反応は、例えば下記（４）のように表わる
ことができる。
ことができる。
牛
上記式（４）で例示される本発明の反応において。
主要原料であるベンゾフロキサンおよびエナミンの使用
割合は、前者の１モルに対し、後者を０．８〜２．０モ
ル好ましくは１．０〜１．５モル使用する。
割合は、前者の１モルに対し、後者を０．８〜２．０モ
ル好ましくは１．０〜１．５モル使用する。
本発明の特徴的構成は、有機溶媒に溶解したエナミンに
アンモニア若しくは第一アミンの存在下にベンゾフロキ
サンを添加して反応を行なわせる点にある。
アンモニア若しくは第一アミンの存在下にベンゾフロキ
サンを添加して反応を行なわせる点にある。
本発明に使用するエナミンは、その原料であるアセト酢
酸アミド類とアンモニア又は第一アミンンと有機溶媒中
で公知方法により反応させることによって予め合成する
。
酸アミド類とアンモニア又は第一アミンンと有機溶媒中
で公知方法により反応させることによって予め合成する
。
アセト酢酸アミド類の具体例としては、アセト酢酸ジメ
チルアミド、アセト酢酸メチルエチルアミド、アセト酢
酸−β−ヒドロキシエチルアミド、アセト酢酸−β−メ
トキシエチルアミド等をあげることができ、第一アミン
の具体例としては、エチルアミン、ｎ−ブチルアミン、
若しくはモノエタノールアミンを挙げることができる。
チルアミド、アセト酢酸メチルエチルアミド、アセト酢
酸−β−ヒドロキシエチルアミド、アセト酢酸−β−メ
トキシエチルアミド等をあげることができ、第一アミン
の具体例としては、エチルアミン、ｎ−ブチルアミン、
若しくはモノエタノールアミンを挙げることができる。
本発明に使用するエナミンの有機溶媒溶液は、上述の合
成液をそのま一使用してもよい、使用する有機溶媒とし
ては、限定されないが、好ましくは低級１価アルコール
（特に好ましくはメタノール）、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の極性溶剤である
。
成液をそのま一使用してもよい、使用する有機溶媒とし
ては、限定されないが、好ましくは低級１価アルコール
（特に好ましくはメタノール）、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の極性溶剤である
。
本発明に使用するベンゾフロキサン類の具体例としては
、ベンゾフロキサン、５−メチル−２５−ブチル、５−
メトキシベンゾフロキサン等を挙げることができる。
、ベンゾフロキサン、５−メチル−２５−ブチル、５−
メトキシベンゾフロキサン等を挙げることができる。
本発明の具体的実施方法は、好ましくはアセト酢醜アミ
ド１．０〜１．５モルを溶媒中に溶解若しくは懸濁させ
アンモニア若しくは第一アミン１．５〜５．０モルを添
加してアセト酢酸アミドと反応させてエナミンを合成し
、ひきつづき該合成反応液にベンゾフロキサンを添加す
る方法によって行う。
ド１．０〜１．５モルを溶媒中に溶解若しくは懸濁させ
アンモニア若しくは第一アミン１．５〜５．０モルを添
加してアセト酢酸アミドと反応させてエナミンを合成し
、ひきつづき該合成反応液にベンゾフロキサンを添加す
る方法によって行う。
更に、前述のアセト酢酸アミドの溶媒溶液は、ジケテン
と相当する第一アミンンから公知方法によって合成した
合成反応液をそのま一使用できる。
と相当する第一アミンンから公知方法によって合成した
合成反応液をそのま一使用できる。
前述式（０で例示される本発明の反応は、発熱反応であ
り、必要に応じて反応混合物の温度を１０〜８０℃好ま
しくは３０〜６０℃に保つ。
り、必要に応じて反応混合物の温度を１０〜８０℃好ま
しくは３０〜６０℃に保つ。
反応熱の発生が止まった後は、必要ならば加熱して反応
混合物の温度を１０〜８０℃（好ましくは３０〜ｅｏ℃
に保つ０反応時間は、限定されないが前述のベンゾフロ
キサンの添加について一括で若しくは、０．５〜５時間
で、該添加後も１〜３０時間好ましくは、５〜２０時間
撹拌下に反応を継続する。
混合物の温度を１０〜８０℃（好ましくは３０〜ｅｏ℃
に保つ０反応時間は、限定されないが前述のベンゾフロ
キサンの添加について一括で若しくは、０．５〜５時間
で、該添加後も１〜３０時間好ましくは、５〜２０時間
撹拌下に反応を継続する。
反応終了後、目的物は、淡黄色の結晶として析出してい
るので溶媒と分離し少量の溶媒で洗浄乾燥して収得する
。
るので溶媒と分離し少量の溶媒で洗浄乾燥して収得する
。
本発明の方法の特徴的効果は、下記のとおりである。す
なわち、本発明の方法により得られた２−メチル−３−
カルボン酸アミド−キノキサリン−ジ−Ｎ−オキシドは
、公知方法で合成された同一物と比較して再結晶により
除去困難な不純物を殆んど全く含まないことである０例
えば、相オラキンドックス［註、前述式（３） ” ］
について具体例について云えば、 純度 不純物■ 不純物■ 公知方法 ９７．０８％ １．３６％ ０．７８
％本発明方法 ９９．０４ ％ ０．８３％ θ
％註６％は重量％を意味する 上表において、不純物■は、再結晶により除去可能なも
のであり、不純物■は、再結晶による精製困難なもので
ある。この差異は、この物質の用途（例えば動物用医薬
）的効果に最大な影響を及ぼすことがあると検案される
。
なわち、本発明の方法により得られた２−メチル−３−
カルボン酸アミド−キノキサリン−ジ−Ｎ−オキシドは
、公知方法で合成された同一物と比較して再結晶により
除去困難な不純物を殆んど全く含まないことである０例
えば、相オラキンドックス［註、前述式（３） ” ］
について具体例について云えば、 純度 不純物■ 不純物■ 公知方法 ９７．０８％ １．３６％ ０．７８
％本発明方法 ９９．０４ ％ ０．８３％ θ
％註６％は重量％を意味する 上表において、不純物■は、再結晶により除去可能なも
のであり、不純物■は、再結晶による精製困難なもので
ある。この差異は、この物質の用途（例えば動物用医薬
）的効果に最大な影響を及ぼすことがあると検案される
。
本発明の方法の第二の効果は、本発明方法による目的物
（２−メチル−３−カルボン酸アミド−キノキサリン−
１，４−ジ−Ｎ−オキシド）の収率（対ベンゾフロキサ
ン）は、公知方法により飛躍的に良好であることである
。すなわち、公知方法による該収率が理論値の７３〜７
４重量％であるのに対して、本発明の方法では８４〜８
６％となった。
（２−メチル−３−カルボン酸アミド−キノキサリン−
１，４−ジ−Ｎ−オキシド）の収率（対ベンゾフロキサ
ン）は、公知方法により飛躍的に良好であることである
。すなわち、公知方法による該収率が理論値の７３〜７
４重量％であるのに対して、本発明の方法では８４〜８
６％となった。
その他、本発明の反応時には、第一アミン若しくはアン
モニアの添加は、エナミン溶液に対して予め行うことが
できる（すなわちベンゾフロキサン不存在の状態で添加
する）ことができるから。
モニアの添加は、エナミン溶液に対して予め行うことが
できる（すなわちベンゾフロキサン不存在の状態で添加
する）ことができるから。
反応の遂行又は調整が容易である。
以下実施例によって本発明を説明する。
実施例１
ドライアイスアセトン浴で一１θ〜０°Ｃに冷却したメ
タノール２Ｏｈｕ中にモノエタノールアミン７３．０ｇ
（１，２モル）を投入し、撹拌しながらジケテン８４
．０ｇ（１，０モル）を滴々に添加する。この間、反応
混合物の温度は一１Ｏ〜Ｏ℃に保つ、該添加終了後、反
応混合物の温度を室温に戻し、更に加熱して３５℃とし
、この温度で２時間撹拌を続けた。
タノール２Ｏｈｕ中にモノエタノールアミン７３．０ｇ
（１，２モル）を投入し、撹拌しながらジケテン８４
．０ｇ（１，０モル）を滴々に添加する。この間、反応
混合物の温度は一１Ｏ〜Ｏ℃に保つ、該添加終了後、反
応混合物の温度を室温に戻し、更に加熱して３５℃とし
、この温度で２時間撹拌を続けた。
かくして得られたト（２−ヒドロキシエチル）−アセト
酢酸アミド溶液（反応混合物）を水浴で冷却しながらア
ンモニアガス５１．０ｇ（３，０モル）を５０分で吹込
み、この間、反応混合物の温度を３５℃に保つ。
酢酸アミド溶液（反応混合物）を水浴で冷却しながらア
ンモニアガス５１．０ｇ（３，０モル）を５０分で吹込
み、この間、反応混合物の温度を３５℃に保つ。
アンモニアガスの吹込み後、反応混合物の温度を４５℃
とし、ベンゾフロキサン１３６．０ｇ（１，０モル）を
添加する。該添加方法は、冷却又は加温しつつ反応混合
物の温度を４５℃に保ち、添加時間を含めて７時間撹拌
をつづける。終了後、反応混合物は、淡黄色の結晶とし
て分離する０反応混合物を冷却し、次で吸引濾過し、メ
タノールで洗浄し、乾燥して、Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−２−メチル−３−カルボン酸アミドーキノキサ
リンン−１，４−ジ−Ｎ−オキシドを得る。収量； ２
２８．３ｇ （収率； ｓｅ、ｉ％）、純度； ９９．
０４％。
とし、ベンゾフロキサン１３６．０ｇ（１，０モル）を
添加する。該添加方法は、冷却又は加温しつつ反応混合
物の温度を４５℃に保ち、添加時間を含めて７時間撹拌
をつづける。終了後、反応混合物は、淡黄色の結晶とし
て分離する０反応混合物を冷却し、次で吸引濾過し、メ
タノールで洗浄し、乾燥して、Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−２−メチル−３−カルボン酸アミドーキノキサ
リンン−１，４−ジ−Ｎ−オキシドを得る。収量； ２
２８．３ｇ （収率； ｓｅ、ｉ％）、純度； ９９．
０４％。
比較例１
ドライアイスで一１０〜θ℃に冷却したメタノール２０
０ｍ１にモノエタノールアミン７３．０ｇ （１，２モ
ル）を投入し、次いで撹拌しながら新しく蒸留したジケ
テン８４．Ｏｇ （１，０モル）を−１０〜θ℃で滴々
に添加し、混合物を室温にまでにし、更に３５℃で２時
間撹拌を続けた。調製したト（２−ヒドロキシエチル）
−アセト酢酸アミド溶液中にベンゾフロキサン１３８．
０ｇ（１，０モル）を滴々に添加し、次いでアンモニア
約３．０モルを導入し、反応混合物の温度を時に冷却す
ることによって４５℃以下に保つ。
０ｍ１にモノエタノールアミン７３．０ｇ （１，２モ
ル）を投入し、次いで撹拌しながら新しく蒸留したジケ
テン８４．Ｏｇ （１，０モル）を−１０〜θ℃で滴々
に添加し、混合物を室温にまでにし、更に３５℃で２時
間撹拌を続けた。調製したト（２−ヒドロキシエチル）
−アセト酢酸アミド溶液中にベンゾフロキサン１３８．
０ｇ（１，０モル）を滴々に添加し、次いでアンモニア
約３．０モルを導入し、反応混合物の温度を時に冷却す
ることによって４５℃以下に保つ。
反応熱がとまった後、４０〜４５℃まで加熱し、次いで
６〜８時間撹拌を続ける。この結果、反応混合物は、淡
黄色の結晶として分離する。更にこれを冷却し、次いで
吸引濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥してＮ−（２−
ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−カルボン酸アミ
ド−キノキサリン−１，４−ジ−Ｘ−オキシドを得る。
６〜８時間撹拌を続ける。この結果、反応混合物は、淡
黄色の結晶として分離する。更にこれを冷却し、次いで
吸引濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥してＮ−（２−
ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−カルボン酸アミ
ド−キノキサリン−１，４−ジ−Ｘ−オキシドを得る。
収量： １９３．８ｇ （収率、７３．１％）、純度、
９７．０８％。
９７．０８％。
以上
Claims (5)
- （１）有機溶媒中において、アンモニア若しくは第一ア
ミンの存在下に、式 ▲数式、化学式、表等があります▼…（１） のエナミン（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿１′、Ｒ＿２、Ｒ＿３
はそれぞれヒドロキシ、低級アルコキシ、若しくはアル
コキシカルボニル基で置換されていてもよい直鎖もしく
は分岐鎖アルキル基、又は水素である）を式 ▲数式、化学式、表等があります▼…（２） のベンゾフロキサン（式中Ｒ＿４は水素、低級アルキル
、又は低級アルコキシである）とを１０〜８０℃で反応
させることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼…（３） の２−メチル−３−カルボン酸アミド−キノキサリン１
，４−ジ−Ｎ−オキシド（式中Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿
４は上述と同一の意味を有する）の製造法。 - （２）有機溶媒が、極性有機溶媒好ましくは、炭素数１
〜６の１価アルコールである特許請求の範囲第（１）項
に記載の製造法。 - （３）Ｒ＿１、Ｒ＿１′がヒドロキシル基で置換されて
いてもよい直鎖アルキル基、又は水素であり、Ｒ＿２が
水素であり、Ｒ＿３がヒドロキシ基で置換されていても
よい直鎖アルキル基からなるエナミンを使用する特許請
求の範囲第（１）項に記載の製造法。 - （４）Ｒ＿４が水素であるベンゾフロキサンを使用する
特許請求の範囲第（１）項に記載の製造法。 - （５）エナミンの有機溶媒溶液にアンモニアを混合し、
つづいてベンゾフロキサンを遂次添加して３０〜６０℃
で反応させる特許請求の範囲第（１）項に記載の製造法
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25924985A JPS62120371A (ja) | 1985-11-19 | 1985-11-19 | ２−メチル−３−カルボン酸アミド−キノキサリン−１，４−ジ−ｎ−オキシドの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25924985A JPS62120371A (ja) | 1985-11-19 | 1985-11-19 | ２−メチル−３−カルボン酸アミド−キノキサリン−１，４−ジ−ｎ−オキシドの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62120371A true JPS62120371A (ja) | 1987-06-01 |
Family
ID=17331477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25924985A Pending JPS62120371A (ja) | 1985-11-19 | 1985-11-19 | ２−メチル−３−カルボン酸アミド−キノキサリン−１，４−ジ−ｎ−オキシドの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62120371A (ja) |
-
1985
- 1985-11-19 JP JP25924985A patent/JPS62120371A/ja active Pending
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