JPH082858B2 - ビフェニルヒドロキサム酸類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はビフエニルヒドロキサム酸類、更に詳しく
は、△^５−リポキシジエナーゼの抑制剤であつて、たと
えば抗アレルギー剤としておよび気管支喘息の治療に有
用な、ビフエニル基を含有するヒドロキサム酸類に関す
る。

発明の構成と効果 本発明に係る化合物は下記式〔Ｉ〕で示され、その全
ての立体異性体を包含する。

〔式中、ｍは１〜７、ＸはＯまたはNH、Ｒは低級アルキ
ル、およびR¹はＨである〕 すなわち、本発明化合物としては下記タイプの化合物
が包含される。

本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いる
各種語句および記号の定義は、以下の通りである。

「低級アルキル」または「アルキル」としては、炭素
数12以下、好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖基の両
方が包含され、たとえばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチ
ルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、
ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、およびこれら
の各種分枝鎖異性体が挙げられる。

前記式〔Ｉ〕の本発明化合物であつて、ｍが１および
２つのフエニル環基が互いにパラ位にある化合物が好ま
しい。

各種の本発明化合物は、以下に説明する手順に従つて
製造することができる。

ＸがNHである本発明化合物〔IC〕は、出発物質として
式： のビフエニルアルキルカルボン酸を用い、以下の手順で
製造される。すなわち、ビフエニルアルキルカルボン酸
〔Ａ〕をベンゼンまたは他の溶剤（たとえばクロロホル
ムまたはジクロロメタン）に溶解した溶液を塩化オキサ
リルおよび少量のジメチルホルムアミドで処理して、
式： の酸クロリドを形成し、これを塩化メチレンに溶解し、
水中のナトリウムアジドおよび で処理して、式： の化合物を形成する。化合物〔Ｃ〕を1,2−ジメトキシ
エタンに溶解し、N₂下加熱して式： のイソシアネートを形成し、これをN₂雰囲気中トリエチ
ルアミンおよびテトラヒドロフランの存在下、式： のヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、式： のヒドロキサム酸を形成する。

ＸがＯである本発明化合物〔IA〕は、出発物質として
式： （Ｘ′はＯ） のビフエニルアルカノールを用い、以下の手順で製造さ
れる。すなわち、ビフエニルアルカノール〔Ｆ〕を塩化
メチレン中のトリエチルアミンなどの有機塩基の存在
下、式： の４−ニトロフエニルクロロホルメートで処理して、
式： のビフエニル化合物を形成する。次いでビフエニル化合
物〔Ｈ〕をN₂下トリエチルアミンおよびテトラヒドロフ
ランの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩〔Ｅ〕で処理
して、本発明化合物〔IA〕を形成する。

本発明化合物〔Ｉ〕は△^５−リポキシジエナーゼ抑制
剤であつて、大食細胞のロイコトリエンC₄形成を防止す
る〔サムエルソン,B著、Science、vol.220、568〜575
頁、（1983年）参照〕。本発明化合物をヒトまたは動物
に投与すれば、レアギン性または非レアギン性のアレル
ギーを治療することができる。喘息の治療が好ましい
が、ロイコトリエン類が過敏症の薬理伝達物質と考えら
れるアレルギーも治療することができる。たとえば、ア
レルギー鼻炎、食物性アレルギーおよびジンマ疹などの
症状並びに喘息、気管支喘息および喘息性気管支炎の治
療に本発明化合物を用いることができる。

治療にあたつて、有効かつ実質上非毒性量の本発明化
合物を用いる。

本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各
種哺乳動物（たとえばヒト、ネコ、イヌ等）に、約１〜
100mg/Kg、好ましくは約１〜50mg/Kg、特に好ましくは
２〜25mg/Kgの用量範囲の有効量で経口、非経口または
噴霧投与することができ、これらは１日１回または２〜
４回に分けて投与される。

本発明化合物〔Ｉ〕の１種または混合物の単位用量当
たり、約５〜500mgを含有する剤形（たとえば錠剤、カ
プセル剤、溶液剤、懸濁液剤または噴霧剤）に、活性物
質を用いることができる。それらは通常の方法で、医薬
用として一般に用いられている生理学的に許容しうるビ
ヒクルもしくは担体、賦形剤、結合剤、安定化剤、芳香
剤等と調剤することができる。また、上述の如く本発明
化合物の一部は、本発明の他の化合物の中間体としても
役立つ。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例であ
る。他に特別の指示がなければ、全ての温度は℃で示
す。

実施例１ Ｎ′−〔〔1,1′−ビフエニル−４−イル〕メチル〕
−N³−ヒドロキシ−N³−メチル尿素の製造：− A.4−ビフエニルアセチルアジド 乾燥ベンゼン中の４−ビフエニル酢酸（8.48g、40ミ
リモル）の懸濁液を氷浴で冷却および撹拌し、塩化オキ
サリル（5.0ml、57.5ミリモル）を加えた後、乾燥ジメ
チルホルムアミド（0.5ml）の乾燥ベンゼン溶液を加え
る。激しいガス発生がおさまつた後、得られる溶液を室
温で30分間撹拌する。次いでこれを蒸発し、減圧乾燥
（オイルポンプ、30以下）して、４−ビフエニルアセチ
ルクロリドを固体で得る（9.3g、100％以下）。これを
特性決定せずに反応に供する。この酸クロリドをCH₂Cl₂
（400ml）に溶解し、氷浴で撹拌し、水（120ml）中のナ
トリウムアジド（3.9g、60ミリモル）および（ｎ−Ｂ
μ）₄N⁺H^-SO₄（1.0g）の溶液を加える〔J.R.プフイスタ
ーおよびW.E.ウイマン著、Synthesis、38頁（1983年）
参照〕。次いで混合物を氷浴で激しく撹拌する。45分後
CH₂Cl₂層を分離し、水および塩水で洗い、乾燥（無水Mg
SO₄）し、減圧蒸発（25゜以下にて、加温しないように
注意）して、標記化合物を固体で得る（8.5g、90.4
％）。IRスペクトル（Nujol）により、2273cm^-1に弱ピ
ーク（Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）および2140cm^-1に極強ピーク（N₃）
が認められる。かかる化合物はTLC（シリカゲル、EtOAc
/ヘキサン＝1:1）においてたつた１つのスポツトが示さ
れ、それ以上の特性決定せずに次工程に使用する。

B.4−ビフエニルアセチルイソシアネート 乾燥1,2−ジメトキシエタン（250ml）中の上記Ａ化合
物（8.48g、35.7ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下、100
゜の浴中で20分間加熱し、その間激しいガス発生が起
り、次いでおさまる。室温に冷却（氷浴使用）後、該溶
液のIRスペクトルによると、2140cm^-1のピーク（N₃）は
なく、存在するピークは2280cm^-1（強、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）、
1446cm^-1および1355cm^-1（弱）で、飽和Ｃ＝ＯおよびNH
のピークはなかつた。この標記化合物溶液を次工程に使
用する。

C.N′−〔〔1,1′−ビフエニル−４−イル〕メチル〕−
N³−ヒドロキシ−N³−メチル尿素 上記イソシアネート溶液を窒素下氷浴で冷却および撹
拌し、乾燥THF（50ml）中のCH₃NHOH・1HCl（5.05g、60
ミリモル）およびEt₃N（11.04ml、80ミリモル）の懸濁
液を加える。この不均質反応混合物を氷浴で5.0分、室
温で20時間激しく撹拌する。存在する固体を取し、TH
F、水およびTHFで洗い、乾燥して3.2gの無色固体（Ａ）
を得る。液を減圧濃縮し、固体の洗液と混和し、10％
塩酸で酸性化する。得られる固体を過して単離し、水
洗し、乾燥して5.5gの無色固体（Ｂ）を得る。（水性
液をCH₂Cl₂で抽出すると、少なくとも５種の生成物（TL
Cにより）を含む250mg以下の物質が得られ、これを捨て
る）。固体ＡをTLC（シリカゲル、CH₃OH/CH₂Cl₂＝1:9）
で調べると、これは標記化合物に比べてはるかに極性の
小さい単一化合物であることが認められる。固体ＢをTL
Cで調べると、主に極性の小さい固体Ａ化合物と、標記
化合物より極性の大きい化合物および少量の標記化合物
を含有することが認められる。

1,8−ジアザビシクロ（5.4.0）ウンデク−７−エン
（DBU、120mg）を含有する乾燥ジメチルホルムアミド
（120ml）中の固体Ａ（3.15g）の懸濁液を撹拌下、130
゜の浴で1.5時間加熱する。得られる溶液をTLCで調べる
と、初期化合物の消失が認められる。これを室温まで冷
却する。分離した固体を過して単離し、少量のジメチ
ルホルムアミドで洗い、乾燥して固体（Ｃ）1.6gを得
る。この固体はCH₂Cl₂、CH₃OH、EtoAcおよびアセトンに
多少可溶する。TLC（シリカゲル、CH₃OH/CH₂Cl₂＝1:9）
において、標記化合物と出発化合物（固体Ａ）間を移動
し、均質である。液と洗液をコンバインし、20ml以下
に減圧濃縮し、10％CHlで希釈する。分離した固体を
過して単離し、水洗し、乾燥して1.5gの固体Ｄを得る。
これをTLCで調べると、主に標記化合物と、標記化合物
より極性の大きい２種の化合物の存在が認められる。固
体Ｄと固体Ｂをコンバインし（7.0g以下）、EtoAc（200
ml以下）に還流下で溶解する。この温溶液をフラツシユ
クロマトグラフイーカラム（LPS−１シリカゲル）に適
用し、カラムをEtoAcで溶離して、標記化合物を単離す
る（1.1g、11.2％）。EtoAc/ヘキサンより結晶化、次い
で乾燥を行い、無色固体の均質（TLC）分析試料を得る
（920mg、9.9％）。m.p.194〜195゜（分解、ガス発
生）、スペクトルデータに一致。

元素分析（C₁₅H₁₆N₂O₂として） 計算値:C70.29、H6.29、N10.93 実測値:C70.51、H6.29、N10.83 H¹−NMRスペクトル（FX−270、DMSO−d₆）： δ3.00（ｓ、3H、−、H₁₆） 4.27（ｄ、2H、Ｊ＝〜7.0、H₃） 7.48（ｍ、10、−、芳香族Ｈ＋NH） 9.38（ｓ、1H、−、Ｎ−OH）ppm 実施例２ ヒドロキシメチルカルバミン酸・〔1,1′−ビフエニ
ル〕−４−イルメチルエステルの製造：− A.4−ビフエニルメチル−４−ニトロフエニルカーボネ
ート 15mlの乾燥ジクロロメタン中の４−ニトロフエニルク
ロロホルメート（1.4g、6.51ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（2.26ml、1.63ミリモル）の冷却（氷浴）およ
び撹拌溶液に窒素下、10mlの乾燥ジクロロメタン中の４
−ビフエニルメタノール（1.0g、5.43ミリモル）の溶液
を滴下する。滴下終了後、溶液を窒素下０℃で３時間撹
拌し、ジクロロメタン（100ml）で希釈し、５％塩酸で
洗い、無水MgSO₄上で乾燥し、過し、減圧蒸発する。
残縒をシリカゲル（35g、Baker、60〜200メツシユ）の
カラムに通し、ジクロロメタン／ヘキサン（4:1）で溶
離して、1.5g（79.1％）の不純標記化合物を得る。H¹−
NMRおよびTLCによれば、該化合物は25〜30％のビス（４
−ビフエニルメチル）カーボネートを混入する。

B.ヒドロキシメチルカルバミン酸・〔1,1′−ビフエニ
ル〕−４−イルメチルエステル 30mlの乾燥テトラヒドロフラン中の上記Ａ化合物（1.
4g、4.05ミリモル）、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩
酸塩（439mg、5.26ミリモル）およびトリエチルアミン
（2.28mg、16.2ミリモル）の溶液を、窒素下室温で3.5
時間撹拌する。得られる溶液を200mlのジクロロメタン
で希釈し、10％炭酸カリウム溶液および５％塩酸で洗
い、無水MgSO₄上で乾燥し、過し、減圧蒸発する。残
渣を４シリカゲルプレート（E.メルク、20cm×20cm×2m
m）にてクロマトグラフイー（展開に酢酸エチル／ヘキ
サン＝3:7使用）に付し、320mgの標記化合物を得る。エ
チルエーテル／ヘキサンより再結晶して、285mg（27.3
％）のTLC均質分析試料を得、これはマス、IR、H¹−NMR
およびC¹³−NMRスペクトルデータに一致する。

元素分析（C₁₅H₁₅NO₃として） 計算値:C70.02、H5.88、N5.45 実測値:C70.24、H5.94、N5.27 標記化合物のH¹−NMRスペクトル（CDCl₃、FX270）： δ3.26（ｓ、3H、H₁₆） 5.23（ｓ、2H、H₃） 6.70（ブロード、Ｎ−OH） 7.50（ｍ、10H、H₅＋H₆およびH₉〜H₁₅）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 エリック・マイケル・ゴードン アメリカ合衆国ニュージャージー、ペニン グトン、レイニング・アベニュー 126番

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式、 ［式中、ｍは１〜７、ＸはＯまたはNH、Ｒは、低級アル
   キル、およびR¹はＨである］ で示される化合物またはその立体異性体。
2. 【請求項２】ＸがＯである前記第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】ＸがNHである前記第１項記載の化合物。
4. 【請求項４】フェニル環基Ａがフェニル環基Ｂに対しパ
   ラ位にある前記第１項記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｎ′−［［1,1′−ビフェニル−４−イ
   ル］メチル］−N³−ヒドロキシ−N³−メチル尿素である
   前記第１項記載の化合物。
6. 【請求項６】ヒドロキシメチルカルバミン酸・［1,1′
   −ビフェニル］−４−イルメチルエステルである前記第
   １項記載の化合物。