CN104039143A - 用于从三甲胺和环氧乙烷制备胆碱氢氧化物的方法 - Google Patents

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Abstract

描述了用于制备N,N,N-三甲基乙醇氢氧化铵(胆碱氢氧化物)的方法和产生的胆碱氢氧化物。这些方法使产物胆碱氢氧化物中副产物单乙氧基化和双乙氧基化胆碱的产生最小化。所述方法一般包括将环氧乙烷、三甲胺和水给料到第一反应器中以在温度受控条件下创建第一反应器产物。将第一反应器的产物给料到第二反应器中以在不受控的、绝热条件下形成第二反应器产物。最后，将第二反应器产物中的任何未反应的三甲胺除去以形成包含胆碱氢氧化物的终产物。可将另外的反应器用于环氧乙烷和三甲胺反应。

Description

用于从三甲胺和环氧乙烷制备胆碱氢氧化物的方法
本申请要求2012年1月19日提交的美国临时专利申请流水号61/588,234和2012年10月31日提交的美国临时专利申请流水号61/720,711的权益。
发明背景
胆碱氢氧化物(chioline hydroxide)可通过三甲胺(TMA)、环氧乙烷(EO)和水的反应产生。在该反应期间可能形成杂质如单乙氧基化、双乙氧基化胆碱和乙二醇，而且这类杂质经常存在于商品化的胆碱氢氧化物中。
发明概述
描述了用于制备胆碱氢氧化物的改进方法和通过这些方法产生的胆碱氢氧化物。所述方法牵涉将环氧乙烷、三甲胺和水给料到第一反应器中以创建第一反应器产物。第一反应器温度维持在5℃和35℃之间，且给料到所述第一反应器的环氧乙烷与三甲胺的摩尔比等于或小于1。然后，将第一反应器产物给料到第二反应器中以形成第二反应器产物。第二反应器是绝热的，即允许在第二反应器中的绝热加热。最后，从所述第二反应器产物除去任何未反应的三甲胺以形成包含胆碱氢氧化物的终产物。可以将从第二反应器产物除去的未反应的TMA再循环并给料到第一反应器中。
还描述了用于再使用至少一个额外的反应器来制备胆碱氢氧化物的进一步的方法。这些方法牵涉将三甲胺、水和环氧乙烷给料到第一反应器中以创建第一反应器产物。第一反应器温度维持在5℃和35℃之间。接着，将所述第一反应器产物和第二量的环氧乙烷给料到第二反应器中以形成第二反应器产物。类似于第一反应器，第二反应器温度维持在5℃和35℃之间。然后，将所述第二反应器产物给料到第三反应器中以形成第三反应器产物。第三反应器是绝热的，即允许在第三反应器中的绝热加热。最后，从所述第三反应器产物除去任何未反应的三甲胺以形成包含胆碱氢氧化物的终产物。可以将从第三反应器产物除去的未反应的TMA再循环并给料到第一反应器中。
附图简述
图1显示用于使用两个反应器和TMA去除柱来制备胆碱氢氧化物的方法。
图2显示用于使用三个反应器和TMA去除柱来制备胆碱氢氧化物的方法。
图3是拉曼(Raman)数据图，其显示将环氧乙烷(EO1273)分批添加到含有三甲胺(TMA)的反应器和胆碱氢氧化物(胆碱OH)的产生。
发明详述
本文中描述了用于制备N,N,N-三甲基乙醇氢氧化铵(胆碱氢氧化物)的新的方法。这些新方法使产物胆碱氢氧化物中副产物单乙氧基化和双乙氧基化胆碱的产生最小化。所述方法一般包括将环氧乙烷、三甲胺和水给料到第一反应器中以创建第一反应器产物。将第一反应器的温度维持在5℃和35℃之间，且给料到所述第一反应器的环氧乙烷与三甲胺的摩尔比是1比1或小于1比1(即在摩尔基础上比三甲胺少的环氧乙烷)。将第一反应器的产物给料到第二反应器中以形成第二反应器产物。第二反应器是绝热的，允许绝热加热。最后，将第二反应器产物中的任何未反应的三甲胺除去以形成包含胆碱氢氧化物的终产物。可将另外的反应器用于环氧乙烷和三甲胺反应。
如本文中描述的方法的反应化学如下：
具体地，三甲胺(TMA)、环氧乙烷(EO)和水起反应以形成N,N,N-三甲基乙醇氢氧化铵(胆碱氢氧化物)(见反应方案I)。然而，可能存在利用系统中可用反应物的别的反应，其创建副产物如单乙氧基化胆碱(见反应方案II)、双乙氧基化胆碱(见反应方案III)和乙二醇(见反应方案IV)：
本文中描述的方法设计为使如反应方案II、III和IV示例的副产物的产生最小化。
不受理论束缚，认为这些副产物在过量的环氧乙烷可用时在反应系统中生成。具体地，任何不与三甲胺起反应、与胆碱氢氧化物产物形成接触的环氧乙烷可起反应以形成不想要的副产物单乙氧基化和双乙氧基化胆碱。本文中描述的方法设计为使反应器中存在的环氧乙烷量最小化至如下的量，该量会与可用的三甲胺快速起反应，从而过量的环氧乙烷不会用于与胆碱氢氧化物起反应。本文中描述的方法能提供胆碱氢氧化物作为终产物，其具有小于10重量百分比的单乙氧基化胆碱和/或双乙氧基化胆碱。另外，可使用本文中描述的方法产生胆碱氢氧化物终产物，其具有小于9重量百分比、小于8重量百分比、小于7重量百分比、小于6重量百分比、小于5重量百分比、或小于4重量百分比的单乙氧基化胆碱和/或双乙氧基化胆碱。
如本文中描述的用于制备胆碱氢氧化物的方法显示于图1。所述方法包括将环氧乙烷(EO)、三甲胺(TMA)和水(H2O)给料到第一反应器100中以创建第一反应器产物。将第一反应器温度维持在5℃和35℃之间(例如通过温度控制器110维持于20℃)，且给料到所述第一反应器的环氧乙烷与三甲胺的摩尔比等于或小于1。接着，将所述第一反应器产物给料到第二反应器120中以形成第二反应器产物。第二反应器120是绝热的(例如通过绝热材料130)，其允许第二反应器120保留绝热加热的效果。最后，从所述第二反应器产物除去任何未反应的三甲胺(例如使用以能保留三甲胺的材料装填的柱)(以图示显示为装置140)以形成包含胆碱氢氧化物的终产物。任选地，可以将从第二反应器产物除去的未反应的三甲胺再循环，其通过将未反应的三甲胺经由适宜的给料系统返回给料至第一反应器100进行(以图示显示为从通过装置140除去的再循环的未反应TMA通向输入TMA的虚线)。
本文中描述的方法中使用的反应物，即环氧乙烷、三甲胺和水容易地可获自商业来源并由本领域技术人员容易选择和操作。如反应方案I中记载的，在本文所述方法中环氧乙烷与三甲胺使用的化学当量比为1:1。如上文还记载的，认为反应系统中过量环氧乙烷的利用度造成副产物形成。为此，本文中描述的方法可以以环氧乙烷与三甲胺的最大值比1:1运行。为了帮助创建过量环氧乙烷不可用的系统，可以使用小于1:1(环氧乙烷与三甲胺)的比率，即0.7:1、0.75:1、0.8:1、0.85:1、0.9:1、0.92:1、0.94:1、0.95:1、0.96:1、0.97:1、0.98:1、或0.99:1。在一些情况中，可以使用稍微过量的环氧乙烷，例如当优化反应条件时(例如1.1:1、1.09:1、1.08:1、1.07:1、1.06:1、1.05:1、1.04:1、1.03:1、1.02:1或1.01:1)。
可以使用本领域技术人员公知的用于第一反应器的反应器系统执行如本文中描述的方法。可与本文所述方法一起使用的一类反应器是连续搅动型罐式反应器(tank reactor)。可与本文所述方法一起使用的另一类反应器是环式反应器(loop reactor)。可与本文所述方法一起使用的又一类反应器是具有例如由泵提供的高内部循环比的环式反应器。可使用分批或连续运行模式运行第一反应器，如对于本领域技术人员来说显而易见的。
可以使用本领域技术人员亦公知的用于第二反应器的反应器系统执行如本文中描述的方法。可与本文所述方法一起使用的一类反应器是管式反应器(tube reactor)。如本文描述的方法中使用的，所述第二反应器是绝热的管式反应器。
在本文描述的方法中，处理第二反应器产物以除去任何未反应的三甲胺，从而提高胆碱氢氧化物终产物。用于从胆碱氢氧化物反应产物除去三甲胺的方法和装置对于本领域技术人员来说将是容易显而易见的。例如，可使用蒸馏工艺从第二反应器产物消除未转化的三甲胺，例如在填充柱中使用加热氮气。再举一个例子，可使用一个或多个快速蒸馏单元从第二反应器产物消除未转化的三甲胺以除去未转化的三甲胺。如上文记载的，可在反应器系统内将此未转化的三甲胺再循环，这通过将其添加到正给料到反应器系统中的三甲胺进行。另外，可以纯化第二反应器产物或终产物以除去不想要的副产物如例如单乙氧基化胆碱、双乙氧基化胆碱、和/或乙二醇。这类纯化可例如通过蒸馏或本领域技术人员公知的其他纯化技术实施。
已发现几个因素影响不想要的副产物单乙氧基化和双乙氧基化胆碱的产生。首先，组件组合的次序影响胆碱氢氧化物和副产物实现率(realizationrate)两者。具体地，向三甲胺添加环氧乙烷提供更少的不想要的副产物。其次，控制反应温度显示增加的胆碱氢氧化物实现率。最后，连续(与分批形成对比)添加环氧乙烷在与分批添加环氧乙烷相比时提供终产物中增加的胆碱氢氧化物量。
向三甲胺添加环氧乙烷提供更少的不想要的副产物。如上文记载的，认为过量的环氧乙烷增加不想要的副产物的产生，因此向三甲胺添加环氧乙烷限制可用于产生副产物的环氧乙烷量。
在反应的各个阶段控制反应温度可用于减少产生的副产物的种类和数量。例如，在混合环氧乙烷、三甲胺和水时将反应温度维持在5℃和35℃之间可提供更少的副产物。在混合环氧乙烷、三甲胺和水时可用的温度范围的例子包括将反应温度维持在5℃和30℃、5℃和25℃、5℃和20℃、5℃和15℃、5℃和10℃、10℃和35℃、10℃和30℃、10℃和25℃、10℃和20℃C、10℃和15℃、15℃和35℃、15℃和30℃、15℃和25℃、15℃和20℃、20℃和35℃、20℃和30℃、和20℃和25℃之间。在混合环氧乙烷、三甲胺和水时可用于维持反应器的温度的进一步的例子是20℃。
另外，将第二反应器绝热从而允许绝热加热以提高反应物的温度能减少产生的副产物的种类和数量。例如，绝热加热能将第二反应器产物的温度提高至15°和45℃之间。绝热加热能提高第二反应器产物温度的温度范围的进一步的例子包括在15°和45℃、15°和40℃、15°和35℃、15°和30℃、15°和25℃、15°和20℃、20°和45℃、20°和40℃、20°和35℃、20°和30℃、20°和25℃、25°和45℃、25°和40℃、25°和35℃、25°和30℃、30°和45℃、30°和40℃、30°和35℃、35°和45℃、及35°和40℃之间。允许绝热加热以提高第二反应器中反应物温度的温度的进一步的例子是40℃。
与环氧乙烷的分批添加相比时，向反应器中存在的三甲胺连续添加环氧乙烷提供最低的副产物产生。如对于本领域技术人员将是明显的，环氧乙烷可添加至反应器中已存在的三甲胺，或者三甲胺可与环氧乙烷以补充摩尔比同时添加至反应器以实现同一目的，即限制可用于形成副产物的过量环氧乙烷的量。
在本文所述的方法中还可以使用另外的反应器。例如，可对系统在已论述的两个反应器之间添加一个类似于第一反应器的额外反应器。这一额外反应器可类似于如上文论述的第一反应器(例如温度受控型环式反应器)设置。
如果使用额外的反应器，那么可将环氧乙烷流分流从而使得环氧乙烷的第一部分去往第一反应器，而环氧乙烷的第二部分去往第二反应器。导向第一和第二反应器的环氧乙烷比例可以介于例如50:50和99:1之间。导向第一和第二反应器的环氧乙烷比例的另外的例子可以介于例如60:40和99:1、70:30和99:1、75:25和99:1、80:20和99:1、85:15和99:1、90:10和99:1、92:8和99:1、94:6和99:1、95:5和99:1、96:4和99:1、97:3和99:1、及98:2和99:1之间。图2显示将环氧乙烷(EO)、三甲胺(TMA)和水(H2O)给料到第一反应器200中以创建第一反应器产物。将第一反应器温度维持在5°和35℃之间(例如通过温度控制器210维持于20℃)。接着，将第一反应器产物和另外的环氧乙烷量给料到第二反应器220中以形成第二反应器产物(可将环氧乙烷作为如上文所述的第一和第二反应器之间的分流添加，但在图2中仅显示为到第一和第二反应器之每个中的分开给料)。第二反应器也被温度控制为5°和35℃之间(例如通过温度控制器230控制于20℃)。然后，将第二反应器产物给料到第三反应器240中以形成第三反应器产物。第三反应器240是绝热的(例如通过绝热材料250)，其允许第三反应器240保留绝热加热的效果。最后，从第三反应器产物除去任何未反应的三甲胺(例如使用以能保留三甲胺的材料填充的柱)(以图示显示为装置260)以形成包含胆碱氢氧化物的终产物。任选地，可以将从第三反应器产物除去的未反应的三甲胺再循环，其通过将未反应的三甲胺经由适宜的给料系统返回给料至第一反应器200(以图示显示为从通过装置260除去的再循环的未反应TMA通向输入TMA的虚线)。给料到第二反应器220的环氧乙烷量可从给料到第一反应器200的环氧乙烷分流。例如，90％的环氧乙烷可以去往第一反应器200，而10％的给料可导向第二反应器220。
通过本文描述的方法制备的胆碱氢氧化物在产物中具有最小的副产物单乙氧基化和双乙氧基化胆碱的量。
呈现以下实施例以示例本文中描述的工艺和方法的各个方面，且不应解释为对权利要求书的限制。
反应器
将1.8升不锈钢反应器(Büchi；Uster,Switzerland)用于如下文描述的实施例1a、1b、2a、2b和3。反应器温度使用油循环夹套(oil circulation jacket)(Mettler–Toledo；Columbus,OH)控制。与反应器一起使用压强表(Swagelok；Solon,Ohio)、热电偶(OMEGA Engineering,Inc.；Stamford,CT)和搅动系统以保持反应器内容物较好地混合(Magnetic Drive BM130；Büchi(Uster,Switzerland))。另外，将拉曼浸入探头(Raman immersion probe)(装备有785-nm Invictus激光器的RXN1Kaiser Raman光谱仪；Kaiser Optical Systems,Inc.(Ann Arbor,MI))装配至反应器以连续实时监测反应物和产物。将样品圆筒安装在反应器顶部以将反应物之一以连续模式或作为系列投射给料。反应器的底部装配有隔断阀以释放反应器或收集产物样品。
化学物
将以下化学物用于如下文描述的实施例1a、1b、2a、2b和3：
去离子水(内部产生)
三甲胺(Sigma Aldrich；St.Louis,MO)-化学级(批次号BCBC6791和BCBD6638)
环氧乙烷(Airgas Southwest(The Woodlands,TX))-高纯度
氮气(内部产生)-车间N2(Plant N2)(<50ppm水，<5ppm氧)
离子层析
使用带有抑制型电导检测的离子交换层析(IC)分析反应产物。使用Dionex ICS-3000无试剂离子层析(RFIC)(Dionex Corp.；Sunnyvale,CA)系统。ICS-3000系统由DP双泵模块、EG Eluent Generator模块和DC检测器/具有单温度区构造(single temperature zone configuration)的层析模块组成。EG装备有EluGen EGC II甲磺酸(MSA)筒(cartridge)，用于MSA洗脱液的电解产生。将Chromeleon6.8层析管理软件(Dionex Corp.)用于系统控制、峰积分和面积分析。
使用AS40自动取样器将样品注射到50μL环中。将环安放到ICS3000DC模块中的两个6端口注射阀之一上。使用在前为IonPac CG12A(4×50mm)保护柱的IonPac CS12A(4x250mm)分离柱实现层析分离。在电导率检测之前，使柱流出物通过以再循环水模式使用的CSRS 300自生式抑制器(selfregenerating suppressor)。使用以1.0 ml/分钟泵送的等度(isocratic) MSA。层析条件在下表列出。
NMR分析
还使用1H和13C NMR如下分析反应产物。
1 H NMR
在5-mm NMR管中分析纯的样品。制备标准品，并将其在D2O + DSP (化学迁移参照物)中分析。使用Varian INOVA 500-MHz NMR光谱仪(AgilentTechnologies； Santa Clara, CA)，相应13C频率为499.77 MHz收集数据。使用每数据文件100个瞬态(transients)，33.3秒的脉冲重复延迟，10,000 Hz的光谱带宽和32 k数据点的文件大小获得数据。
13 C NMR
通过将约2 g DMSO-d6添加到10-mm NMR管中的1 g样品来制备样品。使用JEOL Eclipse 400 MHz NMR光谱仪(JEOL USA, Inc.； Peabody, MA)，相应13C频率为100.5 MHz收集数据。使用门控1H解耦(decoupling)，每数据文件1000个瞬态，121.3秒的脉冲重复延迟，25,200Hz的光谱带宽和32k数据点的文件大小获得数据。
实施例1a—于5℃的环氧乙烷分批添加
在实施例1a中，将反应器用275.32g水和123.7g三甲胺加载。然后，将反应器内容物以300RPM(每分钟旋转)搅动，并将反应器温度控制于5℃。将反应器用氮气扫气，然后将反应器中的氮气压提高至大于3巴(以帮助保持液相中的反应物)。当水和三甲胺的温度达到5℃的稳定态时，使用加压氮气将环氧乙烷以四批给料到反应器中。每批添加的环氧乙烷量分别为14.59g、27.13g、24.4g和30.5g。在将第三批环氧乙烷给料到反应器中之前，将搅动速度提高至400RPM。在添加最后一批环氧乙烷后，将反应器用氮气扫气超过20分钟，接着从位于反应器底部的隔断阀释放出反应产物。
使用离子层析和NMR的产物分析显示44.1wt％的胆碱氢氧化物、6.2wt％的单乙氧基化副产物，剩余物为水。
实施例1b—于25℃的环氧乙烷分批添加
在实施例1b中，将反应器用261.83g水和118.52g三甲胺加载。然后，将反应器内容物以300RPM搅动，并将反应器温度控制在25℃。将反应器用氮气扫气，然后将反应器中的氮气压提高至超过3巴(以帮助保持液相中的反应物)。当水和三甲胺的温度维持在25℃的稳定态时，使用加压氮气将环氧乙烷以四批给料到反应器中。每批添加的环氧乙烷量分别为14.13g、19.49g、25.76g和37.39g。在将第三批环氧乙烷给料到反应器中之前，将搅动速度提高至400RPM。在添加最后一批环氧乙烷后，将反应器用氮气扫气超过20分钟，接着从位于反应器底部的隔断阀释放出反应产物。
图3是拉曼数据图，其显示环氧乙烷(EO1273)向含有三甲胺(TMA)的反应器的分批添加和胆碱氢氧化物(胆碱OH)的产生。TMA的浓度在每批环氧乙烷添加后降低，直到在第四批环氧乙烷添加后通过拉曼探头没有检测到TMA，且胆碱氢氧化物产物的量朝向其最大值。
使用离子层析和NMR的产物分析显示37.5wt％的胆碱氢氧化物、11.7wt％的单乙氧基化副产物，剩余物为水。
实施例2a—于20℃的环氧乙烷连续添加
在实施例2a中，反应条件与实施例1a中相同，只不过环氧乙烷以连续模式添加到含有586.2g水和241.6g三甲胺的反应器中，且反应器温度控制在20℃。环氧乙烷添加速率为4.95g/分钟，且添加环氧乙烷达38.6分钟。
使用离子层析和NMR的产物分析显示45.9wt％的胆碱氢氧化物、3.8wt％的单乙氧基化副产物，剩余物为水。
实施例2b—于25℃的环氧乙烷连续添加
在实施例2b中，反应条件与实施例1a中相同，只不过环氧乙烷以连续模式添加到含有249.52g水和112.61g三甲胺的反应器中，且反应器温度控制在25℃。环氧乙烷添加速率为4.33g/分钟，且添加环氧乙烷达20.6分钟。
使用离子层析和NMR的产物分析显示44.4wt％的胆碱氢氧化物、6.0wt％的单乙氧基化副产物，剩余物为水。
实施例3—于15℃的三甲胺分批添加
在实施例3中，反应条件与实施例1a中相同，只不过是将三甲胺逐批添加到反应器中(而非添加环氧乙烷)，且反应器温度控制在15℃。反应器含有144.78g环氧乙烷和182.02g水的混合物。以28.09g和38.25g的两批添加三甲胺。
使用离子层析和NMR的产物分析显示11.9wt％的胆碱氢氧化物、17.2wt％的单乙氧基化副产物，剩余物为水。
实施例4—再循环过量TMA
将实验结果(实施例1-3)用于开发反应系统的动力学模型并将信息纳入(Aspen Technology,Inc.；Burlington,MA)的方法模型中。将方法修改为包含蒸馏柱，其用于从胆碱氢氧化物反应产物分离未转化的三甲胺，并通过将未转化的三甲胺返回给料至引入第一反应器的三甲胺流来将其再循环。未转化三甲胺的再循环使得能降低相对于三甲胺给料的环氧乙烷给料。环氧乙烷与三甲胺给料比率(向第一反应器给料的EO/TMA)的降低导致更高的胆碱氢氧化物产率和副产物形成的降低。结果，可以在保持相同的方法容量(process capacity)的情况下降低第一和第三反应器的大小。EO/TMA比的降低还显著改善总体原材料利用。下文给出了来自模拟的典型结果。
*TMA利用定义为1减去消除的TMA与TMA给料的质量流动比。
实施例汇总
在实施例中，有几个因素是值得注意的。首先，组件组合的次序影响胆碱氢氧化物和副产物实现率两者。具体地，当在实施例1a、1b、2a和2b(如相比于实施例3)中将环氧乙烷添加到三甲胺时，胆碱氢氧化物实现率高得多而副产物产生则更低。其次，对反应温度的控制显示增加的胆碱氢氧化物实现率。具体地，在实施例1a和1b中，实施例1a中更低的反应温度提供终产物中更高的胆碱氢氧化物百分比。类似地，在实施例2a和2b中，实施例2a中更低的反应温度提供终产物中胆碱氢氧化物百分比升高。另外，如实施例2a和2b中的环氧乙烷的连续添加相比于环氧乙烷的分批添加提供了终产物中增加的胆碱氢氧化物量。最后，在实施例4中，建模研究显示再循环三甲胺允许环氧乙烷比三甲胺给料比降低，从而在更短的反应器停留时间、终产物中更高的胆碱氢氧化物重量分数和更低的副产物水平方面提供其他优点。
本发明的范围不限于旨在示例本发明数个方面的本文中公开的实施方案，且功能等同的任何实施方案均在本发明的范围内。除了本文中显示和描述的那些工艺、方法和组合物外，对工艺、方法和组合物的各种修改对于本领域技术人员来说都将是显而易见的，且意图落入所附权利要求书的范围内。另外，尽管在上文实施方案中仅具体论述了本文中公开的工艺和方法步骤和组合物组分的某些代表性组合，但是组合物组分和工艺和方法步骤的其他组合对于本领域技术人员来说都将是显而易见的，且亦意图落入所附权利要求书的范围内。如此，组分或步骤的组合可以明确在本文中提述；然而，也包含组分和步骤的其他组合，尽管没有明确说明。如本文中使用的术语“包含”及其变体与术语“包括”及其变体同义使用，而且是开放式的、非限制性术语。

Claims (23)

1.一种用于制备胆碱氢氧化物的方法，包括：
将环氧乙烷、三甲胺和水给料到第一反应器中以创建第一反应器产物，其中将所述第一反应器温度维持在5℃和35℃之间，且给料到所述第一反应器的环氧乙烷与三甲胺的摩尔比等于或小于1；
将所述第一反应器产物给料到第二反应器中以形成第二反应器产物，其中所述第二反应器是绝热的；并
从所述第二反应器产物除去任何未反应的三甲胺以形成包含胆碱氢氧化物的终产物。
2.权利要求1的方法，其中所述胆碱氢氧化物终产物包含小于10重量百分比的单乙氧基化胆碱和/或双乙氧基化胆碱。
3.权利要求1-2中任一项的方法，其中将三甲胺和水作为混合物给料到所述第一反应器中。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中在所述第二反应器中的停留时间足以使所述第一反应器产物中存在的任何未反应的环氧乙烷起反应。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中在所述第二反应器中的绝热加热将所述第二反应器产物的温度提高至15℃和45℃之间。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述第一反应器是连续搅动型罐式反应器。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述第一反应器是具有由泵提供的高内部循环比的环式反应器。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中将所述第一反应器维持在20℃。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中将所述未反应的三甲胺添加到给料到所述第一反应器中的三甲胺。
10.一种组合物，其包含通过权利要求1-9中任一项的方法制备的胆碱氢氧化物。
11.一种用于制备胆碱氢氧化物的方法，包括：
将三甲胺、水和环氧乙烷给料到第一反应器中以创建第一反应器产物，其中将所述第一反应器温度维持在5℃和35℃之间；
将所述第一反应器产物和第二量的环氧乙烷给料到第二反应器中以形成第二反应器产物，其中将所述第二反应器温度维持在5℃和35℃之间；
将所述第二反应器产物给料到第三反应器中以形成第三反应器产物，其中所述第三反应器是绝热的；并
从所述第三反应器产物除去任何未反应的三甲胺以形成包含胆碱氢氧化物的终产物。
12.权利要求11的方法，其中所述胆碱氢氧化物终产物包含小于10重量百分比的单乙氧基化胆碱和/或双乙氧基化胆碱。
13.权利要求11-12中任一项的方法，其中将三甲胺和水作为混合物给料到所述第一反应器中。
14.权利要求11-13中任一项的方法，其中在所述第三反应器中的停留时间足以使所述第二反应器产物中存在的任何未反应的环氧乙烷起反应。
15.权利要求11-14中任一项的方法，其中在所述第三反应器中的绝热加热将所述第三反应器产物的温度提高至15℃至45℃之间。
16.权利要求11-15中任一项的方法，其中将给料到所述第二反应器中的所述第二量的环氧乙烷从给料到所述第一反应器中的环氧乙烷中分开。
17.权利要求11-16中任一项的方法，其中给料到所述第一反应器的环氧乙烷量对给料到所述第二反应器的环氧乙烷量的比率为50:50至99:1。
18.权利要求11-17中任一项的方法，其中给料到所述第一反应器中的环氧乙烷的量与给料到所述第二反应器中的环氧乙烷的第二量的比率为90:10。
19.权利要求11-18中任一项的方法，其中所述第一反应器和第二反应器是连续搅动型罐式反应器。
20.权利要求11-19中任一项的方法，其中所述第一反应器和第二反应器是具有由泵提供的高内部循环比的环式反应器。
21.权利要求11-20中任一项的方法，其中将所述第一反应器和第二反应器维持在20℃。
22.权利要求11-21中任一项的方法，其中将所述未反应的三甲胺添加到给料到所述第一反应器中的三甲胺。
23.一种组合物，其包含通过权利要求11-22中任一项的方法制备的胆碱氢氧化物。
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