TW202245796A - 糖皮質激素受體激動劑的藥物偶聯物及其在醫藥上的應用 - Google Patents

糖皮質激素受體激動劑的藥物偶聯物及其在醫藥上的應用 Download PDF

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Abstract

本揭露關於糖皮質激素受體激動劑的藥物偶聯物及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露關於一種式(I)所示的抗體-藥物偶聯物：Ab-(L-D)k(I)，其中，Ab為抗體或其抗原結合片段，L為將Ab共價連接於D的連接子，k為1至20，且D如下式(II-A)或(II-B)所示：
其中上式中各基團如說明書中所定義。該抗體-藥物偶聯物可有效治療免疫性疾病。

Description

糖皮質激素受體激動劑的藥物偶聯物及其在醫藥上的應用
本揭露屬於醫藥領域，具體關於一種糖皮質激素受體激動劑的藥物偶聯物及其在醫藥上的應用。
類風濕關節炎(RA)是一種常見的關節炎，屬於自身免疫疾病，在人群中的發病率為0.3-1%，如不及時治療，可導致骨破壞和關節損傷。在RA發病中有多種促炎性細胞因子參與，如腫瘤壞死因子-α(TNFα)、白細胞介素如IL-1、IL-6、IL-8等。因此，抑制促炎性細胞因子的產生或阻斷其生理作用，是目前RA研究領域的熱點。近年來許多新研發的生物製劑可藉由阻斷或下調促炎性細胞因子的活性而控制病情的進展，如TNFα抑制劑、抗IL-6R抗體等目前認為，在諸多RA炎症反應的細胞因子中，TNFα是最重要的促炎性細胞因子之一，其在RA的病情發展、局部炎症反應和組織損傷中均起著重要作用。目前已被美國FDA批准的TNFα抑制劑包括：可溶性受體拮抗劑-依那西普(Etanercept)，人鼠嵌合抗體-英夫利昔單抗(Infliximab)，全人源單抗阿達木單抗(Adalimumab，Humira®)， 全人源單抗戈利木單抗(Golimumab)和聚乙二醇人源化Fab’片段賽妥珠單抗(Certolizumab pegol)。儘管它們在臨床上取得了成功，但TNFα抑制劑仍然受限於它們在患者中可以達到的最大功效，需要鑑定和開發更強力有效的治療劑。用TNFα抑制劑治療的患者也可能對治療劑產生免疫原性應答，從而限制其有效性。
糖皮質激素受體激動劑也是治療類風濕關節炎較為有效的藥物。作為代表性的糖皮質激素受體激動劑，已知皮質醇、皮質酮等在生物體內製成的糖皮質激素受體激動劑以及地塞米松、潑尼松、潑尼松龍等合成糖皮質激素受體激動劑。這些糖皮質激素受體激動劑由於具有類固醇結構，因此總稱為類固醇類，應用在各種疾病的治療中。但是，這些類固醇類由於其使用，有時會表現出類固醇消化性潰瘍、類固醇紫斑、類固醇胰炎、類固醇糖尿病、類固醇白內障、類固醇青光眼等副作用。
抗體藥物偶聯物(antibody drug conjugate，ADC)，是指單株抗體或者抗體片段藉由穩定的化學接頭化合物與具有生物活性的藥物相連。臨床前和臨床開發中的大多數ADC都用於腫瘤適應症，其中細胞毒性有效載荷靶向表達抗原的癌細胞。但是，藉由ADC介導的生物活性小分子的傳遞來調節病原性細胞活性對於非腫瘤學適應症也是有吸引力的，從而導致了該技術的廣泛應用。
現有技術已經公開了一些糖皮質激素受體激動劑的藥物偶聯物，例如WO2017210471，WO2019106609等。
本揭露一方面提供了一種式(I)所示的抗體-藥物偶聯物(ADC)，
Ab-(L-D)k (I)
其中，Ab為抗體或其抗原結合片段，
L為將Ab共價連接於D的連接子，且k為1至20(包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或任意兩數值之間任意數值)，
D如下式(II-A)或(II-B)所示：
Figure 111104088-A0202-12-0003-4
其中，
Figure 111104088-A0202-12-0003-336
表示單鍵或雙鍵；
R1a各自獨立地選自氫、烷基和烷氧基，該烷基和烷氧基各自獨立地視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、氘、胺基、氰基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；
環A為視需要被一個或多個取代基Q1所取代的芳基或雜芳基；
環B為視需要被一個或多個取代基Q1所取代的芳基或雜芳基；
X1為-(CR5aR5b)m-和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的芳基或雜芳基；
R5a和R5b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、硝基、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、 -C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、烷氧基、烷硫基、烯基和炔基，或者R5a和R5b一起形成側氧或硫基；
環C和環D各自獨立地選自視需要被一個或多個取代基Q1所取代的芳基和雜芳基，且環C和環D中至少有一個選自視需要被一個或多個取代基Q1所取代的稠環芳基或稠雜芳基；
X2選自-(CR6aR6b)n-、視需要被一個或多個取代基Q1所取代的芳基或雜芳基、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)(O)-、-NR6c-、-CH2S-、-CH2O-、-NHCR6dR6e-、-CR6f=CR6g-和-C≡C-，或者X2不存在；
R6a和R6b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、硝基、氰基或視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、烷氧基、烷硫基、烯基和炔基，或者R6a、R6b與其相連的碳原子一起形成3員至10員環烷基，或者R6a和R6b一起形成側氧或硫基；
R6c、R6d、R6e、R6f和R6g各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基和C1-C6烷氧基；
R1各自獨立地選自氫、烷基和烷氧基，其中該烷基和烷氧基各自獨立地視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、氘、胺基、氰基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；
R2各自獨立地選自-CH2OH、-CH2SH、-CH2Cl、-SCH2Cl、-SCH2F、-SCH2CF3、-OH、-OCH2CN、-OCH2Cl、-OCH2F、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH2CN、
Figure 111104088-A0202-12-0004-6
R2a各自獨立地為氫或C1-C6烷基；
R2b各自獨立地為C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2c各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、-CH2OH和C1-C6烷氧基；
R2d和R2e各自獨立地為氫或C1-C6烷基；
R3各自獨立地為氫或鹵素；
R4各自獨立地選自氫、鹵素和羥基；
m和n各自獨立地為1至6的整數；
取代基團Q1各自獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、氘、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基、5至10員雜芳基、8至12員稠環芳基和5至12員稠雜芳基；
Ri和Rj各自獨立地選自氫原子、羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
Rk獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、羥基和-NRiRj，其中該烷基、烷氧基和鹵烷基各自獨立地視需要被選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、羧基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；且
條件是當R5a為氫或烷基時，R5b不為氫或烷基。
在某些實施方案中，R1a各自獨立地選自氫、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，該烷基和烷氧基各自獨立地視需要被選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、氘、胺基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代。
在某些實施方案中，R1a各自獨立地選自氫、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
在某些實施方案中，環A為視需要被一個或多個取代基Q1所取代的6至10員芳基或5至10員雜芳基，該雜芳基包含至少一個氮原子。
在某些實施方案中，環A為視需要被一個或多個取代基Q1所 取代的
Figure 111104088-A0202-12-0006-7
或
Figure 111104088-A0202-12-0006-8
。
在某些實施方案中，環B為視需要被一個或多個取代基Q1所取代的6至10員芳基或5至10員雜芳基，該雜芳基包含至少一個氮原子。
在某些實施方案中，環B為視需要被一個或多個取代基Q1所 取代的
Figure 111104088-A0202-12-0006-9
或
Figure 111104088-A0202-12-0006-10
。
在某些實施方案中，X1為-(CR5aR5b)m-或視需要被一個或多個取代基Q1所取代的6至10員芳基或5至10員雜芳基，該雜芳基包含至少一個氮原子。
在某些實施方案中，R5a和R5b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、硝基、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，或者R5a和R5b一起形成側氧或硫基。
在某些實施方案中，R5a和R5b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、 -S(O)(O)ORk、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，或者R5a和R5b一起形成側氧或硫基。
在某些實施方案中，R5a和R5b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)(O)Rk、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，或者R5a和R5b一起形成側氧或硫基。
在某些實施方案中，R5a和R5b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk和C1-C6烷氧基，或者R5a和R5b一起形成側氧或硫基。
在某些實施方案中，環C和環D各自獨立地選自視需要被一個或多個取代基Q1所取代的6至10員芳基、5至10員雜芳基、8至12員稠環芳基或5至12員稠雜芳基，該雜芳基或稠雜芳基包含至少一個氮原子。
在某些實施方案中，環C和環D各自獨立地選自視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：
Figure 111104088-A0202-12-0007-11
在某些實施方案中，環C選自視需要被一個或多個取代基Q1 所取代的：
Figure 111104088-A0202-12-0008-13
、
Figure 111104088-A0202-12-0008-14
、
Figure 111104088-A0202-12-0008-15
、
Figure 111104088-A0202-12-0008-16
和
Figure 111104088-A0202-12-0008-17
。
在某些實施方案中，環D為視需要被一個或多個取代基Q1所取代的6至10員芳基或5至10員雜芳基，該雜芳基包含至少一個氮原子。
在某些實施方案中，環D為視需要被一個或多個取代基Q1所 取代的
Figure 111104088-A0202-12-0008-18
或
Figure 111104088-A0202-12-0008-19
。
在某些實施方案中，X2選自-(CR6aR6b)n-、-O-、-S-、-NR6c-、-CH2S-、-CH2O-、-NHCR6dR6e-和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的6至10員芳基或5至10員雜芳基，該雜芳基包含至少一個氮原子。
在某些實施方案中，R6a和R6b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，或者R6a、R6b與其相連的碳原子一起形成3員至10員環烷基，或者R6a和R6b一起形成側氧或硫基。
在某些實施方案中，R6a和R6b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)(O)Rk、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，或者R6a、R6b與其相連的碳原子一起形成3員至10員環烷基，或者R6a和R6b一起形成側氧或硫基。
在某些實施方案中，R6a和R6b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk和C1-C6烷氧基，或者R6a和R6b一起形成側氧或硫基。
在某些實施方案中，R1各自獨立地選自氫、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，較佳氫。
在某些實施方案中，R4各自獨立地為氫。
在某些實施方案中，取代基團Q1各自獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氘、側氧、硫基、氰基、胺基、羧基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
在某些實施方案中，Rk獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、羥基和-NRiRj。
在某些實施方案中，D如下式(II-A’)或(II-B’)所示：
Figure 111104088-A0202-12-0009-20
其中，
R1a各自獨立地選自氫、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
環A為
Figure 111104088-A0202-12-0009-21
或
Figure 111104088-A0202-12-0009-22
，該環A視需要被一個或多個取代基Q1所取代；
環B為
Figure 111104088-A0202-12-0009-23
或
Figure 111104088-A0202-12-0009-24
，該環B視需要被一個或多個取代基Q1所取代；
X1為-(CR5aR5b)m-或視需要被一個或多個取代基Q1所取代的6至10員芳基或5至10員雜芳基，該雜芳基包含至少一個氮原子；
R5a和R5b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk和C1-C6烷氧基，或者R5a和R5b一起形成側氧或硫基；
環C選自
Figure 111104088-A0202-12-0010-25
、
Figure 111104088-A0202-12-0010-26
、
Figure 111104088-A0202-12-0010-27
、
Figure 111104088-A0202-12-0010-28
和
Figure 111104088-A0202-12-0010-29
，該環C視需要被一個或多個取代基Q1所取代；
環D為
Figure 111104088-A0202-12-0010-30
或
Figure 111104088-A0202-12-0010-31
，該環D視需要被一個或多個取代基Q1所取代；
X2選自-(CR6aR6b)n-、-O-、-S-、-NR6c-、-CH2S-、-CH2O-、-NHCR6dR6e-和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的6至10員芳基或5至10員雜芳基；
R6a和R6b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk和C1-C6烷氧基，或者R6a和R6b一起形成側氧或硫基；
R6c、R6d和R6e各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基和C1-C6烷氧基；
R2各自獨立地選自-CH2OH、-CH2SH、-CH2Cl、-SCH2Cl、-SCH2F、-SCH2CF3、-OH、-OCH2CN、-OCH2Cl、-OCH2F、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH2CN、
Figure 111104088-A0202-12-0011-32
、
Figure 111104088-A0202-12-0011-33
、
Figure 111104088-A0202-12-0011-34
和
Figure 111104088-A0202-12-0011-35
。
R2a各自獨立地為氫或C1-C6烷基；
R2b各自獨立地為C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2c各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、-CH2OH和C1-C6烷氧基；
R2d和R2e各自獨立地為氫或C1-C6烷基；
R3各自獨立地為氫或鹵素；
m和n各自獨立地為1至6的整數；
取代基團Q1各自獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氘、側氧、硫基、氰基、胺基、羧基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
Ri和Rj各自獨立地選自氫原子、羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
Rk獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、羥基和-NRiRj；且
條件是當R5a為氫或烷基時，R5b不為氫或烷基。
在某些實施方案中，R1a為氫。
在某些實施方案中，X1選自-(CR5aR5b)m-、視需要被一個或多個取代 基Q1所取代的：
Figure 111104088-A0202-12-0011-36
、
Figure 111104088-A0202-12-0011-37
和
Figure 111104088-A0202-12-0011-38
。
在某些實施方案中，R5a和R5b均為氟。
在某些實施方案中，R5a和R5b一起形成側氧或硫基，較佳側氧。
在某些實施方案中，X2選自-(CR6aR6b)n-、視需要被一個或多 個取代基Q1所取代的：
Figure 111104088-A0202-12-0012-39
、
Figure 111104088-A0202-12-0012-40
和
Figure 111104088-A0202-12-0012-41
。
在某些實施方案中，R6a和R6b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基、C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)ORk和C1-C6烷氧基，或者R6a和R6b一起形成側氧或硫基。
在某些實施方案中，R2各自獨立地選自-CH2OH、-CH2SH、 -OH和
Figure 111104088-A0202-12-0012-42
。
在某些實施方案中，R3為氫。
在某些實施方案中，R3為氟。
在某些實施方案中，k為1-10之間的任意數值，較佳2-5之間的任意數值。k可以為整數，也可以為小數。
在某些實施方案中，連接子在細胞外是穩定的，使得ADC在存在於細胞外環境中時保持完整，但在細胞中內化時能夠裂解。在某些實施方案中，當ADC進入表達對ADC的抗體部分具有特異性的抗原的細胞時，糖皮質激素受體激動劑藥物部分從抗體部分裂解，且裂解釋放糖皮質激素受體激動劑的未修飾形式。
在某些實施方案中，連接子中的可裂解部分為可裂解肽部分。在某些實施方案中，相對於包含其他可裂解部分的ADC，包含可裂解肽部分的ADC顯示較低的聚集水平，改善的抗體與藥物比率。在某些實施方案中，相對於不可裂解的連接子，添加可裂解部分增加細胞毒性和/或效力。在某些實施方案中，可裂解肽部分能夠由酶裂解，且連接子為酶能夠裂解的連接子。在某些實施方案中，酶為組織蛋白酶，且連接子為組織蛋白酶 能夠裂解的連接子。在某些實施方案中，與其它分裂機制相比，酶能夠裂解的連接子(例如組織蛋白酶能夠裂解的連接子)顯示上述改善特性中的一種或多種。
在某些實施方案中，連接子包含胺基酸單元L1，該胺基酸單元L1較佳包含由2至7個選自苯丙胺酸、甘胺酸、纈胺酸、賴胺酸、瓜胺 酸、絲胺酸、谷胺酸、天冬胺酸、高賴胺酸、n-甲基-纈胺酸、
Figure 111104088-A0202-12-0013-43
(q為1-6的整數)的胺基酸構成的肽殘基，示例性胺基酸單元包括但不限於纈胺酸-瓜胺酸(Val-Cit)、丙胺酸-苯丙胺酸(Ala-Phe)；苯丙胺酸-賴胺酸(Phe-Lys)、苯丙胺酸-高賴胺酸(Phe-Homolys)、n-甲基-纈胺酸-瓜胺酸(Me-Val-Cit)、丙胺酸-丙胺酸(Ala-Ala)、甘胺酸-谷胺酸(Gly-Glu)、谷胺酸-丙胺酸-丙胺酸(Glu-Ala-Ala)、甘胺酸-賴胺酸(Gly-Lys)、甘胺酸-纈胺酸-瓜胺酸(Glv-Val-Cit)和甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸(Gly-Gly-Gly)和
Figure 111104088-A0202-12-0013-44
在某些實施方案中，連接子包含拉伸單元，為一端藉由碳原子與抗體共價連接而另一端與胺基酸單元、二硫化物部分、磺醯胺部分或非肽化學部分連接的化學結構片段。示例性拉伸單元包括但不限於
Figure 111104088-A0202-12-0013-45
Figure 111104088-A0202-12-0013-46
、
Figure 111104088-A0202-12-0013-47
、
Figure 111104088-A0202-12-0013-48
和
Figure 111104088-A0202-12-0013-49
。
在某些實施方案中，該拉伸單元選自
Figure 111104088-A0202-12-0014-50
、
Figure 111104088-A0202-12-0014-51
和
Figure 111104088-A0202-12-0014-52
，其中p各自獨立地為1、2、3、4、5或6。
在某些實施方案中，連接子選自
Figure 111104088-A0202-12-0014-53
Figure 111104088-A0202-12-0015-54
Figure 111104088-A0202-12-0015-55
、
Figure 111104088-A0202-12-0015-56
和
Figure 111104088-A0202-12-0015-57
在某些實施方案中，連接子選自
Figure 111104088-A0202-12-0015-58
Figure 111104088-A0202-12-0015-59
、
Figure 111104088-A0202-12-0015-60
、
Figure 111104088-A0202-12-0015-61
和
Figure 111104088-A0202-12-0015-62
在某些實施方案中，該抗體-藥物偶聯物選自：
Figure 111104088-A0202-12-0015-63
Figure 111104088-A0202-12-0016-64
Figure 111104088-A0202-12-0017-65
、
Figure 111104088-A0202-12-0017-66
和
Figure 111104088-A0202-12-0017-67
其中，Ab、D、k如前所定義，p各自獨立地為1、2、3、4、5或6。
在某些實施方案中，該抗體-藥物偶聯物選自
Figure 111104088-A0202-12-0017-68
Figure 111104088-A0202-12-0017-69
Figure 111104088-A0202-12-0017-70
Figure 111104088-A0202-12-0018-71
Figure 111104088-A0202-12-0018-72
Figure 111104088-A0202-12-0018-73
Figure 111104088-A0202-12-0018-74
Figure 111104088-A0202-12-0019-395
Figure 111104088-A0202-12-0019-76
Figure 111104088-A0202-12-0019-78
Figure 111104088-A0202-12-0019-79
和
Figure 111104088-A0202-12-0020-80
k選自1至10，可以為整數，也可以為小數。
另一方面，本揭露抗體-藥物偶聯物(ADC)中該抗體或其抗原結合片段選自鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體和全人源抗體或其抗原結合片段。
在某些實施方案中，抗體或其抗原結合片段選自抗TNFα抗體、抗IL-4R抗體、抗IL-6/IL-6R抗體、抗IL-13R抗體、抗IL-17/IL-17R抗體、抗IL-23/IL23R抗體、抗IL-36R抗體、抗CD20抗體、抗CD22抗體、抗CD28抗體、抗CD40抗體、抗TSLP抗體或其抗原結合片段。
在某些實施方案中，抗體或其抗原結合片段與人和/或小鼠TNFα結合。結合TNFα的抗體和抗原結合片段是本領域已知的。
在某些實施方案中，抗TNFα抗體或抗原結合片段不與TNF-β結合。
抗TNFα抗體及其抗原結合片段包括例如阿達木單抗、英利昔單抗、賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、阿非莫單抗、奈瑞莫單抗(nerelimomab)、奧左拉珠單抗(ozoralizumab)、普拉庫魯單抗(placulumab)和戈利木單抗(golimumab)或其抗原結合片段。另外的抗TNFα抗體和抗原結合片段提供在例如WO 2013/087912、WO 2014/152247和WO 2015/073884中，將其各自藉由引用以其整體併入本文。
抗TNFα抗體及其抗原結合片段還包括競爭性抑制阿達木單抗、英利昔單抗、賽妥珠單抗、阿非莫單抗、奈瑞莫單抗、奧左拉珠單抗、普拉庫魯單抗或戈利木單抗與TNFα的結合的抗體及其抗原結合片段。抗TNFα抗體及其抗原結合片段還包括與阿達木單抗、英利昔單抗、賽妥珠單抗、阿非莫單抗、奈瑞莫單抗、奧左拉珠單抗、普拉庫魯單抗或戈利木單抗結合相同TNFα表位的抗體和抗原結合片段。
在某些實施方案中，抗TNFα抗體或其抗原結合片段競爭性抑制阿達木單抗與TNFα的結合。在某些實施方案中，抗TNFα抗體或其抗原結合片段與阿達木單抗結合相同的TNFα表位。在某些實施方案中，抗TNFα抗體或其抗原結合片段是阿達木單抗或其抗原結合片段。在某些實施方案中，抗TNFα抗體或其抗原結合片段是阿達木單抗。
在某些實施方案中，抗TNFα抗體或其抗原結合片段包含阿達木單抗、英利昔單抗、賽妥珠單抗、阿非莫單抗、奈瑞莫單抗、奧左拉珠單抗、普拉庫魯單抗或戈利木單抗的序列，例如互補決定區(CDR)、可變重鏈結構域(VH)和/或可變輕鏈結構域(VL)。
本揭露還提供了一種式(III-A)或(III-B)所示化合物或其可藥用鹽，
Figure 111104088-A0202-12-0021-81
其中，
Figure 111104088-A0202-12-0021-337
表示單鍵或雙鍵；
環A為視需要被一個或多個取代基Q1所取代的芳基或雜芳基；
環B為視需要被一個或多個取代基Q1所取代的芳基或雜芳基；
X1為-(CR5aR5b)m-或視需要被一個或多個取代基Q1所取代的芳基或雜芳基；
R5a和R5b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、硝基、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、烷氧基、烷硫基、烯基和炔基，或者R5a和R5b一起形成側氧或硫基；
環C和環D各自獨立地選自視需要被一個或多個取代基Q1所取代的芳基和雜芳基或稠雜芳基，且環C和環D中至少有一個選自視需要被一個或多個取代基Q1所取代的稠環芳基或稠雜芳基；
X2選自-(CR6aR6b)n-、視需要被一個或多個取代基Q1所取代的芳基或雜芳基、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)(O)-、-NR6c-、-CH2S-、-CH2O-、-NHCR6dR6e-、-CR6f=CR6g-和-C≡C-，或者X2不存在；
R6a和R6b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、硝基、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、烷氧基、烷硫基、烯基和炔基，或者R6a、R6b與其相連的碳原子一起形成3員至10員環烷基，或者R6a和R6b一起形成側氧或硫基；
R6c、R6d、R6e、R6f和R6g各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基和C1-C6烷氧基；
R1各自獨立地選自氫、烷基和烷氧基，其中該烷基和烷氧基各自獨立地視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、氘、胺基、氰基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；
R2各自獨立地選自-CH2OH、-CH2SH、-CH2Cl、-SCH2Cl、-SCH2F、-SCH2CF3、-OH、-OCH2CN、-OCH2Cl、-OCH2F、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH2CN、
Figure 111104088-A0202-12-0023-82
、
Figure 111104088-A0202-12-0023-83
、
Figure 111104088-A0202-12-0023-84
和
Figure 111104088-A0202-12-0023-85
；
R2a各自獨立地為氫或C1-C6烷基；
R2b各自獨立地為C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2c各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、-CH2OH和C1-C6烷氧基；
R2d和R2e各自獨立地為氫或C1-C6烷基；
R3各自獨立地為氫或鹵素；
R4各自獨立地選自氫、鹵素和羥基；
m和n各自獨立地選自1至6的整數；
取代基團Q1各自獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、氘、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基、5至10員雜芳基、8至12員稠環芳基和5至12員稠雜芳基；
Ri和Rj各自獨立地選自氫原子、羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
Rk獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、羥基和-NRiRj，其中該烷基、烷氧基和鹵烷基各自獨立地視需要被選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、羧基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10員環烷基、3 至10員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R1a各自獨立地選自氫、烷基和烷氧基，該烷基和烷氧基各自獨立地視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、氘、胺基、氰基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；
R1b各自獨立地選自氫、PG-、H-L1-、PG-L1-、
Figure 111104088-A0202-12-0024-87
、
Figure 111104088-A0202-12-0024-88
和
Figure 111104088-A0202-12-0024-89
，或者
R1a和R1b與其相連的氮原子一起形成：
Figure 111104088-A0202-12-0024-90
，或者R1a和R1b與其相連的氮原子一起形成硝基基團；
p各自獨立地為1、2、3、4、5或6；
L1是胺基酸單元，較佳-甘胺酸-谷胺酸-或
Figure 111104088-A0202-12-0024-91
；
X為鹵素；
PG為胺基保護基；且
條件是當R5a為氫或烷基時，R5b不為氫或烷基。
在某些實施方案中，R1a各自獨立地選自氫、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，該烷基和烷氧基各自獨立地視需要被選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、氘、胺基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代。
在某些實施方案中，R1a各自獨立地選自氫、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
在某些實施方案中，L1選自-甘胺酸-谷胺酸-或
Figure 111104088-A0202-12-0025-92
在某些實施方案中，R1b各自獨立地選自氫、PG-、H-L1-、PG- L1-、
Figure 111104088-A0202-12-0025-93
、
Figure 111104088-A0202-12-0025-94
和
Figure 111104088-A0202-12-0025-96
。
在某些實施方案中，PG為Boc或Cbz。
在某些實施方案中，環A為視需要被一個或多個取代基Q1所取代的6至10員芳基或5至10員雜芳基，該雜芳基包含至少一個氮原子。
在某些實施方案中，環A為視需要被一個或多個取代基Q1所 取代的
Figure 111104088-A0202-12-0025-97
或
Figure 111104088-A0202-12-0025-98
。
在某些實施方案中，環B為視需要被一個或多個取代基Q1所取代的6至10員芳基或5至10員雜芳基，該雜芳基包含至少一個氮原子。
在某些實施方案中，環B為視需要被一個或多個取代基Q1所 取代的
Figure 111104088-A0202-12-0025-99
或
Figure 111104088-A0202-12-0025-100
。
在某些實施方案中，X1為-(CR5aR5b)m-或視需要被一個或多個取代基Q1所取代的6至10員芳基或5至10員雜芳基，該雜芳基包含至少一個氮原子；
在某些實施方案中，R5a和R5b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、硝基、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、 -S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，或者R5a和R5b一起形成側氧或硫基。
在某些實施方案中，R5a和R5b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，或者R5a和R5b一起形成側氧或硫基。
在某些實施方案中，R5a和R5b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)(O)Rk、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，或者R5a和R5b一起形成側氧或硫基。
在某些實施方案中，R5a和R5b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk和C1-C6烷氧基，或者R5a和R5b一起形成側氧或硫基。
在某些實施方案中，環C和環D各自獨立地選自視需要被一個或多個取代基Q1所取代的6至10員芳基、5至10員雜芳基、8至12員稠環芳基和5至12員稠雜芳基，該雜芳基或稠雜芳基包含至少一個氮原子。
在某些實施方案中，環C選自視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：
Figure 111104088-A0202-12-0027-101
在某些實施方案中，環C選自視需要被一個或多個取代基Q1 所取代的：
Figure 111104088-A0202-12-0027-102
、
Figure 111104088-A0202-12-0027-103
、
Figure 111104088-A0202-12-0027-104
、
Figure 111104088-A0202-12-0027-105
和
Figure 111104088-A0202-12-0027-106
。
在某些實施方案中，環D為視需要被一個或多個取代基Q1所取代的6至10員芳基或5至10員雜芳基，該雜芳基包含至少一個氮原子。
在某些實施方案中，環D為視需要被一個或多個取代基Q1所 取代的
Figure 111104088-A0202-12-0027-107
或
Figure 111104088-A0202-12-0027-108
。
在某些實施方案中，X2為-(CR6aR6b)n-或視需要被一個或多個取代基Q1所取代的6至10員芳基或5至10員雜芳基，該雜芳基包含至少一個氮原子。
在某些實施方案中，R6a和R6b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，或 者R6a、R6b與其相連的碳原子一起形成3員至10員環烷基，或者R6a和R6b一起形成側氧或硫基。
在某些實施方案中，R6a和R6b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)(O)Rk、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，或者R6a、R6b與其相連的碳原子一起形成3員至10員環烷基，或者R6a和R6b一起形成側氧或硫基。
在某些實施方案中，R6a和R6b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk和C1-C6烷氧基，或者R6a和R6b一起形成側氧或硫基。
在某些實施方案中，R1各自獨立地選自氫、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，較佳氫。
在某些實施方案中，R4各自獨立地為氫。
在某些實施方案中，取代基團Q1各自獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氘、氰基、胺基、羧基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
在某些實施方案中，Rk獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、羥基和-NRiRj。
在某些實施方案中，該式(III-A)或(III-B)化合物為下式(III-A’)或(III-B’)化合物
Figure 111104088-A0202-12-0028-109
其中，
環A為
Figure 111104088-A0202-12-0029-110
或
Figure 111104088-A0202-12-0029-111
，該環A視需要被一個或多個取代基Q1所 取代；
環B為
Figure 111104088-A0202-12-0029-112
或
Figure 111104088-A0202-12-0029-113
，該環B視需要被一個或多個取代基Q1所 取代；
X1選自-(CR5aR5b)m-或視需要被一個或多個取代基Q1所取代的6至10員芳基或5至10員雜芳基，該雜芳基包含至少一個氮原子；
R5a和R5b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk和C1-C6烷氧基，或者R5a和R5b一起形成側氧或硫基；
環C選自
Figure 111104088-A0202-12-0029-114
、
Figure 111104088-A0202-12-0029-115
、
Figure 111104088-A0202-12-0029-116
、
Figure 111104088-A0202-12-0029-117
和
Figure 111104088-A0202-12-0029-118
，該環C視需要被一個或多個取代基Q1所取代；
環D為
Figure 111104088-A0202-12-0029-119
或
Figure 111104088-A0202-12-0029-120
，該環D視需要被一個或多個取代基Q1所取代；
X2選自-(CR6aR6b)n-、-O-、-S-、-NR6c-、-CH2S-、-CH2O-、-NHCR6dR6e-和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的6至10員芳基或5至10員雜芳基；
R6a和R6b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk和C1-C6烷氧基，或者R6a和R6b一起形成側氧或硫基；
R6c、R6d和R6e各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基和C1-C6烷氧基；
R2各自獨立地選自-CH2OH、-CH2SH、-CH2Cl、-SCH2Cl、-SCH2F、-SCH2CF3、-OH、-OCH2CN、-OCH2Cl、-OCH2F、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH2CN、
Figure 111104088-A0202-12-0030-121
、
Figure 111104088-A0202-12-0030-122
、
Figure 111104088-A0202-12-0030-123
和
Figure 111104088-A0202-12-0030-124
。
R2a各自獨立地為氫或C1-C6烷基；
R2b各自獨立地為C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2c各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、-CH2OH和C1-C6烷氧基；
R2d和R2e各自獨立地為氫或C1-C6烷基；
R3各自獨立地為氫或鹵素；
m和n各自獨立地為1至6的整數；
取代基團Q1各自獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氘、側氧、硫基、氰基、胺基、羧基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
Ri和Rj各自獨立地選自氫原子、羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
Rk獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、羥基和-NRiRj；
R1a各自獨立地選自氫、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R1b各自獨立地選自氫、PG-、H-L1-、PG-L1-、
Figure 111104088-A0202-12-0031-125
、
Figure 111104088-A0202-12-0031-126
和
Figure 111104088-A0202-12-0031-127
；
p各自獨立地為1、2、3、4、5或6；
L1是胺基酸單元，選自-甘胺酸-谷胺酸-或
Figure 111104088-A0202-12-0031-128
；
X為鹵素；
PG為胺基保護基；且
條件是當R5a為氫或烷基時，R5b不為氫或烷基。
在某些實施方案中，R1a為氫。
在某些實施方案中，R1b各自獨立地選自氫、PG-、H-L1-、PG- L1-、
Figure 111104088-A0202-12-0031-129
、
Figure 111104088-A0202-12-0031-130
和
Figure 111104088-A0202-12-0031-131
，較佳氫或
Figure 111104088-A0202-12-0031-132
。
在某些實施方案中，R1a和R1b均為氫。
在某些實施方案中，X1選自-(CR5aR5b)m-、視需要被一個或 多個取代基Q1所取代的：
Figure 111104088-A0202-12-0031-133
、
Figure 111104088-A0202-12-0031-134
和
Figure 111104088-A0202-12-0031-135
。
在某些實施方案中，R5a和R5b均為氟。
在某些實施方案中，R5a和R5b一起形成側氧或硫基，較佳側氧。
在某些實施方案中，X2選自-(CR6aR6b)n-、視需要被一個或多 個取代基Q1所取代的：
Figure 111104088-A0202-12-0032-136
、
Figure 111104088-A0202-12-0032-137
和
Figure 111104088-A0202-12-0032-138
。
在某些實施方案中，R6a和R6b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基、C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)ORk和C1-C6烷氧基，或者R6a和R6b一起形成側氧或硫基。
在某些實施方案中，R2各自獨立地選自-CH2OH、-CH2SH、 -OH和
Figure 111104088-A0202-12-0032-139
。
在某些實施方案中，R3為氫。
在某些實施方案中，R3為氟。
在某些實施方案中，p各自獨立地為1或2，較佳1。
在某些實施方案中，該式(III-A)或(III-B)化合物選自
Figure 111104088-A0202-12-0032-141
Figure 111104088-A0202-12-0033-142
Figure 111104088-A0202-12-0033-143
和
Figure 111104088-A0202-12-0033-144
，或其可藥用鹽。
在某些實施方案中，該式(III-A)或(III-B)化合物選自
Figure 111104088-A0202-12-0033-145
Figure 111104088-A0202-12-0033-146
Figure 111104088-A0202-12-0034-147
Figure 111104088-A0202-12-0034-148
Figure 111104088-A0202-12-0034-150
Figure 111104088-A0202-12-0034-151
Figure 111104088-A0202-12-0034-152
Figure 111104088-A0202-12-0035-153
Figure 111104088-A0202-12-0035-154
Figure 111104088-A0202-12-0035-155
Figure 111104088-A0202-12-0035-156
和
Figure 111104088-A0202-12-0036-157
或其可藥用鹽，其中X為鹵素，較佳氯或溴，更佳溴。
本揭露所述的結構中，
Figure 111104088-A0202-12-0036-338
表示單鍵或雙鍵。
所屬技術領域具有通常知識者可以理解的，例如當R5a和R5b的其中一個選自側氧或硫基時，則另一個不存在。
本揭露還提供了一種醫藥組成物，包括至少一種前述抗體-藥物偶聯物，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
在某些實施方案中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的前述抗體-藥物偶聯物。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的前述抗體-藥物偶聯物。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的前述抗體-藥物偶聯物。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的前述抗體-藥物偶聯物。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的前述抗體-藥物偶聯物。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的藥學上可接受 的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本揭露所述的抗體-藥物偶聯物和/或包含抗體-藥物偶聯物的醫藥組成物可用於裂解表達表面TNFα的細胞(體外或體內)和/或用於治療以增加的TNFα(例如，滑液中增加的TNFα)為特徵的疾病或病症。在某些實施方案中，抗體-藥物偶聯物和/或組成物可用於抑制細胞因子釋放(體外或體內)和/或用於治療自身免疫性或炎性疾病。在某些實施方案中，抗體-藥物偶聯物和/或組成物用於治療克羅恩病。在某些實施方案中，抗體-藥物偶聯物和/或組成物用於治療潰瘍性結腸炎。在某些實施方案中，抗體-藥物偶聯物和/或組成物用於治療類風濕性關節炎(RA)。在某些實施方案中，抗體-藥物偶聯物和/或組成物用於治療幼年特發性關節炎(JA)。在某些實施方案中，抗體-藥物偶聯物和/或組成物用於治療銀屑病關節炎(PsA)。在某些實施方案中，抗體-藥物偶聯物和/或組成物用於治療脊椎關節病，例如僵直性脊柱炎(AS)或軸型脊椎關節炎(axSpA)。在某些實施方案中，抗體-藥物偶聯物和/或組成物用於治療成人克羅恩病(CD)。在某些實施方案中，抗體-藥物偶聯物和/或組成物用於治療小兒克羅恩病。在某些實施方案中，抗體-藥物偶聯物和/或組成物用於治療潰瘍性結腸炎(UC)。在某些實施方案中，抗體-藥物偶聯物和/或組成物用於治療斑塊型銀屑病(Ps)。在某些實施方案中，抗體-藥物偶聯物和/或組成物用於治療化膿性汗腺炎(HS)。在某些實施方案中，抗體-藥物偶聯物和/或組成物用於治療葡萄膜炎。在某些實施方案中，抗體-藥物偶聯物和/或組成物用於治療白塞斯病。在某些實施方案中，抗體-藥物偶聯物和/或組成物用於治療銀屑病，包括斑塊型銀屑病。
本揭露還提供了一種向表達TNFα的細胞遞送糖皮質激素受體激動劑的方法，包括使表達TNFα的細胞與本揭露該抗體-藥物偶聯物接觸的步驟。
本揭露還提供了一種確定抗體-藥物偶聯物的抗炎活性的方法。此類方法可以包括使表達TNFα的細胞與如本文所描述的抗體-藥物偶聯物接觸的步驟。一些實施例包含使表達TNFα的細胞與如本文所描述的抗體-藥物偶聯物接觸，並確定與對照細胞相比，促炎細胞因子從細胞中的減少的釋放。一些實施例包含確定抗體-藥物偶聯物的抗炎活性的體外方法。
一些實施例包含篩選方法(例如體外方法)，其包括使細胞(例如，表達TNFα的細胞)直接地或間接地與抗體-藥物偶聯物接觸，並且確定抗體-藥物偶聯物是否調節細胞的活性或功能，如例如藉由細胞形態或生存力、標記物的表達、分化或去分化、細胞呼吸、線粒體活性、膜完整性、成熟、增殖、生存力、凋亡或細胞死亡的變化所反映的。直接相互作用的一個示例是物理相互作用，而間接相互作用包括例如組成物對中間分子的作用，該中間分子反過來作用於參考實體(例如，細胞或細胞培養物)。
本揭露還提供了一種醫藥組成物，包括至少一種前述的式(III-A)或(III-B)化合物或其可藥用鹽，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。該化合物或其可藥用鹽及其醫藥組成物可用於治療免疫性疾病。
本揭露進一步提供了一種試劑盒，其包含本揭露所述的抗體-藥物偶聯物，或醫藥組成物。
術語定義
除非另有限定，本揭露所用的所有技術和科學術語均與本揭露所屬技術領域具有通常知識者的通常理解一致。雖然也可採用與本揭露所述相似或等同的任何方法和材料實施或測試本揭露，但本揭露描述了較佳的方法和材料。描述和要求保護本揭露時，依據以下定義使用下列術語。
當本揭露中使用商品名時，申請人旨在包括該商品名產品的製劑、該商品名產品的非專利藥和活性藥物部分。
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“連接子”、“連接單元”、“接頭單元”、“接頭”或“連接片段”是指一端與配體連接而另一端與藥物相連的化學結構片段或鍵，也可以連接其他接頭後再與藥物相連。
接頭可以包含一種或多種接頭構件。例示性的接頭構件包括6-馬來醯亞胺基己醯基(MC)、馬來醯亞胺基丙醯基(MP)、纈胺酸-瓜胺酸(Val-Cit或vc)、丙胺酸-苯丙胺酸(ala-phe)、對胺基苄氧羰基(PAB)，及那些源自與接頭試劑的偶聯的：N-琥珀醯亞胺基4-(2-吡啶基硫基)戊酸酯(SPP)、N-琥珀醯亞胺基4-(N-馬來醯亞胺基甲基)環己烷-1-羧酸酯(SMCC，在本文中也稱作MCC)和N-琥珀醯亞胺基(4-碘-乙醯基)胺基苯甲酸酯(SIAB)。接頭可以包括拉伸單元、間隔單元、胺基酸單元和延伸單元。可以藉由本領域已知方法合成，諸如US2005-0238649A1中所記載的。接頭可以是便於在細胞中釋放藥物的“可切割接頭”。例如，可使用酸不穩定接頭(例如腙)、蛋白酶敏感(例如肽酶敏感)接頭、光不穩定接頭、二甲基接頭、或含二硫化物接頭(Chari等，Cancer Research 52：127-131(1992)；美國專利No.5,208,020)。
術語“拉伸單元”指一端藉由碳原子與抗體共價連接而另一端與胺基酸單元、二硫化物部分、磺醯胺部分或非肽化學部分連接的化學結構片段。
術語“間隔單元”是一種雙功能化合結構片段，可用於偶聯胺基酸單元和糖皮質激素最終形成抗體-藥物偶聯物，這種偶聯方式可以將糖皮質激素選擇性的連接到胺基酸單元上。
術語“胺基酸”是指分子結構中含有胺基和羧基，並且胺基和羧基都直接連接在-CH-結構上的有機化合物。通式是H2NCHRCOOH，R為H、取代或未取代烷基等。根據胺基連結在羧酸中碳原子的位置，可分為α、β、γ、δ、ε……-胺基酸。在生物界中，構成天然蛋白質的胺基酸具有其特定的結構特點，即其胺基直接連接在α-碳原子上，即α-胺基酸，包括甘胺酸(Glycine)、丙胺酸(Alanine)、纈胺酸(Valine)、亮胺酸(Leucine)、異亮胺酸(Isoleucine)、苯丙胺酸(Phenylalanine)、色胺酸(Tryptophan)、酪胺酸(Tyrosine)、天冬胺酸(Aspartic acid)、組胺酸(Histidine)、天冬醯胺(Asparagine)、谷胺酸(Glutamic acid)、賴胺酸(Lysine)、穀胺醯胺(Glutamine)、甲硫胺酸(Methionine)、精胺酸(Arginine)、絲胺酸(Serine)、蘇胺酸(Threonine)、半胱胺酸(Cysteine)、脯胺酸(Proline)等。非天然胺基酸如瓜胺酸。如所屬技術領域具有通常知識者所公知的，非天然胺基酸並不構成天然蛋白質，因此也不參與本揭露中抗體的合成。本揭露所用胺基酸三字母代碼和單字母代碼如J.biol.chem,243,p3558(1968)中所述。
Figure 111104088-A0202-12-0041-158
Figure 111104088-A0202-12-0042-159
術語“抗體-藥物偶聯物”，指配體藉由穩定的連接單元與具有生物活性的藥物相連。在本揭露中“抗體-藥物偶聯物”(antibody drug conjugate，ADC)，指把單株抗體或者抗體片段藉由穩定的連接單元與具有生物活性的糖皮質激素相連。其中抗體或抗體片段可藉由其中的特定基團(例如鏈間二硫鍵)與包含接頭的糖皮質激素分子相結合。
術語“載藥量”是指抗體-藥物偶聯物群體中，每個抗體-藥物偶聯物分子載有的藥物平均數量，也可以表示為藥物量和抗體量的比值。載藥量的範圍可以是每個抗體(Ab)連接1-20個，較佳1-10個糖皮質激素(D)。在本揭露的實施方案中，載藥量表示為k，示例性的可以為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或任意兩數值之間數值的均值。較佳1-10，更佳1-8，或2-8，或2-7，或3-8，或3-7，或3-6，或4-7，或4-6，或4-5的均值。可用常規方法如UV/可見光光譜法、質譜、ELISA試驗、單抗分子大小變異體測定法(CE-SDS)和HPLC特徵鑑定偶聯反應後每個ADC分子的藥物平均數量。
本揭露單抗分子大小變異體測定法(CE-SDS)可採用十二烷基硫酸鈉毛細管電泳(CE-SDS)紫外檢測方法，在還原和非還原條件下，依據分子量大小，按毛電泳法(2015年版《中國藥典》0542)，定量測定重組單株抗體產品的純度。
本揭露的一個實施方案中，糖皮質激素藉由連接單元偶聯在配體的N端胺基和/或賴胺酸殘基的ε-胺基上，一般地，偶聯反應中能與抗體偶聯的藥物分子數將小於理論上的最大值。
可以用以下非限制性方法控制抗體-藥物偶聯物的載量，包括：
(1)控制連接試劑和單抗的莫耳比，
(2)控制反應時間和溫度，
(3)選擇不同的反應試劑。
術語“抗體”指免疫球蛋白，是由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈藉由鏈間二硫鍵連接而成的四肽鏈結構。免疫球蛋白重鏈恆定區的胺基酸組成和排列順序不同，故其抗原性也不同。據此，可將免疫球蛋白分為五類，或稱為免疫球蛋白的同種型，即IgM、IgD、IgG、IgA和IgE，其相應的重鏈分別為μ鏈、δ鏈、γ鏈、α鏈、和ε鏈。同一類Ig根據其鉸鏈區胺基酸組成和重鏈二硫鍵的數目和位置的差別，又可分為不同的亞類，如IgG可分為IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。輕鏈藉由恆定區的不同分為κ鏈或λ鏈。五類Ig中每類Ig都可以有κ鏈或λ鏈。
抗體重鏈和輕鏈靠近N端的約110個胺基酸的序列變化很大，為可變區(Fv區)；靠近C端的其餘胺基酸序列相對穩定，為恆定區。可變區包括3個高變區(HVR)和4個序列相對保守的骨架區(FR)。3個高變區決定抗體的特異性，又稱為互補性決定區(CDR)。每條輕鏈可變區(LCVR)和重鏈可變區(HCVR)由3個CDR區4個FR區組成，從胺基端到羧基端依次排列的順序為：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。輕鏈的3個CDR區指LCDR1、LCDR2和LCDR3；重鏈的3個CDR區指HCDR1、HCDR2和HCDR3。
本揭露的抗體包括鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體和全人源抗體，較佳人源化抗體和全人源抗體。
術語“鼠源抗體”在本揭露中為根據本領域知識和技能用鼠製備抗體。製備時用特定抗原注射試驗對象，然後分離表達具有所需序列或功能特性的抗體的融合瘤。
術語“嵌合抗體(chimeric antibody)”，是將鼠源性抗體的可變區與人抗體的恆定區融合而成的抗體，可以減輕鼠源性抗體誘發的免疫應答反應。建立嵌合抗體，要先建立分泌鼠源性特異性單抗的融合瘤，然後從鼠融合瘤細胞中選殖可變區基因，再根據需要選殖人抗體的恆定區基因，將鼠可變區基因與人恆定區基因連接成嵌合基因後插入表達載體中，最後在真核系統或原核系統中表達嵌合抗體分子。
術語“人源化抗體(humanized antibody)”，也稱為CDR移植抗體(CDR-grafted antibody)，是指將鼠的CDR序列移植到人的抗體可變區框架，即不同類型的人種系抗體框架序列中產生的抗體。可以克服嵌合抗體由於攜帶大量鼠蛋白成分，從而誘導的異源性反應。此類構架序列可以從包括種系抗體基因序列的公共DNA數據庫或公開的參考文獻獲得。如人重鏈和輕鏈可變區基因的種系DNA序列可以在“VBase”人種系序列數據庫，以及在Kabat，E.A.等人，1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版中找到。為避免免疫原性下降的同時，引起的活性下降，可對該人抗體可變區框架序列進行最少反向突變或回復突變，以保持活性。本揭露的人源化抗體也包括進一步由噬菌體展示對CDR進行親和力成熟後的人源化抗體。進一步描述參與人源化可使用小鼠抗體的方法的文獻包括，例如Queen等，Proc.，Natl.Acad.Sci.USA，88，2869，1991和Winter及其同事的方法[Jones等，Nature，321，522(1986)， Riechmann，等，Nature，332，323-327(1988)，Verhoeyen，等，Science，239，1534(1988)]。
術語“全人源抗體”、“全人抗體”或“完全人源抗體”，也稱“全人源單株抗體”，其抗體的可變區和恆定區都是人源的，去除免疫原性和毒副作用。單株抗體的發展經歷了四個階段，分別為：鼠源性單株抗體、嵌合性單株抗體、人源化單株抗體和全人源單株抗體。本揭露為全人源單株抗體。全人抗體製備的相關技術主要有：人融合瘤技術、EBV轉化B淋巴細胞技術、噬菌體顯示技術(phage display)、轉基因小鼠抗體製備技術(transgenic mouse)和單個B細胞抗體製備技術等。
術語“抗原結合片段”是指抗體的保持特異性結合抗原的能力的一個或多個片段。已顯示可利用全長抗體的片段來進行抗體的抗原結合功能。“抗原結合片段”中包含的結合片段的實例包括(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH1結構域組成的單價片段；(ii)F(ab')2片段，包含藉由鉸鏈區上的二硫橋連接的兩個Fab片段的二價片段；(iii)由VH和CH1結構域組成的Fd片段；(iv)由抗體的單臂的VH和VL結構域組成的Fv片段；(v)單結構域或dAb片段(Ward等人，(1989)Nature 341：544-546)，其由VH結構域組成；和(vi)分離的互補決定區(CDR)或(vii)可視需要地藉由合成的接頭連接的兩個或更多個分離的CDR的組合。此外，雖然Fv片段的兩個結構域VL和VH由分開的基因編碼，但可使用重組方法，藉由合成的接頭連接它們，從而使得其能夠產生為其中VL和VH區配對形成單價分子的單個蛋白質鏈(稱為單鏈Fv(scFv)；參見，例如，Bird等人(1988)Science 242：423-426；和Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci USA 85：5879-5883)。此類單鏈抗體也意欲包括在術語抗體的“抗原結合片段”中。使用所屬技術領域具有通常知識者已知的常規技術獲得此類抗體 片段，並且以與對於完整抗體的方式相同的方式就功用性篩選片段。可藉由重組DNA技術或藉由酶促或化學斷裂完整免疫球蛋白來產生抗原結合部分。抗體可以是不同同種型的抗體，例如，IgG(例如，IgG1、IgG2、IgG3或IgG4亞型)、IgA1、IgA2、IgD、IgE或IgM抗體。
Fab是藉由用蛋白酶木瓜蛋白酶(切割H鏈的224位的胺基酸殘基)處理IgG抗體分子所獲得的片段中的具有約50,000的分子量並具有抗原結合活性的抗體片段，其中H鏈N端側的約一半和整個L鏈藉由二硫鍵結合在一起。
F(ab')2是藉由用酶胃蛋白酶消化IgG鉸鏈區中兩個二硫鍵的下方部分而獲得的分子量為約100,000並具有抗原結合活性並包含在鉸鏈位置相連的兩個Fab區的抗體片段。
Fab'是藉由切割上述F(ab')2的鉸鏈區的二硫鍵而獲得的分子量為約50,000並具有抗原結合活性的抗體片段。
此外，可以藉由將編碼抗體的Fab'片段的DNA插入到原核生物表達載體或真核生物表達載體中並將載體導入到原核生物或真核生物中以表達Fab'來生產該Fab'。
術語“單鏈抗體”、“單鏈Fv”或“scFv”意指包含藉由接頭連接的抗體重鏈可變結構域(或區域；VH)和抗體輕鏈可變結構域(或區域；VL)的分子。此類scFv分子可具有一般結構：NH2-VL-接頭-VH-COOH或NH2-VH-接頭-VL-COOH。合適的現有技術接頭由重複的GGGGS胺基酸序列或其變體組成，例如使用1-4個重複的變體(Holliger等人(1993)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：6444-6448)。可用於本揭露的其他接頭由Alfthan等人(1995)，Protein Eng.8：725-731，Choi等人(2001)，Eur.J.Immunol.31：94-106，Hu等人(1996)，Cancer Res.56：3055-3061，Kipriyanov等人 (1999)，J.Mol.Biol.293：41-56和Roovers等人(2001)，Cancer Immunol.描述。
術語“CDR”是指抗體的可變結構域內主要促成抗原結合的6個高變區之一。該6個CDR的最常用的定義之一由Kabat E.A.等人，(1991)Sequences of proteins of immunological interest.NIH Publication 91-3242)提供。如本文中使用的，CDR的Kabat定義只應用於輕鏈可變結構域的CDR1、CDR2和CDR3(CDR L1、CDR L2、CDR L3或L1、L2、L3)，以及重鏈可變結構域的CDR2和CDR3(CDR H2、CDR H3或H2、H3)。通常，每個重鏈可變區中存在三個CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)，每個輕鏈可變區中存在三個CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。可以使用各種公知方案中的任何一種來確定CDR的胺基酸序列邊界，包括“Kabat”編號規則(參見Kabat等(1991)，“Sequences of Proteins of Immunological Interest”，第5版，Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD)、“Chothia”編號規則(參見Al-Lazikani等人，(1997)JMB 273：927-948)和ImMunoGenTics(IMGT)編號規則(參見Lefranc M.P.，Immunologist，7，132-136(1999)；Lefranc，M.P.等，Dev.Comp.Immunol.，27，55-77(2003))等。例如，對於經典格式，遵循Kabat規則，該重鏈可變域(VH)中的CDR胺基酸殘基編號為31-35(HCDR1)、50-65(HCDR2)和95-102(HCDR3)；輕鏈可變域(VL)中的CDR胺基酸殘基編號為24-34(LCDR1)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)。遵循Chothia規則，VH中的CDR胺基酸編號為26-32(HCDR1)、52-56(HCDR2)和95-102(HCDR3)；並且VL中的胺基酸殘基編號為26-32(LCDR1)、50-52(LCDR2)和91-96(LCDR3)。藉由組合Kabat和Chothia兩者的CDR定義，CDR由人VH中的胺基酸殘基26-35(HCDR1)、50-65(HCDR2)和95- 102(HCDR3)和人VL中的胺基酸殘基24-34(LCDR1)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)構成。遵循IMGT規則，VH中的CDR胺基酸殘基編號大致為26-35(CDR1)、51-57(CDR2)和93-102(CDR3)，VL中的CDR胺基酸殘基編號大致為27-32(CDR1)、50-52(CDR2)和89-97(CDR3)。遵循IMGT規則，抗體的CDR區可以使用程序IMGT/DomainGap Align確定。
術語“抗體框架”，是指可變結構域VL或VH的一部分，其用作該可變結構域的抗原結合環(CDR)的支架。從本質上講，其是不具有CDR的可變結構域。
術語“表位”或“抗原決定簇”是指抗原上免疫球蛋白或抗體特異性結合的部位。表位通常以獨特的空間構象包括至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個連續或非連續的胺基酸(參見，例如，Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular B iology，第66卷，G.E.Morris，Ed.(1996))。
術語“特異性結合”、“選擇性結合”、“選擇性地結合”和“特異性地結合”是指抗體對預先確定的抗原上的表位的結合。通常，抗體以大約小於10-7M，例如：大約小於10-8M、10-9M或10-10M或更小的親和力(KD)結合。
術語“核酸分子”是指DNA分子和RNA分子。核酸分子可以是單鏈或雙鏈的，但較佳是雙鏈DNA。當將核酸與另一個核酸序列置於功能關係中時，核酸是“有效連接的”。例如，如果啟動子或增強子影響編碼序列的轉錄，那麼啟動子或增強子有效地連接至該編碼序列。
術語“載體”是指能夠運輸已與其連接的另一個核酸的核酸分子。在一個實施方案中，載體是“質粒”，其是指可將另外的DNA區段連接至其中的環狀雙鏈DNA環。在另一個實施方案中，載體是病毒載體，其中 可將另外的DNA區段連接至病毒基因組中。本文中公開的載體能夠在已引入它們的宿主細胞中自主複製(例如，具有細菌的複製起點的細菌載體和附加型哺乳動物載體)或可在引入宿主細胞後整合入宿主細胞的基因組，從而隨宿主基因組一起複製(例如，非附加型哺乳動物載體)。
現有技術中熟知生產和純化抗體和抗原結合片段的方法，如冷泉港的抗體實驗技術指南，5-8章和15章。抗原結合片段同樣可以用常規方法製備。發明所述的抗體或抗原結合片段用基因工程方法在非人源的CDR區加上一個或多個人源FR區。人FR種系序列可以藉由比對IMGT人類抗體可變區種系基因數據庫和MOE軟體，從免疫球蛋白雜誌，2001ISBN012441351上獲得。
術語“宿主細胞”是指已向其中引入了表達載體的細胞。宿主細胞可包括細菌、微生物、植物或動物細胞。易於轉化的細菌包括腸桿菌科(enterobacteriaceae)的成員，例如大腸桿菌(Escherichia coli)或沙門氏菌(Salmonella)的菌株；芽孢桿菌科(Bacillaceae)例如枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)；肺炎球菌(Pneumococcus)；鏈球菌(Streptococcus)和流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)。適當的微生物包括釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)和畢赤酵母(Pichia pastoris)。適當的動物宿主細胞系包括CHO(中國倉鼠卵巢細胞系)和NS0細胞。
本揭露工程化的抗體或抗原結合片段可用常規方法製備和純化。比如，編碼重鏈和輕鏈的cDNA序列，可以選殖並重組至GS表達載體。重組的免疫球蛋白表達載體可以穩定地轉染CHO細胞。作為一種更推薦的現有技術，哺乳動物類表達系統會導致抗體的糖基化，特別是在Fc區的高度保守N端位點。陽性的純株在生物反應器的無血清培養基中擴大培養以生產抗體。分泌了抗體的培養液可以用常規技術純化。比如，用含調 整過的緩衝液的A或G Sepharose FF管柱進行純化。洗去非特異性結合的組分。再用PH梯度法沖提結合的抗體，用SDS-PAGE檢測抗體片段，收集。抗體可用常規方法進行過濾濃縮。可溶的混合物和多聚體，也可以用常規方法去除，比如分子篩、離子交換。得到的產物需立即冷凍，如-70℃，或者凍乾。
胺基酸序列“同一性”指在比對胺基酸序列及必要時引入間隙，以達成最大序列同一性百分比，且不將任何保守性取代視為序列同一性的一部分，第一序列中與第二序列中的胺基酸殘基同一的胺基酸殘基的百分比。為測定胺基酸序列同一性百分比的目的，比對可以藉由屬於本領域技術的範圍內的多種方式來實現，例如使用公開可得到的計算機軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN、ALIGN-2或Megalign(DNASTAR)軟體。所屬技術領域具有通常知識者可確定適用於測量比對的參數，包括在所比較的序列全長上達成最大比對所需的任何算法。
術語“抗TNFα抗體”或“與TNFα結合的抗體”是指能夠例如以足夠的親和力結合TNFα的抗體，使得該抗體可用作靶向TNFα的治療劑。抗TNFα抗體與不相關的非TNFα蛋白的結合程度可以小於如，例如，藉由放射免疫測定(RIA)所測量的抗體與TNFα的結合的約10%。在某些實施方案中，與TNFα結合的抗體具有
Figure 111104088-A0202-12-0050-339
1μM、
Figure 111104088-A0202-12-0050-340
100nM、
Figure 111104088-A0202-12-0050-341
10nM、
Figure 111104088-A0202-12-0050-342
1nM或
Figure 111104088-A0202-12-0050-343
0.1nM的解離常數(Kd)。
術語“肽”是指介於胺基酸和蛋白質之間的化合物片段，由2個或2個以上胺基酸分子藉由肽鍵相互連接而成，是蛋白質的結構與功能片段，如激素、酶類等本質上都是肽。
術語“糖”是指由C、H、O三種元素組成的生物大分子，可分為單糖、二糖和多糖等。
術語“螢光探針”是指在紫外-可見-近紅外區有特徵螢光，並且其螢光性質(激發和發射波長、強度、壽命和偏振等)可隨所處環境的性質，如極性、折射率、黏度等改變而靈敏地改變的一類螢光性分子，其與核酸(DNA或RNA)、蛋白質或其他大分子結構非共價相互作用而使一種或幾種螢光性質發生改變，可用於研究大分子物質的性質和行為。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、 2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“亞(伸)烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子，更佳含有1至6個碳原子的亞(伸)烷基。亞(伸)烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、1,1-亞乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2)-、1,1-亞丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亞(伸)烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代。
術語“亞(伸)鏈烯基”指包含具有2至8個碳原子，較佳地具有2至6個碳原子，更佳地具有2至4個碳原子並在任何位置具有至少一個雙鍵的線性鏈烯基，包括例如亞(伸)乙烯基、亞(伸)烯丙基(allylene)、亞(伸)丙烯基、亞(伸)丁烯基、亞(伸)異戊二烯基(prenylene)、亞(伸)丁二烯基(butadienylene)、亞(伸)戊烯基、亞(伸)戊二烯基、亞(伸)己烯基、亞(伸)己二烯基等。
術語“亞(伸)鏈炔基”包括具有2至8個碳原子，較佳地具有2至6個碳原子，更佳地具有2至4個碳原子且在任何位置具有至少一個三鍵的線性亞(伸)鏈炔基，包括例如伸乙炔基、亞(伸)丙炔基、亞(伸)丁炔基、亞(伸)戊炔基、亞(伸)己炔基等。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。“碳環”指的是環烷基中的環系。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。“螺碳環”指的是螺環烷基中的環系。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111104088-A0202-12-0053-160
和
Figure 111104088-A0202-12-0053-161
。
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。“稠碳環”指的是稠環烷基中的環系。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111104088-A0202-12-0053-162
和
Figure 111104088-A0202-12-0053-163
。
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111104088-A0202-12-0054-164
Figure 111104088-A0202-12-0054-165
和
Figure 111104088-A0202-12-0054-166
。
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至6個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基 等，較佳哌啶基、吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“雜環”指的是雜環基中的環系。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。“螺雜環”指的是螺雜環基中的環系。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111104088-A0202-12-0055-167
和
Figure 111104088-A0202-12-0055-168
。
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。“稠雜環”指的是稠雜環基中的環系。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111104088-A0202-12-0055-169
Figure 111104088-A0202-12-0056-170
和
Figure 111104088-A0202-12-0056-171
。
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111104088-A0202-12-0056-172
Figure 111104088-A0202-12-0056-173
和
Figure 111104088-A0202-12-0056-174
。
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 111104088-A0202-12-0056-175
和
Figure 111104088-A0202-12-0056-176
等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯 基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環。“芳環”指的是芳基中的環系。芳基非限制性實例包括：
Figure 111104088-A0202-12-0057-177
Figure 111104088-A0202-12-0057-178
和
Figure 111104088-A0202-12-0057-179
；
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基，較佳苯基。
術語“稠環芳基”可以是含有8-14個環原子由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子連接起來形成的不飽和的具有芳香性的稠環結構，環原子較佳8-12個。例如包括全部不飽和稠環芳基，例如萘、菲等，還包括部分飽和稠環芳基，例如苯并3-8員飽和單環環烷基、苯并3-8員部分飽和單環環烷基。“稠芳環”指的是稠環芳基中的環系。稠環芳基具體實例如2,3-二氫-1H-茚基、IH-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基等。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至12員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更佳為吡唑基或噻唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷 基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環。“雜芳環”指的是雜芳基中的環系。雜芳基非限制性實例包括：
Figure 111104088-A0202-12-0058-180
Figure 111104088-A0202-12-0058-181
和
Figure 111104088-A0202-12-0058-182
。
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“稠雜芳基”可以是含有5-14個環原子(其中至少含有一個雜原子)由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子連接起來形成的不飽和的具有芳香性的稠環結構，同時包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧化，較佳"5-12員稠雜芳基"、"7-12員稠雜芳基"、"9-12員稠雜芳基"等，例如苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-異喹啉酮、異喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并噠嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪、吩噻嗪等。“稠雜芳環”指的是稠雜芳基中的環系。
稠雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷 基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷硫基的非限制性實例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基。烷硫基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基中的一個或多個取代基所取代。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷基”指被鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“氘代烷基”指被氘原子取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“側氧”指=O基團。例如，碳原子與氧原子藉由雙鍵連接，其中形成酮或醛基。
術語“硫基”指=S基團。例如，碳原子與硫原子藉由雙鍵連接，形成硫羰基-C(S)-。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“醛基”指-CHO。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基如上所定義。
術語“醯鹵”指含有-C(O)-鹵素的基團的化合物。
術語“磺醯基”指-S(O)(O)-。
術語“亞磺醯基”指-S(O)-。
“胺基保護基”是本領域已知的適當的用於胺基保護的基團，參見文獻(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene & P.G.M.Wuts)中的胺基保護基團，較佳地，該胺基保護基可以是(C1-10烷基或芳香基)醯基，例如：甲醯基，乙醯基，苯甲醯基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺醯基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基，例如：Boc或Cbz；還可以是取代或非取代的烷基，例如：三苯甲基(Tr)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、對甲氧基苄基(PMB)或苄基(Bn)。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環烷基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環烷基團被烷基取代的情形和雜環烷基團不被烷基取代的情形。
術語“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
術語“藥物載體”用於本揭露的藥物，是指能改變藥物進入人體的方式和在體內的分佈、控制藥物的釋放速度並將藥物輸送到靶向器官的體系。藥物載體釋放和靶向系統能夠減少藥物降解及損失，降低副作用，提高生物利用度。如可作為載體的高分子表面活性劑由於其獨特的兩親性結構，可以進行自組裝，形成各種形式的聚集體，較佳的實例如膠束、微乳液、凝膠、液晶、囊泡等。這些聚集體具有包載藥物分子的能力，同時又對膜有良好的滲透性，可以作為優良的藥物載體。
術語“賦形劑”是在藥物製劑中除主藥以外的附加物，也可稱為輔料。如片劑中的黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑；半固體製劑軟膏劑、霜劑中的基質部分；液體製劑中的防腐劑、抗氧劑、矯味劑、芳香劑、助溶劑、乳化劑、增溶劑、滲透壓調節劑、著色劑等均可稱為賦形劑。
術語“稀釋劑”又稱填充劑，其主要用途是增加片劑的重量和體積。稀釋劑的加入不僅保證一定的體積大小，而且減少主要成分的劑量偏差，改善藥物的壓縮成型性等。當片劑的藥物含有油性組分時，需加入吸收劑吸收油性物，使保持“乾燥”狀態，以利於製成片劑。
本揭露中化合物可以含有一個或多個不對稱中心，因此可以產生對映異構體、非對映異構體，並且其可以根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-或用於胺基酸的(D)-或(L)-的其它立體異構形式。本揭露包括所有可能異構體以及其外消旋和光學純的形式。光學活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-異構體可以使用手性合成子或手性試劑製備，或者可以使用常 規方法例如色譜法和分級結晶製備。用於製備/分離各個對映體的常規方法包括從合適的光學純前體手性合成或使用例如手性高效液相色譜法(HPLC)的外消旋物(或鹽或衍生物的外消旋物)拆分。當本文描述的化合物含有烯雙鍵或其它幾何不對稱性中心，除非另有說明，否則其意味著該化合物包括E和Z幾何異構體。而且，所有的互變異構形式也意味著包括在內。
本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 111104088-A0202-12-0062-344
”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“
Figure 111104088-A0202-12-0062-345
”可以為“
Figure 111104088-A0202-12-0062-346
”或“
Figure 111104088-A0202-12-0062-347
”，或者同時包含“
Figure 111104088-A0202-12-0062-349
”和“
Figure 111104088-A0202-12-0062-350
”兩種構型。本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 111104088-A0202-12-0062-348
”並未指定構型，即可以為Z構型或E構型，或者同時包含兩種構型。
“立體異構體”指藉由相同的鍵鍵合但具有不同的三維結構的相同原子組成的化合物，其不可互換。本揭露中預期各種立體異構體及其混合物，並且包括“對映異構體”，其指其分子彼此為不能重疊的鏡像的兩種立體異構體。
“互變異構體”指質子從分子的一個原子轉移到同一分子的另一個原子。本揭露中包括任何該化合物的互變異構體。
本揭露所述化合物或其可藥用鹽、或其異構體的任何同位素標記的衍生物都被本揭露所覆蓋。能夠被同位素標記的原子包括但不限於氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、碘等。它們可分別被同位素同位素2H(D)、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I等代替。除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少3000倍的豐度的氘(即，至少45%的氘摻入)。
圖1為小分子類固醇在脂多糖刺激人PBMC分泌細胞因子實驗中的抑炎活性
圖2為抗TNF-ADC在膜結合型TNFα介導的GRE報告基因系統中的活性
圖3為抗TNF-ADC在脂多糖刺激人單核細胞分泌細胞因子實驗中的活性
圖4為抗TNF-ADC(4nM)在LPS誘導的人單核細胞細胞因子釋放實驗中的活性
圖5為測試例5的實驗流程
圖6為抗TNF-ADC在小鼠膠原抗體誘導的關節炎(CAIA)模型中的活性
圖7為抗TNF-ADC在小鼠膠原抗體誘導的關節炎(CAIA)模型中不同時間點的活性
圖8為測試例6的實驗流程
圖9為抗TNF-ADC在遲髮型超敏反應(DTH)模型中的活性
以下結合實施例進一步描述本揭露所述的化合物、可藥用鹽的製備，但這些實施例並非限制本揭露中的範圍。
本揭露中實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Shimadzu 2010 Mass Spectrometer或Agilent 6110A MSD質譜儀。
HPLC的測定使用Shimadzu LC-20A systems、Shimadzu LC-2010HT series或安捷倫Agilent 1200 LC高壓液相色譜儀(Ultimate XB-C18 3.0*150mm色譜管柱或Xtimate C18 2.1*30mm色譜管柱)。
手性HPLC分析測定使用Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.,3μm、ChiralCel OD-3 150×4.6mm I.D.,3um、Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3μm、ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.,5um、Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.,3um色譜管柱；薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠100~200目、200~300目或300~400目矽膠為載體。
手性製備管柱使用DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um)或Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm,5um)。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本揭露的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，D：石油醚/乙酸乙酯/甲醇，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
1.0M Tris緩衝液pH=8.30±0.1的配製：
50mL容量瓶中稱取tris 6.0g，加入40mL純化水，振盪溶解，滴加入濃鹽酸1.2mL，調pH至8.30，再用純化水定容。
A緩衝液的配製：
在2.0L的容器中，加入KH2PO4(8.50g)、K2HPO4(8.56g)、NaCl(5.86g)和EDTA(1.50g)，加入1.6L注射用水，攪拌半小時，完全溶解後再用注射用水定容至2.0L，測定pH為6.30±0.1。
下述實驗中所用縮寫代表的含義如下：
DAST：二乙胺基三氟化硫；THF：四氫呋喃；NMP：N-甲基吡咯烷酮；DCM：二氯甲烷；m-CPBA：間氯過氧苯甲酸；DIEA：N,N-二異丙基乙胺；TEA：三乙胺；Boc：第三丁氧羰基，MeOH：甲醇；Et2O：乙醚。
實施例1
Figure 111104088-A0202-12-0066-183
第一步
將化合物1-1(500mg，1.9mmol，1.0eq)，化合物1-2(730mg，2.3mmol，1.2eq)，Pd(PPh3)4(660mg，0.57mmol，0.3eq)，K2CO3(960mg，6.9mmol，3.6eq)及DMF(35mL，70V)加入到100mL單口瓶中，氮氣保護下置換三次，80℃攪拌至反應結束。將EA(50mL)及H2O(130mL)加入反應液中，分液，水相用EA(30mLx 2)萃取。合併有機相，依次用H2O(50mL x 3)，飽和LiCl(50mL)及飽和NaCl溶液洗滌(30mL)，無水Na2SO4乾燥，過濾後旋蒸除去溶劑。過管柱得到粗品，用PE：EA=2：1打漿，過濾得到化合物1-3(220mg，收率31%)。
Ms(ESI)：m/z 318[M-55]+。
第二步
將化合物1-3(100mg，0.268mmol，1.1eq)，化合物1-4(92mg，0.243mmol，1.0eq)，無水MgSO4(146mg，1.215mmol，5.0eq)，無水CH3CN(5mL)加入50mL三口瓶中，氮氣保護下於室溫攪拌0.7h。冰浴降溫至0℃，緩慢滴加CF3SO3H(182mg，1.215mmol，5.0eq)，滴完後，自然升溫到室溫反應，反應完全後，在冰浴下，加入EA和飽和碳酸氫鈉溶液進行淬滅，並調到pH值大於8，然後再用EA萃取水相，合併有機相，再用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後粗品經過prep-HPLC，得到化合物1-A(64.5mg，收率42%)。
Ms(ESI)：m/z 632.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.73(dd,J=8.3,2.5Hz,4H),7.64(d,J=8.3Hz,2H),7.57(d,J=8.2Hz,2H),7.33(d,J=10.1Hz,1H),7.11(t,J=7.8Hz,1H),6.89(s,1H),6.83(d,J=7.8Hz,1H),6.57(d,J=7.9Hz,1H),6.17(d,J=10.1Hz,1H),5.95(s,1H),5.52(s,1H),5.17(s, 2H),5.12(t,J=5.9Hz,1H),4.97(d,J=5.1Hz,1H),4.82(d,J=2.8Hz,1H),4.56(dd,J=19.6,6.4Hz,1H),4.32(s,1H),4.22(dd,J=19.6,5.5Hz,1H),2.61-2.53(m,1H),2.34(d,J=10.4Hz,1H),2.20-2.01(m,2H),1.90-1.60(m,5H),1.41(s,3H),1.10-1.01(m,2H),0.89(s,3H)。
實施例2
Figure 111104088-A0202-12-0068-184
氮氣氛下，在一個25mL反應瓶中加入化合物1-4(176mg，0.47mmol，1.0eq)和無水硫酸鎂(282mg，2.34mmol，5.0eq)，加入無水乙腈(5mL)，室溫下攪拌反應90分鐘。再向上述混合物中加入化合物2-1(160mg，0.49mmol，1.05eq)，冰浴冷卻至0~5℃，由注射器加入三氟甲磺酸(351mg，2.34mmol，5.0eq)，維持冰浴攪拌反應至結束)。將反應液過濾矽藻土，乙酸乙酯潤洗，濾液中再加入乙酸乙酯和水，分液，有機相再用飽和食鹽水洗滌一次，乾燥，減壓濃縮得粗品，藉由製備-HPLC純化得化合物2-A(88mg，收率32.2%)。
Ms(ESI)：m/z 584.42[M+1]+。
實施例3
Figure 111104088-A0202-12-0069-185
第一步
氮氣保護下，將化合物3-1(10.0g，45.03mmol)，(Bpim)2(聯硼酸頻那醇酯，18.3g，72.05mmol)，X-Phos(1.36g，2.70mmol)和KOAc(8.84g，90.06mmol)溶於1,4-二噁烷(150mL)中。加入Pd2(dba)3(1.65g，1.80mmol)，升至90℃反應。冷卻至室溫，過濾後將濾液濃縮，管柱層析分離(PE/EA)，得到化合物3-2共13g。
MS-ESI：m/z 270.2[M+H]+。
第二步
將化合物3-2(13g，45.03mmol)溶於甲苯(100mL)中，加入Boc2O(13.4mL，58.54mmol)，升至100℃反應。冷卻至室溫，濃縮後管柱層析分離(PE/EA)，得到化合物3-3共16g，兩步收率：96.2%。
MS-ESI：m/z 396.1[M+Na]+。
第三步
氮氣保護下，將化合物3-3(2.0g，5.42mmol)，化合物3-4(2.16g，10.84mmol)和K2CO3(3.75g，27.10mmol)溶於四氫呋喃 (50mL)中。加入Pd(dppf)Cl2．DCM(441mg，0.54mmol)，升至80℃反應。冷卻至室溫，加水淬滅，用乙酸乙酯提取，濃縮後管柱層析分離(PE/EA)，得到化合物3-5共1.33g，收率：67.9%。
MS-ESI：m/z 384.1[M+Na]+。
第四步
氮氣保護下，將化合物1-4(123mg，0.327mmol)和MgSO4(197mg，1.635mmol)溶於乙腈(10mL)中，室溫反應1小時。加入化合物3-5(130mg，0.360mmol)的乙腈(10mL)溶液，冷卻至0℃，緩慢滴加三氟甲磺酸(145μL，1.635mmol)，加料完畢後，自然升至室溫反應。過濾後將濾液濃縮，使用製備HPLC分離(CH3CN/H2O)，得到化合物3-A共90mg，收率44.4%。
MS-ESI：m/z 620.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.96(dd,J=7.0,2.2Hz,1H),7.38-7.26(m,5H),7.20(d,J=8.2Hz,3H),7.17-7.09(m,1H),6.67(d,J=7.2Hz,1H),6.14(d,J=10.1Hz,1H),5.91(s,1H),5.36(s,1H),4.90(d,J=4.9Hz,1H),4.75(brs,1H),4.47(d,J=19.4Hz,1H),4.32(s,2H),4.27(brs,1H),4.15(d,J=19.4Hz,1H),2.58-2.50(m,3H),2.34-2.23(m,1H),2.08(dd,J=16.2,6.0Hz,1H),2.03-1.93(m,1H),1.81-1.53(m,5H),1.38(s,3H),1.23(s,1H),1.03(ddd,J=27.9,11.3,2.6Hz,2H),0.84(s,3H)。
實施例4
Figure 111104088-A0202-12-0071-186
第一步
在1000mL單口瓶中加入化合物4-1(48g，176.4mmol，1.0eq)，聯硼酸頻哪醇酯(71.7g，282.2mmol，1.6eq)，醋酸鉀(34.6g，352.8mmol，2.0eq)，PdCl2(dppf)(6.4g，8.82mmol，0.05eq)，二噁烷(500mL)，氮氣保護下升溫至95℃攪拌至反應完全，停止反應，反應液冷卻，再加入化合物4-2(80.8g，352.8mmol，2.0eq)，碳酸鉀(48.8g，352.8mmol，2.0eq)，PdCl2(dppf)(6.4g，8.82mmol，0.05eq)，再加水(100mL)攪拌，氮氣保護下加熱到80度攪拌至反應完全。反應液冷卻後加乙酸乙酯和水攪拌，分液，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後粗品過管柱，得到化合物4-3約54g，收率90%。
Ms(ESI)：m/z 342.1[M+1]+。
第二步
在500mL三口瓶中加入化合物4-3(7.0g，20.5mmol，1.0eq)，高錳酸鉀(9.7g，61.6mmol，3.0eq)，四第三丁基溴化銨(20.0g，61.6mmol，3.0eq)，再加二氯乙烷(140mL)，氮氣保護下室溫攪拌至反應完全，停止反應，反應液冰水冷卻，加入10%亞硫酸氫鈉和醋酸攪拌，分液，有機層加無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮，粗品過管柱，得到化合物4-4約6.2g，收率85%。
Ms(ESI)：m/z 378.1[M+23]+。
第三步：
在500mL三口瓶中加入化合物4-4(20.0g，56.0mmol，1.0eq)，丙二硫醇(12.1g，112.0mmol，2.0eq)，三氟化硼乙醚(23.8g，168.0mmol，3.0eq)，再加氯仿(100mL)，氮氣保護下加熱回流攪拌至反應完全，停止反應，反應液冰水冷卻，加入水攪拌，固體全溶，分液，有機層加無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮，粗品加石油醚攪拌，抽濾得到化合物4-5約22g，直接投入下一步。
Ms(ESI)：m/z 346.0[M+1]+。
第四步：
在100mL三口瓶中加入化合物4-5(22.0g，以56.0mmol計，1.0eq)，二碳酸二第三丁酯(24.4g，112.0mmol，2.0eq)，再加乙醇(60mL)，氮氣保護下加熱50度攪拌至反應完全，停止反應，反應液濃縮，過管柱，得到化合物4-6約18.5g，收率71%。
Ms(ESI)：m/z 468.1[M+23]+。
第五步：
在100mL三口瓶中加入化合物4-6(4.7g，13.6mmol，1.0eq)，DAST(6.6g，40.9mmol，3.0eq)，再加二氯甲烷(50mL)，氮氣 保護下加熱50℃攪拌至反應完全，停止反應，冰水冷卻下加水淬滅，分液，有機層無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮，過管柱，得到化合物4-7約3.9g，收率76%。
Ms(ESI)：m/z 400.1[M+23]+。
第六步：
在100mL三口瓶中加入化合物4-7(2.0g，5.3mmol，1.0eq)，再加四氫呋喃(25mL)溶解，氮氣保護下，冷卻到0℃左右，緩慢滴加1.0M的氫化鋁鋰四氫呋喃溶液(8.0mL，8.0mmol，1.5eq)，保持0℃左右攪拌至反應完全，停止反應，冰水冷卻下加水(0.8mL)淬滅，再加3.0M氫氧化鉀水溶液(0.8mL)，再加水(1.6mL)攪拌15min，抽濾，濾液加無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮，得到化合物4-8約2.2g，直接投入下一步。
Ms(ESI)：m/z 372.1[M+23]+。
第七步：
在100mL三口瓶中加入化合物4-8(2.2g，5.3mmol，1.0eq)，再加乙酸乙酯(25mL)溶解，氮氣保護下，冷卻到5℃左右，加入Dess-Martin氧化劑(6.7g，15.9mmol，3.0eq)，保持10℃左右攪拌至反應完全，停止反應，抽濾，濾液濃縮，粗品過管柱純化，得到化合物4-9約1.5g，收率82%。
Ms(ESI)：m/z 370.1[M+23]+。
第八步：
在100mL三口瓶中加入化合物1-4(1.2g，3.0mmol，1.0eq)，化合物4-9(1.1g，3.17mmol，1.05eq)，再加無水硫酸鎂(1.8g，15.0mmol，5.0eq)，再加乙腈(25mL)攪拌，氮氣保護下，冷卻到0℃ 以下，加入三氟甲磺酸(2.3g，15.0mmol，5.0eq)，保持0℃左右攪拌至反應完全，停止反應，抽濾，濾液直接製備，得到化合物4-A約1.5g，收率70%。
Ms(ESI)：m/z 606.3[M+1]+。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ 7.53(m,4H),7.44(m,2H),7.28(m,3H),6.23(dd,1H),5.99(t,1H),5.52(s,1H),5.08(d,1H),4.63(d,1H),4.37(m,2H),2.65(td,1H),2.36(d,1H),2.25(m,1H),2.13(m,1H),1.95(dd,1H),1.80(m,4H),1.49(s,3H),1.11(dt,1H),1.10(m,4H)。
實施例5
Figure 111104088-A0202-12-0074-187
將化合物5-1(85.3mg，0.262mmol，1.1eq)，化合物5-2(94mg，0.238mmol，1.0eq，麥克林/C10492138/P>98%)，無水MgSO4(143mg，1.19mmol，5.0eq)，無水CH3CN(4mL)加入25mL希萊克反應瓶中，氮氣保護下於室溫攪拌0.7h。冰浴降溫至0℃，緩慢滴加CF3SO3H(179mg，1.19mmol，5.0eq)，滴完後自然升溫反應至完全。在冰浴下，加入EA和飽和碳酸氫鈉溶液進行淬滅，然後再用EA萃取水 相，合併有機相，再用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到粗品，經prep-HPLC，得到化合物5-A(67.1mg，收率：42.6%)，
Ms(ESI)：m/z 602.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.71(d,J=8.1Hz,2H),7.59(d,J=8.2Hz,2H),7.29(d,J=10.2Hz,1H),7.16(t,J=7.7Hz,1H),6.92(s,1H),6.87-6.76(m,2H),6.22(d,J=10.2Hz,1H),6.02(s,1H),5.59(s,1H),5.47(d,J=2.9Hz,1H),5.39(s,2H),5.13(t,J=5.9Hz,1H),5.00(d,J=4.3Hz,1H),4.57(dd,J=19.6,6.5Hz,1H),4.30-4.15(m,2H),2.71-2.56(m,2H),2.38-2.31(m,1H),2.20-2.12(m,1H),2.09-2.01(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.78-1.64(m,3H),1.50(s,3H),1.45-1.34(m,1H),0.89(s,3H)。
實施例6
Figure 111104088-A0202-12-0075-188
第一步
氮氣保護下，將化合物3-A(90.0mg，0.145mmol,1.0eq)，加入甲苯2mL，然後加入BOC酸酐(63.3mg，0.290mmol，2.0eq)，體系加熱到100℃反應至完全，直接減壓濃縮乾，管柱層析，得到48.0mg化合物3-A-1。
MS-ESI：m/z 742.3[M+Na]+。
第二步
氮氣保護下，將化合物3-A-1(45.0mg，0.063mmol)和四唑(66.0mg，0.945mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(1.5mL)中，加入N,N-二乙基亞磷醯胺二第三丁酯(187.0mg，0.756mmol)，室溫下反應2小時。冷卻至0℃，緩慢加入H2O2(50.0mg，0.82mmol)，加完後在室溫下攪拌至反應完全，加水2mL，過濾，濾餅烘乾，得到約40.0mg化合物3-A-2，直接投入下步反應。
MS-ESI：m/z 943.3[M+Na]+。
第三步
氮氣保護下，將化合物3-A-2(40.0mg，0.043mmol)溶於二氯甲烷(1.0mL)中，冷卻至0℃，加入三氟乙酸(0.3mL)，室溫下反應3小時。濃縮後使用製備HPLC分離(CH3CN/H2O，+0.1%三氟乙酸)，得到化合物3-B約12.0mg。
ESI：m/z 700.3[M+H]+。
實施例7
Figure 111104088-A0202-12-0077-189
第一步
氮氣保護下，將化合物4-A(45.0mg，0.074mmol,1.0eq)，加入甲苯2mL，然後加入BOC酸酐(32.0mg，0.158mmol，2.0eq)，體系加熱到100℃反應至反應完全，直接減壓濃縮，管柱層析，得到45.2mg化合物4-A-1。
MS-ESI：m/z 728.2[M+Na]+。
第二步
氮氣保護下，將化合物4-A-1(45.0mg，0.063mmol)和四唑(66.0mg，0.945mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(1.0mL)中，加入N,N-二乙基亞磷醯胺二第三丁酯(249.0mg，0.756mmol)，室溫下反應2小時。冷卻至0℃，緩慢加入H2O2(50.0mg，0.82mmol)，加完後在室溫 下攪拌至反應完全，加水2mL，過濾，濾餅烘乾，得到化合物4-A-2約43.0mg，直接投入下步反應。
MS-ESI：m/z 920.3[M+Na]+。
第三步
氮氣保護下，將化合物4-A-2(40.0mg，0.042mmol)溶於二氯甲烷(1.0mL)中，冷卻至0℃，加入三氟乙酸(0.3mL)，室溫下反應3小時。濃縮後使用製備HPLC分離(CH3CN/H2O，+0.1%三氟乙酸)，得到化合物4-B約15.0mg。
ESI：m/z 686.2[M+H]+。
實施例8
Figure 111104088-A0202-12-0078-190
第一步
氮氣保護下，將化合物3-A(2.60g，4.20mmol)和3-6(2.03g，4.20mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(30mL)中，加入三乙胺(1.27g，12.60mmol)，冷卻至0℃，緩慢加入T3P(5.35g，8.40mmol，50% in DMF)，室溫反應至完全。反應液直接用製備HPLC純化，得產品3-7共965mg，收率：21.2%。
MS-ESI：m/z 1106.5[M+Na]+。
第二步
氮氣保護下，將化合物3-7(805mg，0.778mmol)和四唑(818mg，11.670mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)中，加入N,N-二乙基亞磷醯胺二第三丁酯(2.6mL，9.336mmol)，室溫下反應2小時。冷卻至0℃，緩慢加入H2O2(437μL，4.279mmol，30% in water)，加完後在室溫下攪拌1小時。濃縮後管柱層析分離(CH3CN/H2O)，得到化合物3-8共692mg，收率：73.1%。
第三步
氮氣保護下，將化合物3-8(830mg，0.650mmol)溶於乙腈(20mL)中，加入哌啶(302μL，3.250mmol)，室溫下反應。濃縮後用15mL石油醚打漿，重複三次，得到化合物3-9共645mg，直接用於下一步反應。
MS-ESI：m/z 1054.5[M+H]+。
第四步
氮氣保護下，將2-溴乙酸(170mg，1.224mmol)和EEDQ(305mg，1.224mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(5mL)中，室溫下反應1小時。加入化合物3-9(645mg，0.612mmol)的N,N-二甲基乙醯胺溶液(5mL)，室溫下反應。反應液用二氯甲烷(200mL)稀釋，依次 用1M氫溴酸水溶液，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，有機相濃縮後得到化合物3-10共830mg，直接用於下一步反應。
MS-ESI：m/z 1196.4[M+Na]+。
第五步
氮氣保護下，將化合物3-10(830mg，0.706mmol)溶於二氯甲烷(8mL)中，冷卻至0℃，加入三氟乙酸(4mL)，室溫下反應。濃縮後使用製備HPLC分離(CH3CN/H2O，+0.1%三氟乙酸)，得到化合物3-B00共220mg，三步收率：33.6%。
MS-ESI：m/z 1028.2[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.98(s,1H),8.55(t,J=5.4Hz,1H),8.36(d,J=7.4Hz,1H),7.97-7.81(m,2H),7.55-7.46(m,2H),7.45-7.38(m,2H),7.36-7.26(m,3H),7.23-7.16(m,2H),6.14(dd,J=10.0,1.1Hz,1H),5.90(s,1H),5.44(s,1H),4.97-4.79(m,3H),4.65-4.50(m,2H),4.42(s,2H),4.27(brs,1H),3.94(s,2H),3.86(d,J=5.5Hz,2H),2.41-2.22(m,4H),2.17-1.88(m,6H),1.81-1.56(m,6H),1.37(s,3H),1.06-0.92(m,2H),0.85(s,3H)。
實施例9
Figure 111104088-A0202-12-0080-191
Figure 111104088-A0202-12-0081-192
第一步
在25mL三口瓶中加入化合物4-A(0.329g，0.544mmol，1.05eq)，加化合物4-10(0.25g，0.52mmol，1.0eq)，三乙胺(0.25g，1.56mmol，3.0eq)，DMF(2mL)，加完後在冰浴下降溫5-10min，使內溫達到-5℃，然後緩慢加入T3P(50% DMF)(0.9mL,1.82mmol,3.5eq)，加完後在自然升溫條件下攪拌至反應完全，反應液直接經pre-HPLC純化，得化合物4-11共223mg，收率40%。
Ms(ESI)：m/z 1092.4[M+Na]+。
第二步
在50mL三口瓶中加入化合物4-11(0.22g，0.206mmol，1.0eq)，加原料四唑(0.20g，2.87mmol，14.0eq)，N,N-二乙基亞磷醯胺二第三丁酯(0.616g，2.47mmol，12.0eq)，DMF(2.6mL)，加完後在室溫下反應2小時，冰浴下降溫到0℃，然後緩慢加入H2O2(30%) (0.13g,0.57mmol,5.5eq)，加完後在室溫下攪拌至反應完全，反應液直接經pre-HPLC純化，得化合物4-12共184.1mg，收率70.8%。
Ms(ESI)：m/z 1284.6[M+Na]+。
第三步
在25mL單口瓶中加入化合物4-12(0.285g，0.233mmol，1.0eq)，加原料哌啶(0.17g，1.96mmol，8.5eq)，乙腈(5mL)，加完後在室溫條件下攪拌。減壓濃縮，加入5mL石油醚打漿，在室溫下攪拌，然後過濾，濾餅再用2mL石油醚洗滌兩次，得化合物4-13共209mg，收率91%。
Ms(ESI)：m/z 1004.4[M+H]+。
第四步
在25mL單口瓶中加入原料2-溴乙酸(0.074g，0.523mmol，2.6eq)，加原料EEDQ(0.13g，0.523mmol，2.6eq)，DMF(1mL)，加完後在室溫下攪拌1小時，加入化合物4-13(0.21g，0.201mmol，1.0eq)的DMF(0.5mL)溶液，加完後在室溫下攪拌至反應完全，先用二氯甲烷(40mL)稀釋，再用1M HBr(10mL x 2)洗滌，然後飽和碳酸氫鈉(20mL x 2)洗滌，最後用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，油泵減壓濃縮，得化合物4-14共230mg，粗品。
Ms(ESI)：m/z 1182.4[M+Na]+。
第五步
在25mL單口瓶中加入化合物4-14(0.240g，0.201mmol，1.0eq)，DCM(2mL)，加完後在冰浴下降溫到0℃，然後緩慢加入三氟乙酸(1mL)，加完後在室溫下攪拌至反應完全，反應液在冰浴下減壓濃縮後經pre-HPLC純化，凍乾得化合物4-B00共78mg，收率39.2%。
Ms(ESI)：m/z 1014.2[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.15(s,1H),8.53(t,J=5.2Hz,1H),8.29(br,d,J=7.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.68-7.58(m,2H),7.57-7.47(m,2H),7.43(t,J=7.9Hz,1H),7.32(d,J=9.9Hz,1H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),6.17(d,J=10.1Hz,1H),5.92(s,1H),5.58(s,1H),4.95-4.80(m,3H),4.58(br,dd,J=18.4,8.2Hz,1H),4.40-4.37(m,1H),4.33-4.27(m,1H),3.93(s,2H),3.82-3.78(m,2H),2.30-2.25(m,3H),2.16-2.07(m,1H),2.10-1.90(m,2H),1.88-1.59(m,6H),1.39(s,3H),1.18-1.05(m,2H),0.89(s,3H)。
實施例10
Figure 111104088-A0202-12-0083-194
Figure 111104088-A0202-12-0084-195
第一步
在25mL三口瓶中加入化合物4-A(0.260g，0.430mmol，1.05eq)，化合物4-C-1(0.193g，0.551mmol，1.32eq)，三乙胺(0.125g，1.23mmol，3.0eq)，DMF(2mL)，加完後在冰浴下降溫到-5℃，然後緩慢加入T3P(50% DMF)(0.5mL,1.024mmol,2.5eq)，自然升溫條件下攪拌至反應完全，反應液直接經pre-HPLC純化(TFA(0.05%)水-乙腈)，得化合物4-C-2共140mg，收率35.1%。
Ms(ESI)：m/z 949.3[M+Na]+。
第二步
在50mL三口瓶中加入化合物4-C-2(0.34g，0.366mmol，1.0eq)，加原料四唑(0.360g，5.13mmol，14.0eq)，N,N-二乙基亞磷醯胺二第三丁酯(1.099g，4.40mmol，12.0eq)，DMF(5mL)，加完後在室溫下反應2小時，冰浴下降溫到0℃，然後緩慢加入H2O2(30%)(0.234 g,2.02mmol,5.5eq)，加完後在室溫下攪拌至反應完全，反應液直接經中壓boston反相管柱純化，得化合物4-C-3共304mg，收率64.1%。
Ms(ESI)：m/z 1141.3[M+Na]+。
第三步
在25mL單口瓶中加入化合物4-C-3(0.304g，0.272mmol，1.0eq)，加原料哌啶(0.255g，1.63mmol，9.0eq)，乙腈(8mL)，加完後在室溫條件下攪拌至反應完全。減壓濃縮，加入4mL石油醚打漿，在35℃下攪拌2小時，然後過濾，濾餅再用2mL石油醚洗滌兩次，得化合物4-C-4共243mg，收率99%。
Ms(ESI)：m/z 897.6[M+H]+。
第四步
在25mL單口瓶中加入原料2-溴乙酸(0.112g，0.813mmol，3.0eq)，加原料EEDQ(0.201g，0.813mmol，3.0eq)，DMF(2mL)，加完後在室溫下攪拌0.6小時，加入化合物4-C-4(0.243g，0.271mmol，1.0eq)的DMF(1mL)溶液，加完後在室溫下攪拌至反應完全，先用二氯甲烷(50mL)稀釋，再用1M HBr(15mL x 2)洗滌，然後飽和碳酸氫鈉(15mL x 2)洗滌，最後用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，油泵減壓旋乾，再用氮氣吹10分鐘，得化合物4-C-5共275mg，粗品。
Ms(ESI)：m/z 1039.1[M+Na]+和1041.1[M+Na+2]+。
第五步
在25mL單口瓶中加入原料4-C-5(0.275g，0.271mmol，1.0eq)，DCM(2.5mL)，加完後在冰浴下降溫到0℃，然後緩慢加入三氟乙酸(1mL)，加完後在室溫下攪拌至反應完全，反應液在冰浴下減壓濃縮後經pre-HPLC純化，凍乾得化合物4-C00共120mg，收率48.3%。
Ms(ESI)：m/z 905.2[M+H]+。
實施例11
Figure 111104088-A0202-12-0086-196
於37℃，向阿達木單抗的A緩衝液(pH=6.3的0.05M緩衝水溶液；10.0mg/mL，6.0mL，405.11nmol)加入配製好的三(2-羧乙基)膦(TCEP)的水溶液(2.5mM，356.8μL，891.24nmol)，置於水浴振盪器，於37℃振盪反應3小時，停止反應。將反應液用水浴降溫至25℃。
將1.0M Tris緩衝液(840μL)加入至上述反應液中，再將化合物3-B00(4.08mg，4051.10nmol)溶解於300μL DMSO中，加入到上述反應液中，置於水浴振盪器，於25℃振盪反應3小時，停止反應。將反應液用Sephadex G25凝膠管柱脫鹽純化(沖提相：A緩衝液)，並用超濾管濃縮得到抗體-藥物偶聯物Humira-3-B00的A緩衝液(2.55mg/mL，23.5mL)，於4℃冷凍儲存。
實施例12
Figure 111104088-A0202-12-0087-197
於37℃，向阿達木單抗的A緩衝液(pH=6.3的0.05M緩衝水溶液；10.0mg/mL，6.0mL，405.11nmol)加入配製好的三(2-羧乙基)膦(TCEP)的水溶液(2.5mM，405.4μL，1012.77nmol)，置於水浴振盪器，於37℃振盪反應3小時，停止反應。將反應液用水浴降溫至25℃。
將1.0M Tris緩衝液(840μL)加入至上述反應液中，再將將化合物4-B00(4.02mg，4051.10nmol)溶解於300μL DMSO中，加入到上述反應液中，置於水浴振盪器，於25℃振盪反應3小時，停止反應。將反應液用Sephadex G25凝膠管柱脫鹽純化(沖提相：A緩衝液)，並用超濾管濃縮得到標題產物抗體-藥物偶聯物Humira-4-B00的A緩衝液(2.58mg/mL，23.25mL)，於4℃冷凍儲存。
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本揭露中，但這些實施例並非意味著限制本揭露中的範圍。
測試例1：小分子類固醇的體外活性
1、待測樣品
化合物1-A至5-A，化合物A-A(根據WO2017210471實例2製備)。
Figure 111104088-A0202-12-0088-198
2、糖皮質激素受體結合測定
使用人糖皮質激素NHR結合(放射性標記的激動劑)實驗測試小分子類固醇與糖皮質激素受體(GR)的結合活性(#232020，eurofins)。實驗原理為將不同濃度的小分子類固醇和5nM[3H]地塞米松與人重組GR在4℃下孵育24小時。小分子類固醇與[3H]地塞米松競爭性地結合人GR。藉由計數與受體特異性結合的[3H]地塞米松可計算出小分子類固醇與GR的結合活性。結果詳見表1。
3、鹽皮質激素受體激動劑活性測定
使用PathHunter® NHR核易位實驗測試小分子類固醇的鹽皮質激素受體(MR)激動劑活性。將PathHunter NHR CHO-K1細胞在384孔白壁微孔板中鋪板，加入待測小分子類固醇在37℃，5% CO2條件下共孵育以誘導反應。用PathHunter檢測試劑混合物生成測定信號，室溫孵育一小時後檢測化學發光信號。使用四參數曲線擬合分析數據以生成EC50值。結果詳見表1。
4、GRE報告基因實驗
將A549細胞鋪板(40000個細胞/96孔板)，用lipo3000轉染pGL4.36(MMTV-Luc，100ng/孔)，過夜培養後與不同濃度的小分子類固醇進行孵育，24h後用Bright-Glo(promega)檢測試劑檢測報告基因系統中螢光酶的表達。
Figure 111104088-A0202-12-0089-199
測試例2：小分子類固醇在脂多糖(LPS)刺激人PBMC分泌細胞因子實驗中的抑炎活性
1、待測樣品
化合物1-A至5-A，化合物A-A。
2、測試方法
用RPMI(2%FBS，1%青黴素-鏈黴素)重新懸浮凍存原代人外周血單核細胞(PBMC)並鋪板於96孔板。將PBMC與不同濃度的小分子類固醇在37℃，5%CO2條件下共孵育4小時後，加入0.01ng/mL LPS刺激過夜。第二天收集培養基上清並用alpha LISA(Cisbio)檢測IL-6的濃度。
3、測試結果
測試結果如圖1所示，本揭露所述的小分子類固醇化合物能夠顯著抑制LPS誘導的IL-6釋放。
測試例3：抗TNF-ADC在膜結合型TNFα介導的GRE報告基因系統中的活性
1、待測樣品
Humira-3-B00、Humira-4-B00、Humira-A-B00(根據WO2019106609實例7製備)。
Figure 111104088-A0202-12-0090-200
2、測試方法
在Hela細胞中用慢病毒建立穩定轉染MMLV-Luc的報告基因細胞系。將穩轉Hela-MMTV-Luc細胞系鋪板於96孔板中(30000個細胞/孔)，每孔用lipo3000轉染空載質粒或人TNFα突變質粒(TNFα△12，去除TACE的酶切位點，50ng/孔)。過夜後與不同濃度的抗TNF-ADC孵育，24h後用Bright-Glo(promega)檢測試劑檢測報告基因系統中螢光酶的表達。
3、測試結果
測試結果如表2、圖2所示。
Figure 111104088-A0202-12-0091-201
測試例4：抗TNF-ADC在脂多糖(LPS)刺激人單核細胞分泌細胞因子實驗中的活性
使用EsaySepTM人CD14分選試劑盒從凍存原代人外周血PBMC中分選並富集單核細胞，鋪板於96孔板。將單核細胞與不同濃度的抗TNF-ADC在37℃，5%CO2條件下共孵育4小時後，用0.01ng/mL LPS刺激過夜。第二天收集培養基上清並用alpha LISA(cisbio)檢測IL-6的濃度。
與阿達木單抗(Humira)相比，本揭露的ADC在高濃度(4-100nM)時有效抑制LPS誘導的IL-6分泌(如圖3所示)。另外，4nM的Humira-3-B00與Humira-4-B00的抗炎活性顯著強於該濃度下的對照ADC分子Humira-A-B00(如圖4所示)。
測試例5：小鼠膠原抗體誘導的關節炎(CAIA)模型
試驗動物：
雄性balb/c小鼠，6w，購自上海市計劃生育科學研究所實驗動物經營部。飼養環境：SPF；生產許可證：SCXK(滬)2018-0006；Balb/c小鼠合格證編號：20180006023393。
待測樣品：
Humira-3-B00、Humira-4-B00、Humira-A-B00。
試驗方法：
試驗動物到達後適應性飼養7天，隨機分組。第0天，各組小鼠除對照組外，均腹腔注射II型膠原抗體混合物(購自Chondrex公司)1.5mg/隻造模。第3天，各組小鼠除對照組外，腹腔注射LPS 50μg/隻(100μL)以增強免疫反應。從第5天開始對各組小鼠進行給藥處理，同時每1-3天進行四肢關節炎評分。具體實驗流程如圖5所示。藉由以下給藥方案給藥小鼠，對各組小鼠每1-3天進行關節炎病情嚴重程度半定量計分，進而評估抗TNF-ADC的抗炎活性。
Figure 111104088-A0202-12-0092-202
試驗結果：
Humira在CAIA模型中的抗炎活性較弱，Humira-4-B00的起效快(從第5天開始)，並能持久地降低關節炎炎症。對照ADC分子Humira-A-B00僅在關節炎進程後期(從第11天起)顯示出對關節炎的緩解作用(如圖6所示)。從關節炎造模後的第8天至第14天，Humira-4-B00相比模型組顯著降低小鼠關節炎評分(*,p<0.05)，而對照ADC分子Humira-A-B00的抑炎活性相對模型組沒有達到顯著性差異(如圖7所示)。
測試例6：遲發型超敏反應(DTH)模型
試驗動物：
雄性ICR小鼠，6w，購自上海市計劃生育科學研究所實驗動物經營部。飼養環境：SPF；生產許可證：SCXK(滬)2018-0006，合格證編號：20180006023622。
待測樣品：
Humira-3-B00、Humira-4-B00、Humira-A-B00、Humira-A-A00(根據WO2017210471實例2和WO2019106609實例7製備)。
Figure 111104088-A0202-12-0093-203
測試方法：
動物到達後適應性飼養7天，隨機分組。第0天，小鼠腹部去毛後塗抹1%DNFB(2,4二硝基氟苯)溶液50μL進行免疫，第5天時，在小鼠右耳內外側分別塗抹0.5%的DNFB溶液10μL(共20μL)進行激發，第6天(24h後)處死小鼠，使用打孔器取下雙側直徑8mm耳片稱重。各組小鼠分別於第0天和第4天進行給藥處理。具體實驗流程如圖8所示。藉由以下給藥方案給藥小鼠，稱重小鼠對照側及造模側耳片重量(提示腫脹度)，用於評估抗TNF-ADC的抗炎活性。
Figure 111104088-A0202-12-0094-204
測試結果：
各組小鼠未經處理的左耳重量之間沒有差異。Humira-4-B00與陽性對照Humira-A-B00在該模型中的抑炎活性相當，Humira-3-B00的抑炎活性稍弱，但仍然顯著強於Humira單抗(如圖9所示)。
測試例7：ADC樣品在血漿中的穩定性
待測樣品：
Humira-3-B00、Humira-4-B00、Humira-A-B00、Humira-A-A00。
試驗血漿：
人、食蟹猴、大鼠、小鼠以及1% BSA
試驗方法：
將受試分子以PBS配置成1mg/mL溶液，並0.22μm濾膜過濾除菌。將15μL 1mg/mL樣品加入135μL反應基質中，使終濃度為100μg/mL。37℃避光孵育0天、7天、14天、21天，樣品檢測游離毒素。
數據見表5。
Figure 111104088-A0202-12-0095-205
在100μg/mL的濃度下，Humira-3-B00、Humira-4-B00在人、食蟹猴、小鼠、大鼠血漿以及1% BSA中顯示出優秀的穩定性，游離毒素均小於檢測下限；Humira-A-A00在大鼠血漿中有少許的游離毒素釋放；Humira-A-B00在大鼠和小鼠血漿中有少許的游離毒素。
Figure 111104088-A0202-11-0002-3

Claims (23)

  1. 一種式(I)所示的抗體-藥物偶聯物，
    Ab-(L-D)k (I)
    其中，Ab為抗體或其抗原結合片段，
    L為將Ab共價連接於D的連接子，且k為1至20，
    D如下式(II-A)或(II-B)所示：
    Figure 111104088-A0202-13-0001-358
    其中，
    Figure 111104088-A0202-13-0001-351
    表示單鍵或雙鍵；
    R1a各自獨立地選自氫、烷基和烷氧基，該烷基和烷氧基各自獨立地視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、氘、胺基、氰基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代，較佳R1a各自獨立地選自氫、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
    環A為視需要被一個或多個取代基Q1所取代的芳基或雜芳基；
    環B為視需要被一個或多個取代基Q1所取代的芳基或雜芳基；
    X1為-(CR5aR5b)m-或視需要被一個或多個取代基Q1所取代的芳基或雜芳基；
    R5a和R5b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、硝基、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、 -C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、烷氧基、烷硫基、烯基和炔基，或者R5a和R5b一起形成側氧或硫基；
    環C和環D各自獨立地選自視需要被一個或多個取代基Q1所取代的芳基和雜芳基，且環C和環D中至少有一個為視需要被一個或多個取代基Q1所取代的稠環芳基或稠雜芳基；
    X2選自-(CR6aR6b)n-、視需要被一個或多個取代基Q1所取代的芳基或雜芳基、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)(O)-、-NR6c-、-CH2S-、-CH2O-、-NHCR6dR6e-、-CR6f=CR6g-和-C≡C-，或者X2不存在；
    R6a和R6b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、硝基、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、烷氧基、烷硫基、烯基和炔基，或者R6a、R6b與其相連的碳原子一起形成3員至10員環烷基，或者R6a和R6b一起形成側氧或硫基；
    R6c、R6d、R6e、R6f和R6g各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基和C1-C6烷氧基；
    R1各自獨立地選自氫、烷基和烷氧基，其中該烷基和烷氧基各自獨立地視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、氘、胺基、氰基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代，較佳R1各自獨立地選自氫、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，更佳氫；
    R2各自獨立地選自-CH2OH、-CH2SH、-CH2Cl、-SCH2Cl、-SCH2F、-SCH2CF3、-OH、-OCH2CN、-OCH2Cl、-OCH2F、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH2CN、
    Figure 111104088-A0202-13-0003-207
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0003-208
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0003-209
    和
    Figure 111104088-A0202-13-0003-210
    ；
    R2a各自獨立地為氫或C1-C6烷基；
    R2b各自獨立地為C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
    R2c各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、-CH2OH和C1-C6烷氧基；
    R2d和R2e各自獨立地為氫或C1-C6烷基；
    R3各自獨立地為氫或鹵素；
    R4各自獨立地選自氫、鹵素和羥基，較佳R4各自獨立地為氫；
    m和n各自獨立地為1至6的整數；
    取代基團Q1各自獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、氘、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基、5至10員雜芳基、8至12員稠環芳基和5至12員稠雜芳基，較佳Q1各自獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氘、側氧、硫基、氰基、胺基、羧基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
    Ri和Rj各自獨立地選自氫原子、羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
    Rk各自獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、羥基和-NRiRj，其中該烷基、烷氧基和鹵烷基各自獨立地視需要被選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、羧基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代 基所取代，較佳Rk各自獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、羥基和-NRiRj；且
    條件是當R5a為氫或烷基時，R5b不為氫或烷基。
  2. 如請求項1所述的抗體-藥物偶聯物，其中環A為視需要被一個或多個取代基Q1所取代的6至10員芳基或5至10員雜芳基，該雜芳基包含至少一個氮原子，較佳環A為視需要被一個或多個取代基Q1所取 代的
    Figure 111104088-A0202-13-0004-211
    或
    Figure 111104088-A0202-13-0004-212
    。
  3. 如請求項1或2所述的抗體-藥物偶聯物，其中環B為視需要被一個或多個取代基Q1所取代的6至10員芳基或5至10員雜芳基，該雜芳基包含至少一個氮原子，較佳環B為視需要被一個或多個取代基Q1所 取代的
    Figure 111104088-A0202-13-0004-213
    或
    Figure 111104088-A0202-13-0004-214
    。
  4. 如請求項1至3中任意一項所述的抗體-藥物偶聯物，其中X1為-(CR5aR5b)m-或視需要被一個或多個取代基Q1所取代的6至10員芳基或5至10員雜芳基，該雜芳基包含至少一個氮原子，較佳R5a和R5b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，更佳R5a和R5b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)(O)Rk、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，最佳R5a和R5b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述 基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk和C1-C6烷氧基，或者R5a和R5b一起形成側氧或硫基。
  5. 如請求項1至4中任意一項所述的抗體-藥物偶聯物，其中環C和環D各自獨立地選自視需要被一個或多個取代基Q1所取代的6至10員芳基、5至10員雜芳基、8至12員稠環芳基或5至12員稠雜芳基，該雜芳基或稠雜芳基包含至少一個氮原子，較佳環C和環D各自獨立地選自視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：
    Figure 111104088-A0202-13-0005-359
    更佳環C選自視需要被一個或多個取代基Q1所取代的：
    Figure 111104088-A0202-13-0005-216
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0005-217
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0005-219
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0005-220
    和
    Figure 111104088-A0202-13-0005-221
    ，且環D 為視需要被一個或多個取代基Q1所取代的
    Figure 111104088-A0202-13-0005-222
    或
    Figure 111104088-A0202-13-0005-223
    。
  6. 如請求項1至5中任意一項所述的抗體-藥物偶聯物，其中X2選自-(CR6aR6b)n-、-O-、-S-、-NR6c-、-CH2S-、-CH2O-、-NHCR6dR6e-和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的6至10員芳基或5至10員雜芳基，該雜芳基包含至少一個氮原子，較佳R6a和R6b各自獨立地選自氫、 鹵素、羥基、巰基、氘、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)(O)Rk、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，或者R6a、R6b與其相連的碳原子一起形成3員至10員環烷基，更佳R6a和R6b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk和C1-C6烷氧基。
  7. 如請求項1所述的抗體-藥物偶聯物，其中D如下式(II-A’)或(II-B’)所示：
    Figure 111104088-A0202-13-0006-360
    其中，
    R1a各自獨立地選自氫、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，較佳氫；
    環A為
    Figure 111104088-A0202-13-0006-225
    或
    Figure 111104088-A0202-13-0006-226
    ，該環A視需要被一個或多個取代基Q1所取代；
    環B為
    Figure 111104088-A0202-13-0006-227
    或
    Figure 111104088-A0202-13-0006-228
    ，該環B視需要被一個或多個取代基Q1所取代；
    X1為-(CR5aR5b)m-或視需要被一個或多個取代基Q1所取代的6至10員芳基或5至10員雜芳基，該雜芳基包含至少一個氮原子；
    R5a和R5b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk和C1-C6烷氧基，或者R5a和R5b一起形成側氧或硫基；
    環C選自
    Figure 111104088-A0202-13-0007-229
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0007-230
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0007-231
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0007-232
    和
    Figure 111104088-A0202-13-0007-233
    ，該環C視需要被一個或多個取代基Q1所取代；
    環D為
    Figure 111104088-A0202-13-0007-234
    或
    Figure 111104088-A0202-13-0007-235
    ，該環D視需要被一個或多個取代基Q1所取代；
    X2選自-(CR6aR6b)n-、-O-、-S-、-NR6c-、-CH2S-、-CH2O-、-NHCR6dR6e-和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的6至10員芳基或5至10員雜芳基；
    R6a和R6b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk和C1-C6烷氧基；
    R6c、R6d和R6e各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基和C1-C6烷氧基；
    R2各自獨立地選自-CH2OH、-CH2SH、-CH2Cl、-SCH2Cl、-SCH2F、-SCH2CF3、-OH、-OCH2CN、-OCH2Cl、-OCH2F、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH2CN、
    Figure 111104088-A0202-13-0007-236
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0007-237
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0007-238
    和
    Figure 111104088-A0202-13-0007-239
    ；
    R2a各自獨立地為氫或C1-C6烷基；
    R2b各自獨立地為C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
    R2c各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、-CH2OH和C1-C6烷氧基；
    R2d和R2e各自獨立地為氫或C1-C6烷基，
    較佳R2各自獨立地選自-CH2OH、-CH2SH、-OH和
    Figure 111104088-A0202-13-0008-240
    ；
    R3各自獨立地為氫或鹵素，較佳R3各自獨立地為氫或氟；
    m和n各自獨立地為1至6的整數；
    取代基團Q1各自獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氘、側氧、硫基、氰基、胺基、羧基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
    Ri和Rj各自獨立地選自氫原子、羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
    Rk獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、羥基和-NRiRj；且
    條件是當R5a為氫或烷基時，R5b不為氫或烷基。
  8. 如請求項1至7中任意一項所述的抗體-藥物偶聯物，其中X1為-(CR5aR5b)m-，R5a和R5b均為氟，m為1、2或3，較佳1；或
    X1為-(CR5aR5b)m-，R5a和R5b一起形成側氧或硫基，較佳側氧，m為1、2或3，較佳1；或
    X1選自視需要被一個或多個取代基Q1所取代的
    Figure 111104088-A0202-13-0008-241
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0008-242
    和
    Figure 111104088-A0202-13-0008-243
    ，較佳
    Figure 111104088-A0202-13-0008-244
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0008-245
    和
    Figure 111104088-A0202-13-0008-246
    。
  9. 如請求項1至8中任意一項所述的抗體-藥物偶聯物，其中 X2選自-(CR6aR6b)n-、視需要被一個或多個取代基Q1所取代的：
    Figure 111104088-A0202-13-0008-247
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0009-248
    和
    Figure 111104088-A0202-13-0009-249
    ，較佳R6a和R6b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基、C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)ORk和C1-C6烷氧基。
  10. 如請求項1至9中任意一項所述的抗體-藥物偶聯物，其中k為1-10，較佳2-5。
  11. 如請求項1至10中任意一項所述的抗體-藥物偶聯物，其中該連接子包含胺基酸單元L1，該胺基酸單元L1較佳包含由2至7個選自苯丙胺酸、甘胺酸、纈胺酸、賴胺酸、瓜胺酸、絲胺酸、谷胺酸、天冬胺 酸、高賴胺酸、n-甲基-纈胺酸、
    Figure 111104088-A0202-13-0009-250
    的胺基酸構成的肽殘基，q為1-6的整數，更佳纈胺酸-瓜胺酸(Val-Cit)、丙胺酸-苯丙胺酸(Ala-Phe)；苯丙胺酸-賴胺酸(Phe-Lys)、苯丙胺酸-高賴胺酸(Phe-Homolys)、n-甲基-纈胺酸-瓜胺酸(Me-Val-Cit)、丙胺酸-丙胺酸(Ala-Ala)、甘胺酸-谷胺酸(Gly-Glu)、谷胺酸-丙胺酸-丙胺酸(Glu-Ala-Ala)和甘胺酸-賴胺酸(Gly-Lys)、甘胺酸-纈胺酸-瓜胺酸(Glv-Val-Cit)、甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸(Gly- Gly-Gly)和
    Figure 111104088-A0202-13-0009-251
    ，最佳甘胺酸-谷胺酸(Gly-Glu)、
    Figure 111104088-A0202-13-0009-361
  12. 如請求項1至11中任意一項所述的抗體-藥物偶聯物，其中該連接子包含拉伸單元，較佳該拉伸單元選自
    Figure 111104088-A0202-13-0009-253
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0009-254
    和
    Figure 111104088-A0202-13-0009-255
    ，其中p各自獨立地為1、2、3、4、5或6。
  13. 如請求項1至12中任意一項所述的抗體-藥物偶聯物，其中該連接子選自
    Figure 111104088-A0202-13-0010-362
    Figure 111104088-A0202-13-0011-363
    Figure 111104088-A0202-13-0011-258
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0011-259
    和
    Figure 111104088-A0202-13-0011-364
  14. 如請求項1至13中任意一項所述的抗體-藥物偶聯物，其選自：
    Figure 111104088-A0202-13-0011-365
    Figure 111104088-A0202-13-0012-366
    Figure 111104088-A0202-13-0012-263
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0012-264
    和
    Figure 111104088-A0202-13-0012-367
    其中，p各自獨立地為1、2、3、4、5或6，Ab、D和k如請求項1中所定義。
  15. 如請求項1所述的抗體-藥物偶聯物，其選自
    Figure 111104088-A0202-13-0013-369
    Figure 111104088-A0202-13-0013-370
    Figure 111104088-A0202-13-0013-371
    Figure 111104088-A0202-13-0013-368
    Figure 111104088-A0202-13-0014-373
    Figure 111104088-A0202-13-0014-374
    Figure 111104088-A0202-13-0014-375
    Figure 111104088-A0202-13-0014-372
    Figure 111104088-A0202-13-0015-376
    Figure 111104088-A0202-13-0015-377
    Figure 111104088-A0202-13-0015-275
    和
    Figure 111104088-A0202-13-0015-378
    k為1至10，Ab如請求項1中所定義。
  16. 如請求項1至15中任意一項所述的抗體-藥物偶聯物，其中該抗體選自鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體和全人源抗體。
  17. 如請求項1至16中任意一項所述的抗體-藥物偶聯物，其中抗體或其抗原結合片段選自抗TNFα抗體、抗IL-4R抗體、抗IL-6/IL-6R抗體、抗IL-13R抗體、抗IL-17/IL-17R抗體、抗IL-23/IL23R抗體、抗IL-36R抗體、抗CD20抗體、抗CD22抗體、抗CD28抗體、抗CD40抗體、抗TSLP抗體或其抗原結合片段，較佳阿達木單抗、英利昔單抗、賽妥珠單抗、阿非莫單抗、奈瑞莫單抗、奧左拉珠單抗、普拉庫魯單抗、戈利木單抗或其抗原結合片段，更佳阿達木單抗。
  18. 一種式(III-A)或(III-B)所示化合物或其可藥用鹽，
    Figure 111104088-A0202-13-0016-379
    其中，
    Figure 111104088-A0202-13-0016-352
    表示單鍵或雙鍵；
    環A為視需要被一個或多個取代基Q1所取代的芳基或雜芳基；
    環B為視需要被一個或多個取代基Q1所取代的芳基或雜芳基；
    X1為-(CR5aR5b)m-或視需要被一個或多個取代基Q1所取代的芳基或雜芳基；
    R5a和R5b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、硝基、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、烷氧基、烷硫基、烯基和炔基，或者R5a和R5b一起形成側氧或硫基；
    環C和環D各自獨立地選自視需要被一個或多個取代基Q1所取代的芳基和雜芳基或稠雜芳基，且環C和環D中至少有一個為視需要被一個或多個取代基Q1所取代的稠環芳基或稠雜芳基；
    X2選自-(CR6aR6b)n-、視需要被一個或多個取代基Q1所取代的芳基或雜芳基、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)(O)-、-NR6c-、-CH2S-、-CH2O-、-NHCR6dR6e-、-CR6f=CR6g-和-C≡C-，或者X2不存在；
    R6a和R6b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、硝基、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、烷氧基、烷硫基、烯基和炔基，或者R6a、R6b與其相連的碳原子一起形成3員至10員環烷基；
    R6c、R6d、R6e、R6f和R6g各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基和C1-C6烷氧基；
    R1各自獨立地選自氫、烷基和烷氧基，其中該烷基和烷氧基各自獨立地視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、氘、胺基、氰基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；
    R2各自獨立地選自-CH2OH、-CH2SH、-CH2Cl、-SCH2Cl、-SCH2F、-SCH2CF3、-OH、-OCH2CN、-OCH2Cl、-OCH2F、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH2CN、
    Figure 111104088-A0202-13-0017-278
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0017-279
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0017-280
    和
    Figure 111104088-A0202-13-0017-281
    ；
    R2a各自獨立地為氫或C1-C6烷基；
    R2b各自獨立地為C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
    R2c各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、-CH2OH和C1-C6烷氧基；
    R2d和R2e各自獨立地為氫或C1-C6烷基；
    R3各自獨立地為氫或鹵素；
    R4各自獨立地選自氫、鹵素和羥基；
    m和n各自獨立地選自1至6的整數；
    取代基團Q1各自獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、氘、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基、5至10員雜芳基、8至12員稠環芳基和5至12員稠雜芳基；
    Ri和Rj各自獨立地選自氫原子、羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
    Rk獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、羥基和-NRiRj，其中該烷基、烷氧基和鹵烷基各自獨立地視需要被選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、羧基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R1a各自獨立地選自氫、烷基和烷氧基，該烷基和烷氧基各自獨立地視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、氘、胺基、氰基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；
    R1b各自獨立地選自氫、PG-、H-L1-、PG-L1-、
    Figure 111104088-A0202-13-0019-282
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0019-283
    和
    Figure 111104088-A0202-13-0019-284
    ，或者
    R1a和R1b與其相連的氮原子一起形成：
    Figure 111104088-A0202-13-0019-285
    ，或者R1a和R1b與其相連的氮原子一起形成硝基基團；
    p各自獨立地為1、2、3、4、5或6；
    L1是胺基酸單元，較佳-甘胺酸-谷胺酸-或
    Figure 111104088-A0202-13-0019-380
    ；
    X為鹵素；
    PG為胺基保護基；且
    條件是當R5a為氫或烷基時，R5b不為氫或烷基。
  19. 如請求項18所述的化合物或其可藥用鹽，其為式(III-A’)或(III-B’)所示化合物或其可藥用鹽：
    Figure 111104088-A0202-13-0019-381
    其中，
    環A為
    Figure 111104088-A0202-13-0019-287
    或
    Figure 111104088-A0202-13-0019-288
    ，該環A視需要被一個或多個取代基Q1所取代；
    環B為
    Figure 111104088-A0202-13-0020-289
    或
    Figure 111104088-A0202-13-0020-290
    ，該環B視需要被一個或多個取代基Q1所取代；
    X1為-(CR5aR5b)m-或視需要被一個或多個取代基Q1所取代的6至10員芳基或5至10員雜芳基，該雜芳基包含至少一個氮原子；
    R5a和R5b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk和C1-C6烷氧基，或者R5a和R5b一起形成側氧或硫基；
    環C選自
    Figure 111104088-A0202-13-0020-291
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0020-292
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0020-293
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0020-294
    和
    Figure 111104088-A0202-13-0020-295
    ，該環C視需要被一個或多個取代基Q1所取代；
    環D為
    Figure 111104088-A0202-13-0020-296
    或
    Figure 111104088-A0202-13-0020-297
    ，該環D視需要被一個或多個取代基Q1所取代；
    X2選自-(CR6aR6b)n-、-O-、-S-、-NR6c-、-CH2S-、-CH2O-、-NHCR6dR6e-和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的6至10員芳基或5至10員雜芳基；
    R6a和R6b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氘、氰基和視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：C1-C6烷基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk和C1-C6烷氧基；
    R6c、R6d和R6e各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基和C1-C6烷氧基；
    R2各自獨立地選自-CH2OH、-CH2SH、-CH2Cl、-SCH2Cl、-SCH2F、-SCH2CF3、-OH、-OCH2CN、-OCH2Cl、-OCH2F、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH2CN、
    Figure 111104088-A0202-13-0021-298
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0021-299
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0021-300
    和
    Figure 111104088-A0202-13-0021-301
    ；
    R2a各自獨立地為氫或C1-C6烷基；
    R2b各自獨立地為C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
    R2c各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、-CH2OH和C1-C6烷氧基；
    R2d和R2e各自獨立地為氫或C1-C6烷基；
    R3各自獨立地為氫或鹵素；
    m和n各自獨立地為1至6的整數；
    取代基團Q1各自獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氘、側氧、硫基、氰基、胺基、羧基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
    Ri和Rj各自獨立地選自氫原子、羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
    Rk獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、羥基和-NRiRj；
    R1a各自獨立地選自氫、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
    R1b各自獨立地選自氫、PG-、H-L1-、PG-L1-、
    Figure 111104088-A0202-13-0021-302
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0021-303
    和
    Figure 111104088-A0202-13-0021-304
    ；
    p各自獨立地為1、2、3、4、5或6；
    L1是胺基酸單元，較佳-甘胺酸-谷胺酸-或
    Figure 111104088-A0202-13-0022-305
    ；
    X為鹵素；
    PG為胺基保護基；且
    條件是當R5a為氫或烷基時，R5b不為氫或烷基。
  20. 如請求項18所述的化合物或其可藥用鹽，其選自
    Figure 111104088-A0202-13-0022-382
    Figure 111104088-A0202-13-0022-307
    、
    Figure 111104088-A0202-13-0022-308
    和
    Figure 111104088-A0202-13-0022-383
    或其可藥用鹽。
  21. 如請求項18所述的化合物或其可藥用鹽，其選自
    Figure 111104088-A0202-13-0023-385
    Figure 111104088-A0202-13-0023-386
    Figure 111104088-A0202-13-0023-387
    Figure 111104088-A0202-13-0023-388
    Figure 111104088-A0202-13-0023-384
    Figure 111104088-A0202-13-0024-390
    Figure 111104088-A0202-13-0024-391
    Figure 111104088-A0202-13-0024-392
    Figure 111104088-A0202-13-0024-389
    Figure 111104088-A0202-13-0025-393
    Figure 111104088-A0202-13-0025-320
    和
    Figure 111104088-A0202-13-0025-394
    或其可藥用鹽，其中X為鹵素，較佳氯或溴，更佳溴。
  22. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至17中任意一項所述的抗體-藥物偶聯物或如請求項18至21中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽以及藥學上可接受的賦形劑。
  23. 一種如請求項1至17中任意一項所述的抗體-藥物偶聯物或如請求項22所述的醫藥組成物在製備用於治療免疫性疾病的藥物中的用途，該免疫性疾病較佳自類風濕性關節炎、幼年特發性關節炎、銀屑病性關節炎、僵直性脊柱炎、成人克羅恩病、小兒克羅恩病、潰瘍性結腸炎、化膿性汗腺炎、葡萄膜炎、白塞病、脊柱關節病和銀屑病。
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