KR20240009486A - 질소 함유 화합물, 이를 포함하는 접합체 및 이의 용도 - Google Patents

질소 함유 화합물, 이를 포함하는 접합체 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

질소 함유 화합물, 이를 포함하는 접합체 및 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물을 제공한다. 상기 질소 함유 화합물은 TLR8에 대한 우수한 조절 효과를 가지며, 암 또는 바이러스 감염 등 면역 억제로 인해 유발된 다양한 질환을 효과적으로 치료, 완화 및/또는 예방할 수 있다.

Description

질소 함유 화합물, 이를 포함하는 접합체 및 이의 용도
본 출원은 출원일이 2021년 5월 19일인 중국 특허출원 202110547613.7의 우선권, 출원일이 2021년 7월 21일인 중국 특허출원 202110825530.X의 우선권, 출원일이 2022년 5월 11일인 중국 특허출원 202210515784.6의 우선권을 주장한다. 본 발명은 상기 중국 특허출원의 전문을 인용한다.
본 발명은 질소 함유 화합물, 이를 포함하는 접합체 및 이의 용도에 관한 것이다.
톨 유사 수용체 계열(TLRs)은 병원체 관련 분자 패턴을 인식하는 중요한 단백질 계열이며, 선천성 면역 반응을 감지 및 개시하고 적응성 면역 반응의 발달을 촉진할 수 있다. TLRs은 주로 골수성 수지상 세포(mDC), 형질세포성 수지상 세포(pDC), 단핵구 및 B 세포(Kawai and Akira, 2010)와 같은 면역 세포 및 폐에서 발현된다. 인체에서 10개 이상의 TLRs이 중요한 기능을 갖고 있는 것으로 알려져 있다. TLR1/2/4/5 및 6은 세포막에 위치하며, 주요 기능은 세균 및 진균의 세포외 거대분자 리간드를 인식하는 것이다. 이에 반해, TLR3/7/8/9는 세포 내 엔도솜막에 위치하며, 주요 기능은 병원성 세포로부터 외인성 핵산을 인식하는 것이다. 대부분의 TLRs은 특정 신호 전달 경로(주로 MyD88 의존성 경로)를 통해 작용하지만, 상이한 TLRs은 서로 다른 하류 분자를 조정할 수 있다. 특정 TLRs의 추가는 상이한 세포 집단의 활성화(Schreibelt, et al, 2010)와 다양한 패턴의 사이토카인 및 다른 염증 매개체의 생성(Ghosh, et al, 2006)으로 이어져 다양한 면역 반응을 유발한다. 예를 들어, 리간드에 결합한 후 TLR8은 이량체를 형성하고 구조적 변화를 겪어 어댑터 단백질 MyD88의 참여로 이어지고, MyD88은 인터루킨 1 수용체 관련 키나아제를 모집하여 미토겐 활성화 단백질 키나아제 및 전사 인자 NF-κB를 포함하는 하류 신호 전달 경로의 활성화를 유도한다.
엔도솜에 위치한 TLRs, 특히 TLR7/8/9는 항암 면역요법에서 주목을 끄는 새로운 표적으로 간주되고 있다(Kanzler, et al., 2007, Kreig 2008, Smits, et al., 2008, Hennessy, et al., 2010, Kaczanowska et al., 2013, Beesu et al., 2016). 예를 들어, TLR7이 pDCs를 활성화하여 바이러스 감염에 반응함으로써 높은 수준의 인터페론 α를 유도하고 주요 세포가 내인성 바이러스 항원에 대한 적응성 T 세포 반응을 유도한다(Liu, et al., 2009). TLR7/9와 비교하여 TLR8은 면역 세포의 상이한 하위 유형에서 더 광범위하게 발현된다. 조절 T 세포(Treg)는 강력한 면역 반응 억제 능력을 보유하고 있어 효과적인 암 면역요법의 주요 장애물이다. TLR8 신호 전달 경로는 Treg 세포의 억제 기능을 역전시켜 강력한 종양 억제를 유도하는 데 필요하고 충분한 조건인 것으로 입증되었다. TLR8 선택적 작용제는 mDCs 및 단핵구를 포함한 다양한 면역 세포를 효과적으로 활성화하고(Gorden, et al., 2005), 암 세포에 대한 적응성 면역 반응의 생성을 촉진할 수 있다(Krug, et al., 2003, Schnurr, et al., 2005). 활성화된 mDCs는 세포사멸 및 죽은 종양 세포를 식균하고, 이어서 pDCs와 비교하여 종양 관련 항원을 CD8+CTLs에 더 효과적으로 교차 제시한다(Berard, et al., 2000, Dalgaard, et al., 2005). 또한, mDCs가 활성화되면 TNFα와 인터루킨-12(IL-12)가 방출되어 T 세포와 NK 세포의 활성화를 자극할 수 있다. NK 세포의 활성화는 항체 매개 세포독성(ADCC)의 주요 메커니즘이다. 따라서 ADCC를 통한 종양 세포 사멸의 강화는 TLR8 선택적 억제제에 대한 중요한 치료 기회를 제공할 수 있다(Lu, et al., 2011). ADCC를 통해 치료 효능을 발휘할 수 있는 리툭시맙(rituximab) 및 트라스투주맙(trastuzumab)과 같은 일부 단클론 항체 치료법은 암 환자의 치료에 널리 사용되고 있다(Ferris, et al., 2010). 실제로 TLR8 작용제를 mAb 치료 방법에 추가하면 ADCC를 향상시켜 mAb 치료의 치료 효능을 높일 수 있다(Ferris, et al., 2015). 또한 최근 연구에서는 TLR8 작용제가 면역조절 기능에 의존하지 않고 직접적으로 항종양 효과를 발휘할 수 있음을 보여주었다(Ignatz-Hoover, et al., 2015). 따라서 TLR8 작용제는 단독요법으로 작용할 뿐만 아니라, 숙주의 면역반응을 강화시켜 다양한 항암제와 표적 항암제의 효능을 향상시킨다.
병원성 미생물 핵산을 인식하는 TLRs 계열 구성원 중에서 TLR7 및 TLR8은 높은 상동성을 가지며, Imidazoquinolines 이미다조퀴놀린계 소분자 화합물(TLR7 및 TLR8의 리간드)과 같이 항바이러스 효과가 있는 일부 인공 합성 소분자를 식별할 수 있다. HSV에 감염된 기니피그 생식기 포진 모델에서 이미다조퀴놀린에 대한 연구는 해당 화합물이 체외에서 바이러스 복제에 작은 영향을 미치지만 생체 내에서는 강력한 효과가 있음을 발견하였는데, 이는 상기 종류의 화합물이 면역 세포에 의한 전염증성 및 조절 사이토카인의 생성을 촉진하여 항바이러스 반응을 유도한다는 것을 보여준다(Int Immunopharmacol 2002; 2:443-451). 더 중요한 것은 TLR7과 TLR8이 바이러스 ssRNA를 인식할 수 있다는 것이다. 연구에서 ssRNA 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 I형(HIV), 인플루엔자 바이러스, 센다이 바이러스, 뎅기열 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스(NDV), 수포성 구내염 바이러스(VSV), B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV)와 같은 TLR7 및 TLR8의 천연 리간드인 것으로 입증되었다. TLR8은 항바이러스 화합물, ssRNA 바이러스, 인공 합성 올리고뉴클레오티드 등을 인식하고, MyD88 의존 신호 전달 경로를 통해 Th1을 유도하고, Th2 사이토카인 분비 및 Tregs 증식을 억제하고, 항바이러스 면역을 매개하며, 항감염 및 항알레르기 효과를 발휘할 수 있다.
따라서, TLR8은 현재 매우 주목을 끄는 치료 표적이다. TLRs에 대한 많은 연구가 있지만 여전히 이의 적용과 장점을 더한층 확장할 수 있는 엄청난 기회가 있다. 본 발명에 기술된 화합물 및 용도는 충족되지 않은 임상 요구를 충족시키는 TLR8 작용제의 개발에 기여할 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 기존의 TLR8 작용제가 상대적으로 단일한 구조를 가지고 있다는 점이며, 이를 위하여 본 발명은 질소 함유 화합물, 이를 포함하는 접합체 및 이의 용도를 제공한다. 상기 질소 함유 화합물은 TLR8에 대한 우수한 조절 효과를 가지며, 암 또는 바이러스 감염 등 면역 억제로 인한 다양한 질병을 효과적으로 치료, 완화 및/또는 예방할 수 있다.
본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물을 제공하며;
상기 식에서,
α 및 β는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이고; 또한 α 및 β에서 적어도 하나는 단일 결합이고;
m은 0 또는 1이고;
X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고;
R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7, -C(S)-NR9-L1-R7, -NR9-L1-R7, -NR9-C(O)-L1-R7, -NR9-C(O)-NR9-L1-R7, -O-L1-R7, -S(O)2-NR9-L1-R7, -CH=CH-L1-R7 또는 -S(O)2-L1-R7이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
R4 및 R4’는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; 상기 R4 또는 R4’는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-OC(O)Ra, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; 또는 R4 및 R4’는 이들에 공동으로 연결된 N 원자와 함께 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 추가로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-OC(O)Ra, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
R5는 =O, =NRa, -ORa 또는 -NRaRb이고;
R5’가 존재하지 않거나, R5’가 -Rc, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 또는 -L2-C(O)ORb이고;
R7은 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 8원 내지12원 융합 고리기이고; 상기 R7은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, -Rc, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
R8 및 R8’은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이고, 상기 R8 또는 R8’은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; R8 및 R8’은 각각 독립적인 치환기이거나, R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소, 티오, C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
R9는 수소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
W는 Cy1, -SRd, -ORd, -OC(O)Re, -OC(O)NReRe’, -C(O)ORe, -C(O)Re, -C(O)NReRe’, -C(O)NReS(O)2Re, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NReRe’, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NReRe’, -S(O)1-2Re, -S(O)2NReRe’, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)2N(Re)C(O)Re’, -P(O)(ORe)2, -P(O)(ORe)Re’, -OP(O)(ORe)2 또는 -B(ORe)2이고;
Cy1은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 상기 Cy1은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시아노, -Rc, -L4-SRd, -L4-OC(O)Re, -L4-C(O)ORe, -L4-C(O)Re, -L4-C(O)NReRe’, -L4-NRdC(O)Re, -L4-NRdS(O)2Re, -L4-S(O)1-2Re, -L4-S(O)2NReRe’, -L4-ORd 및 -L4-NReRe’에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 연결 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌이고; 상기 L1, L2, L3 또는 L4는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 옥소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
각 Ra, Rb, Rd, Re 및 Re’는 각각 독립적으로 -Rc, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬 C1-6알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 C1-6알킬, 페닐 C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 C1-6알킬이고; 상기 각 Ra, Rb, Rd, Re 또는 Re’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -ORf, -OC(O)-L4-Rf, -NRfRf’, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬 및 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
각 Rf 및 Rf’는 각각 독립적으로 -Rc, -NHRc 또는 C1-6알킬이고;
각 Rc는 각각 독립적으로 수소이고;
또한 식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 조건 중의 1개, 2개, 3개 또는 4개를 충족시킨다.
(1) m은 1이고;
(2) R은 -C(S)-NR9-L1-R7, -NR9-L1-R7, -NR9-C(O)-L1-R7, -NR9-C(O)-NR9-L1-R7, -O-L1-R7, -S(O)2-NR9-L1-R7, -CH=CH-L1-R7 또는 -S(O)2-L1-R7이고;
(3) X1, X2 및 X3에서 적어도 하나는 N이고;
(4) R4 및 R4’에서 적어도 하나는 하나 또는 복수개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-OC(O)Ra, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물에서 일부 기의 정의는 다음과 같이 정의되고, 나머지 기의 정의는 다른 임의의 방안에 기재된 바와 같으며(이하 “일부 실시형태에 있어서”로 약칭), m은 1일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, m은 1일 수 있고, R8 및 R8’은 각각 독립적으로 치환되지 않는 알킬이거나; R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소 또는 치환되지 않은 C3-10사이클로알킬을 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, R은 -C(S)-NR9-L1-R7, -NR9-L1-R7, -NR9-C(O)-L1-R7, -NR9-C(O)-NR9-L1-R7, -O-L1-R7, -S(O)2-NR9-L1-R7, -CH=CH-L1-R7 또는 -S(O)2-L1-R7일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, R은 -C(S)-NR9-L1-R7 또는 -NR9-L1-R7일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, R은 -NR9-L1-R7일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, X1, X2 및 X3에서 적어도 하나는 N일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, X1은 N일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, X1은 N일 수 있고, X2 및 X3은 CH이다.
일부 실시형태에 있어서, R4 및 R4’에서 적어도 하나는 하나 또는 복수개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-OC(O)Ra, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, R4 및 R4’에서 적어도 하나는 하나 또는 복수개의 -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, R4 및 R4’는 각각 독립적으로 알킬이고; 상기 R4 또는 R4’에서 적어도 하나는 하나 또는 복수개의 -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, R4 및 R4’는 각각 독립적으로 알킬이고; 상기 R4 또는 R4’에서 적어도 하나는 하나의 하이드록시 및 아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, R4 및 R4’는 각각 독립적으로 알킬이고; 상기 R4 또는 R4’에서 적어도 하나는 하나의 하이드록시에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, R은 -C(O)-NR9-L1-R7, -C(S)-NR9-L1-R7 또는 -NR9-L1-R7이고; R9는 수소이고, L1은 연결 결합이고, R7은 치환되지 않은 8원 내지 12원 융합 고리기 또는 하나의 -L3-W에 의해 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고; L3은 C1-6알킬렌이고, W는 -NRdRe이고; Rd 및 Re는 -Rc이고, Rc는 수소이다.
일부 실시형태에 있어서, m은 0 또는 1이고; R8 및 R8’은 각각 독립적으로 치환되지 않는 알킬이거나; R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소 또는 치환되지 않은 C3-10사이클로알킬을 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고; R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 또는 시아노이다.
일부 실시형태에 있어서, α는 이중 결합이고, R5’는 존재하지 않으며; β는 단일 결합이고, R5는 -NRaRb이고; Ra 및 Rb는 -Rc이고, Rc는 수소이다.
일부 실시형태에 있어서, R4 및 R4’는 각각 독립적으로 알킬이고; 상기 R4 및 R4’는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; L2는 연결 결합이고; Ra 및 Rb는 -Rc이고, Rc는 수소이다.
일부 실시형태에 있어서,
R은 -C(O)-NR9-L1-R7, -C(S)-NR9-L1-R7 또는 -NR9-L1-R7이고; R9는 수소이고, L1은 연결 결합이고, R7은 치환되지 않은 8원 내지 12원 융합 고리기 또는 하나의 -L3-W에 의해 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고; L3은 C1-6알킬렌이고, W는 -NRdRe이고;
m은 0 또는 1이고; R8 및 R8’은 각각 독립적으로 치환되지 않은 알킬이거나; R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소 또는 치환되지 않은 C3-10사이클로알킬을 형성하고;
X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고; R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 또는 시아노이고;
α는 이중 결합이고, R5’는 존재하지 않으며; β는 단일 결합이고, R5는 -NRaRb이고;
R4 및 R4’는 각각 독립적으로 알킬이고; 상기 R4 및 R4’는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; L2는 연결 결합이고;
Ra, Rb, Rd 및 Re는 -Rc이고, Rc는 수소이고;
또한 식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 조건 중의 1개, 2개, 3개 또는 4개를 충족시킨다.
(1) m은 1이고;
(2) R은 -C(S)-NR9-L1-R7 또는 -NR9-L1-R7이고;
(3) X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 N이고;
(4) R4 및 R4’에서 적어도 하나는 하나 또는 복수개의 -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, R7에서 상기 8원 내지 12원 융합 고리기는 고리 A 융합 고리 B일 수 있고, 상기 고리 A는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 고리 B는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알켄이고; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 헤테로 원자는 N, O 및 S 중의 하나 또는 복수에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개이고; 상기 5원 내지 6원 헤테로사이클로알켄에서 헤테로 원자는 N, O 및 S 중의 하나 또는 복수에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개이다.
일부 실시형태에 있어서, R7에서 상기 8원 내지 12원 융합 고리기는 고리 A 융합 고리 B일 수 있고, 상기 고리 A는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 고리 B는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알켄이고, 이는 상기 고리 A를 통해 상기 L1에 연결되고; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 헤테로 원자는 N이고, 헤테로 원자 수는 1개 또는 2개이고; 상기 5원 내지 6원 헤테로사이클로알켄에서 헤테로 원자는 N이고, 헤테로 원자 수는 1개 또는 2개이다.
일부 실시형태에 있어서, R7에서 상기 8원 내지 12원 융합 고리기는 일 수 있고, 또한 일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, R7에서 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 헤테로 원자는 N, O 및 S 중 하나 또는 복수에서 선택될 수 있고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, R7에서 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 헤테로 원자는 N일 수 있고, 헤테로 원자 수는 1개 또는 2개일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, R7에서 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴은 피리딜일 수 있고, 또한 피리딘-3-일일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, L3에서 C1-6알킬렌은 C1-3알킬렌일 수 있고, 또한 CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, R7에서 상기 하나의 -L3-W에 의해 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴은 일 수 있고, 또한 일 수 있고, 또한 일수도 있다.
일부 실시형태에 있어서, R8 및 R8’에서 상기 알킬은 C1-6알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, R8 및 R8'이 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 형성한 C3-10사이클로알킬은 포화 단일 고리기일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, R8 및 R8’이 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 형성한 C3-10사이클로알킬은 C3-6사이클로알킬일 수 있고, 또한 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, R1, R2 및 R3에서 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있고, 또한 불소일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, R4 및 R4’에서 상기 알킬은 C1-6알킬일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH3이다.
일부 실시형태에 있어서, R4’는 -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH3이다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH3이고; R4’는 -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH3이다.
일부 실시형태에 있어서,
상기 식에서,
α 및 β는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이고; 또한 α 및 β에서 적어도 하나는 단일 결합이고;
m은 0 또는 1이고;
X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고; 또한 X1은 CR2이고, X2가 CR3이고 X3이 CR1인 경우, m은 1이고;
R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7, -C(S)-NR9-L1-R7, -NR9-L1-R7, -NR9-C(O)-L1-R7, -NR9-C(O)-NR9-L1-R7, -O-L1-R7, -S(O)2-NR9-L1-R7, -CH=CH-L1-R7 또는 -S(O)2-L1-R7이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
R4 및 R4’는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; 상기 R4 또는 R4’는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-OC(O)Ra, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; 또는 R4 및 R4’는 이들에 공동으로 연결된 N 원자와 함께 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 추가로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-OC(O)Ra, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
R5는 =O, =NRa, -ORa 또는 -NRaRb이고;
R5’가 존재하지 않거나, R5’가 -Rc, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 또는 -L2-C(O)ORb이고;
R7은 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 8원 내지12원 융합 고리기이고; 상기 R7은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, -Rc, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
R8 및 R8’은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이고, 상기 R8 또는 R8’은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; R8 및 R8’은 각각 독립적인 치환기이거나, R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소, 티오, C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
R9는 수소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
W는 Cy1, -SRd, -ORd, -OC(O)Re, -OC(O)NReRe’, -C(O)ORe, -C(O)Re, -C(O)NReRe’, -C(O)NReS(O)2Re -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NReRe’, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NReRe’, -S(O)1-2Re, -S(O)2NReRe’, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)2N(Re)C(O)Re’, -P(O)(ORe)2, -P(O)(ORe)Re’, -OP(O)(ORe)2 또는 -B(ORe)2이고;
Cy1은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 상기 Cy1은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시아노, -Rc, -L4-SRd, -L4-OC(O)Re, -L4-C(O)ORe, -L4-C(O)Re, -L4-C(O)NReRe’, -L4-NRdC(O)Re, -L4-NRdS(O)2Re, -L4-S(O)1-2Re, -L4-S(O)2NReRe’, -L4-ORd 및 -L4-NReRe’에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 연결 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌이고; 상기 L1, L2, L3 또는 L4는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 옥소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
각 Ra, Rb, Rd, Re 및 Re’는 각각 독립적으로 -Rc, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬 C1-6알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 C1-6알킬, 페닐 C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 C1-6알킬이고; 상기 Ra, Rb, Rd, Re 또는 Re’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -ORf, -OC(O)-L4-Rf, -NRfRf’, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬 및 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
각 Rf 및 Rf’는 각각 독립적으로 -Rc, -NHRc 또는 C1-6알킬이고;
각 Rc는 각각 독립적으로 수소이다.
일부 실시형태에 있어서,
상기 식에서,
α 및 β는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이고; 또한 α 및 β에서 적어도 하나는 단일 결합이고;
m은 0 또는 1이고;
X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고; 또한 X1은 CR2이고, X2가 CR3이고 X3이 CR1인 경우, m은 1이고;
R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7, -C(S)-NR9-L1-R7, -NR9-L1-R7, -NR9-C(O)-L1-R7, -NR9-C(O)-NR9-L1-R7, -O-L1-R7, -S(O)2-NR9-L1-R7, -CH=CH-L1-R7 또는 -S(O)2-L1-R7이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
R4 및 R4’는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; 상기 R4 또는 R4’는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; 또는 R4 및 R4’는 이들에 공동으로 연결된 N 원자와 함께 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 추가로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
R5는 =O, =NRa, -ORa 또는 -NRaRb이고;
R5’가 존재하지 않거나, R5’는 -Rc, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 또는 -L2-C(O)ORb이고;
R7은 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 8원 내지12원 융합 고리기이고; 상기 R7은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, -Rc, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
R8 및 R8’은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이고, 상기 R8 또는 R8’은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; R8 및 R8’은 각각 독립적인 치환기이거나, R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소, 티오, C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
R9는 수소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
W는 Cy1, -SRd, -ORd, -OC(O)Re, -OC(O)NReRe’, -C(O)ORe, -C(O)Re, -C(O)NReRe’, -C(O)NReS(O)2Re -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NReRe’, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NReRe’, -S(O)1-2Re, -S(O)2NReRe’, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)2N(Re)C(O)Re’, -P(O)(ORe)2, -P(O)(ORe)Re’, -OP(O)(ORe)2 또는 -B(ORe)2이고;
Cy1은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 상기 Cy1은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시아노, -Rc, -L4-SRd, -L4-OC(O)Re, -L4-C(O)ORe, -L4-C(O)Re, -L4-C(O)NReRe’, -L4-NRdC(O)Re, -L4-NRdS(O)2Re, -L4-S(O)1-2Re, -L4-S(O)2NReRe’, -L4-ORd 및 -L4-NReRe’에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 연결 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌이고; 상기 L1, L2, L3 또는 L4는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 옥소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
각 Ra, Rb, Rd, Re 및 Re’는 각각 독립적으로 -Rc, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬 C1-6알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 C1-6알킬, 페닐 C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 C1-6알킬이고; 상기 각 Ra, Rb, Rd, Re 또는 Re’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -ORf, -NRfRf’, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬 및 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
각 Rf 및 Rf’는 각각 독립적으로 -Rc, -NHRc 또는 C1-6알킬이고;
각 Rc는 각각 독립적으로 수소이다.
일부 실시형태에 있어서, X3은 CR1이다.
일부 실시형태에 있어서, X1은 N 또는 CR2이고; X2는 CR3이다.
일부 실시형태에 있어서, X1은 CR2이고, X2는 N이다.
일부 실시형태에 있어서, 각 Ra, Rb, Rd, Re 및 Re’는 각각 독립적으로 -Rc, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬 C1-6알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 C1-6알킬, 페닐 C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 C1-6알킬이고; 상기 Ra, Rb, Rd, Re 또는 Re’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -ORf, -OC(O)-(CH2)1-5-Rf, -NRfRf’, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬 및 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, R은 -C(O)-NR9-L1-R7이다.
일부 실시형태에 있어서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이다.
일부 실시형태에 있어서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3, -CH2F, -CHF2, -OCF3, -CN 또는 -(CH2)0-5-NH2이다.
일부 실시형태에 있어서, R1은 H이고; R2는 H이다.
일부 실시형태에 있어서, R4 및 R4’는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬 C1-6알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 C1-6알킬, C6-10아릴 C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 C1-6알킬이고; 상기 R4 또는 R4’는 치환되지 않거나, 선택적으로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-OC(O)Ra, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; 또는 R4 및 R4’는 이들에 공동으로 연결된 N 원자와 함께 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, R4 및 R4’는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고; 상기 R4 또는 R4’는 치환되지 않거나, 선택적으로 1 내지 3개의 -ORa, -NRaRb, -OC(O)Ra, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRbC(NRb)NRaRb 및 -C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 C1-6알킬이고; 상기 R4는 치환되지 않거나 선택적으로 1개의 -ORa, -OC(O)Ra, -NRaRb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRbC(NRb)NRaRb 및 -C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; R4’는 C1-6알킬이고; 상기 R4’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 할로겐, -ORa 및 -NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, R4 및 R4’는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고; 상기 R4 및 R4’는 치환되지 않거나 선택적으로 1개의 할로겐, -ORa 및 -NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH3이고; R4’는 -CH2CH2OH, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CF3 또는 -CH2CH2CHF2이다.
일부 실시형태에 있어서, α는 이중 결합이고, β는 단일 결합이고, R5’는 존재하지 않고, R5는 -NRaRb이다.
일부 실시형태에 있어서, α는 이중 결합이고, β는 단일 결합이고, R5’는 존재하지 않고, R5는 -NH2이다.
일부 실시형태에 있어서, α는 단일 결합이고, β는 이중 결합이고, R5’는 H이고, R5는 =O이다.
일부 실시형태에 있어서, R8 및 R8’은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고; 상기 R8 또는 R8’은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -L3-W, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 할로 C1-6알킬 및 C1-6알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, R8 및 R8’은 각각 독립적으로 C1-6알킬이고; 상기 C1-6알킬은 바람직하게는 메틸이다.
일부 실시형태에 있어서, R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소, 티오, C3-6사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C3-6사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소, 티오, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 아제티디닐 또는 옥세타닐을 형성하고; 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 아제티디닐 또는 옥세타닐은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소, 티오, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, R9는 수소, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이다.
일부 실시형태에 있어서, R9는 수소이다.
일부 실시형태에 있어서, Cy1은 C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고; 상기 Cy1은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, 할로 C1-6알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -L4-SRd, -L4-OC(O)Re, -L4-C(O)ORe, -L4-C(O)Re, -L4-C(O)NReRe’, -L4-NRdC(O)Re, -L4-NRdS(O)2Re, -L4-S(O)1-2Re, -L4-S(O)2NReRe’, -L4-ORd 및 -L4-NReRe’에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, L1은 연결 결합 또는 C1-6알킬렌이고; 상기 L1은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 옥소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, L1은 연결 결합 또는 -CH2이다.
일부 실시형태에 있어서, L2는 연결 결합 또는 C1-6알킬렌이고; 상기 L2는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 옥소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, L3은 연결 결합 또는 C1-6알킬렌이고; 상기 L3은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 옥소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, L3은 연결 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)CH2-이다.
일부 실시형태에 있어서, L3은 -CH2-이다.
일부 실시형태에 있어서, L4는 연결 결합 또는 C1-6알킬렌이고; 상기 L4는 치환되지 않거나 선택적으로 하나 또는 복수개의 옥소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, 기 -L3-W는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 이다.
일부 실시형태에 있어서, 기 -L3-W는 이다.
일부 실시형태에 있어서, R7은 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 8원 내지 12원 융합 고리기이고; 상기 R7은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -L3-W, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 할로 C1-6알콕시 및 C1-6알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, R7은 8원 내지 12원 융합 고리기이고; 상기 R7은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -L3-W, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 할로 C1-6알콕시 및 C1-6알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, R7은 , , , , , , , , , , , , , , 또는 이고; 상기 R7은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -L3-W, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 할로 C1-6알킬, 할로 C1-6알콕시 및 C1-6알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, R7은 , , , , , , , , , , , , 또는 이다.
일부 실시형태에 있어서, R7은 또는 이다.
일부 실시형태에 있어서, X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고; 또한 X1은 CR2이고, X2가 CR3이고 X3이 CR1인 경우, m은 1이다.
일부 실시형태에 있어서, m은 0 또는 1이다.
X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고; 또한 X1은 CR2이고, X2가 CR3이고 X3이 CR1인 경우, m은 1이고;
R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7 또는 -C(S)-NR9-L1-R7이다.
일부 실시형태에 있어서, m은 1이고;
X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고;
R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7 또는 -C(S)-NR9-L1-R7이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 식(IA)으로 표시되는 화합물이며,
상기 식에서, R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7 또는 -C(S)-NR9-L1-R7이고;
X1, X2, X3, R, R4, R4’, R5, R8 및 R8’의 정의는 전술한 바와 같다.
일부 실시형태에 있어서, IA에서 L1은 연결 결합이다.
일부 실시형태에 있어서, IA에서 R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C3-6사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, IA에서 R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 기 , , 또는 를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, IA에서 X1은 CH이고, X2는 CR3이고, X3은 CH이며; m은 1이고; R3은 H 또는 할로겐이다.
일부 실시형태에 있어서, R5는 -NH2이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 식(IB)으로 표시되는 화합물이며,
상기 식에서, R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7 또는 -C(S)-NR9-L1-R7이고;
R4는 C1-6알킬이고; 상기 R4는 선택적으로 1개의 -ORa에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
X1, X2, X3, R, R4’, R5, R8, R8’ Ra 및 m의 정의는 전술한 바와 같다.
일부 실시형태에 있어서, IB에서 Ra는 H이다.
일부 실시형태에 있어서, IB에서 X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고; m은 1이고; L1은 연결 결합이다.
일부 실시형태에 있어서, IB에서 R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C3-6사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, IB에서 R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 기 , , 또는 를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, R5는 -NH2이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 표 1에서의 임의의 구조이다.
, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
본 발명은 하기 임의의 질소 함유 화합물을 더 제공한다.
본 발명은 식(II’)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물을 더 제공하며,
;
D는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 하나의 수소 원자를 잃어 형성된 기이고;
LinkerX는 연결체 2이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 식(II’)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물에서 일부 기의 정의는 다음과 같이 정의되고, 나머지 기의 정의는 다른 임의의 방안에 기재된 바와 같으며(이하 “일부 실시형태에 있어서”로 약칭),
상기 D는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 기 R7에서 하나의 수소 원자를 잃어 형성된 기일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 D는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 기 R7의 2차 아민 또는 1차 아민에서 하나의 수소 원자를 잃음으로써 형성된, 즉 N 원자를 통해 상기 LinkerX에 연결된 기일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 D는 또는 의 a 말단을 통해 상기 LinkerX에 연결될 수 있다.
상기 식(II’)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물에서 상기 연결체 2는 1가 기로서 하나의 부위를 통해 상기 D에 연결된다.
상기 식(II’)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물에서 상기 연결체 2는 ISAC 분야의 통상적인 링커이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 LinkerX는 분해성 연결체 또는 비분해성 연결체일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 LinkerX는 리소좀 효소에 의해 분해가능한 연결체일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 LinkerX는 일 수 있다.
x는 1이고;
u는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
w는 1이고;
L5는 이고; p는 1이고; R10은 수소이고; 상기 L5의 카르보닐 말단은 상기 D에 연결되고;
각 Z는 각각 독립적으로 이고, 각 R12a는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 또는 이고; 상기 의 카르보닐 말단은 상기 L5의 아미노 말단에 연결되고;
T는 이고; v3은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 상기 T의 카르보닐 말단은 상기 의 아미노 말단에 연결되고;
M’은 이고, 상기 M’의 아미노 말단은 상기 T의 비카르보닐 말단에 연결된다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 식(II’)으로 표시되는 화합물은 일 수 있고;
D는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 하나의 수소 원자를 잃어 형성된 기이고;
x는 0, 1, 2 또는 3이고;
u는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
w는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각 L5는 각각 독립적으로 , , , 또는 이고; p는 1, 2 또는 3이고; 각 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, 니트로, 시아노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, -OC(O)R11 또는 -C(O)N(R11)2이고; R11은 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알킬아미노 C1-6알킬이며;
각 Z는 각각 독립적으로 , , , , , 및 -(CH2CH2O)o7-이고; 각 o1, o2, o3, o4, o5, o6, o7은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; 각 R12a, R12b 및 R12c는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -SO3H, , , , , , , , , 또는 이고; 각 R13a 및 각 R13b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
각 T는 각각 독립적으로 -(CH2)v1-, -(CH2CH2O)v2-, , , , , 또는 이고; v1, v2, v3, v4 및 v5는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
M’은 , , 또는 이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 D는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 기 R7에서 하나의 수소 원자를 잃어 형성된 기이고;
LinkerX는 이고;
x는 1이고;
u는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
w는 1이고;
L5는 이고; p는 1이고; R10은 수소이며, 상기 L5의 카르보닐 말단은 상기 D에 연결되고;
각 Z는 각각 독립적으로 이고, 각 R12a는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 또는 이고; 상기 의 카르보닐 말단은 상기 L5의 아미노 말단에 연결되고;
T는 이고; v3은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 상기 T의 카르보닐 말단은 상기 의 아미노 말단에 연결되고;
M’은 이고, 상기 M’의 아미노 말단은 상기 T의 비카르보닐 말단에 연결된다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 L5는 일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 L5의 카르보닐 말단은 상기 D에 연결될 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 Z는 아미노산일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 는 펩타이드 사슬일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 는 디펩타이드, 트리펩타이드 또는 테트라펩타이드 링커일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 의 카르보닐 말단은 상기 L5의 아미노 말단에 연결될 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 는 또는 일 수 있고, 또한 일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 T의 카르보닐 말단은 상기 의 아미노 말단에 연결될 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 M’의 아미노 말단은 상기 T의 비카르보닐 말단에 연결될 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 식(II’)으로 표시되는 화합물은 일 수 있고;
상기 식에서, D는 식(I)으로 표시되는 화합물이고,
;
α 및 β는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이고; 또한 α 및 β에서 적어도 하나는 단일 결합이고;
m은 0 또는 1이고;
X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고; 또한 X1은 CR2이고, X2가 CR3이고 X3이 CR1인 경우, m은 1이고;
R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7, -C(S)-NR9-L1-R7, -NR9-L1-R7, -NR9-C(O)-L1-R7, -NR9-C(O)-NR9-L1-R7, -O-L1-R7, -S(O)2-NR9-L1-R7, -CH=CH-L1-R7 또는 -S(O)2-L1-R7이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
R4 및 R4’는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; 상기 R4 또는 R4’는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-OC(O)Ra, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; 또는 R4 및 R4’는 이들에 공동으로 연결된 N 원자와 함께 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 추가로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-OC(O)Ra, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
R5는 =O, =NRa, -ORa 또는 -NRaRb이고;
R5’가 존재하지 않거나, R5’가 -Rc, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 또는 -L2-C(O)ORb이고;
R7은 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 8원 내지12원 융합 고리기이고; 상기 R7은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, -Rc, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
R8 및 R8’은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이고, 상기 R8 또는 R8’은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; R8 및 R8’은 각각 독립적인 치환기이거나, R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소, 티오, C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
R9는 수소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
W는 Cy1, -SRd, -ORd, -OC(O)Re, -OC(O)NReRe’, -C(O)ORe, -C(O)Re, -C(O)NReRe’, -C(O)NReS(O)2Re -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NReRe’, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NReRe’, -S(O)1-2Re, -S(O)2NReRe’, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)2N(Re)C(O)Re’, -P(O)(ORe)2, -P(O)(ORe)Re’, -OP(O)(ORe)2 또는 -B(ORe)2이고;
Cy1은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 상기 Cy1은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시아노, -Rc, -L4-SRd, -L4-OC(O)Re, -L4-C(O)ORe, -L4-C(O)Re, -L4-C(O)NReRe’, -L4-NRdC(O)Re, -L4-NRdS(O)2Re, -L4-S(O)1-2Re, -L4-S(O)2NReRe’, -L4-ORd 및 -L4-NReRe’에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 연결 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌이고; 상기 L1, L2, L3 또는 L4는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 옥소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
각 Ra, Rb, Rd, Re 및 Re’는 각각 독립적으로 -Rc, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬 C1-6알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 C1-6알킬, 페닐 C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 C1-6알킬이고; 상기 Ra, Rb, Rd, Re 또는 Re’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -ORf, -OC(O)-L4-Rf, -NRfRf’, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬 및 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
각 Rf 및 Rf’는 각각 독립적으로 -Rc, -NHRc 또는 C1-6알킬이고;
각 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 연결 결합이고; 또한 D에서 적어도 하나의 Rc는 연결 결합이고;
x는 0, 1, 2 또는 3이고;
u는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
w는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각 L5는 각각 독립적으로 , , , 또는 이고; p는 1, 2 또는 3이고; 각 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, 니트로, 시아노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, -OC(O)R11 또는 -C(O)N(R11)2이고; R11은 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알킬아미노 C1-6알킬이며;
각 Z는 각각 독립적으로 , , , , , 및 -(CH2CH2O)o7-이고; 각 o1, o2, o3, o4, o5, o6, o7은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; 각 R12a, R12b 및 R12c는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -SO3H, , , , , , , , , 또는 이고; 각 R13a 및 각 R13b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
각 T는 각각 독립적으로 -(CH2)v1-, -(CH2CH2O)v2-, , , , , 또는 이고; v1, v2, v3, v4 및 v5는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
M’은 , , 또는 이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 식(II’)으로 표시되는 화합물은 일 수 있고;
상기 식에서, D는 식(I)으로 표시되는 화합물이고,
;
α 및 β는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이고; 또한 α 및 β에서 적어도 하나는 단일 결합이고;
m은 0 또는 1이고;
X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고; 또한 X1은 CR2이고, X2가 CR3이고 X3이 CR1인 경우, m은 1이고;
R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7, -C(S)-NR9-L1-R7, -NR9-L1-R7, -NR9-C(O)-L1-R7, -NR9-C(O)-NR9-L1-R7, -O-L1-R7, -S(O)2-NR9-L1-R7, -CH=CH-L1-R7 또는 -S(O)2-L1-R7이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
R4 및 R4’는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; 상기 R4 또는 R4’는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; 또는 R4 및 R4’는 이들에 공동으로 연결된 N 원자와 함께 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 추가로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
R5는 =O, =NRa, -ORa 또는 -NRaRb이고;
R5’가 존재하지 않거나, R5’가 -Rc, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 또는 -L2-C(O)ORb이고;
R7은 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 8원 내지12원 융합 고리기이고; 상기 R7은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, -Rc, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
R8 및 R8’은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이고, 상기 R8 또는 R8’은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; R8 및 R8’은 각각 독립적인 치환기이거나, R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소, 티오, C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
R9는 수소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
W는 Cy1, -SRd, -ORd, -OC(O)Re, -OC(O)NReRe’, -C(O)ORe, -C(O)Re, -C(O)NReRe’, -C(O)NReS(O)2Re -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NReRe’, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NReRe’, -S(O)1-2Re, -S(O)2NReRe’, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)2N(Re)C(O)Re’, -P(O)(ORe)2, -P(O)(ORe)Re’, -OP(O)(ORe)2 또는 -B(ORe)2이고;
Cy1은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 상기 Cy1은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시아노, -Rc, -L4-SRd, -L4-OC(O)Re, -L4-C(O)ORe, -L4-C(O)Re, -L4-C(O)NReRe’, -L4-NRdC(O)Re, -L4-NRdS(O)2Re, -L4-S(O)1-2Re, -L4-S(O)2NReRe’, -L4-ORd 및 -L4-NReRe’에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 연결 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌이고; 상기 L1, L2, L3 또는 L4는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 옥소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
각 Ra, Rb, Rd, Re 및 Re’는 각각 독립적으로 -Rc, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬 C1-6알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 C1-6알킬, 페닐 C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 C1-6알킬이고; 상기 각 Ra, Rb, Rd, Re 또는 Re’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -ORf, -NRfRf’, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬 및 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
각 Rf 및 Rf’는 각각 독립적으로 -Rc, -NHRc 또는 C1-6알킬이고;
각 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 연결 결합이고; 또한 D에서 적어도 하나의 Rc는 연결 결합이고;
x는 0, 1, 2 또는 3이고;
u는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
w는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각 L5는 각각 독립적으로 , , , 또는 이고; p는 1, 2 또는 3이고; 각 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, 니트로, 시아노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, -OC(O)R11 또는 -C(O)N(R11)2이고; R11은 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알킬아미노 C1-6알킬이며;
각 Z는 각각 독립적으로 , , , , , 및 -(CH2CH2O)o7-이고; 각 o1, o2, o3, o4, o5, o6, o7은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; 각 R12a, R12b 및 R12c는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -SO3H, , , , , , , , , 또는 이고; 각 R13a 및 각 R13b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
각 T는 각각 독립적으로 -(CH2)v1-, -(CH2CH2O)v2-, , , , , 또는 이고; v1, v2, v3, v4 및 v5는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
M’은 , , 또는 이다.
하기에 설명된 식(II)에 기재된 바와 같은 모든 실시형태 및 변량의 조합은 모두 본 발명의 식(II)으로 표시되는 구조식의 범위에 포함된다.
일부 실시형태에 있어서, M’은 이다.
일부 실시형태에 있어서, x는 0 또는 1이다.
일부 실시형태에 있어서, x는 0 또는 1이고, -L5-는 이다.
-(Z)u-는 , 또는 이고; o1, o2, o6, o7, R12a, R12b, R12c, R13a 및 R13b의 정의는 전술한 바와 같으며; *로 표지된 부위는 L5에 연결되는 부위이고;
-(T)w-는 -(CH2CH2O)v2-*, , 또는 이고; v1, v2, v5 및 R12c의 정의는 전술한 바와 같으며; *로 표지된 부위는 Z에 연결되는 부위이다.
일부 실시형태에 있어서, x는 1이고, -L5-는 이다.
-(Z)u-는 이고; o1, R12a 및 R12b의 정의는 전술한 바와 같으며; *로 표지된 부위는 L5에 연결되는 부위이고;
-(T)w-는 연결 결합, -(CH2CH2O)v2-*, 또는 이고; v1, v2, v5 및 R12c의 정의는 전술한 바와 같으며; *로 표지된 부위는 Z에 연결되는 부위이다.
일부 실시형태에 있어서, -(Z)u-는 이고; o1, R12a 및 R12b의 정의는 전술한 바와 같으며; *로 표지된 부위는 L5에 연결되는 부위이다.
일부 실시형태에 있어서, -(Z)u-는 , , 이고; o1의 정의는 전술한 바와 같으며; *로 표지된 부위는 L5에 연결되는 부위이다.
일부 실시형태에 있어서,-(Z)u-는 또는 이고; o1의 정의는 전술한 바와 같으며; *로 표지된 부위는 L5에 연결되는 부위이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 X3은 CR1이고; X1은 N이고; X2는 CR3이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 X3은 CR1이고; X1은 CR2이고; X2는 CR3이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 각 Ra, Rb, Rd, Re 및 Re’는 각각 독립적으로 -Rc, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬 C1-6알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 C1-6알킬, 페닐 C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 C1-6알킬이고; 상기 Ra, Rb, Rd, Re 또는 Re’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -ORf, -OC(O)-(CH2)1-5-Rf, -NRfRf’, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬 및 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R은 -C(O)-NR9-L1-R7이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 바람직하게는 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3, -CH2F, -CHF2, -OCF3, -CN 또는 -(CH2)0-5-NH2이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R1은 H이고; R2는 H이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R4 및 R4’는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 사이클로알킬 C1-6알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 C1-6알킬, C6-10아릴 C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 C1-6알킬이고; 상기 R4 또는 R4’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-OC(O)Ra, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; 또는 R4 및 R4’는 이들에 공동으로 연결된 N 원자와 함께 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노,-L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R4 및 R4’는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고; 상기 R4 또는 R4’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -ORa, -OC(O)Ra, -NRaRb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRbC(NRb)NRaRb 및 -C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R4는 C1-6알킬이고; 상기 R4는 치환되지 않거나 선택적으로 1개의 -ORa, -OC(O)Ra, -NRaRb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRbC(NRb)NRaRb 및 -C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; 상기 R4’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 할로겐, -ORa 및 -NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R4 및 R4’는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고; 상기 R4 또는 R4’는 치환되지 않거나 선택적으로 1개의 할로겐, -ORa 및 -NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R4는 -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH3이고; R4’는 -CH2CH2OH, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CF3 또는 -CH2CH2CHF2이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 α는 이중 결합이고, β는 단일 결합이고, R5’는 존재하지 않고, R5는 -NRaRb이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 α는 이중 결합이고, β는 단일 결합이고, R5’는 존재하지 않고, R5는 -NH2이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 α는 단일 결합이고, β는 이중 결합이고, R5’는 H이고, R5는 =O이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R8 및 R8’은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고; 상기 R8 또는 R8’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -L3-W, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 할로 C1-6알킬 및 C1-6알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R8 및 R8’은 각각 독립적으로 C1-6알킬이고; 상기 C1-6알킬은 바람직하게는 메틸이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소, 티오, C3-6사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C3-6사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소, 티오, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 아제티디닐 또는 옥세타닐을 형성하고; 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 아제티디닐 또는 옥세타닐은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소, 티오, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R9는 수소, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R9는 수소이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 Cy1은 C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고; 상기 Cy1은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, 할로 C1-6알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -L4-SRd, -L4-OC(O)Re, -L4-C(O)ORe, -L4-C(O)Re, -L4-C(O)NReRe’, -L4-NRdC(O)Re, -L4-NRdS(O)2Re, -L4-S(O)1-2Re, -L4-S(O)2NReRe’, -L4-ORd 및 -L4-NReRe’에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
일부 실시형태에 있어서, D에서 L1은 연결 결합 또는 C1-6알킬렌이고; 상기 L1은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 옥소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 L1은 연결 결합 또는 -CH2-이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 L2는 연결 결합 또는 C1-6알킬렌이고; 상기 L2는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 옥소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 L3은 연결 결합 또는 C1-6알킬렌이고; 상기 L3은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 옥소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 L3은 연결 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)CH2-이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 L3은 -CH2-이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 L4는 연결 결합 또는 C1-6알킬렌이고; 상기 L4는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 옥소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R7은 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 8원 내지 12원 융합 고리기이고; 상기 R7은 치환되지 않거나 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, -Rc, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 할로 C1-6알킬, 할로 C1-6알콕시 및 C1-6알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R7은 8원 내지 12원 융합 고리기이고; 상기 R7은 치환되지 않거나 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, -Rc, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 할로 C1-6알킬, 할로 C1-6알콕시 및 C1-6알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R7은 , , , , , , , , , , , , , , 또는 이고; 상기 R7은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -L3-W, -Rc, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 할로 C1-6알킬, 할로 C1-6알콕시 및 C1-6알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R7은 , , , , , , , , , , , , 또는 이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R7은 또는 이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고; 또한 X1은 CR2이고, X2가 CR3이고 X3이 CR1인 경우, m은 1이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 m은 0 또는 1이다.
X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고; 또한 X1은 CR2이고, X2가 CR3이고 X3이 CR1인 경우, m은 1이고;
R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7 또는 -C(S)-NR9-L1-R7이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 m은 1이고;
X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고;
R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7 또는 -C(S)-NR9-L1-R7이다.
일부 실시형태에 있어서, D는 식(IA)으로 표시되는 화합물이고,
;
R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7 또는 -C(S)-NR9-L1-R7이고;
X1, X2, X3, R, R4, R4’, R5, R8 및 R8’의 정의는 전술한 바와 같다.
일부 실시형태에 있어서, D는 식(IB)으로 표시되는 화합물이고,
;
R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7 또는 -C(S)-NR9-L1-R7이고;
R4는 C1-6알킬이고; 상기 R4는 선택적으로 1개의 -ORa에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
X1, X2, X3, R, R4’, R5, R8, R8’ Ra 및 m의 정의는 전술한 바와 같다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 IA 중의 L1은 연결 결합이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 IA 중의 R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C3-6사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 IA 중의 R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 기 , , 또는 를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 IA 중의 X1은 CH이고, X2는 CR3이고, X3은 CH이며; m은 1이고; R3은 H 또는 할로겐이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 IA 중의 R5는 -NH2이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 IB 중의 R9는 수소이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 IB 중의 X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고; m은 1이고; L1은 연결 결합이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 IB 중의 R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C3-6사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 IB 중의 R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 기 , , 또는 를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 IB 중의 R5는 -NH2이다.
일부 실시형태에 있어서 D는 표 1에 나타낸 화합물이고, 또한 L5에 공유 결합된다.
일부 실시형태에 있어서 D는 표 1에 나타낸 화합물이고, 또한 분자 내의 질소 원자를 통해 L5에 공유 결합된다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 식(II’)으로 표시되는 화합물은 다음의 어느 한 구조이다.
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
본 발명은 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공하며,
상기 식에서, Ab는 항체이고;
L은 Ab와 D를 연결하는 연결체(Linker)이고;
D는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 하나의 수소 원자를 잃어 형성된 기이고;
t는 1 내지 8 사이의 임의의 값이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 일부 기의 정의는 다음과 같이 정의되고, 나머지 기의 정의는 다른 임의의 방안에 기재된 바와 같으며(이하 “일부 실시형태에 있어서”로 약칭), 상기 항체는 하나 또는 복수개의 항원에 결합될 수 있는 항원 도메인을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 항체는 항원에 결합될 수 있는 하나 또는 두 개의 항원 결합 도메인을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 항체는 항원에 결합될 수 있는 하나의 항원 결합 도메인을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 항체는 항원에 결합될 수 있는 단 하나의 항원 결합 도메인을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 항체는 하나의 Fc 영역을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 항체는 단 하나의 Fc 영역을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 항체는 항원에 결합될 수 있는 단 하나의 항원 결합 도메인과 하나의 Fc 영역을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 항체는 단클론 항체일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 항체는 항-HER2 항체일 수 있다.
일부 실시형태에서, 항체는 Trastuzumab(트라스투주맙)일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 D는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 기 R7에서 하나의 수소 원자를 잃어 형성된 기일 수 있고;
일부 실시형태에 있어서, 상기 D는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 기 R7의 2차 아민 또는 1차 아민에서 하나의 수소 원자를 잃음으로써 형성된, 즉 N 원자를 통해 LinkerX에 연결된 기일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 D는 또는 의 a 말단을 통해 상기 Linker에 연결될 수 있다.
상기 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 상기 연결체(Linker)는 2가 기로서 하나의 부위를 통해 상기 D에 연결되고, 다른 하나의 부위를 통해 상기 Ab에 연결된다.
상기 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 상기 연결체(Linker)는 ISAC 분야의 통상적인 연결체(Linker)이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 L은 분해성 연결체 또는 비분해성 연결체일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 L은 리소좀 효소에 의해 분해가능한 연결체일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 L은 일 수 있다.
x는 1이고;
u는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
w는 1이고;
L5는 이고; p는 1이고; 상기 L5의 카르보닐 말단은 상기 D에 연결되고;
각 Z는 각각 독립적으로 이고, 각 R12a는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 또는 이고; 상기 의 카르보닐 말단은 상기 L5의 아미노 말단에 연결되고;
T는 이고; v3은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 상기 T의 카르보닐 말단은 상기 의 아미노 말단에 연결되고;
M은 이고, 상기 M의 아미노 말단은 상기 T의 비카르보닐 말단에 연결된다.
일부 실시형태에 있어서, Ab는 항체이고;
L은 Ab와 D를 연결하는 연결체(Linker)이고;
D는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 하나의 수소 원자를 잃어 형성된 기이고;
t는 1 내지 8 사이의 임의의 값이다.
일부 실시형태에 있어서,
Ab는 항-HER2 단클론 항체이고;
L은 이고;
x는 1이고;
u는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
w는 1이고;
L5는 이고; p는 1이고; R10은 수소이며; 상기 L5의 카르보닐 말단은 상기 D에 연결되고;
각 Z는 각각 독립적으로 이고, 각 R12a는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 또는 이고; 상기 의 카르보닐 말단은 상기 L5의 아미노 말단에 연결되고;
T는 이고; v3은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 상기 T의 카르보닐 말단은 상기 의 아미노 말단에 연결되고;
M은 이고, 상기 M의 아미노 말단은 상기 T의 비카르보닐 말단에 연결되고;
상기 D는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 기 R7에서 하나의 수소 원자를 잃어 형성된 기이고;
t는 1 내지 8 사이의 임의의 값이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 L5는 일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 L5의 카르보닐 말단은 상기 D에 연결될 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 Z는 아미노산일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 는 펩타이드 사슬일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 는 디펩타이드, 트리펩타이드 또는 테트라펩타이드 링커일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 의 카르보닐 말단은 상기 L5의 아미노 말단에 연결될 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 는 또는 이고, 또한 일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 T의 카르보닐 말단은 상기 의 아미노 말단에 연결될 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 M의 아미노 말단은 상기 T의 비카르보닐 말단에 연결될 수 있다.
상기 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 상기 t는 정수 또는 정수가 아닌 값이고, 정수가 아닌 경우에는 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체가 서로 다른 결합 비율을 갖는 항체-면역 자극 접합체의 혼합물임을 의미하며, 정수인 경우, 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체가 결합 비율이 고정된 단일 항체-면역 자극 접합체임을 의미할 수 있고, 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체가 상이한 접합 비율을 갖는 항체-면역 자극 접합체의 혼합물임을 의미할 수도 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 t는 2 내지 5 사이의 임의의 값일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 t는 3 내지 5 사이의 임의의 값일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서,
상기 식에서, Ab는 항체이고;
L은 Ab와 D를 연결하는 연결체(Linker)이고;
t는 1 내지 8 사이의 임의의 값이며;
D는 식(I)으로 표시되는 화합물이고;
;
α 및 β는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이고; 또한 α 및 β에서 적어도 하나는 단일 결합이고;
m은 0 또는 1이고;
X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고; 또한 X1은 CR2이고, X2가 CR3이고 X3이 CR1인 경우, m은 1이고;
R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7, -C(S)-NR9-L1-R7, -NR9-L1-R7, -NR9-C(O)-L1-R7, -NR9-C(O)-NR9-L1-R7, -O-L1-R7, -S(O)2-NR9-L1-R7, -CH=CH-L1-R7 또는 -S(O)2-L1-R7이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
R4 및 R4’는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; 상기 R4 또는 R4’는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-OC(O)Ra, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; 또는 R4 및 R4’는 이들에 공동으로 연결된 N 원자와 함께 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 추가로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-OC(O)Ra, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
R5는 =O, =NRa, -ORa 또는 -NRaRb이고;
R5’가 존재하지 않거나, R5’는 -Rc, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 또는 -L2-C(O)ORb이고;
R7은 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 8원 내지12원 융합 고리기이고; 상기 R7은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, -Rc, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
R8 및 R8’은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이고, 상기 R8 또는 R8’은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; R8 및 R8’은 각각 독립적인 치환기이거나, R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소, 티오, C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
R9는 수소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
W는 Cy1, -SRd, -ORd, -OC(O)Re, -OC(O)NReRe’, -C(O)ORe, -C(O)Re, -C(O)NReRe’, -C(O)NReS(O)2Re -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NReRe’, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NReRe’, -S(O)1-2Re, -S(O)2NReRe’, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)2N(Re)C(O)Re’, -P(O)(ORe)2, -P(O)(ORe)Re’, -OP(O)(ORe)2 또는 -B(ORe)2이고;
Cy1은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 상기 Cy1은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시아노, -Rc, -L4-SRd, -L4-OC(O)Re, -L4-C(O)ORe, -L4-C(O)Re, -L4-C(O)NReRe’, -L4-NRdC(O)Re, -L4-NRdS(O)2Re, -L4-S(O)1-2Re, -L4-S(O)2NReRe’, -L4-ORd 및 -L4-NReRe’에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 연결 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌이고; 상기 L1, L2, L3 또는 L4는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 옥소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
각 Ra, Rb, Rd, Re 및 Re’는 각각 독립적으로 -Rc, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬 C1-6알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 C1-6알킬, 페닐 C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 C1-6알킬이고; 상기 Ra, Rb, Rd, Re 또는 Re’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -ORf, -OC(O)-L4-Rf, -NRfRf’, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬 및 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
각 Rf 및 Rf’는 각각 독립적으로 -Rc, -NHRc 또는 C1-6알킬이고;
각 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 L에 연결된 연결 결합이고; 또한 D에서 적어도 하나의 Rc는 L에 연결된 연결 결합이다.
일부 실시형태에 있어서,
상기 식에서, Ab는 항체이고;
L은 Ab와 D를 연결하는 연결체(Linker)이고;
t는 1 내지 8 사이의 임의의 값이며;
D는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고;
;
α 및 β는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이고; 또한 α 및 β에서 적어도 하나는 단일 결합이고;
m은 0 또는 1이고;
X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고; 또한 X1은 CR2이고, X2가 CR3이고 X3이 CR1인 경우, m은 1이고;
R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7, -C(S)-NR9-L1-R7, -NR9-L1-R7, -NR9-C(O)-L1-R7, -NR9-C(O)-NR9-L1-R7, -O-L1-R7, -S(O)2-NR9-L1-R7, -CH=CH-L1-R7 또는 -S(O)2-L1-R7이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
R4 및 R4’는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; 상기 R4 또는 R4’는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; 또는 R4 및 R4’는 이들에 공동으로 연결된 N 원자와 함께 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 추가로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
R5는 =O, =NRa, -ORa 또는 -NRaRb이고;
R5’가 존재하지 않거나, R5’는 -Rc, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 또는 -L2-C(O)ORb이고;
R7은 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 8원 내지12원 융합 고리기이고; 상기 R7은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, -Rc, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
R8 및 R8’은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이고, 상기 R8 또는 R8’은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; R8 및 R8’은 각각 독립적인 치환기이거나, R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소, 티오, C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
R9는 수소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
W는 Cy1, -SRd, -ORd, -OC(O)Re, -OC(O)NReRe’, -C(O)ORe, -C(O)Re, -C(O)NReRe’, -C(O)NReS(O)2Re -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NReRe’, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NReRe’, -S(O)1-2Re, -S(O)2NReRe’, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)2N(Re)C(O)Re’, -P(O)(ORe)2, -P(O)(ORe)Re’, -OP(O)(ORe)2 또는 -B(ORe)2이고;
Cy1은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 상기 Cy1은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시아노, -Rc, -L4-SRd, -L4-OC(O)Re, -L4-C(O)ORe, -L4-C(O)Re, -L4-C(O)NReRe’, -L4-NRdC(O)Re, -L4-NRdS(O)2Re, -L4-S(O)1-2Re, -L4-S(O)2NReRe’, -L4-ORd 및 -L4-NReRe’에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 연결 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌이고; 상기 L1, L2, L3 또는 L4는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 옥소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
각 Ra, Rb, Rd, Re 및 Re’는 각각 독립적으로 -Rc, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬 C1-6알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 C1-6알킬, 페닐 C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 C1-6알킬이고; 상기 각 Ra, Rb, Rd, Re 또는 Re’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -ORf, -NRfRf’, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬 및 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
각 Rf 및 Rf’는 각각 독립적으로 -Rc, -NHRc 또는 C1-6알킬이고;
각 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 L에 연결된 연결 결합이고; 또한 D에서 적어도 하나의 Rc는 L에 연결된 연결 결합이다.
하기에 설명된 식(III)에 기재된 모든 실시형태 및 변량의 조합은 모두 본 발명의 식(III)으로 표시되는 구조식의 범위에 포함된다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 Linker는 분해성 연결체이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 Linker는 비분해성 연결체이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 Linker는 리소좀 효소에 의해 분해가능하다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 Linker는 -[(L5)x-(Z)u-(T)w]y-M-이고; x는 0, 1, 2 또는 3이고; u는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; w는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, y는 1, 2 또는 3이며;
각 L5는 각각 독립적으로 , , , 또는 이고; p는 1, 2 또는 3이고; 각 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, 니트로, 시아노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, -OC(O)R11 또는 -C(O)N(R11)2이고; R11은 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알킬아미노 C1-6알킬이며;
각 Z는 각각 독립적으로 , , , , , 및 -(CH2CH2O)o7-이고; 각 o1, o2, o3, o4, o5, o6, o7은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; 각 R12a, R12b 및 R12c는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -SO3H, , , , , , , , , 또는 이고; 각 R13a 및 각 R13b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
각 T는 각각 독립적으로 -(CH2)v1-, -(CH2CH2O)v2-, , , , , 또는 이고; v1, v2, v3, v4 및 v5는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
M은 연결 결합 또는 링커 헤드(예를 들어 , , 또는 , * 표지된 부위는 Ab에 연결된 부위임)이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 Linker는 -[(L5)x-(Z)u-(T)w]y-M-이고; x는 0, 1 또는 2이고; u는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; w는 1, 2 또는 3이다.
일부 실시형태에 있어서, -L5-는 이고;
-(Z)u-는 , 또는 이고; o1, o2, o7, R12a, R12b, R12c, R13a 및 R13b의 정의는 전술한 바와 같으며; * 표지된 부위는 L5에 연결된 부위이고;
-(T)w-는 -(CH2CH2O)v2-*, , 또는 이고; v1, v2, v5 및 R12c의 정의는 전술한 바와 같으며; * 표지된 부위는 Z에 연결된 부위이다.
일부 실시형태에 있어서, -L5-는 이고;
-(Z)u-는 이고; o1, R12a 및 R12b의 정의는 전술한 바와 같으며; * 표지된 부위는 L5에 연결된 부위이고;
-(T)w-는 연결 결합, -(CH2CH2O)v2-*, 또는 이고; v1, v2, v5 및 R12c의 정의는 전술한 바와 같으며; * 표지된 부위는 Z에 연결된 부위이다.
일부 실시형태에 있어서, -(Z)u-는 이고; o1, R12a 및 R12b의 정의는 전술한 바와 같으며; * 표지된 부위는 L5에 연결된 부위이다.
일부 실시형태에 있어서, -(Z)u-는 , , 이고; o1의 정의는 전술한 바와 같으며; * 표지된 부위는 L5에 연결된 부위이다.
일부 실시형태에 있어서, -(Z)u-는 또는 이고; o1의 정의는 전술한 바와 같으며; * 표지된 부위는 L5에 연결된 부위이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 Linker는 다음 중 어느 한 구조이다.
, , , , , , , , , 또는 ;
일부 실시형태에 있어서, 상기 Linker는 다음 중 어느 한 구조이다.
, , , , , , , , , 또는 ; 이의 카르보닐 말단은 상기 D에 연결된다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 Ab는 항체이고, 상기 항체는 항원에 결합될 수 있는 하나의 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 Ab는 항체이고, 상기 항체는 항원에 결합될 수 있는 하나의 항원 결합 도메인과 하나의 Fc 영역을 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 Ab는 항체이고, 상기 항체는 HER2에 결합될 수 있는 하나의 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 Ab는 항-HER2 단클론 항체 또는 이의 항체 단편이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 항-HER2 단클론 항체는 Trastuzumab(트라스투주맙), Trastuzumab biosimilar(트라스투주맙 바이오시밀러), Pertuzumab(페르투주맙), Pertuzumab biosimilar(페르투주맙 바이오시밀러), Margetuximab(마게툭시맙), HT-19 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 항체는 트라스투주맙, 페르투주맙, 마게툭시맙 또는 HT-19이다.
일부 실시형태에 있어서, t는 1 내지 6 또는 1 내지 5 사이의 임의의 값이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 t는 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 5 사이의 임의의 값이다.
일부 실시형태에 있어서, t는 3 내지 6 또는 3 내지 5 사이의 임의의 값이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 X3은 CR1이고; X1은 N이고; X2는 CR3이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 X3은 CR1이고; X1은 CR2이고; X2는 CR3이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 각 Ra, Rb, Rd, Re 및 Re’는 각각 독립적으로 -Rc, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬 C1-6알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 C1-6알킬, 페닐 C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 C1-6알킬이고; 상기 Ra, Rb, Rd, Re 또는 Re’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -ORf, -OC(O)-(CH2)1-5-Rf, -NRfRf’, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬 및 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R은 -C(O)-NR9-L1-R7이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 바람직하게는 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3, -CH2F, -CHF2, -OCF3, -CN 또는 -(CH2)0-5-NH2이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R1은 H이고; R2는 H이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R4 및 R4’는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 사이클로알킬 C1-6알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 C1-6알킬, C6-10아릴 C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 C1-6알킬이고; 상기 R4 또는 R4’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-OC(O)Ra, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; 또는 R4 및 R4’는 이들에 공동으로 연결된 N 원자와 함께 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노,-L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R4 및 R4’는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고; 상기 R4 또는 R4’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -ORa, -OC(O)Ra, -NRaRb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRbC(NRb)NRaRb 및 -C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R4는 C1-6알킬이고; 상기 R4는 치환되지 않거나 선택적으로 1개의 -ORa, -OC(O)Ra, -NRaRb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRbC(NRb)NRaRb 또는 -C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; 상기 R4’는 C1-6알킬이고; 상기 R4’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 할로겐, -ORa 및 -NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R4 및 R4’는 각각 독립적으로 C1-6알킬이고; 상기 R4 또는 R4’는 치환되지 않거나 선택적으로 1개의 할로겐, -ORa 및 -NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R4는 -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH3이고; R4’는 -CH2CH2OH, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CF3 또는 -CH2CH2CHF2이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 α는 이중 결합이고, β는 단일 결합이고, R5’는 존재하지 않고, R5는 -NRaRb이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 α는 이중 결합이고, β는 단일 결합이고, R5’는 존재하지 않고, R5는 -NH2이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 α는 단일 결합이고, β는 이중 결합이고, R5’는 H이고, R5는 =O이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R8 및 R8’는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고; 상기 R8 또는 R8’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -L3-W, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 할로 C1-6알킬, 할로 C1-6알콕시 및 C1-6알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R8 및 R8’은 각각 독립적으로 C1-6알킬이고; 상기 C1-6알킬은 바람직하게는 메틸이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R8 및 R8’는 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소, 티오, C3-6사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C3-6사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소, 티오, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 아제티디닐 또는 옥세타닐을 형성하고; 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 아제티디닐 또는 옥세타닐은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R8 및 R8’는 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소, 티오, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R9는 수소, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R9는 수소이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 Cy1은 C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고; 상기 Cy1은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, 할로 C1-6알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -L4-SRd, -L4-OC(O)Re, -L4-C(O)ORe, -L4-C(O)Re, -L4-C(O)NReRe’, -L4-NRdC(O)Re, -L4-NRdS(O)2Re, -L4-S(O)1-2Re, -L4-S(O)2NReRe’, -L4-ORd 및 -L4-NReRe’에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
일부 실시형태에 있어서, D에서 L1은 연결 결합 또는 C1-6알킬렌이고; 상기 L1은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 옥소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 L1은 연결 결합 또는 -CH2-이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 L2는 연결 결합 또는 C1-6알킬렌이고; 상기 L2는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 옥소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 L3은 연결 결합 또는 C1-6알킬렌이고; 상기 L3은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 옥소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 L3은 연결 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)CH2-이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 L3은 -CH2-이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 L4는 연결 결합 또는 C1-6알킬렌이고; 상기 L4는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 옥소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R7은 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 8원 내지 12원 융합 고리기이고; 상기 R7은 치환되지 않거나 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, -Rc, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 할로 C1-6알킬, 할로 C1-6알콕시 및 C1-6알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R7은 8원 내지 12원 융합 고리기이고; 상기 R7은 치환되지 않거나 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, -Rc, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 할로 C1-6알킬, 할로 C1-6알콕시 및 C1-6알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R7은 , , , , , , , , , , , , , , 또는 이고; 상기 R7은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -L3-W, -Rc, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 할로 C1-6알킬, 할로 C1-6알콕시 및 C1-6알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R7은 , , , , , , , , , , , , 또는 이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 R7은 또는 이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고; 또한 X1은 CR2이고, X2가 CR3이고 X3이 CR1인 경우, m은 1이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 m은 0 또는 1이다.
X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고; 또한 X1은 CR2이고, X2가 CR3이고 X3이 CR1인 경우, m은 1이고;
R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7 또는 -C(S)-NR9-L1-R7이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 m은 1이고;
X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고;
R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7 또는 -C(S)-NR9-L1-R7이다.
일부 실시형태에 있어서, D는 식(IA)으로 표시되는 화합물이고,
;
R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7 또는 -C(S)-NR9-L1-R7이고;
X1, X2, X3, R, R4, R4’, R5, R8 및 R8’의 정의는 전술한 바와 같다.
일부 실시형태에 있어서, D는 식(IB)으로 표시되는 화합물이고,
R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7 또는 -C(S)-NR9-L1-R7이고;
R4는 C1-6알킬이고; 상기 R4는 선택적으로 1개의 -ORa에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
X1, X2, X3, R, R4’, R5, R8, R8’ Ra 및 m의 정의는 전술한 바와 같다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 IA 중의 L1은 연결 결합이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 IA 중의 R8 및 R8’는 이들에 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C3-6사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 IA 중의 R8 및 R8’는 이들에 연결된 탄소 원자와 함께 기 , , 또는 를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 IA 중의 X1은 CH이고, X2는 CR3이고, X3은 CH이며; m은 1이고; R3은 H 또는 할로겐이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 IA 중의 R5는 -NH2이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 IB 중의 R9는 수소이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 IB 중의 X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고; m은 1이고; L1은 연결 결합이다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 IB 중의 R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C3-6사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 IB 중의 R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 기 , , 또는 를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, D에서 IB 중의 R5는 -NH2이다.
일부 실시형태에 있어서, D는 표 1에 나타낸 화합물이고, 또한 Linker에 공유 결합된다.
일부 실시형태에 있어서, D는 표 1에 나타낸 화합물이고, 또한 분자 내의 질소 원자를 통해 Linker에 공유 결합된다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체는 다음의 어느 한 구조이다.
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
일부 실시형태에 있어서, 상기 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체는 다음의 어느 한 구조이다.
본 발명은 물질 K 및 약학적으로 허용 가능한 보조재를 포함하는 약학 조성물을 제공하며;
상기 물질 K는 물질 K-1, 물질 K-2 또는 물질 K-3이고;
상기 물질 K-1은 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이고;
상기 물질 K-2는 상기 식(II’)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이고;
상기 물질 K-3은 상기 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 물질 K는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 식(II)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 물질 K의 사용량은 치료 유효량일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 식(II)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 치료 유효량일 수 있다.
상기 약학 조성물에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 보조재는 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 근육내, 복막내, 정맥내, 피하, 피내, 국소 투여(예를 들어 종양내 주사) 등을 포함(이에 한정되지 않음)하는 통상적인 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명은 T 세포 및 다른 면역 세포를 조절하는 약물의 제조에 있어서의, 물질 K 또는 상기 약학 조성물의 용도를 더 제공하며, 상기 물질 K는 물질 K-1, 물질 K-2 또는 물질 K-3이고;
상기 물질 K-1은 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이고;
상기 물질 K-2는 상기 식(II’)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이고;
상기 물질 K-3은 상기 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 물질 K는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 식(II)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 물질 K의 사용량은 치료 유효량일 수 있다.
본 발명은 종양 또는 바이러스 감염성 질환을 치료 및/또는 완화하는 약물의 제조에 있어서의, 물질 K 또는 상기 약학 조성물의 용도를 제공하며, 상기 물질 K는 물질 K-1, 물질 K-2 또는 물질 K-3이고;
상기 물질 K-1은 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이고;
상기 물질 K-2는 상기 식(II’)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이고;
상기 물질 K-3은 상기 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 물질 K는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 식(II)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 물질 K의 사용량은 치료 유효량이다.
본 발명은 TLR8에 의해 매개되는 관련 질환을 치료, 완화 및/또는 예방하는 약물의 제조에 있어서의, 물질 K 또는 상기 약학 조성물의 용도를 제공하며, 상기 물질 K는 물질 K-1, 물질 K-2 또는 물질 K-3이고;
상기 물질 K-1은 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이고;
상기 물질 K-2는 상기 식(II’)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이고;
상기 물질 K-3은 상기 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 물질 K는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 식(II)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 TLR8에 의해 매개되는 관련 질환은 종양 또는 바이러스 감염성 질환을 지칭한다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 물질 K의 사용량은 치료 유효량일 수 있다.
상기 종양은 전이성 및 비전이성 암뿐만 아니라 가족 유전성 및 산발성 암을 포함하는 악성 종양일 수 있고, 또한 고형 종양 및 비고형 종양을 포함할 수 있다. 본 발명에서 상기 종양은 바람직하게는 HER2 발현을 갖는 종양이다(HER2 발현이 높은 종양 또는 HER2 발현이 낮은 종양일 수 있음). 본 발명에서 상기 종양은 보다 바람직하게는 HER2 발현이 높은 종양이다.
본 발명에서 상기 “종양” 및 “암”은 동일한 의미를 갖는다.
본 발명에서 달리 명시되지 않는 한, 용어 “선택적으로 하나 또는 복수개의 기에 의해 임의의 위치에서 치환된다”는 기에서 하나 또는 복수개의 지정된 원자의 임의의 하나 또는 복수개의 수소 원자가 지정된 기에 의해 치환되는 것을 지칭하며, 조건은 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는 것이며, 상기 임의의 위치에서 치환된다는 것은 본 분야에서 통상적이고 합리적인 치환이다.
본 발명에서 치환기에 대한 결합이 고리 내의 두 원자를 연결하는 결합과 교차하는 것으로 나타나는 경우, 이러한 치환기는 고리 내의 결합 가능한 임의의 고리 원자에 결합될 수 있다.
본 발명에서 임의의 변량의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
본 발명에서 화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적인 것이다. 예를 들어, R이 하나 또는 복수개의 기에 의해 치환되는 경우, 각 치환기는 독립적인 치환기이며 동일하거나 상이할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에 나타난 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
용어 “항체”는 원하는 생물학적 활성(예를 들어 수용체에 대한 리간드의 결합을 억제하거나 리간드에 의해 유도된 수용체 신호 전달을 억제하는 것)을 나타내는 항체의 모든 형태를 의미한다. 따라서 “항체”는 가장 넓은 의미로 사용되며 단클론성 항체(전장 단클론성 항체 포함), 다클론성 항체 및 다중특이적 항체(이중특이적 항체 포함)를 명시적으로 포함하나 이에 한정되지 않는다. 자연적으로 존재하는 “항체”는 이황화 결합으로 연결된 적어도 두 개의 중쇄(H)와 두 개의 경쇄(L)를 포함하는 당단백질이다. 각 중쇄는 중쇄 가변 영역과 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인(CH1, CH2 및 CH3)으로 구성된다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역과 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역에는 CL 도메인이 포함된다. 중쇄와 경쇄의 가변 영역에는 항원과 상호작용하는 결합 도메인(항원 결합 도메인)이 포함되고, 항원 결합 도메인은 항체의 하나 또는 복수개의 가변 영역에 의해 제공될 수 있으며, 구체적으로 항원 결합 도메인에는 항체 경쇄 가변 도메인(VL)과 중쇄 가변 도메인(VH)이 포함된다. 항체는 단클론 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 항체일 수 있다. 이러한 항체는 모든 종류(IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY) 또는 하위 유형(IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2)일 수 있다. 본 발명에는 완전한 항체뿐만 아니라 면역학적으로 활성인 항체 단편(Fab, F(ab’)2, scFv 또는 Fv 단편을 포함) 또는 항체와 다른 서열에 의해 형성된 융합 단백질도 포함된다. 따라서, 본 발명에 사용된 “항체”에는 상기 항체의 단편, 유도체 및 유사체도 포함된다.
용어 “mAb”는 “단클론 항체”로도 알려져 있으며, 본질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖거나 동일한 유전적 공급원으로부터 유래된 폴리펩타이드(항체, 이중특이적 항체 등 포함)를 지칭한다. 단클론 항체는 높은 특이성을 갖고 단일 항원 부위를 표적으로 삼을 수 있다. 또한, 일반적으로 여러 개의 서로 다른 결정자 클러스터(에피토프)에 대해 지정된 여러 개의 서로 다른 항체를 포함하는 기존(다클론) 항체 제제와 달리, 각 단클론 항체는 항원의 단일 결정자 클러스터에만 해당된다. 일부 특정 실시예에 있어서, 상기 단클론 항체는 HER2를 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 항원에 결합된다.
용어 “HER2”(ERBB2, NEU, NGL, TKR1, CD340, p185, MLN19, HER-2/neu로도 알려짐)는 표피 성장 인자(EGF) 수용체 계열의 막횡단 티로신 키나아제 수용체를 지칭한다. HER2에는 세포외 결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 티로신 키나아제 도메인이 포함된다. HER2는 자체 리간드 결합 도메인이 없으므로 성장 인자와 결합할 수 없지만, HER2는 다른 리간드 결합 EGF 수용체 계열 구성원(예를 들어 HER1 또는 HER3)과 단단히 결합하여 리간드 결합을 안정화하고 하류 신호 전달 경로의 키나아제 매개 활성화를 향상시키는 이종이량체를 형성한다. 인간에게는 A, B, C, D 및 E의 HER2 아이소 타입이 있다. 본 발명에 사용된 “HER2”에는 모든 HER2 아이소 타입이 포함된다.
용어 “항-HER2 항체”(Anti-HER2 antibody)는 HER2 단백질을 표적으로 하는 항체를 지칭하며, 또한 상기 항-HER2 항체는 인간, 랫트, 마우스 및 토끼 등 임의의 종에서 유래될 수 있다. 상기 항-HER2 항체는 바람직하게는 단클론 항-HER2 항체이고, 상기 항-HER2 항체는 보다 바람직하게는 인간화 항-HER2 항체이다. 상기 항-HER2 항체에는 페르투주맙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 바이오시밀러(trastuzumab biosimilar)(예를 들어 이네테타맙(inetetamab)), 페르투주맙 바이오시밀러(Pertuzumab biosimilar), 마게툭시맙, HT-19 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
여기서 트라스투주맙(Trastuzumab, Herceptin 또는 Herclon으로도 알려짐)은 HER2 수용체의 세포외 구조의 막 근처 영역에 결합할 수 있는 인간화 단클론 항체이다(Hudis CA, N Engl J Med. 2007; 357(1):39-51). 트라스투주맙 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 미국 특허 5,821,337에 개시되어 있다. 트라스투주맙은 인간 HER2 잔기 557 내지 561, 570 내지 573 및 593 내지 603에 의해 형성된 삼환식 영역과 상호작용한다(Cho et al., Nature 421: 756-760, 2003). 트라스투주맙은 HER2 수용체 이량체화를 방지하고, HER2 수용체 세포내 이입을 촉진하고, 세포외 도메인의 탈락을 억제함으로써 HER2 신호 전달을 방해할 수 있다. 또한, 항-HER2 항체의 또 다른 중요한 작용 기전은 항체 의존성 세포 독성(ADCC)을 매개하는 것이다. ADCC에서 항-HER2 항체는 종양 세포에 결합된 다음, Fcγ 수용체(FcγR)와의 상호작용을 통해 대식세포와 같은 면역 세포를 모집한다. 트라스투주맙은 보존된 인간 IgG Fc 영역을 가지고, 또한 항체 의존성 세포독성을 담당하는 면역 효과기 세포를 모집할 수 있다(Hudis CA, N Engl J Med. 2007; 357(1):39-51). 트라스투주맙은 1998년 9월 미국 FDA의 승인을 받았고, HER2를 과발현하는 종양 및 하나 또는 복수의 화학 요법을 받고 있는 전이성 유암 환자의 치료에 사용된다.
페르투주맙(Pertuzumab, Perjeta, Omnitarg로도 알려짐)은 HER2 수용체의 세포외 도메인에 결합되고, 또한 HER2 및 HER 수용체의 이량체화를 억제하는 인간화 단클론 항체이다. 페르투주맙의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 미국 특허 7,560,111에 개시되어 있다. 페르투주맙은 주로 인간 HER2의 245 내지 333 영역의 잔기, 특히 잔기 His245, Val286, Ser288, Leu295, His296 또는 Lys311과 상호작용한다(Franklin et al., Cancer Cell 5: 317-328, 2004). 연구에 따르면 페르투주맙은 유암 및 전립선암 세포주에서 HER1-HER2 및 HER3-HER2 복합체 형성을 방해하는 데 트라스투주맙보다 더 효과적이라는 것이 밝혀졌고(Agus et al., J Clin Oncol. 2005; 23(11):2534-43. Epub 2005년 2월 7일), 페르투주맙은 2012년 6월 미국 FDA의 승인을 받았으며, 트라스투주맙 및 도세탁셀과 함께 항 HER2 요법이나 화학요법을 받지 않은 HER2 양성 전이성 유암 환자의 치료에 사용된다.
마게툭시맙(MGAH22로도 알려짐, Margenza)은 HER2 단백질을 표적으로 하는 Fc 조작된 단클론 항체이며, HER2의 세포외 영역에 결합된다. 트라스투주맙의 가변 영역 서열과 단 몇 개의 아미노산 차이만 있고, Fc는 F243L/R292P/Y300L/L235V/P396L의 5개 부위에서 돌연변이가 발생하여 CD16A에 대한 친화력을 향상시키고 ADCC의 활성을 향상시킨다. 변형된 마게툭시맙의 Fc 영역은 활성화 Fc 수용체 FCGR3A(CD16A)에 대한 결합을 증가시키고, 또한 억제성 Fc 수용체 FCGR2B(CD32B)에 대한 결합을 감소시켜 더 강한 ADCC 효과 및 NK 세포 활성화로 이어진다(Nordstrom J. et al., Breast Cancer Research, 2011; 13: R123). 마게툭시맙은 2012년 12월 미국 FDA의 승인을 받았으며, 둘 또는 둘 이상의 항-HER2 표적 치료법을 받은 HER2 양성 전이성 유방암(MBC) 성인 환자의 치료에 사용되며, 여기서 적어도 하나의 항-HER2-표적 요법은 전이성 유방암 치료에 사용된다.
HT-19는 트라스투주맙 또는 페르투주맙의 결합 에피토프와는 다른 인간 HER2의 에피토프에 결합되는 또 다른 항-HER2 단클론 항체이며, 또한 HER2 신호 전달을 억제하는 트라스투주맙과 유사한 능력을 가지고, 트라스투주맙 및 페르투주맙과 결합되어 HER2 분해를 촉진할 수 있는 것으로 입증되었다(Bergstrom D.A. et al., Cancer Res. 2015; 75:LB-231).
본 발명에서, 항-HER2 항체는 HER2에 특이적으로 결합하는 것이라면(예를 들어, HER2 결합을 통해 HER2 발현 세포에서 내부화하는 활성을 갖는 항-HER2 항체), 상기 열거된 항체에 한정되지 않는다.
본 발명에서 “항-HER2 항체”의 아이소 타입(isotype)에는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 등이 포함되며, 바람직하게는 IgG1, IgG2 또는 IgG4이다.
본 발명에 사용된 “항-HER2 항체” 또는 이의 항원 결합 단편은 Fc 영역을 포함할 수 있고, 상기 Fc 영역은 더한층 변형될 수 있다. 일부 경우에, 상기 Fc 영역의 하나 또는 복수개의 돌연변이로 이러한 변형된 Fc 영역을 포함하는 약물의 이펙터 기능 감소, 약물 대사 반감기 조절 변화 및 약물 안정성 변화와 같은 방면을 개선한다. 일부 경우에, 변형된 Fc 영역은 항체와 면역계 사이의 상호작용을 감소시키거나 제거하는 하나 또는 복수개의 돌연변이를 포함할 수 있다. 주요 상호작용에는 항체 Fc와 Fcγ 수용체의 상호작용 및 보체 시스템의 C1q와의 상호작용이 포함될 수 있다. 본 발명의 항체와 동일한 아이소 타입으로 IgG1을 사용하는 경우, 불변영역의 아미노산 잔기 일부를 치환함으로써 이펙터 기능을 조절할 수 있다. 이펙터 기능을 감소시키거나 약화시키는 IgG1의 변이체에는 IgG1 LALA(IgG1-L234A, L235A), IgG1 LAGA(IgG1-L235A, G237A) 등이 포함되지만 이에 한정되지 않으며, 바람직하게는 IgG1 LALA이다. 상기 L234A, L235A는 EU 지수(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., Vol. 63, No. 1(1969년 5월 15일), p. 78-85)에 의해 결정된 234 위치, 235 위치의 류신이 알라닌으로 치환됨을 나타내고, G237A는 EU지수에 의해 결정된 237 위치의 글리신이 알라닌에 의해 치환됨을 나타낸다.
용어 “낮은 HER2 발현”은 일반적으로 임상 검사에서 HER2 발현 수준이 IHC 1+, 또는 IHC 2+/FISH 음성(즉 IHC 2+이며, 동시에 FISH 검사가 음성임)인 것을 지칭한다. 용어 “높은 HER2 발현” 및 “HER2 양성”은 상호 교환하여 사용할 수 있고, 일반적으로 임상 검사에서 HER2 발현 수준이 IHC 2+/FISH 양성(즉 IHC 2+이며, 동시에 FISH 검사가 양성임), 또는 IHC 3+인 것을 지칭한다. IHC 염색 강도가 하나의 범위로 보고되는 경우, 본문의 용어 “낮은 HER2 발현”에는 IHC 1+, 또는 IHC 2+/FISH 음성뿐만 아니라 IHC 0 내지 1+ 및 IHC 1+ 내지 2+ 범위도 포함된다. 용어 “높은 HER2 발현” 및 “HER2 양성”에는 각각 IHC 2+/FISH 양성, 또는 IHC 3+가 포함될 뿐만 아니라 IHC 2+ 내지 3+의 범위도 포함된다. 본 발명에서, FISH 음성은 HER2 유전자의 증폭이 없는 FISH 검사 결과를 지칭하고, FISH 양성은 HER2 유전자의 증폭을 나타내는 FISH 검사 결과를 지칭한다.
용어 “단편”, “유도체” 및 “유사체”는 본 발명의 항체와 본질적으로 동일한 생물학적 기능 또는 활성을 유지하는 폴리펩타이드를 지칭한다. 본 발명의 폴리펩타이드 단편, 유도체 또는 유사체는 a) 하나 또는 복수개의 보존적 또는 비보존적 아미노산 잔기(바람직하게는 보존적 아미노산 잔기)가 치환된 폴리펩타이드, 이러한 치환된 아미노산 잔기는 유전자 코드에 의해 코딩되거나 코딩되지 않을 수 있음, 또는 b) 하나 또는 복수개의 아미노산 잔기에 치환기를 갖는 폴리펩타이드, 또는 c) 성숙한 폴리펩타이드와 다른 화합물(예를 들어 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리펩티타이드의 반감기를 연장하는 화합물)이 융합되어 형성한 폴리펩타이드, 또는 d) 해당 폴리펩타이드 서열에 추가적인 아미노산 서열을 융합하여 형성된 폴리펩타이드(예를 들어 리더 서열 또는 분비 서열 또는 해당 폴리펩타이드 또는 단백질 서열을 정제하는 데 사용되는 서열, 또는 6His 태그와 형성된 융합 단백질)일 수 있다.
본 발명에서, 상기 단클론 항체 바이오시밀러(biosimilar)는 임상적으로 불활성 성분의 차이가 미미함에도 불구하고, 단클론 항체와 매우 유사하고, 안전성 및/또는 유효성 등 방면에 있어서 임상적 의미에서 차이가 없는 것을 지칭한다.
용어 “연결체” 및 “Linker”는 소분자 약물 D와 항체를 연결하는 데 사용되는 분해성 또는 비분해성 연결 단편을 지칭한다. 하나의 항체 분자는 소분자 약물 D를 운반하는 복수개의 Linker에 연결될 수 있고, 통상적인 경우 각 Linker는 하나 또는 복수개의 소분자 약물에 연결될 수 있으며, 본 발명에서 바람직하게는 각 Linker는 하나의 소분자 약물 D에 연결된다. 통상적인 경우, 각 항체는 복수개의 Linker에 연결될 수 있고, 본 발명에서 바람직하게는 각 항체는 1 내지 10개의 Linker에 연결되고; 보다 바람직하게는 각 항체는 1 내지 8개의 Linker에 연결된다.
본 발명에서 상기 비분해성 Linker는 상기 Linker가 체내 및 체외에서 효소 안정성 및/또는 화학적 안정성을 갖고, 소분자 약물 D의 방출이 혈장 및 종양 조직 및 세포내 효소 수준의 차별적 특성에 의존하지 않을 수 있음을 지칭한다. 소분자 약물 D의 방출은 항체-면역 자극 접합체의 세포내 이입 후 항체가 아미노산 수준으로 분해되어 소분자 약물 D의 유도체가 방출되는 항원 매개 식세포 작용을 통해 달성될 수 있고, 상기 소분자 약물 D의 유도체는 소분자 약물 D, 링커 및 아미노산 잔기 또는 소분자 약물 D와 링커에 공유결합으로 연결된 잔기로 구성된다.
본 발명에서 상기 분해성 Linker는 체내 또는 체외에서 분해될 수 있으며, 이는 체내 또는 체외에서 특정 효소에 의해 분해가능한 링커를 포함하거나 화학적으로 불안정한 링커를 포함한다. 분해성 Linker는 세포 내에서 분해되어 소분자 약물 D를 방출할 수 있으며, 예를 들어 세포질에서 환원되거나, 리소좀 산성 조건에서 분해되거나, 세포 내의 특정 프로테아제 또는 다른 효소에 의해 분해될 수 있다. 상기 분해성 Linker는 하나 또는 복수개의 효소 분해성 링커, 화학적으로 불안정한 링커 또는 다른 분해성 링커를 포함하고, 다른 부분은 효소에 의해 분해되지 않거나 화학적으로 안정한 링커일 수 있다. 상기 화학적으로 불안정한 링커에는 옥심, 히드라존 및/또는 이황화 기가 포함된다(예: , , , , , ). 상기 효소에 의해 특이적으로 분해되는 링커는 1) 펩타이드를 기반으로 형성된 링커이다. 펩타이드 결합은 리소좀 단백질 분해 효소의 혈액 중 활성이 일부 종양 조직 내에 비해 훨씬 낮기 때문에 우수한 혈청 안정성을 가짐으로써 Linker는 일부 종양 조직이나 세포내에서 선택적으로 분해되어 소분자 약물 D를 방출할 수 있다. 상기 리소좀 효소는 카텝신 B, 카텝신 S, 플라스민, 엘라스타제, β-글루쿠로니다제 또는 β-갈락토시다제 등에서 선택될 수 있다. 펩타이드를 기반으로 형성된 링커는 테트라펩타이드(예: Gly-Phe-Leu-Gly, Ala-Leu-Ala-Leu, Gly-Gly-Phe-Gly), 트리펩타이드(Val-Leu-Lys, Ala-Pro-Val), 디펩타이드(예: Val-Cit, Cit-Val, Val-Ala, Ala-Val, Ala-Cit, Cit-Ala, Asn-Cit, Cit-Asn, Cit-Cit, Val-Glu, Glu-Val, Ser -Cit, Cit-Ser, Lys-Cit, Cit-Lys, Asp-Cit, Cit-Asp, Ala-Val, Val-Ala, Phe-Lys, Lys-Phe, Val-Lys, Lys-Val, Ala-Lys , Lys-Ala, Phe-Cit, Cit-Phe, Leu-Cit, Cit-Leu, Ile-Cit, Cit-Ile, Phe-Arg, Arg-Phe, Cit-Trp, Trp-Cit) 또는 아미노산 단량체일 수 있고, 펩타이드를 기반으로 형성된 링커는 바람직하게는 디펩타이드 링커이다. 상기 다른 분해성 링커에는 PEG 카르복실산 또는 활성화된 PEG 카르복실산과 소분자 약물 D의 하이드록시의 반응에 의해 형성된 에스테르 연결 결합이 포함될 수 있으며, 여기서 이러한 에스테르 연결 결합은 생리학적 조건에서 가수분해되어 소분자를 약물 D를 방출할 수 있다. 가수분해성 연결 결합에는 카보네이트 연결 결합, 아민과 알데히드의 반응에서 생성된 이민 연결 결합, 하이드록시와 인산기의 반응에서 수득된 포스페이트 에스테르 연결 결합, 하이드록시와 알데히드의 반응에서 수득된 아세탈 연결 결합, 포르메이트와 하이드록시의 반응에서 수득된 오르토에스테르 연결 결합 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 분해성 Linker에는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 관련 폴리머와 같은 비분해성 단편도 포함될 수 있다. 2) 피로포스페이트 또는 포스페이트 에스테르를 통해 형성된 링커이다. 리소좀 산성 피로인산염과 산성 인산분해효소는 각각 피로인산염과 말단 일인산염을 리소좀에서 이의 모체 알코올로 가수분해하는 효소이다. 이들 효소를 표적화하면 알킬 알코올 말단을 갖는 소분자 약물 D를 효과적으로 방출할 수 있다.
본 발명에서 상기 “연결체”에는 항체에 연결될 수 있는 링커 헤드도 포함되며, 본 발명에서 연결체는 링커 헤드를 통해 항체 내의 티올(예를 들어 시스테인기)에 연결될 수 있다. 상기 링커 헤드는 바람직하게는 말레이미드기 및 개환 말레이미드기(예: , , 또는 , * 표지 부위는 항체에 연결되는 부위임)이고, 상기 말레이미드기 및 항체의 티올(예: 시스테인기)의 연결은 특이성을 갖는다(예를 들어 식(1) 또는 식(2)으로 표시됨).
본 발명에서 상기 “연결체”는 스페이서(Spacer)를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 링커 헤드는 직접 연결체 내의 링커와 서로 연결될 수 있고, 또는 스페이서(Spacer)를 통해 연결체 내의 링커와 서로 연결될 수도 있다. 상기 스페이서는 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 관련 중합체일 수 있고, 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬렌, 사이클로헥실, 아미드, 에스테르기, 옥소, 또는 , 및 상기 스페이서의 임의의 하나 또는 복수개의 조합을 포함한다.
상기 “연결체”는 또한 링커 또는 스페이서의 카르복실 또는 에스테르기와 항체의 아미노(예를 들어 라이신기)의 반응을 통해 아미드 결합(예를 들어 식(3)으로 표시됨)을 형성할 수 있다.
본 발명에서, 상기 “연결체”는 자가희생기(self-immolative)를 더 포함할 수 있고, 상기 자가희생기는 소분자 약물 D를 효소분해 부위로부터 공간적으로 분리시킨다. 일반적인 자가희생기는 통상적으로 다음과 같은 기본 구조를 포함한다.
1) , , ;
자가희생기는 또한 아미노메틸렌기, 아미노 C3-5알카노일기, 포스페이트기 또는 피로포스페이트기를 통해 소분자 D의 하이드록시에 연결될 수 있고;
2) , , , , ;
1)에서 * 표지된 부위는 소분자 약물 D에 연결된 부위이고, 바람직하게는 소분자 약물 D의 아미노와 연결되고; 2)에서 * 표지된 부위는 소분자 약물 D에 연결된 부위이고, 바람직하게는 소분자 약물 D의 하이드록시에 연결된다.
용어 “연결체 2” 및 “LinkerX”는 소분자 약물 D를 연결하는 데 사용되는 분해성 또는 비분해성 연결 단편을 지칭하고, 이는 항체 분자와 연결되지 않으나, 반응을 통해 계속하여 항체 분자에 연결되어 상기 “연결체”를 형성할 수 있다. 통상적인 경우 각 LinkerX는 하나 또는 복수개의 소분자 약물에 연결될 수 있으며, 본 발명에서 바람직하게는 각 LinkerX는 하나의 소분자 약물 D에 연결된다. 항체 분자에 연결되지 않은 점을 제외하고 상기 연결체 2의 나머지 정의는 상기 “연결체”와 같다.
본 발명에서 상기 “연결체 2”에는 항체에 연결되지 않은 링커 헤드도 포함되며, 본 발명에서 링커는 링커 헤드를 통해 항체 내의 티올(예를 들어 시스테인기)에 연결될 수 있다. 상기 링커 헤드는 바람직하게는 말레이미드기 및 개환 말레이미드기(예를 들어 항체와 연결되지 않은 링커 헤드, , , 또는 를 포함하나 이에 한정되지 않음), 상기 말레이미드기 및 항체의 티올(예: 시스테인기)의 연결은 특이성을 갖는다(예를 들어 식(1) 또는 식(2)으로 표시됨).
용어 “및/또는”은 하나 또는 복수의 관련 나열된 아이템의 임의의 및 모든 조합을 포함한다.
용어 “CA-B”는 시작점에서 끝점까지 포함하는 범위를 지칭하며, 여기서 A와 B 및 범위 내의 각 점은 모두 탄소 원자의 수를 나타내는 정수이고, 예를 들어 C1-4는 탄소 원자 수가 1, 2, 3 또는 4를 나타내고; C1-6은 탄소 원자 수가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내고; C3-8은 탄소 원자 수가 3, 4, 5, 6, 7 또는 8을 나타내고; CA-B는 탄소 원자 수를 한정하기 위해 탄소 원자를 포함하는 모든 기와 함께 사용할 수 있으며, 예를 들어 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴, C1-4알콕시, C3-8사이클로알킬 C1-4알킬 등이다.
용어 “알킬”은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭하고, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자이고, 보다 바람직하게는 1 내지 8, 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자이며, 알킬의 대표적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 1,1-디메틸프로필, 1, 2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 4,4-디메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4- 메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 2,2,4-트리메틸펜틸, 운데실, 도데실, 및 이들의 다양한 이성질체 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
용어 “알케닐”은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 비방향족 탄화수소를 지칭한다. 여기서 1 내지 3개의 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있고, 바람직하게는 1개의 탄소-탄소 이중 결합이 존재한다. 용어 “C2-4알케닐”은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐을 지칭하고, 용어 “C2-6알케닐”은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐을 지칭하며, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸부테닐 및 사이클로헥세닐을 포함한다. 상기 알케닐은 치환될 수 있다.
용어 “알키닐”은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 탄화수소를 지칭한다. 여기서 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있고, 바람직하게는 1개의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재한다. 용어 “C2-6알키닐”은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐을 지칭하고, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다.
용어 “알킬렌”은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 비-가교 2가 알킬을 지칭하며, 바람직하게는 1 내지 8개 탄소 원자이고, 보다 바람직하게는 1 내지 6 또는 1 내지 4개 탄소 원자이며, 예로는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2CH2-, =CH2, =CHCH3, =C(CH3)2가 포함되나 이에 한정되지 않는다.
용어 “알케닐렌”은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 비방향족 2가 탄화수소를 지칭하며, 여기서 1 내지 3개의 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있고, 바람직하게는 1개의 탄소-탄소 이중 결합이 존재한다. 상기 알케닐렌은 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함하고, 보다 바람직하게는 2 내지 6 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다.
용어 “알키닐렌”은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 비방향족 2가 탄환수소를 지칭한다. 여기서 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있고, 바람직하게는 1개의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재한다. 상기 알키닐렌은 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함하고, 보다 바람직하게는 2 내지 6 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다.
용어 “사이클로알킬”은 3 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화(1 또는 2개의 이중 결합을 포함)인 단일 고리 또는 다중 고리기를 지칭한다. “단일 고리 사이클로알킬”은 바람직하게는 3원 내지 10원 단일 고리 사이클로알킬이고, 보다 바람직하게는 3원 내지 8원 단일 고리 사이클로알킬이며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로데실, 사이클로도데실, 사이클로헥세닐이다. “다중 고리 사이클로알킬”에는 “가교 고리기”, “축합 사이클로알킬” 및 “스피로 사이클로알킬”이 포함되며, “가교 고리기”의 대표적인 예로는 보르닐, 바이사이클로[2.2.1]헵테닐, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.2.2]노닐, 바이사이클로[3.3.1]노닐, 바이사이클로[4.2.1]노닐 및 아다만틸이 포함되나 이에 한정되지 않는다. “축합 사이클로알킬”에는 페닐, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴에 축합된 사이클로알킬이 포함되며, 축합 사이클로알킬에는 벤조사이클로부테닐, 2,3-다이하이드로인데닐, 데카하이드로나프탈레닐 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 단일 고리 사이클로알킬 또는 다중 고리 사이클로알킬은 고리 상의 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자에 연결될 수 있다.
용어 “헤테로사이클로알킬”은 탄소 원자 및 질소, 산소, 황, 붕소 등에서 선택된 헤테로 원자 및/또는 황 함유 헤테로 원자 기로 구성된 포화 또는 부분 불포화(1 또는 2개의 이중 결합 포함)인 비방향족 고리형기를 지칭하고, 상기 고리형기는 단일 고리 또는 이중 고리일수 있고, 여기서 상기 황 함유 헤테로 원자 기는 S(O), S(O)2 및 S(O)(NH)에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명에서 헤테로사이클로알킬에서 헤테로 원자 및/또는 헤테로 원자 기의 수는 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4이고, 헤테로사이클로알킬에서 붕소, 질소 또는 탄소 원자는 선택적으로 산화될 수 있다. 질소 원자는 추가로 다른 기에 의해 임의로 치환되어 3차 아민 또는 4차 암모늄을 형성할 수 있다. “단일 고리 헤테로사이클로알킬”은 바람직하게는 3원 내지 10원 단일 고리 헤테로사이클로알킬이고, 보다 바람직하게는 3원 내지 8원 단일 고리 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들어 피롤리디닐, 디하이드로피롤리디닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로피라졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라지닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 피페리디닐, 아지리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-S-옥사이드-4-일, 피페리디닐, 피페라지닐, 1,4-다이옥세인, 호모피페라지닐, 1-이미노-1-옥소-테트라하이드로-2H-티오피라닐, 1,1-디옥소-테트라하이드로티오페닐, 1-이미노-1-옥소-테트라하이드로티오페닐, 1,1-디옥소-3,4 -디하이드로-2H-티오피라닐, 1-이미노-1-옥소-3,4-디하이드로-2H-티오피라닐, 1,1-디옥소-2,3-디하이드로티오페닐, 1-이미노-1-옥소-2,3-디하이드로티오페닐 등이다. “다중 고리 헤테로사이클로알킬”에는 “축합 헤테로사이클로알킬”, “스피로 헤테로사이클릴” 및 “가교 헤테로사이클로알킬”이 포함된다. “축합 헤테로사이클로알킬”에는 페닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴에 축합된 단일 고리 헤테로사이클로알킬 고리를 포함하고, 축합 헤테로사이클로알킬에는2,3-디하이드로벤조푸라닐, 1,3-디하이드로이소벤조푸라닐, 디하이드로인돌릴, 2,3-디하이드로벤조[b]티오페닐, 디하이드로벤조피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로나프티리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로나프티리디닐, 1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤라닐 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 단일 고리 헤테로사이클로알킬 및 다중 고리 헤테로사이클로알킬은 고리 상의 임의의 고리 원자를 통해 모 분자에 연결될 수 있다. 전술한 고리 원자는 구체적으로 고리 골격을 구성하는 탄소 원자 및/또는 질소 원자를 지칭한다.
용어 “사이클로알킬알킬”은 사이클로알킬이 알킬을 통해 모핵 구조에 연결된 것을 지칭한다. 따라서, “사이클로알킬알킬”에는 전술한 알킬 및 사이클로알킬의 정의가 포함된다.
용어 “헤테로사이클로알킬알킬”은 헤테로사이클로알킬이 알킬을 통해 모핵 구조에 연결된 것을 지칭한다. 따라서, “헤테로사이클로알킬알킬”에는 전술한 알킬 및 헤테로사이클로알킬의 정의가 포함된다.
용어 “알콕시”는 산소 가교를 통해 연결된 상기 탄소 원자 수를 갖는 고리형 또는 비고리형 알킬을 지칭하고, 알킬옥시, 사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클로알킬옥시가 포함된다. 따라서, “알콕시”에는 전술한 알킬, 헤테로사이클로알킬 및 사이클로알킬의 정의가 포함된다.
용어 “하이드록시알킬”은 알킬에서 임의의 하나의 수소 원자가 하이드록시에 의해 치환된 것을 지칭하고, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2C(CH3)2OH가 포함되나 이에 한정되지 않는다.
용어 “헤테로사이클로알케닐”은 지정된 수의 고리 원자 수(예를 들어 5원 내지 10원), 지정된 수의 헤테로 원자 수(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개), 지정된 유형의 헤테로 원자 종류(N, O 및 S 중의 하나 또는 복수)를 갖는 고리형이고 불포화인 1가 탄화수소를 지칭하고, 이는 하나 또는 복수개(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 가지고 단일 고리이며 방향성을 갖지 않는다. 헤테로사이클로알케닐은 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된다. 헤테로사이클로알케닐에는 , , , 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
용어 “헤테로사이클로알케닐”은 하기 어느 한 조건을 충족하고, 나머지 정의는 용어 “헤테로사이클로알케닐”과 동일하게 정의되며, 분자 나머지 부분과 두 개의 원자와 하나의 결합을 공유한다.
용어 “아릴”은 임의의 안정적인 6원 내지 20원 단일 고리 또는 다중 고리 방향족기를 지칭하며, 예를 들어 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 2,3-디하이드로-1H-인데닐 또는 비페닐 등이다.
용어 “헤테로아릴”은 고리에서 적어도 1개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황에서 선택된 헤테로 원자에 의해 치환되어 형성된 방향족 고리기를 지칭하며, 이는 5원 내지 7원 단일 고리 구조 또는 7원 내지 20원 축합 고리 구조일 수 있고, 바람직하게는 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 본 발명에서 헤테로 원자 수는 바람직하게는 1, 2 또는 3이며, 피리디닐, 피리도닐, 피리미디닐, 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 피리미도닐, 피페라지닐, 피리다지노닐, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 이소인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조[d][1,3]디옥솔라닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리노닐, 퀴나졸리닐, 4-하이드록시-티에노[3,2-c]피리디닐, 4,5-디하이드로-4-옥소-푸로[3,2]피리디닐, 4-하이드록시-5-아자인돌릴, 푸로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온, 티에노[2,3-c]피리딘-7(6H)-온 등이 포함된다.
용어 “융합 고리기”는 2개의 인접한 원자를 공유하는 2개, 3개 또는 4개의 고리형 구조로 이루어진 융합 고리 구조를 지칭하고, 상기 융합 고리기에는 추가로 하나의 스피로 고리 또는 가교 고리기가 더 포함될 수 있다. 본 발명에 기재된 융합 고리기는 포화, 불포화 또는 부분 포화의 융합 고리 구조를 지칭하고, 바람직하게는 적어도 하나의 고리가 방향족 고리이다. 보다 바람직하게는 이중 고리 또는 삼중 고리 융합 고리기이고, 또한 적어도 하나의 고리가 방향족 고리이다. 본 발명에서 상기 융합 고리기는 8원 내지 20원이고, 바람직하게는 8원 내지 12원 융합 고리기이고, 보다 바람직하게는 8원 내지 10원 융합 고리기이다. 융합 고리기의 구체적인 실시예에는 벤조사이클로부테닐, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌레닐, 6,9-디하이드로-5H-벤조[7]아눌레닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로벤조[8]아눌레닐, 2,3-사이클로펜타피리디닐, 5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]티에닐, 5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 1,3-디하이드로이소벤조푸라닐, 디하이드로인돌릴, 2,3-디하이드로벤조[b]티에닐, 디하이드로벤조피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥사닐, 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐, 나프티리디닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조피롤릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 인다졸릴, 벤조피리다지닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퓨리닐, 프테리디닐, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 이 포함되나 이에 한정되지 않으며; 상기 융합 고리기는 탄소 원자를 통해 모 분자에 연결될 수 있고, 바람직하게는 방향족 고리 탄소 원자를 통해 모 분자에 연결된다. 상기 융합 고리기는 치환되지 않거나 선택적으로 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환될 수 있다.
용어 “아릴알킬”은 아릴이 알킬을 통해 모핵 구조에 연결된 것을 지칭한다. 따라서, “아릴알킬”에는 전술한 알킬 및 아릴의 정의가 포함된다.
용어 “헤테로아릴알킬”은 헤테로사이클로알킬이 알킬을 통해 모핵 구조에 연결된 것을 지칭한다. 따라서, “헤테로아릴알킬”에는 전술한 알킬 및 헤테로사이클로알킬의 정의가 포함된다.
용어 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 “할로알킬”은 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 알킬을 지칭한다. 따라서, “할로알킬”에는 전술한 할로겐 및 알킬의 정의가 포함된다.
용어 “할로알콕시”는 할로겐에 의해 임의로 치환된 알콕시를 지칭한다. 따라서, “할로알콕시”에는 전술한 할로겐 및 알콕시의 정의가 포함된다.
용어 “아미노”는 -NH2를 지칭하고, 용어 “알킬아미노”는 아미노에서 적어도 하나의 수소 원자가 알킬에 의해 치환된 것을 지칭하고, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH2CH3)2가 포함되나 이에 한정되지 않는다. 따라서, “알킬아미노”에는 전술한 알킬 및 아미노의 정의가 포함된다.
용어 “니트로”는 -NO2를 지칭한다.
용어 “시아노”는 -CN을 지칭한다.
용어 “옥소”는 =O를 지칭한다.
본 발명에서 아미노산의 약어는 통상적인 약어이고, 예를 들어 알라닌(Ala), 아르기닌(Arg), 아스파르트산(Asp), 시스테인(Cys), 아스파라긴(Asn), 글루탐산(Glu), 글리신(Gly), 히스티딘(His), 이소류신(Ile), 류신(Leu), 라이신(Lys), 페닐알라닌(Phe), 세린(Ser), 트립토판(Trp), 시트룰린(Cit), 발린(Val) 및 프롤린(Pro)이다.
본 발명에서 상기 “실온”은 15 내지 30℃를 지칭한다.
본 발명에서 “항체-면역 자극 접합체”, “화합물” 및 “약학적으로 허용 가능한 염”에서 치환기 R, R1, R2, R3, R4, R4’, R5, R6, R7, R8, R8’, R9, R10, R11, R12a, R12b, R12c, R13a, R13b, Ra, Rb, Rd, Re, Re’, Rf, Rf’ 및 L1~5에서 호변 이성질체가 존재하면 단일 호변 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있고, 바람직하게는 주로 보다 안정한 호변 이성질체의 형태로 존재한다.
본 발명에서 사용된 “약학적으로 허용 가능한 염”은 Berge，et al., “Pharmaceutically acceptable salts”，J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977)에서 논의된 바가 있으며, 의약 화학자에게는 자명하며, 상기 염은 본질적으로 무독성이며 원하는 약동학적 특성, 기호성, 흡수, 분포, 대사 또는 배설 등을 제공할 수 있다. 본 발명에서 사용된 화합물은 산성기, 염기성기 또는 양쪽성기를 가질 수 있고, 전형적인 약학적으로 허용 가능한 염에는 본 발명의 화합물과 산을 반응시켜 제조된 염이 포함된다.
용어 “용매화물”은 화합물과 용매(물, 메탄올, 에탄올 등이 포함되나 이에 한정되지 않음)가 결합되어 형성된 물질을 지칭한다. 용매화물은 화학양론적 용매화물과 비화학양론적 용매화물로 구분된다. 용매화물에는 일수화물이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물”은 화합물과 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기, 용매(물, 메탄올, 에탄올 등이 포함되나 이에 한정되지 않음)가 결합되어 형성된 물질을 지칭한다. 여기서 용매의 수는 화학양론적이거나 비화학양론적일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물에는 일염산염 일수화물이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본 분야의 상식을 위반하지 않는다는 전제하에, 전술한 각 바람직한 조건을 임의로 조합하여 본 발명의 바람직한 실시예를 얻을 수 있다.
본 발명에 사용된 시약과 원료는 모두 시판으로부터 얻을 수 있다.
본 발명의 긍정적이고 진보적인 효과는, 상기 질소 함유 화합물이 TLR8에 대한 우수한 조절 효과를 가지며, 암 또는 바이러스 감염과 같은 면역 억제에 의해 유발되는 다양한 관련 질환을 효과적으로 치료, 완화 및/또는 예방할 수 있다는 것이다.
도 1은 담체, MC38-HER2 마우스 결장암 세포의 마우스 피하 이종이식 종양 모델에서의 본 발명의 항체-면역 자극 접합체 및 양성 대조군의 항종양 효과를 나타낸 그래프이고, 본 발명의 항체-면역 자극 접합체의 항종양 효과가 양성 대조군에 비해 유의하게 우수함을 보여준다.
이하 실시예를 통해 본 발명을 추가로 설명하지만, 본 발명을 상기 실시예의 범위에 한정하는 것은 아니다. 하기 실시예에서 구체적인 조건이 기재되어 있지 않은 실험 방법은 통상적인 방법 및 조건을 따르거나 제품 설명서에 따라 선택된다.
본 발명의 모든 화합물의 구조는 핵자기공명(1H NMR) 및/또는 질량분석법(MS)에 의해 동정될 수 있다.
1H NMR 화학적 이동(δ)은 ppm(10-6)으로 기록된다. NMR은 Bruker AVANCE-400 분광계를 사용하여 수행된다. 적합한 용매는 중수소화 클로로포름(CDCl3), 중수소화 메탄올(CD3OD), 중수소화 디메틸설폭사이드(DMSO-d6), 중수(D2O)이며, 테트라메틸실란을 내부 표준(TMS)으로 한다.
액체 크로마토그래피-질량 분석법(LCMS)은 Agilent 1200HPLC/6120 질량 분석기로 측정하고, 크로마토그래피 컬럼: Xtimate C18, 3.0×50mm, 3μm, 컬럼 온도 40℃를 사용하며; 또는 Thermo UltiMate 3000HPLC/MSQ PLUS 질량 분석기로 측정하고, 크로마토그래피 컬럼 Xbridge C18, 3.0 × 50mm, 3.5μm, 컬럼 온도 30℃를 사용한다. Agilent 구배 용출 조건 I: 95 내지 5% 용매 A1 및 5 내지 95% 용매 B1(0 내지 2.0분), 이어서 95% 용매 B1 및 5% 용매 A1(1.1분 동안 유지), 백분율은 전체 용매 부피에서 어느 한 용매의 부피 백분율이다. 용매 A1: 0.01% 트리플루오로아세트산(TFA)의 수용액; 용액 B1: 0.01% 트리플루오로아세트산의 아세토니트릴 용액; 백분율은 용액에 들어 있는 용질의 부피 백분율이다. Thermo 구배 용출 조건 2: 95 내지 5% 용매 A2 및 5 내지 95% 용매 B2(0 내지 2분), 이어서 95% 용매 B2 및 5% 용매 A2(1.8분 동안 유지), 백분율은 전체 용매 부피에서 어느 한 용매의 부피 백분율이다. 용매 A2: 10mM의 탄산수소암모늄 수용액; 용매 B2: 아세토니트릴.
분취용 고성능 액체 크로마토그래피(prep-HPLC)는 Gilson GX-281 분취용 액체 크로마토그래피 또는 Agela FLEXA-HP 분취용 액체 크로마토그래피를 사용한다. 크로마토그래피 컬럼은 Xtimate 21.2×250mm, 10um이다. 분리 조건 1: 이동상 A: 0.05% 염산 수용액, 이동상 B: 아세토니트릴; 분리 조건 2: 이동상 A: 10mmol/L 탄산수소암모늄 수용액, 이동상 B: 아세토니트릴; 분리 조건 3: 이동상 A: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액, 이동상 B: 아세토니트릴. 검출 파장: 214nm&254nm; 유속: 15.0mL/분.
플래시 컬럼 크로마토그래피(Flash 컬럼 크로마토그래피)(플래시 시스템/CheetahTM)는 Agela Technologies MP200을 사용하고, 동반하여 사용된 순상 분리 컬럼은 Tianjin Bonna-Agela의 플래시 컬럼 Silica-CS(25g, 40g, 80g, 120g 또는 330g)이고, 용리 시스템은 에틸 아세테이트/석유 에테르, 또는 디클로로메탄/메탄올이고; 역상 분리 컬럼은 C18 역상 컬럼(Spherical C18, 40 내지 75μm, 100, SepaFlash® 모델: SW-040)이고, 용출 시스템은 10mM 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴 또는 0.05% 트리플루오로아세트산 수용액/아세토니트릴이다.
본 발명의 실시예에 사용된 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
(Boc)2O: 디-tert-부틸 디카보네이트; BINAP: 2,2’-비스(디페닐포스피노)-1,1’-비나프틸; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DMSO:디메틸설폭사이드; DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민; EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염; HATU: 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; LiHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; PdCl2dppf.CH2Cl2: [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물; Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐; Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐; TBSCl：tert-부틸(클로로)디메틸실란; Xantphos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐; Xphos: 2-디사이클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필비페닐
중간체의 합성:
Linker-1의 합성
화합물 1A(150mg, 0.26mmol)의 DMF(4mL) 용액에 비스(4-니트로페닐)카보네이트(158mg, 0.52mmol) 및 DIPEA(101mg, 0.78mmol)를 순차적으로 가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 여과한 후 감압 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(10mM 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴=0 내지 65%)로 정제하여 담황색 고체인 Linker-1(125mg)을 수득하였다. m/z: [M+H]+738.1.
Linker-2의 합성
화합물 2A(120mg, 0.25mmol)의 DMF(3mL) 용액에 비스(3-니트로페닐)카보네이트(152mg, 0.50mmol) 및 DIPEA(97mg, 0.75mmol)를 순차적으로 가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 여과한 후 감압 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(10mM 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴=0 내지 85%)로 정제하여 담황색 고체인 Linker-2(115mg)를 수득하였다. m/z: [M+H]+652.1.
Linker-3의 합성
단계 1: 화합물 3A(436mg, 1.0mmol)의 DMF(5mL) 용액에 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(456mg, 1.2mmol) 및 DIPEA(258mg, 2.0mmol)를 순차적으로 가하고, 반응계를 실온에서 5분 동안 교반한 다음, (4-아미노페닐)메탄올(135mg, 1.1mmol)을 가하였다. 상기 반응계를 실온에서 16시간 동안 교반한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피(10mM 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴=5% 내지 75%)로 정제하여 백색 고체인 화합물 3B(350mg)를 수득하였다. m/z:[M+H]+542.1.
단계 2: 빙욕의 조건에서 화합물 3B(350mg, 0.65mmol)의 디클로로메탄(3mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 적가하고, 반응 용액을 천천히 실온으로 승온시키고 계속하여 2시간 동안 교반하며, 감압 농축하여 대부분의 용매를 제거한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피(10mM 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴=5% 내지 85%)로 정제하여 백색 고체인 화합물 3C(270mg)를 수득하였다. m/z:[M+H]+442.0.
단계 3: 화합물 3C(260mg, 0.59mmol)의 DMF(2mL) 용액에 DIPEA(152mg, 1.18mmol) 및 N-숙신이미딜 6-말레이미도헥사노에이트(200mg, 0.65mmol)를 적가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 직접 플래시 컬럼 크로마토그래피(10mM 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴=5% 내지 50%)로 정제하여 백색 고체인 화합물 3D(300mg)를 수득하였다. m/z:[M+H]+635.3.
단계 4: 화합물 3D(280mg, 0.44mmol)의 DMF(3mL) 용액에 DIPEA(170mg, 1.32mmol) 및 비스(4-니트로페닐)카보네이트(240mg, 0.79mmol)를 적가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 직접 플래시 컬럼 크로마토그래피(10mM 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴=0% 내지 60%)로 정제하여 백색 고체인 Linker-3(290mg)을 수득하였다. m/z:[M+H]+800.1.
8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-7H-피리도[2,3-b]아제핀-6-카르복실산(중간체 1.7)의 합성
단계 1: 빙욕의 조건에서 2-아미노-6-클로로피리딘(40g, 311mmol) 및 LiHMDS(685mL, 685mmol, 1M 테트라하이드로푸란 용액)의 테트라하이드로푸란(400mL) 용액에 (Boc)2O(74.7g, 342mmol)를 적가하였다. 해당 반응계를 실온에서 밤새 교반한 후 농축하고, 에틸 아세테이트(400mL)로 희석하고, 유기상을 염산(1M), 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 각각 세척하고, 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 에탄올로 재결정화하고 여과하며, 케이크를 진공 건조시킨 후 황색 고체인 중간체 1.1(39.5g, 수율: 56%)을 수득하였다.
단계 2: 질소 가스의 보호 하에, -78℃에서 중간체 1.1(39.5g, 173mmol) 및 N,N,N’,N’-테트라메틸에틸렌디아민(74.4g, 432mmol)의 테트라하이드로푸란(400mL) 용액에 n-부틸리튬(173mL, 432mmol, 2.5M 헥산 용액)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응계를 천천히 -10℃로 승온시키고 해당 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 다시 -78℃로 냉각시키고, DMF(25.3g, 347mmol)를 가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응계를 천천히 실온으로 승온시키고 밤새 교반하였다. -10℃에서 염산(1M)으로 반응을 퀀칭시키고 pH=2 내지 3으로 조절하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물 및 포화 식염수로 각각 세척하고, 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압 농축하여 황색 고체인 중간체 1.2(32.9g, 수율: 74%)를 수득하였다.
단계 3: 중간체 1.2(32.9g, 128mmol)를 염화수소의 1,4-다이옥세인(300mL, 4M)에 가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 농축하고, 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH=7 내지 8로 조절하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하고, 물 및 포화 식염수로 각각 세척하고, 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압 농축하여 황색 고체인 중간체 1.3(18.9g, 수율: 94%)을 수득하였다. m/z: [M+H]+157.0.
단계 4: 중간체 1.3(18.9g, 121mmol) 및 화합물 1.4A(46.8g, 121mmol)의 톨루엔(400mL) 용액을 환류하면서 밤새 교반하였다. 감압 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 에탄올(150mL)로 재결정한 후 여과하고, 케이크를 진공 건조시켜 황색 고체인 중간체 1.4(13.1g, 수율: 41%)를 수득하였다. m/z: [M+H]+266.0.
단계 5: 중간체 1.4(6.6g, 24.9mmol)의 염화수소의 에탄올 용액(80mL, 2M)을 30℃에서 2일 동안 교반하였다. 감압 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH=7 내지 8로 조절하고, 디클로로메탄 메탄올의 혼합 용매(10/1)로 수상을 추출하고, 유기상을 물 및 포화 식염수로 각각 세척하고, 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압 농축하여 황색 고체인 중간체 1.5(6.5g, 수율: 98%)를 수득하였다. m/z: [M+H] +266.0; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1 H), 7.39 (br. s, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 6: 중간체 1.5(6.5g, 24.5mmol)의 디클로로메탄(130mL) 용액에 (Boc)2O(13.4g, 61.2mmol)를 가하였다. 반응계를 실온에서 5일 동안 교반한 후 디클로로메탄(100mL)을 가하여 희석하고, 유기상을 구연산 수용액(2M), 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 각각 세척하였다. 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=100 내지 1/1)로 정제하여 황색 고체인 중간체 1.6(8.6g, 수율: 78%)을 수득하였다.
단계 7: 중간체 1.6(4g, 10.9mmol)의 테트라하이드로푸란(21mL), 에탄올(14mL) 및 물(7mL)의 혼합 용액에 수산화리튬 일수화물(1.38g, 32.8mmol)을 가하였다. 반응계를 실온에서 밤새 교반한 후 물에 부은 다음, 구연산 수용액(2M)으로 pH=4로 조절하고, 여과하고 케이크를 물 및 메틸 tert-부틸에테르로 각각 세척하고, 유기상을 감압 농축하여 황갈색 고체인 중간체 1.7(2.97g, 수율: 80%)을 수득하였다.
8-아미노-2-클로로-7H-피리도[2,3-b]아제핀-6-카르복실산(중간체 1.8)의 합성
중간체 1.7의 단계 7의 합성 방법을 이용하여 중간체 1.5를 반응시켜 중간체 1.8을 수득하였다.
8-브로모-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산(중간체 2.6)의 합성
단계 1: 중간체 2.1(20g, 57.4mmol) 및 브로모아세토니트릴(6.9g, 57.4mmol)의 에틸 아세테이트(200mL) 용액을 환류하면서 3시간 동안 교반하고, 여과하여 고체를 제거하고, 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 담황색 유상 물질인 중간체 2.2(17g, 수율: 76%)를 수득하였다.
단계 2: 4-브로모-2-니트로벤즈알데히드(10g, 43.9mmol) 및 중간체 2.2(17g, 43.9mmol)의 톨루엔(170mL)의 용액을 2시간 동안 환류하면서 교반하고, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 짧은 실리카겔 컬럼을 사용하여 여과하고, 25%의 에틸 아세테이트 석유 에테르 용액으로 용출시키며, 감압 농축하여 대부분의 용리액을 제거하고, 나머지 용액을 -18℃에서 16시간 동안 방치하였다. 고체가 석출되면 여과하고 케이크를 진공 건조시킨 후 오프 화이트 고체인 중간체 2.3(8.2g, 수율: 55%)을 수득하였다.
단계 3: 중간체 2.3(4.2g, 12.4mmol)의 아세트산(80mL) 용액을 80℃로 가열한 후, 15분 내에 상기 용액에 철분말(4.1g, 74.3mmol)을 배치로 가하고, 내부 온도가 90℃를 초과하지 않도록 하고, 첨가가 완료된 후 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 반응계를 실온으로 냉각시키고, 규조토로 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 차가운 물로 희석한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH>8로 조절하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 10%의 에틸 아세테이트 석유 에테르 용액으로 슬러리화하고, 여과하고 케이크를 진공 건조시킨 후 오프 화이트 고체인 중간체 2.4(3g, 수율: 78%)를 수득하였다.
단계 4: 중간체 2.4(3g, 9.7mmol) 및 트리에틸아민(1.47g, 14.6mmol)의 디클로로메탄(50mL) 용액에 (BOC)2O(3.2g, 14.6mmol)를 가하였다. 반응계를 실온에서 2일 동안 교반한 후 디클로로메탄으로 희석하고, 유기상을 염산(3M), 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 각각 세척하고, 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 10%의 에틸 아세테이트 석유 에테르 용액으로 슬러리화하고, 여과하고 케이크를 건조시킨 후 오프 화이트 고체인 중간체 2.5(1.6g, 수율: 40%)를 수득하였다.
단계 5: 빙욕의 조건에서 중간체 2.5(1.6g, 3.91mmol)의 테트라하이드로푸란(50mL) 용액에 수산화나트륨 수용액(1.0M, 5.9mL)을 가하였다. 반응계를 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 염산(0.5M)으로 pH=6으로 조절하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압 농축하여 담황색 거품상 고체인 중간체 2.6(1.1g, 수율: 74%)을 수득하였다.
8-브로모-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-플루오로-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산(중간체 3.1)의 합성
중간체 2.6의 합성 방법을 이용하여 단계 2의 4-브로모-2-니트로벤즈알데히드를 4-브로모-2-플루오로-6-니트로벤즈알데히드로 대체하여 중간체 3.1을 수득하였다.
2-아미노-8-브로모-6-플루오로-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산(중간체 3.2)의 합성
중간체 2.6의 단계 5의 합성 방법을 이용하여 에틸 2-아미노-8-브로모-6-플루오로-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실레이트를 반응시켜 중간체 3.2를 수득하였다.
2-아미노-8-브로모-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산(중간체 4.1)의 합성
중간체 2.6의 단계 5의 합성 방법을 이용하여 중간체 2.4를 반응시켜 중간체 4.1을 수득하였다.
tert-부틸 (2-(프로필아미노)에틸)카르바메이트(중간체 7.1)의 합성
빙욕의 조건에서 N-프로필에틸렌디아민(3.40g, 33.3mmol)의 테트라하이드로푸란(40mL) 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(2.2 g, 10.1 mmol)의 테트라하이드로푸란(30mL) 용액을 적가하고, 30분 동안 적가한 후, 반응계를 실온에서 밤새 교반하였다. 다음으로 감압 농축하고, 포화 식염수(50mL)를 가하고, 에틸 아세테이트(3×30mL)로 추출하고, 유기상을 합병한 후 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 n-펜탄(30mL)으로 용해시키고 냉장고에 밤새 방치하고, 석출된 고체를 여과하고 수집하여 실온 방치 하에 무색 유상 물질인 중간체 7.1(1.26g, 수율: 61%)을 수득하였다. m/z:[M+H]+ 203.2.
화합물의 합성
실시예 1: 8-아미노-N 6 ,N 6 -디-n-프로필-N 2 -(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일)-7H-피리도[2,3-b]아제핀-2,6-디카르복사미드(화합물 1)의 합성
단계 1: -70℃에서 DMF(30mL)에 화합물 1.7(2.97g, 8.8mmol), DIPEA(2.84g, 22mmol), 디-n-프로필아민(2.22g, 22mmol) 및 HATU(7.13g, 22mmol)를 순차적으로 가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응계를 0℃에서 20분 동안 교반하고, 반응 용액을 물에 붓고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수로 세척하며, 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 황색 유상 물질인 화합물 1.8(1.2g, 수율: 32%)을 수득하였다. m/z: [M+H]+421.0.
단계 2: 화합물 1.8(1g, 2.38mmol), Xantphos Xantphos(69mg, 0.12mmol), 팔라듐 아세테이트(53mg, 0.24mmol) 및 삼칼륨 인산염(1.51g)의 테트라하이드로푸란(10mL) 및 물(10mL)의 혼합 용액을 질소 가스와 일산화탄소로 각각 3회 치환한 후, 일산화탄소 가스의 분위기 하에 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응계를 실온으로 냉각시키고, 여과하고 케이크를 메탄올로 세척하고, 여액을 감압 농축한 후 직접 prep-HPLC(분리 조건 2)로 정제하여 갈색 고체인 화합물 1.9(220mg, 수율: 22%)을 수득하였다. m/z: [M+H]+ 431.2.
단계 3: -78℃의 조건에서 화합물 1.9(100mg, 0.23mmol) 및 N-메틸모르폴린(28mg, 0.28mmol)의 테트라하이드로푸란(10mL) 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(38mg, 0.28mmol)를 가하고, 반응 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, tert-부틸 3-아미노-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트(69mg, 0.28mmol)를 상기 반응 용액에 가하고, 반응계를 계속하여 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 승온시키고 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하고 감압 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하여 갈색 유상 물질인 화합물 1.10(100 mg, 수율: 65%)을 수득하였다. m/z: [M+H]+ 662.4.
단계 4: 화합물 1.10(100mg, 0.15mmol) 및 트리플루오로아세트산(1mL)의 디클로로메탄(3mL) 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 직접 감압 농축하고, 잔류물을 prep-HPLC(분리조건 2)로 정제하여 백색 고체인 화합물 1(24.7mg, 수율: 35%)을 수득하였다. m/z: [M+H]+ 462.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.49 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.07-7.89 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.25 (d, J = 21.2Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.34-3.25 (m, 5H), 3.03 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.68-1.46 (m, 4H), 1.02-0.59 (m, 6H).
실시예 2: 8-아미노-N 6 -(2-하이드록시에틸)-N 6 -n-프로필-N 2 -(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일)-7H-피리도[2,3-b]아제핀-2,6-디카르복사미드(화합물 2)의 합성
화합물 1의 합성 방법을 이용하여 단계 1의 디-n-프로필아민을 2-(프로필아미노)에탄올로 대체하여 백색 고체인 화합물 2를 수득하였다. m/z: [M+H]+ 464.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.48 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02-7.89 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.63-3.50 (m, 3H), 3.44 (t, J = 6.0Hz, 3H), 3.02 (t, J = 6.0Hz, 3H), 2.85 (s, 2H), 2.74 (t, J = 6.0Hz, 2H), 1.64-1.51 (m, 2H), 0.93-0.77 (m, 3H).
실시예 3: 2-아미노-N,N-디-n-프로필-8-(1-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일)카르바모일)사이클로프로필)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드(화합물 3)의 합성
단계 1: 화합물 2.6(1.1g, 2.8mmol), HATU(1.6g, 4.33mmol), 디-n-프로필아민(580mg, 22mmol) 및 DIPEA(560mg, 4.37mmol)의 DMF(10mL) 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응계를 에틸 아세테이트(100mL)로 희석한 후 물과 포화 식염수로 각각 세척하고, 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=1/20)로 정제하여 담황색 고체인 화합물 2.7(500mg, 수율: 39%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 2.7(2g, 4.31mmol), Xphos(0.2g) 및 Pd2(dba)3(0.2g)를 새로 제조된 (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)브롬화아연의 테트라하이드로푸란 용액(1eq, 30mL)에 용해시키고(WO2018/138356A1 참조), 반응계를 질소 가스로 3회 치환한 다음, 75℃에서 질소 가스의 보호 하에 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 얼음물을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여 담황색 고체인 화합물 2.8(500 mg, 수율: 24%)을 수득하였다. m/z: [M+H]+484.2.
단계 3: 화합물 2.8(500mg, 1.03mmol)의 테트라하이드로푸란(5mL), 메탄올(0.5mL) 및 물(0.5mL)의 혼합 용액에 수산화리튬 일수화물(130mg, 3.1mmol)을 가하고, 반응계를 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 반응 용액을 염산(1M)으로 중화하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압 농축하여 오프 화이트 고체인 화합물 2.9(400mg, 수율: 82%)를 수득하였다. m/z: [M+H]+470.2.
단계 4： 화합물 2.9(100mg, 0.21mmol)의 DMF(4mL) 용액에 tert-부틸 3-아미노-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트(64mg, 0.25mmol), HATU(97mg, 0.25mmol) 및 DIPEA(55mg, 0.42mmol)를 순차적으로 가하고, 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 다음 직접 플래시 컬럼 크로마토그래피(10mM 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴=15/85)로 정제하여 백색 고체인 화합물 2.10(28mg, 수율: 19%)을 수득하였다. m/z: [M+H]+701.3.
단계 5: 화합물 2.10(28mg, 0.04mmol)의 디클로로메탄(2mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 직접 감압 농축하고, 잔류물을 암모니아 메탄올 용액(7M)으로 중화한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피(10mM 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴=40/60)로 정제하여 백색 고체인 화합물 3(17mg, 수율: 85%)을 수득하였다. m/z: [M+H]+ 501.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.19 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.69 (s, 1H) , 3.78 (s, 2H), 2.97 (br. s, 2H), 2.63 (s, 6H), 1.55-0.74 (m, 17H).
실시예 4: 2-아미노-N-(2-하이드록시에틸)-N-n-프로필-8-(1-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일)카르바모일)사이클로프로필)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드(화합물 4)의 합성
화합물 3의 합성 방법을 이용하여 단계 1의 디-n-프로필아민을 2-(프로필아미노)에탄올로 대체하여 백색 고체인 화합물 4를 수득하였다. m/z: [M+H]+ 503.3.
실시예 5: 2-아미노-6-플루오로-N,N-디-n-프로필-8-(1-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3)-일)카르바모일)사이클로프로필)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드(화합물 5)의 합성
화합물 3의 합성 방법을 이용하여 단계 1의 중간체 2.6을 중간체 3.1로 대체하여 백색 고체인 화합물 5를 수득하였다. m/z: [M+H]+ 519.1.
실시예 6: 2-아미노-8-(2-옥소-2-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일)아미노)아세틸)-N,N-디-n-프로필-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드(화합물 6)의 합성
단계 1: 화합물 2.7의 합성 방법을 이용하여 화합물 4.1을 반응시켜 화합물 4.2를 수득하였다.
단계 2: 화합물 4.2(2g, 5.49mmol), 헥사메틸디스탄난(1.89g, 5.76mmol) 및 Pd(PPh3)4(127mg, 0.11mmol)의 톨루엔(25mL) 혼합물을 질소 가스로 3회 치환하고, 반응계를 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 다음으로, 반응계를 실온으로 냉각시키고, 여과하고 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 담갈색 고체인 화합물 4.3(1.45g, 수율: 59%)을 수득하였다. m/z: [M+H]+450.2.
단계 3: 화합물 4.3(1.45g, 3.24mmol)의 디클로로메탄(30mL) 용액에 트리에틸아민(0.98g, 9.71mmol), 4-디메틸아미노피리딘(79mg, 0.65mmol) 및 (Boc)2O(2.12g, 9.71mmol)를 각각 가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 직접 감압 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 담황색 고체인 화합물 4.4(1.2g, 수율: 57%)를 수득하였다. m/z: [M+H]+650.0.
단계 4: 빙욕의 조건에서 화합물 4.4(400mg, 0.62mmol), DIPEA(120mg, 0.92mmol) 및 탄산칼륨(17mg, 0.12mmol)의 무수 테트라하이드로푸란(6mL) 용액에 Pd2(dba)3(33mg, 0.06mmol)을 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환한 다음, 반응계에 모노메틸 옥살릴 클로라이드(113mg, 0.92mmol)의 테트라하이드로푸란(1mL) 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응계를 실온으로 승온시키고 밤새 교반하며, 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하고 감압 농축하며, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하여 담황색 고체인 화합물 4.5(145mg, 수율: 41%)를 수득하였다. m/z: [M+H]+594.3.
단계 5: 빙욕의 조건에서 중간체 4.5(145mg, 0.25mmol)의 테트라하이드로푸란(50mL) 용액에 수산화리튬 일수화물(289mg, 0.88mmol)의 수용액(2mL)을 가하였다. 반응계를 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 다음 염산(1M)으로 pH=7로 조절하고, 혼합물을 직접 플래시 컬럼 크로마토그래피(MeCN/NH4HCO3 (10mM)=85/15)로 정제하여 담갈색 고체인 화합물 4.6(90mg, 수율: 65%)을 수득하였다. m/z: [M+H]+558.3.
단계 6: 화합물 4.6(80mg, 0.14mmol)의 DMF(4mL) 용액에 tert-부틸 3-아미노-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트(43mg, 0.17mmol), HATU(65mg, 0.17mmol) 및 DIPEA(22mg, 0.17mmol)를 순차적으로 가하고, 반응 용액을 50℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응시켰다. 다음으로 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합병하고 감압 농축하며, 잔류물을 prep-TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/2)로 정제하여 담황색 고체인 화합물 4.7(39mg, 수율: 34%)을 수득하였다. m/z: [M+H]+789.5.
단계 7: 화합물 4.7(39mg, 0.05mmol)의 디클로로메탄(4mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 직접 감압 농축하고, 잔류물을 암모니아 메탄올 용액(7M)으로 중화한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피(10mM 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴=40/60)로 정제하여 황색 고체인 화합물 6(15mg, 수율: 62%)을 수득하였다. m/z: [M+H]+489.3.
실시예 7: 2-아미노-8-(2-메틸-1-옥소-1-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일)아미노)프로판-2-일)-N,N-디-n-프로필-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드(화합물 7)의 합성
화합물 3의 합성 방법을 이용하여 단계 2의 (1-(메톡시카보닐)사이클로프로필)브롬화아연을 (1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)브롬화아연으로 대체하여 백색 고체인 화합물 7을 수득하였다. m/z:[M+H]+ 503.3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.45 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.0Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.44-3.37 (m, 4H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.94-2.73 (m, 4H), 1.75-1.56 (m, 10H), 1.05-0.78 (m, 6H).
실시예 8: 8-아미노-N-(2-하이드록시에틸)-N-n-프로필-2-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일)아미노)-7H-피리도[2,3-b]아제핀-6-카르복사미드(화합물 8)의 합성
단계 1: 화합물 5.1(화합물 2.7의 합성 방법을 이용하여 중간체 1.7과 2-(프로필아미노)에탄올을 반응시켜 얻음)(200mg, 0.47mmol), tert-부틸 3-아미노-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트(142mg, 0.57mmol), 탄산세슘(170mg, 0.52mmol), 팔라듐 아세테이트(32mg, 0.14mmol) 및 Xantphos(82mg, 0.14mmol)의 1,4-다이옥세인(6mL) 혼합물을 질소 가스로 3회 치환하고, 반응계를 질소 가스의 보호 하에 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합병하고 감압 농축하며, 잔류물을 prep-TLC(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하여 담갈색 고체인 화합물 5.2(200mg, 수율: 67%)를 수득하였다.
단계 2: 화합물 5.2(200mg, 0.31mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하였다. 반응계를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고 잔류물을 prep-HPLC(분리조건 3)로 정제하여 담황색 고체인 화합물 8(31mg, 수율: 23%)을 수득하였다. m/z: [M+H]+436.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.08 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.09 (br. s, 1H), 6.87 (br. s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.44 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.30-3.61 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 5H), 3.00 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.82-2.62 (m, 4H), 1.65-1.47 (m, 2H), 0.81 (br. s, 3H).
실시예 9: 8-아미노-N,N-디-n-프로필-2-(1-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일)카르바모일)사이클로프로필)-7H-피리도[2,3-b]아제핀-6-카르복사미드(화합물 9)의 합성
화합물 3의 합성 방법을 이용하여 단계 1의 중간체 2.6을 중간체 1.8로 대체하여 백색 고체인 화합물 9를 수득하였다. m/z: [M+H]+ 502.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.43 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.29-3.19 (m, 5H), 3.01 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.85-2.66 (m, 4H), 1.67-1.48 (m, 6H), 1.40 (q, J = 3.6Hz, 2H), 0.82 (s, 6H).
실시예 10: 8-아미노-N-(2-하이드록시에틸)-N-n-프로필-2-(1-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일)카르바모일)사이클로프로필)-7H-피리도[2,3-b]아제핀-6-카르복사미드(화합물 10)의 합성
1.7 및 2-(프로필아미노)에탄올을 원료로 하고 화합물 3의 합성 방법을 이용하여 백색 고체인 화합물 10을 합성하였다. m/z: [M+H]+ 504.2.
실시예 11: 2-아미노-6-플루오로-N-(2-하이드록시에틸)-N-n-프로필-8-(1-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일)카르바모일)사이클로프로필)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드(화합물 11)의 합성
단계 1: 화합물 6.1(화합물 2.7의 합성 방법을 이용하여 중간체 3.1과 2-(프로필아미노)에탄올을 반응시켜 얻음)(1g, 2.06mmol), Xphos(0.1g) 및 Pd2(dba)3(0.2g)을 새로 제조된 (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)브롬화아연의 테트라하이드로푸란 용액(35mL)에 용해시키고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환한 다음, 75℃에서 질소 가스의 보호 하에 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 염화수소 메탄올 용액(1mL, 4M)을 가하여 반응을 퀀칭시킨 후 직접 플래시 컬럼 크로마토그래피(10mM 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴=0 내지 7/3)로 정제하여 오프 화이트 고체인 화합물 6.2(600mg, 수율: 72%)를 수득하였다. m/z: [M+H]+ 404.2.
단계 2: 화합물 6.2(500mg, 1.24mmol)의 DMF(2mL) 용액에 이미다졸(422mg, 6.2mmol) 및 TBSCl(561mg, 3.72mmol)을 순차적으로 가하고, 반응계를 실온에서 3시간 동안 교반한 후 직접 플래시 컬럼 크로마토그래피(10mM 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴=0 내지 4/1)로 정제하여 백색 고체인 화합물 6.3(510mg, 수율: 79%)을 수득하였다. m/z: [M+H]+ 518.2.
단계 3: 화합물 6.3(500mg, 0.97mmol)의 디클로로메탄(15mL) 용액에 트리에틸아민(220mg, 2.18mmoll) 및 (Boc)2O(285mg, 1.31mmol)를 순차적으로 가하고, 반응계를 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여 황색 오프 화이트 고체인 화합물 6.4(510mg, 수율: 85%)를 수득하였다. m/z: [M+H]+ 618.3.
단계 4: 화합물 6.4(500mg, 0.81mmol)의: 테트라하이드로푸란(2mL) 용액, 메탄올(1mL) 및 물(1mL)의 혼합 용액에 수산화리튬 일수화물(102mg, 2.43mmol)을 가하고, 반응계를 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 반응 용액을 염산(1M)으로 pH=6으로 조절하고 직접 플래시 컬럼 크로마토그래피(10mM 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴=0 내지 1/1)로 정제하여 백색 고체인 화합물 6.5(330mg, 수율: 68%)를 수득하였다. m/z: [M+H]+ 604.3.
단계 5: 화합물 6.5(50mg, 0.08mmol)의 DMF(5mL) 용액에 HATU(46mg, 0.12mmol) 및 DIPEA(31mg, 0.24mmol)를 순차적으로 가하고, 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, tert-부틸 3-아미노-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트(25mg, 0.1mmol)를 가하였다. 수득된 반응 용액을 실온에서 계속하여 16시간 동안 교반한 후 직접 플래시 컬럼 크로마토그래피(10mM 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴= 1/20 내지 3/1)로 정제하여 백색 고체인 화합물 6.6(35mg, 수율: 52%)을 수득하였다. m/z: [M+H]+ 835.4.
단계 6: 화합물 6.6(30mg, 0.04mmol)의 디클로로메탄(2mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하였다. 반응계를 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 용액을 감압 농축한 후 암모니아 메탄올(1mL, 7M) 용액을 가한 다음, 직접 플래시 컬럼 크로마토그래피(10mM 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴= 0 내지 2/1)로 정제하여 백색 고체인 화합물 11(12mg, 수율: 58%)을 수득하였다. m/z: [M+H]+521.3.
실시예 12: 2-아미노-8-(1-((5-(아미노메틸)피리딘-3-일)카르바모일)사이클로프로필)-N-(2-하이드록시에틸)-N-n-프로필-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드(화합물 12)의 합성
화합물 3의 합성 방법을 이용하여 단계 1의 디-n-프로필아민을 2-(프로필아미노)에탄올로 대체하고, 단계 3의 tert-부틸 3-아미노-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트를 tert-부틸 ((5-아미노피리딘-3-일)메틸)카르바메이트로 대체하여 백색 고체인 화합물 12를 수득하였다. m/z: [M+H]+ 477.3.
실시예 13: 2-아미노-N 4 -(2-하이드록시에틸)-N 4 -n-프로필-N 8 -(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일)-3H-벤조[b]아제핀-4,8-디카르복사미드(화합물 13)의 합성
단계 1: 화합물 2.6(8.8g, 23.1mmol)의 DMF(100mL) 용액에 DIPEA(8.9g, 69.2mmol), 2-(프로필아미노)에탄올(2.9g, 27.7mmol) 및 HATU(13.2g, 34.63mmol)를 순차적으로 가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 반응계를 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸 아세테이트(100mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수로 세척하며, 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하며, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 오프 화이트 고체인 화합물 7.7(10g, 수율: 93%)을 수득하였다. m/z: [M+H]+466.2.
단계 2: 화합물 7.7(600mg, 1.29mmol), 인산칼륨(820mg, 3.86mmol), 팔라듐 아세테이트(29mg, 0.13mmol) 및 Xantphos(37mg, 0.06mmol)의 테트라하이드로푸란(10mL) 및 물(5mL)의 혼합 용액을 질소 가스와 일산화탄소로 각각 3회 치환한 후, 일산화탄소 가스의 분위기 하에 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응계를 실온으로 냉각시킨 후 감압 농축하고, 조질의 생성물을 메탄올에 분산시키고, 여과하고 케이크를 메탄올로 세척하며, 여액을 감압 농축한 후 직접 플래시 컬럼 크로마토그래피(10mM 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴=30/70)로 정제하여 담갈색 고체인 화합물 7.8(100mg, 수율: 18%)을 수득하였다. m/z: [M+H]+ 432.2.
단계 3: 화합물 7.8(50mg, 0.11mmol), HATU(49mg, 0.13mmol) 및 DIPEA(17mg, 0.13mmol)의 DMF(3mL) 용액에 tert-부틸 3-아미노-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트(32mg, 0.13mmol)를 가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물에 부어 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하고 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(10mM 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴=30/70)로 정제하여 담갈색 고체인 화합물 7.9(25mg, 수율: 32%)를 수득하였다. m/z: [M+H]+663.2.
단계 4: 화합물 7.9(25mg, 0.04mmol) 및 트리플루오로아세트산(2mL)의 디클로로메탄(5mL) 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 직접 감압 농축하고, 잔류물을 prep-HPLC(분리조건 2)로 제조하여 백색 고체인 화합물 13(16mg, 수율: 94%)을 수득하였다. m/z: [M+H]+ 463.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.36 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99-6.76 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.55 (br.s, 4H), 3.38 (m, 5H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.67-1.43 (m, 2H), 0.86 (s, 3H).
실시예 14: 2-아미노-N,N-비스(2-하이드록시에틸)-8-(1-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일)카르바모일)사이클로프로필)-3H-벤조 [b]아제핀-4-카르복사미드(화합물 14)의 합성
단계 1: 화합물 4.1(3g, 10.7mmol), HATU(5.36g, 14.1mmol), 비스(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)아민(3.76 g, 11.3 mmol) 및 DIPEA(3.64g, 28.2mmol)의 DMF(30mL) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응계를 에틸 아세테이트(100mL)로 희석한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 각각 세척하고, 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=1/20)로 정제하여 황색 고체인 화합물 8.1(6.6g, 수율: 100%)을 수득하였다. m/z: [M+H]+596.2.
단계 2: 화합물 8.1(6.5g, 10.9mmol), Xphos(0.5g, 1mmol) 및 Pd2(dba)3(0.5g, 0.54mmol)를 새로 제조된 (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)브롬화아연의 테트라하이드로푸란 용액(1eq, 160mL)에 용해시키고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환한 다음, 75℃에서 질소 가스의 보호 하에 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 얼음물을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여 황색 고체인 화합물 8.2(4.23g, 수율: 63%)를 수득하였다. m/z: [M+H]+616.4.
단계 3: 화합물 8.2(4.23g, 6.87mmol) 및 트리에틸아민(1.74g, 17.2mmol)의 디클로로메탄(50mL) 용액에 (BOC)2O(2.25g, 14.6mmol)를 가하였다. 반응계를 실온에서 밤새 교반하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 각각 세척하고, 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하여 황색 고체인 화합물 8.3(1.24g, 수율: 25%)을 수득하였다. m/z: [M+H]+ 716.4.
단계 4: 화합물 8.3(1.23g, 1.72mmol)의 테트라하이드로푸란(2.55mL), 메탄올(0.5mL) 및 물(0.5mL)의 혼합 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트(0.88g, 6.88mmol)를 가하고, 반응계를 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 빙욕의 조건에서 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하여 황색 고체인 화합물 8.4(400mg, 수율: 83%)를 수득하였다. m/z: [M+H]+ 702.4.
단계 5: 화합물 8.4(200mg, 0.28mmol)의 DMF(5mL) 용액에 tert-부틸 3-아미노-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트(84mg, 0.34mmol), HATU(160mg, 0.42mmol) 및 DIPEA(109mg, 0.84mmol)를 순차적으로 가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 감압 농축하며, 잔류물을 prep-TLC(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하여 황색 고체인 화합물 8.5(229mg, 수율: 88%)를 수득하였다. m/z: [M+H]+993.4.
단계 6: 화합물 8.5(200mg, 0.21mmol)의 디클로로메탄(4mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 직접 감압 농축한 후 직접 prep-HPLC로 정제하여 백색 고체인 화합물 14(23mg, 수율: 21%)를 수득하였다. m/z:[M+H]+505.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD):　δ　8.38 (d,　J　= 2.4Hz, 1H), 7.68 (d,　J　= 2.0Hz, 1H), 7.37 (d,　J　= 8.0Hz, 1H), 7.24 (d,　J　= 1.6Hz, 1H), 7.17- 7.11 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.86-3.69 (m, 4H), 3.69-3.57 (m, 4H), 3.18-3.11 (m, 2H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 3H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.26-1.19 (m, 2H).
실시예 15: 2-아미노-6-플루오로-N,N-비스(2-하이드록시에틸)-8-(1-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일)카르바모일)사이클로프로필)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드(화합물 15)의 합성
화합물 14의 합성 방법을 이용하고 중간체 3.2를 원료로 사용하여 백색 고체인 화합물 15를 수득하였다. m/z: [M+H]+ 523.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD):　δ　8.42 (d,　J　= 2.4Hz, 1H), 7.72 (d,　J　= 2.4Hz, 1H), 7.12 (d,　J　= 1.6Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.92 (dd,　J　= 1.2, 10.8Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.68-3.81 (m, 8H), 3.32-3.34 (m, 2H), 3.17-3.20 (m, 2H), 2.88-2.91 (m, 2H), 1.60- 1.62 (m, 2H), 1.23-1.26 (m, 2H).
실시예 16: 2-아미노-8-(1-((5-(아미노메틸)피리딘-3-일)카르바모일)사이클로프로필)-N,N-비스(2-하이드록시에틸)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드(화합물 16)의 합성
화합물 14의 합성 방법을 이용하여 단계 5의 tert-부틸 3-아미노-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트를 tert-부틸 ((5-아미노피리딘-3-일)메틸)카르바메이트로 대체하여 백색 고체인 화합물 16을 수득하였다. m/z:[M+H]+479.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD):　δ 8.53 (d,　J　= 2.4Hz, 1H), 8.24 (d,　J　= 2.0Hz, 1H), 7.93 (t,　J　= 2.4Hz, 1H), 7.37 (d,　J　= 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d,　J　= 2.0Hz, 1H), 7.14 (dd,　J　= 1.8, 8.0Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.79-3.61 (m, 8H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.27-1.19 (m, 2H).
실시예 17: 2-아미노-N 4 -(2-아미노에틸)-N 4 -n-프로필-N 8 -(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일)-3H-벤조[b]아제핀-4,8-디카르복사미드(화합물 17)의 합성
화합물 13의 합성 방법을 이용하고 중간체 2.6 및 7.1을 원료로 사용하여 백색 고체인 화합물 17을 수득하였다. m/z:[M+H]+ 462.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.81 (s, 1 H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.59-3.44 (m, 4H), 3.41 -3.34 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 3H), 3.17-3.05 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 1.73-1.57 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2Hz, 3H).
실시예 18: 2-아미노-N 4 ,N 4 -비스(2-하이드록시에틸)-N 8 -(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일)-3H-벤조[b]아제핀-4,8 -디카르복사미드(화합물 18)의 합성
단계 1: 화합물 14의 단계 1의 합성 방법을 이용하여 2-아미노-8-(메톡시카르보닐)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 염산염을 반응시켜 담황색 고체인 화합물 9.1을 수득하였다. m/z:[M+H]+640.1.
단계 2 내지 5: 화합물 14의 단계 3 내지 6의 합성 방법을 이용하여 화합물 9.1을 반응시켜 백색 고체인 화합물 18을 수득하였다. m/z:[M+H]+ 465.2.
실시예 1 내지 18의 중간체 구조 및 동정 데이터는 다음과 같다.
실시예 19: 화합물 II-1의 합성
화합물 1(20mg, 0.04mmol), Linker-1(32mg, 0.04 mmol) 및 DIPEA(11mg, 0.09mmol)의 DMF(3mL) 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응 용액을 직접 prep-HPLC(분리 조건 2)로 정제하여 백색 고체인 화합물 II-1(24.4mg, 수율: 53%)을 수득하였다. m/z: [M+H]+ 1060.6.
실시예 20 내지 42: 화합물 II-2 내지 II-24의 합성
화합물 II-1의 합성 방법을 이용하고 화합물 2 내지 18을 각각 반응시켜 화합물 II-2 내지 II-24를 수득하였다.
실시예 43: 항체-약물 접합 반응
1. 항체-약물 접합 반응의 일반적인 방법:
1) 항체 농도 측정: 자외선/가시광선 분광 광도계(Nanodrop ONE) 및 비어-람베르트 법칙()을 사용하여 항체의 농도를 측정하였다.
2) 항체 환원: Amicon Ultra-15(30,000 MWCO, Millipore Corporation) 용기에 2mL의 항체 용액(10.4mg/mL)을 넣고, 원심분리기를 사용하여 원심분리 작업을 수행하며(3800G에서 5분 동안 원심분리), 항체 용액을 농축하였다. 항체농도 측정 방법에 따라 항체 용액의 농도를 25mg/mL로 측정하였다. 염화나트륨(50mM) 및 EDTA(2mM)를 함유한 인산 완충액(50mM, pH6.5; PBS6.5/EDTA라고 함)으로 Sephadex G-25 담체가 로딩된 NAP-25 크로마토그래피 컬럼(5mL/12mL)을 평형화하였다. 하나의 상기 NAP-25 컬럼에 1.27mL의 항체 수용액을 로딩한 다음, 분리하여 PBS6.5/EDTA로 용출된 분획을 수득하였다. 항체의 농도 측정 방법을 이용하여 항체 용액의 농도를 13mg/mL로 측정한 다음, PBS6.5/EDTA를 사용하여 항체 농도를 10mg/mL로 조절하였다. 해당 용액을 15mL 취하여 튜브에 넣고, TCEP(74μL, 2mg/mL, sigma-aldrich) 수용액을 가한 후(항체 1분자에 대해, 5당량), 25℃에서 2시간 동안 배양하였다.
3) 항체 접합: 환원 반응이 완료된 후, 3mL의 PBS6.5/EDTA 용액을 사용하여 환원 후의 항체 농도를 5mg/mL로 조절하였다. 179μL의 N,N-디메틸아세트아미드(DMA)를 가한 다음, 식(II)으로 표시되는 화합물(링커-페이로드)의 디메틸설폭사이드 용액 121μL를 가하고(10mg/mL; 항체 1분자에 대해, 10당량), DMA의 최종 비율을 약 10%로 제어하였다. 상기 용액을 실온의 조건에서 계속하여 60분 동안 교반하여 약물 링커 헤드를 항체에 접합시켰다.
4) 항체 접합 시료의 정제: NAP-25 크로마토그래피 컬럼을 인산염 완충액(PB 7.4)으로 평형화하고, 하나의 상기 NAP-25 컬럼에 6.6mL의 항체-약물 접합체 수용액을 로딩한 다음, 분리하여 PB7.4로 용출된 분획을 수득하였다. 상기 작업을 2 내지 3회 반복한 후, 용출된 분획을 수집하고, Amicon Ultra-15(30000MWCO, Millipore Corporation)를 사용하여 접합 용액을 교환하고 농축한 후, 멸균 여과하였다. 항체-약물 접합체 농도 측정 방법을 사용하여 시료 농도를 측정하였다.
2. 항체-약물 접합체에서 항체 농도의 측정
항체-약물 접합체에서 결합 약물의 농도는 항체-약물 접합체 수용액이 280nm에서의 UV 흡광도를 측정한 후, 다음과 같이 계산을 수행하여 산출하였다.
어느 한 파장에서의 총 흡광도가 시스템에 존재하는 모든 흡수 화학종의 흡광도의 합과 동일하므로(흡광도의 가산성), 항체와 약물의 접합 전후에 항체 및 약물의 몰 흡광도 계수가 변하지 않는다고 가정할 때, 항체-약물 접합체에서 항체 농도 및 약물의 농도는 하기 식을 따른다.
따라서 항체-면역 자극 접합체 농도는 이고
여기서 =4741, DAR(항체-면역 자극 접합체에서 각 항체 분자에 연결된 약물의 평균 수)은 공통 작업 III에 나타내었다.
3. 항체-약물 접합체에서 하나의 항체 분자(DAR) 당 연결된 약물의 평균 수의 측정
항체-약물 접합체에서 하나의 항체 분자 당 연결된 약물의 평균 수는 하기 방법의 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)법으로 분석하여 측정되었다.
1) 분석용 시료의 전처리
시료를 5mg/mL로 희석하고 샘플 바이알에 가하였다.
2)HPLC 분석
HPLC 기기: Waters /Waters e2695
이동상 A: 1.5M (NH4)2SO4 + 50mM 인산칼륨(pH 7.0)
이동상 B: 50mM 인산나트륨(pH 7.0)/이소프로필 알코올(75:25 V/V)
분석 컬럼: Thermo MabPac™ HIC-Butyl 5μm 4.6×100mm, PN. 088558
주입량: 5μL
유속: 1mL/min
컬럼 온도: 30℃
검출기: PDA 검출기
검출 파장: 280nm
용출 구배:
3) 데이터 분석
소수성 상호작용 크로마토그래피는 항체-약물 접합체에서 약물-항체 접합 비율(DAR)을 측정하는 데 사용될 수 있고, 접합되지 않은 항체 약물의 소수성이 가장 약하여 제일 먼저 용출되고; 8개 약물과 연결된 항체의 소수성이 가장 강하여 제일 늦게 용출되었다. 피크 면적의 백분율은 특정 수의 약물에 연결된 ADC의 상대적인 분포를 나타내며, 가중 평균 DAR=∑은 피크 면적 백분율과 접합된 약물 수로 계산되었다(상대 피크 면적×약물 연결 수) / 총 피크 면적).
4. 항체-면역 자극 접합체의 분자 크기 이질성(SEC)에 대한 분석
1) 분석용 시료의 전처리
이동상 A로 시료를 약 2.0mg/ml로 희석하고, 적당량의 희석액을 12,000rpm에서 5분 동안 원심분리한 후 상층액을 취하고 주입하여 분석하였다.
2) HPLC 분석
HPLC 기기: Waters Acquity Arc
이동상: 100mM PB + 200mM Arg·HCl + 5% IPA, pH 6.8
분석 컬럼: TOSOH TSKgel G3000 SWxl, 7.8×300mm, 5μM, 450 , PN0008541
주입량: 10μL
유속: 0.6mL/min
컬럼 온도: 30℃
검출기: PDA 검출기
검출 파장: 280nm
구배: 등용매 용출
3) 데이터 분석
블랭크 완충액의 스펙트럼과 비교하여 크로마토그램을 적분하고, 피크 면적 정규화 방법을 이용하여 모노머, 폴리머 및 저분자량 불순물의 피크 면적 백분율을 각각 계산하였다.
실시예 44 내지 66: III-1 내지 III-23의 제조
실시예 43의 통상적인 제조 방법을 이용하고, 항체(트라스투주맙, Shanghai Roche Pharmaceutical Co., Ltd.) 및 화합물 II-1 내지 II-23으로 III-1 내지 III-23을 제조하였다.
실시예 67: III-24의 합성
실시예 43의 통상적인 제조 방법을 이용하고, 항체(트라스투주맙-LALA, B801901, Shanghai Biointron Biotechnology Co., Ltd.) 및 화합물 II-4로 III-24를 제조하고, DAR 값은 4.53이었다.
실시예 68: Ref.A의 합성
실시예 43의 통상적인 제조 방법을 이용하고, 항체(트라스투주맙, Shanghai Roche Pharmaceutical Co., Ltd.) 및 화합물 A(CN110612104A 화합물 2.14)로 Ref.A를 제조하고, DAR 값은 3.21이었다.
효과예 실시예 1: TLR7 및 TLR8의 세포 활성 검출
본 실험에서 식(I)으로 표시되는 화합물의 TLR7 및 TLR8 생물학적 활성을 세포 분석법을 사용하여 측정하였다. 상기 방법은 TLR4, TLR7, TLR8 또는 TLR9와 같은 TLR 계열 구성원을 발현하는 인간 배아 신장 세포(HEK293)에서 수행되며, TLR 작용제가 TLR을 활성화한 후 하류 NF-kB의 활성화를 유발하여 분비된 배아 알칼리 포스파타제(secreted embryonic alkaline phosphatase, SEAP) 리포터 유전자를 활성화시키고, SEAP 활성을 검출하기 위하여 Quanti-Blue(InvivoGen) 시약을 사용함으로써 TLR7 및 TLR8 작용제의 활성을 반영하였다.
자세한 실험 방법은 다음과 같다.
HEK-BLUE-hTLR7 및 HEK-BLUE-hTLR8 세포주를 Invivogen 회사에서 구입하고, 4.5g/L 포도당(Sigma-Aldrich) 및 10% 소 태아 혈청을 함유한 DMEM 배지에서 배양하며, 배양 조건은 37℃, 습도 95% 및 5% CO2였다.
화합물의 시험 농도 범위는 0.5nM에서 15μM까지, 총 10개 농도 구배였다. 알려진 활성 TLR7 또는 TLR8 작용제를 양성 대조군으로, 1μL DMSO를 음성 대조군으로 가하였다.
다음과 같이 세포를 처리하였다. 세포를 배양 접시에서 옮기고 원심분리하여 배지를 제거하고, 10mL의 미리 예열된 PB를 T-150 바이알에 재현탁하고, 12mL의 미리 예열된 배지를 가하고, 가볍게 피펫팅하여 현미경 하에서 계수하였다. 배지로 즉시 200,000개/mL의 단일 세포 현탁액을 조제하고, 200μL/웰(40,000개/웰)씩 96웰 플레이트에 가하였다. DMSO의 최종 농도는 0.5%였다.
화합물을 가하고37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 24시간 동안 배양하였다.
20μL/웰 상청액을180mL의 37℃로 예열된 Quanti-Blue에 피펫팅하고, 37℃에서 1.5시간 동안 배양하고, 분광광도계를 사용하여 650nm에서 흡광도(OD 값)를 검출하였다. 작용 효과의 계산식은 다음과 같다.
효과%=(투여군의 OD 평균 값 - DMSO군의 OD 평균 값) / (양성 약물군의 OD 평균 값 - DMSO군의 OD 평균 값)Х100
농도-효과 곡선을 Graphpad 소프트웨어로 피팅하여 EC50을 계산하였다. 시험 결과는 표 4에 나타낸 바와 같다(A는 <100nM를 나타내고, B는 100nM 내지 250Nm를 나타내고, C는 250nM 내지 1μM를 나타내고, D는 >2μM를 나타내고, /는 시험하지 않음을 나타냄). 표 4의 화합물을 제외한 식(I)으로 표시되는 나머지 화합물도 모두 보다 우수한 활성을 갖는다.
효과 실시예 2: hPBMC 계에서의 활성 스크리닝
동결 보존된 인간 말초 혈액 단핵 세포(Allcells)를 37℃ 수조에서 신속하게 해동하고 10% 소 태아 혈청(Fetal bovine serum), 100U/mL 페니실린(Penicillin), 100μg/mL 스트렙토마이신(Streptomycin), 1mM 피루브산 나트륨(Sodium Pyruvate)을 함유하는 9mL의 RPMI 1640 배지(모두 Gibco 제품)에 가하였다. 실온에서 400×g로 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 배지로 재현탁하여 세포 밀도를 4×106/mL로 조절하였다. 웰당 50μL씩 96웰 평평한 바닥인 플레이트(Corning)에 가하였다. 배양계에 50μL의 배지를 가하였다.
배지로 3배 작업 농도의 시험 시료 희석액을 제조하고 웰당 50 μL씩 세포 현탁액에 가하였다. 총 반응계는 150μL이고, 식(I)으로 표시되는 화합물의 최종 농도는 400nM였다. 블랭크 대조군에 50μL의 배지를 가하고, 37℃, 5%CO2 인큐베이터에서 20시간 동안 배양하였다. 실온에서 500×g로 5분 동안 원심분리하고 상청액을 수집하였다. TNF-α의 농도를 모두 HTRF(Cisbio) 및 Infinite M1000 PRO(TECAN)로 검출하고 분석하였다. 결과, 인간 말초 혈액 단핵 세포계에서 화합물 6, 7, 9 및 10의 TNF-α 분비 값이 400nM 농도에서 500 내지2500pg/mL 사이에 있고; 나머지 식(I)으로 표시되는 화합물도 TNF-α 분비 값이 0 내지 10000pg/mL 사이에 있듯이 모두 보다 우수한 안정성을 보유하는 것으로 나타났다.
효과 실시예 3: hPBMC 및 BT474 공동배양계에서의 활성 스크리닝
동결 보존된 인간 말초 혈액 단핵 세포(Allcells)를 37℃ 수조에서 신속하게 해동하고 10% 소 태아 혈청(Fetal bovine serum), 100U/mL 페니실린(Penicillin), 100μg/mL 스트렙토마이신(Streptomycin), 1mM 피루브산 나트륨(Sodium Pyruvate)을 함유하는 9mL의 RPMI 1640 배지(모두 Gibco 제품)에 가하였다. 실온에서 400×g로 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 배지로 재현탁하여 세포 밀도를 4×106/mL로 조절하였다. 웰당 50μL씩 96웰 평평한 바닥인 플레이트(Corning)에 가하였다. 정상적인 성장 상태의 인간 유암 상피 세포 BT474(Nanjing Cobioer Biosciences Co., Ltd.)를 수집하고, RPMI 1640 완전 배지에 재현탁하여 밀도를 4×105/mL로 조절하였다. 웰당 50μL씩 96웰 플레이트에 가하고, hPBMC와 균일하게 혼합하였다.
배지로 3배 작업 농도의 시험 시료 희석액을 제조하고 웰당 50 μL씩 세포 현탁액에 가하였다. 총 반응계는 150μL이고, 식(III)으로 표시되는 화합물의 최종 농도는 500nM였다. 블랭크 대조군에 50μL의 배지를 추가하고, 37℃, 5%CO2 인큐베이터에서 20시간 동안 배양하였다. 실온에서 500×g로 5분 동안 원심분리하고 상청액을 수집하였다. TNF-α 및 IFN-γ의 농도를 모두 HTRF(Cisbio) 및 Infinite M1000 PRO(TECAN)로 검출하고 분석하였다. 결과, 인간 말초 혈액 단핵 세포계에서 화합물 III-6, III-7, III-9 및 III-10의 TNF-α 분비 값이 500nM 농도에서 5000 내지6000pg/mL 사이에 있고; 나머지 식(III)으로 표시되는 화합물도 TNF-α 분비 값이 0 내지 10000pg/mL 사이(0pg/mL를 포함하지 않음)에 있듯이 모두 보다 우수한 활성을 보유하는 것으로 나타났다.
효과 실시예 4: hPBMC 계에서의 활성 검출
동결 보존된 인간 말초 혈액 단핵 세포(Allcells)를 37℃ 수조에서 신속하게 해동하고 10% 소 태아 혈청(Fetal bovine serum), 100U/mL 페니실린(Penicillin), 100μg/mL 스트렙토마이신(Streptomycin), 1mM 피루브산 나트륨(Sodium Pyruvate)을 함유하는 9mL의 RPMI 1640 배지(모두 Gibco 제품)에 가하였다. 실온에서 400×g로 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 배지로 재현탁하여 세포 밀도를 4×106/mL로 조절하였다. 웰당 50μL씩 96웰 평평한 바닥인 플레이트(Corning)에 가하였다. 배양계에 50μL의 배지를 가하였다.
배지로 3배 작업 농도의 시험 시료 희석액을 제조하고 웰당 50μL씩 세포 현탁액에 가하였다. 총 반응계는 150μL이고, 식(III)으로 표시되는 화합물의 최종 농도는 100nM 내지 0.032nM(6개 구배)이고, 식(I)으로 표시되는 화합물의 최종 농도는 400nM 내지 0.128nM(6개 구배)이었다. 블랭크 대조군에 50μL의 배지를 가하고, 37℃, 5%CO2 인큐베이터에서 20시간 동안 배양하였다. 실온에서 500×g로 5분 동안 원심분리하고 상청액을 수집하였다. TNF-α 및 IFN-γ의 농도를 모두 HTRF(Cisbio) 및 Infinite M1000 PRO(TECAN)로 검출하고 분석하였다. TNF-α의 시험 결과는 표 5에 나타낸 바와 같다(D는 >400nM을 나타냄).
효과 실시예 5: hPBMC 및 BT474 공동배양계에서의 활성 검출
동결 보존된 인간 말초 혈액 단핵 세포(Allcells)를 37℃ 수조에서 신속하게 해동하고 10% 소 태아 혈청(Fetal bovine serum), 100U/mL 페니실린(Penicillin), 100μg/mL 스트렙토마이신(Streptomycin), 1mM 피루브산 나트륨(Sodium Pyruvate)을 함유하는 9mL의 RPMI 1640 배지(모두 Gibco 제품)에 가하였다. 실온에서 400×g로 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 배지로 재현탁하여 세포 밀도를 4×106/mL로 조절하였다. 웰당 50μL씩 96웰 평평한 바닥인 플레이트(Corning)에 가하였다. 정상적인 성장 상태의 인간 유암 상피 세포 BT474(Nanjing Cobioer Biosciences Co., Ltd.)를 수집하고, RPMI 1640 완전 배지에 재현탁하여 밀도를 4×105/mL로 조절하였다. 웰당 50μL씩 96웰 플레이트에 가하고, hPBMC와 균일하게 혼합하였다.
배지로 3배 작업 농도의 시험 시료 희석액을 제조하고 웰당 50 μL씩 세포 현탁액에 가하였다. 총 반응계는 150μL이고, 식(III)으로 표시되는 화합물의 최종 농도는 100nM 내지 0.032nM(6개 구배)였다. 블랭크 대조군에 50μL의 배지를 추가하고, 37℃, 5%CO2 인큐베이터에서 20시간 동안 배양하였다. 실온에서 500×g로 5분 동안 원심분리하고 상청액을 수집하였다. TNF-α 및 IFN-γ의 농도를 모두 HTRF(Cisbio) 및 Infinite M1000 PRO(TECAN)로 검출하고 분석하였다. TNF-α의 시험 결과는 표 5에 나타낸 바와 같다(A는 <1nM을 나타내고, B는 1 내지 10nM을 나타내고, C는 >10nM을 나타냄).
효과 실시예 6: PK 총 항체 농도 검출
목적: 두 가지 ISAC 화합물 및 트라스투주맙의 총 항체 농도를 PK 검출하고자 한다(마우스에게 20mg/kg을 복강내 주사함).
단계: 96웰 플레이트에 염소 항인간 IgG 항체를 코팅하고, 4℃의 냉장고에 밤새 보관한 후, 다음날 PBS/0.05% Tween20으로 3회 세척한 후, PBS/0.05%Tween20/1% BSA로 플레이트를 밀봉하고, 37℃에서 1 내지 2시간 동안 배양하고, 3회 세척하며, 웰에 희석한 후의 표준 물질과 시험 시료를 가하고, 실온에서 2시간 동안 배양하고, 3회 세척하고, 이어서 완충액으로 희석한 HRP 표지된 항인간 IgG 항체를 가하고, 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 마지막으로 발색 용액을 가하고, 실온에서 10분 동안 배양한 후 반응을 종료하고, 흡광도 450nm에서 OD 값을 판독하고, 실험 결과는 표 6에 나타내었다.
결론: 마우스에게 20mg/kg을 복강내 투여한 후, III-4의 AUC(총 항체) 및 Cmax는 Ref.A보다 높았다. III-4의 t1/2는 Ref.A보다 길었다. 트라스투주맙의 AUC, Cmax 및 AUC는 모두 III-4 및 Ref.A보다 높았다.
효과 실시예 7: MC38-HER2 마우스 결장암 세포의 마우스에서 피하 이종이식 종양 모델의 생체내 약력학 실험
세포 배양: MC38-HER2 마우스 결장암 세포를 10% 소 태아 혈청 및 4 μg/mL 퓨로마이신을 함유하는 DMEM 배지에서 37℃에서 5%CO2를 함유하는 항온 인큐베이터에서 단층 배양으로 유지하였다. 종양 세포를 주 2회 계대배양하였다. 접종을 위하여 지수 성장 단계의 세포를 수확하고 계수하였다.
실험 동물: B6-hTLR8-HO 마우스, 6 내지 8주령, 18 내지 22g.
하기 표 7과 같이 비히클, III-11, III-12, III-24 및 Ref.A에 대해 총 5개의 실험군을 설정하였다.
참고: i.p.: 복강내 투여
실험 방법: MC38-HER2 세포주(5.0×106/마우스)를 실험 쥐의 오른쪽 등에 피하 접종하고, 각 마우스의 접종량은 0.1mL이며, 종양의 성장 상황을 정기적으로 관찰하고, 종양이 약 100mm3까지 성장하였을 때 종양의 크기와 마우스의 체중에 따라 무작위로 군을 나누고, 표 7에 나타낸 투여 계획에 따라 투여하고, 전반 실험 과정에서 주 2회 마우스의 체중과 종양 크기를 측정하였다.
종양 크기 계산식: 종양 부피(mm3)=0.5×(종양의 긴 직경×종양의 짧은 직경2).
실험 결과는 표 8 및 도 1에 나타내었다.

Claims (33)

  1. 하기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:

    상기 식에서,
    α 및 β는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이고; 또한 α 및 β에서 적어도 하나는 단일 결합이고;
    m은 0 또는 1이고;
    X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고;
    R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7, -C(S)-NR9-L1-R7, -NR9-L1-R7, -NR9-C(O)-L1-R7, -NR9-C(O)-NR9-L1-R7, -O-L1-R7, -S(O)2-NR9-L1-R7, -CH=CH-L1-R7 또는 -S(O)2-L1-R7이고;
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
    R4 및 R4’는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; 상기 R4 또는 R4’는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-OC(O)Ra, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; 또는 R4 및 R4’는 이들에 공동으로 연결된 N 원자와 함께 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 추가로 1내지 3개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-OC(O)Ra, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
    R5는 =O, =NRa, -ORa 또는 -NRaRb이고;
    R5’는 존재하지 않거나, R5’는 -Rc, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 또는 -L2-C(O)ORb이고;
    R7은 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 8원 내지 12원 융합 고리기이고; 상기 R7은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, -Rc, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    R8 및 R8’은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이고, 상기 R8 또는 R8’은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; R8 및 R8’은 각각 독립적인 치환기이거나, R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소, 티오, C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
    R9는 수소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
    W는 Cy1, -SRd, -ORd, -OC(O)Re, -OC(O)NReRe’, -C(O)ORe, -C(O)Re, -C(O)NReRe’, -C(O)NReS(O)2Re, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NReRe’, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NReRe’, -S(O)1-2Re, -S(O)2NReRe’, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)2N(Re)C(O)Re’, -P(O)(ORe)2, -P(O)(ORe)Re’, -OP(O)(ORe)2 또는 -B(ORe)2이고;
    Cy1은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 상기 Cy1은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시아노, -Rc, -L4-SRd, -L4-OC(O)Re, -L4-C(O)ORe, -L4-C(O)Re, -L4-C(O)NReRe’, -L4-NRdC(O)Re, -L4-NRdS(O)2Re, -L4-S(O)1-2Re, -L4-S(O)2NReRe’, -L4-ORd 및 -L4-NReRe’에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 연결 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌이고; L1, L2, L3 또는 L4는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 옥소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    각 Ra, Rb, Rd, Re 및 Re’는 각각 독립적으로 -Rc, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬 C1-6알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 C1-6알킬, 페닐 C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 C1-6알킬이고; 상기 Ra, Rb, Rd, Re 또는 Re’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -ORf, -OC(O)-L4-Rf, -NRfRf’, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬 및 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
    각 Rf 및 Rf’는 각각 독립적으로 -Rc, -NHRc 또는 C1-6알킬이고;
    각 Rc는 각각 독립적으로 수소이고;
    또한 식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 조건 중의 1개, 2개, 3개 또는 4개를 충족시키며;
    (1) m은 1이고;
    (2) R은 -C(S)-NR9-L1-R7, -NR9-L1-R7, -NR9-C(O)-L1-R7, -NR9-C(O)-NR9-L1-R7, -O-L1-R7, -S(O)2-NR9-L1-R7, -CH=CH-L1-R7 또는 -S(O)2-L1-R7이고;
    (3) X1, X2 및 X3에서 적어도 하나는 N이고;
    (4) R4 및 R4’에서 적어도 하나는 하나 또는 복수개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-OC(O)Ra, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 하기 조건 중의 하나 또는 복수개를 충족하는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
    a) R7에서 상기 8원 내지 12원 융합 고리기는 고리 A 융합 고리 B이고, 상기 고리 A는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 고리 B는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알켄이고; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 헤테로 원자는 N, O 및 S 중의 하나 또는 복수에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개이고; 상기 5원 내지 6원 헤테로사이클로알켄에서 헤테로 원자는 N, O 및 S 중의 하나 또는 복수에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개이며;
    b) R7에서 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 헤테로 원자는 N, O 및 S 중의 하나 또는 복수에서 선택되고, 헤테로 원자 수는 1개, 2개 또는 3개이고;
    c) L3에서 C1-6알킬렌은 C1-3알킬렌이고;
    d) R8 및 R8’에서 상기 알킬은 C1-6알킬이고;
    e) R8 및 R8’이 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 형성한 C3-10사이클로알킬은 포화 단일 고리기이고;
    f) R8 및 R8’이 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 형성한 C3-10사이클로알킬은 C3-6사이클로알킬이며;
    g) R1, R2 및 R3에서 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
    h) R4 및 R4’에서 상기 알킬은 C1-6알킬이다.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 하기 조건 중의 하나 또는 복수개를 충족하는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
    i) R7에서 상기 8원 내지 12원 융합 고리기는 고리 A 융합 고리 B이고, 상기 고리 A는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 고리 B는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알켄이고, 이는 상기 고리 A를 통해 상기 L1에 연결되고; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 헤테로 원자는 N이고, 헤테로 원자 수는 1개 또는 2개이고; 상기 5원 내지 6원 헤테로사이클로알켄에서 헤테로 원자는 N이고, 헤테로 원자 수는 1개 또는 2개이며;
    j) R7에서 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 헤테로 원자는 N이고, 헤테로 원자 수는 1개 또는 2개이고;
    k) L3에서 C1-6알킬렌은 -CH2-, -CH2CH2 또는 -CH2CH2CH2-이고;
    l) R8 및 R8’에서 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    m) R8 및 R8’이 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 형성한 C3-10사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
    n) R1, R2 및 R3에서 상기 할로겐은 불소이고;
    o) R4 및 R4’에서 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 하기 조건 중의 하나 또는 복수개를 충족하는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
    p) R7에서 상기 8원 내지 12원 융합 고리기는 이고;
    q) R7에서 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴은 피리딜이고;
    r) R4는 -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH3이고;
    s) R4’는 -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH3이다.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 하기 조건 중의 하나 또는 복수개를 충족하는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
    t) R7에서 상기 8원 내지 12원 융합 고리기는 이고;
    u) R7에서 상기 하나의 -L3-W에 의해 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴은 이고;
    v) R4는 -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH3이고; R4’는 -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH3이다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 적어도 한 항에 있어서,
    상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 하기 조건 중의 하나 또는 복수개를 충족하는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
    w) m은 1이고, R8 및 R8’은 각각 독립적으로 치환되지 않는 알킬이거나; R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소 또는 치환되지 않은 C3-10사이클로알킬을 형성하고;
    x) R은 -C(S)-NR9-L1-R7, -NR9-L1-R7, -NR9-C(O)-L1-R7, -NR9-C(O)-NR9-L1-R7, -O-L1-R7, -S(O)2-NR9-L1-R7, -CH=CH-L1-R7 또는 -S(O)2-L1-R7이고;
    y) X1, X2 및 X3에서 적어도 하나는 N이고;
    z) R4 및 R4’에서 적어도 하나는 하나 또는 복수개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-OC(O)Ra, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 하기 조건 중의 하나 또는 복수개를 충족하는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
    aa) R은 -C(S)-NR9-L1-R7 또는 -NR9-L1-R7이고;
    bb) X1은 N이고;
    cc) R4 및 R4’에서 적어도 하나는 하나 또는 복수개의 -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 하기 조건 중의 하나 또는 복수개를 충족하는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
    dd) R은 -NR9-L1-R7이고;
    ee) X1은 N이고, X2 및 X3은 CH이고;
    ff) R4 및 R4’는 각각 독립적으로 알킬이고; 상기 R4 또는 R4’에서 적어도 하나는 하나 또는 복수개의 -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
  9. 제1항 내지 제5항 중 적어도 한 항에 있어서,
    상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 하기 조건 중의 하나 또는 복수개를 충족하는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
    gg) R은 -C(O)-NR9-L1-R7, -C(S)-NR9-L1-R7 또는 -NR9-L1-R7이고; R9는 수소이고, L1은 연결 결합이고, R7은 치환되지 않은 8원 내지 12원 융합 고리기 또는 하나의 -L3-W에 의해 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고; L3은 C1-6알킬렌이고, W는 -NRdRe이고; Rd 및 Re는 -Rc이고, Rc는 수소이며;
    hh) m은 0 또는 1이고; R8 및 R8’은 각각 독립적으로 치환되지 않는 알킬이거나; R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소 또는 치환되지 않은 C3-10사이클로알킬을 형성하고;
    ii) X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고; R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 또는 시아노이고;
    jj) α는 이중 결합이고, R5’는 존재하지 않으며; β는 단일 결합이고, R5는 -NRaRb이고; Ra 및 Rb는 -Rc이고, Rc는 수소이고;
    kk) R4 및 R4’는 각각 독립적으로 알킬이고; 상기 R4 및 R4’는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; L2는 연결 결합이고; Ra 및 Rb는 -Rc이고, Rc는 수소이다.
  10. 제1항 내지 제5항 중 적어도 한 항에 있어서,
    상기 식(I)으로 표시되는 화합물의 정의가 하기의 어느 한 방안에 기재된 바와 같은 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
    방안 10-1:
    R은 -C(O)-NR9-L1-R7, -C(S)-NR9-L1-R7 또는 -NR9-L1-R7이고; R9는 수소이고, L1은 연결 결합이고, R7은 치환되지 않은 8원 내지 12원 융합 고리기 또는 하나의 -L3-W에 의해 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고; L3은 C1-6알킬렌이고, W는 -NRdRe이고;
    m은 0 또는 1이고; R8 및 R8’은 각각 독립적으로 치환되지 않는 알킬이거나; R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소 또는 치환되지 않은 C3-10사이클로알킬을 형성하고;
    X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고; R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 또는 시아노이고;
    α는 이중 결합이고, R5’는 존재하지 않으며; β는 단일 결합이고, R5는 -NRaRb이고;
    R4 및 R4’는 각각 독립적으로 알킬이고; 상기 R4 및 R4’는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; L2는 연결 결합이고;
    Ra, Rb, Rd 및 Re는 -Rc이고, Rc는 수소이고;
    또한 식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 조건 중의 1개, 2개, 3개 또는 4개를 충족시킨다.
    (1) m은 1이고;
    (2) R은 -C(S)-NR9-L1-R7 또는 -NR9-L1-R7이고;
    (3) X1, X2 및 X3에서 적어도 하나는 N이고;
    (4) R4 및 R4’에서 적어도 하나는 하나 또는 복수개의 -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
    방안 10-2:
    α 및 β는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이고; 또한 α 및 β에서 적어도 하나는 단일 결합이고;
    m은 0 또는 1이고;
    X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고; 또한 X1은 CR2이고, X2가 CR3이고 X3이 CR1인 경우, m은 1이고;
    R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7, -C(S)-NR9-L1-R7, -NR9-L1-R7, -NR9-C(O)-L1-R7, -NR9-C(O)-NR9-L1-R7, -O-L1-R7, -S(O)2-NR9-L1-R7, -CH=CH-L1-R7 또는 -S(O)2-L1-R7이고;
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
    R4 및 R4’는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; 상기 R4 또는 R4’는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-OC(O)Ra, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; 또는 R4 및 R4’는 이들에 공동으로 연결된 N 원자와 함께 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 추가로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-OC(O)Ra, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
    R5는 =O, =NRa, -ORa 또는 -NRaRb이고;
    R5’가 존재하지 않거나, R5’는 -Rc, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 또는 -L2-C(O)ORb이고;
    R7은 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 8원 내지12원 융합 고리기이고; 상기 R7은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, -Rc, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    R8 및 R8’은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이고, 상기 R8 또는 R8’은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; R8 및 R8’은 각각 독립적인 치환기이거나, R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소, 티오, C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
    R9는 수소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
    W는 Cy1, -SRd, -ORd, -OC(O)Re, -OC(O)NReRe’, -C(O)ORe, -C(O)Re, -C(O)NReRe’, -C(O)NReS(O)2Re, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NReRe’, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NReRe’, -S(O)1-2Re, -S(O)2NReRe’, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)2N(Re)C(O)Re’, -P(O)(ORe)2, -P(O)(ORe)Re’, -OP(O)(ORe)2 또는 -B(ORe)2이고;
    Cy1은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 상기 Cy1은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시아노, -Rc, -L4-SRd, -L4-OC(O)Re, -L4-C(O)ORe, -L4-C(O)Re, -L4-C(O)NReRe’, -L4-NRdC(O)Re, -L4-NRdS(O)2Re, -L4-S(O)1-2Re, -L4-S(O)2NReRe’, -L4-ORd 및 -L4-NReRe’에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 연결 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌이고; 상기 L1, L2, L3 또는 L4는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 옥소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    각 Ra, Rb, Rd, Re 및 Re’는 각각 독립적으로 -Rc, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬 C1-6알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 C1-6알킬, 페닐 C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 C1-6알킬이고; 상기 Ra, Rb, Rd, Re 또는 Re’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -ORf, -OC(O)-L4-Rf, -NRfRf’, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬 및 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
    각 Rf 및 Rf’는 각각 독립적으로 -Rc, -NHRc 또는 C1-6알킬이고;
    각 Rc는 각각 독립적으로 수소이고;
    방안 10-3:
    α 및 β는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이고; 또한 α 및 β에서 적어도 하나는 단일 결합이고;
    m은 0 또는 1이고;
    X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고; 또한 X1은 CR2이고, X2가 CR3이고 X3이 CR1인 경우, m은 1이고;
    R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7, -C(S)-NR9-L1-R7, -NR9-L1-R7, -NR9-C(O)-L1-R7, -NR9-C(O)-NR9-L1-R7, -O-L1-R7, -S(O)2-NR9-L1-R7, -CH=CH-L1-R7 또는 -S(O)2-L1-R7이고;
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
    R4 및 R4’는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; 상기 R4 또는 R4’는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; 또는 R4 및 R4’는 이들에 공동으로 연결된 N 원자와 함께 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 추가로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
    R5는 =O, =NRa, -ORa 또는 -NRaRb이고;
    R5’는 존재하지 않거나, R5’는 -Rc, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 또는 -L2-C(O)ORb이고;
    R7은 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 8원 내지 12원 융합 고리기이고; 상기 R7은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, -Rc, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    R8 및 R8’은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이고, 상기 R8 또는 R8’은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; R8 및 R8’은 각각 독립적인 치환기이거나, R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소, 티오, C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
    R9는 수소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
    W는 Cy1, -SRd, -ORd, -OC(O)Re, -OC(O)NReRe’, -C(O)ORe, -C(O)Re, -C(O)NReRe’, -C(O)NReS(O)2Re -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NReRe’, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NReRe’, -S(O)1-2Re, -S(O)2NReRe’, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)2N(Re)C(O)Re’, -P(O)(ORe)2, -P(O)(ORe)Re’, -OP(O)(ORe)2 또는 -B(ORe)2이고;
    Cy1은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 상기 Cy1은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시아노, -Rc, -L4-SRd, -L4-OC(O)Re, -L4-C(O)ORe, -L4-C(O)Re, -L4-C(O)NReRe’, -L4-NRdC(O)Re, -L4-NRdS(O)2Re, -L4-S(O)1-2Re, -L4-S(O)2NReRe’, -L4-ORd 및 -L4-NReRe’에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 연결 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌이고; 상기 L1, L2, L3 또는 L4는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 옥소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    각 Ra, Rb, Rd, Re 및 Re’는 각각 독립적으로 -Rc, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬 C1-6알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 C1-6알킬, 페닐 C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 C1-6알킬이고; 상기 각 Ra, Rb, Rd, Re 또는 Re’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -ORf, -NRfRf’, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬 및 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
    각 Rf 및 Rf’는 각각 독립적으로 -Rc, -NHRc 또는 C1-6알킬이고;
    각 Rc는 각각 독립적으로 수소이다.
  11. 제1항 내지 제5항 중 적어도 한 항에 있어서,
    상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 하기의 어느 한 화합물인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:


  12. 하기의 어느 한 화합물인 것을 특징으로 하는 질소 함유 화합물:


  13. 하기 식(II’)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
    ;
    상기 식에서,
    D는 제1항 내지 제11항 중 적어도 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물이 하나의 수소 원자를 잃어 형성된 기이고;
    LinkerX는 연결체 2이다.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 식(II’)으로 표시되는 화합물이 하기 조건 중의 하나 또는 복수개를 충족하는 것을 특징으로 하는 식(II’)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
    ll) 상기 D는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 기 R7에서 하나의 수소 원자를 잃어 형성된 기이고;
    mm) 상기 LinkerX는 분해성 연결체 또는 비분해성 연결체이다.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 식(II’)으로 표시되는 화합물이 하기 조건 중의 하나 또는 복수개를 충족하는 것을 특징으로 하는 식(II’)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
    nn) 상기 D는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 기 R7의 2차 아민 또는 1차 아민에서 하나의 수소 원자를 잃어 형성된 기이고;
    oo) 상기 LinkerX는 리소좀 효소에 의해 분해가능한 연결체이다.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 식(II’)으로 표시되는 화합물이 하기 조건 중의 하나 또는 복수개를 충족하는 것을 특징으로 하는 식(II’)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
    pp) 상기 D는 또는 의 a 말단을 통해 상기 LinkerX에 연결되고;
    qq) 상기 LinkerX는 이고;
    x는 0, 1, 2 또는 3이고;
    u는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    w는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    각 L5는 각각 독립적으로 , , , 또는 이고; p는 1, 2 또는 3이고; 각 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, 니트로, 시아노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, -OC(O)R11 또는 -C(O)N(R11)2이고; R11은 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알킬아미노 C1-6알킬이며;
    각 Z는 각각 독립적으로 , , , , , 및 -(CH2CH2O)o7-이고; 각 o1, o2, o3, o4, o5, o6, o7은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; 각 R12a, R12b 및 R12c는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -SO3H, , , , , , , , , 또는 이고; 각 R13a 및 각 R13b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    각 T는 각각 독립적으로 -(CH2)v1-, -(CH2CH2O)v2-, , , , , 또는 이고; v1, v2, v3, v4 및 v5는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    M’은 , , 또는 이다.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 식(II’)으로 표시되는 화합물이 하기 조건 중의 하나 또는 복수개를 충족하는 것을 특징으로 하는 식(II’)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
    rr) 상기 L5는 이고;
    ss) 상기 L5의 카르보닐 말단은 상기 D에 연결되고;
    tt) 상기 Z는 아미노산이고;
    uu) 상기 는 펩타이드 사슬이고;
    vv) 상기 의 카르보닐 말단은 상기 L5의 아미노 말단에 연결되고;
    ww) 상기 는 또는 이고;
    xx) 상기 T의 카르보닐 말단은 상기 의 아미노 말단에 연결되고;
    yy) 상기 M’의 아미노 말단은 상기 T의 비카르보닐 말단에 연결된다.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 LinkerX가 이고,
    x는 1이고;
    u는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    w는 1이고;
    L5는 이고; p는 1이고; R10은 수소이고; 상기 L5의 카르보닐 말단은 상기 D에 연결되고;
    각 Z는 각각 독립적으로 이고, 각 R12a는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 또는 이고; 상기 의 카르보닐 말단은 상기 L5의 아미노 말단에 연결되고;
    T는 이고; v3은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 상기 T의 카르보닐 말단은 상기 의 아미노 말단에 연결되고;
    M’은 이고, 상기 M’의 아미노 말단이 상기 T의 비카르보닐 말단에 연결되는 것을 특징으로 하는 식(II’)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물.
  19. 제13항 내지 제18항 중 적어도 한 항에 있어서,
    상기 식(II’)으로 표시되는 화합물의 정의가 하기의 어느 한 방안에 기재된 바와 같은 것을 특징으로 하는 식(II’)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
    방안 19-1:
    상기 식(II’)으로 표시되는 화합물은 이고;
    D는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 하나의 수소 원자를 잃어 형성된 기이고;
    x는 0, 1, 2 또는 3이고;
    u는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    w는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    각 L5는 각각 독립적으로 , , , 또는 이고; p는 1, 2 또는 3이고; 각 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, 니트로, 시아노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, -OC(O)R11 또는 -C(O)N(R11)2이고; R11은 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알킬아미노 C1-6알킬이며;
    각 Z는 각각 독립적으로 , , , , , 및 -(CH2CH2O)o7-이고; 각 o1, o2, o3, o4, o5, o6, o7은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; 각 R12a, R12b 및 R12c는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -SO3H, , , , , , , , , 또는 이고; 각 R13a 및 각 R13b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    각 T는 각각 독립적으로 -(CH2)v1-, -(CH2CH2O)v2-, , , , , 또는 이고; v1, v2, v3, v4 및 v5는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    M’은 , , 또는 이며;
    방안 19-2:
    상기 D는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 기 R7에서 하나의 수소 원자를 잃어 형성된 기이고;
    상기 LinkerX는 이고;
    x는 1이고;
    u는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    w는 1이고;
    L5는 이고; p는 1이고; R10은 수소이고; 상기 L5의 카르보닐 말단은 상기 D에 연결되고;
    각 Z는 각각 독립적으로 이고; 각 R12a는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 또는 이고; 상기 의 카르보닐 말단은 상기 L5의 아미노 말단에 연결되고;
    T는 이고; v3은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 상기 T의 카르보닐 말단은 상기 의 아미노 말단에 연결되고;
    M’은 이고, 상기 M’의 아미노 말단은 상기 T의 비카르보닐 말단에 연결되며;
    방안 19-3:
    상기 식(II’)으로 표시되는 화합물은 이고;
    상기 식에서, D는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물이고;
    ;
    α 및 β는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이고; 또한 α 및 β에서 적어도 하나는 단일 결합이고;
    m은 0 또는 1이고;
    X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고; 또한 X1이 CR2이고, X2가 CR3이고 X3이 CR1인 경우, m은 1이고;
    R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7, -C(S)-NR9-L1-R7, -NR9-L1-R7, -NR9-C(O)-L1-R7, -NR9-C(O)-NR9-L1-R7, -O-L1-R7, -S(O)2-NR9-L1-R7, -CH=CH-L1-R7 또는 -S(O)2-L1-R7이고;
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
    R4 및 R4’는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; 상기 R4 또는 R4’는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-OC(O)Ra, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; 또는 R4 및 R4’는 이들에 공동으로 연결된 N 원자와 함께 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 추가로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-OC(O)Ra, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
    R5는 =O, =NRa, -ORa 또는 -NRaRb이고;
    R5’는 존재하지 않거나, R5’는 -Rc, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 또는 -L2-C(O)ORb이고;
    R7은 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 8원 내지12원 융합 고리기이고; 상기 R7은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, -Rc, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    R8 및 R8’은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이고, 상기 R8 또는 R8’은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; R8 및 R8’은 각각 독립적인 치환기이거나, R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소, 티오, C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
    R9는 수소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
    W는 Cy1, -SRd, -ORd, -OC(O)Re, -OC(O)NReRe’, -C(O)ORe, -C(O)Re, -C(O)NReRe’, -C(O)NReS(O)2Re -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NReRe’, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NReRe’, -S(O)1-2Re, -S(O)2NReRe’, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)2N(Re)C(O)Re’, -P(O)(ORe)2, -P(O)(ORe)Re’, -OP(O)(ORe)2 또는 -B(ORe)2이고;
    Cy1은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 상기 Cy1은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시아노, -Rc, -L4-SRd, -L4-OC(O)Re, -L4-C(O)ORe, -L4-C(O)Re, -L4-C(O)NReRe’, -L4-NRdC(O)Re, -L4-NRdS(O)2Re, -L4-S(O)1-2Re, -L4-S(O)2NReRe’, -L4-ORd 및 -L4-NReRe’에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 연결 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌이고; 상기 L1, L2, L3 또는 L4는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 옥소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    각 Ra, Rb, Rd, Re 및 Re’는 각각 독립적으로 -Rc, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬 C1-6알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 C1-6알킬, 페닐 C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 C1-6알킬이고; 상기 Ra, Rb, Rd, Re 또는 Re’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -ORf, -OC(O)-L4-Rf, -NRfRf’, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬 및 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
    각 Rf 및 Rf’는 각각 독립적으로 -Rc, -NHRc 또는 C1-6알킬이고;
    각 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 연결 결합이고; 또한 D에서 적어도 하나의 Rc는 연결 결합이고;
    x는 0, 1, 2 또는 3이고;
    u는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    w는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    각 L5는 각각 독립적으로 , , , 또는 이고; p는 1, 2 또는 3이고; 각 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, 니트로, 시아노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, -OC(O)R11 또는 -C(O)N(R11)2이고; R11은 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알킬아미노 C1-6알킬이며;
    각 Z는 각각 독립적으로 , , , , , 및 -(CH2CH2O)o7-이고; 각 o1, o2, o3, o4, o5, o6, o7은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; 각 R12a, R12b 및 R12c는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -SO3H, , , , , , , , , 또는 이고; 각 R13a 및 각 R13b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    각 T는 각각 독립적으로 -(CH2)v1-, -(CH2CH2O)v2-, , , , , 또는 이고; v1, v2, v3, v4 및 v5는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    M’은 , , 또는 이며;
    방안 19-4:
    상기 식(II’)으로 표시되는 화합물은 이고;
    상기 식에서, D는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물이고;
    ;
    α 및 β는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이고; 또한 α 및 β에서 적어도 하나는 단일 결합이고;
    m은 0 또는 1이고;
    X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고; 또한 X1이 CR2이고, X2가 CR3이고 X3이 CR1인 경우, m은 1이고;
    R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7, -C(S)-NR9-L1-R7, -NR9-L1-R7, -NR9-C(O)-L1-R7, -NR9-C(O)-NR9-L1-R7, -O-L1-R7, -S(O)2-NR9-L1-R7, -CH=CH-L1-R7 또는 -S(O)2-L1-R7이고;
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
    R4 및 R4’는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; 상기 R4 또는 R4’는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; 또는 R4 및 R4’는 이들에 공동으로 연결된 N 원자와 함께 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 추가로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
    R5는 =O, =NRa, -ORa 또는 -NRaRb이고;
    R5’는 존재하지 않거나, R5’는 -Rc, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 또는 -L2-C(O)ORb이고;
    R7은 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 8원 내지12원 융합 고리기이고; 상기 R7은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, -Rc, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    R8 및 R8’은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이고, 상기 R8 또는 R8’은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; R8 및 R8’은 각각 독립적인 치환기이거나, R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소, 티오, C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
    R9는 수소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
    W는 Cy1, -SRd, -ORd, -OC(O)Re, -OC(O)NReRe’, -C(O)ORe, -C(O)Re, -C(O)NReRe’, -C(O)NReS(O)2Re -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NReRe’, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NReRe’, -S(O)1-2Re, -S(O)2NReRe’, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)2N(Re)C(O)Re’, -P(O)(ORe)2, -P(O)(ORe)Re’, -OP(O)(ORe)2 또는 -B(ORe)2이고;
    Cy1은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 상기 Cy1은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시아노, -Rc, -L4-SRd, -L4-OC(O)Re, -L4-C(O)ORe, -L4-C(O)Re, -L4-C(O)NReRe’, -L4-NRdC(O)Re, -L4-NRdS(O)2Re, -L4-S(O)1-2Re, -L4-S(O)2NReRe’, -L4-ORd 및 -L4-NReRe’에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 연결 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌이고; 상기 L1, L2, L3 또는 L4는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 옥소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    각 Ra, Rb, Rd, Re 및 Re’는 각각 독립적으로 -Rc, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬 C1-6알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 C1-6알킬, 페닐 C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 C1-6알킬이고; 상기 Ra, Rb, Rd, Re 또는 Re’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -ORf, -NRfRf’, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬 및 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
    각 Rf 및 Rf’는 각각 독립적으로 -Rc, -NHRc 또는 C1-6알킬이고;
    각 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 연결 결합이고; 또한 D에서 적어도 하나의 Rc는 연결 결합이고;
    x는 0, 1, 2 또는 3이고;
    u는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    w는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    각 L5는 각각 독립적으로 , , , 또는 이고; p는 1, 2 또는 3이고; 각 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, 니트로, 시아노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, -OC(O)R11 또는 -C(O)N(R11)2이고; R11은 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알킬아미노 C1-6알킬이며;
    각 Z는 독립적으로 , , , , , 및 -(CH2CH2O)o7-이고; 각 o1, o2, o3, o4, o5, o6, o7은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; 각 R12a, R12b 및 R12c는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -SO3H, , , , , , , , , 또는 이고; 각 R13a 및 각 R13b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    각 T는 각각 독립적으로 -(CH2)v1-, -(CH2CH2O)v2-, , , , , 또는 이고; v1, v2, v3, v4 및 v5는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    M’은 , , 또는 이다.
  20. 제13항 내지 제18항 중 적어도 한 항에 있어서,
    상기 식(II’)으로 표시되는 화합물이 하기의 어느 한 화합물인 것을 특징으로 하는 식(II’)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물.
    , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
  21. 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

    상기 식에서, Ab는 항체이고;
    L은 Ab와 D를 연결하는 연결체이고;
    D는 제1항 내지 제11항 중 적어도 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물이 하나의 수소 원자를 잃어 형성된 기이고;
    t는 1 내지 8 사이의 임의의 값이다.
  22. 제21항에 있어서,
    식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체가 하기 조건 중의 하나 또는 복수를 충족하는 것을 특징으로 하는 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    zz) 상기 항체는 항원에 결합할 수 있는 하나 또는 복수개의 항원 결합 도메인을 포함하고;
    aaa) 상기 항체는 하나의 Fc 영역을 포함하고;
    bbb) 상기 항체는 단클론 항체이고;
    ccc) 상기 D는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 기 R7에서 하나의 수소 원자를 잃어 형성된 기이고;
    ddd) 상기 L은 분해성 연결체 또는 비분해성 연결체이며;
    eee) 상기 t는 2 내지 5 사이의 임의의 값이다.
  23. 제22항에 있어서,
    식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체가 하기 조건 중의 하나 또는 복수를 충족하는 것을 특징으로 하는 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    fff) 상기 항체는 항원에 결합할 수 있는 하나 또는 두 개의 항원 결합 도메인을 포함하고;
    ggg) 상기 D는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 기 R7의 2차 아민 또는 1차 아민에서 하나의 수소 원자를 잃어 형성된 기이고;
    hhh) 상기 L은 리소좀 효소에 의해 분해가능한 연결체이다.
  24. 제23항에 있어서,
    식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체가 하기 조건 중의 하나 또는 복수를 충족하는 것을 특징으로 하는 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    iii) 상기 항체는 항-HER2 항체이고;
    jjj) 상기 D는 또는 의 a 말단을 통해 상기 Linker에 연결되고;
    kkk) 상기 L은 이고;
    x는 0, 1, 2 또는 3이고;
    u는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    w는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    각 L5는 각각 독립적으로 , , , 또는 이고; p는 1, 2 또는 3이고; 각 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, 니트로, 시아노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, -OC(O)R11 또는 -C(O)N(R11)2이고; R11은 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알킬아미노 C1-6알킬이며;
    각 Z는 각각 독립적으로 , , , , , 및 -(CH2CH2O)o7-이고; 각 o1, o2, o3, o4, o5, o6, o7은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; 각 R12a, R12b 및 R12c는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -SO3H, ,, , , , , , , 또는 이고; 각 R13a 및 각 R13b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    각 T는 각각 독립적으로 -(CH2)v1-, -(CH2CH2O)v2-, , , , , 또는 이고; v1, v2, v3, v4 및 v5는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    M은 연결 결합 또는 링커 헤드이다.
  25. 제24항에 있어서,
    식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체가 하기 조건 중의 하나 또는 복수개를 충족하는 것을 특징으로 하는 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    lll) 상기 항체는 트라스투주맙(Trastuzumab)이고;
    mmm) 상기 L5는 이고;
    nnn) 상기 L5의 카르보닐 말단은 상기 D에 연결되고;
    ooo) 상기 Z는 아미노산이고;
    ppp) 상기 는 펩타이드 사슬이고;
    qqq) 상기 의 카르보닐 말단은 상기 L5의 아미노 말단에 연결되고;
    rrr) 상기 는 또는 이고;
    sss) 상기 T의 카르보닐 말단은 상기 의 아미노 말단에 연결되고;
    ttt) 상기 M의 아미노 말단은 상기 T의 비카르보닐 말단에 연결된다.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 L은 이고,
    x는 1이고;
    u는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    w는 1이고;
    L5는 이고; p는 1이고; R10은 수소이며; 상기 L5의 카르보닐 말단은 상기 D에 연결되고;
    각 Z는 각각 독립적으로 이고, 각 R12a는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 또는 이고; 상기 의 카르보닐 말단은 상기 L5의 아미노 말단에 연결되고;
    T는 이고; v3은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 상기 T의 카르보닐 말단은 상기 의 아미노 말단에 연결되고;
    M은 이고, 상기 M의 아미노 말단은 상기 T의 비카르보닐 말단에 연결되는 것을 특징으로 하는 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제21항 내지 제26항 중 적어도 한 항에 있어서,
    식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체의 정의가 하기 임의의 방안에 기재된 바와 같은 것을 특징으로 하는 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    방안 27-1:
    Ab는 항체이고;
    L은 Ab와 D를 연결하는 연결체이고;
    D는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 하나의 수소 원자를 잃어 형성된 기이고;
    t는 1 내지 8 사이의 임의의 값이며;
    방안 27-2:
    Ab는 항-HER2 단클론 항체이고;
    L은 이고;
    x는 1이고;
    u는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    w는 1이고;
    L5는 이고; p는 1이고; R10은 수소이고; 상기 L5의 카르보닐 말단은 상기 D에 연결되고;
    각 Z는 각각 독립적으로 이고, 각 R12a는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 또는 이고; 상기 의 카르보닐 말단은 상기 L5의 아미노 말단에 연결되고;
    T는 이고; v3은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 상기 T의 카르보닐 말단은 상기 의 아미노 말단에 연결되고;
    M은 이고, 상기 M의 아미노 말단은 상기 T의 비카르보닐 말단에 연결되고;
    상기 D는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물이 기 R7에서 하나의 수소 원자를 잃어 형성된 기이고;
    t는 1 내지 8 사이의 임의의 값이며;
    방안 27-3:
    Ab는 항체이고;
    L은 Ab와 D를 연결하는 연결체이고;
    t는 1 내지 8 사이의 임의의 값이며;
    D는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물이고;

    α 및 β는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이고; 또한 α 및 β에서 적어도 하나는 단일 결합이고;
    m은 0 또는 1이고;
    X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고; 또한 X1이 CR2이고, X2가 CR3이고 X3이 CR1인 경우, m은 1이고;
    R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7, -C(S)-NR9-L1-R7, -NR9-L1-R7, -NR9-C(O)-L1-R7, -NR9-C(O)-NR9-L1-R7, -O-L1-R7, -S(O)2-NR9-L1-R7, -CH=CH-L1-R7 또는 -S(O)2-L1-R7이고;
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
    R4 및 R4’는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; 상기 R4 또는 R4’는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-OC(O)Ra, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; 또는 R4 및 R4’는 이들에 공동으로 연결된 N 원자와 함께 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 추가로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-OC(O)Ra, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
    R5는 =O, =NRa, -ORa 또는 -NRaRb이고;
    R5’가 존재하지 않거나, R5’는 -Rc, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 또는 -L2-C(O)ORb이고;
    R7은 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 8원 내지12원 융합 고리기이고; 상기 R7은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, -Rc, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    R8 및 R8’은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이고, 상기 R8 또는 R8’은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; R8 및 R8’은 각각 독립적인 치환기이거나, R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소, 티오, C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
    R9는 수소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
    W는 Cy1, -SRd, -ORd, -OC(O)Re, -OC(O)NReRe’, -C(O)ORe, -C(O)Re, -C(O)NReRe’, -C(O)NReS(O)2Re -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NReRe’, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NReRe’, -S(O)1-2Re, -S(O)2NReRe’, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)2N(Re)C(O)Re’, -P(O)(ORe)2, -P(O)(ORe)Re’, -OP(O)(ORe)2 또는 -B(ORe)2이고;
    Cy1은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 상기 Cy1은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시아노, -Rc, -L4-SRd, -L4-OC(O)Re, -L4-C(O)ORe, -L4-C(O)Re, -L4-C(O)NReRe’, -L4-NRdC(O)Re, -L4-NRdS(O)2Re, -L4-S(O)1-2Re, -L4-S(O)2NReRe’, -L4-ORd 및 -L4-NReRe’에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 연결 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌이고; 상기 L1, L2, L3 또는 L4는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 옥소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    각 Ra, Rb, Rd, Re 및 Re’는 각각 독립적으로 -Rc, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬 C1-6알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 C1-6알킬, 페닐 C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 C1-6알킬이고; 상기 Ra, Rb, Rd, Re 또는 Re’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -ORf, -OC(O)-L4-Rf, -NRfRf’, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬 및 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
    각 Rf 및 Rf’는 각각 독립적으로 -Rc, -NHRc 또는 C1-6알킬이고;
    각 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 L에 연결된 연결 결합이고; 또한 D에서 적어도 하나의 Rc는 L에 연결된 연결 결합이며;
    방안 27-4:
    Ab는 항체이고;
    L은 Ab와 D를 연결하는 연결체이고;
    t는 1 내지 8 사이의 임의의 값이며;
    D는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고;

    α 및 β는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이고; 또한 α 및 β에서 적어도 하나는 단일 결합이고;
    m은 0 또는 1이고;
    X1은 N 또는 CR2이고, X2는 N 또는 CR3이고, X3은 N 또는 CR1이고; 또한 X1이 CR2이고, X2가 CR3이고 X3이 CR1인 경우, m은 1이고;
    R은 -C(O)-L1-R7, -C(O)-NR9-L1-R7, -C(S)-NR9-L1-R7, -NR9-L1-R7, -NR9-C(O)-L1-R7, -NR9-C(O)-NR9-L1-R7, -O-L1-R7, -S(O)2-NR9-L1-R7, -CH=CH-L1-R7 또는 -S(O)2-L1-R7이고;
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
    R4 및 R4’는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; 상기 R4 또는 R4’는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; 또는 R4 및 R4’는 이들에 공동으로 연결된 N 원자와 함께 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 추가로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 및 -L2-C(O)ORb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
    R5는 =O, =NRa, -ORa 또는 -NRaRb이고;
    R5’는 존재하지 않거나, R5’는 -Rc, -L2-ORa, -L2-NRaRb, -L2-NRaC(O)ORb, -L2-NRaC(O)NRaRb, -L2-NRbC(NRb)NRaRb 또는 -L2-C(O)ORb이고;
    R7은 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 8원 내지12원 융합 고리기이고; 상기 R7은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, -Rc, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    R8 및 R8’은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이고, 상기 R8 또는 R8’은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 -L3-W, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 알킬아미노에 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고; R8 및 R8’은 각각 독립적인 치환기이거나, R8 및 R8’은 이들에 공동으로 연결된 탄소 원자와 함께 옥소, 티오, C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C1-6알킬렌, C3-10사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 및 -L2-NRaRb에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
    R9는 수소, 알킬, 할로알킬, -L2-ORa 또는 -L2-NRaRb이고;
    W는 Cy1, -SRd, -ORd, -OC(O)Re, -OC(O)NReRe’, -C(O)ORe, -C(O)Re, -C(O)NReRe’, -C(O)NReS(O)2Re -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NReRe’, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NReRe’, -S(O)1-2Re, -S(O)2NReRe’, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)2N(Re)C(O)Re’, -P(O)(ORe)2, -P(O)(ORe)Re’, -OP(O)(ORe)2 또는 -B(ORe)2이고;
    Cy1은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 상기 Cy1은 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시아노, -Rc, -L4-SRd, -L4-OC(O)Re, -L4-C(O)ORe, -L4-C(O)Re, -L4-C(O)NReRe’, -L4-NRdC(O)Re, -L4-NRdS(O)2Re, -L4-S(O)1-2Re, -L4-S(O)2NReRe’, -L4-ORd 및 -L4-NReRe’에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 연결 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌이고; 상기 L1, L2, L3 또는 L4는 치환되지 않거나, 선택적으로 하나 또는 복수개의 옥소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    각 Ra, Rb, Rd, Re 및 Re’는 각각 독립적으로 -Rc, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬 C1-6알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 C1-6알킬, 페닐 C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 C1-6알킬이고; 상기 각 Ra, Rb, Rd, Re 또는 Re’는 치환되지 않거나 선택적으로 1 내지 3개의 -ORf, -NRfRf’, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 할로 C1-6알킬 및 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
    각 Rf 및 Rf’는 각각 독립적으로 -Rc, -NHRc 또는 C1-6알킬이고;
    각 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 L에 연결된 연결 결합이고; 또한 D에서 적어도 하나의 Rc는 L에 연결된 연결 결합이다.
  28. 제21항 내지 제26항 중 적어도 한 항에 있어서,
    상기 Linker가 하기의 어느 한 구조이며,


    또는 ;
    이의 카르보닐 말단이 상기 D에 연결되는 것을 특징으로 하는 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제21항 내지 제26항 중 적어도 한 항에 있어서,
    식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체가 하기의 어느 한 구조인 것을 특징으로 하는 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.




    또는 ;
    예를 들어


  30. 물질 K 및 약학적으로 허용 가능한 보조재를 포함하는 약학 조성물로서,
    상기 물질 K는 물질 K-1, 물질 K-2 또는 물질 K-3이고;
    상기 물질 K-1은 제1항 내지 제11항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이고;
    상기 물질 K-2는 제13항 내지 제20항에 따른 식(II’)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이고;
    상기 물질 K-3은 제21항 내지 제29항에 따른 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 약학 조성물.
  31. 제30항에 있어서,
    하기 조건 중의 하나 또는 복수개를 충족하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물:
    uuu) 상기 물질 K는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 식(II)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고;
    vvv) 상기 물질 K의 사용량은 치료 유효량이고;
    www) 상기 약학적으로 허용 가능한 보조재는 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하고;
    xxx) 상기 약학 조성물은 근육내, 복막내, 정맥내, 피하, 피내 또는 국소 투여 경로를 통해 투여된다.
  32. 약물 제조에 있어서의, 물질 K 또는 제30항 또는 제31항에 따른 약학 조성물의 용도:
    상기 물질 K는 물질 K-1, 물질 K-2 또는 물질 K-3이고;
    상기 물질 K-1은 제1항 내지 제11항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이고;
    상기 물질 K-2는 제13항 내지 제20항에 따른 식(II’)으로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이고;
    상기 물질 K-3은 제21항 내지 제29항에 따른 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고;
    상기 약물은 1) T 세포 및 다른 면역 세포를 조절하는 약물, 2) 종양 또는 바이러스 감염성 질환을 치료 및/또는 완화시키는 약물, 또는 3) TLR8에 의해 매개되는 관련 질환을 치료, 완화 및/또는 예방하는 약물이다.
  33. 제32항에 있어서,
    하기 조건 중의 하나 또는 복수개를 충족하는 것을 특징으로 하는 용도:
    yyy) 상기 물질 K는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 식(II)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 식(III)으로 표시되는 항체-면역 자극 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고;
    zzz) 상기 물질 K의 사용량은 치료 유효량이고;
    aaaa) 상기 TLR8에 의해 매개되는 관련 질환은 종양 또는 바이러스 감염성 질환을 지칭하고;
    bbbb) 상기 종양은 악성 종양이다.
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