CN103237549A - 过敏性疾病的治疗方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一般涉及用于治疗或预防包括过敏性鼻炎的过敏性疾病的TLR8激动剂VTX-378。
Description
相关申请
本申请要求2010年10月1日提交的美国临时专利申请第61/388,957号和2011年4月1日提交的美国临时专利申请第61/470,837号的优先权和权益,各专利申请的全部内容通过引用全部纳入本文。
技术领域
本发明涉及一种Toll样受体8(TLR8)激动剂及其在过敏治疗或预防中的应用。
背景技术
在很多病症和相关症状下发生过敏,其可能是温和的、慢性的、急性的和/或威胁生命的。这些各种病理包括例如,过敏性哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、严重的食物过敏、慢性风疹和血管性水肿,以及过敏性休克的严重的生理病症。已知大量的抗原可作为过敏原,并且暴露于这些过敏原会导致过敏反应。常见的过敏原包括但不限于:蜂刺、青霉素、各种食物过敏、花粉、动物碎屑(尤其是室内尘螨、猫、狗和蟑螂)和真菌类过敏原。
过敏原与大量的常见和严重慢性呼吸疾病有关,并且过敏症状,特别是鼻塞和伴随的鼻腔导气管堵塞,对日常活动和整体生活质量有负面影响。过敏原隔离、药物治疗(例如,口服或鼻内抗组胺药物、鼻内胍乙酸、鼻内和口服减充血剂、和抗白三烯)和免疫治疗(皮下免疫原特异性免疫治疗、舌下或鼻内免疫治疗)组成了由ARIA(过敏性鼻炎及其对哮喘的影响,2008)指导方针推荐的对适度影响个体的治疗标准。然而,对于一些患者而言,过敏性鼻炎治疗中的副作用可能超过了疗效。药物疗法治疗可能会伴随着不想要的效果如中枢神经系统的镇静症状、识别损伤、晕眩和颤抖(抗组胺剂);心动过速的心血管症状,心悸和高血压(减充血剂);和其它影响如鼻腔刺激和流血与儿童中可能的骨骼生长抑制(皮质激素)。
近年来,治疗过敏性鼻炎的治疗选择增加了,但是大多数只是适度有效,并且经常无法令人满意。与此同时,过敏性鼻炎的发病率在全球范围内上升,在发达国家中上升最快。这一现象已归因于很多因素,包括工业化国家的环境条件、遗传和提高的卫生。流行病学数据显示了工业化与非工业化世界相比,过敏性疾病的发病率有显著差异,提示微生物与过敏性诱因存在关联。这个“卫生假说”提出与提高的公共卫生有关的缺少微生物接触会增强黏膜或皮肤表面的过敏性免疫特性并可以反映由微生物配体引发的局部先天免疫反应的改变。因此,强烈需要开发过敏性疾病的治疗。
刺激免疫系统,包括刺激先天和获得性免疫之一或两者,是能导致对宿主保护或者有害生理结果的复杂的现象。一个共同的免疫反应主题是使用识别微生物药剂的不变结构的所谓模式识别受体(PRR)。近年来对被认为引发和促进获得性免疫的先天免疫中机理的兴趣不断上升。推动这些兴趣部分是由于最近发现的称为Toll样受体(TLR)的高度保守模式识别受体蛋白家族,认为所述蛋白家族作为病原相关分子模式(PAMP)的受体参与先天免疫。因此对用于调节先天免疫的组合物和方法有巨大兴趣,因为它们可能影响对涉及自身免疫、炎症、过敏、哮喘、移植物排斥、移植物抗宿主病(GvHD)、感染、癌症和免疫缺陷病症的治疗方案。
通过TLR的先天免疫反应的刺激可以通过下调获得性免疫反应对过敏性疾病提供治疗益处。Toll样受体(TLR)是I型跨膜蛋白的一个家族,其体内活化引起涉及特定细胞因子、趋化因子和生长因子的先天免疫反应。虽然所有的TLR能够活化某些胞内信号分子,如核因子κB(NF-kB)和促分裂原活化蛋白激酶(MAP激酶),但是各TLR似乎独特释放特定的细胞因子和趋化因子。识别革兰氏阴性菌细胞壁上脂多糖(LPS)的TLR4是首先被评价为过敏性疾病治疗靶标的TLR家族之一。(一种从明尼苏达沙门菌(Salmonellaminnesota)中得到的含有多种LPS的生物发酵产物)已经与注射的豚草过敏原成功组合以降低免疫治疗所需抗原注射的数目。
TLR7、8和9组成TLR的亚家族,其位于免疫细胞如树突细胞和单核细胞的内涵体或溶酶体隔室中。与在浆细胞样树突细胞(pDC)中高表达的TLR7和9相比,TLR8主要在骨髓DC(mDC)和单核细胞中表达。刺激TLR9的CpG寡核苷酸以相似方式与豚草抗原偶联以在注射后提供强化的脱敏。最初尝试的结果令人鼓舞;然而,产品的后续研究结果并不确定。另一方面,TLR9激动剂已经添加到抗癌药物库中,因为它们能够增加抗原呈递并加强T细胞和B细胞反应。另外,在小的I期研究中鼻内给予没有抗原的MPL显示了鼻症状评分的最小改善。近来,根据天然配体识别单链病毒RNA的TLR8已经成为治疗过敏性疾病的感兴趣的靶标。遗传学相关研究报告了TLR8和哮喘和过敏性鼻炎之间的关联。虽然在过敏中TLR激动剂潜在临床益处的确切分子机制还没有完全理解,实验室研究已经强调了IL-12和IL-10在抗过敏功效中的重要性。在此方面,TLR8的活化刺激人单核细胞和骨髓树突细胞中生成IL-12和IL-10。与其它TLR不同,TLR8(和其最相近的TLR7)能够识别合成的小分子(分子量<500),这使其成为药物开发中吸引人的靶标。TLR8激动剂刺激生成多种炎性细胞因子,包括白介素-6、白介素-12、肿瘤坏死因子α和干扰素γ。这些激动剂也促进增加表达共刺激分子,如CD40、CD80和CD86、主要组织相容性复合物分子和趋化因子受体。I类干扰素,IFNα和IFNβ,也能在TLR8激动剂活化后的细胞中产生。
与嘌呤核苷酸和鸟苷相似的小的、低分子量(小于400道尔顿)的合成咪唑喹啉化合物,是最先被鉴定的TLR7和TLR8激动剂。许多这些化合物已经证实有抗病毒和抗肿瘤的性质。例如,TLR7激动剂咪喹莫特(ALDARATM)被美国食品药品管理局批准作为治疗由某些人乳头瘤病毒株引发的皮肤损伤的局部药剂。咪喹莫特也对治疗原发皮肤癌和皮肤肿瘤如基底细胞癌、角化棘皮瘤、光化角质骨骼和博温病有用。TLR7/8激动剂瑞喹莫德(R-848)正被评估作为治疗人类生殖器疱疹的局部药剂。
发明内容
本发明一般涉及用于治疗过敏性疾病如过敏性鼻炎的苯并[b]氮杂TLR8激动剂。具体地,本发明涉及苯并[b]氮杂TLR8激动剂VTX-378或其盐。VTX-1463是VTX-378的鼻内制剂。
优选地,VTX-378或其盐制剂的浓度是约0.5mg/ml-约50mg/ml,约1mg/ml-约40mg/ml,或约2mg/ml-约15mg/ml。在某些实施方式中,VTX-378或其盐制剂的浓度是约0.5mg/ml-约10mg/ml,约0.5mg/ml-约8mg/ml,约0.5mg/ml-约6mg/ml,约0.5mg/ml-约4mg/ml,或约0.5mg/ml-约2mg/ml。在某些实施方式中,VTX-378或其盐制剂的浓度是约0.5mg/ml、约1mg/ml、约2mg/ml、约4mg/ml、约6mg/ml、约8mg/ml、约10mg/ml、约15mg/ml、约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约40mg/ml或约50mg/ml。优选地,所述制剂包含约1-30%、5-15%或5-10%重量/体积(w/v)的环糊精,优选β-环糊精,和最优选磺基丁基醚β-环糊精。在某些实施方式中,所述制剂包含约1%、5%、10%、15%、20%、25%或30%w/v的环糊精,优选β-环糊精,和最优选磺基丁基醚β-环糊精。在特定实施方式中,所述制剂是包含浓度至少为2mg/ml的VTX-378或其盐的水溶液。在其他实施方式中,所述制剂包含15%w/v的环糊精,优选β-环糊精,和最优选磺基丁基醚β-环糊精。在优选实施方式中,所述制剂适合注射于哺乳动物,优选人。在特定实施方式中,注射是通过皮下途径、肌内途径或透皮途径。在某些实施方式中,所述制剂适合静脉内给药。
本发明提供了包含VTX-378或其盐用以治疗过敏性疾病如过敏性鼻炎的药物组合物,所述组合物适于经鼻或口腔给药的形式。
本发明也提供治疗、改善或预防过敏性疾病如过敏性鼻炎的方法,所述方法包括向所需对象给予VTX-378或其盐。意外发现VTX-378能够控制病症快速发生和更长期的免疫调节。同样,本发明涉及治疗、改善或预防季节性或常年性过敏性疾病的方法。
可用于本发明方法的给药方案包括但不限于:每天、每周三次(间歇性)、每周两次、每周或每14天。在某些实施方式中,给药方案包括但不限于:每月给药或每6-8周给药。每周或每两周鼻内给予仅仅本发明VTX-378或者与合适的治疗方案结合,以治疗对象优选人中的过敏性疾病。
本发明也提供包含一个或多个装有适合鼻内给药或其他给药途径形式的VTX-378或其盐的容器的药物包装或药盒。
除非另外定义,本文使用所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。在本说明书中,单数形式也包含多数形式,除非文本中另有明确说明。虽然在本发明的实施或测试中可以采用类似于或等同于本文所述的那些方法和材料,但是下面描述了合适的方法和材料。本文提到的所有出版物、专利申请、专利或其它参考文献均通过引用而纳入。并不承认本文引用的文献是要求保护发明的现有技术。在抵触的情况下,以本说明书(包含定义)为准。此外,材料、方法和实施例都仅是说明性,并不试图构成限制。
本发明的其他特性和优点从下面发明详述和权利要求书中显而易见。
附图说明
图1是确立VTX-378预处理一天可降低鼻塞的四张图。在豚草攻击前一天鼻内给予100ug(A)、500ug(B)和1000ug(C)的单剂量VTX-378的预处理显著减弱了过敏性鼻炎豚草敏感的比格犬模型的过敏反应。(D)显示了鼻腔体积对载剂反应的增加(5%)。
图2是显示VTX-378预处理一天降低过敏性调节剂鼻组胺的两张图。在豚草攻击前一天鼻内给予1000ug(B)的单剂量VTX-378的预处理可显著降低鼻组胺的水平。较低的100ug(A)剂量的效果较不显著。
图3是显示VTX-378预处理一天降低过敏性调节剂鼻白三烯C4/D4/E4的两张图。在豚草攻击前一天鼻内给予1000ug(B)的单剂量VTX-378的预处理可显著降低鼻白三烯C4/D4/E4的水平。较低的100ug(A)剂量的效果较不显著。
图4是显示VTX-378预处理一天降低过敏性调节剂鼻前列腺素D2的两张图。在豚草攻击前一天鼻内给予1000ug(B)的单剂量VTX-378的预处理可显著降低鼻前列腺素D2的水平。较低的100ug(A)剂量的效果较不显著。
图5是显示VTX-378预处理一天降低过敏性调节剂鼻前列腺素E2的两张图。在豚草攻击前一天鼻内给予1000ug(B)的单剂量VTX-378的预处理可显著降低鼻前列腺素E2的水平。较低的100ug(A)剂量的效果较不显著。
图6是确立VTX-378预处理两天降低鼻塞的两张图。在豚草攻击前1天和前4天2次鼻内给予250ug剂量的VTX-378的预处理显著降低过敏性鼻炎豚草敏感的比格犬模型中的过敏反应。250ug剂量预处理两天的效果与500ug预处理一天的效果相似。
图7是确立VTX-378预处理两天降低鼻塞的两张图。(A)在豚草攻击前i)1天和4天或ii)1天和8天两次鼻内给予1000ug剂量的VTX-378显著降低过敏性鼻炎豚草敏感的比格犬模型中的变态反应。(B)较长间隔(例如,豚草攻击前1天和前8天)的两天预处理的效果好于较短间隔(例如,豚草攻击前1天和前5天)的一天预处理或两天预处理。
图8是显示VTX-378对TLR8的效能和选择性的两张图。在来自15个健康供体的外周血单核细胞(PBMC)中通过分泌的TNFα的量(A)和NF-κB的活性(B)以及也在各种人TLR转染的HEK293细胞中评价VTX-378活化TLR8和TLR7的半最大有效浓度(EC50)。VTX-378是有效的、选择性的TLR8激动剂,在TLR2、TLR3、TLR5、TLR6或TLR9中浓度多至25uM时没有可检测的活性,及在TLR4中微小至没有活性。
图9是显示VTX-378刺激IL-12和IL-10产生的两张图。人全血和VTX-378的共培养导致剂量依赖性增加IL-12(A)和IL-10(B)的生成。
图10是显示过敏原攻击室研究方案的图。VRXP-B103是随机的安慰剂对照研究,其包含在四周内与安慰剂相比以递增剂量(25、50、75、100ug)或固定剂量(62.5ug/周),通过鼻内途径每周给予总剂量为250ug的VTX-1463。在最后给药后约48小时,对象暴露于草类花粉6小时并进行系列功效评估。
图11是显示给予VTX-1463(VTX-378制剂的鼻内制剂)后鼻总症状评分(TNSS)的两张图。在4周内与安慰剂相比以递增剂量(A)或固定剂量(B),通过鼻内途径每周给予VTX-1463。在最后给药后约48小时,对象暴露于草类花粉6小时并进行系列功效评估。TNSS是验证终点,其是对象0-3的评分的4种病症的组合评分,所述4种病症是鼻塞、鼻痒、打喷嚏和流鼻涕(总分范围0-12)。分数越高,过敏性症状越严重。
图12是显示给予VTX-1463后通过主动性前鼻测压(AAR)评估的鼻塞的两张图。在4周内与安慰剂相比以递增剂量(A)或固定剂量(B),通过鼻内途径每周给予VTX-1463。在最后给药后约48小时,对象暴露于草类花粉6小时并进行系列功效评估。AAR是直接客观测量鼻呼出的气流。数字越低,过敏性症状越严重。
图13是显示VTX-1463给药后鼻分泌物重量的两张图。在4周内与安慰剂相比以递增剂量(A)或固定剂量(B),通过鼻内途径每周给予VTX-1463。在最后给药后约48小时,对象暴露于草类花粉6小时并进行系列功效评估。鼻分泌物用密封的已称重的吸收纸袋收集。重量越重,过敏性症状越严重。
图14是显示VTX-1463给药后眼部总症状评分(TOSS)的两个图。在4周内与安慰剂相比以递增剂量(A)或固定剂量(B),通过鼻内途径每周给予VTX-1463。在最后给药后约48小时,对象暴露于草类花粉6小时并进行系列功效评估。TOSS是对象3种病症的0-3评分的组合评分,所述3种病症是眼部瘙痒、眼睛流泪和眼睛发红(总评分范围0-9)。评分越高,过敏性症状越严重。
发明详述
本发明提供了包含VTX-378或其盐用以治疗过敏性疾病如过敏性鼻炎的药物组合物,所述组合物适于经鼻给药或其它途径给药。VTX-378是新的、有效的和选择性的小分子TLR8激动剂。VTX-378或其盐的制剂在PCT国际公开号WO10/014913中描述,其全文通过引用纳入本文。VTX-1463是VTX-378的鼻内制剂。本发明的制剂适于在如本文所述治疗过敏性疾病如过敏性鼻炎的方法中使用。
本发明提供了VTX-378的稳定制剂及其使用方法。本发明的制剂适于在如本文所述治疗对象中涉及过敏性反应(例如过敏性鼻炎)病症的方法中使用。
本发明提供了VTX-378的稳定制剂,如鼻内制剂。这些制剂适于如本文下面所述的药物使用。优选地,所述制剂是固体粉末制剂,适于通过呼吸道给予对象的,优选人类对象的鼻腔。
本发明也提供了治疗、改善或预防过敏性疾病如过敏性鼻炎的方法,所述方法包括给予所需对象VTX-378或其盐。过敏性疾病能在相关过敏季节内或外发生。由于VTX-378能控制病症快速发生和更长期的免疫调节,本发明提供了治疗、改善或预防季节性或常年性过敏性疾病的方法。
本发明内容中的“对象”优选哺乳动物。哺乳动物可以是人,非人灵长类,小鼠,大鼠,狗,猫,马,或牛,但不限于这些例子。对象可以是雄性或雌性。对象能是原先诊断或鉴定有过敏性疾病,并且可选已经接受,或正在接受过敏性疾病如过敏性鼻炎治疗干预的那些。或者,对象也可以是原先没有诊断有过敏性疾病,但是具有发生这种病症风险的那些。例如,对象能显示过敏性疾病的一种或多种病症。
本发明内容中“过敏原”包括任何能产生过敏的物质,例如但不限于蜂刺、青霉素、各种食物过敏、花粉、动物碎屑(尤其是室内尘螨、猫、狗和蟑螂)、霉菌和真菌过敏原。本发明的过敏原包括豚草和其它杂草如皱叶酸模(curlydock)、藜(lambs quarters)、猪草、车前草、绵羊酸模(sheep sorrel)和灌木蒿(sagebrush)。本发明过敏原也包括但不限于草类花粉,例如,来源于百慕大草(Bermuda grass)、石茅高梁(Johnson grass)、草地早熟禾(Kentucky bluegrass)、鸭茅(Orchard grass)、黄花草(Sweet vernal grass)、圣奥古斯丁草(St.Augustinegrass)或猫尾草(Timothy grass)。本发明的过敏原包括但不限于来源于雪松(cedar)、梓树(catalpa)、榆树(elm)、山胡桃树(hickory)、橄榄树(olive)、山核桃树(pecan)、西克莫椒(Sycamore)、胡桃(walnut)、白蜡树(ash)、羽叶槭(box elder)、三叶杨(cottonwood)、海枣(date palm)、枫树、加拿列海枣(Phoenixpalm)、杨树(poplar)、柳树、松树、橡树或白桦树的花粉。
本发明内容中术语“过敏性疾病”或“过敏性病症”指免疫系统的超敏疾病,例如但不限于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性支气管哮喘、播散性神经性皮炎、过敏症、昆虫针刺、药物过敏、食物过敏、眼睛过敏性疾病或多发性过敏(如哮喘、湿疹和过敏性鼻炎共同发作)。本发明所述过敏性疾病是季节性或常年性的。
术语“疾病”、“紊乱”和“病症”在本文中可互换使用,其指正常身体功能的任何破坏,或出现任何种类的病变。造成正常生理破坏的病因可能已知或未知。此外,虽然两个病人可能被诊断为相同病症,但是这些个体表现出的特定症状可能相同或不同。
本文中的术语“缓解”或“改善”指在疾病、紊乱或病症中缓解或减轻至少一种症状。术语包括为了提供病症的控制或补救而向对象给予和/或使用一种或多种本文所述化合物。本公开“治疗”的目的,可以但并不必须提供治愈;相反,“治疗”可以是控制病症的形式。
本文使用术语“预防”包括同时预防或减缓临床上显著疾病病情的进展或在有风险个体中预防或减缓的临床显著阶段。这包括对有疾病发生风险的个人的预防性治疗。
本发明的TLR激动剂
制剂
所述制剂适于向对象(优选人体对象)鼻内给药,但也能通过其它方法给药。
本发明的组合物包含VTX-378或其盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。本文使用术语赋形剂广泛指与所述制剂活性试剂结合中使用的生物学上无活性的物质。赋形剂能用作例如,增溶剂、稳定剂、稀释剂、惰性载体、防腐剂、粘结剂、崩解剂、涂料剂、调味剂或着色剂。优选地,选择至少一种赋形剂以对所述制剂提供一种或多种有益的生理性质,如增加活性试剂的稳定性和/或溶解性。本文所述VTX-378或其盐是本发明所述制剂中的主要活性试剂。
“药学上可接受”的赋形剂是由州或联邦管理机构批准的在动物优选在人中应用,或在美国药典、欧洲药典或其他公认药典所列举的在动物优选在人中应用的那些。
赋形剂的例子包括某些惰性蛋白如白蛋白;亲水性聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮;氨基酸如天冬氨酸(可替换性指天冬氨酸盐/酯)、谷氨酸(可替换性指谷氨酸盐/酯)、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸和组氨酸;脂肪酸和磷脂如烷基磺酸盐和辛酸酯;表面活性剂如十二烷基磺酸钠和聚山梨酯;非离子型表面活性剂如或聚乙二醇(PEG);碳水化合物如葡萄糖、蔗糖、甘露糖、麦芽糖、海藻糖和糊精,包括环糊精;多元醇如甘露醇和山梨糖醇;螯合剂如EDTA;和成盐的抗衡离子如钠。
VTX-378或其盐的制剂可以含有增加TLR激活剂水溶性的环糊精。环糊精是α-D-吡喃葡萄糖的晶体、非吸湿性环形低聚物。由于连接吡喃葡萄糖单元的键缺少旋转,环糊精不是圆柱形的而是环形的。因为这种旋转的限制,其有带有中心空腔的刚性结构,所述中心空腔大小根据分子中吡喃葡萄糖单元的数量多少而不同。三种最常见的环糊精是α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精,分别由6、7或8个吡喃葡萄糖单元组成。由于环糊精分子内的羟基排列和分子的构型,所述空腔的内侧表面是疏水性的,而外侧表面是亲水性的。伯羟基位于环形分子的窄侧(内侧),而仲羟基位于宽的边缘(外侧)。这种排列使环糊精能够通过形成包合物复合物在疏水性空腔中容纳大量疏水小分子。
在本发明制剂中使用合适的环糊精为本领域已知。例如,TRAPPSOLTM和其它环糊精由CTD有限公司(佛罗里达州海斯普林斯(High Springs,FL))生产,以及(磺基丁基醚β-环糊精)在市售可得注射剂如ABILIFY IMTM、GEODON、和VFEND IV中出现。优选地,本发明制剂中使用
虽然环糊精是优选的增溶剂,也可以使用其它的水性增溶剂。其它增溶剂的例子包括:泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K12、吐温80、乙醇、克列莫佛(Cremophor)/乙醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400和丙二醇。在优选实施方式中,本发明制剂包含少于10%v/v的此类试剂。在某些实施方式中,使用油基增溶剂如碘化油和花生油。
VTX-378制剂可以制成液体或固体形式,如粉剂、片剂、丸剂或胶囊。液体制剂可以是诸如油性或水性载剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式,并且可以包含配制试剂,如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。在一个实施方式中,所述制剂是水溶液。在另一个实施方式中,所述最终制剂是冻干的。在其它实施方式中,所述制剂包含胶体药物递送系统。这种药物递送系统包括例如,脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米颗粒和纳米胶囊。VTX-1463是VTX-378的鼻内制剂
本发明通常涉及包含苯并[b]氮杂TLR激动剂的药物组合物的制剂。所述组成物适合用于治疗过敏反应和其它由Toll样受体介导的病症。具体地,本发明包括苯并[b]氮杂TLR激动剂的稳定粉末制剂。在优选实施方案中,所述苯并[b]氮杂TLR激动剂配制成适于通过呼吸道给药的粉剂。
优选本发明制剂包含苯并[b]氮杂TLR激动剂的浓度是0.25重量%-10重量%,或0.5重量%-8重量%,或0.8重量%-5重量%,或1重量%-4重量%,或1.5重量%-3重量%。在某些实施方式中,所述苯并[b]氮杂TLR激动剂配制成浓度是约0.5重量%-约5重量%,或约0.5重量%-约3重量%,或约0.5重量%-约2重量%。在某些实施方式中,所述苯并[b]氮杂TLR激动剂配制成浓度是约0.25重量%、约0.5重量%、约1重量%、约1.5重量%、约2重量%、约3重量%、约4重量%、约5重量%、约6重量%、约8重量%或约10重量%。
在一些实施方式中,所述制剂包含约1-15%、1-10%或1-5%重量/重量(w/w)的酸,优选柠檬酸。在某些实施方式中,所述制剂包含1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、10%或15%重量/重量的酸,优选柠檬酸。在某些实施方式中,固态(如粉末)制剂包含酸的量,其结果是当所述固体被制成溶剂时含有酸的浓度是0.5M、或0.8M、或1M、或1.2M、或1.5M、或2M。优选这些实施方式包含柠檬酸。在优选实施方式中,所述制剂适于通过呼吸道给药。
在一些实施方式中,所述制剂包含0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.75%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%或5%(w/w)的表面活性剂,优选磷脂。优选磷脂的例子是类脂S-75。
在某些治疗过敏反应方法的实施方式中,所述苯并[b]氮杂TLR激动剂以约0.02-10mg/kg对象体重或约0.04-5mg/kg对象体重的剂量给予对象。在某些实施方式中,所述苯并[b]氮杂TLR激动剂以约0.02mg/kg、约0.05mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg或约5mg/kg的剂量给药。在某些其它实施方式中,每周或每两周给予对象所述苯并[b]氮杂TLR激动剂制剂。在其它优选实施方式中,所述制剂根据需要给予对象。
本发明也提供了包含一个或多个装有本发明治疗过敏反应或者其一种或多种症状的固体苯并[b]氮杂TLR激动剂制剂的容器的药物包装或药盒。在一些优选实施方式中,所述制剂包含约1-15%、1-10%或1-5%重量/重量的酸,优选柠檬酸。在某些实施方式中,所述制剂包含1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、10%或15%重量/重量的酸。在特定实施方式中,所述制剂是含有酸优选柠檬酸的苯并[b]氮杂TLR激动剂(1E,4E)-2-氨基-N,N-二丙基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-羧酰胺的粉末制剂。优选地,所述苯并[b]氮杂TLR激动剂配制的浓度是至少0.5重量%并且所述制剂适于在哺乳动物优选人中通过吸入递送。
在一个实施方式中,所述TLR激动剂配制的浓度是至少0.5重量%。此外,所述制剂适于向对象通过鼻吸入给药,所述对象优选人。因此,给药优选通过鼻腔黏膜吸收完成。在某些实施方式中,所述TLR激动剂以约0.02-10mg/kg的剂量、约0.04-5mg/kg的剂量给予对象。在某些其它实施方式中,所述苯并[b]氮杂TLR激动剂制剂以每周或每两周基础给予对象,并且在一些实施方式中,根据需要给药。
在优选实施方式中,所述苯并[b]氮杂TLR激动剂制剂与一种或多种其他活性剂联合给药。这些其他活性剂包括抗组胺药物、抗过敏药等等。
除非另有说明,应理解,本文使用术语仅为了描述特定的实施方式而不试图限制。在本说明书和下面的权利要求书中,参考许多术语,这些术语具有以下定义。
在涉及本发明化合物时,申请人意指术语“化合物”不仅包含特定分子实体,也包含其药物上可接受的、药理学上活性的类似物,包括但不限于盐、酯、酰胺、前药、偶联物、活性代谢物、和其他此类衍生物、类似物和有关化合物。
本文所述术语“治疗”和“处理”指减少病症的严重性和/或频率、消除病症和/或根本病因、预防病症的发生和/或它们的根本病因、和改善或消除损害。例如,给予病人本发明抗癌剂的治疗包含对易患癌症(例如由于基因倾向、环境因素等的高风险)的病人和/或有癌症复发风险的癌症幸存者的化学预防,以及同时双重通过抑制或引起紊乱或疾病的消退对癌症患者的治疗。
术语本发明化合物的“有效量”和“治疗有效量”指无毒但足以提供所需效果的药物或药剂的用量。
“药学上可接受”指生物学或其它方面没有不良影响的材料,例如所述材料可以整合到给予患者的药物组合物中,而不引起任何不良的生物学影响或不与包含其的组合物中任何其它成分发生有害的相互作用。当术语“药学上可接受”用于指药物载体或赋形剂时,其表示所述载体或赋形剂符合毒理学和生产测试的标准,或其包含于美国食品药品管理局制定的非活性成分指南中。在“药理学上活性”的衍生物或相似物中的“药理学上活性”(或简写“活性”)指有与母体化合物药理学活性相同和大致程度等同的衍生物或相似物。
“根据所需给药”中的“根据所需”意思是当观察到症状时、或当预期症状出现时、或患者和/或治疗医生认为合适处理(治疗性或预防性)不需要的病症(如过敏反应引发的病症)的任何时候,给予患者制剂。
在优选实施方式中,所述苯并[b]氮杂TLR激动剂制剂是包含适于通过吸入给药的固体颗粒的粉剂。所述固体颗粒包含活性剂(如苯并[b]氮杂TLR激动剂)、载体、可选的酸、可选的表面活性剂和可选的其他赋形剂。粉剂能够通过以下实施例中所述的方法或任何方便的方法制备。制备方法的例子是把含有活性剂(和其它组分)的溶液喷雾干燥到含有载体化合物的粉末上。另一个例子是将含有所有最终粉剂组分的溶液冻干。
例如,所述制剂是适于患者鼻腔给药的粉剂。在一些实施方式中,所述制剂还包含载体颗粒如乳糖。在一些实施方式中,所述制剂还包含酸。在一些实施方式中,所述制剂还包含表面活性剂。
例如,所述制剂是无菌的。
例如,激动剂配制成浓度约0.25重量%-约10重量%。例如,所述激动剂配制成浓度约1重量%-约5重量%。例如,所述激动剂配制成浓度约2重量%-约4重量%。例如,所述激动剂配制成浓度至少为2重量%。
在一个实施方式中,所述激动剂通过呼吸道给药。例如,所述激动剂通过鼻吸入给药。
在一个实施方式中,所述激动剂根据所需向对象给药。
例如,所述激动剂与一种或多种其他活性剂联合给药,所述其他活性剂如抗过敏剂、抗病毒剂、抗真菌剂或抗细菌剂。
例如,包含本发明激动剂的制剂适于通过吸入向对象给药。
例如,本发明所述激动剂与一种或多种其它治疗方案联合给药。
例如通过本发明方法治疗的过敏反应是由选自花粉、灰尘或污染物的过敏原引起的。
应理解VTX-378或其盐的精确治疗剂量取决于患者的年龄和病情与要治疗病情的特性,并且最终由主治医师判断。
VTX-378或其盐可以方便地制成单位剂量。方便的鼻内给药单位剂量制剂包含5微克(mcg)-1000mcg活性成分的量,优选范围10-500mcg,最优选25-100mcg,其能通过单个鼻孔或两个鼻孔给药。
优选的单位剂量制剂可以以密封单位的单个剂量提供,例如用常规的生产技术填充和密封的玻璃或者塑料材料的药瓶。或者,塑料材料的密封药瓶可以通过成型-灌装-密封技术生产。优选所述药瓶和填充其中的药物制剂的组分是热稳定的。所述密封瓶可以灭菌,例如在121℃高压灭菌不少于15分钟,以提供能组装成使用前方便递送的装置的无菌单位剂量药瓶。
所述制剂任选地包含在单剂量或多剂量的容器中,例如密封的安瓿或药瓶中,并且可在冻干条件下。单位剂型的例子包括但不限于:片剂;囊片;胶囊,如软弹性明胶胶囊;扁囊剂;含片;锭剂;分散体;栓剂;软膏;糊剂(膏状药);糊料;粉剂;敷料;乳膏;膏药;溶液;贴片;气雾剂(例如,鼻喷雾或吸入器);凝胶;适于向患者口腔或粘膜给药的液体剂型,包括悬浮液(例如,水性或非水性悬浮液,水包油乳液,或油包水液体乳液),溶液,和酏剂;适于向对象皮下给药的液体剂型;和能够重溶以提供适于向对象鼻内给药的液体剂型的灭菌的固体(例如,晶体或无定形固体)。
在本发明的另一方面,提供了适于鼻内给药的药物组合物,其包含溶液pH范围为pH5-pH7的VTX-378或其盐。
在某些实施方式中,本发明的组合物还包含一种或多种佐剂。合适佐剂的例子包括免疫反应的免疫增强剂,如微生物衍生物(如,细菌产物、毒素如霍乱毒素和大肠杆菌(E.coli)的热不稳定毒素、脂质、脂蛋白、核酸、肽聚糖、碳水化合物、肽),细胞,细胞因子(如,树突细胞,IL-12和GM-CSF),激素和小分子。佐剂包括但不限于:油基佐剂(例如,弗氏佐剂)、CpG寡核苷酸、铝盐佐剂、钙盐佐剂、乳剂和表面活性剂的制剂(例如,MF59、ASO2、蒙塔尼、ISA-51、ISA-720和QA21)。
根据本发明制作组合物和制剂与包含组合物和制剂的成分的其他信息能在本领域的标准参考文献中找到,如“雷明顿的药物科学(Remington’sPharmaceutical Sciences)”美国宾夕法尼亚州伊顿的麦克出版公司。
使用方法
本文提供治疗、改善或预防过敏性疾病如过敏性鼻炎的方法。所述过敏性疾病能在过敏反应季节内外发生。所述过敏性疾病也可以是季节性或常年性。本发明的一个发现是VTX-378是一种新型、选择性和有效的TLR8激动剂,EC50为约100nM(图8)。用VTX-378(VTX-1463中的有活性药物成分;VTX-1463是VTX-378的鼻内制剂)孵育刺激PBMC产生很多Th-1细胞因子和趋化因子包括IL-10、IL-12、IFN、MCP-1和MIP-1β(图9)。本发明的另一个发现是VTX-378有优良的功效,显著减轻对象中抗原攻击的过敏性反应。VTX-378也能提供病症的快速控制和更长期的免疫调节。例如,VTX-378显著减少豚草敏感的比格犬的过敏性调节剂的产生,所述比格犬为过敏性鼻炎良好确立的模型(图1-7)。VTX-378也减弱暴露于草类过敏原的特应性对象的过敏性鼻炎症状。四周内每周给予与安慰剂相比递增的剂量(25、50、75、100mcg)或固定剂量(62.5mcg/周)的VTX-1463,相较安慰剂显著提高了鼻总症状评分(TNSS),显著提高了主动前鼻测压(AAR)测量的对过敏原挑战的气流反应,减轻了过敏原引起的分泌物重量并且显著改善了眼部总症状评分(TOSS)(图11-14)。除了其优良功效,VTX-1463在对象中也是安全的并耐受良好。
TLR8激动剂的局部给药通过调节肥大细胞反应提供即时/早期的益处。与现有的抗组胺药物和鼻内类固醇的每天或每天两次的治疗方案相比,每周给药的方案有很大的方便性。
VTX-378为在有病症快速发生和更长期免疫调节的过敏对象提供了新的选择,因而治疗、改善或预防季节性和常年性过敏性疾病。
在某些实施方式中,所述过敏性疾病指但不限于,过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性支气管哮喘、播散性神经性皮炎、过敏症、昆虫针刺、药物过敏、食物过敏、多发性过敏(如哮喘、湿疹和过敏性鼻炎共同发作)、或其任意组合。
例如,所述过敏性疾病是过敏性鼻炎。在一些实施方式中,所述过敏性疾病由过敏原引发。所述过敏原包括但不限于花粉、杂草、蜂毒、虫毒、青霉素、食物过敏、动物碎屑、霉菌、真菌过敏原或其任意组合。在一个优选实施方式中,所述过敏原是树的花粉。例如,所述树的花粉来自但不限于雪松、梓树、榆树、山胡桃树、橄榄树、山核桃树、西克莫椒(Sycamore)、胡桃、白蜡树(ash)、羽叶槭、三叶杨、海枣、枫树、加拿列海枣、杨树、柳树、松树、橡树、白桦树或其任意组合。在另一个优选实施方式中,所述过敏原是草类花粉。例如,所述草类花粉是但不限于百慕大草花粉、石茅高梁花粉、草地早熟禾花粉、鸭茅花粉、黄花草花粉、圣奥古斯丁草花粉、猫尾草花粉或其任意组合。在另一个优选实施方式中,所述过敏原是杂草。所述杂草能是但不限于豚草、皱叶酸模、藜、猪草、车前草、酸模、灌木蒿或其任意组合。
联合治疗
联合治疗除了给予VTX-378或其盐以外,包括辅助使用一种或多种帮助预防或治疗过敏性疾病如过敏性鼻炎的方案。这些方法包括但不限于免疫治疗、抗血管新生剂、细胞因子、激素、抗体、多核苷酸、光动力学治疗剂、非甾体抗炎药、抗组胺药、α-肾上腺素激动剂、类固醇及其任意组合。文中使用“联用”指VTX-378作为治疗方案的一部分给予,所述治疗方案包括在以下章节中有更详细描述的一种或多种其他治疗方案。
在某些实施方式中,VTX-378或其盐在给予一种或多种其它方案之前、同时或之后给予。在一个实施方案中,通过一种或多种方法制备VTX-378或其盐。在另一个实施方式中,在分开的药物组合物中给予一种或多种其它方案。根据此实施方式,可通过与给予VTX-378或其盐使用的相同或不同的给药途径给予对象一种或多种其他方案。
与治疗性抗体联合在另一个实施方式中,VTX-378或其盐与一种或多种免疫治疗剂如抗体或疫苗联合给予。
能用于与VTX-1463联合的治疗性和预防性抗体的非限制性示例包括(马里兰州的米迪缪尼公司(MedImmune)),其为用以治疗RSV感染的人源化抗呼吸道合胞体病毒(RSV)的单克隆抗体。其它例子是人源化的抗-CD18F(ab’)2(基因泰克公司(Genentech));的CDP860,人源化抗-CD18F(ab’)2(英国塞尔泰克公司(Celltech));PRO542,与CD4融合的抗-HIV gp120抗体(普洛基尼公司/基酶转基因技术公司(Progenics/Genzyme Transgenics));Ostavir,人抗乙型肝炎病毒抗体(蛋白质设计实验室/诺华公司(Protein DesignLab/Novartis));PROTOVIRTM,人源化抗-CMV IgG1抗体(蛋白质设计实验室/诺华公司);MAK-195(SEGARD),鼠抗-TNF-αF(ab’)2(诺尔制药公司/巴斯夫公司(Knoll Pharma/BASF));IC14,抗-CD14抗体(ICOS制药公司(ICOSPharm));人源化抗VEGF IgG1抗体(基因泰克公司);OVAREXTM,鼠抗-CA125抗体(阿塔雷公司(Altarex));PANOREXTM,鼠抗-17-IA细胞表面抗原IgG2a抗体(葛兰素史克/森托克(Glaxo Wellcome/Centocor));BEC2,鼠抗-独特型(GD3表位)IgG抗体(因克隆系统公司(ImClone System));IMC-C225,嵌合的抗-EGFR IgG抗体(因克隆系统公司);维他辛(VITAXIN)TM,人源化抗-αVβ3整联蛋白抗体(应用分子进化/米迪缪尼(Applied MolecularEvolution/MedImmune));坎帕斯(Campath)1H/LDP-03,人源化抗CD52IgG1抗体(柳克赛特公司(Leukosite));Smart M195,人源化抗-CD33IgG抗体(蛋白质设计实验室(Protein Design Lab)/卡尼伯(Kanebo));利妥昔(RITUXAN)TM,嵌合抗-CD20IgG1抗体(IDEC制药/基因泰克(IDEC Pharm/Genentech),罗氏/杰题克(Zettyaku));LYMPHOCIDETM,人源化抗-CD22IgG抗体(免疫医学公司(Immunomedics));Smart ID10,人源化抗-HLA抗体(蛋白质设计实验室);ONCOLYMTM(Lym-1),放射性标记的鼠抗-HLA DR(诊断试剂(DIAGNOSTIC REAGENT))抗体(特尼克隆公司(Techniclone));ABX-IL8,人抗-IL8抗体(阿布吉尼公司(Abgenix));抗-CD11a,人源化IgG1抗体(基因泰克/索马公司(Xoma));ICM3,人源化抗-ICAM3抗体(ICOS制药公司);IDEC-114,灵长化抗-CD80抗体(IDEC制药公司/三菱公司(Mitsubishi));ZEVALINTM,放射性标记的鼠抗-CD20抗体(IDEC/舍林公司(Schering AG));IDEC-131,人源化抗-CD40L抗体(IDEC/卫才公司(Eisai));IDEC-151,灵长化抗-CD4抗体(IDEC);IDEC-152,灵长化抗-CD23抗体(IDEC/塞卡库公司(Seikagaku));SMART抗-CD3,人源化抗-CD3IgG(蛋白质设计实验室);5G1.1,人源化抗-补体因子5(C5)抗体(阿来克申制药公司(Alexion Pharm));D2E7,人源化抗-TNF-α抗体(CAT/巴斯夫公司);CDP870,它是人源化抗-TNF-αFab片段(塞尔泰克公司);IDEC-151,灵长化抗-CD4IgG1抗体(IDEC制药公司/史可必成公司(SmithKline Beecham));MDX-CD4,人抗-CD4IgG抗体(麦得莱克斯公司(Medarex)/卫才公司/基麦公司(Genmab));CDP571,人源化抗-TNF-αIgG4抗体(赛尔泰克公司);LDP-02,人源化抗-α4β7抗体(柳克赛特公司/基因泰克公司);OrthoClone OKT4A,人源化抗-CD4IgG抗体(奥索生物科技(Ortho Biotech));ANTOVATM,人源化抗CD40L IgG抗体(百集公司(Biogen));ANTEGRENTM,人源化抗-VLA-4IgG抗体(伊兰公司(Elan));MDX-33,人抗-CD64(FcγR)抗体(麦得莱克斯公司/森替昂公司(Centeon));SCH55700,人源化抗-IL-5IgG4抗体(赛尔泰克公司/先灵公司);SB-240563和SB-240683,分别是人源化抗-IL-5和抗-IL-4抗体(史可必成公司(SmithKlineBeecham));rhuMab-E25,人源化抗-IgE IgG1抗体(基因泰克公司/诺华公司(Norvartis)/塔诺生物系统公司(Tanox Biosystems));ABX-CBL,鼠抗CD-147IgM抗体(阿布吉尼公司(Abgenix));BTI-322,大鼠抗-CD2IgG抗体(米迪缪尼公司/生物移植公司(Bio Transplant));奥索克隆/OKT3(Orthoclone/OKT3),鼠抗-CD3IgG2a抗体(奥索生物科技公司(ortho Biotech));SIMULECTTM,嵌合抗-CD25IgG1抗体(诺华制药);LDP-01,人源化抗-β2-整联蛋白IgG抗体(柳克赛特公司);抗-LFA-1,鼠抗CD18F(ab′)2(PM公司(Pasteur-Merieux)/免疫泰克公司(Immunotech));CAT-152,人抗-TGF-β2抗体(剑桥抗体科技公司(Cambridge Ab Tech));和Corsevin M,嵌合抗-因子VII抗体(森托克公司)。以上列出的免疫反应剂,和其它任意免疫反应剂,可以按照本领域技术人员已知的任意方案给药,包括免疫反应剂提供者推荐的方案。
与免疫调节剂联合
在某些实施方式中,VTX-378或其盐与免疫调节剂联合给药。在一些实施方式中,VTX-378或其盐与免疫调节剂一起制备。“免疫调节剂”是抑制、遮蔽或增强给药对象免疫系统的物质。示例性试剂是抑制细胞因子产生、下调或抑制自身抗原表达,或遮蔽MHC抗原的物质。这类试剂的例子包括:2-氨基-6-芳基-5-取代的嘧啶(参见美国专利号4,665,077)、硫唑嘌呤(或环磷酰胺,如果对硫唑嘌呤存在不良反应);溴隐亭;戊二醛(遮蔽MHC抗原,如美国专利号4,120,649所述);MHC抗原和MHC片段的抗-独特型抗体;环孢菌素A;类固醇例如糖皮质类固醇,如氯泼尼松、甲泼尼龙和地塞米松;细胞因子或细胞因子受体拮抗剂,包括抗干扰素-γ、-β或-α抗体;抗-肿瘤坏死因子-α抗体;抗-肿瘤坏死因子-β抗体;抗-白介素-2抗体和抗-IL-2受体抗体;抗-L3T4抗体;异源抗-淋巴细胞球蛋白;泛T抗体,优选抗-CD3或抗-CD4/CD4a抗体;含有LFA-3结合域的可溶性肽;链激酶;TGF-β;链道酶;FK506;RS-61443;脱氧精胍菌素;和雷帕霉素。细胞因子的例子包括但不限于:淋巴因子、单核因子和传统多肽激素。细胞因子包括:生长激素如人生长激素、N-甲硫氨酰基人生长激素和牛生长激素;甲状旁腺激素;甲状腺素;胰岛素;胰岛素原;松弛素;松弛素原;糖蛋白激素如促卵泡激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)和黄体生成素(LH);肝脏生长因子;成纤维细胞生长因子;促乳素;胎盘催乳素;肿瘤坏死因子-α;缪勒管抑制物质;小鼠促性腺素相关肽;抑制素;活化素;血管内皮生长因子;整联蛋白;血小板生成素(TPO);神经生长因子,如NGF-α;血小板生长因子;转化生长因子(TGF),如TGF-α和TGF-α;胰岛素样生长因子-I和-II;红细胞生成素(EPO);骨诱导因子;干扰素;集落刺激因子(CSF),如巨噬细胞-CSF(M-CSF);粒细胞-巨噬细胞-CgP(GM-CSP);和粒细胞-CSF(G-CSF);白介素(IL),如IL-1、IL-1a、IL-2、1L-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-11、IL-12、IL-15;肿瘤坏死因子,如TNF-α或TNF-β;以及其它多肽因子,包括LIF和kit配体(KL)。本文使用术语细胞因子包括天然来源或重组细胞培养物来源的蛋白质,以及天然序列细胞因子的生物活性等同物。
在某些实施方式中,所述方法还包括给予所述对象一种或多种免疫调节剂,优选细胞因子。优选细胞因子选自白介素-1(IL-1)、IL-2、IL-3、IL-12、IL-15、IL-18、G-CSF、GM-CSF、血小板生成素或γ干扰素。
与增强单核细胞或巨噬细胞功能的化合物联合
在某些实施方式中,增强单核细胞或巨噬细胞功能的化合物(例如,至少约25%、50%、75%、85%、90%、9%或更多)能用于与VTX-378或其盐联用。本领域已知这类化合物,包括但不限于:细胞因子如白介素(如IL-12)和干扰素(如α或γ干扰素)。
在某些实施方式中,所述增强单核细胞或巨噬细胞功能的化合物与VTX-378制备并且由此与VTX-378或其盐同时给药。
在其它实施方式中,所述增强单核细胞或巨噬细胞功能的化合物与VTX-378或其盐分开给药,并且能与VTX-378或其盐同时(互相之间在数小时以内)、同一疗程、或顺序给药。在这个实施方式中,所述增强单核细胞或巨噬细胞功能的化合物优选向人对象给药。在一个实施方式中,人对象的血液白细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、和/或嗜碱性粒细胞计数属于人体正常范围。人血液白细胞(全部)的正常范围约为3.5-10.5(109/L)。人血液嗜中性粒细胞的正常范围为约1.7-7.0(109/L),单核细胞为约0.3-0.9(109/L),淋巴细胞为约0.9-2.9(109/L),嗜碱性粒细胞为约0-0.3(109/L),和嗜酸性粒细胞约为0.05-0.5(109/L)。在其它实施方式中,所述人对象的血液白细胞计数小于人体正常范围,例如至少约0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7或0.8(109/L)个白细胞。
给药和剂量
本发明VTX-378优选鼻内给药。或者,本发明VTX-378通过口腔、胃肠外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、直肠、经口颊、脂质体、吸入、阴道、眼内、通过导管或支架局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内、或皮内途径、或缓释剂型给药。
本发明制剂含有对预定用途有效量的VTX-378。应理解VTX-378或其盐的精确治疗剂量取决于患者的年龄和病症和所治疗病症疾病的特性,并且最终由主治医师判断。也会根据很多其它因素包括患者的年龄、性别、人种和病症选择特定的剂量。有效量也可从体外测试系统或动物模型所得的剂量反应曲线外推得到。
优选单位剂量制剂以密封单位的单个剂量提供,例如使用方便的生产技术填充和封装的玻璃或者塑料材料药瓶。或者,塑料材料的密封药瓶可以通过成型-灌装-密封技术生产。优选所述瓶子和填充其中的药物制剂组分是热稳定的。所述密封药瓶可以灭菌,例如在121℃高压灭菌不少于15分钟,以提供能组装成使用之前方便递送的装置的无菌单位剂量药瓶。
在本发明的另一方面提供了包含VTX-378或其盐的适于鼻内给药的药物组合物形式,其溶液的pH范围为pH5-pH7。
所述VTX-378剂量通过每剂量mcg或mg的单位给予病人。任何剂量测量方法能与本发明组合物和方法联用,并且能通过本领域标准方式转换剂量单位。VTX-378的示范性剂量包括对象每剂量的微克数。优选各剂量是约25mcg-100mcg。或者,单个剂量是1500mcg、2000mcg、2500mcg或3000mcg。
可用于本发明方法的给药方案的例子包括但不限于:每天、每周三次(间歇性)、每周或每14天。在某些实施方式中,给药方案包括但不限于:每月给药或每6-8周给药。每周或每两周鼻内给予仅本发明的VTX-378,或者与治疗或预防对象(优选人)的过敏性疾病合适的治疗方法联合鼻内给予。
药盒
本发明也提供包含一个或多个装有适合鼻内给药或其他给药途径形式的VTX-378或其盐的容器的药物包装或药盒。
在某些实施方式中,所述药盒还包含用于治疗或预防过敏性疾病,以及副作用和一种或多种给药途径剂量信息的说明书。可选与所述容器有关的是政府机构颁发的管理药品或生物制品的生产、使用或销售的通知书,所述通知书反映出生产、使用或销售机构批准其用于人体给药。
本文引用的所有出版物和专利文献都通过引用纳入本文,好像特异性和单独地指示了这些出版物或文献各通过引用纳入本文。引用出版物和专利文献并不表示承认上述任何内容是相关的现有技术,也并不表示承认这些出版物或文献的内容或日期。
参照以下实施例进一步定义本发明,所述实施例并不意味着限制本发明的范围。本领域技术人员应理解,在不背离本发明目的和利益的情况下可进行对其材料和方法方面的很多修改。
实施例
实施例1VTX-1463选择性、功效和药效的体外鉴定
对VTX-378(VTX-1463的活性药效成分)进行临床前研究。相较其它TLR,VTX-378对人TLR8的特异性在转染的人胚胎肾293(HEK293)细胞中评估,所述细胞经转染工程改造以表达单独的TLR(2-9),并且用NF-κB驱动的报告系统评估。如图8所示,在这个测试系统中,VTX-378是TLR8的强效激活剂,其半最大有效浓度(EC50)是~100nM,并且VTX-378是TLR7的弱激活物,其EC50值是~2000nM。VTX-378对TLR2、TLR3、TLR5、TLR6或TLR9没有可检测到的活性,并对TLR4最小至没活性。VTX-378的药效在体外用分离的人外周血单核细胞(PBMC)鉴定。与VTX-378孵育刺激PBMC产生多种Th-1细胞因子和趋化因子,包含IL-12、IFN、MCP-1和MIP-1β。如图9和表1所示,VTX-378也刺激IL-10的产生。值得注意的是包括生成IL-12的细胞因子诱导的总模式,对TLR8刺激而言,不同于其它的人TLR(表2)。
表1.VTX-378刺激产生IL-12和IL-10
表2.TLR7、TLR8和TLR9的比较
实施例2过敏性鼻炎的犬模型中VTX-1463的功效
VTX-378的治疗活性在对豚草敏感的比格犬的良好鉴定的过敏性鼻炎模型中评估(图1-7)。鼻声反射测量计(AcR)能用于在鼻腔灌注豚草抗原后测量对鼻粘膜的直接影响。在多个用豚草敏感的犬的实验中,鼻内给予100-1000mcg的VTX-378产生对抗原攻击的过敏反应的可重复的、剂量依赖的、统计学显著的减少(图1)。VTX-378显著减少过敏性调节剂的产生,所述调节剂如鼻组胺、鼻白三烯C4/D4/E4、鼻前列腺素D2、和鼻前列腺素E2(图2-5)。有趣的是,对VTX-378的反应在鼻内豚草攻击前24小时单个剂量给药后快速发生。本模型的研究也发现了两个剂量的VTX-378比单个剂量更有效(图6和图7)。具体地,1000mcg的单个剂量VTX-378减弱鼻塞56.5%±10.0%,而间隔4或7天的两个剂量分别改善鼻塞65.4%±10.3和71.9%±7.7%。这些发现暗示了每周鼻内给予TLR8激动剂可以在治疗和预防过敏性鼻炎中有独特的药效概况。
实施例3VTX-1463的临床研究
1.进行的临床试验的概述
VTX-1463在3个随机的、安慰剂对照的试验中评价。研究VRXP-B101是在37个健康志愿者中评估VTX-1463的安全性、耐受性和药效的首次人体剂量(first-in-man dose)增加研究。设计研究VRXP-B102和VRXP-B103以用于评估VTX-1463在减弱暴露于草类过敏原的特应性对象中的过敏性鼻炎病症的安全性和功效。研究VRXP-B102评估在过敏季节之外2个每周剂量的VTX-1463而研究VRXP-B103评估过敏季节中4个每周剂量的VTX-1463。两项研究在维也纳攻击室(VCC)(维也纳,奥地利)中进行。所述VCC提供了受控的和可控的范例,其能够可重复地评估药物对过敏性鼻炎的功效。这个模型控制环境条件,并且因而能消除一些在正常室外研究中遇到的混淆因素如通常的环境过敏原加载的变化,或者在室内时间的变化和出现伴随的呼吸道感染。所述VCC中进行的功效评估包括鼻总症状评分(TNSS;鼻塞、鼻痒、打喷嚏和流鼻涕的总评分)、据主动前鼻测压(AAR)测量的鼻气流抗性、眼总症状评分(TOSS;流泪、眼部瘙痒和眼睛发红的总评分)、混合过敏性症状评分(MASS;咳嗽、喉咙瘙痒、耳部和上腭瘙痒的总评分)、和鼻分泌物重量。
2.VRXP-B101:健康志愿者的1期试验
VRXP-B101是随机的、安慰剂对照的、两部分研究以评估鼻内给予VTX-1463对健康志愿者(n=37)的安全性、耐受性和药效。第一部分研究评估了暴露于增加的范围是32mcg-500mcg的VTX-1463单个剂量的组。第二部分研究评估了间隔7天暴露于250mcg和500mcg两个剂量的不同的组。药效分析证明了在鼻内给药后平均Tmax是0.3-0.5小时,以及平均半衰期(t1/2)的范围是1.0-1.6个小时。对32mcg和64mcg剂量组,VTX-1463的可定量水平低于检测水平(0.1ng/mL)。在分别给药125mcg、250mcg和500mcg剂量之后平均1.8、2.4和4.0小时,在血浆中出现VTX-1463的可检测水平。
总体上,VTX-1463通常是安全的和耐受良好的。主要的不良事件是温和的(1级),局部的(鼻部),和自行消失。局部发现包含流鼻涕、鼻腔刺激、鼻塞和喉咙刺激。
3.VRXP-B102:特应性个体的过敏原攻击
VRXP-B102是在VCC中进行的随机的、安慰剂对照的多剂量水平研究。所述研究的主要目的是评估VTX-1463在减弱暴露于草类过敏原的特应性对象中过敏性鼻炎病症的安全性和功效。70个确定有对草类花粉特应的无症状或微量症状的对象在花粉季节外被随机接受VTX-1463或安慰剂的100、250或500mcg的2次每周鼻内给药。在第二次给药之后24小时,对象进行基线评估,并且然后在暴露室中经历6小时的草类过敏原攻击。当在过敏原暴露室中,对象经历几项对症状评分(TNSS、MASS、TOSS)、主动前鼻测压、肺活量和鼻分泌物重量的评估。
VTX-1463在剂量和剂量方案上的研究显示了在减弱过敏性鼻炎症状中相较安慰剂的提高。VTX-1463的临床益处在250mcg组最大,根据TNSS测量相对安慰剂改善了约25%(p=0.071),并在鼻气流(AAR)中相比安慰剂改善了约50%(p=0.019)。在2次100mcg剂量VTX-1463后没有明显的益处。
不良事件性质上通常是局部的、温和的、和短暂的。局部发现包含流鼻涕、鼻腔刺激、鼻塞和喉咙刺激。不良事件看似与剂量相关,并且相比第一次给药,在第二次给药较不严重。
4.VRXP-B103:季节中特应性个体的过敏原攻击
研究VRXP-B103是在VCC中进行的特应性个体的随机的、安慰剂对照的试验。VRXP-B103与VRXP-B102不同,因为所述单个给药剂量明显更低并且设计了评估在环境草类花粉量提高的过敏季节中VTX-1463的功效。研究VRXP-B103,比较了在四周内,相比安慰剂递增剂量(25、50、75、100mcg)或固定剂量(62.5微克/周)每周给予250mcg VTX-1463的总剂量以(图10)。这些剂量方案以改善VTX-1463的耐受性为目标来选择,并且所述方案基于研究VRXP-B102中的观察:250mcg剂量水平的VTX-1463是有效的以及第二剂量的耐受性好于第一次剂量。80个确定对草类花粉特应的无症状或微量症状的对象参与本研究,并且在第四次给药后48小时在VCC中经历6小时的草类过敏原攻击。
VTX-1463治疗和经历过敏原攻击的对象,相较安慰剂显著改善了TNSS(p=0.012)(图11)。在递增剂量方案组(p=0.008)和固定剂量方案组(p=0.012)中都能观察到这个优势。据AAR所测量的,在过敏原攻击的气流反应中从基线的平均百分比变化在接受VTX-1463的对象中相比接受安慰剂的对象改善了20.4%(图12)。临床优势也在相较安慰剂减少过敏原诱导的分泌物重量中观察到(p=0.001),并且对TOSS(图14)与MASS终点(图13)有偏好趋势。
VTX-1463的耐受性也在研究VRXP-B103中改善。总的AE的发生率在VTX-1463治疗的对象中高于安慰剂治疗的对象约5.8%。大多数不良事件是局部的和短暂的,并且所述AE的频率和严重性没有显示出随着剂量或剂量水平的数量累计而增加。
5.结论
VTX-1463是用于治疗或预防过敏性鼻炎的每周鼻内给药的新型、选择性、TLR8激动剂。这个产品是独立药剂给予而不是与过敏原共同给药。在VCC中进行的有草类花粉过敏的对象的两个独立的安慰剂对照研究得到的数据证明了临床优势。VTX-1463提供了短期症状缓解,并有提供对季节性(和/或常年性)过敏原的长期免疫调控的潜力(基于鼻粘膜上树突细胞和单核细胞的TLR8的活化)。
局部给予TLR8激动剂提供了即时/早期的优势,所述优势通过调节肥大细胞反应,通过局部生成IL-10(与临床前数据和在2或4次剂量后人临床试验中观察到的临床改善相一致)和其他剂量(通过反复生成IL-12)将调控局部T细胞反应并减少Th2的状况(tone)。
每周给药方案与现有的抗组胺药物和鼻内类固醇的每天或每天两次的治疗相比有很大的方便性。
总之,VTX-1463在变态季节内和外,针对过敏性对象的两个独立的研究中显示出优良的活性。这个药剂的靶标TLR8与在过敏环境中研究的其它TLR相比有不同的免疫特性(包括生成IL-12)。VTX-1463为过敏患者提供了有病症快速控制和更长期免疫调节的新的选择,因而治疗、改善或预防季节性和常年性过敏性疾病。
Claims (21)
4.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述苯并[b]氮杂TLR8激动剂以包含所述激动剂和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物鼻内给药。
5.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述激动剂每天、每周三次(间歇)、每周两次、每周、每14天、每月或每6-8周给药。
6.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述激动剂以单剂型鼻内给药。
7.如权利要求6所述的药物组合物,其特征在于,所述单剂量激动剂是约25微克(mcg)-约1000mcg。
8.如权利要求6所述的药物组合物,其特征在于,所述单剂量激动剂为1500mcg、2000mcg、2500mcg、或3000mcg。
9.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述过敏性疾病选自:过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性支气管哮喘、播散性神经性皮炎、过敏症、昆虫针刺、药物过敏、食物过敏、多发性过敏及其任意组合。
10.如权利要求9所述的药物组合物,其特征在于,所述过敏性疾病是季节性的或常年性的。
11.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述过敏性疾病是由过敏原引起。
12.如权利要求11所述的药物组合物,其特征在于,所述过敏原选自:花粉、杂草、蜂毒、虫毒、青霉素、食物过敏、动物碎屑、霉菌、真菌过敏原及其任意组合。
13.如权利要求11所述的药物组合物,其特征在于,所述过敏原是树的花粉。
14.如权利要求13所述的药物组合物,其特征在于,所述树的花粉选自:雪松、梓树、榆树、山胡桃树、橄榄树、山核桃树、西克莫椒、胡桃、白蜡树、羽叶槭、三叶杨、海枣、枫树、加拿列海枣、杨树、柳树、松树、橡树、白桦树及其任意组合。
15.如权利要求11所述的药物组合物,其特征在于,所述过敏原是草类花粉。
16.如权利要求15所述的药物组合物,其特征在于,所述草类花粉选自:百慕大草花粉、石茅高梁花粉、草地早熟禾花粉、鸭茅花粉、黄花草花粉、圣奥古斯丁草花粉、猫尾草花粉及其任意组合。
17.如权利要求11所述的药物组合物,其特征在于,所述过敏原是杂草。
18.如权利要求17所述的药物组合物,其特征在于,所述杂草选自:豚草、皱叶酸模、藜、猪草、车前草、酸模、灌木蒿及其任意组合。
19.如权利要求1所述的药物组合物,所述药物组合物还包含有助于预防或治疗所述过敏性疾病的一种或多种方案。
20.如权利要求19所述的药物组合物,其特征在于,所述方案选自:免疫治疗、抗血管新生剂、细胞因子、激素、抗体、多核苷酸、光动力学治疗剂、非甾体抗炎药、抗组胺药、α-肾上腺素激动剂、类固醇及其任意组合。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107148417A (zh) * | 2014-12-18 | 2017-09-08 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 苯并氮杂*磺酰胺化合物 |
CN108055842A (zh) * | 2015-09-17 | 2018-05-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 亚磺酰基苯基或磺亚胺酰基苯基苯并氮杂* |
Families Citing this family (120)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102058946B1 (ko) | 2011-04-08 | 2019-12-24 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 바이러스 감염 치료를 위한 피리미딘 유도체 |
US10471139B2 (en) * | 2013-08-15 | 2019-11-12 | The University Of Kansas | Toll-like receptor agonists |
CN106456736A (zh) * | 2014-06-02 | 2017-02-22 | 贝勒研究院 | 用于治疗过敏和炎性疾病的方法和组合物 |
JP6665159B2 (ja) * | 2014-08-04 | 2020-03-13 | デベヴェ テクノロジーズDbv Technologies | 食物アレルゲン組成物 |
SG11201704791WA (en) * | 2014-12-16 | 2017-07-28 | Celgene Corp | Solid forms comprising (1e, 4e)-2-amino-n,n-dipropyl-8-(4-(pyrrolidine-1-carbonyl)phenyl)-3h-benzo[b]azepine-4-carboxamide, compositions thereof, and uses thereof |
CU20180011A7 (es) | 2015-03-04 | 2018-06-05 | Gilead Sciences Inc | Composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos derivados de diaminopirido (3,2-d) como moduladores de receptor de tipo toll |
CA2995004A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Gilead Sciences, Inc. | Deuterated toll-like receptor modulators |
JP2018527366A (ja) | 2015-09-15 | 2018-09-20 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | HIVを処置するためのtoll様レセプターのモジュレーター |
EP3992206A1 (en) | 2015-12-15 | 2022-05-04 | Gilead Sciences, Inc. | Human immunodeficiency virus neutralizing antibodies |
WO2017202704A1 (en) | 2016-05-23 | 2017-11-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzazepine dicarboxamide compounds with tertiary amide function |
EP3464274B1 (en) | 2016-05-23 | 2020-05-27 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Benzazepine dicarboxamide compounds with secondary amide function |
CA3025633C (en) | 2016-05-27 | 2021-02-23 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating hepatitis b virus infections using ns5a, ns5b or ns3 inhibitors |
BR102017010009A2 (pt) | 2016-05-27 | 2017-12-12 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection |
WO2017216054A1 (en) | 2016-06-12 | 2017-12-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dihydropyrimidinyl benzazepine carboxamide compounds |
JOP20190024A1 (ar) | 2016-08-26 | 2019-02-19 | Gilead Sciences Inc | مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها |
ES2826748T3 (es) | 2016-09-02 | 2021-05-19 | Gilead Sciences Inc | Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll |
CA3035346A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Gilead Sciences, Inc. | Toll like receptor modulator compounds |
US10968184B2 (en) | 2016-09-29 | 2021-04-06 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Pyrimidine prodrugs for the treatment of viral infections and further diseases |
PE20191353A1 (es) | 2016-10-14 | 2019-10-01 | Prec Biosciences Inc | Meganucleasas disenadas especificamente para el reconocimiento de secuencias en el genoma del virus de la hepatitis b |
AR110768A1 (es) | 2017-01-31 | 2019-05-02 | Gilead Sciences Inc | Formas cristalinas de tenofovir alafenamida |
JOP20180008A1 (ar) | 2017-02-02 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b |
JOP20180040A1 (ar) | 2017-04-20 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مثبطات pd-1/pd-l1 |
AR112412A1 (es) | 2017-08-17 | 2019-10-23 | Gilead Sciences Inc | Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih |
AR112413A1 (es) | 2017-08-17 | 2019-10-23 | Gilead Sciences Inc | Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih |
EP3672970A1 (en) | 2017-08-22 | 2020-07-01 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic heterocyclic compounds |
WO2019084060A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Silverback Therapeutics, Inc. | CONJUGATES AND METHODS OF USE FOR THE SELECTIVE DELIVERY OF IMMUNOMODULATORY AGENTS |
EP3724222A1 (en) | 2017-12-15 | 2020-10-21 | Silverback Therapeutics, Inc. | Antibody construct-drug conjugate for the treatment of hepatitis |
CA3084582A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
AU2018392213B2 (en) | 2017-12-20 | 2021-03-04 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein |
JP7062792B2 (ja) | 2018-02-13 | 2022-05-06 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Pd-1/pd-l1阻害剤 |
JP7083398B2 (ja) | 2018-02-15 | 2022-06-10 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ピリジン誘導体およびhiv感染を処置するためのその使用 |
TWI823164B (zh) | 2018-02-16 | 2023-11-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於製備有療效化合物之方法及中間物 |
PL3759109T3 (pl) | 2018-02-26 | 2024-03-04 | Gilead Sciences, Inc. | Podstawione związki pirolizyny jako inhibitory replikacji hbv |
TW201945003A (zh) | 2018-03-01 | 2019-12-01 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | 2,4-二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途 |
US10870691B2 (en) | 2018-04-05 | 2020-12-22 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X |
CN111954675A (zh) | 2018-04-06 | 2020-11-17 | 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 | 3’3’-环二核苷酸 |
TWI818007B (zh) | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
TW202005654A (zh) | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2,2,─環二核苷酸 |
TW201945388A (zh) | 2018-04-12 | 2019-12-01 | 美商精密生物科學公司 | 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶 |
WO2019204609A1 (en) | 2018-04-19 | 2019-10-24 | Gilead Sciences, Inc. | Pd-1/pd-l1 inhibitors |
WO2019211799A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide |
DE102018113509A1 (de) | 2018-06-06 | 2019-12-12 | Philipps-Universität Marburg | Mikroemulsion zur dermalen Hyposensibilisierung mit Allergenen |
EP3817819A1 (en) | 2018-07-03 | 2021-05-12 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies that target hiv gp120 and methods of use |
US11098027B2 (en) | 2018-07-06 | 2021-08-24 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic heterocyclic compounds |
JP7199502B2 (ja) | 2018-07-06 | 2023-01-05 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 治療用複素環式化合物 |
CN112399874B (zh) | 2018-07-13 | 2024-03-22 | 吉利德科学公司 | Pd-1/pd-l1抑制剂 |
TWI814350B (zh) | 2018-07-16 | 2023-09-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑 |
WO2020028097A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid |
KR20210081332A (ko) | 2018-09-12 | 2021-07-01 | 실버백 테라퓨틱스, 인크. | 면역 자극성 접합체를 사용한 질환의 치료를 위한 조성물 |
WO2020072656A1 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Gilead Sciences, Inc. | Imidozopyrimidine derivatives |
KR102635333B1 (ko) | 2018-10-24 | 2024-02-15 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Pd-1/pd-l1 억제제 |
TWI721623B (zh) | 2018-10-31 | 2021-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物 |
CA3116347A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity |
WO2020176510A1 (en) | 2019-02-25 | 2020-09-03 | Gilead Sciences, Inc. | Protein kinase c agonists |
WO2020176505A1 (en) | 2019-02-25 | 2020-09-03 | Gilead Sciences, Inc. | Protein kinase c agonists |
KR20210137518A (ko) | 2019-03-07 | 2021-11-17 | 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. | 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭 |
CN113543851A (zh) | 2019-03-07 | 2021-10-22 | 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 | 2’3’-环二核苷酸及其前药 |
WO2020178768A1 (en) | 2019-03-07 | 2020-09-10 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
TWI751516B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TWI762925B (zh) | 2019-05-21 | 2022-05-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法 |
EP3972695A1 (en) | 2019-05-23 | 2022-03-30 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors |
JP2022538398A (ja) | 2019-06-18 | 2022-09-02 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー | ウイルス感染症及び更なる疾患の処置用のキナゾリンプロドラッグ |
WO2020255019A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and a quinazoline derivative |
CA3140708A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Helen Horton | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives |
JP2022536855A (ja) | 2019-06-19 | 2022-08-19 | シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド | 抗メソテリン抗体およびそのイムノコンジュゲート |
WO2020263830A1 (en) | 2019-06-25 | 2020-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Flt3l-fc fusion proteins and methods of use |
AU2020315598A1 (en) | 2019-07-16 | 2022-03-03 | Gilead Sciences, Inc. | HIV vaccines and methods of making and using |
WO2021011891A1 (en) | 2019-07-18 | 2021-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Long-acting formulations of tenofovir alafenamide |
JP2022544543A (ja) | 2019-08-15 | 2022-10-19 | シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド | ベンザゼピンコンジュゲートの製剤およびその使用 |
EP4017476A1 (en) | 2019-08-19 | 2022-06-29 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
AR120096A1 (es) | 2019-09-30 | 2022-02-02 | Gilead Sciences Inc | Vacunas para vhb y métodos de tratamiento de vhb |
CA3151322A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-08 | Silverback Therapeutics, Inc. | Combination therapy with immune stimulatory conjugates |
MX2022004370A (es) | 2019-10-18 | 2022-05-06 | Forty Seven Inc | Terapias de combinacion para tratar sindromes mielodisplasicos y leucemia mieloide aguda. |
CN114599392A (zh) | 2019-10-31 | 2022-06-07 | 四十七公司 | 基于抗cd47和抗cd20的血癌治疗 |
TWI778443B (zh) | 2019-11-12 | 2022-09-21 | 美商基利科學股份有限公司 | Mcl1抑制劑 |
AU2020391466A1 (en) | 2019-11-26 | 2022-07-07 | Gilead Sciences, Inc. | Capsid inhibitors for the prevention of HIV |
US20230031465A1 (en) | 2019-12-06 | 2023-02-02 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome |
WO2021130638A1 (en) | 2019-12-24 | 2021-07-01 | Carna Biosciences, Inc. | Diacylglycerol kinase modulating compounds |
IL295023A (en) | 2020-02-14 | 2022-09-01 | Jounce Therapeutics Inc | Antibodies and fusion proteins that bind to ccr8 and their uses |
US11179473B2 (en) | 2020-02-21 | 2021-11-23 | Silverback Therapeutics, Inc. | Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof |
AU2021237718B2 (en) | 2020-03-20 | 2023-09-21 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of 4'-C-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same |
AU2021264550A1 (en) | 2020-05-01 | 2022-11-17 | Gilead Sciences, Inc. | CD73 inhibiting 2,4-dioxopyrimidine compounds |
EP4153181A1 (en) | 2020-05-21 | 2023-03-29 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising bictegravir |
CN115996925A (zh) | 2020-06-25 | 2023-04-21 | 吉利德科学公司 | 用于治疗hiv的衣壳抑制剂 |
KR20230047361A (ko) | 2020-07-01 | 2023-04-07 | 아르스 파마슈티컬스 인크. | 항-asgr1 항체 접합체 및 이의 용도 |
IL299980A (en) | 2020-08-07 | 2023-03-01 | Gilead Sciences Inc | Preparations of phosphonamide nucleotide analogues and their medicinal use |
TWI815194B (zh) | 2020-10-22 | 2023-09-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法 |
US20220144923A1 (en) | 2020-11-11 | 2022-05-12 | Gilead Sciences, Inc. | METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES |
CA3215049A1 (en) | 2021-04-10 | 2022-10-13 | Baiteng ZHAO | Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same |
TW202302145A (zh) | 2021-04-14 | 2023-01-16 | 美商基利科學股份有限公司 | CD47/SIRPα結合及NEDD8活化酶E1調節次單元之共抑制以用於治療癌症 |
TW202308699A (zh) | 2021-04-23 | 2023-03-01 | 美商普方生物製藥美國公司 | Cd70結合劑、其結合物及其使用方法 |
KR20240006683A (ko) | 2021-05-13 | 2024-01-15 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | TLR8 조절 화합물과 항-HBV siRNA 치료제의 조합물 |
US20220389394A1 (en) | 2021-05-18 | 2022-12-08 | Gilead Sciences, Inc. | METHODS OF USING FLT3L-Fc FUSION PROTEINS |
US11932634B2 (en) | 2021-06-23 | 2024-03-19 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglycerol kinase modulating compounds |
CA3222439A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
US11926628B2 (en) | 2021-06-23 | 2024-03-12 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
WO2022271684A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
TW202320857A (zh) | 2021-07-06 | 2023-06-01 | 美商普方生物製藥美國公司 | 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法 |
TW202330504A (zh) | 2021-10-28 | 2023-08-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 嗒𠯤—3(2h)—酮衍生物 |
WO2023077030A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Gilead Sciences, Inc. | Cd73 compounds |
CA3235937A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds for hiv virus infection |
TW202342447A (zh) | 2021-12-03 | 2023-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於hiv病毒感染之治療性化合物 |
TW202342448A (zh) | 2021-12-03 | 2023-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於hiv病毒感染之治療性化合物 |
US20230203202A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-06-29 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4 |
US20230220106A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-07-13 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Antibodies targeting 5t4 and uses thereof |
US20230242508A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-08-03 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
US20240124412A1 (en) | 2021-12-22 | 2024-04-18 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
TW202340168A (zh) | 2022-01-28 | 2023-10-16 | 美商基利科學股份有限公司 | Parp7抑制劑 |
WO2023178181A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
WO2023183817A1 (en) | 2022-03-24 | 2023-09-28 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers |
TW202345901A (zh) | 2022-04-05 | 2023-12-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療結腸直腸癌之組合療法 |
TW202400172A (zh) | 2022-04-06 | 2024-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途 |
US20230374036A1 (en) | 2022-04-21 | 2023-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Kras g12d modulating compounds |
US20240116928A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | Cd73 compounds |
US20240034724A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-02-01 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection |
WO2024015741A1 (en) | 2022-07-12 | 2024-01-18 | Gilead Sciences, Inc. | Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof |
US20240083984A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-03-14 | Gilead Sciences, Inc. | Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies |
US20240091351A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-21 | Gilead Sciences, Inc. | FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY |
WO2024076915A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101309906A (zh) * | 2005-08-19 | 2008-11-19 | 阿雷生物药品公司 | 8-位取代的苯并氮杂䓬作为类toll受体调节剂 |
US20100029585A1 (en) * | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Howbert J Jeffry | Toll-like receptor agonist formulations and their use |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7375180B2 (en) * | 2003-02-13 | 2008-05-20 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8 |
-
2011
- 2011-10-03 WO PCT/US2011/054652 patent/WO2012045089A2/en active Application Filing
- 2011-10-03 CN CN2011800580868A patent/CN103237549A/zh active Pending
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- 2011-10-03 MX MX2013003697A patent/MX351464B/es active IP Right Grant
- 2011-10-03 BR BR112013007678A patent/BR112013007678A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-10-03 RU RU2013120313/15A patent/RU2587061C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-10-03 CA CA2812787A patent/CA2812787A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101309906A (zh) * | 2005-08-19 | 2008-11-19 | 阿雷生物药品公司 | 8-位取代的苯并氮杂䓬作为类toll受体调节剂 |
US20100029585A1 (en) * | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Howbert J Jeffry | Toll-like receptor agonist formulations and their use |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107148417A (zh) * | 2014-12-18 | 2017-09-08 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 苯并氮杂*磺酰胺化合物 |
CN107148417B (zh) * | 2014-12-18 | 2020-09-08 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 苯并氮杂*磺酰胺化合物 |
CN108055842A (zh) * | 2015-09-17 | 2018-05-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 亚磺酰基苯基或磺亚胺酰基苯基苯并氮杂* |
CN108055842B (zh) * | 2015-09-17 | 2021-06-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 亚磺酰基苯基或磺亚胺酰基苯基苯并氮杂䓬 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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WO2012045089A2 (en) | 2012-04-05 |
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US20120082658A1 (en) | 2012-04-05 |
RU2016118628A (ru) | 2018-11-02 |
EP2621499A2 (en) | 2013-08-07 |
MX351464B (es) | 2017-10-16 |
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