JP2019520330A - 第二級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物 - Google Patents
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- VKKUIKPOZRSMGD-GOSISDBHSA-N CCCN(CCC)C(C(C1)=Cc(ccc(C(N[C@H](C)c2ccccc2)=O)c2)c2N=C1N)=O Chemical compound CCCN(CCC)C(C(C1)=Cc(ccc(C(N[C@H](C)c2ccccc2)=O)c2)c2N=C1N)=O VKKUIKPOZRSMGD-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
[式中、
R1は、C3−7−アルキルであり;
R2は、C3−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキルであり;
R3は、水素であり;
R4は、
置換されていないか又はフェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される1又は2個の基によって置換されているC1−7−アルキルであって、前記ヘテロアリールは窒素、酸素及び/又は硫黄から選択される1、2又は3個の原子を含む芳香族5又は6員環である、C1−7−アルキル;
置換されていないか又はフェニル若しくはフェニルアミノ−C1−7−アルキルによって置換されているC3−7−シクロアルキル、及び
N又はOから選択される1個のヘテロ原子を含有する飽和3〜7員環であり、置換されていないか又はフェニルによって置換されているヘテロシクリル
からなる群から選択される]
のベンズアゼピン−4−カルボキサミド化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を持つ。さらに、本発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を例示及び定義するために、以下の定義を示す。
[式中、
R1は、C3−7−アルキルであり;
R2は、C3−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキルであり;
R3は、水素であり;
R4は、
置換されていないか又はフェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される1又は2個の基によって置換されているC1−7−アルキルであって、前記ヘテロアリールは窒素、酸素及び/又は硫黄から選択される1、2又は3個の原子を含む芳香族5又は6員環である、C1−7−アルキル;
置換されていないか又はフェニル若しくはフェニルアミノ−C1−7−アルキルによって置換されているC3−7−シクロアルキル、及び
N又はOから選択される1個のヘテロ原子を含有する飽和3〜7員環であり、置換されていないか又はフェニルによって置換されているヘテロシクリル
からなる群から選択される]
の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
置換されていないか又はフェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される1又は2個の基によって置換されているC1−7−アルキルであって、前記ヘテロアリールはピリジニル、チアゾリル又はイソオキサゾリルから選択される、C1−7−アルキル、
置換されていないか又はフェニル若しくはフェニルアミノ−C1−7−アルキルによって置換されているC3−6−シクロアルキル、及び
N又はOから選択される1個のヘテロ原子を含有する飽和3〜7員環であり、置換されていないか又はフェニルによって置換されているヘテロシクリル
からなる群から選択される式Iの化合物に関する。
[式中、
R1は、n−プロピルであり;
R2は、n−プロピルであり;
R3は、水素であり;
R4は、
置換されていないか又はフェニル、ピリジニル、チアゾリル若しくはイソオキサゾリルから選択される1又は2個の基によって置換されているC1−4−アルキル、
置換されていないか又はフェニルによって置換されているC3−7−シクロアルキル、及び
ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル又はテトラヒドロピラニルから選択され、置換されていないか又はフェニルによって置換されているヘテロシクリル;
からなる群から選択される]
の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩が提供される。
2−アミノ−N8−[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−(1−フェニル−4−ピペリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−(1−フェニルアゼチジン−3−イル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−シクロヘキシル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−(1−フェニルシクロプロピル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−(1−フェニルシクロブチル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−[(1S)−1−フェニルエチル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−(イソキサゾール−3−イルメチル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(チアゾール−5−イルメチル)−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−ベンズヒドリル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−(4−フェニルテトラヒドロピラン−4−イル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(チアゾール−2−イルメチル)−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−[(1R)−1−フェニルエチル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−シクロペンチル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−tert−ブチル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−シクロブチル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−ベンジル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(3−ピリジルメチル)−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[2−(3−ピリジル)エチル]−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[3−(3−ピリジル)プロピル]−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N4−(シクロプロピルメチル)−N8−[(2S)−2−フェニルシクロプロピル]−N4−プロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−(1−フェニル−3−ピペリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−(1−フェニルピロリジン−3−イル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−[(3S)−1−フェニルピロリジン−3−イル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−[4−(アニリノメチル)シクロヘキシル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−[3−(アニリノメチル)シクロブチル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド 及び
2−アミノ−N8−[(3R)−1−フェニルピロリジン−3−イル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド。
式IIの化合物
[式中、R1及びR2は、本明細書中で前に定義したとおりであり、PGは保護基である]
を、式IIIのアミン
[式中、R3及びR4は、本明細書中で前に定義したとおりである]
と、カップリング剤の存在下に塩基性条件でカップリングさせて、保護基PGを酸性条件で除去し、式Iの化合物
[式中、R1〜R4は、本明細書中で前に定義したとおりである]
を得る方法を含み、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換する。
以下の試験を、式Iの化合物の活性を決定するために実施した。
式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば経腸、非経口又は局所投与のための医薬調製物の形態で、医薬として使用することができる。式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩は、全身投与(例えば非経口)又は局所投与(例えば局所又は病巣内注射)されうる。いくつかの例では、医薬製剤は、局所、非経口、経口、膣内、子宮内、鼻腔内又は吸入投与される。本明細書に記載のように、特定の組織は、TLRアゴニストにとって好ましい標的である。したがって、TLRアゴニストのリンパ節、脾臓、骨髄、血液、及びウイルスに曝された組織への投与は、好ましい投与の部位である。
Boc2O=ジ−tert−ブチルジカルボナート、Boc=t−ブチルカルバメート、calc’d=計算値、CD3OD=重水素化メタノール、d=日、DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、DCM=ジクロロメタン、DMF−DMA:N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、EA=エチルアセタート又はEtOAc、EC50=半数効果濃度、EDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、h又はhr=時間,HOBT=N−ヒドロキシベンゾトリアゾール、HBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、HATU:(1−[ビス(ジメチルアミノ)−メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート)、Pa2dba3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、TBAI=N,N,N−トリブチル−1−ブタンアミニウヨージド,HPLC=高速液体クロマトグラフィー、HPLC−UV=紫外線検出器付高速液体クロマトグラフィー、Hz=ヘルツ、mg=ミリグラム、MHz=メガヘルツ、min=分、mL=ミリリットル、mm=ミリメートル、mM=mmol/L、mmol=ミリモル、MS=質量分析法、MW=分子量、NMR=核磁気共鳴、PE=石油エーテル、prep−HPLC=分取高速液体クロマトグラフィー、rt=室温、sat.=飽和、TBS=tert−ブチルジメチルシリル、sxt=セクステット、TEA=トリエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、μM=マイクロモル/L、μm=マイクロメートル、UV=紫外線検出器、OD=光学密度、Pd(dppf)2Cl2=[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、TLR8=トール様受容体8、TLR7=トール様受容体7、NF−κB=活性化B細胞の核内因子κ軽鎖エンハンサー、SEAP=分泌型胎盤アルカリホスファターゼ、IFN−β=インターフェロン−ベータ。
2−アミノ−8−メトキシカルボニル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボン酸
詳細な合成経路をスキーム2に示す。
メチル 4−メチル−3−ニトロベンゾアート(100g、0.51mol)のDMF(1L)の溶液に、DMF−DMA(73g、0.61mol)を加えた。反応混合物を、105℃で18時間加熱した。その後溶媒を真空中で除去し、メチル 4−(2−(ジメチルアミノ)ビニル)−3−ニトロベンゾアート(化合物B、127g、粗製)を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。MS:計算値251(M+H)+、測定値251(M+H)+.
NaIO4(327g、1.53mol)のTHF(1.3L)と水(2.0L)の混合溶媒の溶液に、メチル 4−(2−(ジメチルアミノ)ビニル)−3−ニトロベンゾアート(化合物A、127g、0.51mol)のTHF(0.7L)溶液を10℃で加えた。反応混合物を25℃で18時間時間撹拌した後、混合物をろ過し、その後EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1〜10:1)により精製し、メチル 4−ホルミル−3−ニトロベンゾアート(化合物C、84g、79%)を黄色の固体として得た。MS:計算値210(M+H)+、測定値210(M+H)+.
tert−ブチル 2−(トリフェニルホスホラニリデン)アセタート(300g、0.797mol)のEA(2L)の溶液に、2−ブロモアセトニトリル(57g、0.479mol)を25℃で加えた。反応物を還流で18時間加熱した。常温に冷却した後、固体をろ過し、濾液を濃縮した。残留物を、EA及びPE(200mL、2.5:1)からすり潰すことにより精製し、所望の生成物tert−ブチル 3−シアノ−2−(トリフェニルホスホラニリデン)プロパノアート(化合物D、125g、63%)を白色の固体として得た。MS:計算値416(M+H)+、測定値416(M+H)+.
4−ホルミル−3−ニトロベンゾアート(化合物C、50g、0.24mol)のトルエン(600mL)の溶液に、tert−ブチル 3−シアノ−2−(トリフェニルホスホラニリデン)プロパノアート(化合物D、109g、0.26mol)を25℃で加えた。反応混合物を25℃で18時間撹拌した後、氷浴で1時間冷却した。沈殿物を、収集し、乾燥させて所望の生成物を白色の固体として得た。ろ液を濃縮し、EtOH(120mL)で処理した。溶解しない物質をろ過し、ろ液を濃縮して所望の生成物の追加バッチを得た。これら2バッチを組み合わせて、メチル 4−(3−(tert−ブトキシ)−2−(シアノメチル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)−3−ニトロベンゾアート(化合物E、60g、72%)を得た。MS:計算値347(M+H)+、測定値347(M+H)+.
メチル 4−(3−(tert−ブトキシ)−2−(シアノメチル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)−3−ニトロベンゾアート(化合物E、30g、87mmol)のAcOH(450mL)の溶液に、Fe粉末(29.1g、520mmol)を60℃で加えた。反応混合物を85℃で3時間加熱した後、セライトを通してろ過し、沈殿物を酢酸で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を、NaHCO3飽和水溶液(300mL)を用いて注意深く塩基性化した。その後EA(600mL)を加えた。混合物を、セライトを通してろ過し、沈殿物をEA(200mL)で洗浄した。その後ろ液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して4−tert−ブチル 8−メチル 2−アミノ−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4,8−ジカルボキシラート(化合物F、25g、93%)を淡黄色の固体として得た。MS:計算値317(M+H)+、測定値317(M+H)+.
4−tert−ブチル 8−メチル 2−アミノ−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4,8−ジカルボキシラート(化合物F、25g、80mmol)のジオキサン(400mL)の溶液に、HClの1Mのジオキサン(600mL)の溶液を0℃で加えた。反応混合物を25℃で18時間撹拌した後、真空中で濃縮して2−アミノ−8−(メトキシカルボニル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボン酸塩酸塩(化合物A、25g、粗製)を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。MS:計算値261(M+H)+、測定値261(M+H)+.
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−1−ベンズアゼピン−8−カルボン酸
詳細な合成経路をスキーム3に示す。
DMF(400mL)中、2−アミノ−8−(メトキシカルボニル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボン酸塩酸塩(化合物A、19g、64mmol)、HBTU(29g、77mmol)、DIPEA(33g、257mmol)の混合物に、ジ−n−プロピルアミン(13g、128mmol)を0℃で加えた。反応混合物を2時間20℃で撹拌した後、飽和NH4Cl(500mL)でクエンチし、H2O(1L)で希釈し、EA(300mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(300mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)により精製し、メチル 2−アミノ−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボキシラート(化合物G、18g、82%)を黄色の固体として得た。MS:計算値344(M+H)+、測定値344(M+H)+.
DCM(300mL)中、メチル 2−アミノ−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボキシラート(化合物G、18g、53mmol)及びTEA(16g、157mmol)の混合物に、Boc2O(17g、79mmol)を0℃で加えた。混合物を16時間20℃で撹拌した後、飽和NH4Cl(300mL)でクエンチし、H2O(500mL)で希釈し、DCM(100mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(100mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)により精製し、メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボキシラート(化合物H、21g、収率:91%)を黄色の固体として得た。MS:計算値444(M+H)+、測定値444(M+H)+.
メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボキシラート(化合物H、5.0g、11.3mmol)のTHF/H2O(1/1、100mL)の溶液に、LiOH水溶液(1M、17mL、17mmol)を0℃で加えた。その後混合物を、25℃に温め、6時間混合した。混合物を、氷水(150mL)に注ぎ、水性クエン酸(5%)でpH=5に酸性化し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(100mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−1−ベンズアゼピン−8−カルボン酸(化合物J、4.0g、83.3%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm=7.78−7.72(m,1H),7.64(dd,J=1.5,8.0Hz,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),6.93−6.89(m,1H),3.14(s,6H),1.54(br.s.,4H),1.44(s,9H),0.80(br.s.,6H).MS:計算値430(M+H)+、測定値430(M+H)+.
2−アミノ−N8−[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
実施例1は、スキーム1の一般手順に従って調製することができる。詳細な合成経路をスキーム4に示す。
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−1−ベンズアゼピン−8−カルボン酸(化合物J、50mg、116μmol)、DIPEA(75mg、582μmol)及び(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩(20mg、116μmol)のDCM(5mL)の溶液に、HATU(88mg、233μmol)を室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応完了後、水を加えた。混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、粗中間体Kを得た。粗中間体KをDCM(3mL)に溶解し、その後TFA(0.3mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLCにより精製し、白色固体として生成物を得た(実施例1、51mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.66−7.84(m,2H),7.49−7.61(m,1H),7.11−7.35(m,5H),6.93−7.05(m,1H),3.34−3.55(m,4H),3.21(m,2H),2.95−3.14(m,1H),2.22(ddd,J=9.6,6.3,3.4Hz,1H),1.49−1.(m,4H),1.23−1.43(m,2H),0.60−1.09(m,6H).MS:計算値445(M+H)+,測定値445(M+H)+.
2−アミノ−N8−(1−フェニル−4−ピペリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、1−フェニルピペリジン−4−アミンを用いて調製した。実施例2を白色固体として得た(47mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.88−7.85(m,2H),7.65(d,J=8Hz,1H),7.53(m,4H),7.38(br,1H),7.09(s,1H),4.30(br,1H),3.82−3.79(m,2H),3.60−3.58(m,2H),3.46(br,4H),3.35(s,2H),2.29(m,2H),2.10(m,2H),1.74−1.65(m,4H),0.96−0.92(br,6H).MS:計算値488(M+H)+,測定値488(M+H)+.
2−アミノ−N8−(1−フェニルアゼチジン−3−イル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、1−フェニルアゼチジン−3−アミン(化合物3C)を用いて調製した。実施例3を白色固体として得た(5mg)。1H NMR(メタノール−d4,400MHz):δppm=7.62(d,J=1.8Hz,1H),7.48−7.53(m,1H),7.39−7.44(m,1H),7.21(t,J=7.9Hz,2H),6.89(s,1H),6.75(t,J=7.2Hz,1H),6.56(d,J=7.7Hz,2H),4.65(br.s.,1H),4.28(t,J=7.5Hz,2H),3.82(t,J=6.8Hz,2H),3.39−3.47(m,4H),2.80−2.90(m,2H),1.69(d,J=6.5Hz,4H),0.80−1.05ppm(m,6H).MS:計算値460.2(M+H)+,測定値460.2(M+H)+.
2−アミノ−N8−シクロヘキシル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、シクロヘキサンアミンを用いて調製した。実施例4を白色固体として得た(28mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.63−7.83(m,2H),7.42−7.61(m,1H),6.87−7.13(m,1H),3.77−4.01(m,1H),3.38−3.65(m,4H),1.57−2.06(m,10H),1.15−1.52(m,6H),0.95(d,J=17.3Hz,6H).MS:計算値411(M+H)+,測定値411(M+H)+.
2−アミノ−N8−(1−フェニルシクロプロピル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、1−フェニルシクロプロパンアミンを用いて調製した。実施例5を白色固体として得た(5mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.67−7.85(m,2H),7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.26−7.37(m,3H),7.19(dq,J=8.6,4.2Hz,1H),7.02(s,1H),3.46(br.s.,4H),3.21(m,2H),1.71(dq,J=14.9,7.3Hz,4H),1.27−1.47(m,4H),0.66−1.12(m,6H).MS:計算値445(M+H)+,測定値445(M+H)+.
2−アミノ−N8−(1−フェニルシクロブチル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、1−フェニルシクロプロパンアミンを用いて調製した。実施例6を白色固体として得た(45mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.89−7.84(m,1H),7.79(s,1H),7.67−7.62(m,1H),7.56(d,J=7.28Hz,2H),7.35(s,2H),7.27−7.21(m,1H),7.09(s,1H),3.47(br.s.,4H),3.35(s,2H),2.72(t,J=7.78Hz,4H),2.22−2.08(m,1H),2.06−1.92(m,1H),1.78−1.63(m,4H),0.96(d,J=16.44Hz,6H).MS:計算値459(M+H)+,測定値459(M+H)+.
2−アミノ−N8−[(1S)−1−フェニルエチル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、(S)−1−フェニルエタンアミンを用いて調製した。実施例7を白色固体として得た(7mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.74−7.81(m,2H),7.55−7.65(m,1H),7.39−7.45(m,2H),7.33−7.38(m,2H),7.22−7.31(m,1H),7.05(s,1H),5.28(q,J=7.0Hz,1H),3.46(br.s.,4H),3.21(m,2H),1.71(dq,J=15.1,7.5Hz,4H),1.60(d,J=7.0Hz,3H),0.67−1.13(m,6H).MS:計算値433(M+H)+,測定値433(M+H)+.
2−アミノ−N8−(イソキサゾール−3−イルメチル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、イソオキサゾール−3−イルメタンアミンを用いて調製した。実施例8を白色固体として得た(22mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=8.62(s,1H),7.80(s,1H),7.75(d,J=8Hz,1H),7.59(d,J=8Hz,1H),7.06(s,1H),6.50(s,1H),4.69(s,2H),3.45(br,4H),3.31(s,2H),1.73−1.64(m,4H),0.96−0.90(br,6H).MS:計算値410(M+H)+,測定値410(M+H)+.
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(チアゾール−5−イルメチル)−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、チアゾール−5−イルメタンアミンを用いて調製した。実施例9を白色固体として得た(16mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=9.01(d,J=2.0Hz,1H),7.74−7.89(m,2H),7.54−7.67(m,1H),7.40−7.52(m,1H),6.93−7.12(m,1H),4.78(s,2H),3.34−3.60(m,4H),3.21−3.32(m,2H),1.48−1.83(m,4H),0.67−1.09(m,6H).MS:計算値426(M+H)+,測定値426(M+H)+.
2−アミノ−N8−ベンズヒドリル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、ジフェニルメタンアミン塩酸塩を用いて調製した。実施例10を白色固体として得た(5mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.67−7.83(m,2H),7.49−7.62(m,1H),7.23−7.43(m,10H),6.91−7.06(m,1H),6.48(s,1H),3.36−3.56(m,4H),3.21(m,2H),1.70(sxt,J=7.3Hz,4H),0.69−1.14(m,6H).MS:計算値495(M+H)+,測定値495(M+H)+.
2−アミノ−N8−(4−フェニルテトラヒドロピラン−4−イル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、4−フェニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン塩酸塩を用いて調製した。実施例11を白色固体として得た(6mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.67−7.79(m,2H),7.55−7.64(m,1H),7.43−7.53(m,2H),7.31−7.40(m,2H),7.20−7.29(m,1H),6.96−7.08(m,1H),3.81−4.01(m,4H),3.35−3.53(m,4H),3.28−3.33(m,2H),2.48−2.68(m,2H),2.06−2.32(m,2H),1.53−1.81(m,4H),0.74−1.12(m,6H).MS:計算値489(M+H)+,測定値489(M+H)+.
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(チアゾール−2−イルメチル)−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、チアゾール−2−イルメタンアミンを用いて調製した。実施例12を白色固体として得た(12mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.73−7.71(m,2H),7.60(dd,J=8Hz,4Hz,1H),7.54−7.53(m,1H),7.49(d,J=8Hz,1H),6.94(s,1H),4.89(s,2H),3.43(t,J=8Hz,4H),3.31(s,2H),1.71−1.65(m,4H),0.95−0.88(br,6H).MS:計算値426(M+H)+,測定値426(M+H)+.
2−アミノ−N8−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、2−フェニルプロパン−2−アミンを用いて調製した。実施例13を白色固体として得た(5mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.62−7.77(m,2H),7.51−7.61(m,1H),7.41−7.52(m,2H),7.25−7.40(m,2H),7.14−7.26(m,1H),6.94−7.08(m,1H),3.35−3.59(m,4H),3.21(m,4H),1.54−1.79(m,8H),0.66−1.11(m,6H).MS:計算値447(M+H)+,測定値447(M+H)+.
2−アミノ−N8−[(1R)−1−フェニルエチル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、(R)−1−フェニルエタンアミンを用いて調製した。実施例14を白色固体として得た(12mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.74−7.89(m,2H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.41−7.47(m,2H),7.18−7.37(m,3H),7.06(s,1H),5.28(q,J=7.0Hz,1H),3.34−3.56(m,5H),1.71(dq,J=15.0,7.4Hz,4H),1.44−1.64(m,4H),0.72−1.21(m,6H).MS:計算値433(M+H)+,測定値433(M+H)+.
2−アミノ−N8−シクロペンチル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、シクロペンタンアミンを用いて調製した。実施例15を白色固体として得た(19mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.66(s,1H),7.60(d,J=8Hz,1H),7.49(d,J=8Hz,1H),6.96(s,1H),4.36−4.31(m,1H),3.43(t,J=8Hz,4H),3.31(s,2H),2.06−2.00(m,2H),1.80−1.78(m,2H),1.75−1.58(m,8H),0.96−0.89(br,6H).MS:計算値397(M+H)+,測定値397(M+H)+.
2−アミノ−N8−tert−ブチル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、2−メチルプロパン−2−アミンを用いて調製した。実施例16を白色固体として得た(53mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.76−7.74(m,2H),7.60(d,J=8Hz,1H),7.07(s,1H),3.46(m,4H),3.33(s,2H),1.72−1.66(m,4H),1.47(s,9H),0.96−0.92(m,6H).MS:計算値385(M+H)+,測定値385(M+H)+.
2−アミノ−N8−シクロブチル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、シクロブタンアミンを用いて調製した。実施例17を白色固体として得た(10mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.78−7.93(m,2H),7.56−7.71(m,1H),7.09(s,1H),4.54(quin,J=8.3Hz,1H),3.47(br.s.,4H),3.33−3.35(m,2H),2.28−2.46(m,2H),2.05−2.22(m,2H),1.54−1.92(m,6H),0.96ppm(d,J=16.6Hz,6H).MS:計算値383(M+H)+,測定値383(M+H)+.
2−アミノ−N8−ベンジル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、フェニルメタンアミンを用いて調製した。実施例18を黄色固体として得た(18mg)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm10.00−9.89(m,1H),9.36−9.26(m,1H),9.18−9.07(m,1H),7.91(s,2H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.41−7.21(m,5H),7.02(s,1H),4.52(d,J=5.8Hz,2H),3.33(br.s.,6H),1.66−1.47(m,4H),1.01−0.69(m,6H).MS:計算値419(M+H)+,測定値419(M+H)+.
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(3−ピリジルメチル)−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、ピリジン−4−イルメタンアミンを用いて調製した。実施例19を黄色固体として得た(7mg)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm=8.58−8.85(m,1H),8.45(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),8.25(d,J=7.8Hz,1H),7.83−7.97(m,2H),7.60−7.82(m,2H),7.10(s,1H),4.74(s,2H),3.47(br.s.,4H),3.25−3.31(m,2H),1.54−1.81(m,4H),0.96(m,6H).MS:計算値420(M+H)+,測定値420(M+H)+.
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[2−(3−ピリジル)エチル]−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、2−(ピリジン−4−イル)エタンアミンを用いて調製した。実施例20を黄色固体として得た(8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm=8.54−8.75(m,2H),8.23(d,J=7.8Hz,1H),7.70−7.85(m,3H),7.55−7.67(m,1H),7.09(s,1H),3.75(t,J=6.8Hz,2H),3.47(br.s.,4H),3.26−3.33(m,2H),3.01−3.17(m,2H),1.71(dq,J=15.0,7.5Hz,4H),0.95(m,6H).MS:計算値434(M+H)+,測定値434(M+H)+.
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[3−(3−ピリジル)プロピル]−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、3−(ピリジン−4−イル)プロパン−1−アミンを用いて調製した。実施例21を黄色固体として得た(7mg)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm=8.56−8.81(m,2H),8.33(d,J=7.8Hz,1H),7.77−7.95(m,3H),7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.10(s,1H),3.39−3.57(m,4H),3.33−3.39(m,4H),2.94(t,J=7.7Hz,2H),1.96−2.16(m,2H),1.53−1.81(m,4H),0.96(m,6H).MS:計算値448(M+H)+,測定値448(M+H)+.
2−アミノ−N4−(シクロプロピルメチル)−N8−[(2S)−2−フェニルシクロプロピル]−N4−プロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(ジプロピルカバモイル)−3H−1−ベンズアゼピン−8−カルボン酸(化合物J)の代わりに、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−[シクロプロピルメチル(プロピル)カルバモイル]−3H−1−ベンズアゼピン−8−カルボン酸を用いて調製した。実施例22を白色固体として得た(8mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.83(s,1H),7.82(d,J=4HZ,1H),7.64(d,J=8Hz,1H),7.30−7.26(m,2H),7.20−7.16(m,3H),7.10(s,1H),3.56(t,J=8Hz,2H),3.40(d,J=4Hz,2H),3.35(s,2H),3.10−3.06(m,1H),2.22−2.18(m,1H),1.77−1.68(m,2H),1.38−1.31(m,2H),1.09(br,1H),0.95(br,3H),0.62−0.60(m,2H),0.3(br,2H).MS:計算値457(M+H)+,測定値457(M+H)+.
標題化合物を、化合物Jと同様にして、N−プロピルプロパン−1−アミンの代わりに、N−(シクロプロピルメチル)プロパン−1−アミンを用いて調製した。MS:計算値442(M+H)+,測定値442(M+H)+.
2−アミノ−N8−(1−フェニル−3−ピペリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、1−フェニルピペリジン−3−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸(化合物23B)を用いて調製した。実施例23を白色固体として得た(9mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.87(s,1H),7.84(d,J=8Hz,1H),7.64(d,J=8Hz,1H),7.43−7.39(m,2H),7.32−7.30(m,2H),7.15(m,1H),7.08(s,1H),4.36−4.35(br,1H),4.82−4.79(m,1H),3.65−3.61(m,1H),3.46(br,4H),3.34(s,2H),3.23−3.11(m,2H),2.14−2.05(m,2H),1.95−1.91(m,1H),1.77−1.65(m,5H),0.95−0.93(br,6H).MS:計算値488(M+H)+,測定値488(M+H)+.
2−アミノ−N8−(1−フェニルピロリジン−3−イル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、1−フェニルピロリジン−3−アミン(化合物24B)を用いて調製した。実施例24を白色固体として得た(28mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.85−7.83(m,2H),7.64−7.62(m,1H),7.18(t,J=8Hz,2H),7.07(s,1H),6.67−6.61(m,3H),4.76−4.70(m,1H),3.70−3.66(m,1H),3.56−3.37(m,6H),3.34(m,3H),2.47−2.39(m,1H),2.21−2.13(m,1H),1.74−1.64(m,4H),0.94(br,6H).MS:計算値474(M+H)+,測定値474(M+H)+.
標題化合物を、化合物23Bと同様にして、tert−ブチルピペリジン−3−イルカルバメートの代わりに、tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートを用いて調製した。
2−アミノ−N8−[(3S)−1−フェニルピロリジン−3−イル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、(3S)−1−フェニルピロリジン−3−アミン(化合物25B)を用いて調製した。実施例25を白色固体として得た(15mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.85−7.83(m,2H),7.63(d,J=8Hz,1H),7.18(t,J=8Hz,2H),7.08(s,1H),6.66−6.60(m,3H),4.76−4.72(m,1H),3.70−3.65(m,1H),3.56−3.50(m,1H),3.45(br,4H),3.41−3.34(m,4H),2.47−2.39(m,1H),2.21−2.13(m,1H),1.74−1.64(m,4H),0.94(br,6H).MS:計算値474(M+H)+,測定値474(M+H)+.
標題化合物を、化合物23Bと同様にして、tert−ブチルピペリジン−3−イルカルバメートの代わりに、tert−ブチル N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]カルバメートを用いて調製した。
2−アミノ−N8−[4−(アニリノメチル)シクロヘキシル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、N−((4−アミノ−シクロヘキシル)メチル)アニリン(化合物26B)を用いて調製した。実施例26を白色固体として得た(45mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.86−7.77(m,2H),7.62(dd,J=3.2,8.1Hz,1H),7.49−7.37(m,2H),7.31−7.19(m,3H),7.07(d,J=2.4Hz,1H),4.10(br.s.,1H),3.96−3.84(m,1H),3.45(br.s.,4H),3.34(s,2H),3.23(d,J=6.9Hz,1H),2.12−1.93(m,3H),1.86−1.75(m,2H),1.75−1.60(m,6H),1.54−1.38(m,1H),1.34−1.18(m,1H),0.95(d,J=7.7Hz,6H).MS:計算値516(M+H)+,測定値516(M+H)+.
標題化合物を、化合物23Bと同様にして、tert−ブチルピペリジン−3−イルカルバメートの代わりに、tert−ブチル N−[4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルバメートを用いて調製した。
2−アミノ−N8−[3−(アニリノメチル)シクロブチル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、N−((3−アミノシクロブチル)メチル)アニリン(化合物27B)を用いて調製した。実施例27を白色固体として得た(83mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.83−7.81(m,2H),7.64−7.63(m,1H),7.51−7.49(m,2H),7.36−7.32(m,3H),7.06(s,1H),4.42−4.36(m,1H),3.58−3.56(d,J=8.0Hz,2H),3.47−3.45(m,4H),3.34(s,2H),2.55−2.50(m,1H),2.37−2.32(m,3H),1.94−1.91(m,1H),1.71−1.66(m,4H),0.96(m,6H).MS:計算値488(M+H)+,測定値488(M+H)+.
標題化合物を、化合物23Bと同様にして、tert−ブチルピペリジン−3−イルカルバメートの代わりに、tert−ブチル N−[3−(アミノメチル)シクロブチル]カルバメートを用いて調製した。
2−アミノ−N8−[(3R)−1−フェニルピロリジン−3−イル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩の代わりに、(3R)−1−フェニルピロリジン−3−アミン(化合物28B)を用いて調製した。実施例28を白色固体として得た(7mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.85−7.83(m,2H),7.63(d,J=8Hz,1H),7.18(t,J=8Hz,2H),7.08(s,1H),6.66−6.60(m,3H),4.76−4.72(m,1H),3.70−3.65(m,1H),3.55−3.34(m,7H),3.32(s,2H),2.47−2.39(m,1H),2.21−2.13(m,1H),1.74−1.64(m,4H),0.94−0.92(br,6H).MS:計算値474(M+H)+,測定値474(M+H)+.
標題化合物を、化合物23Bと同様にして、tert−ブチルピペリジン−3−イルカルバメートの代わりに、tert−ブチル N−[(3R)−ピロリジン−3−イル]カルバメートを用いて調製した。
Claims (21)
- 式
[式中、
R1は、C3−7−アルキルであり;
R2は、C3−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキルであり;
R3は、水素であり;
R4は、
置換されていないか又はフェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される1又は2個の基によって置換されているC1−7−アルキルであって、前記ヘテロアリールは窒素、酸素及び/又は硫黄から選択される1、2又は3個の原子を含む芳香族5又は6員環である、C1−7−アルキル;
置換されていないか又はフェニル若しくはフェニルアミノ−C1−7−アルキルによって置換されているC3−7−シクロアルキル、及び
N又はOから選択される1個のヘテロ原子を含有する飽和3〜7員環であり、置換されていないか又はフェニルによって置換されているヘテロシクリル
からなる群から選択される]
のベンズアゼピンジカルボキサミド化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。 - R1がn−プロピルである、請求項1に記載の化合物。
- R2がn−プロピル又はシクロプロピルメチルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1及びR2がn−プロピルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、
置換されていないか又はフェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される1又は2個の基によって置換されているC1−7−アルキルであって、前記ヘテロアリールはピリジニル、チアゾリル又はイソオキサゾリルから選択される、C1−7−アルキル、
置換されていないか又はフェニル若しくはフェニルアミノ−C1−7−アルキルによって置換されているC3−6−シクロアルキル、及び
N又はOから選択される1個のヘテロ原子を含有する飽和3〜7員環であり、置換されていないか又はフェニルによって置換されているヘテロシクリル
からなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。 - R4が、C1−7−アルキルであり、前記C1−7−アルキルは置換されていないか又はフェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される1又は2個の基によって置換されており、前記ヘテロアリールはピリジニル、チアゾリル又はイソオキサゾリルから選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、C1−7−アルキルであり、前記C1−7−アルキルはヘテロアリール基によって置換されており、前記ヘテロアリールはピリジニル、チアゾリル又はイソオキサゾリルから選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- C1−7−アルキルがメチレン、エチレン及びプロピレンからなる群から選択される、請求項7に記載の化合物。
- R4が、C1−7−アルキルであり、前記C1−7−アルキルは1又は2個のフェニル基によって置換されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、C3−6−シクロアルキルであり、前記C3−7−シクロアルキルは置換されていないか又はフェニル若しくはフェニルアミノ−C1−7−アルキルによって置換されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、C3−6−シクロアルキルであり、前記C3−7−シクロアルキルはフェニル又はフェニルアミノメチルによって置換されている、請求項10に記載の化合物。
- R4が、ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルはN又はOから選択される1個のヘテロ原子を含有する飽和3〜7員環であり、置換されていないか又はフェニルによって置換されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルはN又はOから選択される1個のヘテロ原子を含有する飽和3〜7員環であり、フェニルによって置換されている、請求項12に記載の化合物。
- R4が、ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルはピペリジル、ピロリジニル、アゼチジニル又はテトラヒドロピラニルであり、置換されていないか又はフェニルによって置換されている、請求項12又は13に記載の化合物。
- 式I
[式中、
R1は、n−プロピルであり;
R2は、n−プロピルであり;
R3は、水素であり;
R4は、
置換されていないか又はフェニル、ピリジニル、チアゾリル若しくはイソオキサゾリルから選択される1又は2個の基によって置換されているC1−4−アルキル、
置換されていないか又はフェニルによって置換されているC3−7−シクロアルキル、及び
ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル又はテトラヒドロピラニルから選択され、置換されていないか又はフェニルによって置換されているヘテロシクリル;
からなる群から選択される]
の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩。 - 2−アミノ−N8−[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−(1−フェニル−4−ピペリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−(1−フェニルアゼチジン−3−イル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−シクロヘキシル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−(1−フェニルシクロプロピル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−(1−フェニルシクロブチル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−[(1S)−1−フェニルエチル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−(イソキサゾール−3−イルメチル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(チアゾール−5−イルメチル)−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−ベンズヒドリル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−(4−フェニルテトラヒドロピラン−4−イル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(チアゾール−2−イルメチル)−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−[(1R)−1−フェニルエチル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−シクロペンチル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−tert−ブチル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−シクロブチル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−ベンジル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(3−ピリジルメチル)−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[2−(3−ピリジル)エチル]−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[3−(3−ピリジル)プロピル]−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N4−(シクロプロピルメチル)−N8−[(2S)−2−フェニルシクロプロピル]−N4−プロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−(1−フェニル−3−ピペリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−(1−フェニルピロリジン−3−イル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−[(3S)−1−フェニルピロリジン−3−イル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−[4−(アニリノメチル)シクロヘキシル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド;
2−アミノ−N8−[3−(アニリノメチル)シクロブチル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド、及び
2−アミノ−N8−[(3R)−1−フェニルピロリジン−3−イル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4,8−ジカルボキサミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物。 - 医薬としての使用のための、請求項1から16のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- TLRアゴニストで媒介されうる疾患の治療のための医薬としての使用のための、請求項1から16のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- 請求項1から16のいずれか一項に記載の式Iの化合物と薬学的に許容される担体及び/又はアジュバントとを含む医薬組成物。
- TLRアゴニストで媒介されうる疾患の治療、具体的にがん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症からなる群から選択される疾患の治療のための医薬の調製のための、請求項1から16のいずれか一項に記載の式Iの化合物の使用。
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