JPWO2019136487A5 - - Google Patents

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  1. 式(III)の化合物
    Figure 2019136487000001
     又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体
    (式中、
    R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
    両Rxは水素であり;且つ、SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-6-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は式(III)中のＬに結合する)、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、硫黄は式(III)中のＬに結合する)、-C(O)-N(C1-6-アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、硫黄は式(III)中のＬに結合する)、
    Figure 2019136487000002
     (式中、ピペラジン窒素の結合点は式(III)中のLに結合する)、-CH2-NH-(式中、窒素は式(III)中のLに結合する)、
    Figure 2019136487000003
     (式中、窒素は式(III)中のLに結合する)、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aは式(III)中のLに結合する)、-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aは式(III)中のLに結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2は式(III)中のLに結合する)、又は
    Figure 2019136487000004
     (式中、X4は式(III)中のLに結合する)であるか;或いは
    両Rxはフルオロであり;且つ、SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-6-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(III)中のLに結合する)、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bは式(III)中のLに結合する)、
    Figure 2019136487000005
     (式中、ピペラジン窒素の結合点は式(III)中のLに結合する)、-CH2-NH-(式中、窒素は式(III)中のLに結合する)、
    Figure 2019136487000006
     (式中、窒素は式(III)中のLに結合する)、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aは式(III)中のLに結合する)、-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aは式(III)中のLに結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R5)-(C1-C10-アルキレン)-C(O)NH-X2-(式中、X2は式(III)中のLに結合する)、又は
    Figure 2019136487000007
     (式中、X4は式(III)中のLに結合する)であり;且つ
    X1は-N(C1-6-アルキル)-であり;
    X1bは、-S-、-NH-、又は-N(C1-6-アルキル)-であり;
    X2は-NH-であり;
    X3は-CH2-であるか、X3は-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)であるか、或いはX3は-C(O)-であり;
    X4は-O-であり;
    R5は、水素、-OH、-OCH3、又はC1-6-アルキルであり;
    R50及びR50aは、独立に、水素又はC1-C6-アルキルであり;
    Rd、Re、及びRfは、独立に、水素、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-CH2C(O)OH又は-CH2C(O)O(アルキル)である)であり;
    mは0又は1であり;
    zは、両端を含む1～30から選択される整数であり;
    Lはリンカーであり;且つ
    BAは結合剤である)。
  2. 式(II)の化合物
    Figure 2019136487000008
     又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体
    (式中、
    R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
    両Rxは水素であり;SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-6-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は式(II)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、硫黄は式(II)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-N(C1-6-アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、硫黄は式(II)中の(L3)0-1に結合する)、
    Figure 2019136487000009
     (式中、ピペラジン窒素の結合点は式(II)中の(L3)0-1に結合する)、-CH2-NH-(式中、窒素は式(II)中の(L3)0-1に結合する)、
    Figure 2019136487000010
     (式中、窒素は式(II)中の(L3)0-1に結合する)、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aは式(II)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aは式(II)中の(L3)0-1に結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2は式(II)中の(L3)0-1に結合する)、又は
    Figure 2019136487000011
     (式中、X4は式(II)中のL3に結合する)であるか;或いは
    両Rxはフルオロであり;SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-6-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(II)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bは式(II)中の(L3)0-1に結合する)、
    Figure 2019136487000012
     (式中、ピペラジン窒素の結合点は式(II)中の(L3)0-1に結合する)、
    Figure 2019136487000013
     -CH2-NH-(式中、窒素は式(II)中の(L3)0-1に結合する)、
    Figure 2019136487000014
     (式中、窒素は式(II)中の(L3)0-1に結合する)、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aは式(II)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aは式(II)中の(L3)0-1に結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R5)-(C1-C10-アルキレン)-C(O)NH-X2-(式中、X2は式(II)中の(L3)0-1に結合する)、又は
    Figure 2019136487000015
     (式中、X4は式(II)中の(L3)0-1に結合する)であり;且つ
    X1は-N(C1-6-アルキル)-であり;
    X1bは、-S-、-NH-、又は-N(C1-6-アルキル)-であり;
    X2は-NH-であり;
    X3は-CH2-であるか、X3は-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)であるか、或いはX3は-C(O)-であり;
    X4は-O-であり;
    R5は、水素、-OH、-OCH3、又はC1-6-アルキルであり;
    R50及びR50aは、独立に、水素又はC1-C6-アルキルであり;
    Rd、Re、及びRfは、独立に、水素、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-CH2C(O)OH又は-CH2C(O)O(アルキル)である)であり;
    mは0又は1であり;
    RGは反応性基であり;
    L2は連結リンカーであり;且つ
    L3は、存在する場合、自壊型リンカーである)。
  3. R4が、直鎖又は分岐鎖のアルキルである、請求項１又は２記載の化合物。
  4. R4がアリールである、請求項１又は２記載の化合物。
  5. R4がアリールアルキルである、請求項１又は２記載の化合物。
  6. R4がN-含有ヘテロシクロアルキルである、請求項１又は２記載の化合物。
  7. R4が(R)-配置にある、請求項１～６のいずれか一項記載の化合物。
  8. 両Rxが水素であり;且つ、SPが、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-6-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は、式(III)中のＬ又は式(II)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、硫黄は、式(III)中のＬ又は式(II)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-N(C1-6-アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、硫黄は、式(III)中のＬ又は式(II)中の(L3)0-1に結合する)、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aは、式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aは、式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2は、式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合する)、又は
    Figure 2019136487000016
     (式中、X4は、式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合する)であるか;或いは
    両Rxがフルオロであり;且つ、SPが、-C(O)-N(C1-6-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bは式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合する)、
    Figure 2019136487000017
     (式中、ピペラジン窒素の結合点は、式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合する)、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aは、式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aは、式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、又は-C(O)-N(R5)-(C1-C10-アルキレン)-C(O)NH-X2-(式中、X2は、式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合する)である、請求項１～７のいずれか一項記載の化合物。
  9. SPが-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-である、請求項１～８のいずれか一項記載の化合物。
  10. SPが-C(O)-C2-C5-アルキレン-C(O)-である、請求項１～９のいずれか一項記載の化合物。
  11. SPが-C(O)-CH2CH2-C(O)-である、請求項１～１０のいずれか一項記載の化合物。
  12. SPが-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-である、請求項１～８のいずれか一項記載の化合物。
  13. SPが-C(O)-N(R5)-C1-C5-アルキレン-C(O)NH-NH-である、請求項１～８又は１２のいずれか一項記載の化合物。
  14. SPが-C(O)-N(R5)-CH2-C(O)NH-NH-である、請求項１～８、１２又は１３のいずれか一項記載の化合物。
  15. R5が、水素又はC1-6-アルキルである、請求項１～８又は１２～１４のいずれか一項記載の化合物。
  16. R5が、水素又は-CH3である、請求項１～８又は１２～１５のいずれか一項記載の化合物。
  17. SPが
    Figure 2019136487000018
     である、請求項１～８のいずれか一項記載の化合物。
  18. SPが
    Figure 2019136487000019
     であり、mが1である、請求項１～８のいずれか一項記載の化合物。
  19. SPが
    Figure 2019136487000020
     であり、mが1であり、Rfが、水素又は-OHである、請求項１～８のいずれか一項記載の化合物。
  20. SPが
    Figure 2019136487000021
     であり、mが1であり、Rfが水素である、請求項１～８のいずれか一項記載の化合物。
  21. SPが
    Figure 2019136487000022
     であり、mが1であり、Rfが-OHである、請求項１～８のいずれか一項記載の化合物。
  22. SPが
    Figure 2019136487000023
     であり、mが0である、請求項１～８のいずれか一項記載の化合物。
  23. SPが
    Figure 2019136487000024
     であり、X3が-CH2-である、請求項１～８又は１７～２２のいずれか一項記載の化合物。
  24. SPが
    Figure 2019136487000025
     であり、X3が-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-である、請求項１～８又は１７～２２のいずれか一項記載の化合物。
  25. SPが
    Figure 2019136487000026
     であり、X3が-C(O)-である、請求項１～８又は１７～２２のいずれか一項記載の化合物。
  26. Rd及びReが、独立に、水素又は-OHである、請求項１～８又は１７～２５のいずれか一項記載の化合物。
  27. Rd及びReが水素である、請求項１～８又は１７～２５のいずれか一項記載の化合物。
  28. Rd及びReが-OHである、請求項１～８又は１７～２５のいずれか一項記載の化合物。
  29. SPが-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-である、請求項１～８のいずれか一項記載の化合物。
  30. SPが-(直鎖C1-C3-アルキレン)-NR50C(O)-(直鎖C1-C3-アルキレン)-NR50a-である、請求項１～８のいずれか一項記載の化合物。
  31. SPが、-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-であり、各C1-C10-アルキレンが、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている、請求項１～８のいずれか一項記載の化合物。
  32. SPが-(分岐鎖C1-C6-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C6-ヒドロキシ-アルキレン)-NR50aである、請求項１～８のいずれか一項記載の化合物。
  33. R50及びR50aが、独立に、水素又はメチルである、請求項１～８又は２９～３２のいずれか一項記載の化合物。
  34. R50及びR50aがそれぞれ水素である、請求項１～８又は２９～３２のいずれか一項記載の化合物。
  35. R50及びR50aがそれぞれメチルである、請求項１～８又は２９～３２のいずれか一項記載の化合物。
  36. 両Rxが水素である、請求項１～３５のいずれか一項記載の化合物。
  37. 両Rxが水素であり、SPが、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-又は-C(O)-N(C1-6-アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-である、請求項１～８のいずれか一項記載の化合物。
  38. 両Rxが水素であり、SPが-C(O)-N(C1-3-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-である、請求項１～８のいずれか一項記載の化合物。
  39. 両Rxが水素であり、SPが-C(O)-N(C1-3-アルキル)-C2-C5-アルキレン-X1-である、請求項１～８又は３８のいずれか一項記載の化合物。
  40. 両Rxが水素であり、SPが-C(O)-N(C1-3-アルキル)-CH2CH2-X1-である、請求項１～８、３８又は３９のいずれか一項記載の化合物。
  41. 両Rxが水素であり、SPが-C(O)-N(CH3)-C2-C5-アルキレン-N(CH3)-である、請求項１～８、３８又は３９のいずれか一項記載の化合物。
  42. 両Rxが水素であり、SPが-C(O)-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)-である、請求項１～８又は３８～４１のいずれか一項記載の化合物。
  43. 両Rxがフルオロである、請求項１～３５のいずれか一項記載の化合物。
  44. 両Rxがフルオロであり、SPが、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-又は-C(O)-N(C1-6-アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-である、請求項１～８のいずれか一項記載の化合物。
  45. SPが、-C(O)-N(H)-(C1-C6-アルキレン)-X1b-又は-C(O)-N(C1-6-アルキル)-(C1-C6-アルキレン)-X1b-である、請求項４４記載の化合物。
  46. X1bが硫黄である、請求項４４又は４５記載の化合物。
  47. X1bが、-NH-又はN(C1-6-アルキル)である、請求項４４又は４５記載の化合物。
  48. X1bが、-NH-又は-N(CH3)-である、請求項４４又は４５記載の化合物。
  49. 両Rxがフルオロであり、SPが
    Figure 2019136487000027
     である、請求項１～８のいずれか一項記載の化合物。
  50. SPが-CH2-NH-である、請求項１～７のいずれか一項記載の化合物。
  51. SPが
    Figure 2019136487000028
     である、請求項１～７のいずれか一項記載の化合物。
  52. 両Rxが水素であるか、或いは両Rxがフルオロであり、且つ、SPが
    Figure 2019136487000029
     であるか;
    或いは両Rxがフルオロであり、且つ、SPが
    Figure 2019136487000030
     であり;式中、上記SP構造の左側の結合点がL又は(L3)0-1に結合する、請求項１～７のいずれか一項記載の化合物。
  53. zが、両端を含む1～10から選択される、請求項１又は３～５２のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
  54. zが、両端を含む2～4から選択される、請求項１又は３～５３のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
  55. zが4である、請求項１又は３～５４のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
  56. zが2である、請求項１又は３～５４のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
  57. BAが、抗体、抗体断片、又はその抗原結合断片を含む、請求項１又は３～５６のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
  58. BAが、以下の構造
    Figure 2019136487000031
     を有する抗体又はその抗原結合断片を含み、ここで、Abが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、又は二重特異性抗体であり;RがC2-4-アルキレンであり、nが両端を含む1～10から選択される整数であり、且つzが両端を含む1～10から選択される整数である、請求項１又は３～５７のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
  59. BAが、以下の構造
    Figure 2019136487000032
     を有する抗体又はその抗原結合断片を含み、ここで、Abが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、又は二重特異性抗体であり;RがC2-4-アルキレンであり;且つnが両端を含む2～4から選択される整数である、請求項１又は３～５８のいずれか一項記載の式(III)記載の化合物。
  60. BAが、マクロファージスカベンジャー受容体1(MSR1)に結合する抗体又はその抗原結合断片を含む、請求項１又は３～５９のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
  61. Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり、L1がBAに結合し、L3がSPに結合し;且つ、L1が反応性基残基であり;L2が連結リンカーであり;且つL3が、存在する場合、自壊型リンカーである、請求項１又は３～６０のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
  62. Lが-L1-L2-L3-である、請求項１又は３～６１のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
  63. L1が、
    Figure 2019136487000033
     又はその位置異性体若しくは異性体の混合物;
    Figure 2019136487000034
     又はその位置異性体若しくは異性体の混合物;
    Figure 2019136487000035
     又はその立体異性体若しくは立体異性体の混合物(式中、Sは、前記反応性基残基がBAに結合するシステイン残基上の硫黄原子を指す);及び
    Figure 2019136487000036
     (式中、Nは、前記反応性基残基がBAに結合するリジン残基上の窒素原子を指す)から選択される、請求項６１又は６２記載の式(III)の化合物。
  64. RGが
    Figure 2019136487000037
     からなる群から選択される、請求項２～５２のいずれか一項記載の式(II)の化合物。
  65. RGが
    Figure 2019136487000038
     である、請求項２～５２のいずれか一項記載の式(II)の化合物。
  66. RGが
    Figure 2019136487000039
     である、請求項２～５２のいずれか一項記載の式(II)の化合物。
  67. RGが
    Figure 2019136487000040
     である、請求項２～５２のいずれか一項記載の式(II)の化合物。
  68. 式(III)の化合物に関して、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり;且つ、
    SPが-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-である場合、式(II)又は(III)の化合物中のL3が
    Figure 2019136487000041
     (式中、-NH-基はL2に結合する)であるか;或いは
    SPが、-C(O)-N(C1-3-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-、-C(O)-N(C1-3-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは、-NH-又は-N(C1-6-アルキル)-である)、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bは、-NH-又は-N(C1-6-アルキル)-である)、
    Figure 2019136487000042
     -(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-、-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、又は-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-である場合、式(II)又は(III)の化合物中のL3が
    Figure 2019136487000043
     (式中、-NH-基はL2に結合する)であるか;或いは
    式(II)又は(III)の化合物中のL3が存在しない、請求項１～６７のいずれか一項記載の化合物。
  69. 式(III)の化合物に関して、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり;式(II)又は(III)の化合物中のL2が、PEG、ジ-ペプチド残基、トリペプチド残基、テトラペプチド残基、ペンタペプチド残基、-C(O)CH2CH2C(O)-、シクロデキストリン(CD)残基、若しくは-CH2CH2CH2CH2CH2C(O)-、又はこれらの任意の組合せを含む、請求項１～６８のいずれか一項記載の化合物。
  70. 式(III)の化合物に関して、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり;式(II)又は(III)の化合物中のL2が
    Figure 2019136487000044
     若しくはシクロデキストリン残基(CD);又はこれらの任意の組合せを含む、請求項１～６８のいずれか一項記載の化合物。
  71. 式(III)の化合物に関して、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり;式(II)又は(III)の化合物中のL2が、
    Figure 2019136487000045
     若しくはCD残基、又はこれらの任意の組合せを含む、請求項１～６８のいずれか一項記載の化合物。
  72. CDが、下記からなる群から選択される、請求項６９～７１のいずれか一項記載の化合物
    Figure 2019136487000046
    Figure 2019136487000047
    。
  73. 式(III)の化合物に関して、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり;式(II)又は(III)の化合物中のL2-(L3)0-1-が
    Figure 2019136487000048
    Figure 2019136487000049
    Figure 2019136487000050
    Figure 2019136487000051
    を含む、請求項１～６７のいずれか一項記載の化合物。
  74. 前記化合物が
    Figure 2019136487000052
    Figure 2019136487000053
    Figure 2019136487000054
    Figure 2019136487000055
    (式中、BAは、以下の構造
    Figure 2019136487000056
     を有する抗体又は抗原結合断片を含み、式中、Abは、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、又は二重特異性抗体であり;RはC2-4-アルキレンであり;nは、両端を含む2～4から選択される整数である)である、請求項１記載の化合物。
  75. Abが、マクロファージスカベンジャー受容体1(MSR1)に結合する抗体又はその抗原結合断片である、請求項７４記載の化合物。
  76. 下記からなる群から選択される化合物
    Figure 2019136487000057
    Figure 2019136487000058
    Figure 2019136487000059
    Figure 2019136487000060
    Figure 2019136487000061
    Figure 2019136487000062
    Figure 2019136487000063
    。
  77. 式(I)による化合物
    Figure 2019136487000064
     又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体
    (式中、
    R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
    a)両Rxは水素であり;且つ
    R3は、-C(O)RZ;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b;-CH2NH2;又は
    Figure 2019136487000065
     であり;
    RZは、-C4-10-アルキレン-C(O)OH;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);
    Figure 2019136487000066
     又はNR15R15aであり;
    R15は、水素又はC1-C6-アルキルであり、R15aは、-(C1-C10-アルキレン)-SH又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)NHNH2である;又は
    b)両Rxはフルオロであり;且つ
    R3は、-C(O)RZ;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b;-CH2NH2;又は
    Figure 2019136487000067
     であり;
    RZは、-C4-10-アルキレン-C(O)OH;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);
    Figure 2019136487000068
     又はNR16R16aであり;
    R16は、水素又はC1-C6-アルキルであり、R16aは、-(C1-C10-アルキレン)-SH、-(C1-C10-アルキレン)-NH2、-(C1-C10-アルキレン)-NH(C1-6-アルキル)、
    Figure 2019136487000069
     又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)NHNH2であり;且つ
    各R50、R50a、及びR50bは、独立に、水素又はC1-C6-アルキルであり;
    Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つは-CH2ORgであり、その他は、独立に、水素、-OH、ヒドロキシアルキル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-(C1-6-アルキレン)-C(O)OH又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)O(アルキル)である)であるか;或いは、Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つはヒドロキシアルキルであり、その他は水素であり;且つ
    mは0又は1である)。
  78. R4がアルキルである、請求項７７記載の化合物。
  79. R4が(R)-配置にある、請求項７７又は７８記載の化合物。
  80. a)両Rxが水素であり;且つ
    R3が、-C(O)RZ;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b;又は
    Figure 2019136487000070
     であり;
    RZが、-C4-10-アルキレン-C(O)OH;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);又はNR15R15aであり;
    R15が、水素又はC1-C6-アルキルであり、R15aが、-(C1-C10-アルキレン)-SH又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)NHNH2である;又は
    b)両Rxがフルオロであり;且つ
    R3が、-C(O)RZ;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b;又は
    Figure 2019136487000071
     であり;
    RZが、-C4-10-アルキレン-C(O)OH;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);又はNR16R16aであり;
    R16が、水素又はC1-C6-アルキルであり、R16aが、-(C1-C10-アルキレン)-SH、-(C1-C10-アルキレン)-NH2、-(C1-C10-アルキレン)-NH(C1-6-アルキル)、
    Figure 2019136487000072
     又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)NHNH2である、請求項７７～７９のいずれか一項記載の化合物。
  81. R3が、-C(O)RZであり、RZが
    Figure 2019136487000073
     又は-CH2NH2である、請求項７７～７９のいずれか一項記載の化合物。
  82. R3が-C(O)RZである、請求項７７～８０のいずれか一項記載の化合物。
  83. RZが-C4-10-アルキレン-C(O)OHである、請求項８２記載の化合物。
  84. RZが-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)である、請求項８２記載の化合物。
  85. R3が
    Figure 2019136487000074
     (式中、mは1である)である、請求項７７～８０のいずれか一項記載の化合物。
  86. R3が
    Figure 2019136487000075
     であり、mが1であり、Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つが-CH2ORgであり、その他が、独立に、水素、-OH、又はヒドロキシアルキルである、請求項７７～８０のいずれか一項記載の化合物。
  87. R3が
    Figure 2019136487000076
     であり、mが1であり、Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つがヒドロキシアルキルであり、その他が水素である、請求項７７～８０のいずれか一項記載の化合物。
  88. R3が-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50bである、請求項７７～８０のいずれか一項記載の化合物。
  89. 両Rxが水素である、請求項７７～８８のいずれか一項記載の化合物。
  90. 両Rxがフルオロである、請求項７７～８８のいずれか一項記載の化合物。
  91. 両Rxが水素であり、R3が-C(O)RZであり、RZがNR15R15aである、請求項７７～８０のいずれか一項記載の化合物。
  92. R15が水素である、請求項９１記載の化合物。
  93. 両Rxがフルオロであり、R3が-C(O)RZであり、RZがNR16R16aである、請求項７７～８０のいずれか一項記載の化合物。
  94. R16が水素である、請求項９３記載の化合物。
  95. 下記からなる群から選択される化合物:
    Figure 2019136487000077
    Figure 2019136487000078
    Figure 2019136487000079
    その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  96. 下記からなる群から選択される化合物
    Figure 2019136487000080
     (式中、Abは、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、又は二重特異性抗体である);又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  97. 以下の式の1つによる化合物:
    Figure 2019136487000081
    Figure 2019136487000082
    Figure 2019136487000083
    Figure 2019136487000084
    Figure 2019136487000085
    (式中、BAは、以下の構造
    Figure 2019136487000086
     を有する抗体又は抗原結合断片を含み、Abは、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、又は二重特異性抗体であり;RはC2-4-アルキレンであり;且つnは、両端を含む2～4から選択される整数である)。
  98. Ab又はBAが、マクロファージスカベンジャー受容体1(MSR1)に結合する抗体又は抗原結合断片である、請求項９６又は９７記載の化合物。
  99. 請求項１、６３、及び６８～７５のいずれか一項記載の式(III)の化合物、又は請求項９６～９８のいずれか一項記載の化合物を含む、グルココルチコイド受容体シグナリングと関連する疾患、障害、又は病態の治療において使用するための医薬組成物。
  100. 前記疾患、障害、又は病態が、炎症性の疾患、障害、又は病態である、請求項９９記載の医薬組成物。
  101. 前記化合物のコンジュゲートされていないステロイドペイロードの投与と関連する副作用が減少する、請求項９９又は１００記載の医薬組成物。
  102. 式(III)の化合物に関して、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり;SPが-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-であり、かつL3が
    Figure 2019136487000087
     （式中、-NH-基はL2に結合する）、請求項１記載の化合物。
  103. 下記からなる群から選択される化合物
    Figure 2019136487000088
    Figure 2019136487000089
    Figure 2019136487000090
    又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  104. 下記からなる群から選択される化合物
    Figure 2019136487000091
    Figure 2019136487000092
    Figure 2019136487000093
    Figure 2019136487000094
    Figure 2019136487000095
    又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  105. 下記からなる群から選択される化合物
    Figure 2019136487000096
    Figure 2019136487000097
    Figure 2019136487000098
    （式中、Abは、抗体又はその抗原結合断片であり;かつzは、1～4の整数である。）。
  106. 下記からなる群から選択される化合物
    Figure 2019136487000099
    Figure 2019136487000100
    Figure 2019136487000101
    Figure 2019136487000102
    Figure 2019136487000103
    Figure 2019136487000104
    Figure 2019136487000105
    Figure 2019136487000106
    Figure 2019136487000107
    Figure 2019136487000108
    Figure 2019136487000109
    （式中、Abは、抗体又はその抗原結合断片であり;かつzは、1～4の整数である。）。
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