CS408091A3 - Isoindoline derivatives, process of their preparation and application - Google Patents

Isoindoline derivatives, process of their preparation and application Download PDF

Info

Publication number
CS408091A3
CS408091A3 CS914080A CS408091A CS408091A3 CS 408091 A3 CS408091 A3 CS 408091A3 CS 914080 A CS914080 A CS 914080A CS 408091 A CS408091 A CS 408091A CS 408091 A3 CS408091 A3 CS 408091A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compound
item
formula
hydrogen
group
Prior art date
Application number
CS914080A
Other languages
English (en)
Inventor
Giichi Goto
Yoshiaki Saji
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of CS408091A3 publication Critical patent/CS408091A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

?'/ ti// - 1 -
Isoindolinonové deriváty, způsob jejich výroby a použití
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových isoindolinonových derivá-tu, které jsou užitečné jako léčiva.
Dosavadní stav techniky. V oblasti antianxiosních léčiv, které patři do skupinyléčiv působících na centrální nervový systém (GN3), byly stu-dovány také různé nové sloučeniny.
Pokud jde o isoindolinonové deriváty, existuje již na ně značný počet odkazů (například jihoafrické patenty č. 7 208 795 a 7 309 139 a evropská patentová přihláška 0 091 241). Poslední z uvedených odkazů pooisuje mimo jiné1 2 sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce I, v němž Z i Zznamená atom vodíku.
Je potřeba, aby ONS léčiva, včetně antianxiosních lé-čiv, byla například orálně podávatelná a aby neměla nepří-znivé účinky, jako je myorelaxační účinek. Až dosud nebylanalezena žádná sloučenina, která by byla z tohoto hlediskauspokojivá.
Podstata vynálezu
Tento vynález
se týká sloučeniny obecného vzorce I
CH2ccn ί němž VV T ϊ "** X znamená atom vodíku,znamená fenylávou skup.: atom halogenu nebo nitroskupi-nu nebo naftyridinylovou sku- pinu, která může mít jeden nebo dva substituenty, které jsouvybrány ze skupiny sestávající z atomu halogenu, hydroxylovéskupiny, alkylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku,alkoxyskupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nitroskupiny,aminové skupiny, methylendioxyskupiny, fenoxy skupiny, ben-zyloxyskupiny, alkanoyloxyskupiny se dvěma až pěti atomy u-hlíku, a- nebo ib —hydroxy—alkylové skupiny s jedním až čtyř-mi atomy uhlíku, benzoylové skupiny, amidové skupiny, kysnovéskupiny, trifluormethylové skupiny, alkylthioskupiny s jednímaž čtyřmi atomy uhlíku, alkanoyloxy(se dvěma až pěti atomyuhlíku)-alkylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku, al-kanoylaminové skupiny se dvěma až pěti atomy uhlíku a alkoxy- karbonylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, která-1 2 koliv ze skupin Z a Z znamená atom vodíku, druhá pak zna-mená alkanoyloxyskupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo 1 2
hydroxylovou skupinu nebo každa z uvdených skupin Z i Z znamená alkoxyskupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo1 2 Z a Z společně znamenají hydroxyiminovou skupinu, oxosxu-pinu nebo skupinu obecného vzorce Ϊ· á v/ v němž ϊ znamená atom kyslíku nebo atom síry a Λ znamená roz-větvenou nebo nerozvětvenou alkylenovou skupinu se dvěma ažčtyřmi atomy uhlíku, která může nést jeden nebo více alkylo-vých postranních řetězců s jedním až Čtyřmi atomy uhlíku,nebo její soli, které působí na centrální nervový systéma jsou užitečné jako antianxiosní léčiva.
Jestliže X ve shora uvedeném obecném vzorci I znamenáatom halogenu, pak znamená atom fluoru, atom chloru, atombromu nebo atom jodu, s výhodou atom chloru, X s výhodouznamená atom vodílcu· nebo 7enylová nebo naftyridinylová skupina kr může mít jedendva substituenty. ?áezi tyto substituenty patří (mimo - 3 - jiné) atom halogenu chloru, bromu, jodu), jedním a2 čtyřmi a-propylová, iáObrotv- (nspr. a^om fluoru,hydroxylová skupina, aikyiová skupina storny uhlíku (např. methylová, ethylová,lová, butylová skupina), alkoxyskupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxy-skupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina), nitroskupina,aminová skupina, methylendioxy3kupina, fenoxyskupina, benzyl-oxyskupina, aIkanoyloxyskupina se dvěma až pěti atomy uhlíku(např. acetoxyskupins, propionyloxyskupina, butyryloxyskupi-na), a- nebo -hydroxy-nižší aikyiová skupina s jedním ažčtyřmi atomy uhlíku (např. hydrcxymethylová, 2-hydroxyethy-lová skupina), benzoylová skupina, amidoskupina, kyanová sku-pina, trifluormethylová skupina, alkylthioskupina s jedním ažčtyřmi atomy uhlíku (např. methylthioskupina, ethylthiosku-pina, propylthioskupina, butylthioskupina), alkanoyloxy-(sedvěma až pěti auomy uhlíku)-alkylová skupina s jedním ažtřemi atomy uhlíku (např. acetyloxymethylová skupina, ace-tyloxyethylová, propionyloxymethylová skupina), alkanoyla-minová skupina se dvěma až pěti atomy uhlíku (např. acetyl-aminová, propionylaminová skupina) a alkoxykarbonylová sku-pina (např. methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, butoxy-karbonylová, isopropoxykarbonylová a propoxykarbonylová sku-pina).
Shora uvedený substituent nebo shora uvedené substitiu.enty mohou být umístěny tak, že jsou v jakékoliv poloze nebov jakýchkoliv polohách na benzenovém nebo naftyridinovémkruhu. Výhodnými jsou takové sloučeniny, které mají takovýsubstituent, s výhodou alkoxyskupinu s jedním až čtyřmi ato-my uhlíku v poloze 4 benzenového kruhu nebo nějaký substitu-ent, s výhodou atom halogenu nebo alkylovou skupinu s jednímaž čtyřmi atomy uhlíku v poloze 5 nebo 7 naftyridinovéhokruhu, např. 1,8-naftyridinového kruhu. 1,8-Naftyridin ses výhodou váže na atomu dusíku v poloze 2.
Ar s výhodou znamená naftyridinylovou skupinu, zvláště1,3-naftyridinylovou skupinu substituovanou atomem halogenuv ooloze 7.
Pokud jde o Z~ a Z'', alkanoyloxyskupina s jedním ažčtyřmi atomy uhlíku znamená například formyloxyskupinu,a o e t oxy s kupinu, pro pi ony 1oxy skupinu, i s opro piony 1 oxy sku-pinu nebo butyryloxyskupinua alkoxyskupins s jedním až čtyř-mi atomy uhlíku znamená například methoxyskupinu, ethoxy-skupinu, propoxyskupinu nebo isopropoxyskupinu.
Jestliže Zx a 7~ společně znamenají skupinu obecné- ho vzorce Ί znamená s výhodou atom kyslíku a alkylenový řetězec A zna-mená s výhodou skupinu se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku nebomůže nést jeden nebo více alkylových (s jedním až čtyřmiatomy uhlíku) postranních řetězců (například methylovou, e-thylovou, propylovou, isopropylovou a butylovou skupinu).Zvláště výhodný je ten případ, když Zx a znamenají ethy-lendioxyskupinu.
Jestliže sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vy-nálezu jsou bazické, mohou existovat jako adiční soli s ky-selinou, zvláště jako fysiologicky přijatelné adiční solis kyselinami, jako jsou například soli s anorganickými ky-selinami (například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinoudusičnou, kyselinou fosforečnou, kyselinou bromovodíkovou)nebo s organickými kyselinami (například s kyselinou octo-vou, kyselinou propionovou, kyselinou fumarovou, kyselinoumaleinovou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyse-linou jablečnou, kyselinou sčavelovou, kyselinou benzoovou,kyselinou methansulfonovou a kyselinou benzensulfonovou).
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět napříkladtak, že se sloučenina obecného vzorce II
v němž Z a Ar znamenají jak shora uvedeno a Ί' znamená hy-droxylovou skupinu nebo její reaktivní derivát, podrobí kon-denzační reakci se sloučeninou obecného vzorce III -o: (m), v němž 2r a Z~ znamenají jak shora uvedeno.
Ve sloučenině obecného vzorce II, Y* (jestliže jde o reaktivní derivát hydroxylové skupiny), znamená například atomhalogenu (například atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,s výhodou atom chloru nebo bromu), alkoxyskupinu s jedním ažčtyřmi atomy uhlíku (např. methoxyskupinu, ethoxyskupinu,propoxyskupinu, isopropoxyskupinu nebo butoxyskupinu) neboK-hydroxydiacylimidový ester (např. N-hydroxysukeinimidovýester, N-hydroxyftalimidový ester, N-hydroxy-5-norbornen- 2,5-dikarboximidový ester).
Sloučenina, v níž Y* znamená atom halogenu, zvláštěhalogenid kyseliny, se může vyrábět halogenací sloučeniny,v níž Y* znamená hydroxylovou skupinu, jmenovitě karboxylovékyseliny, známými způsoby, například působením halogenačníhočinidla (např. oxychloridu fosforečného, oxybromidu fosfo-rečného, chloridu fosforečného, bromidu fosforečného, chlo-ridu fosforitého, bromidu fosforitéhc, thionylchloridu,thionylbromidu, sulfurylchloridu, oxalylchloridu, chloridukyseliny kyanurové, bromidu boritého, jodovodíku).
Rozpouštědlem, které se používá pro halogenací, můžebýt jakékoliv rozpouštědlo, které se pro tento účel obvyklepoužívá. Výhodnými příklady jsou chloroform, dichlormethan,dichlorethan, benzen a toluen.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II a sloučeniny obec— ného vzorce III se pročenina obecného vzorceceniny obecného vzorce •ádi známým způsooc-m. Například, slou-I se může připravit převedením slou-II, v němž Y' znamená hydroxylovou skupinu, na sloučeninu obecného vzorce II, v němž ϊ' zna-mená atom halogenu, známým způsobem a následující reakcíse nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce III, re-akcí sloučeniny obecného vzorce II, v němž Ϊ* znamená hy-droxylovou skupinu jako takové se sloučeninou obecného vzor-ce III v přítomnosti aktivačního činidla kyselin, jako jsounapříklad karbonyIdiimidazol, dicyklohexylkarbodiimid, di-ethylfosforkyanidát nebo difenylfosforylazid, nebo reakcísloučeniny obecného vzorce II, v němž Y* znamená alkoxysku-pinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, přímo se sloučeninouobecného vzorce III. V každém případě se reakce obvykle pro-vádí v organickém rozpouštědle, jako je například uhlovodí-kové rozpouštědlo (např. pentan, hexan, benzen, toluen),halogenované uhlovodíkové rozpouštědlo (např. dichlorme-than, chloroform, dichlorethan, tetrachlořmethan), etherovérozpouštědlo (např. ethylether, tetrahydrofuran, dioxan,dimethoxyethan), esterové rozpouštědlo (např. ethylacetát,butylacetát, ethylpropionát) a amidové rozpouštědlo (např.dimethylformamid, dimethylacetamid, hexamethylfosfortriamid)nebo dimethylsulfoxid, za chlazení (-10 °C až 10 °0), zateploty místnosti (11 °C až 40 °C) nebo za zahřívání (41 °Gaž 120 °C). Reakční doba je obvykle od 10 minut do 12 hodin·Sloučenina obecného vzorce III se s výhodou používá v množ-ství 1,0 až 3,0 ekvivalentů vztaženo na sloučeninu obecnéhovzorce II. Jestliže'je to nutné, reakce se provádí v příto-mnosti organické báze, jako je například pyridin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, diisopropylamin, triethylendi-amin nebo tetramethylethylendiamin, nebo anorganické báze,jako je například hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitandraselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxidsodný nebo hydroxid draselný.
Jestliže se jako reaktivní derivát shora uvedené slou- čeniny obecného vzorce II, v němž Y* znamená hydroxylovou skupinu, používá N-hydroxydiacylimidový ester, pak se reakce takového reaktivního derivátu se sloučeninou obecného vzor-ce III obvykle provádí v rozpouštědle, jako je napříkladdichlormethan, tetrahydrofuran, chloroform, dimethylform-amid, acetonitril nebo voda. Lze používat také jakékolivjiné rozpouštědlo, které je inertní vůči reakci. Tato re-akce se provádí, jestliže je to žádoucí, v přítomnosti orga-nického aminu jako báze nebo v přítomnosti anroganické bázejak bylo shora uvedeno. Reakční teplota se obvykle pohybujeod - 10 °C do ICO °C, s výhodou mezi 0 °C a 30 °C.
Pokud jde o sloučeninu obecného vzorce II, pak se ta-to sloučenina, v níž Y* znamená hydroxylovou skupinu, můžesnadno získat hydrolýzou odpovídajícího esteru, v němž Y*znamená alkoxyskupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, zná-mým způsobem, například reakcí s hydroxidem alkalického ko-vu (například hydroxidem sodným, hydroxidem lithným nebohydroxidem draselným), uhličitanem alkalického kovu (např·uhličitanem draselným, uhličitanem sodným, resp. uhličita-nem lithným), anorganickou kyselinou (např. kyselinou chlo-rovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyseli-nou fosforečnou nebo kyselinou jodovodíkovou) nebo s orga-nickou kyselinou (např. kyselinou octovou, kyselinou propio-novou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou monochloroctovou,kyselinou trichloroctovou, kyselinou methansulfonovou nebokyselinou toluensulfonovou). Jakékoliv rozpouštědlo, kterése obvykle používá, se může používat jako rozpouštědlo prohydrolýzu. Výhodnými příklady rozpouštědel jscu voda, al-kanoly s jedním až čtyřmi atomy uhlíku (např. methanol,ethanol, propanol, butanol), dioxan a dimethylformamid.Jestliže se používá organická kyselina, není vždy potřebapoužívat jakékoliv rozpouštědlo. Reakce se provádí obvykleza teploty od asi - 5 °C do asi 120 °C, s výhodou od 0 °Cdo 80 °C.
Sloučenina obecného vzorce II, v němž Y* znamená al-koxyskupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, se může vyrá-bět podle následujících reakcí: - 8 -
Ve shora uvedených vzorcích X, Ar a Ί' znamenají jak shorauvedeno.
Výchozí sloučenina obecného vzorce VI se může vyrobitpodle způsobu, který je popsán v J. Org. Chem. 26, 2273(1961) nebo v Chem. Commun. 24-5 (1933). Tak napříkladsloučenina obecného vzorce VI se může vyrobit snadno tak,že se nejdříve připraví sloučenina obecného vzorce V reak-cí sloučeniny obecného vzorce IV s aminem obecného vzorce VII
Ar-NK2 (VII), v němž Ar znamená jak shora uvedeno, způsobem podle Chem.
Ber. 40, 4850 (1907), Bull. Soc. Chim. France 26, 749(1959)» II Farmaco Ed. Sc. 23« 448 (1968) nebo Arzneim.-Forsch. 12. 120? (1962) nebo jejich modifikací, načež se postupujepodle postupu popsaného v J. Org. Chem. 26, 2273 (1931) neboChem. Commun. 245 (1968).
Sloučenina obecného vzorce II, v němž Y* znamená niž-ší alkoxyskupinu, se může vyrábět reakcí sloučeniny obecnéhovzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VIII
Fh^PxCHCOY' (VIII),
v němž Y' znamená nižší alkoxyskupinu. Tato reakce sloučeninyobecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VIII kém rozpouštědle, jako je například, to- luen, benzen, xylen, ethylacetát, dimethoxyethan nebo dichlor methan. Lze používat také jakékoliv jiné rozpouštědlo, které
neruší reakci. Reakce se obvykle provádí za teploty asi 10 °C až 120 °0, po dobu asi 10 mi- a: asi ISO °C, s výhodou 25 °( nut až asi 12 hodin, s výhodou 5θ minut až dvě hodiny.
Sloučenina obecného vzorce III se může připravit snadnoznámými způsoby ÍTerrahedron 27, 411 (.1571), J. Chem. Soc. (3) 1037 (1971) nebo J. Chem. Soc. (3), 127 (1970).J nebo je-jich modifikacemi.
Každá sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynále-zu existuje jako optické isomery. Tyto isomery a všechny ra-cemické modifikace jsou v rozsahu tohoto vynálezu. Sloučeninaobecného vzorce I podle tohoto vynálezu se obvykle získává vracemické formě. Příslušné optické isomery se mohou získávat,jestliže je to nutné, optickým rozštěpením známými způsoby.
Je také možné například vyrobit sloučeninu obecného vzorce Iv opticky aktivní formě tak, že se nejdříve sloučenina obec-ného vzorce II, v němž Y* znamená hydroxylovou skupinu, op-ticky rozštěpí známým způsobem a potom se takto získaná op-ticky aktivní sloučenina obecného vzorce II nechá zreagovatse sloučeninou obecného vzorce III podle shora uvedeného způ-sobu. Jako štěpící činidla použitelná pro sloučeninu obec-ného vzorce II, v níž Y' znamená hydroxylovou skupinu, lzeuvést například opticky aktivní aminy, jako je napříkladcinchonin, brucin, chinin a aminokyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu působí nacentrální nervový systém savců. Tyto sloučeniny mají silnouspecifickou vazebnou aktivitu na benzodiazepinové receptorya vykazují silnou a přetrvávající antianxiosní aktivitu vantikonfli.ktním testu u krys. Minimální lethální dávky (MLDs)sloučenin podle vynálezu nejsou menší než asi 1000 mg/kg(p.o.) u krys, tedy velice velké ve srovnání s jejich mini-,málními účinnými dávkami (MEDs), takže bezpečnostní rozmezínových sloučenin je velice široké. Japříklad pro sloučeninu
Í.-J ',’2o:ce I, v němž Ar znamená 7-chlor-l,3-nrfty či-vou ouupinu, hodnora IND pro shora uvedenou, anri- 4 -y z u xrys není vyšší než 20 ng/kg (o.o.). anxiosní ucíi
.iÁ O
Ve srovnání se známými shora uvedenými isoindolinono-vými derivát;/ nebo benzodiazepinovými léčivy, která jsouběžně na trhu jako antianxiosni léčiva, sloučeniny obecnéhovzorce I podle tohoto vynálezu mají širší bezpečnostní roz-mezí, mají velice dobré rozdíly mezi jejich aktivitami čiaktivitou a vedlejšími účinky, jako jsou hypnotické, myore-laxační nebo podobné účinky a mají slabou nebo nepatrnou ú-činnost při vyvolávání takových nepříznivých efektů jako jeospalost a závrat. Dokonce perorální podávání uvedenýchsloučenin vede ke značným terapeutickým účinkům, Uvedenésloučeniny jsou užitečné jako antianxiosni látky pro savce,včetně lidí.
Jako choroby, ktere lze léčit sloučeninami podle vyná-lezu, lze uvést různé psychosomatické choroby a anxiosníneurosy, jako jsou například autonomní, nerovnovážné, neuro-tické emesis, neurodermatitidy, aiopecia areata, neurotic-ké angíny pectoris a dyspnoeneurosis. Uvedené sloučeniny semohou používat při prevenci nebo pro léčení takovýchto cho-rob. Sloučeniny podle vynálezu mají také protikřečovou ú— cmnost. kohou se zedy použittraumatických křečí.
Sloučeniny podle vynálezučlověka, v dávkových formách tijekcí, čípků atd. Dávkováni jekterá má být léčena, na jejíchtorech. Obvyklou orální dávkoumg až 200 mg, s výhodou 0,1 mg Následující příklady jsouilustrace tohoto vynálezu. V ž.vány tak, aoy omezovaly rozsah »ři lecenm epilepsie nebo se podávají savcům, včetněolet, granulí, tobolek, in-různé. Závisí na chorobě,symptomech a na dalších fak-pro dospělého člověka je 0,01až 20 mg za den. zamýšleny jako podrobnějšíčLném případě nejsou zkonstruo-tohoto vynálezu. :i oriKuaa ,;e při.<Laaei .ochemickeho testováni· Příklad 1
Afinita sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu nabenzodiazepinové receptory byla testována s použitím radio-aktivního -diszeparnu.
Test specifické vazby na benzodiazepinové receptory bylprováděn podle způsobu popsaného v literatuře íNature 266, 732 (1977), Buropean J. Pharmacol. 43, 263 (1973)·J« Surovámitochondriální frakce získaná z cerebrálního kortexu kry-sích samců kmene SD starých 9 až 10 týdnů se suspenduje v50mM Tris-HCl pufru (pH 7,4), přidá se testované léčivo v da-né koncentraci a Í^HJ-diazepam (v konečné koncentraci 2 nM)·Každá suspense se inkubuje dvacet minut při teplotě 4 °G, po-tom se zfiltruje filtrem ze skleněných vláken Whatman GF/3a radioaktivita -diazepamu na filtru se změří kapalino-vým počítačem scintilací. Stanoví se koncentrace testovanéholéčiva, při níž je vazba -diazepamu inhibována z 50 %,hodnota ΙΟ-θ. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I.
Tabulka i
sloučenina I X Ar Z1, Z2
5—Cl -^-OCS3 -HOH
5—Cl // -O °Ί
5-HO2 » (J 5—Cl -θ-OCHj f] 5-H02 » -0 IC50 (nM) 3.4 7 2.4 0 2 1.9 8.7 1 6.1 6 - 12 Ίabulka I (pokračováni) sloučenina X T Ar Z1,Z2 IC50 CnM) 5-NO2 >r -NOH 7.9 4 fl Wcx -0 0.5 3 7 H tr <°1 oJ 0.380 H .OCHj och3 L2 9 H tf -NOH 0.6 4 5 H ir VAhj 2.4 0 H * 0 4.9 0 H •r 0 0.5 6 2 H tr 0 1.2 3 H tř ococh3 H 0.5 0 1 H * OCOC2H5 a 1.0 0 H fi 0.794 V příkladech 2 až Jsou uvedeny farmakologické testy,při nichž byly sloučenin;; obecného vzorce I podle vynálezutestovány na antianxiosní, myorelaxační a hypnotický účinek, Fřiklad 2
Antianxiosní účinnost Měření antianxiosní účinnosti bylo prováděno podle - 13 - ''Psychopharmacolo í Přístroj, kterýcen z nerezavějíc;
Vogela a spal. jícím způsobempodlahou s raš gis 21, 1 (1970).) následu-obsahujs velký jasný box s í oceli, menší neprůhledný tmavý box a trubku pro pirí, byl uspořádán tak, aby krysa,která je tam umístěna, mohla dostávat do tlapek roštovou po-dlahou elektrické šoky vždy po každém dvacátém líznutí. Te-stované sloučeniny se podávají orálně každému krysímu samci(DS/JOL), kterému byl znemožněn přístup k vodě po dobu 48hodin před testem. Každá krysa byla pak po 30, 60 nebo 130minutách po podání umístěna do shora uvedeného přístroje.Každé tři minuty byl zaznamenán počet olíznutí. Bylo sta-noveno zvýšení počtu olíznutí ve srovnání se skupinou, jížbyl podán pouze fysiologický solný roztok. Toto zvýšení bylovzato jako míra antianxiosní účinnosti. Na tomto základě pakbyla stanovena minimální efektivní dávka. Výsledky tří ty-pických příkladů sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedenyv tabulce II, Příklad 3
Myorelaxační účinnost
Používají se skupiny o šesti krysách. Tyto krysy se u-místí na rotující tyč o průměru 3,5 cm. Tyč rotuje rychlostí3 otáček za minutu. Bylo sledováno, zda se zvířata udrží natyči jednu minutu nebo nikoliv. Byla. počítána dávka (ΕΏ^θ)testované sloučeniny, které je potřeba pro to, aby 50 % krysodpadlo od tyče ÍJ. Am. Pharmaceutical Association 46, 208(1957)·3. Výsledky tří typických příkladů sloučeniny obec-ného vzorce I jsou uvedeny v tabulce II. Příklad 4
Hypnotický účinek
Myším (skupiny po osmi) byla orálně podána testovaná sloučenina a po třiceti minutách jim bylo intraperitoneálně podáno 25 mg/kg pentobarbitalu. Ztráta vstávacího reflexu, který trval dvě minuty nebo déle během třicetiminutového ob- dobí po podání pentobarbitalu, byl vzat jako indikace hypno- - χ;- - . Syua vypočtena davza testované sloučeninyje zapotřebí pro získání 50^ hypnotického ú-Výsledky tří typických příkladů sloučeninye I jsou uvedeny v tabulce II· tickeho účinku(SD^q), kteréčinku u myší.obecného vzore
Tabulka II
sloučenina obec.vzorce I antianxiosníúčinnost m^orelaxační účinnost hypnotická účinnost X T2 Ar Z-,Z* MED (mg/kg) sd50 (mg/kg) J2D- (mg?Sg) H 5 >80 >50 H /r =0 20 >80 2 4.8 H , <0CH3 . och3 >20 >40 *5 0 H • <n >20 >80 40.2 OH Příklad 5 5-chlor-5-(l,4-dioxa-8-azaspiro L4.5Jdekan-8-yl)-karbonylme-thyl-2-(4-methoxyfeny1)isoindolin-l-on K roztoku 5»32 g 6-chlor-2-(4-methoxyfenyl)-5-oxoiso-indolin-l-octové kyseliny ve $0 ml dimethylformamidu se zachlazení ledem a míchání přidá 1,57 g l^-dioxa-S-azaspiro-íZio5Jdekanu, 2,5 ml triethylaminu a 2,12 g diethylfosforky-anidátu. Směs se míchá jednu hodinu za chlazení ledem. Kreakční směsi se přidá 150 ml ledové vody a směs se nechástát. Vznike tak krystalická sraženina, která se odfiltru-je, promyje vodou a vysuší. Rekrystalizací z etheru se získá4,15 g bezbarvých krystalů s teplotou tání 156 až 157 °C.
Pro Q2®5 vypočteno: 65,08 % C, 5,52 % H, 6,15 % JT,nalezeno: 65,26 % 0, 5,y4 % E, 5,92 % N. — Í5 Příklad o
Stejným způsobem jako v příkladu $ se získají slouče- niny , které jsou uvedeny v tabulce III,
Tabulka I.
analýza ΐ*ΐβ molekulární X Z1 ,Z2 (° G) vzorec Qnal·) c H N 5-01 -NOH 209—211 61.75 (6L82 518 523 982 989) 5—Cl -0 171—173 6400 (6411 513 521 6.79 658) O-i 5-N02 ( J 197 ε24025^103θ7 .61.66 (6156 539 539 899 887) H <°3 0J 164-166 θ24Η2δΝ2°5· 6823 (6821 620 619 663 654) 5-H02 -0 166-167 C22H21N306 6241 (62.72 5.00 5.05 992 984) 5-N02 -NOH 199-200 ^22H22N4°6 6027 (6039 505 501 1278 1271) 5-d < 180-182 %2H23N2°4 6369 (63.12 559 553 6.75 671) 5-N02 <°H 204-205 ^22?2303θ6 6211 (6233 545 553 988 990) Přiklad 7 2-(7-Chlor-l,8-na ftyr idi n-2-y1)-3-(1,4-dioxa-8-azaspiro-Í4.5-idekan-8-yl)karbonylmethylisoindolin-l-on
Ke směsi 20,4 g 2-(7-chior-l,8-naftyridin-2-yl)-3-oxoisoindolin-l-octové kyseliny a 250 ml dimethylfcrmamidu - 16 - se přidá 16 mi triethylaminu, 10,*· g 1,*—dioxa-8-azaspiro-[*•.5Mekánu a 16 ml diethylfosforkyanidátu. Tato směs semíchá dvacet minut. Po přidání vody se získá krystalická sra-ženina, která se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získáse tak 26,4 g surových krystalů. Rekrystalizací ze směsi me-thylenchloridu s ethylacetátem se získá 27,1 g bezbarvýchkrystalků s teplotu tání 238 až 239 °C. Pro vypočteno: 62,70 % 0, 4,34 % H, 11,70 % K, nalezeno: 62,84 % C,4,90 % fí, 11,67 % N. Příklad 8
Podobným způsobem Jako v příkladu 7 se získají slouče-.iny, které Jsou uvedeny v tabulce IV.
Tabulka IV
analýza t.t· molekulární vypočtenoX Z1,Z2 q\ vzorec (nalezeno)
C H H H -NOH 245-247 Cg3H2oClN5O3 61.40 (6115 448 449 1557 1531) H -0 263 c23B19cur4o3 6352 (6354 440 446 1288 1283) H och3 och3 207-208 C25H25C1N4O4 624 3(6266 524 519 11.65 11.77) H <£c2h5 oc2h5 203-204 C27H2gClN404 63.71 (6334 574 557 1L01 1113) H »3 218-221 Ο28029^1Ν4Ο4 6455 (6450 551 545 1075 1080) H 0 281-282 C26025C1H4O4 6335 (6234 511 538 1137 1118) H O S-/ 225-227 59.47 Cg^sClN^j&amp;j^O 480 476 10.67 1053) - I? - ?aoulk; (pokrač ování)
molekulární vzorec ZSZ' analýza vypočteno
(nalezeno)c H H <a 58.76 454 1096 H 249-250 ^sHzaCiNíOaSgCsaes 446 1086) • 5336 387 1L94 5-C1 -0 259-260 C23H18C12N4O3 (5843 385 1151) 57.57 378 1459 5-NO2 o 290-292 CzsHisCINsOs (5733 374 1447) On 5849 432 1091 5—Cl G 263-264 ^5^22^2^4θ4 (5834 412 1054) Π-Ι 57.31 423 1337 5-NOg <Ί oJ 295-297 C25H22plH5O6 (57.21 416 1340) 0-i 57.31 423 1337 6-N02 (1qJ 295-297 C25H22ClHg0g (57.03 419 1313) H CCOCH3 234-235 C25H23CHÍ4O4 62.70 (6299 484 4.73 11.70- 1187) H jDCOCaHs H 233-234 C26H2^31N4O4 6335 (6346 511 518 1137 1126) 57.56 378 1450 6-N02 =0 >300 C23HigClN505 (57.50 385 1441) OH 6323 484 1282 H 270-271 θ23^21^^4θ3 (6300 4.78 12.72) Příklad 9 2- (7-Chlor-5-methy1-1,8-naf ty ridin-2-y1)-3-( 1,4-di oxa-8-azaspiro Í4.5J dekan-8-yl)karbonylmethylisoindol.in-l-on
Za chlazení ledem a za míchání se k roztoku 3,5 g2-(7-chlor-5-methy1-1,8-na ftyridin-2-y1)3-oxoisoindolin-l-octové kyseliny ve 30 ml dimethy1formamidu přidá 1,6 g 1,4-dioxa-8-azaspiroÍ4,>]děkanu, 2 ml triethylaminu a 2,2 g.diethylfosforkyanidátu. Tato směs se míchá za chlazení ledemdalší dvě hodiny· Přidá se k ní 200 ml ledové vody a směsse nechá stát. Výsledná krystalická sraženina se odfiltru-je, promyje vodou a vysuší. Pekrystaiizací ze směsi - 13 uncn...orm-3zn3nu a etnerem <x : ·'-}krystalů □ teoiotou tání 259 až xbx ~c. rro ·, $,li % K, 11,5? % Ν» nalezeno i vyoocteno: 65,.54 % 5,10 % H, 11,41 % K. g oezoarvycn4 '' '’ Γ - * '-v £ . Příklad 10 2-( 7-0hlor-5-methy 1-1,3-naf ty ridin-2-y i}-5-(4-.piperidcn- 1- y 1) ka r bony lme t hy lisoindoii n-l-on X roztoku 2,1 g 2-(7-chlor-5-methy i-i,8-naftyridin- 2- yl)-5-oxoisoindolin-l-octové kyseliny ve 55 ml dimethyl-formamidu se za chlazení ledem a míchání přidá 1,2 g 4-pi-peridonu, 1,5 ml triethylaminu, 0,5 g 4—dimethylamínopyridi-nu a 1,6 g diethylfosforkyanidátu. Směs se míchá za chlazeníledem další tři hodiny, přidá se 200 ml ledové vody a výsledná krystalická sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vy-suší· Pekrystalizací z dichlormethanu se získá 2,15 g bez-barvých krystalů s teplotou tání 512 až 514 °0. Pro C24H21C1N4°5 spočteno: 64,21 % O, 4,72 % H, 12,43 % N,nalesenoí 6^,55 % 0, 4,69 % K, 12,60 % N. Příklad 11 2—7—Chlor-1,3-naftyridin—2—y1)-5-(1,4—dioxa—8—azaspíroίΑ·5-—deka n-8-y1)ka r b onylme thylisoindolin-l-on (1) Ke 2,6 g 2-(7-chlor-l,3-naftyridin-2-yl)5-osoiso-indolin—1—octové kyseliny se přidá 6 ml thionylchloridu·
Směs se míchá třicet minut za teplot;/ místnosti, potom sezahřívá patnáct minut na 60 °C. Thionylchlorid (nadbytečný)se odstraní oddestiiovánim· Získá se tak 2,56 g 2-(y-chlor— 1,3-naftyr idin-2-y1)5-oxoisoindolin-l-acety1-chlo r idu.
Tento produkt se bez dalšího Čištění použije přímo pro dal-ší reakci· (2) Roztok 2,66 g acetylchloridu, který byl získán sho- ra uvedeným postupem, ve 20 mi dichlormethanu se přidá k ro: toku 2,1 g 1,4-dioxa-3-azaspiroí.4,5-iděkanu a 5 ml triethyl- aminu ve 50 ml dichlormethanu za chlazení ledem a za m-j eráry
la oddesmilováním se získá 2,71 g surových, krystalů. Tentoprodukt se překrystaluje ze směsi methylenchloridu s etheremv poměru 1 : 2. Získá se tak stejná sloučenina jako v příkla-du 3, která taje při 238 až 239 °0. Příklad 12
Tablety (1) 2-(7-chlor-l,8-naítyridin-2-yl)-3-(l»4~dioxa-8-azaspiro Í4.5Jdekan-8-yl)karbonyl·methylisoindolin-l-on (2) laktosa (3) kukuřičný škrob (4) stearan horečnatý 1 6 89 g29 gi g
Shora uvedené složky (1) a (2) a 15 g kukuřičného škrobuse smíchají a granulují se pastou připravenou z 8 g kukuřič-ného škrobu. Ke granulím se přidá 6 g kukuřičného škrobu asložka (4) a směs se vytlačuje tabletovacím strojem. Získáse tak 1000 tablet o průměru 5 nnn, z nichž každá obsahuje1 mg složky (1). Příklad 13 2-(7-Ghlor-l,8-na ftyridin-2-y1)3-oxois oindolin-l-octová ky-selina (1) Směs 4-6,0 g 2-(7-chlor-l,3-nsftyridin-2-yl)-3-hy~droxyisoindolin-l-onu, ?8 g terč.butyloxykarbonylmethylen-trifenylfosforanu a 300 ml toluenu se vaří pět hodin podzpětným chladičem. Směs se zahustí a zbytek se vyčistí chro—matografií na koloně silikagelu (eluce směsí dichlormethanus ethylacetátem). Získá se tak 54,5 g tero.butylesteru 2-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)—3-oxoisoindolin-l-octové kyseliny.Pekrystalizací ze směsi toluenu s etherem se získají bezbar-vé krystaly s teplotou tání 210 až 211 °C. Pro ^22^20^^3^3vypočteno: 64,47 % 0, 4,92 H, 10,25 -N» nalezeno: 64,66 % 0, 10,27 - 20 -
terč.butylesteru získaného v odstavci Cl)· Tento roztok senechá stát dvě hodiny, potom se zahustí a přidá se ether. Vý—
Fríklad 14 6-Ghlor-2-(4-methoxyfenyl)-5-oxoisoindolin-l-octová kyselina (1) Roztok 20 g 5-chlor-2-(4-methoxyfenyl)-5-hydroxyiso-indolin-l-onu a 27 g ethoxykarbonylmethylentrifenylfosforanuve 200 ml suchého toluenu se zahřívá tři hodiny na teplotu110 °0. Fo ochlazení se odstraní výsledný trifenylfosfinoxid·Rekrystalizace surových krystalů poskytla 19,6 g ethylesteru 6-c hlor-2-(4-me thoxy f e ny i-3-oxo i střído 1 in) -1-oc tové kyselinyjako bezbarvé krystaly s teplotou tání 129 až 131 °C· ProG19H13CiN04 vypočteno: 65,42 % G, 5 »04 % H, 5,39 % N, nale-zeno: 65,4? % G, 5»06 % H, 5>8? % N. (2) K roztoku 16 g esteru získaného shora uvedeným způ-sobem v odstavci ad (1) ve 200 ml methanolu se přidá 50 mlvody a 27 g uhličitanu draselného. Směs se míchá tři hodinypři 80 °C. Fo ochlazení se nadbytek methanolu oddestiluje. K odparku se přidá 150 ml 5N kyseliny chlorovodíkové. Výsled-ná krystalická sraženina se odfiltruje, promyje vodou, vysu-ší a překrystaluje z methanolu. Získá se tak 14,2 g titulnísloučeniny tající při 250 až 251 °G. Pro C^H^CINO^ vypoč-teno: 61,54 % G, 4,25 % H, 4,52 % N, nalezeno: 61,53 % 0, 4,26 % H, 4,50 % N.

Claims (13)

  1. 21 - PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I
    kde X znamená atom vodíku, atom halogenu nebo nitro, Ar je fenyl nebo naf tyridinyl, který může mít jeden nebo dva subetituenty vybrané ze skupin halogen, hydroxyl, C^_^alkyl, C^^alkoxy, nitro, amino, methylendioxy, fenoxy, benzyloxy, C^^alkanoyloxy ,<<- nebo o -hy droxy-C^ alkyl, benzoyl, amido, kyano, trifluormethyl, alkylthio, C2e5alkanoyloxy-C^_j- alkyl, C2 ^alkanoylamino a C^^alkoxykarbonyl, a buď skupina ir nebo znamená vodík a druhá znamená C, Áalkanoyl- 1 2 oxy nebo hydroxyl, každá skupina Z a Z znamená C. Aalk- 1 2 ·*“*oxy, nebo Z a Z společně znamenají hydroxyimino, oxo neboskupinu obecného vzorce
    v němž Y znamená kyslík nebo síru a A znamená rozvětvenýnebo nerozvětvený C2_^alkylenový řetězec, který může mítjeden nebo více C^^alkýlových postranních řetězců,nebo její sůl.
  2. 2. Sloučenina podle bodu 1, kde Ar znamená fenyl.
  3. 3. Sloučenina podle bodu 1, kde Ar znamená naftyridinyl.
  4. 4. Sloučenina podle bodu 2, kde fenyl je substituovánalkoxy skupinou,
    3. Sloučenina podle bodu 3, kde naftyridinyl· je substituovánhalogenem a/nebo; C^_^alkylem.
  5. 6. Sloučenina podle bodu 1, kde X znamená vodík. »1 2 7· Sloučenina podle bodu 1, kde bud Z, nebo Z znamená vodík,1 2 druhá ze skupin Z a Z znamená hydroxyl. 1 2
  6. 8. Sloučenina podle bodu 1, kde Z a Z společně znamenají oxo 1 2
  7. 9. Sloučenina podle bodu 1, kde Z a Z společně znamenajískupinu obecného
    A
  8. 10. Sloučenina podle bodu 9, kde 7 znamená kyslík.
  9. 11. Sloučenina podle bodu 1, kde X znamená vodík, Ar znamenánaftyridinyl, který je substituován halogenem, a Z1 a Z2spolu znamenají skupinu obecného vzorce
    - 23 - t v němž Y znamená kyslík a A znamená nerozvětvený C^^alkylen.
  10. 12. Sloučenina podle bodu 1, kterou je 2-í7-chlor-l,8-naftyridin--2-yl)-3-(4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonylmethylisoidolin-l-on. 13· Sloučenina podle bodu 1, kterou je 2-(7-chlor-l,8-naftyridin--2-yl)-3-f4-piperidon-l-yí) karbony lmethylisoindolin-l-on.
  11. 14. Sloučenina podle bodu 1, kterou je 2-(7-chlor-l,8-naftyridin--2-yl) -3-(l ,4-dioxa-8-azaspiro[4,5*1 dekan-8-yl)karbonylmethyl-iaoindolin-l-on.
  12. 15. Způsob výroby sloučeniny podle bodu 1, vyznačujícíse tím t že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce II
    v němž X a Ar mají shora uvedený význam a Zaznamená hydroxylnebo jeho reaktivní derivát* se sloučeninou obecného vzorce III 1 2 v němž Z a Z mají shora uvedený význam.
  13. 16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím,že obsahuje účinné množství sloučeniny podle bodu 1, kterépůsobí na centrální nervový systém, a farmaceuticky přijatelnýnosič, vehikulum nebo ředidlo. Zastupuje:
CS914080A 1984-09-14 1991-12-27 Isoindoline derivatives, process of their preparation and application CS408091A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59193073A JPS6169773A (ja) 1984-09-14 1984-09-14 イソインドリノン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS408091A3 true CS408091A3 (en) 1992-04-15

Family

ID=16301753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS914080A CS408091A3 (en) 1984-09-14 1991-12-27 Isoindoline derivatives, process of their preparation and application

Country Status (10)

Country Link
US (2) US4695572A (cs)
EP (1) EP0174858B1 (cs)
JP (1) JPS6169773A (cs)
AT (1) ATE39693T1 (cs)
CA (1) CA1304381C (cs)
CS (1) CS408091A3 (cs)
DE (1) DE3567210D1 (cs)
HK (1) HK3992A (cs)
MX (1) MX9203039A (cs)
SG (1) SG105191G (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2607503B1 (fr) * 1986-12-02 1989-02-24 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2607504B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-27 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5102890A (en) * 1989-09-05 1992-04-07 Rhone-Poulenc Sante Pyrrole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them
US5273978A (en) * 1991-07-10 1993-12-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active isoindoline derivatives, their production and use
EP0529778A1 (en) * 1991-07-10 1993-03-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active isoindoline derivatives, their production and use
FR2687154B1 (fr) * 1992-02-07 1995-05-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau derive de l'isoindolinone, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent.
FR2695389B1 (fr) * 1992-09-08 1994-11-04 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau dérivé de l'isoindolinone, sa préparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent.
GR1001497B (el) * 1992-10-08 1994-02-28 Takeda Chemical Industries Ltd Οπτικώς δραστικά ισοϊνδολινο παράγωγα, η παραγωγή και η χρησιμοποίηση αυτών.
EP0602814A1 (en) * 1992-12-18 1994-06-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Crystal forms of optically active isoindolines and their use
US7937406B2 (en) * 2003-09-11 2011-05-03 Oracle America, Inc. Mechanism for automatically establishing a resource grid
CN117263909A (zh) * 2023-09-21 2023-12-22 常州大学 一种由亚砜叶立德制备异吲哚啉-1-酮的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL34317A0 (en) * 1969-04-23 1970-06-17 Kabi Ab Substituted acetamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
OA04285A (fr) * 1972-01-07 1979-12-31 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la pyrrolo (3,4-b) pyrazine et leur préparation.
US3966931A (en) * 1972-12-04 1976-06-29 Rhone-Poulenc S.A. 1,4-Dithino[2,3-c]pyrrole compositions
US4129729A (en) * 1978-01-03 1978-12-12 Monsanto Company 3-Phenacyl and phenacylidene phthalimidines and corresponding naphthoyl derivatives
SE7907121L (sv) * 1979-08-27 1981-02-28 Astra Laekemedel Ab Ftalimidinderivat
US4244966A (en) * 1979-09-24 1981-01-13 American Home Products Corporation 1,3-Dihydro-3-(2-hydroxy-, 2-bromo- or 2-chloroethyl)-2H-isoindol-1-one derivatives
DE3378763D1 (en) * 1982-04-02 1989-02-02 Takeda Chemical Industries Ltd Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
JPS58189163A (ja) * 1982-04-02 1983-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 縮合ピロリノン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
MX9203039A (es) 1992-07-01
JPH0254838B2 (cs) 1990-11-22
SG105191G (en) 1992-02-14
HK3992A (en) 1992-01-17
ATE39693T1 (de) 1989-01-15
EP0174858B1 (en) 1989-01-04
US4695572A (en) 1987-09-22
EP0174858A1 (en) 1986-03-19
JPS6169773A (ja) 1986-04-10
DE3567210D1 (en) 1989-02-09
US4778801A (en) 1988-10-18
CA1304381C (en) 1992-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900007780B1 (ko) 축합된 피롤리논 유도체의 제조방법
US4753951A (en) Condensed imidazopyridine derivatives useful as psychotropic agents
US4954504A (en) N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity
JPWO2017069279A1 (ja) 複素環化合物
SK1582003A3 (en) Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof
CS408091A3 (en) Isoindoline derivatives, process of their preparation and application
RO114133B1 (ro) Derivati de galantamina
WO2018181345A1 (ja) 複素環化合物
NO168104B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(pyridinyl)-1h-indol-aminer
DK164704B (da) 3,6-disubstituerede triazolo-oe3,4-aaa-ftalazinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, udgangsforbindelse til anvendelse i fremgangsmaaden samt anvendelse af og farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne
JPH06145170A (ja) ヘテロ環式化合物、その製法及びこれを含有する高血圧及びうつ血性心不全治療用医薬組成物
US5063233A (en) N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists
JPH08511802A (ja) ビス−イミド抗腫瘍剤のための多環式および複素環式発色団
FI64589C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-amino-2-piperidinokinazolinderivat
KR100241662B1 (ko) 히드로이소퀴놀린 유도체
US4977175A (en) 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives as 5HT3 -antagonists
US4880801A (en) Heterocyclic amino compounds
CA2983391C (en) Acylated 4-aminopiperidines as inhibitors of serine palmitoyltransferase
US5641787A (en) Indole derivatives as dopamine D4 antagonists
CN114072398B (zh) 抑制tdg活性的化合物
US5449787A (en) N,N&#39;-disubstituted amide derivatives
KR20160068948A (ko) RORyt의 이차 알코올 퀴놀리닐 조절제
US5736558A (en) 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety
Agasimundin et al. Annelation of isocytosines by reaction with methyl N-cyanomethanimidate and sodium methoxide: influence of substitution on the course of the reaction and rearrangements
FI84723B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-isoindolin-1-oner.