JPS628424B2 - - Google Patents

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JPS628424B2
JPS628424B2 JP52032011A JP3201177A JPS628424B2 JP S628424 B2 JPS628424 B2 JP S628424B2 JP 52032011 A JP52032011 A JP 52032011A JP 3201177 A JP3201177 A JP 3201177A JP S628424 B2 JPS628424 B2 JP S628424B2
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formula
acid
metal salt
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JP52032011A
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Rafuon Ruisu
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Original Assignee
RABO ERU RAFUON SA
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】
この発明は新規アセトヒドロキサム酸およびそ
の製造方法に関する。 これまでに様々なヒドロキサム酸が報告されて
いる。その内のいくつか、ことに４−α−ナフチ
ルオキシ−３−ヒドロキシブチロヒドロキサム酸
〔米国特許第3819702号の実施例５（比較例）参
照〕は治療上不活性なものであることがわかつて
おり、一方、４−フエニルスルフイニルブチロヒ
ドロキサム酸、４−（ｐ−フルオルフエニルスル
フイニル）−ブチロヒドロキサム酸、３−（ｐ−フ
ルオルフエニルスルフイニル）−プロピオノヒド
ロキサム酸、および４−（ｐ−クロルフエニルス
ルフイニル）ブチロヒドロキサム酸〔仏国特許第
7527483号の実施例12〜15参照〕、さらにはβ−ベ
ンズヒドリルスルフイニル−アセトヒドロキサム
酸、３−ベンズヒドリルスルフイニル−プロピオ
ノヒドロキサム酸および４−ベンズヒドリルスル
フイニル−ブチロヒドロキサム酸〔米国特許出願
第40419の仮明細書の実施例１、６および９を参
照〕等は中枢神経統の治療上興味のあるものであ
ることがわかつている。 この発明の新規アセトヒドロキサム酸は中枢神
経系統（CNS）の治療に有用であり、ことに精
神治療剤として有用である。 この発明の新規アセトヒドロキサム酸は一般式 で示される。上記式（）において、R2および
R3は同一もしくは異なる基であつて、水素原子
またはC1〜C6アルキル基を表わし、そしてR1は
C1〜C6アルキル基、式 （この式において、Z1およびZ2は同一もしくは
異なる基であつて、C5〜C6シクロアルキル基、
フエニル基、または置換フエニル基であつてこと
にC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基，メ
チレンジオキシ基，ハロゲン基，NH2基，NO2基
もしくはCF3基の１つもしくはそれ以上によつて
置換されたものを表わす）で示されるＮ，Ｎ−二
置換カルバモイル基、式 （この式において、X1は、ことにC1〜C4アル
キル基、C1〜C4アルコキシ基、NH2基、ハロゲ
ン基もしくはCF3基の１つもしくはそれ以上によ
つて置換されることのあるフエニル基、そして
X2は水素原子、C1〜C6アルキル基、またはこと
にC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、メ
チレンジオキシ基、ハロゲン基、CF3基、NO2基
もしくはNH2基の１つもしくはそれ以上によつて
置換されることのあるフエニル基を表わす）で示
される３−ヒダントイニル基、式 （この式において、各フエニル基はとくにC1
〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、ハロゲ
ン基、NH2基、CF3基もしくはNO2基の１つもし
くはそれ以上によつて置換されていてもかまわな
い）で示されるベンズヒドリルカルバミド基、式 Z3−CH2−SO− （この式において、Z3はアリール基ことにα−
ナフチル基、β−ナフチル基またはフエニル基で
あつて、これら各基はことにC1〜C4アルキル
基、C1〜C4アルコキシ基、ハロゲン基、NH2
基、CF3基、NO2基もしくはαチレンジオキシ基
の１つもしくはそれ以上によつて置換されていて
もかまわない）で示されるアリールスルフイニル
基、式Z4−Ａ−基（ここに、Z4はフエニル基、α
−ナフチル基、β−ナフチル基（これら基の各フ
エニル核はことにC1〜C4アルキル基、C1〜C4ア
ルコキシ基、メチレンジオキシ基、ハロゲン基、
CF3基、NH2基もしくはNO2基の１つもしくはそ
れ以上によつて置換されていてもかまわない）ま
たはアダマンチル基、そしてＡは、−NH−基、−
Ｎ（C1〜C4アルキル）−基、−Ｎ（C5〜C6シクロ
アルキル）−基、−NHCO−基、−Ｎ（C1〜C4アル
キル）CO−基、−Ｎ（C5〜C6シクロアルキル）
CO−基、−CONH−基、−CON（C1〜C4アルキ
ル）−基、−CON（C5〜C6−シクロアルキル）−
基、−NHCONH−基、Ｎ（C6H5）CONH−基、
Ｎ（置換フエニル）CONH−基または
【式】基であつてＡが−CONH−基では ない場合、Z4は置換されることのあるベンズヒド
リル基でありうる）、式 （この式において、Z5はC1-4アルキル基，C1-4
アルコキシ基，メチレンジオキシ基，ハロゲン
基，CF3基，NO2基もしくはNH2基によつて置換
されていてもよいフエニル基、または核(a)はC1
〜C4アルキル基，C1〜C4アルコキシ基，メチル
ンジオキシ基，ハロゲン基，CF3基，NO3基もし
くはNH2基の１つもしくはそれ以上によつて置換
されていてもかまわない）で示されるベンズイミ
ダゾリル基を表わす。このアセトヒドロキサミシ
酸の金属塩およびR1が塩基性基を有する場合に
はその酸付加塩もこの発明の範囲に属する。 この発明のアセトヒドロキサム酸の金属塩の例
としては、とりわけ、アルカリ金属塩、アルカリ
土金属塩、亜鉛塩、マグネシウム塩およびアルミ
ニウム塩を挙げることができ、例えば式 （この式でＭはNa，Ｋ，1/2Ca，1/2Zn，1/2
Mgまたは1/3Alを示す）に相当するものである。 この明細書および特許請求の範囲で用いたハロ
ゲン原子とは、フツ素、塩素、臭素またはヨウ素
の各原子のことである。薬理的な観点からする
と、フツ素、塩素および臭素の各原子が好まし
く、また合成反応機構の観点からみると塩素原子
および臭素原子が好ましい。 Ａ基が−Ｎ（置換フエニル）CONH−基である
場合、当該フエニル核はC1〜C4アルキル基、C1
〜C4アルコキシ基、メチレンジオキシ基、ハロ
ゲン原子、CF3基、NO2基またはNH2基の１つま
たはそれ以上によつて置換されていてもかまわな
い。同様に、Z4がベンズヒドリル基である場合、
当該ベンズヒドリル基の２つのフエニル基の各々
はC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、メ
チレンジオキシ基、ハロゲン原子、CF3基、NO2
基またはNH2基の１つまたはそれ以上によつて置
換されていてもかまわない。 この発明アセトヒドロキサミシ酸の具体例を表
に提げるが、これは限定的な意味をもたないこ
とを注意しておく。
【表】
【表】
【表】
【表】 この発明のアセトヒドロキサム酸およびその金
属塩は通常の反応機構を適用することによつて公
知の操作に従つて製造することができる。この発
明方法は、相応のカルボン酸ハライドまたはカル
ボン酸C1〜C3低級アルキルをヒドロキシルアミ
ンと反応させることから成り立つている。この反
応はこれをピリジンもしくはC1〜C3低級アルカ
ノール例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ールおよびイソプロパノール中の溶液中もしくは
懸濁液中でおこなうことができ、下記の反応機構
に従う。 上記式において、Ｚはハロゲン原子（好ましく
はClまたはBr）、メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基またはイソプロポキシ基である。 Ｚがハロゲン原子である場合、相応する酸ハラ
イドはピリジン溶液中でヒドロキシルアミンヒド
ロクロリドと反応させる。ＺがC1〜C3低級アル
コキシ基である場合、相応するカルボキシレート
はC1〜C3アルカノールの溶液もしくは懸濁液中
でヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させ
る。 また、R1がスルフイニル基SOを含有する場
合、まずR1がメルカプト基Ｓを含有するアセト
ヒドロキサミン酸を作り、ついてこのメルカプト
基をH2O2によつてスルフイニル基に酸化するこ
とができる。この場合、以下の反応機構に従つて
反応が進行しうる。 この例は実施例５に示してある。 この発明は式（）で示される少なくとも１つ
の化合物またはその無毒性金属塩を生理的に許容
できる賦形剤とともに含有する薬組成物をも提供
するものである。 以下にこの発明の実施例を記す。 実施例 １ トリブチルアセトヒドロキサム酸 トリブチル酢酸（融点34〜36℃、沸点126〜127
℃／0.5mmHg）4.56グラム（0.02モル）の塩化チ
オニル7.5ml（0.1モル）中溶液を20℃で30分間撹
拌した。これを水浴上で１時間加熱し、真空下で
蒸発乾固させた。こうして得られた酸クロリド
を、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド3.5グラ
ム（0.05モル）のピリジン25ml中溶液に滴下し
た。この混合物を20℃で１時間撹拌し、真空下で
蒸発乾固させた。この残渣を2NHClで処理し、生
成物をろ別し、水で洗浄し、乾燥し、ペンタンで
洗浄し、ジイソプロピルエーテルから再結晶させ
た。 CRLの収率は48％であり、融点は133〜134℃
であつた。 実施例 ２ ３−（５，５−ジフエニル−ヒダントイニル−
アセトヒドロキサム酸 １ ３−（５，５−ジフエニル−ヒダントイン）
酢酸エチル５，５−ジフエニルヒダントイン
12.6グラム（0.05モル）とブロム酢酸エチル6.1
ml（0.055モル）を無水エタノール100mlで溶解
した溶液を撹拌しながら還流下に加熱し、ナト
リウム1.15グラム（0.05グラム原子）とエタノ
ール100mlとから調製したナトリウムエトキシ
ド溶液を３時間かけて滴下した。この混合物を
さらに１時間加熱し、臭化ナトリウムを熱間ろ
別し、ろ液を冷却し、生成物をろ集した。生成
エステルの収量は16.2グラム（収率96％）、融
点は184〜185℃であつた。 ２ CRL40382 ３−（５，５−ジフエニル−ヒダントイン）
酢酸エチル13.6グラム（0.04モル）を、ヒドロ
キシルアミンヒドロクロリド4.2グラム（0.06
モル）とナトリウム2.3グラムとをメタノール
200ml中に溶解したヒドロキシルアミン溶液に
混合した。この混合物を20℃で一昼夜放置した
後、これを真空下で蒸発乾固させ、水100mlを
加え、この混合物をろ過し、ろ液を6NHClで沈
でんさせた。この生成物をろ集し、水洗し、乾
燥し、メタノールから再結晶させた。
CRL40382の収率は78％であつた。この生成物
は132〜134℃と214〜216℃との２つの融点を示
した。 実施例 ３ α−（Ｎ，Ｎ−ジフエニル−カルバモイル）−ア
セトヒドロキサム酸 １ Ｎ，Ｎ−ジフエニルカルバモイル酢酸エチル
エチル−マロニルクロリド7.5グラム（0.05モ
ル）を、ジフエニルアミン17グラム（0.1モ
ル）の無水ベンゼン150ml中溶液に撹拌しなが
ら滴下し、この混合物を一昼夜放置し、析出し
たジフエニルアミンヒドロクロリド沈でん物を
ろ別した。ろ液を1NHCl、希重炭酸塩溶液、水
の順で洗浄し、乾燥後真空下で蒸発乾固させ
た。残渣を石油エーテルで処理し、ろ別した。
生成したエステルの収量は12グラム（収率85
％）、融点は75〜76℃であつた。 ２ CRL40385 ヒドロキシルアミンヒドロクロリド７グラム
（0.1モル）とナトリウム3.95グラム（0.17グラ
ム原子）をメタノール250mlに溶解してヒドロ
キシルアミン溶液を調製した。塩化ナトリウム
をろ別した後、Ｎ，Ｎ−ジフエニルカルバモイ
ル酢酸エチル19.8グラム（0.07モル）を加え、
この混合物を一昼夜放置した。その後、この混
合物を真空下で蒸発乾固させ、残渣を水で処理
してろ過した。ろ液を酸性化し、析出した沈で
ん物をろ過し、水およびジイソプロピルエーテ
ルの順で洗浄し、乾燥し、エタノールから再結
晶させた。 CRL40385の収率は58％、融点は150〜151℃
であつた。 実施例 ４ α−（ベンズヒドリルカルバミド）−アセトヒド
ロキサム酸 １ ジフエニル酢酸クロリド ジフエニル酢酸21.2グラム（0.1モル）と塩
化チオニル75ml（約１モル）とを冷間混合し
た。この混合物を還流下に３時間加熱し、冷却
し、過剰の塩化チオニルを揮散し、酸クロリド
（低温で結晶化する。融点＜50℃）を収集し
た。酸クロリドの収量は22.9グラム（収率約99
％）であつた。 ２ α−ベンズヒドリルカルボキサミド酢酸エチ
ル グリシン（塩基）のエチルエステル0.2モル
のメタノール溶液を、相当するヒドロクロリド
28グラム（0.2モル）のメタノール中10％溶液
をナトリウムメトキシド（MeOH50ml中Na5グ
ラム、メトキシド約0.218モルに相当）で中和
することによつて調製した。生成した塩化ナト
リウムをろ別し、メタノールを揮散し、アミノ
エステルを無水ベンゼンで希釈し、無水ベンゼ
ンに溶解した酸クロリドを室温（15〜25℃）で
加た。この添加中発熱（Tmax 約35℃）が認
められた。この混合物を還流下に２時間熱し、
冷却し、沈でん生成物をろ別し、ベンゼンを揮
散し、油状生成物を得た。この油状生成物をジ
エチルエステルとジイソプロピルエーテルとの
50：50混合物中で結晶化させ、この結晶をろ集
し、乾燥した。こうしてα−（ベンズヒドリル
カルボキサミド）酢酸のエチルエステル19グラ
ムを得た。瞬間融点106〜108℃、収率64％であ
つた。 ３ CRL40400 前記エステル0.06モル（19グラム）をメタノ
ールに溶解し、一方、ナトリウムメトキシド
0.165モルをヒドロキシルアミンヒドロクロリ
ドのメタノール溶液に加え、生成した塩化ナト
リウムをろ別することによつて過剰のナトリウ
ムメトキシド（0.065モル）を含有するヒドロ
キシルアミン（塩基）0.10モルのメタノール溶
液を調製した。この２つのメタノール溶液を混
合し、この混合物を室温で少なくとも15時間放
置した。ついて、メタノールを揮散し、残渣を
水に溶解し、得られた溶液に3NHClを加えて酸
性化することによつて16.6グラムのCRL40400
が析出し、この析出物を乾燥し、酢酸エチルか
ら再結晶させた。こうして13グラムの
CRL40400を得た。瞬間融点156℃、総合収率
46％であつた。 実施例 ５ α−（ｐ−クロロベンジルスルフイニル）−アセ
トヒドロキサム酸 １ ｐ−クロロベンジルメルカプト酢酸メチル無
水アセトン（100ml）、炭酸カリウム（21ｇ）、
ｐ−クロロベンジルメルカプタン（19.5ml）、
クロロ酢酸メチル（13.2ml）およびヨウ化カリ
ウム（0.1ｇ）は冷却状態で混合された。得ら
れた混合物は撹拌され、そして還流下７時間加
熱された。冷却後、沈殿物（K2CO3）は別さ
れ、上記アセトンはろ液から蒸発され、そして
残留物がエーテルに溶解された。このエーテル
溶液は4NのNaOHで洗浄され、ついで中和PHを
示すまで水で洗浄された。このエーテル溶液は
次にMgSO4で乾燥されて、エーテルが蒸発
し、そして34.5ｇ（100％収率）のｐ−クロロ
ベンジルメルカプト酢酸メチルがクロマトグラ
フ的に純粋な油の形状で集められた。 ２ ｐ−クロロベンジルメルカプト−アセトヒド
ロキサム酸 50mlのメタノールに溶かされたｐ−クロロベ
ンジルメルカプト酢酸メチルの0.15モル溶液は
150mlのメタノールに溶かされた0.225モルのヒ
ドロキシルアミン（塩基）と0.15モルの
CH3ONaとから成る溶液と混合された。得られ
た混合物は一昼夜室温（15−25℃）に保持され
て、上記メタノールが蒸発され、残留物が水で
溶解され、この混合物は3NのHClで酸性化され
てｐ−クロロベンジルメルカプト−アセトヒド
ロキサミン酸を沈殿させた。この酸の31.7ｇが
得られ、収率は91％、融点は約130℃である。 ３ CRL40411 31.7ｇ（0.091モル）のｐ−クロロベンジル
メルカプトアセトヒドロキサミン酸は100mlの
無水酢酸と混合され、そして110容量濃度の過
酸化水素9.1mlが加えられた。温度は20℃から
出発して上昇し、そして沈殿物の生成が観察さ
れた。温度は50℃に維持され、そして数分後、
上記スルフイニル誘導体の固化が認められた。
50mlの酢酸が加えられ、温度は50℃で１時間維
持され、その間撹拌が激しく実施された。この
混合物は冷却され、そしてｐ−クロロベンジル
スルフイニル−アセトヒドロキサミン酸がろ別
された。この酸は酢酸から再結晶され、ろ別さ
れた。この沈殿物は水およびエタノールで洗浄
され、そして乾燥されて31.9ｇのCRL40411が
集められた。収率は85％であり、瞬間の融点は
210℃（分解を含んで）である。 実施例 ６ β−（10−フエノチアチミル）−プロピオノヒド
ロキサム酸ナトリウム １ β−（10−フエノチアチニル）−プロピオン酸
メチル 200mlのメタノールに溶解された25ｇのβ−
（10−フエノチアチニル）−プロピオニトリルは
75mlの水に溶解された25ｇの水酸化ナトリウム
と共に還流で20時間加熱された。上記メタノー
ルは真空で蒸発され、この混合物は活性炭で
過され、そして濃HClで沈殿した。製品は別
され、メタノールから再結晶され、そして乾燥
された。20ｇの酸が得られ、この融点は161−
162℃であつた。この酸は40mlのジクロルエタ
ンに溶かされた後、10mlのメタノールおよび
0.5mlの濃H2SO4と共に還流で４時間加熱され
た。この有機溶液は水および希釈重炭酸塩で洗
浄され、乾燥され、木炭で過され、真空で蒸
発された。残留物はメタノールから再結晶され
た。19ｇのメチルエステル（収率72％）が得ら
れ、その融点は64−66℃であつた。 ２ CRL40258 10.5ｇ（0.15モル）のヒドロキシルアミン塩
酸塩と、150mlのメタノールに溶かされたナト
リウムメトキシド10.4ｇ（0.2モル）とからヒ
ドロキシルアミン溶液が調製された。塩化ナト
リウムが別され、そして22.8ｇ（0.08モル）
のβ−（10−フエノチアチニル）−プロピオン酸
メチルが液に加えられた。室温で48時間放置
後、この混合物は乾燥のために真空中で蒸発さ
れた。100mlの水と10mlの濃水酸化ナトリウム
溶液とから成る溶液が加えられた。 この製品は冷却して別され、20mlの冷水で
洗われ、そして100mlの水から再結晶した。
CRL40258が56％の収率で得られた。融点（分
解を含む）は155−160℃であつた。 実施例 ７ ２−（Ｎ，Ｎ−ジフエニルカルバモイル）−プロ
ピオノヒドロキサム酸 １ ２−（Ｎ，Ｎ−ジフエニルカルバモイル）−プ
ロピオン酸エチル 1.15ｇ（0.05グラム原子）のナトリウムと25
mlのエタノールとから調製されたナトリウムエ
チラート溶液に14.15ｇ（0.05モル）のＮ，Ｎ
−ジフエニルカルバモイル−酢酸エチルが添加
され、ついでこの得られた溶液に7.8ｇ（0.055
モル）のヨウ化メチルを撹拌しながら滴下し、
この滴下の終了時に温度は還流点に達した。15
分間反応させた後、この混合物は真空で蒸発さ
れ、残留物はエーテルで取り出され、そしてこ
の溶液は希HCl、希重炭酸塩、そして水でそれ
ぞれ洗浄された。乾燥、および真空での蒸発の
後に残留物が石油エーテルから結晶化した。エ
ステル（融点39−40℃）が収率88％で得られ
た。 ２ CRL40438 4.9ｇ（0.125グラム原子）のナトリウムの小
片を50mlの無水メタノールに加えてナトリウム
エチラート溶液を調製した。50mlの無水メタノ
ールと5.25ｇ（0.075モル）のヒドロキシルア
ミン塩酸塩とから成る溶液を中和するため上記
ナトリウムエチラート溶液の2/3が使用され
た。次に15ｇ（0.05モル）の２−（Ｎ，Ｎ−ジ
フエニルカルバモイル）−プロピオン酸エチル
が次に添加され、その後上記ナトリウムエチラ
ート溶液の残りの1/3が冷却状態で加えられ
た。これらの反応混合物は一昼夜50℃に維持さ
れた。次に真空中で蒸発され、残留物はエーテ
ルで抽出され、そしてこのナトリウム塩は別
され、水に溶解され、濃HClで酸性化された。
CRL40438が過、乾燥そしてアセトニトリル
からの再結晶によつて得られた。融点は171−
172℃、収率は68％であつた。 実施例 ８ ２−（Ｎ，Ｎ−ジフエニルカルバモイル）−ブチ
ロヒドロキサム酸 １ ２−（Ｎ，Ｎ−ジフエニルカルバモイル）−略
酸エチル 方法 Ａ 14.3ｇ（0.075モル）のα−エトキシ−カルボ
ニル−ブチリルクロライドと75mlのベンゼンとか
ら成る溶液は150mlのベンゼンと25.5ｇ（0.15モ
ル）のジフエニルアミンとから成る撹拌された溶
液中に20℃で滴下された。一昼夜放置後、上記ジ
フエニルアミン塩酸塩は別された。液は希
HCl、希重炭酸ナトリウム、および水で洗浄され
た。乾燥され、真空で蒸発された。残留物はジイ
ソプロピルエーテルから再結晶され、そしてアマ
イド−エステル（融点：64−65℃）が収率90％で
得られた。 方法 Ｂ 15mlのエタノールに溶かされた0.46ｇ（0.02グ
ラム原子）のナトリウムから成るナトリウムエチ
ラート溶液に5.66ｇ（0.02モル）のＮ，Ｎ−ジフ
エニルカルバモイル酢酸エチルが加えられ、続い
て４ｇ（0.025モル）のヨウ化エチルが滴下され
た。この混合物はPHが約７になるまで約２時間還
流で加熱され、そして真空で蒸発され、残留物が
100mlのエーテルに溶解され、この溶液は方法Ａ
の場合と同様に処理された。全く同じ化合物が収
率88％で得られた。 ２ CRL40439 ７ｇ（0.1モル）のヒドロキシルアミン塩酸
塩および50mlのメタノールから成る溶液は3.7
ｇ（0.16グラム原子）のナトリウムと50mlのメ
タノールとから成るナトリウムエチラート溶液
を添加されてアルカリ性を付与された。この混
合物は過され、そして18.6ｇ（0.06モル）の
２−（Ｎ，Ｎ−ジフエニルカルバモイル）−酢酸
エチルが過液に加えられた。この反応体は一
昼夜放置され上記アルコールが真空で蒸発さ
れ、残留物はエーテルで溶解され、そしてこの
ナトリウム塩は別された。これは水に溶かさ
れ、この水溶液は3NのHClで酸性化され、そし
て製品は別され、そして水洗された。
CRL40439はアセトンから再結晶により得られ
た。融点は159−160℃であり、収率は64％であ
つた。 実施例 ９ Ｎ，Ｎ−（ジシクロヘキシル）−カルバモイルア
セトヒドロキサム酸 １ Ｎ，Ｎ−（ジシクロヘキシル）−カルバモイル
−酢酸エチル 100mlの無水ベンゼンに溶かされた15ｇ（0.1
モル）のエチルマロニルクロリドはこれを撹拌
しながら36ｇ（0.2モル）のジシクロヘキシル
アミンと200mlの無水ベンゼンとから成る溶液
中に25℃において滴下された。一昼夜放置した
後、この混合物は過され、そして液は希
HCl、希重炭酸ナトリウムおよび水で順次洗浄
された。乾燥および真空での蒸発の後、100ml
の石油エーテルが加えられ、そして製品が別
された。29ｇのアミド−エステルが得られ、そ
の収率は90％、融点は30−35℃であつた。 ２ CRL40446 29ｇ（0.1モル）のＮ，Ｎ−（ジシクロヘキシ
ル）−カルバモイル−酢酸エチルと200mlの無水
メタノールに溶かされた10.5ｇ（0.15モル）の
ヒドロキシルアミン塩酸塩とが冷所で混合さ
れ、そして100mlのメタノールに溶かされた
5.75ｇ（0.25グラム原子）のナトリウム溶液が
加えられた。18時間放置後、この混合物は乾燥
のために真空中で蒸発され、そして残留物は水
で抽出され、そして3NのHClで酸性化された。
CRL40446が別、乾燥、およびエタノールか
らの再結晶によつて得られた。融点（分解を含
む）は198−200℃、収率は68％であつた。 実施例 10 ２−〔３−（５，５−ジフエニルヒダントイニ
ル）〕−プロピオノヒドロキサム酸 １ ２−〔３−（５，５−ジフエニルヒダントイニ
ル）〕−ピロピオン酸エチル 12.6ｇ（0.05モル）の５，５−ジフエニル−
ヒダントインと、100mlのエタノールに溶かさ
れた10ｇ（0.055モル）の２−ブロムプロピオ
ン酸エチルとから成る溶液は還流下で加熱され
た。100mlのエタノールに溶かされた11.5ｇ
（0.05グラム原子）のナトリウムから成る溶液
が撹拌されながら２時間にわたつて滴下され
た。この混合物は１時間還流下に維持され、エ
タノールが真空中で除去され、残留物は250ml
のエーテルで抽出され、そしてこの溶液は希
NaOHおよび水で洗浄された。乾燥、蒸発後、
残留物はジイソプロピルエーテルから再結晶さ
れた。14.6ｇ（収率83％）のエステルが得ら
れ、その融点は94−95℃であつた。 ２ CRL40447 150mlの無水メタノールに溶かされた5.25ｇ
（0.075モル）の塩酸ヒドロキシルアミンから成
る溶液は75mlのメタノールに溶かされた28.8ｇ
（0.125グラム原子）のナトリウムから成る溶液
と冷所で混合された。塩化ナトリウムが別さ
れ、17.6ｇ（0.05モル）の２−〔３−（５，５−
ジフエニル−ヒダントイニル）〕プロピオン酸
エチルが液に加えられ、一昼夜放置後、上記
混合物は真空で蒸発され、残留物は200mlの水
で抽出され、3NのHClで酸性化され、50mmのエ
ーテルが加えられ、そして製品が別され、そ
して水およびエーテルで洗浄された。 CRL40447がメタノールからの再結晶により
得られた。複融点は128−130℃および205−206
℃であり、収率は60％であつた。 実施例 11 ３−（５−エチル−５−フエニル−ヒダントイ
ニル）−アセトヒドロキサム酸 １ ５−エチル−５−フエニル−ヒダントイン 26.8ｇ（0.2モル）のプロピオフエノン、300
mlの水に溶かされた80ｇ（0.8モル）の炭酸ア
ンモニウム、および300mlのエタノールに溶さ
れた28ｇ（0.4モル）のシアン化カリウムから
成る溶液は撹拌されながら還流で８時間加熱さ
れた。この溶液は氷と食塩の混合物で冷却さ
れ、上記ヒダントインが沈殿した。得られた沈
殿物は別され、そして水で洗浄された。27.1
ｇ（収率66％）の５−エチル−５−フエニル−
ヒダントインが得られ、その融点は202℃であ
つた。 ２ ３−（５−エチル−５−フエニル−ヒダント
イニル）−酢酸エチル 20.4ｇ（0.1モル）の５−エチル−５−フエ
ニル−ヒダントインと、200mlの無水エタノー
ルに溶された12.2ml（0.11モル）のブロム酢酸
エチルとから成る溶液は撹拌されながら還流で
加熱され、そして2.3ｇ（0.1グラム原子）のナ
トリウムと200mlの無水エタノールとから成る
溶液が３時間にわたつて滴下された。この混合
物はさらに１時間加熱され、そして次にアルコ
ールが蒸発された。得られた沈殿物は別さ
れ、ついで水で洗浄された。120−121℃で溶融
する27.2ｇ（収率93％）のエステルが得られ
た。 ３ CRL40450 上記生成物の11.6ｇ（0.04モル）は100mlの
メタノールに溶された4.2ｇ（0.06モル）のヒ
ドロキシルアミン塩酸塩と、100mlのメタノー
ルに溶された2.3ｇ（0.1グラム原子）のナトリ
ウムとから調製されたヒドロキシルアミン溶液
に混ぜられた。一昼夜20℃で放置された後、こ
の混合物は真空で蒸発され、100mlの水が加え
られ、そしてこの混合物は過された。この溶
液は3NのHClで酸性化され、そしてこの有機相
は酢酸エチルで抽出され、その後、後者は蒸発
された。油が得られ、これは穏やかに加熱され
ながら最小量の酢酸エチルに溶され、この溶液
は冷却され、そして生成物は別され、そして
酢酸エチルで洗浄された。吸引過の後のエタ
ノールからの再結晶によつて、CRL40450が得
られた。融点は201−202℃、収率は43％であつ
た。 実施例 12 Ｎ−（４−クロロフエニル）−カルバモイル−ア
セトヒドロキサム酸 １ Ｎ−（４−クロルフエニル）−カルバモイル酢
酸エチル 25mlの無水ベンゼンに溶された7.5ｇ（0.05
モル）のエチルマロニルクロライドから成る溶
液は撹拌されながら12.7ｇ（0.1モル）の４−
クロルアニリンと100mlの無水ベンゼンとから
成る溶液中に滴下された。撹拌が室温で２時間
続行され、そして塩酸４−クロルアニリンの沈
殿物が別された。液は真空で蒸発されて、
残留物はジイソプロピルで抽出され、そして
過された。11.5ｇの生成物が得られ、その収率
は95％、融点は82℃であつた。 ２ CRL40464 3.5ｇ（0.05モル）のヒドロキシルアミン塩
酸塩、0.1モルのナトリウムメチラートおよび
12.1ｇ（0.05モル）のＮ−（４−クロルフエニ
ル）−カルバモイル酢酸エチルを含有する溶液
は20℃で４時間放置された。この混合物は真空
で蒸発され、残留物は100mlの水で抽出され、
そしてこの溶液は過されそして3NのHClで酸
性化された。生成物は別され水で洗浄されそ
して乾燥された。95％強度のエタノールからの
再結晶によりCRL40464が得られた。融点（分
解を含む）は212−213℃であり、収率は82％で
あつた。 実施例 13 ３，４−ジクロルベンジルスルフイニル−アセ
トヒドロキサム酸 １ ３，４−ジクロルベンジルチオ酢酸 19.5ｇ（0.1モル）の３，４−ジクロルベン
ジルクロリドおよび50mlの水に溶解された7.6
ｇ（0.1モル）のチオ尿素から成る混合物は撹
拌されながら30分間還流で加熱され、ついで25
mlの水に溶かされた16ｇ（0.4モル）のNaOH
溶液が60−70℃で添加された。この混合物は還
流下15分間加熱され、15ｇ（0.15モル）のクロ
ル酢酸、７ｇの炭酸ナトリウムおよび50mlの水
から成る溶液が60−70℃で加えられ、そしてこ
の混合物は還流下１時間維持された。この混合
物は濃HClで酸性化され、エーテルで抽出さ
れ、そして抽出物は水で洗浄され、乾燥されそ
して蒸発された。残留物は石油エーテルで溶解
されそして別された。21ｇ（収率83％）の生
成物が得られ、その融点は63−64℃であつた。 ２ ３，４−ジクロルベンジルチオアセト−ヒド
ロキサム酸 20.2ｇ（0.08モル）の３，４−ジクロルベン
ジルチオ酢酸は10mlのメタノール、0.6mlの濃
H2SO4および100mlのジクロルエタンによつて
エステル化された。この混合物は還流下４時間
加熱され、水および希重炭酸溶液で洗浄され乾
燥され、そして真空で蒸発された。メタノール
中の油状の残留物は0.18モルのナトリウムメチ
ラートの存在下においてヒドロキシアミン
（0.1モル）の溶液で処理された。一昼夜放置
後、この混合物は真空で蒸発され、残留物が水
で溶解され、この混合物は木炭で過され、そ
してこの液は3NのHClで沈殿され、この生成
物はエーテルで抽出され、この抽出液は乾燥お
よび蒸発され、そして生成物はジイソプロピル
エーテルから結晶化された。所望の生成物の15
ｇ（収率71％）が得られ、その融点は75−76℃
であつた。 ３ CRL40465 50mlのCH3CO2Hに溶された上述の生成物の
14.6ｇ（0.055モル）は130容量濃度のH2O2の
5.2mlを用いて酸化された。45−50℃で１時間
維持した後、この生成物は別されそしてエー
テルで洗浄された。CRL40465がジオキサンか
らの再結晶により得られた。収率は55％であ
り、融点は191−192℃であつた。 実施例 14 ２−（ｐ−クロロベンジルスルフイニル）−プロ
ピオノヒドロキサム酸 １ ２−（ｐ−クロルベンジルチオ）−プロピオン
酸エチル 19.5ml（0.15モル）の４−クロルベンジルメ
ルカプタン27.1ｇ（0.15モル）のα−ブロムプ
ロピオン酸エチル、21ｇの炭酸カリウムおよび
100mlの無水アセトンに溶解された0.1ｇのヨウ
化カリウムから成る混合物は還流下６時間維持
された。次に過されて、沈殿物はアセトンで
洗浄され、そして液は真空で蒸発された。
200mlのエーテルが残留物に加えられ、この混
合物は希NaOH、希HClおよび水で洗浄され、
乾燥され、そして真空で蒸発された。 ２ ２−（ｐ−クロロベンジルチオ）−プロピオノ
ヒドロキサム酸 10.5ｇ（0.15モル）の塩酸ヒドロキシルアミ
ンは5.75ｇ（0.25グラム原子）のナトリウムと
200mlのメタノールとから調製されたナトリウ
ムエチラート溶液で処理された。塩化ナトリウ
ムは別され、そして25.85ｇ（0.1モル）の２
−（ｐ−クロルベンジルチオ）−プロピオン酸エ
チルがこの液に加えられた。一昼夜放置後、
この混合物は真空で蒸発され、残留物は200ml
の水で溶解され、この混合物は過され、この
液は3NのHClで沈殿されこの沈殿物は別さ
れ、水洗され、乾燥され、その結果、上述のヒ
ドロキサム酸の20.2ｇ（収率82％）が融点104
−105℃を有して得られた。 ３ CRL40466 75mlの酢酸に溶かされた上述の生成物の19.6
ｇ（0.08モル）は110容量濃度の過酸化水素の
８mlにより酸化され、この混合物は50℃で１時
間放置され、そして真空で蒸発され、残留物は
100mlの酢酸エチルで溶解され、そして生成物
は別された。アセトンおよびエタノールから
の再結晶によりCRL40466が得られ、これはだ
いたい色の粉末であつた。その融点は132−133
℃であり、収率は58％であつた。 実施例 15 ５，５−ジフエニル−ヒダントインの代りに
５，５−ジ−（ｐ−クロロフエニル）−ヒダントイ
ン（融点：319−320℃）を用いたことを除いては
実施例２の方法が繰り返された。その結果、３−
（５，５−ジ−ｐ−クロルフエニル−ヒダントイ
ニル）酢酸エチル（融点：145℃）および３−
（５，５−ジ−ｐ−クロルフエニル−ヒダントイ
ニル）−アセトヒドロキサミン酸（コード番号
CRL40468）、融点：139−141℃、が連続的に得
られた。 実施例 16 ５−（10，11−ジヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕
アゼピノ）−カルボニルアセトヒドロキサム酸 9.8ｇ（0.05モル）のイミノジベンジルおよび
7.5ｇ（0.05モル）のエチルマロニルクロリドは
100mlのベンゼン中20℃で混合され、この混合物
は窒素気流の基で16時間撹拌され、希重炭酸塩お
よび水で洗浄され、ついで乾燥され、活性炭で
過された。真空中で蒸発されることにより得られ
た油状の生成物は５−（10，11−ジヒドロ−ジベ
ンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピノ）−カルボニル−酢酸エ
チルであり、これは3.5ｇ（0.05モル）のヒドロ
キシルアミン塩酸塩、2.3ｇのナトリウムおよび
200mlのメタノールから調製されたヒドロキシル
アミン溶液で処理された。一昼夜放置後、メタノ
ールは真空で蒸発され、残留物は150mlの水で溶
解、この混合物は木炭で過され、そして上記酸
は3NのHClで沈殿され、別そして乾燥された。
メタノールからの再結晶によりCRL40471が得ら
れ、これはだいたい色の粉末であり、融点（分解
を含む）は201−202℃、収率は76％であつた。 実施例 17 ４−アミノ−フエニルカルバモイル−アセトヒ
ドロキサム酸ヒドロクロリド １ ４−ニトロ−フエニルカルバモイル酢酸エチ
ル 50mlの塩化メチレンに溶された15ｇ（0.1モ
ル）のエチルマロニルクロリドから成る溶液は
27.6ｇ（0.2モル）のｐ−ニトロアニリンと200
mlの塩化メチレンとから成る還流溶液に滴下さ
れた。一昼夜放置後、パラ−ニトロアニリンヒ
ドロクロリドの沈殿が別され、液は乾燥の
ために蒸発され、残留物はジイソプロピルエー
テルで溶解され、そして生成物は別され、そ
して酢酸エチルから再結晶された。22ｇ（収率
87％）の上述した生成物が得られ、その融点は
102−103℃であつた。 ２ ４−アミノ−フエニルカルバモイル酢酸エチ
ル 250mlのエタノールに溶された上述の生成物
の25.5ｇ（0.1モル）は触媒（木炭上の２ｇの
パラジウム）の存在下で水素により還元され
た。この触媒は別され、液は真空で蒸発さ
れ、残留物はジイソプロピルエーテルで溶解さ
れ、生成物は別されて、21.5ｇ（97％収率）
の上述のアミノ−エステルが得られ、その融点
は58−59℃であつた。 ３ CRL40472 17.8ｇ（0.08モル）の４−アミノ−フエニル
カルバモイル酢酸エチル、７ｇ（0.1モル）の
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド、および
250mlの無水メタノールに溶された4.6ｇ（0.2
グラム原子）のナトリウムから成る混合物は20
℃で２時間接触状態を維持された。メタノール
は真空で蒸発され、残留物は100mlの水に溶解
され、6NのHClで酸性化され、そして生成物は
別された。CRL40472が80mlの水から再結晶
された。融点は164−165℃（分解を含む）、収
率は64％であつた。 実施例 18 ４−アミノ−ベンズアミド−アセトヒドロキサ
ム酸ヒドロクロリド １ ４−アミノ−ベンズアミド酢酸エチル 250mlのエタノールに溶された４−ニトロ−
ベンズアミド酢酸エチルの17.6ｇ（0.07モル）
は触媒（木炭上の２ｇのパラジウム）の存在下
で水素添加された。この触媒は別され、液
は真空で蒸発され、残留物は100mlのジイソプ
ロピルエーテルに溶解されそして生成物は別
された。上述の生成物の15ｇ（収率87％）が得
られ、融点は93−94℃であつた。 ２ CRL40473 5.75ｇ（0.25グラム原子）のナトリウムは
150mlの無水メタノールに添加され、そしてこ
の冷たいナトリウムメチラート溶液は次に10.5
ｇ（0.15モル）のヒドロキシルアミンヒドロク
ロリドと100mlの無水メタノールとから成る溶
液中に注入された。この混合物は冷却されて30
分間撹拌され、塩化ナトリウム沈殿物は別さ
れ、そして４−アミノベンズアミド酢酸エチル
の22.2ｇ（0.1モル）が上記液に加えられ
た。一昼夜放置後、この混合物は真空で蒸発さ
れ、残留物は100mlの水に溶解され、そしてこ
の溶液は6NのHClをPH＝１になるまで添加する
ことにより沈殿され、そして別され、そして
10mlの冷水で洗浄された。CRL40473がメタノ
ールと水との混合物（容量比４：１）から再結
晶により得られた。融点は182−185℃（分解を
含む）、収率は72％であつた。 実施例 19 α−ナフチルメチレン−スルフイニル−アセト
ヒドロキサム酸 １ α−ナフチルメチレン−チオ酢酸 水100ml当りチオ尿素15.2ｇ（0.2モル）を溶
解した溶液を電磁撹拌器、凝縮器および滴下３
を具備した三つ口フラスコ（１）内に導入
した。ついでα−クロロメチルナフタリン35.3
ｇ（0.2モル）を温度50〜60℃で直ちに添加し
た。この混液を還流温度に達するまで加熱し25
分間沸とう状態で保持した。その結果、チオウ
ロニウム塩が析出した。この混液をついで冷却
し、水50mlに水酸化ナトリウム32ｇ（0.8モ
ル）を溶解した溶液を約60℃で滴下させながら
加えた。この得られた混液を還流下で、溶液を
清澄するまで加熱し、ついで冷却した。ついで
ナトリウムクロロアセテート（クロロ酢酸
26.36ｇを200mlの水に溶解した炭酸ナトリウム
23.52ｇで中和して得られたもの）を60〜70℃
で滴下、添加した。これら全体を還流下で30分
間加熱し、ついで冷却したのち３規定の塩酸で
酸性化し、α−ナフチルメチレン−チオ酢酸を
析出させ、これを別し、製品44.5ｇを得た。
収率は95％、融点は102〜103℃であつた。 ２ エチルα−ナフチルメチレン−チオアセテー
ト 上記製品19.72ｇ（0.085モル）を１，２−ジ
クロロエタン160ml中溶解し、無水エタノール
16mlおよび濃硫酸1.6mlを加えた。この混合液
を還流下で２時間加熱し、ついで冷却し、有機
成分相を斜傾分取し、形成された水を除去し
た。ついで希水酸化ナトリウム溶液および水で
洗滌した。これをMgSO4上で乾燥し、溶媒を
蒸発させた。その結果、エチルα−ナフチルメ
チレン−チオアセテート19.8ｇ（収率89％）を
得た。この得られたものは澄んだオレンジ色の
オイル状のものであつた。 ３ α−ナフチルメチレン−チオ−アセトヒドロ
キサム酸 上述の得られたエステル（0.076モル）をメ
タノール50mlで希釈した溶液をヒドロキシルア
ミン溶液（190mlのメタノールにヒドロキシア
ミン塩化水素7.92ｇ（0.114モル）を溶かした
もの）と無水メタノール190mlにナトリウム
4.37ｇ（0.19グラム原子）を加えたものに添加
した。これら反応物を接触させたまま20℃で一
晩放置したのち、メタノールを蒸発させ、残渣
を水中（アルカリ性媒体）で採取し、この混合
物を炭上で別した。液は３規定のHClで酸
性化し、その結果α−ナフチルメチレン−チオ
−アセトヒドロキサム酸を析出させた。この酸
を別し、水洗し、ついでエーテルを洗滌した
のち、乾燥した。エチルアセテートによつて再
結晶させ製品11.2ｇ（0.0453モル）を採取した
（収率、59％）。このものの融点は129〜130℃で
あつた。 ４ CRL40475 上述の製品９ｇ（0.0364モル）をフラスコ中
に導入し、酢酸100mlとH2O3（第110容積濃
度）3.64mlを添加した。この混合液を約1.5時
間、40〜45℃で放置した結果、白色結晶が次第
に現われた。この得られた析出物を別し、水
洗したのち、希水酸化ナトリウム液中に再溶解
した。この溶液を過し３規定のHClで酸性化
した。この結果得られた析出物はα−ナフチル
ミチレン−スルフイニルアセトヒドロキサ酸で
あることが確認された。この製品は8.4ｇ（収
率87％）得られ、融点は209〜210℃であつた。 実施例 20 ２−（１−フエニル−ベンジミタゾール）−アセ
トヒドロキサム酸 １ エチル−２−（１−フエニル−ベンジミダゾ
ール）−アセテート オルト−アミノ−ジフエニルアミン11.75ｇ
（0.064モル）をエタノール90mlに溶解した溶液
を20℃で撹拌し、エチルカルボキシイミノ−ア
セテート塩化水素12.5ｇ（0.064モル）を添加
した。この反応物を接触状態で２時間放置した
のち生成した塩化アンモニウムを別し、液
を真空中で蒸発させた。この残渣をエーテル中
で採取し、溶液を水洗し、乾燥した。このエー
テルを蒸発させたのち、残渣を石油エーテルか
ら結晶化させ、別し、ジイソプロピルエーテ
ルによつて再結晶させた。その結果上述のエス
テル16ｇ（収率89％、融点84℃）を得た。 ２ CRL40490 無水メタノール50ml中に溶解したヒドロキシ
ルアミン塩化水素3.5ｇ（0.05モル）と無水メ
タノール50ml中に溶解したナトリウム2.3ｇ
（0.1グラム原子）とからヒドロキシアミン溶液
をつくつた。生成した塩化ナトリウムを別
し、エチル−２−（１−フエニル−ベンジミド
ダゾイル）−アセテート14ｇ（0.05モル）を
液中に添加した。ついで反応物を一晩接触させ
たまま放置した。この混液を真空中で蒸発乾固
させ、残渣を水中で採取し、その溶液を３規定
の塩酸で中和し、生成物を別し、水洗し、乾
燥させた。メタノールで再結晶させCRL40490
を得た。融点は212〜215℃（分解）で、収率は
68％であつた。 実施例 21 ３，４−ジクロロフエニルカーバモイルアセト
ヒドロキサム酸 １ エチル−３，４−ジクロロフエニルカーバモ
イルアセテート 塩化メチレン100ml中に溶解した塩化エチル
マロニル15ｇ（0.1モル）の溶液を塩化メチレ
ン200mlに溶解した３，４−ジクロロアニリン
32.4ｇ（0.2モル）の溶液中に20℃で撹拌させ
ながら滴下した。この混液をさらに２時間撹拌
し、３，４−ジクロロアニリン塩化水素を析出
させ、別した。この液を真空中で蒸発乾固
し、残渣をジイソプロピルエーテルで再結晶さ
せた。その結果上述の製品24.5ｇ（収率、89
％、融点74〜75℃）を得た。 ２ CRL40491 無水メタノール100mlとナトリウム3.7ｇ
（0.16グラム原子）から得たナトリウムメチレ
ート溶液を冷却状態で、ヒドロキシルアミン塩
化水素5.6ｇ（0.08モル）と無水メタノール100
mlの溶液中に添加した。生成した塩化ナトリウ
ムを別し、エチル−３，４−ジクロロフエニ
ルカーバモイルアセテート22ｇ（0.078モル）
を液に添加した。反応物を一晩接触した状態
で放置したのち、混液を真空中で蒸発乾固し、
残渣を水中で採取した。ついで３規定の塩酸で
溶液を酸性にし、生成物を別し、乾燥させ
た。エタノールで再結晶させCRL40491を得
た。融点は201−202℃、収率は62％であつた。 実施例 22 （３，４−ジクロロアリニノ）−アセトヒドロキ
サム酸 １ （３，４−ジクロロアニリノ）−酢酸 酢酸200mlおよび水40mlに溶解した３，４−
ジクロロアニリン32.4ｇ（0.2モル）と酢酸ナ
トリウム28ｇ（0.2モル）の溶液を還流下で撹
拌した。ついで水100mlに溶解したクロロ酢酸
28.5ｇ（0.3モル）と炭酸ナトリウム15.9ｇ
（0.15モル）の溶液を30分間にわたつて添加し
た。この混液を還流下で３時間保持し、ついで
濃塩酸30mlを添加し、酢酸を真空下で蒸発させ
た。残渣をエーテル中で採取し、溶液を水洗
し、酸を希炭酸ナトリウムで抽出し、３規定塩
酸で析出させ、別乾燥させた。その結果、酸
27.2ｇ（収率62％、融点128〜130℃）を得た。 ２ エチル−（３，４−ジクロロアニリノ）−アセ
テート ３，４−ジクロロアニリノ酢酸27.5ｇ
（0.125モル）、ジクロロエタン190ml、エタノー
ル15ml（0.2モル）および濃硫酸1.5mlからなる
溶液を還流下で４時間加熱した。ついて水洗
し、希炭酸ナトリウムで洗滌したのち、乾燥さ
せ真空中で蒸発乾燥させた。このエステルをエ
タノールで再結晶させ、78％の収率を得た。こ
のものの融点は103〜104℃であつた。 ３ CRL40500 メタノール75mlに溶解したナトリウム3.22ｇ
（0.14グラム原子）からなるナトリウムメチレ
ート溶液を冷間中で、メタノール100mlにヒド
ロキシルアミン塩化水素4.9ｇ（0.07モル）溶
解した溶液と混合し、塩化ナトリウムを別
し、エチル−３，４−ジクロロアニリノアセテ
ート16.1ｇ（0.065モル）を液中に添加し
た。反応物を一晩接触したまま放置したのち、
混液を真空中で蒸発乾燥させた。残渣を水で採
取し、溶液を炭上別し、生成物を３規定塩酸
塩を用いて析出させ、別した。酢酸エチルで
再結晶させCRL40500を得た。融点は138−140
℃（分解をともなう）で収率は36％であつた。 実施例 23 ３，４，５−トリメトキシフエニル−カーバモ
イル−アセトヒドロキサム酸 (1) エチル−３，４，５−トリメトキシフエニル
−カーバモイルアセテート 塩化エチルマロニル7.5ｇを無水ベンゼン50
mlに溶解した溶液を還流下で、３，４，５−ト
リメトキシアニリン18.3ｇ（0.1モル）を無水
ベンゼン150mlに溶解させた溶液中に添加し
た。１時間還流させたのち、混液を冷却し、析
出物を別し50mlのエーテルで２度洗滌した。
液を希塩酸および水で洗滌し、残渣を酢酸エ
チルおよびジイソプロピルエーテルの混液（容
量比１：１）で再結晶させ上記製品12ｇ（収率
80％）を得た。融点は93℃であつた。 ２ CRL40509 ナトリウム4.15ｇ（0.18グラム原子）を小片
に分けて無水メタノール100mlに添加し、この
溶液を、ヒドロキシルアミン塩化水素７ｇ
（0.1モル）の100mlのメタノール溶液中に注入
した。塩化ナトリウムを別し、エチル−３，
４，５−トリメトキシフエニルカーバモイルア
セテート23.8ｇ（0.08モル）をこの液中に添
加した。反応物を一晩接触させたまま放置した
のち真空中で蒸発乾燥させ、残渣を水に採取
し、溶液を３規定塩酸で酸性にし、生成物を
別したのち、冷水とジイソプロピルエーテルで
洗滌した。これをメタノールで再結晶させ
CRL40509を得た。融点は195−196℃（分解を
ともなう）で収率は49％であつた。 実施例 24 ３−トリフルオロメチルフエニル−カーバモイ
ル−アセトヒドロキサム酸 実施例23において、３，４，５−トリメトキシ
アニリンの代りに３−トリフルオロメチルアニリ
ンを用いた以外は実施例23と同様に処理し、(1)エ
チル−３−トリフルオロメチルフエニル−カーバ
モイル−アセテート（融点、67℃）および(2)
CRL40512（融点、206〜207℃、分解をともな
う）を得た。なお再結晶溶媒としてエタノールを
用いた。 実施例 25 ２，６−ジクロロフエニル−カーバモイル−ア
セトヒドロキサム酸 実施例23において、３，４，５−トリメトキシ
アニリンの代りに２，６−ジクロロアニリンを用
いた以外は同様に処理して、(1)エチル−２，６−
ジクロロフエニル−カーバモイル−アセテート
（融点、115〜116℃）および、(2)CRL40510（融
点175〜176℃、分解をともなう）を得た。再結晶
のための溶媒としてエタノールとジイソプロピル
エーテルとの混合液を用いた。 実施例 26 ５−フエニルウレイドアセトヒドロキシサム酸 (1) エチル−５−フエニルウレイドアセテート エチルアミノアセテート17.6ｇ（0.17モル）
を無水ベンゼン200mlに溶解した溶液を撹拌
し、フエニルイソシアナート21ｇ（19ml＝
0.175モル）を温度40℃以下に保ちながら滴下
した。混液を20℃でさらに２時間撹拌し、一晩
放置した。この生成物を別し、ジイソプロピ
ルエーテルで洗滌し、乾燥させた。その結果上
述の製品26.6ｇ（収率71％）を得た。融点は
110〜111℃であつた。 (2) CRL40513 上述の生成物22.2ｇ（0.1モル）をヒドロキ
シアミン塩化水素7.7ｇ（0.11モル）、ナトリウ
ム5.07ｇおよびメタノール200mlからなるヒド
ロキシルアミン溶液で処理した。この反応物を
接触状態で３時間放置したのち、混液を真空下
で蒸発乾燥させた。残渣を300mlの水で採取
し、溶液を３規定塩酸で冷間中で酸性にし、生
成物を別し、水およびジイソプロピルエーテ
ルで洗滌し、乾燥させた。エタノールで再結晶
をおこないCRL40513を得た。融点は165〜166
℃、収率は57％であつた。 実施例 27 ｐ−フルオロベンジルスルフイニル−アセトヒ
ドロキサム酸 (1) ｐ−フルオロベンジルチオ酢酸 100mlの水に溶解したチオ尿素15.2ｇ（0.2モ
ル）の溶液を撹拌器、コンデンサおよび滴下
斗を備えた１の三つ口フラスコに入れ、50゜
〜60℃でｐ−フルオロベンジルクロリド28.9ｇ
（0.2モル）を単一操作で導入した。この混液を
加熱還流させ、沸とう状態で約15分間保持し、
その結果、溶液は清澄した。ついで混液を冷却
し、NaOH32ｇ（0.8モル）の水溶液を温度60
℃で滴下した。全体を還流下で30分間加熱し、
冷却したのち、クロロ酢酸ナトリウム0.28モル
の溶液（クロロ酢酸26.46ｇの200ml水溶液を炭
酸ナトリウム23.52ｇで中和したもの）を60〜
70℃で滴下した。これを還流下で30分間加熱し
たのち、冷却した。混液を3NHClで酸性化し、
得られた油分を塩化メチレンで採取し、溶液を
炭酸ナトリウムの希釈液で洗滌し、炭上でろ過
し、再び3NHClで酸性化し、ｐ−フルオロベン
ジルチオ酢酸を析出させ、これを別した。シ
クロヘキサンで再結晶させ、製品33.4ｇ（収
率、83％）を得た。融点は68〜69℃であつた。 (2) エチル−ｐ−フルオロベンジルチオアセテー
ト 上記で得られた酸17ｇ（0.085モル）を１，
２−ジクロロエタン160ml中に溶解し、これに
無水エタノール16mlおよび濃硫酸1.6mlを添加
した。全体を還流下で約６時間加熱したのち、
冷却し、有機相を分取し、生成した水を除去し
た。この溶液を希炭酸ナトリウム溶液および水
で洗滌した。つぎにこの溶液をNa2SO4で乾燥
させ、溶媒を揮散させた。その結果、黄色の油
分17.4ｇ（収率89％）を得た。この油分はエチ
ル−ｐ−フルオロベンジルチオアセテートであ
つた。 (3) ｐ−フルオロベンジルチオアセトヒドロキサ
ム酸 上記で得られたエステル（0.0763モル）を、
190mlのメタノールに溶解したヒドロキシルア
ミン塩化水素7.92ｇ（0.114モル）と無水メタ
ノール190mlに溶解したナトリウム4.37ｇとか
ら得られたヒドロキシルアミン溶液中に添加し
た。この反応物を接触させた状態で常温で一晩
放置し、メタノールを蒸発させ、残渣を水中で
採取し、その溶液を炭上で過し、さらに
3NHClで酸性化し、ｐ−フルオロベンジルチオ
アセトヒドロキサム酸を析出させた。ついで、
これを別し、水洗した。その結果上記酸を
11.2ｇ（収率、68％）を得た。融点は115〜116
℃であつた。 (4) CRL40511 上記で得たヒドロキシサム酸7.5ｇ（0.0349
モル）をフラスコ中に入れ、酢酸35ml、H2O2
（110容積濃度）3.8mlを添加した。この混液を
接触状態で約３時間常温で放置したところ白色
結晶が現われた。これを過し、ジイソプロピ
ルエーテルで洗つた。メタノールにより再結晶
させｐ−フルオロベンジルスルフイニルアセト
ヒドロキサム酸6.65ｇを得た。収率は83％であ
り、融点は176〜177℃であつた。 実施例 28 ｐ−メトキシベンジル−スルフイニル−アセト
ヒドロキサム酸 (1) ｐ−メトキシベンジルチオ酢酸 48％臭素酸104mlおよび水20mlに溶解したチ
オ尿素18.24ｇ（0.24モル）溶液を撹拌器およ
びコンデンサを備えた１の三つ口フラスコ中
に入れた。この混液を60℃に加熱し、ｐ−メト
キシベンジルアルコール27.6ｇ（0.2モル）を
注入した。温度を95℃に上昇させ、ついで冷却
した。その結果、チオウロニウム塩の結晶が生
成した。これを別し、吸引排液させた。得ら
れた析出物をNaOH60mlとともに、500mlの三
つ口フラスコ内に導入した。ついで混液を70℃
に加熱し、水30mlに溶解したクロロ酢酸15.6ｇ
（0.164モル）を滴下した。全体を還流下で30分
間加熱し、ついで冷却した。この混液を3NHCl
で酸性化し、得られた油分を塩化メチレンで採
取し、希炭酸ナトリウム溶液で洗滌し、水相を
炭上で別し、再び3NHClで酸性化し、ｐ−メ
トキシベンジルチオ酢酸を析出させた。この酸
は25.7ｇ（収率60％）得られ、融点は60℃であ
つた。 (2) エチル−ｐ−メトキシベンジルチオアセテー
ト 上記で得た酸24ｇ（0.112モル）を１，２−
ジクロロエタン210mlに溶解させ、ついで、無
水エタノール22mlおよび濃硫酸2.2mlを添加し
た。全体を還流下で約６時間加熱したのち冷却
し、有機相を分取し、生成した水を除去した。
ついで希炭酸ナトリウム溶液で洗滌し、ついで
水洗した。この溶液をNa2SO4を乾燥させ、溶
媒を蒸発させた。その結果、清澄な黄色油分
26.5ｇを得た。これはエチル−ｐ−メトキシベ
ンジルチオアセテートであり、収率は96％であ
つた。 (3) ｐ−メトキシベンジルチオ−アセトロドロキ
サム酸 50mlのメタノールで希釈した上記製品を、メ
タノール275mlに溶解したヒドロキシアミン塩
化水素11.63ｇ（0.165モル）と275mlの無水メ
タノールに溶解したナトリウム6.32ｇとから得
られたヒドロキシアミン溶液中に添加した。こ
の反応物を接触させたまま常温で一晩放置し、
メタノールを蒸発させ残渣を水中で採取し、そ
の溶液を炭上で過し、3NHClで酸性化し、ｐ
−メトキシ−ベンジルチオアセトヒドロキサム
酸を析出させた。これを別し、水洗して、こ
の酸を19.1ｇ（収率77％）を得た。融点は107
℃であつた。 (4) CRL40498 上記で得たヒドロキサム酸15.89ｇ（0.07モ
ル）をフラスコ中に入れ、酢酸70ml、H2O2
（約110容積濃度）7.5mlを添加した。この混液
を接触させたまま常温で約２時間放置した。そ
の結果白色結晶が次第に現われた。この析出物
を別し、ジイソプロピルエーテルを洗滌し
た。メタノールで再結晶させたのち、ｐ−メト
キシベンジル−スルフイニル−アセトヒドロキ
サム酸10ｇを得た。融点は160℃であり、収率
は60％であつた。 実施例 29 ２，４−ジクロロベンジルスルフイニル−アセ
トヒドロキサム酸 (1) ２，４−ジクロロベンジルチオ酢酸 水100mlに溶解したチオ尿素15.2ｇ（0.2モ
ル）を１の三つ口フラスコ内に入れ、混液を
50〜60℃に加熱し、２，４−ジクロロベンジル
クロリド39.1ｇ（0.2モル）を単一操作で導入
した。この混液を還流下で加熱し、沸騰状態に
て15分間保持した。その結果この溶液は清澄し
始めた。この混液を冷却し、水50mlに溶解した
NaOH32ｇ（0.8モル）の溶液を約60℃で滴下
した。この混液を還流下で30分間加熱し、冷却
し、ついでクロロ酢酸ナトリウム（水200ml中
のクロロ酢酸26.46ｇをNaHCO323.52ｇで中和
して得たもの）約0.28モルを60〜70℃で滴下し
た。全体をついで還流下で30分間加熱し、冷却
し、過し、3NHClで酸性にした。この析出物
を別したのち、希重炭酸ナトリウム溶液に冷
間溶解させ、この溶液を塩化メチレンで洗滌
し、別し、再び酸性化した。その結果、製品
41.7ｇ（収率83％）を得た。このものの融点は
72〜73℃であつた。 (2) エチル−２，４−ジクロロベンジルチオアセ
テート 上記酸37.65ｇ（0.15モル）を１，２−ジク
ロロエタン283ml中に溶解し、無水エタノール
28.5mlおよび濃硫酸2.9mlを添加した。全体を
還流下で約６時間加熱したのち冷却し、有機成
分相を分取し、生成した水を除去した。この有
機成分相を希重炭酸ナトリウム溶液で洗滌し、
さらに水洗をおこなつた。ついでこの溶液を
Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、黄色油分
43.6ｇを得た。これはエチル−２，４−ジクロ
ロベンジルチオアセテートであり、収率は90％
であつた。 (3) ２，４−ジクロロベンジルチオ−アセトヒド
ロキサム酸 上記エステル（0.156モル）を、メタノール
300mlに溶解したヒドロキシアミン塩化水素
16.38ｇ（0.235モル）と300mlの無水メタノー
ルに溶解したナトリウム９ｇ（0.391グラム原
子）とからつくられたヒドロキシアミン溶液中
に添加した。この反応物を接触させた状態で一
晩常温で放置したのち、メタノールを蒸発さ
せ、残渣を水中で採取し、溶液を炭上で過
し、3NHClで酸性化して、２，４−ジクロロベ
ンジルチオ−アセトヒドロキサム酸を析出さ
せ、これを別したのち水洗した。この酸は28
ｇ（収率67％）得られ、その融点は116℃であ
つた。 (4) CRL40515 上記のヒドロキサム酸24ｇをフラスコ中に入
れ、酢酸90ml、H2O2（110容積濃度）11mlを添
加した。この混液を接触させた状態で常温にて
約４時間放置させたところ、白色結晶が得られ
た。これらを別したのち、ジイソプロピルエ
ーテルで洗滌し、乾燥し、希NaOH溶液で溶解
した。この得られたアルカリ溶液を炭上で過
し、3NHClで酸性化して、２，４−ジクロロベ
ンジルスルフイニルアセトヒドロキサム酸を析
出させた。過後、CRL40515を24ｇ得た。収
率は94％であり、融点は204〜205℃であつた。 実施例 30 ２，６−ジクロロベンジルスルフイニル−アセ
トヒドロキサム酸 実施例29において、２，４−（Cl2）C6H3CH2Cl
の代りに２，６−（Cl2）C6H3CH2Clを用いた以外
は同様の処理をおこない下記の製品を連続的に得
た。 (1) ２，６−ジクロロベンジルチオ−酢酸（収率
83％：融点81〜82℃）。 (2) エチル−２，６−ジクロロベンジルチオアセ
テート（収率89％）、黄色油状物。 (3) ２，６−ジクロロベンジルチオ−アセトヒド
ロキサム酸（収率71％、融点124℃）。 (4) CRL40516（22.1ｇ）・H2O2とCH3CH2OH混
合物（１：１容積比）から再結晶化したもの。
収率、78％、融点201℃。 実施例 31 ４−ニトロベンジルスルフイニル−アセトヒド
ロキサム酸 (1) エチル−４−ニトロベンジルチオアセテート ｐ−ニトロベンジルブロマイド43.2ｇ、アセ
トン200ml、沃化カリ0.2ｇ、エチルチオグリコ
ラート24ml（わずかに過量）および炭酸カリウ
ム27.6ｇ（0.2モル）を連続的に１の三つ口
フラスコ内に注入した。この混合物を還流下で
臭化物誘導体が完全に消えるまで約４時間加熱
し、アセトンを蒸発させ、得られた油分をエー
テル中および水中で採取し、エーテル分を
NaOHの希釈溶液を洗滌して過剰のチオールを
除去し、ついでHClの希溶液で洗滌し、ついで
溶液をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させ
た。その結果上記製品を49ｇ（収率、95％）得
た。このものはオレンジ色の油であつた。 (2) ４−ニトロベンジルチオ−アセトヒドロキサ
ム酸 メタノール50mlで希釈した上記エステル
（0.156モル）をメタノール300mlに溶解させた
ヒドロキシルアミン塩化水素16.38ｇ（0.235モ
ル）と無水メタノール300mlに溶解させたナト
リウム９ｇ（0.391グラム原子）とから得られ
たヒドロキシルアミン溶液に添加した。ついで
全体をそのまま常温で一晩放置し、生成した塩
化ナトリウムを別し、反応混合物を直接、酸
性化し、溶媒を蒸発させ、生成した析出物を水
中で採取し、別した。これをイソプロピルア
ルコールで再結晶化させ、ｐ−ニトロベンジル
チオ−アセトヒドロキサム酸27ｇを得た。収率
は72％、融点は118〜119℃であつた。 (3) CRL40539 上記のヒドロキサム酸18.15ｇ（0.075モル）
をフラスコ中に入れ酢酸75mlおよびH2O2（110
容積濃度）８mlを添加した。この混合物を接触
させたまま常温で約２時間放置させたところ白
色結晶が急速に現われた。これらを過し、乾
燥させ、ジメチルホルムアミドから再結晶化さ
せ、CRL40539を15ｇ得た。融点は227℃、収
率は77％であつた。 実施例 32 ３，４−メトキシレンジオキシベンジル−スル
フイニル−アセトヒドロキサム酸 (1) ３，４−メトキシレンジオキシベンジルチオ
酢酸 チオ尿素18.24ｇ（0.24モル）、48％濃度の臭
素酸104mlおよび水20mlからなる溶液を撹拌
器、コンデンサを備えた１の三つ口フラスコ
中に入れた。この混合物を60℃にて加熱し、つ
いでピペロニルアルコール30.4ｇ（0.2モル）
を添加した。ついで温度を95℃に上昇させたの
ち、この混合物を冷却した。その結果チオウロ
ニウム塩の結晶が現われた。これらを別し、
吸収排液した。得られた析出物を500mlの三つ
口フラスコ内に水酸化ナトリウム溶液60mlとと
もに収容し、この混液を70℃に加熱し、さらに
クロロ酢酸15.6ｇ（0.164モル）の30ml水溶液
を滴下した。ついで全体を還流下で30分間加熱
したのち冷却した。この混液を3NHClで酸性化
し、得られた析出物を希二炭酸ナトリウム溶液
中に溶解させ、この溶液を塩化メチレンで洗滌
し、炭上で過し、再び、3NHClで酸性化し
て、３，４−メチレンジオキシベンジルチオ酢
酸を析出させ、これを別した。ジイソプロピ
ルエーテルと石油エーテルの混液（１：１容積
比）で再結晶化させ、融点87℃の上記酸を得
た。 (2) エチル−３，４−メチレンジオキシベンジル
チオアセテート 上記酸18.08ｇ（0.08モル）を１，２−ジク
ロロエタン160ml中に溶解させ、さらに無水エ
タノール16ml、濃硫酸1.6mlを添加した。これ
ら全体を還流下で約６時間加熱したのち、冷却
し、有機成分を分取し、生成した水分を除去し
た。ついで希重炭酸塩溶液および水で洗滌をお
こなつた。この溶液はついでNa2SO4で乾燥さ
せ、溶触を蒸発させた。その結果オレンジ色の
油21ｇを得た。これは３，４−メチレンジオキ
シベンジルチオ−アセテートであり、収率は96
％であつた。 (3) ３，４−メチレンジオキシベンジルチオ−ア
セトヒドロキサム酸 メタノール210mlに溶解させたヒドロキシル
アミン塩化水素8.76ｇ（0.126モル）と無水メ
タノール210ml中に溶解させたナトリウム4.83
ｇ（0.21グラム原子）とから得られたヒドロキ
シルアミン溶液に対し、上記製品（0.085ml）
を添加した。ついで全体を接触させたまま常温
で一晩放置した。さらにメタノールを蒸発さ
せ、残渣を水中で採取し、溶液を炭上で過
し、3NHClで酸性化し、得られた析出物を過
し、水洗した。その結果３，４−メチレンジオ
キシベンジルチオ−アセトヒドロキサム酸14.5
ｇ（収率、70％）を得た。融点は127〜128℃で
あつた。 (4) CRL40538 上記酸13.1ｇ（0.054モル）をフラスコ中に
収容し、酢酸60ml、H2O2（110容積濃度）を添
加した。この混液を接触させたまま常温で約３
時間放置し、その結果白色結晶が得られた。こ
れを過し、ジイソプロピルエーテルで洗滌し
た。水：エタノール混合溶液（１：１容積比）
で再結晶させた結果、11ｇの３，４−メチレン
ジオキシベンジル−スルフイニル−アセトヒド
ロキサム酸を得た。融点は206℃で、収率は79
％であつた。 実施例 33 ３，４−ジメトキシベンジルスルフイニル−ア
セトヒドロキサム酸 (1) ３，４−ジメトキシベンジルチオ酢酸 磁気撹拌器および凝縮器を備えた１の３つ
口フラスコにチオ尿素13.07グラム（0.172モ
ル）と水86mlとを仕込んだ。この混合物を50〜
60℃に熱し、３，４−ジメトキシベンジルクロ
リド32グラム（0.172モル）を１回の操作で加
えた。この混合物を熱して還流させ、煮沸を15
分間おこなつたところ、溶液は透明になつた。
その後、混合物を冷却し、NaOH27.52グラム
（0.688モル）の水43ml中溶液を約60℃で滴下し
た。還流下に加熱を30分間おこなつた後混合物
を冷却し、クロル酢酸ナトリウムの溶液（クロ
ル酢酸22.76グラムの水172ml中溶液を
NaHCO320.23グラムで中和して調製）を60〜
70℃で滴下した。この混合物を還流下に30分間
熱し、冷却し、ろ過し、3NHClで酸性化した。
トルエンから再結晶をおこなつた後、３，４−
ジメトキシベンジルチオ酢酸28.7グラムを得
た。収率は69％、瞬間融点は94℃であつた。 (2) ３，４−ジメトキシベンジルチオ酢酸メチル 上記で得た酸24.2グラム（0.1モル）を無水
メタノール200mlに溶解し、濃硫酸４mlを加え
た。この混合物を還流下に約３時間熱し、メタ
ノールを揮散し、得られた油状物をエーテル中
に抽出し、有機相を希重炭酸ナトリウム溶液、
ついで水の順で洗滌し、Na2SO4上で乾燥し、
溶媒を揮散した。こうして、橙色の油状生成物
24.2グラム（収率94％）を得た。 (3) ３，４−ジメトキシベンジルチオ−アセトヒ
ドロキサム酸 ヒドロキシルアミンヒドロクロリド9.95グラ
ム（0.143モル）のメタノール200ml中溶液とナ
トリウム5.45グラム（0.237グラム原子）の無
水メタノール200ml中溶液とから調製したヒド
ロキシルアミン溶液に前記で得たエステル
0.0945モルを加えた。この混合物を室温で一昼
夜放置した後、ろ過し、メタノールを揮散し、
残渣を水で処理し、木炭でろ過し、3NHClで酸
性化した。得られた油状物を塩化メチレンに抽
出し、この溶液をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を
揮散し、残渣を酢酸エチルに抽出した。ろ過
後、エーテルで洗滌し、目的生成物16.9グラム
（収率70％）を得た。瞬間融点78℃であつた。 (4) CRL40564 前記生成物15.42グラム（0.06モル）をフラ
スコに仕込み、酢酸60mlと110容量濃度の
H2O27mlを加えた。この混合物を20℃で約２時
間放置した。その間結晶が徐々に析出した。こ
の結晶をろ集し乾燥した。ジメチルホルムアミ
ドから再結晶してCRL40564（収率66％）11グ
ラムを得た。瞬間融点202℃であつた。 実施例 34 ５−（ｐ−クロルフエニル）−ウレイド−アセト
ヒドロキサム酸 前記フエニルイソシアナートの代りにｐ−クロ
ルフエニルイソシアナートを用いた以外は実施例
26と同様にして以下の生成物を順次得た。 (1) ５−（ｐ−クロルフエニル）−ウレイド酢酸エ
チル（収率62％、融点160〜161℃） (2) CRL40517 ジメチルホルムアミドとエタノ
ールとの容量比１：１混合液から再結晶。収率
58％、融点220〜222℃（分解をともなう）。 実施例 35 α−ナフチルカルバモイルアセトヒドロキサム
酸 (1) α−ナフチルカルバモイル酢酸エチル α−ナフチルアミン28.6グラム（0.2モル）
の無水ベンゼン200ml中溶液を撹拌しながら還
流下に加熱し、エチルマロニル15グラム（0.1
モル）の無水ベンゼン50ml中溶液を滴下した。
この混合液を還流下にさらに１時間熱し、析出
したα−ナフチルアミンヒドロクロリドをろ別
し、水洗した。ろ液を希塩酸でついで水で洗滌
し、乾燥し、真空下で蒸発乾固した。残渣をジ
イソプロピルエーテルに溶解し、生成物をろ過
し、酢酸エチルと石油エーテルとの容量比１：
１混合液から再結晶させた。こうして、目的生
成物23.5グラム（収率91％）を得た。融点は80
〜81℃であつた。 (2) CRL40518 α−ナフチルカルバモイル酢酸エチル19.3グ
ラム（0.075モル）を、ヒドロキシルアミンヒ
ドロクロリド5.6グラム（0.08モル）とナトリ
ウム3.68グラムのメタノール250ml中溶液とか
ら調製した溶液で処理した。この混合物を５時
間放置した後、真空下で蒸発乾固し、残渣を冷
水400mlに溶解し、この溶液を木炭でろ過し
た。生成物を3NHClで冷間析出させ、ろ集し水
で洗浄した。エタノールから再結晶させて
CRL40518を得た。収率62％、融点184〜186℃
（分解をともなう）であつた。 実施例 36 １−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）−アセト
ヒドロキサム酸ヒドロクロリド (1) １−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）酢酸
エチル ベンズヒドリルピペラジン17.5グラム（0.07
モル）、ブロム酢酸エチル12.76グラム（0.075
モル）、炭酸カリウム9.8グラム（0.07モル）お
よびヨウ化カリウム0.1グラムのエタノール180
ml中混合物を撹拌しながら還流下に４時間熱し
た。一昼夜放置後、混合物を真空下で蒸発乾固
し、残渣をエーテル250mlに溶解し、この溶液
を水で３回洗浄後3NHClで抽出し、抽出分を
Na2CO3で沈でんさせ、生成物をろ集、水洗、
乾燥した。こうして目的生成物21.5グラム（収
率91％）を得た。融点は54〜56℃であた。 (2) CRL40536 ヒドロキシルアミンヒドロクロリド4.2グラ
ム（0.06モル）とナトリウム2.5グラム（0.11グ
ラム原子）のメタノール250ml中溶液とからヒ
ドロキシルアミン溶液を調製し、ろ過し、ろ液
に前記エステル16.9グラム（0.05モル）を加え
た。この混合物を一昼夜放置後、混合物を真空
下で蒸発乾固し、残渣を水に溶解した。この溶
液を3NHClで中和し、塩化メチレンで抽出し、
抽出分を水洗し、乾燥した。これを真空下で蒸
発乾固し、残渣を塩化水素のエタノール溶液に
溶解し、生成物をろ集し、エタノールから再結
晶させ、CRL40536を得た。融点は206〜208℃
（分解をともなう）、収率は42％であつた。 実施例 37 Ｎ，Ｎ−ジフエニルウレイドアセトヒドロキサ
ム酸 (1) Ｎ，Ｎ−ジフエニルウレイド酢酸エチル ナトリウム4.6グラム（0.2グラム原子）の無
水メタノール100ml中溶液からナトリウムメト
キシド溶液を調製し、これをアミノ酢酸エチル
ヒドロクロリド28グラム（0.2モル）のメタノ
ール150ml中溶液に冷間添加した。生成した塩
化ナトリウムをろ別し、ろ液を真空下で蒸発乾
固し、残渣をベンゼン200mlに溶解した。この
溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸
発させた。油状残渣をベンゼン100mlで処理
し、ジフエニルカルバモイルクロリド21グラム
（0.09モル）のベンゼン50ml中溶液を25〜30℃
で滴下した。この混合物を30℃でさらに４時間
撹拌し、乾燥し、真空下で蒸発乾固した。残渣
をエタノールから再結晶させて目的生成物20.8
グラム（収率78％）を得た。融点は106℃であ
つた。 (2) CRL40537 ヒドロキシルアミン5.6グラム（0.08モル）
とナトリウム3.45グラムからとをメタノールに
溶解して調製したヒドロキシルアミンのメタノ
ール溶液250mlに前記生成物18グラム（0.06モ
ル）を加えた。この混合物を24時間放置後、真
空下で蒸発させ、残渣を水に溶解した。この溶
液を3NHClで処理して沈でんさせ、この生成物
をろ集し、水洗し、乾燥し、ジメチルホルムア
ミドから再結晶させてCRL40537を得た。融点
は228〜230℃（分解をともなう）、収率は65％
であつた。 実施例 38 １−アダマンチル−カルバモイル−アセトヒド
ロキサム酸 (1) １−アダマンチル−カルバモイル酢酸エチル 無水ベンゼン200ml中で１−アダマンタンア
ミン30.4グラム（0.2モル）を20℃で撹拌し溶
解した。これに、エチルマロニルクロリド15グ
ラム（0.1モル）のベンゼン30ml中溶液を１時
間かけて加えた。一昼夜放置後、生成したアダ
マンタンアミンヒドロクロリドをろ別し、ベン
ゼンで洗浄し、ろ液を真空下で蒸発乾固し、残
渣をジイソプロピルエーテルで抽出し、ろ過し
た。こうして、目的生成物を70％の収率で得
た。融点は97〜98℃であつた。 (2) CRL40499 ヒドロキシルアミンヒドロクロリド4.2グラ
ム（0.06モル）とナトリウム2.75グラムの無水
メタノール150ml溶液とから調製したヒドロキ
シルアミンのメタノール溶液に前記生成物15.1
グラム（0.057モル）を加えた。この混合物を
25℃で４時間撹拌し、真空下でメタノールを揮
散し、残渣を水300mlに溶解した。この溶液を
3NHClで酸性化し、生成物をろ集し、水洗し、
乾燥し、エタノールから再結晶させて
CRL40499を得た。融点は215〜216℃（分解を
ともなう）、収率は57％であつた。 以下に、この発明の化合物についておこなつた
試験結果の一部を記す。この発明の化合物はこれ
をアラビアゴム溶液に懸濁し、マウスについては
20ml／Kg、ラツトについては５ml／Kgの割合で腹
腔内投与した。 CRL40373の試験（実施例１の製品） Ａ 毒性 投与量、64mg／Kg，128mg／Kg，256mg／Kg，
512mg／Kgおよび1024mg／Kgのいずれの場合も
はつかねずみ（マウス）の死亡は認められなか
つた。 Ｂ 中枢神経への影響 (1) アポモルフインとの相互作用 ６匹のねずみ（ラツト）の各バツチに対し
CRL40373を投与し、30分後アポモルフイン
0.5mg／Kgを皮下注射した。その結果、アポ
モルフインによるねずみの動作常同は
CRL40373によつて影響されないことが見出
された。 (2) アンフエタミンとの相互作用 CRL40373投与30分後、アンフエタミンを
２mg／Kg腹腔内注射した。その結果、
CRL40373はアンフエタミンによる常同性を
抑制し、その効果は投与量に比例することが
判明した。 (3) レセルピンとの相互作用 レセルピン2.5mg／Kg腹腔内投与したの
ち、CRL40373を６匹のはつかねずみの各バ
ツチに与えた。その結果、レセルピンによつ
て生起された低温症および下垂症は何んら影
響を受けないことが認められた。 (4) オキソトレモリンとの相互作用 CRL40373を投与30分後、12匹のはつかね
ずみの各バツチにオキソトレモリン0.5mg／
Kgを腹腔内注射した。その結果は以下の通り
であつた。 体温に関して CRLを128mg／Kgおよび512mg／Kg投与し
たところ低温症効果をもたらし、オキソトレ
モリンによる温度の低下をさらに悪化させ
た。 震えに関して CRL40373はオキソトレモリンによる震え
に対し実質的に影響を与えなかつた。 周囲コリン性症状に関して CRL40373を多く投与（128mg／Kgおよび
512mg／Kg）した場合、オキソトレモリンに
よる過流涎および過流涙症を増大させた。 (5) ４−プレートテスト、けん引および電気シ
ヨツクに対する効果 敏感な10匹のはつかねずみ（EVICCEBA
種）のバツチに対し、CRL40373を投与30分
後にテストをおこなつた。その結果、この
CRLによつて不正確動作の回数が増加しな
いこと、主な運動性失調をもたらさないこ
と、および電気シヨツクによるけいれん作用
の変化をもたらさないことが認められた。 (6) 固有運動性に対する作用 ａ 自然固有運動性 CRL40373をはつかねずみに与え、30分
後、はつかねずみを運動測定器（アクチメ
ータ）内に置いた（１投与当り６匹、およ
び比較のため12匹に与えた）。しかして30
分間運動性の記録をとつた。その結果、多
量投与（128および512mg／Kg）の場合、
CRL40373によつて自然運動性が減少する
ことが認められた。 ｂ おりへの慣習性による固有運動性の減退
（残留運動性） アクチメータ内に18時間収容したはつか
ねずみを直ちにおりに移し、30分後、その
運動性を30分間記録した（一投与当り６
匹、比較のため12匹）。その結果、
CRL40373は環境に慣れたはつかねずみの
開発的活動を続行させることができないこ
とが認められた。 ｃ 酸素低下処理による固有運動性の減少 はつかねずみ（１投与当り10匹、比較の
ため20匹）にCRL40373を投与30分後、圧
力減少によつて酸素欠乏症をおこさせた
（600mmHgへ90秒で減少し、45秒で常圧に
戻した）。しかるのち、アクチメータ内に
収容し、固有運動性を10分間調べた。その
結果このCRLは減圧によつてもたらされ
た酸素欠乏症によつて減退した固有運動性
を回復させる効果を有しないことが認めら
れた。 (7) グループ間攻撃性への効果 不透明な仕切りで分離されたおりの半分に
週間居住させたのち、はつかねずみに
CRL40373を与え、30分後に仕切りを取り除
いて一緒にさせた。その結果15分間に亘り多
くの争いがおこなわれたが、このCRLの多
量投与は争いの減少をもたらすことが認めら
れた。 これらのテストからCRL40373は鎮静効果があ
ることが確認された。 CRL40385（実施例３の製品）についてのテスト Ａ 毒性 上述の投与量においては死亡は発生しないこ
とが認められた。さらに弧立させたはつかねず
みにおいて、多量投与（1024mg／Kgおよび512
mg／Kg）において恐怖反応の増加による鎮静お
よび24時間に亘り起毛が認められた。 32mg／Kgないし256mg／Kgの投与によつては
つかねずみは興奮し、過敏となつた。 LD50の腹腔内投与は下記の通りである。 LD50（孤立させたはつかねずみ）：1500
mg／Kg LD50（集団のはつかねずみ）：1050mg／
Kg CRL40385は孤立化させたねずみよりもグル
ープのはつかねずみにおいて、より毒性があ
り、その比、LD50（孤立化させたはつかねず
み）／LD50（集団のはつかねずみ）は1.43であ
つた。このように集団化したねずみに高い毒性
があるが、これる以つてして集団毒性というこ
とはできない。 Ｂ 中枢神経に対する作用 (1) アポモルフインとの相互作用 ６匹のねずみのバツチにCRL40385投与30
分後にアポモルフイン0.5mg／Kgを皮下注射
した。その結果、多量投与において、
CRL40385はアポモルフインによる常同期間
を増加させることが認められた。 (2) アンフエタミンとの相互作用 CRL40385を投与30分後、アンフエタミン
（１投与当り６匹）２mg／Kgを腹腔内注射を
おこなつた。その結果、256mg／Kgの投与量
においてCRL40385はアンフエタミンによる
常同期間を延長させることが認められた。 (3) レセルピンとの相互作用 レセルピン2.5mg／Kgを腹腔内に投与し４
時間後、ねずみにCRL40385を与えた。その
結果、64、128および256mg／Kgの投与量にお
いてCRL40385はレセルピンによる低温症に
対しゆるやかな対抗作用を示し、またレセル
ピンによる眼瞼下垂症の強度を変化させない
ことが認められた。 (4) オキソトレモリンとの相互作用 CRL40385をはつかねずみ（１投与当り６
匹）に投与30分後、オキソトレモリン0.5
mg／Kgを腹腔内注射した。その結果を下記に
示す。 ａ 温度に関して CRL40385は32および128mg／Kgの投与
においてオキソトレモリンによる低温症に
対し、極めて部分的な対抗作用を示した。 ｂ 震えに関して CRL40385は、128mg／Kg、特に512mg／
Kgの投与においてオキソトレモリンによる
震え動作の強度を減少させることが認めら
れた。 ｃ 周囲コリン性症状に関して CRL40385はオキソトレモリンの注射に
よる流、流涙および排便の増加に対し変化
を与えないことが認められた。 (5) ４−プレートテスト、けん引および電気シ
ヨツクについての影響 CRL40385を10匹のはつかねずみのバツチ
に与え30分後にテストした。その結果、
CRL40385は不正確な動作の回数の増加をも
たらさないこと、主な運動性失調をもたらさ
ないこと、さらに多量投与において電気シヨ
ツクによるけいれん作用に対し、対抗作用を
有することが認められた。 (6) 固有運動性に対する影響 ａ 自然固有運動性 CRL40.385をはつかねずみに投与30分
後、アクチメータに収容し、30分間、運動
性を記録した。その結果、128および256
mg／Kgの投与においてCRL40385は自然運
動性をゆるやかに増大することが認めら
れ、この効果は投与量の増大によつて消滅
した。 ｂ おりへの慣習性による固有運動性の減退 アクチメータに18時間収容したはつかね
ずみにCRL40385を与えた。この後直ちに
はつかねずみをおりに移し、30分後運動性
の記録を30分間おこなつた。その結果、
CRL40385は32mg／Kg以上の投与によつて
慣習化されたおりでの活動の続行をもたら
した。 ｃ 酸素低下処理による固有運動性の減少 CRL40385の投与30分後、はつかねずみ
（１投与当り10匹、比較のため20匹）を圧
力減少による酸素欠乏症をおこさせた
（600mmHg〜90秒で減少し、45秒で常圧に
戻した）。しかるのちアクチメータ内に収
容し、固有運動性を10分間調べた。その結
果、CRL40385は減圧によつてもたらされ
た酸素欠乏症によつて減退した固有運動性
を回復させる効果があることが認められ
た。この効果は32mg／Kgの投与で現われ、
腹腔投与によつて512mg／Kgまで量を増大
させることにより効果も増大することが認
められた。 (7) グループ間攻撃性への効果 おりを中間で仕切り、両側に18日間居住さ
せたのち、３匹のグループのはつかねずみに
CRL40385を与え、30分後、仕切りを取り除
いて一緒にさせた。その結果、15分間に亘り
争いが見られたが、CRL40385が攻撃性を減
少させることが認められた。 (8) 抗カタレプシー効果についての検査 プロクロルペラジンを注射により12.5mg／
Kg腹腔投与し、４時間半経過後CRL40385あ
るいはアマンタジンを腹腔投与した。カタレ
プシーはプラグテスト（９cm）、４プラグテ
スト、平行棒を使用するテストおよび同じ側
の手をクロスさせるテストにより30分ごとに
評価した。その結果CRL40385は256mg／Kg
の投与量でプロクロルペラジンによるカタレ
プシー作用を緩和させ得ることが認められ
た。しかし、この効果は８分の１のアマンタ
ジンの投与量の場合よりも小さいものであつ
た。 (9) 回避動作をとるための順応性に対する影響 シヤトル箱にねずみを収容し、電気シヨツ
クを回避するため位置を変えられるように順
応させた。このシヨツクは予め３秒間の音お
よび光の刺激によつて予告するようにさせ
た。このシヨツクは位置を変えたときあるい
は８秒後に停止させるようにし、20秒の間隔
をおいて連続的に繰り返した。数十分間順応
させたねずみはこのシヨツク回避は100％に
近いものであつた。ねずみは30秒毎の刺激に
対し応答を示したが、次第に電気シヨツクを
与えない３秒間に位置移動ができない状態に
達した。24時間後、ねずみは順応性を失な
い、実質的に如何なるシヨツクをも避けるこ
とができないようになつた。 つぎにCRL40385を投与し、可能な限り上
記回避動作を続行させた。これにより、この
製品はねずみの回避動作を継続させる効果を
有し、順応性を延長させ得ることが認められ
た。この事実から、この製品の効果は疲労し
た動物の順応性を継続し得るものと思われ
る。 また、これらのテストからしてCRL40385
は中枢神経系統に作用するものと考えられ
る。その効果の一部は抗抑制型の活動を喚起
させるものであり、他の一部は神経刺激型の
活動をさせるものである。最も大きな特性は
抗疲労活動に対するものであり、この点にお
いて、アンフエタミン物質のものと異なり
（ねずみの集団に対し特別の毒性を与えない
ことから）、ドーパアミノ擬態物質（たとえ
ば、ピリベジル、メチルエルゴメトリン、ア
マタジン、アポモルフインおよびカルビドー
パと結合したドーパ）と類似するものであ
る。ただし、CRL40385はこれら物質のよう
な低温症作用を有していない。 Ｃ 心臓血管系統に対する作用 下記に示すテストにおいて、CRL40385をア
ラビアゴム溶液中に懸濁質として、２ml／Kg投
与した。自然高血圧症を有するねずみについて
低血圧作用を検査した。７匹のねずみの１バツ
チに口腔を介してCRL40385 100mg／Kgを与
え、２時間後、このCRLを新らたに100mg／Kg
与えた。その結果、第１回の投与後、動脈圧は
平均10％減少し、脈はくは毎分364から344回に
変り、８％減少した。この減少率は極めて大き
な意義を有するものである。第２回目の投与
後、動脈圧は次第に減少し、４時間後において
最小に達した。すなわち、動脈圧は166mmHgか
ら142mmHgに減少した。これは13％に相当する
もので極めて大きな意義を有するものである。
脈はくの変化はなかつた。 口腔を介しての100mg／Kgの投与量における
CRL40385の神経刺激作用および高血圧効果
は、この化合物が抗疲労剤として治療に有益で
あることを示すものである。 CRL40382（実施例２の製品）のテスト CRL40382は当初の精神薬理的特性を有し、
アンフエタミンによる常同に対する対抗性を有
し、同時に、この物質の他の特性（過運動性、
集団毒性）を有するものである。この対抗性は
アンフエタミンによる常同に対し特に有効であ
る。CRL40382がアポモルフインおよびメチル
フエニデートの作用を減少させないからであ
る。 さらに、CRL40382はゆるやかな低運動性を
もたらし、それ自体はカタレプシーを生じさせ
ない。また、予め与えられた神経弛緩剤のカタ
レプシー効果を促進させる。 CRL40382の作用機構はアンフエタミンによ
る常同に対抗するすべての物質と異なるもので
ある。CRL40382がα−メチルチロシンのよう
にドーパミンの合成を妨害する作用は有り得な
いものと思われる。 従来の神経弛緩剤（フエノチアジンおよびブ
チロフエノン）と同程度のドーパミナジー受体
の遮断は、チオソトレモリンの作用に対する対
抗性がないことから、抑制されないであろう。 アンフエタミンに対し敏感なアミン類の欠乏
あるいは不活性化が最も考え得る推測である。 この点においてCRL40382はレセルピンある
いはテトラベナジンのようにドーパミンの蓄積
を減少させるものと異なる。 さらに、ゆるやかな鎮静作用およびカタレプ
シーと運動能の欠如からして、CRL40382は緩
慢な鎮静作用と関連する抗神経作用をもたらす
ことを示すものである。しかも二次的神経弛緩
作用をもたらすおそれもない。 CRL40400（実施例４の製品）のテスト Ａ 毒性 128mg／Kg、256mg／Kg、512mg／Kgおよび
1024mg／Kgの投与量において、離別させたはつ
かねずみの死亡をもたらすことはない。 Ｂ 中枢神経系統への作用 CRL40400はアポモルフインおよびアンフエ
タミンによるはつかねずみの常同、およびオキ
ソトレモリンおよびレセルピンによるねずみの
常同を変化させない。他方CRL40400はねずみ
の固有運動性に作用を有することが認められ
た。 CRL40411（実施例５の製品）のテスト はつかねずみの最大致死量（LD−Ｏ）は1024
mg／Kgである。はつかねずみにおいて、
CRL40411はアンフエタミンによる常同を抑制す
るが、アポモルフインおよびメチルフエンデート
による常同に影響を与えない。また、はつかねず
みにおいて、このCRLはレセルピンによる低温
症をやや抑制するがレセルピンによる下垂症には
作用しない。投与量が64mg／Kg以上のときははつ
かねずみの運動性を減少させる。これらのテスト
全体からCRL40411はCRL40258に似た精神薬理
的特性を示した。 CRL40258（実施例６の製品） Ａ 毒性 1024mg／Kgおよび512mg／Kgの投与量ではつ
かねずみをそれぞれ35分および24時間で死に至
らしめる。LD−Ｏは256mg／Kg以上である。 Ｂ 中枢神経系統への作用 (1) レセルピンとの相互作用 CRL40258は低温化作用を有し、多量の投
与によつてレセルピンによる低温症を悪化さ
せる。128mg／Kgおよび32mg／Kgの投与によ
りレセルピンによる下垂症を悪化させる。 (2) オキソトレモリンとの相互作用 はつかねずみにおいて、CRL40258はオキ
ソトレモリンによる低温化作用に対し効果を
示したが、オキソトレモリンによるけいれん
の強さあるいは期間を変えることはないこと
が認められた。 (3) ４−プレート、けん引および電気シヨツク
に対する作用 CRL40258は多量の投与（32および128
mg／Kg）において運動不能を生じさせ、はつ
かねずみの電気シヨツクによる致死作用を増
大させる。 (4) はつかねずみの固有運動性に対する作用 ８mg／Kg以上の投与により運動性が減少さ
れる。酸素圧低下後の残存運動性および運動
回復については改良が認められない。 CRL40438（実施例７の製品）のテスト Ａ 毒性 はつかねずみにおいてLD−Ｏは1024mg／Kg
以上である。 Ｂ 中枢神経系統への作用 CRL40438の精神薬理的研究によつていくつ
かの興奮賦与効果が認められた。 はつかねずみの異常反応性 多量の投与の場合、行動常同の存在およびアポ
モルフインおよびアンフエタミンによる常同性の
促進が認められる。 自然運動性の緩慢な増加と、おりへの慣習性に
よつて減退された固有運動性に対する顕著な刺激
効果が認められる。 さらに長時間の回避テストにおける抗疲労効果
も認められる。 CRL40438はレセルピンによる低温症および下
垂症およびオキソトレモリンによるけいれん動作
に対し緩慢な対抗作用を有し、特に多量投与にお
いて、はつかねずみの攻撃行動を減少させること
が認められる。 CRL40438の投与による効果はCRL40385の場
合とほぼ同様であり、抗抑制剤型あるいは精神刺
激型の活動をもたらすことができる。 長時間における上述のような回避テストの詳細
および結果を以下に示す。 シヤトル箱に収容したねずみを５秒間の電気シ
ヨツクを位置を変えて回避するように順応させ
た。このシヨツクは３秒間の音および光による予
告刺激を与え、ねずみが位置を変えたときあるい
は８秒後に停止するにした。この一連の操作を20
秒毎に繰り返した。数十分間順応させたねずみは
上記予告刺激間の位置移動によるシヨツク回避率
は100％に近かつた。しかし、時間の経過により
次第にシヨツク回避が困難となり、24時間後は全
く順応性を失い、実質的に電気シヨツクを回避す
ることができなくなつた。 ついでCRL40438を投与し、その効果が失われ
るまで回避運動を続行させた。 64，128および256mg／Kgの腹腔内への投与量に
おいて、CRL40438は順応性を失つた動物の回避
行動の継続に対し効果が認められた。 CRL40439（実施例８）のテスト Ａ 毒性 はつかねずみにおいてLD−Ｏは1.024mg／Kg
以上であつた。1.024mg／Kgの投与においては
つかねずみは10分間は緩慢な興奮状態を示した
が、つぎには接触に対する反応性の減退および
筋力の減退をともなう鎮静を示した。512mg／
Kgおよび256mg／Kgの投与量において、筋力の
減退および鎮静のみを示した。128mg／Kgの投
与においてはこれらの症状は全く見られなかつ
た。 Ｂ 中枢神経系統への作用 CRL40439は512mg／Kgの投与量においてレ
セルピンおよびオキソトレモリンの低温症効果
を促進させた。レセルピンによる下垂症に対し
影響はなく、オキソトレモリンによるけいれん
動作の強度を緩慢に減少させた。 はつかねずみにおいて、CRL40439は512
mg／Kgの投与量において、自然固有運動性を著
るしく減退させた。128mg／Kgの投与量におい
てはおりへの慣習性を与えた動物の運動性の継
続をもたらしたが、減圧による酸素欠乏症によ
つて減退した動物の運動回復に対しては何んら
寄与しなかつた。 最後に、CRL40439ははつかねずみの集団攻
撃性を緩慢に減少させた。 CRL40466（実施例６の製品）のテスト Ａ 毒性 16，32，64，128，512および1.024mg／Kgの
投与量において、はつかねずみの死亡は全く生
じなかつた。 Ｂ 中枢神経系統への作用 CRL40446は512mg／Kgの投与において、レ
セルピンによる低温症に対し対抗作用を有し
た。しかし、レセルピンによる下垂症に対して
は影響を与えなかつた。さらにこのCRLは128
mg／Kgおよび512mg／Kgの投与において、はつ
かねずみの自然固有運動性を減退させた。しか
し、はつかねずみの運動性の継続に対しては影
響を与えなかつた。これは減圧によつてもたら
された酸素欠乏症を有するものあるいはおりへ
の慣習性を有するか否かに拘わらず同様の結果
を示した。また、はつかねずみのグループ間攻
撃性を緩慢に減少させた。 CRL40447（実施例10の製品）のテスト Ａ 毒性 はつかねずみにおいてLD−Ｏは1.024mg／Kg
以上であつた。８および32mg／Kg（はつかねず
み）および64mg／Kg（ねずみ）の投与量におい
て、CRL40447は30ないし60分間鎮静作用を与
えた。 Ｂ 中枢神経系統への作用 512mg／Kgの投与量において、CRL40447は
はつかねずみの自然固有運動性を減退させた。 CRL40450（実施例11の製品）のテスト Ａ 毒性 はつかねずみにおいて、LD−Ｏは1024mg／
Kg以上であつた。 Ｂ 中枢神経系統への作用 多量投与（512mg／Kg）において、
CRL40.450はレセルピンおよびオキソトレモリ
ンによる低温症を悪化させ、オキソトレモリン
によるけいれん動作の強度を減少させた。さら
に512mg／Kgの投与量においてはつかねずみの
自然固有運動性を減退させた。512および256
mg／Kgの投与量において、はつかねずみのグル
ープ間攻撃性を減少させた。 CRL40464（実施例12の製品）のテスト Ａ 毒性 はつかねずみにおいて、LD−Ｏは1024mg／
Kgである。 Ｂ 中枢神経系統への作用 CRL40464は256mg／Kgの投与量において、
アンフエタミンによる常同性の強度を減少させ
た。また、オキソトレモリンによる低温症を悪
化させ、同じくこれによるけいれん動作の強度
を緩慢に減少させた。CRL40464ははつわねず
みの自然固有運動性を減少させ、128mg／Kgの
投与において、おりへの慣習性を与えられた動
物の運動性の継続をもたらした。 CRL40466（実施例14の製品）のテスト Ａ 毒性 はつかねずみにおいて、256mg／Kg、512mg／
Kgおよび1024mg／KgのCRL40466の投与によつ
て死亡は発生しなかつた、鎮静作用、接触に対
する反応性の増加、下垂症の増加、低温症の増
加を示した。 Ｂ 中枢神経系統に対する作用 CRL40466はアポモルフインおよびアンフエ
タミンによるねずみの常同性に変化を与えなか
つた。オキソトレモリンによる低温症に関し対
抗性を有しなかつた。多量投与において低温症
を悪化させた。オキソトレモリンによるけいれ
ん動作を減少させた。 多量投与（512mg／Kg）において、
CRL40466ははつかねずみの自然固有運動性を
抑制し、少量投与（８mg／Kg）において、固有
運動性に対し刺激作用を示すものと思わる。
CRL40466の精神薬理的研究により、鎮静型お
よび神経刺激型の効果を高めた。鎮静型効果は
以下の如くであつた。 多量投与による自然固有運動性、低反応性お
よび運動不能の減退をともなうはつかねずみの
鎮静。 下垂症。 低温症。 多量投与による攻撃性の減少、電気シヨツク
によるけいれんに対する対抗性を示した。 神経刺激型の効果は下記のとおりである。 ねずみにおける異常反応性をともなう興奮、
また少量投与におけるはつかねずみの同様の作
用。 慣習性あるいは酸素欠乏効果により減退した
固有運動性の増加、および少量投与における攻
撃性の増加。 さらに、CRL40466は４−プレートテストに
おける不正確な動作の数を緩慢（しかし有意義
な程度）に増加させた。しかし、この効果は製
品の興奮作用成分による影響と考えられる。 CRL40468（実施例15の製品）のテスト Ａ 毒性 1024mg／Kgの投与において、CRL40468は下
垂症をともなう鎮静の発現、接触に対する反応
性の減少、呼吸の抑制をもたらした。はつかね
ずみは注射後24時間後に死亡した。512mg／Kg
の投与においても同様であつたが、死亡は認め
られなかつた。より少量の投与量（256，128，
64および32mg／Kg）において、はつかねずみの
行動は比較のための動物と同様のものであつ
た。 Ｂ 中枢神経系統への作用 CRL40468ははつかねずみのグループ間攻撃
に対し影響を与えた。多量投与において、争い
の数の減少がみられた。 CRL40471（実施例16の製品）のテスト Ａ 毒性 はつかねずみにおいて、LD−Ｏは1024mg／
Kg以上であり、（1024，512，256，128および64
mg／Kg）の投与において、固有運動性の減少が
認められた。 Ｂ 中枢神経系統への作用 ねずみおいて、CRL40471はアンフエタミン
およびアポモルフインによる常同性に変化を与
えなかつた。はつかねずみにおいて、レセルピ
ンによる低温症に対し、緩慢な対抗性を示し
た。 多量投与（512mg／Kg）において、このCRL
ははつかねずみの自然固有運動性を著るしく減
少させた。また。おりへの慣習性を与えたはつ
かねずみの運動性の継続に対し作用を有しなか
つた。 最後に、CRL40471は減圧による酸素欠乏症
によつて固有運動性が減退したはつかねずみの
運動回復を改良することもなかつた。しかし、
CRL40471を多量投与（512mg／Kg）したはつ
かねずみは比較のためのはつかねずみと同等の
運動回復性を示し、さらに自然運動性を著るし
く減少させた。 さらに、多量投与ははつかねずみの内部固有
攻撃性を減少させた。 結論として、CRL40471は鎮静作用を有する
ものであつた。しかし抗攻撃型作用は低固有運
動性の欠乏によるものであり、多量投与におけ
る固有運動性抑制作用は減圧による酸素欠乏症
によつて運動性が抑制されている場合は効果を
有しないことは注目すべき点である。 CRL40475（実施例19の製品）のテスト Ａ 毒性 はつかねずみにおいて、LD−Ｏは1024mg／
Kgである。 Ｂ 中枢神経系統への作用 32128および256mg／Kgの投与において
CRL40475はねずみにおけるアンフエタミンに
よる常同性の強度を減少させた。しかし、アポ
モルフインによる常同性に対しては影響を与え
なかつた。はつかねずみにおいて、オキソトレ
モリンによる低温症に対し、部分的な対抗性を
有した。 多量投与（128mg／Kg以上）において、
CRL40475は、はつかねずみの自然運動性を著
るしく減少させ、少量投与（８mg／Kg）におい
て、わずかな過運動性を認めた。 2.8および32mg／Kgの投与においてこのCRL
はおりへの慣習性を与えたはつかねずみの運動
継続に対し、緩慢な効果を示した。 また、減圧による酸素欠乏症に基づく運動減
退を与えたはつかねずみの運動回復に対しては
効果は見られなかつた。しかし、自然運動性減
少をもたらす128mg／Kgの投与量は減圧による
酸素欠乏症を有するはつかねずみの活動に対
し、変化を与えなかつた。 結論として、CRL40475の精神薬理学的研究
により、この製品は鎮静および抗けいれん剤と
しての作用を有することが認められる。 CRL40490（実施例20の製品）のテスト Ａ 毒性 はつかねずみにおいて、LD−Ｏは1024mg／
Kg以上である。 Ｂ 中枢神経系統への作用 CRL40490は128mg／Kgの投与において、レ
セルピンによる低温症の対抗に有効であつた。
512mg／Kgの投与において、はつかねずみの運
動性を減退させた。 CRL40491（実施例21の製品）のテスト Ａ 毒性 はつかねずみにおいて、LD−Ｄは1024mg／
Kg以上（投与後24時間以内の死亡の有無）であ
る。 Ｂ 中枢神経系統への作用 256mg／Kgの投与において、CRL40491はア
ンフエタミンによる常同性の強度を減少させ
た。512mg／Kgの投与においてはつかねずみの
自然固有運動性を減少させた。256mg／Kgの投
与において、はつかねずみのグループ間攻撃性
を減少させ、おりへの慣習性を与えたはつかね
ずみの活動継続に対し、緩慢な作用を示した。 CRL40500（実施例22の製品）のテスト Ａ 毒性 CRL40500は既述の製品のものよりも毒性が
大であつた。1024および512mg／Kgの投与にお
いて、筋力および筋緊張の減少をともなう鎮静
作用が急激に現われた。さらに低温症状の急激
な発現が見られた。すなわち、歩行のよろめき
と死亡が、それぞれ平均２時間30分後および18
時間後が見られた。256mg／Kgの投与におい
て、同様の症状がみられたが、はつかねずみの
死亡は発生しなかつた。少量投与（128，64，
32mg／Kg）において鎮静作用のみが依然として
見られた。 Ｂ 中枢神経系統に対する作用 CRL40500はアポモルフイン（ねずみおよび
はつかねずみ）およびアンフエタミン（ねず
み）による常同性に変化を与えなかつた。レセ
ルピンおよびオキソトレモリンによる低温症を
悪化させた。さらに128および32mg／Kgの投与
においてオキソトレモリンの末端作用を増加さ
せた。 32および128mg／Kgの投与において、
CRL40500は、はつかねずみの自然固有運動性
を緩慢に減少させた。さらに128mg／Kgの投与
において、おりへの慣習性を与えたはつかねず
みの運動性の継続に緩慢な効果を示した。ま
た、減圧による酸素欠乏症によつて抑制された
はつかねずみの運動性の回復に著るしい効果を
与えた。 試験したあらゆる投与量において、
CRL40500ははつかねずみのグループ間攻撃性
を減少させた。しかし、この効果は８mg／Kgの
投与から顕著に現われたが、投与量に比例して
増大することがなく、むしろ、多量投与（64お
よび128mg／Kg）で効果の減少がみられた。 結論として、CRL40500は多量投与において
緩慢な鎮静作用を示し、可成り少量の投与にお
いて、攻撃性の減少がみられた。 CRL40509（実施例23の製品）のテスト Ａ 毒性 はつかねずみにおいて、LD−Ｏは512mg／Kg
以上、1024mg／Kg以下であつた。 Ｂ 中枢神経系統への作用 CRL40509は精神薬理学的見地から、多量投
与（256mg／Kg）において、鎮静作用、少量投
与（64および128mg／Kg）における抗酸素欠乏
性作用および微量投与（８および16mg／Kg）に
おける抗攻撃性作用を示した。 CRL40510（実施例25の製品）のテスト CRL40510をアラビアゴム溶液中に懸濁させ、
あるいは蒸溜水溶液（溶解度限界1.3％）とし
て、はつかねずみの場合20mg／Kg、ねずみの場合
５mg／Kgを腹腔内投与をおこなつた。 Ａ 毒性 はつかねずみの場合LD−Ｏは1024mg／Kg以
上であつた。 Ｂ 中枢神経系統への作用 CRL40510の精神薬理学的研究により、不安
型（anxiolytic type）（チープレートテスト）
および抗けいれん型（この効果は腹腔内投与お
よび胃内投与後に見られる）の効果を示した。
さらに高投与量において緩慢な鎮静作用を示し
た。 したがつてこのCRL40510は不安および抗け
いれん性についてはベンゾジアゼピンに類似す
るものであるが、運動不能の欠如および抗鎮静
作用に関しては異るものである。 さらにベンゾジアゼピンと同様、CRL40510
はオキソトレモリンによるけいれん動作に対し
ては緩慢な対抗性を示した。 CRL40513（実施例26の製品）のテスト Ａ 毒性 はつかねずみにおいて、LD−Ｏは1024mg／
Kg以上であり、多量投与において、鎮静および
低温症が見られた。 Ｂ 中枢神経系統への作用 CRL40513の精神薬理学的研究により、減圧
による酸素欠乏症によつて運動性が阻なわれた
はつかねずみの運動回復の改良作用および抗攻
撃作用が認められた。 CRL40498（実施例28の製品）のテスト Ａ 毒性 はつかねずみにおいて、LD−Ｏは1024mg／
Kg以上であつた。256mg／Kg以上の投与におい
て、鎮静作用、呼吸抑制、接触に対する反応性
が認められた。 Ｂ 中枢神経系統に対する作用 CRL40498の精神薬理学的研究により、固有
運動性、攻撃性、反応性の減少をともなう鎮静
作用および多量投与において運動不能をともな
わない低温症が認められた。 腹腔投与による512ないし２mg／Kgの範囲の
投与、および胃腸内投与による512ないし32
mg／Kgの範囲での４−プレートテストにおい
て、不正確行動の回数の増加が認められた。 レセルピンによる低温症への部分的対抗性が
認められ、下垂作用の変化、他の低温症作用の
変化（オキソトレモリンあるいはアポモルフイ
ンによる）をもたらさないことが認められた。 さらに、減圧による酸素欠乏によつて運動性
が抑制されたはつかねずみの固有運動性に対す
る不連続な効果が認められた。 一般的に、精神薬理学的および臨床的テスト
によつて、この発明に係わる物質は中枢神経系
統に対し、精神治療剤、具体的には鎮静剤、抗
抑制剤、神経刺激剤あるいは不安治療剤
（anxiolytics）として有効であり、すべての製
品について鎮静効果が認められた。 特に注目すべき製品としては
CRL40373CRL40382、CRL40385、CRL40466、
CRL40471、CRL40490CRL40491、CRL40509、
CRL40510、CRL40513、およびCRL40498であ
る。 実施例１の製品は臨床的に鎮静剤として有用で
あることが認められた。100mgを含有する錠剤の
形で１日１ないし３錠飲むようにする。 実施例２の製品は同じく鎮静剤として250mgを
含有する錠剤の形で１日２ないし３錠飲むことに
より有効であることが臨床的に認められた。 実施例３のものは抗疲労剤として、100mgを含
有する錠剤等として１日２ないし３錠飲むことに
より有効であることが臨床的に認められた。 実施例16のものは鎮静剤として有効であり、
0.250mgを含有する錠剤等として１日２錠飲むこ
とにより効果があることが臨床的に認められた。 実施例25のものは不安鎮静剤として20mg含有す
る錠剤として、１日３ないし４錠飲むとき有効で
あることが認められた。 実施例28のものは不安治療剤として100mg含有
する丸剤等として１日２錠飲むとき有効であるこ
とが臨床的に認められた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （上記式において、R2およびR3は同一もしく
    は異なる基であつて、水素原子またはC1〜C6ア
    ルキル基を表わし、そしてR1はC1〜C6アルキル
    基、式 （この式において、Z1およびZ2は同一もしくは
    異なる基であつて、C5〜C6シクロアルキル基，
    フエニル基、またはC1〜C4アルキル基，C1〜C4
    アルコキシ基、メチレンジオキシ基、ハロゲン
    基，NH2基，NO2基もしくはCF3基によつて置換
    されたフエニル基を表わす）で示されるＮ，Ｎ−
    二置換カルバモイル基、式 （この式において、X1は、ことにC1〜C4アル
    キル基，C1〜C4アルコキシ基，NH2基，ハロゲ
    ン基もしくはCF3基の１つもしくはそれ以上によ
    つて置換されることのあるフエニル基、そして
    X2は水素原子、C1〜C6アルキル基、またはこと
    にC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基，メ
    チレンジオキシ基，ハロゲン基，CF3基，NO2基
    もしくはNH2基の１つもしくはそれ以上によつて
    置換されることのあるフエニル基を表わす）で示
    される３−ヒダントイニル基、式 （この式において、各フエニル基はとくにC1
    〜C4アルキル基，C1〜C4アルコキシ基，ハロゲ
    ン基，NH2基，CF3基もしくはNO2基の１つもし
    くはそれ以上によつて置換されていてもかまわな
    い）で示されるベンズヒドリルカルバミド基、式 Z3−CH2−SO− （この式において、Z3はアリール基ことにα−
    ナフテル基，β−ナフチル基またはフエニル基で
    あつて、これら各基はことにC1〜C4アルキル
    基，C1〜C4アルコキシ基，ハロゲン基，NH2
    基，CF3基，NO2基もしくはαチレンジオキシ基
    の１つもしくはそれ以上によつて置換されていて
    もかまわない）で示されるアリールスルフイニル
    基，式Z4−Ａ−基（ここに、Z4はフエニル基，α
    −ナフチル基，β−ナフチル基（これら基の各フ
    エニル核はことにC1〜C4アルキル基，C1〜C4ア
    ルコキシ基，メチレンジオキシ基，ハロゲン基，
    CF3基，NH2基もしくはNO2基の１つもしくはそ
    れ以上によつて置換されていてもかまわない）ま
    たはアダマンチル基、そしてＡは、−NH−基，−
    Ｎ（C1〜C4アルキル）−基，−Ｎ（C5〜C6シクロ
    アルキル）−基，−NHCO−基，−Ｎ（C1〜C4アル
    キル）CO−基，−Ｎ（C5〜C6シクロアルキル）
    CO−基，−CONH−基，−CON（C1〜C4アルキ
    ル）−基，−CON（C5〜C6−シクロアルキル）−
    基，−NHCONH−基，Ｎ（C6H5）CONH−基，
    Ｎ（置換フエニル）CONH−基または
    【式】基であつてＡが−CONH−基では ない場合、Z4は置換されることのあるベンズヒド
    リル基でありうる）、または式 （この式において、Z5はC1-4アルキル基，C1-4
    アルコキシ基，メチレンジオキシ基，ハロゲン
    基，CF3基，NO2基もしくはNH2基によつて置換
    されていてもよいフエニル基、または核(a)はC1
    〜C4アルキル基，C1〜C4アルコキシ基，メチル
    ンジオキシ基，ハロゲン基，CF3基，NO3基もし
    くはNH2基の１つもしくはそれ以上によつて置換
    されていてもかまわない）で示されるベンズイミ
    ダゾリル基を表わす）で示されるアセトヒドロキ
    サム酸およびその金属塩ならびにR1が塩基性基
    を有する場合にはその酸付加塩。 ２ R1がC1〜C6アルキル基である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ３ 式 （上式において、R2，R3，Z1およびZ2は既述
    のとおり）で示される特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ４ Z1とZ2が同一であつてシクロヘキシル基，フ
    エニル基またはハロフエニル基であり、R2が水
    素原子、CH3基またはC2H5基、そしてR3が水素
    原子である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５ Ｎ，Ｎ−ジフエニルカルバモイル−アセトヒ
    ドロキサム酸およびその金属塩である特許請求の
    範囲第３項記載の化合物。 ６ ２−（Ｎ，Ｎ−ジフエニルカルバモイル）−プ
    ロピオノヒドロキサム酸およびその金属塩である
    特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ７ ２−（Ｎ，Ｎ−ジフエニルカルバモイル）−ブ
    チロヒドロキサム酸およびその金属塩である特許
    請求の範囲第３項記載の化合物。 ８ Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルバモイル−ア
    セトヒドロキサム酸およびその金属塩である特許
    請求の範囲第３項記載の化合物。 ９ 式 （上式において、R2，R3，X1およびX2は既述
    のとおり）で示される特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 １０ R2が水素原子、CH3基、またはC2H5基、
    R3が水素原子、X1がC6H5基またはｐ−ClC6H5
    基、そしてX2がCH3基，C2H5基，C6H5基または
    ｐ−ClC6H5基である特許請求の範囲第９項記載
    の化合物。 １１ ３−（５，５−ジフエニル−ヒダントイニ
    ル）−アセトヒドロキサム酸およびその金属塩で
    ある特許請求の範囲第９項記載の化合物。 １２ ２−〔３−（５，５−ジフエニル−ヒダント
    イニル）〕−プロピオノヒドロキサム酸およびその
    金属塩である特許請求の範囲第９項記載の化合
    物。 １３ ３−（５−エチル−５−フエニル−ヒダン
    トイニル）−アセトヒドロキサム酸およびその金
    属塩である特許請求の範囲第９項記載の化合物。 １４ ３−（５，５−ジ−ｐ−クロルフエニル−
    ヒダントイニル）−アセトヒドロキサム酸および
    その金属塩である特許請求の範囲第９項記載の化
    合物。 １５ 式 （上式においてR2，R3およびZ3は既述のとお
    り）で示される特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 １６ R2が水素原子、CH3基またはC2H5基、R3
    が水素原子、そしてZ3がα−ナフチル基，β−ナ
    フチル基，フエニル基，４−クロルフエニル基，
    ３，４−ジクロルフエニル基，２，４−ジクロル
    フエニル基，２，６−ジクロルフエニル基，４−
    フロオルフエニル基，４−メトキシフエニル基，
    ３，４−ジ−メトキシフエニル基，４−ニトロフ
    エニル基または３，４−メチルンジオキシフエニ
    ル基である特許請求の範囲第１５項記載の化合
    物。 １７ α−ナフチル−メチレンスルフイニル−ア
    セトヒドロキサム酸およびその金属塩である特許
    請求の範囲第１５項記載の化合物。 １８ ４−クロルベンジルスルフイニル−アセト
    ヒドロキサム酸およびその金属塩である特許請求
    の範囲第１５項記載の化合物。 １９ ３，４−ジクロルベンジルスルフイニル−
    アセトヒドロキサム酸およびその金属塩である特
    許請求の範囲第１５項記載の化合物。 ２０ ２−（４−クロルベンジルスルフイニル）−
    プロピオノヒドロキサム酸およびその金属塩であ
    る特許請求の範囲第１５項記載の化合物。 ２１ ４−フルオルベンジル−スルフイニル−ア
    セトヒドロキサム酸およびその金属塩である特許
    請求の範囲第１５項記載の化合物。 ２２ ４−メトキシベンジルスルフイニル−アセ
    トヒドロキサム酸およびその金属塩である特許請
    求の範囲第１５項記載の化合物。 ２３ ２，４−ジクロルベンジルスルフイニル−
    アセトヒドロキサム酸およびその金属塩である特
    許請求の範囲第１５項記載の化合物。 ２４ ２，６−ジクロルベンジルスルフイニル−
    アセトヒドロキサム酸およびその金属塩である特
    許請求の範囲第１５項記載の化合物。 ２５ ４−ニトロベンジルスルフイニル−アセト
    ヒドロキサム酸およびその金属塩である特許請求
    の範囲第１５項記載の化合物。 ２６ ３，４−メチレンジオキシベンジルスルフ
    イニル−アセトヒドロキサム酸およびその金属塩
    である特許請求の範囲第１５項記載の化合物。 ２７ ３，４−ジメトキシベンジルスルフイニル
    −アセトヒドロキサム酸およびその金属塩である
    特許請求の範囲第１５項記載の化合物。 ２８ 式 （上式において、R2およびR3は既述のとお
    り）で示される特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ２９ ベンズヒドリルカルホキサミド−アセトヒ
    ドロキサム酸およびその金属塩である特許請求の
    範囲第２８項記載の化合物。 ３０ 式 （上式において、R2，R3，Z4およびＡは既述
    のとおり）で示される特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ３１ R2が水素原子、CH3基またはC2H5基、R3
    が水素原子、Z4がハロフエニル基またはベンスヒ
    ドリル基、そしてＡが−NH−基または
    【式】基である特許請求の範囲第３０項 記載の化合物。 ３２ R2が水素原子、CH3基またはC2H5基、R3
    が水素原子、Z4がアダマンチル基，α−ナフチル
    基，β−ナフチル基，４−クロルフエニル基，
    ３，４−ジクロルフエニル基，２，６−ジクロル
    フエニル基，４−アミノフエニル基，３−トリフ
    ルオルメチルフエニル基または３，４，５−トリ
    メトキシフエニル基、そしてＡが−NHCO−基で
    ある特許請求の範囲第３０項記載の化合物。 ３３ １−アダマンチル−カルバモイル−アセト
    ヒドロキサム酸およびその金属塩である特許請求
    の範囲第３２項記載の化合物。 ３４ α−ナフチルカルバモイル−アセトヒドロ
    キサム酸およびその金属塩である特許請求の範囲
    第３２項記載の化合物。 ３５ ４−クロルフエニルカルバモイル−アセト
    ヒドロキサム酸およびその金属塩である特許請求
    の範囲第３２項記載の化合物。 ３６ ４−アミノフエニルカルバモイル−アセト
    ヒドロキサム酸およびその金属塩である特許請求
    の範囲第３２項記載の化合物。 ３７ ３，４−ジクロルフエニル−カルバモイル
    −アセトヒドロキサム酸およびその金属塩である
    特許請求の範囲第３２項記載の化合物。 ３８ ２，６−ジクロルフエニルカルバモイル−
    アセトヒドロキサム酸およびその金属塩である特
    許請求の範囲第３２項記載の化合物。 ３９ ３，４，５−トリメトキシフエニルカルバ
    モイル−アセトヒドロキサム酸およびその金属塩
    である特許請求の範囲第３２項記載の化合物。 ４０ ３−トリフルオルメチルフエニルカルバモ
    イルアセトヒドロキサム酸およびその金属塩であ
    る特許請求の範囲第３２項記載の化合物。 ４１ R2が水素原子、CH3基またはC2H5基、R3
    が水素原子、Z4がフエニル基またはハロフエニル
    基、そしてＡが−NHCONH−基，−Ｎ（C6H5）
    CONH−基または−Ｎ（ハロフエニル）CONH−
    基である特許請求の範囲第３０項記載の化合物。 ４２ フエニルウレイド−アセトヒドロキサム酸
    およびその金属塩である特許請求の範囲第４１項
    記載の化合物。 ４３ ｐ−クロルフエニル−ウレイド−アセトヒ
    ドロキサム酸およびその金属塩である特許請求の
    範囲第４１項記載の化合物。 ４４ Ｎ，Ｎ−ジフエニルウレイド−アセトヒド
    ロキサム酸およびその金属塩である特許請求の範
    囲第４１項記載の化合物。 ４５ R2が水素原子、CH3基またはC2H5基、R3
    が水素原子、Z4がフエニル基、ハロフエニル基ま
    たはアミノフエニル基、そしてＡが−CONH−基
    である特許請求の範囲第３０項記載の化合物。 ４６ 式 （上式において、R2，R3，Z5およびフエニル
    核(a)は既述のとおり）で示される特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ４７ R2が水素原子、CH3基またはC2H5基、R3
    が水素原子、そしてZ5がフエニル基またはハロフ
    エニル基である特許請求の範囲第４６項記載の化
    合物。 ４８ ２−（１−フエニルベンズイミダゾリル）−
    アセトヒドロキサム酸およびその金属塩である特
    許請求の範囲第４６項記載の化合物。 ４９ β−（10−フエノチアジニル）−プロピオノ
    ヒドロキサム酸およびその金属塩である特許請求
    の範囲第４６項記載の化合物。 ５０ 式 で示される酢酸誘導体をヒドロキシルアミンと反
    応させることを特徴とする一般式 〔上記各式において、R2およびR3は同一もし
    くは異なる基であつて、水素原子またはC1〜C6
    アルキル基を表わし、そしてR1はC1〜C6アルキ
    ル基、式 （この式において、Z1およびZ2は同一もしくは
    異なる基であつて、C5〜C6シクロアルキル基，
    フエニル基、またはC1〜C4アルコキシ基，C1〜
    C4アルコキシ基，メチレンジオキシ基，ハロゲ
    ン基，NH2基，NO2基もしくはCF3基によつて置
    換されたフエニル基を表わす）で示されるＮ，Ｎ
    −二置換カルバモイル基、式 （この式において、X1は、ことにC1〜C4アル
    キル基，C1〜C4アルコキシ基，NH2基，ハロゲ
    ン基もしくはCF3基の１つもしくはそれ以上によ
    つて置換されることのあるフエニル基、そして
    X2は水素原子、C1〜C6アルキル基、またはこと
    にC1〜C4アルキル基，C1〜C4アルコキシ基，メ
    チレンジオキシ基，ハロゲン基，CF2基，NO2基
    もしくはNH2基の１つもしくはそれ以上によつて
    置換されることのあるフエニル基を表わす）で示
    される３−ヒダントイニル基、式 （この式において、各フエニル基はとくにC1
    〜C4アルキル基，C1〜C4アルコキシ基，ハロゲ
    ン基，NH2基，CF3基，もしくはNO2基の１つも
    しくはそれ以上によつて置換されていてもかまわ
    ない）で示されるベンズヒドリルカルバミド基、
    式 Z3−CH2−SO− （この式において、Z3はアリール基ことにα−
    ナフチル基，β−ナフチル基またはフエニル基で
    あつて、これら各基はことにC1〜C4アルキル
    基，C1〜C4アルコキシ基，ハロゲン基，NH2
    基，CF3基，NO2基もしくはαチレンジオキシ基
    の１つもしくはそれ以上によつて置換されていて
    もかまわない）で示されるアリールスルフイニル
    基、式Z4−Ａ−基〔ここに、Z4はフエニル基，α
    −ナフチル基，β−ナフチル基（これら基の各フ
    エニル核はことにC1〜C4アルキル基，C1〜C4ア
    ルコキシ基，メチレンジオキシ基，ハロゲン基，
    CF3基，NH2基もしくはNO2基の１つもしくはそ
    れ以上によつて置換されていてもかまわない）ま
    たはアダマンチル基、そしてＡは、−NH−基，−
    Ｎ（C1〜C4アルキル）−基，−Ｎ（C5〜C6シクロ
    アルキル）−基，−NHCO−基，−Ｎ（C1〜C4アル
    キル）CO−基，−Ｎ（C5〜C6シクロアルキル）
    CO−基，−CONH−基，−CON（C1〜C4アルキ
    ル）−基，−CON（C5〜C6−シクロアルキル）−
    基，−NHCONH−基，Ｎ（C6H5）CONH−基，
    Ｎ（置換フエニル）CONH−基または
    【式】基であつてＡが−CONH−基では ない場合、Z4は置換されることのあるベンズヒド
    リル基でありうる）、または式 （この式において、Z5はC1-4アルキル基，C1-4
    アルコキシ基，メチレンジオキシ基，ハロゲン
    基，CF3基，NO2基もしくはNH2基によつて置換
    されていてもよいフエニル基、また核(a)はC1〜
    C4アルキル基，C1〜C4アルコキシ基，メチルン
    ジオキシ基，ハロゲン基，CF3基，NO2基もしく
    はNH2基の１つもしくはそれ以上によつて置換さ
    れていてもかまわない）で示されるベンズイミダ
    ゾリル基を表わし、そしてＺはハロゲン原子また
    はC1〜C3アルコキシ基である〕で示されるアセ
    トヒドロキサム酸およびその金属塩ならびにR1
    が塩基性基を有する場合にはその酸付加塩の製造
    方法。 ５１ 式 （上式において、R2，R3，Z3およびＺは既述
    のとおり）で示される酢酸誘導体をヒドロキシル
    アミンと反応させて式 （上式において、R2，R3およびZ3は既述のと
    おり）で示されるチオ−アセトヒドロキサム酸を
    製造し、これを過酸化水素で酸化することによつ
    て式 （上式において、R2，R3およびZ3は既述のと
    おり）で示されるスルフイニル系アセトヒドロキ
    サム酸を製造することを特徴とする特許請求の範
    囲第５０項記載の製造方法。
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