JP2011513303A - 16アルファ,17アルファ−アセタールグルココルチコステロイド誘導体およびその使用 - Google Patents

16アルファ,17アルファ−アセタールグルココルチコステロイド誘導体およびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(I)
Figure 2011513303

〔式中、R、R、R、R、RおよびRは明細書で定義した通りである。〕
の化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用を提供する。

Description

本発明は、グルココルチコステロイド受容体アゴニスト活性を有する化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物およびそれらの、特に炎症性およびアレルギー性状態の処置のための治療的使用に関する。
抗炎症性特性を有するグルココルチコステロイド(GC)は知られており、炎症性関節炎(arthritides)(例えばリウマチ性関節炎、強直性脊椎炎および乾癬性関節症)、他のリウマチ様疾患、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、側頭動脈炎および結節性多発性動脈炎を含む血管炎(vascutitides)、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎、肺疾患、例えば喘息および慢性閉塞性気道疾患、ならびに多くの他の状態、例えばリウマチ性多発筋痛症のような疾患の処置に広く使用されている。GCはまた移植拒絶反応の予防および処置において、その免疫抑制性特性のために非常に広範に使用されている。さらにGCは、多くの悪性腫瘍において、その抗腫瘍効果のために使用されている。
GCは、核受容体スーパーファミリーのメンバーである特異的グルココルチコイド受容体(GR)を介して作用する。リガンド結合は受容体二量体化、DNA結合、および転写活性を促進する。GCのこの作用機序はインビトロで十分に解明されており、視床下部−下垂体−副腎軸、糖新生ならびにインビボでの抗炎症性遺伝子、例えばマイトージェン活性タンパク質キナーゼホスファターゼ−1(MKP−1)および分泌型白血球プロテアーゼ阻害剤(SLPI)の転写の制御に必須である。
リガンドに結合した受容体は、また遺伝子転写を、二量体化非依存的方法で、転写因子、例えば炎症反応に必須に関与するAP−1およびNFkBの活性を妨害することにより抑制できる。
リガンド結合後、GRは細胞の細胞質から核に転座し、標的遺伝子のレギュレーター領域のグルココルチコイド応答要素に結合する。次いで、活性化GRがグルココルチコイド受容体相互作用タンパク質1(GRIP−1)およびステロイド受容体コアクティベーター1(SRC1)を含む補因子を補充する。これらのアクセサリータンパク質は受容体に結合し、GRを普遍的転写機構と関連させ、標的遺伝子の転写を駆動させる。
転写に対するグルココルチコイド作用は、活性化GRの標的DNAへの直接結合、ホモ二量体化およびコアクティベーターの補充だけでなく(“トランス活性化”として既知)、GRによるAP−1およびNFkBを含む他の転写因子機能の、これらの他の転写因子と複合体形成し、これらが標的遺伝子と結合することを妨げ、通常AP−1またはNFkBにより上方制御される遺伝子の抑制に至る妨害(“転写抑制”として既知)の両方により仲介され得る。受容体活性のこれら2種のモードは区別でき、NFkB活性に対する負の効果はトランス活性化非存在下で保持できる。転写抑制が、GRの治療的に望ましい抗炎症性活性の仲介の大部分を担っていると考えられる。興味深いことに、AP−1またはNFkBの阻害のIC50(0.04nM)は標的遺伝子活性化のEC50(5nM)より低く、炎症性疾患患者を処置するためにさらに高用量のGCがしばしば必要とされる。炎症部位で発現されるサイトカイン類が、例えばAP−1またはNFkBを活性化することにより関連するグルココルチコイド耐性を誘発し得ることが一つの説明である。これは、多くの炎症促進性サイトカイン類がNFkBの活性化によりシグナル伝達し、GCの主要な抗炎症活性がNFkB作用に対抗することにより仲介されると考えられるため、重要である。
本発明によって、式
Figure 2011513303
〔式中、
は酸素原子であり;
は水素、フッ素または塩素原子であり;
は水素、フッ素または塩素原子またはメチル基であり;
は−C(O)−Y−Rであり;
Yは酸素または硫黄原子または基>NRであり;
およびRは、それらが結合している炭素原子と一体となって1,3−ジオキソラニル基を形成し、これは、所望によりアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン架橋基を介して該1,3−ジオキソラニル基に結合してよい5−10員芳香族またはヘテロ芳香環系により置換されており、この環系自体所望によりハロゲン、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
はC−Cアルキル、C−CアルケニルまたはC−Cアルキニル基であり、この各々は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cハロアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cアルキルカルボニル、C−Cアルキルカルボニルオキシ、C−Cアルコキシカルボニル、−S(O)、−NHR10、および−NR1112から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
mは0、1または2であり;
は水素原子または基Rであるか、またはRと結合して3−8員の、飽和または部分的に飽和の、所望により窒素、酸素および硫黄から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよいヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cハロアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cアルキルカルボニル、C−Cアルキルカルボニルオキシ、C−Cアルコキシカルボニル、−S(O)13および−NR1415から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
nは0、1または2であり;
、R10、R11、R12、R13、R14およびR15は各々独立してC−Cアルキル基またはアリール基であり、この各々は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cハロアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cアルキルカルボニル、C−Cアルキルカルボニルオキシ、C−Cアルコキシカルボニル、−S(O)16および−NR1718から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そしてR14およびR15は、各々さらに水素原子であってもよく;
pは0、1または2であり;そして
16、R17およびR18は各々独立して水素原子またはC−Cアルキル基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の一局面によって、式(I)の化合物は:
が酸素原子であり;
が水素、フッ素または塩素原子であり;
が水素、フッ素または塩素原子またはメチル基であり;
が−C(O)−Y−Rであり;
Yが酸素または硫黄原子または基>NRであり;
およびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって1,3−ジオキソラニル基を形成し、これは、所望によりアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン架橋基を介して該1,3−ジオキソラニル基に結合してよい5−10員ヘテロ芳香環系によって置換されており;
がC−Cアルキル、C−CアルケニルまたはC−Cアルキニル基であり、この各々は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cハロアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cアルキルカルボニル、C−Cアルキルカルボニルオキシ、C−Cアルコキシカルボニル、−S(O)、−NHR10、および−NR1112から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
mが0、1または2であり;
が水素原子、基R、またはRと結合して3−8員の、飽和または部分的に飽和の所望により窒素、酸素および硫黄から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよいヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環は所望によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cハロアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cアルキルカルボニル、C−Cアルキルカルボニルオキシ、C−Cアルコキシカルボニル、−S(O)13および−NR1415から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
nが0、1または2であり;
、R10、R11、R12、R13、R14およびR15が各々独立してC−Cアルキル基またはアリール基であり、この各々は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cハロアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cアルキルカルボニル、C−Cアルキルカルボニルオキシ、C−Cアルコキシカルボニル、−S(O)16および−NR1718から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そしてR14およびR15は、各々さらに水素原子であってもよく;
pが0、1または2であり;そして
16、R17およびR18が各々独立して水素原子またはC−Cアルキル基である
化合物である。
本明細書の文脈において、特にことわらない限り、アルキル、アルケニルまたはアルキニル置換基または置換基中のアルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。C−Cアルキル基/部分の例は、メチル、エチル、プロピル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−3−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、2−−メチル−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびn−ヘキシルを含む。C−CアルケニルおよびC−Cアルキニル基/部分の例は、エテニル、プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、1−ペンテニル、1−ヘキセニル、1,3−ブタジエニル、1,3−ペンタジエニル、1,4−ペンタジエニル、1−ヘキサジエニル、エチニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニルおよび1−ヘキシニルを含む。同様に、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン架橋基は環状でも、直鎖状でも、分枝状でもよく、例えば、合計8個までの炭素原子を含み得る。C−Cアルキレン架橋基の例は、メチレン、エチレン、n−プロピレン、n−ブチレン、n−ペンチレン、n−ヘキシレン、1−メチルエチレン、2−メチルエチレン、1,2−ジメチルエチレン、1−エチルエチレン、2−エチルエチレン、1−、2−または3−メチルプロピレンおよび1−、2−または3−エチルプロピレンを含む;1個以上の炭素−炭素二重結合を含むC−Cアルケニレン架橋基は、ビニリデン、エテニレン(ビニレン)、プロペニレン、メチルエテニレン、1−プロペニリデン、2−プロペニリデン、3−メチルプロペニレン、3−エチルプロペニレン、1,3−ジメチルプロペニレン、2,3−ジメチルプロペニレン、3,3−ジメチルプロペニレン、3−エチル−1−メチルプロペニレン、1,3,3−トリメチルプロペニレンおよび2,3,3−トリメチルプロペニレンを含む;そして1個以上の炭素−炭素三重結合を含むC−Cアルキニレン架橋基は、エチニレン、プロピニレン、および2−ブチニレンを含む。C−CハロアルキルまたはC−Cハロアルコキシ置換基/部は、少なくとも1個のハロゲン原子、例えば1個、2個、3個、4個または5個のハロゲン原子を含む、その例はトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはペンタフルオロエチルを含む。C−Cヒドロキシアルキル置換基/部分は少なくとも1個のヒドロキシル基、例えば1個、2個、3個または4個のヒドロキシル基を含み、その例は、−CHOH、−CHCHOH、−CHCHCHOHおよび−CH(CHOH)を含む。誤解を避けるため、Rにおいて、“ヘテロ環式環”なる定義は不安定な構造または何らかのO−OまたはO−S結合を含むことを意図せず、そして、置換基が、存在するならば、任意の適切な環原子に結合し得ることは理解すべきである。
“アリール”基は、単、二または三環式炭素環式芳香族基を意味し、共有結合により直接結合した2個の単環式炭素環式芳香環を有する基を含む。かかる基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルである。
式(I)のある部分または基が所望により置換されていてよいと記載されているとき、該部分または基が置換されているか、具体的に記載した置換基の1個以上で置換されているかのいずれでもよいことは当然である。置換基の数および性質は、立体的に望ましくない組合せを避けるように選択するのは当然である。
本発明の一態様において、Rは水素またはフッ素原子、特にフッ素原子である。
本発明の一態様において、Rは水素またはフッ素原子、特にフッ素原子である。
がメチル基であるとき、Rが結合している環炭素原子は、下記構造式:
Figure 2011513303
〔式中、R、R、R、RおよびRは式(I)において定義した通りである。〕
により示される通り、不飽和であってよい。
は−C(O)−Y−R(式中、Yは酸素または硫黄原子、または基>NR、好ましくは硫黄原子であり、そしてRは上で定義した通りである)である。
およびRは、それらが結合している炭素原子と一体となって1,3−ジオキソラニル基を形成し、これは、所望により該1,3−ジオキソラニル基にアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン架橋基を介して結合してよい5−10員、または5−9員、または5−6員芳香族またはヘテロ芳香環系により置換されており、該架橋基は、好ましくは合計8個までの炭素原子、例えば1〜6個または1〜4個の炭素原子を有し、この環系自体、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、C−C、またはC−C、またはC−Cアルキル、C−C、またはC−C、またはC−Cアルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1個以上(例えば1個、2個、3個または4個、特に1個または2個)の置換基で置換されていてよい。芳香族またはヘテロ芳香環系上の好ましい置換基はフッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシを含む。
芳香族またはヘテロ芳香環系は単環式でも、二環式(例えば6,6−または6,5−縮合二環式)でも、三環式環系でもよく、2個のかかる単環式環を有する基または共有結合により直接結合した1個のかかる単環式環と1個の単環式アリール環を有する基を含む。ヘテロ芳香環系は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子を含む。かかる芳香族性およびヘテロ芳香環系の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル、インデニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、ベンズトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピロリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、1H−インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニルおよびプテリジニルを含む。好ましい芳香族またはヘテロ芳香環系は、フェニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニルおよびイソオキサゾリル、特にフェニル、フラニルおよびチエニルを含む。
本発明の一態様において、RおよびRは、それらが結合している炭素原子と一体となって1,3−ジオキソラニル基を形成し、それは、所望により該1,3−ジオキソラニル基にアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン架橋基を介して結合してよい5−6員芳香族またはヘテロ芳香環系で置換されており、この環系自体所望によりフッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい。
本発明の一態様において、RおよびRは、それらが結合している炭素原子と一体となって1,3−ジオキソラニル基を形成し、これは、5員ヘテロ芳香環により置換されており、該ヘテロ芳香環自体所望により塩素、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい。
さらなる態様において、RおよびRは、それらが結合している炭素原子と一体となって1,3−ジオキソラニル基を形成し、それはフラニル、チエニルまたはイソオキサゾリル基により置換されており、その各々所望により塩素、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい。
さらに別の態様において、RおよびRは、それらが結合している炭素原子と一体となって1,3−ジオキソラニル基を形成し、それはフェニル基により置換されており、該フェニル基自体所望によりフッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい。
はC−CまたはC−Cアルキル、C−CまたはC−CアルケニルまたはC−CまたはC−Cアルキニル基であり、この各々は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ニトロ、C−C、またはC−C、またはC−Cアルキル、C−CまたはC−Cアルケニル、C−C、またはC−C、またはC−Cハロアルキル、C−C、またはC−C、またはC−Cヒドロキシアルキル、C−C、またはC−C、またはC−Cアルコキシ、C−C、またはC−C、またはC−Cハロアルコキシ、C−C、またはC−C、またはC−Cアルキルカルボニル、C−C、またはC−C、またはC−Cアルキルカルボニルオキシ、C−C、またはC−C、またはC−Cアルコキシカルボニル、−S(O)、−NHR10、および−NR1112から独立して選択される1個以上(例えば1個、2個、3個または4個)の置換基で置換されていてよい。
一つの態様において、RはC−Cアルキル(特にメチル)、C−CアルケニルまたはC−Cアルキニル(特にブチニル、例えば2−ブチニル)基であり、この各々は、所望によりヒドロキシル、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cハロアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cアルキルカルボニル、C−Cアルキルカルボニルオキシ、C−Cアルコキシカルボニル、−S(O)、−NHR10、および−NR1112から独立して選択される1個以上(例えば1個、2個、3個または4個)の置換基で置換されていてよい。
さらに別の態様において、Rはメチルまたはブチニル基であり、その各々は、所望によりヒドロキシル、フッ素またはシアノ基で置換されていてよい。
は水素原子または基Rであるか、またはRと結合して3−8員の、または3−6員の、飽和または部分的に飽和の、所望により窒素、酸素および硫黄から選択されるさらなる環ヘテロ原子(例えば独立して1個、2個または3個の環ヘテロ原子)を含んでよい窒素含有ヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環は所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ニトロ、C−C、またはC−C、またはC−Cアルキル、C−CまたはC−Cアルケニル、C−C、またはC−C、またはC−Cハロアルキル、C−C、またはC−C、またはC−Cヒドロキシアルキル、C−C、またはC−C、またはC−Cアルコキシ、C−C、またはC−C、またはC−Cハロアルコキシ、C−C、またはC−C、またはC−Cアルキルカルボニル、C−C、またはC−C、またはC−Cアルキルカルボニルオキシ、C−C、またはC−C、またはC−Cアルコキシカルボニル、−S(O)13および−NR1415から独立して選択される1個以上(例えば1個、2個、3個または4個)の置換基で置換されていてよい。
3−8員の飽和または部分的に飽和のヘテロ環式環の例は、モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、3−ピロリンおよびチオモルホリンを含む。
、R10、R11、R12、R13、R14およびR15は、各々独立してC−CまたはC−Cアルキル基またはアリール基であり、その各々は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ニトロ、C−C、またはC−C、またはC−Cアルキル、C−CまたはC−Cアルケニル、C−C、またはC−C、またはC−Cハロアルキル、C−C、またはC−C、またはC−Cヒドロキシアルキル、C−C、またはC−C、またはC−Cアルコキシ、C−C、またはC−C、またはC−Cハロアルコキシ、C−C、またはC−C、またはC−Cアルキルカルボニル、C−C、またはC−C、またはC−Cアルキルカルボニルオキシ、C−C、またはC−C、またはC−Cアルコキシカルボニル、−S(O)16および−NR1718から独立して選択される1個以上(例えば1個、2個、3個または4個の)の置換基で置換されていてよく、そして、R14およびR15は、各々さらに水素原子であってもよい。
16、R17およびR18は、各々独立して水素原子またはC−CまたはC−CまたはC−Cアルキル基である。
本発明の一態様において、本化合物は、下記構造式:
Figure 2011513303
〔式中、R、R、R、RおよびRは上で定義した通りである。〕
を有する。
一つの局面において、本発明は:
が酸素原子であり;
が水素またはフッ素原子であり;
が水素またはフッ素原子であり;
が−C(O)−Y−Rであり;
Yが硫黄原子であり;
およびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって1,3−ジオキソラニル基を形成し、これは、5−10員芳香族またはヘテロ芳香環系により置換されており、この環系自体所望によりハロゲン、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そして
がC−CアルキルまたはC−Cアルキニル基であり、この各々は、所望によりヒドロキシル、ハロゲンまたはシアノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい、
式(I)、(IA)または(IB)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の化合物の例は、次のものを含む:
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−8−(2−フリル)−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]−インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(4−ヒドロキシブト−2−イン−1−イル)(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−8−(2−フリル)−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]−インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−8−(2−フリル)−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]−インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−メチル(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8S,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−(2−チエニル)−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−メチル(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8S,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(5−メチル−2−フリル)−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−メチル(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(5−メチル−2−フリル)−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−(2−チエニル)−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(5−メチル−2−フリル)−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(5−クロロ−2−フリル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(1−ベンゾフラン−2−イル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(3−メチル−2−チエニル)−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−(2−チエニル)−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−キノリン−6−イル−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−8−(2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(2−メチルフェニル)−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−8−(3−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(3−シアノフェニル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−8−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−8−(2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(4−クロロフェニル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(4−クロロフェニル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−フェニル−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−フェニル−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(フルオロメチル)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−8−フラン−2−イル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(フルオロメチル)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−チオフェン−2−イル−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(シアノメチル)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−8−(2,4−ジメチルフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(シアノメチル)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−8−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−メチル(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS)−8−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−メチル(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,8S,9aR,10aS,10bS)−8−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(シアノメチル)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(フルオロメチル)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−メチル(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(シアノメチル)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−8−(2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
S−(フルオロメチル)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−8−(2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、および
S−メチル(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−8−(2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート。
上記化学化合物の各々は、本発明の特定のおよび独立した局面を代表することは注意すべきである。
本発明は、さらに上で定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
(i) 式(II)
Figure 2011513303
〔式中、R20およびR21は各々独立してC−Cアルキル(例えばメチル)基であり、そしてR、R、RおよびRは式(I)で定義した通りである。〕
の化合物と式(III)
OCH−X−R22
〔式中、Xは結合またはアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン架橋基であり、そしてR22は所望によりハロゲン、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい5−10員芳香族またはヘテロ芳香環系である。〕
の化合物を反応させるか、または
(ii) Yが硫黄原子であるとき、式(IV)
Figure 2011513303
〔式中、R23は硫黄保護基(例えば−C(O)N(CH))であり、そしてR、R、R、RおよびRは式(I)で定義した通りである。〕
の化合物を加水分解し、続いて式(V)
−L
〔式中、Lは脱離基(例えばハロゲン原子)であり、そしてRは式(I)で定義した通りである。〕
の化合物と反応させ、そして所望によりその後に下記工程の1種以上を行う:
● 式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換する
● 任意の保護基を除去する
● 薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法を提供する。
上記方法(i)は、簡便には有機溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリルまたはジクロロエタンの存在下、例えば、25℃〜35℃の範囲の温度で行う。さらに、反応に触媒、例えば1−ブチル−3−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート(BMIMPF)および過塩素酸を添加することが望ましいことがある。
式(II)の化合物は市販されているか、文献において既知であるか、または既知技術を使用して容易に製造でき、例えば、WO2004/052912およびWO2007/054974を参照のこと。
上記方法(ii)は、簡便には有機溶媒の存在下、例えば、25℃〜35℃の範囲の温度で行う。加水分解反応は、簡便には有機溶媒、例えばメタノールまたはN,N−ジメチルアセトアミドの存在下、適当な加水分解試薬、例えば炭酸カリウムまたは硫化水素ナトリウムを使用して行う。その後の式(V)の化合物との反応は、簡便には、有機溶媒、例えばアセトニトリルの存在下で行う。
式(III)、(IV)および(V)の化合物は市販されているか、文献において既知であるか、または既知技術を使用して容易に製造できる。
当業者には、本発明の方法において、反応体中のある種の官能基、例えばヒドロキシルまたはアミノ基を保護基により保護しなければならないかもしれないことは当然である。故に、式(I)の化合物の製造は、適当な段階で、1個以上の保護基の除去を含み得る。
官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
上記式(I)の化合物は、その薬学的に許容される塩、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩に変換してよい。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、溶媒和された、例えば水和された、ならびに溶媒和されていない形態で存在してよく、本発明は全てのかかる溶媒和された形態を包含する。
式(I)の化合物は、立体異性形態で存在し得る。本発明は、式(I)の化合物の全ての幾何および光学異性体(アトロプ異性体を含む)およびラセミ体を含むその混合物の使用を包含すると理解すべきである。互変異性体およびそれらの混合物の使用も本発明の一局面を形成する。鏡像体的におよびジアステレオマー的に純粋な形態が特に望ましい。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬として、特にグルココルチコイド受容体活性のモジュレーターとしての活性を有し、故に、下記のものの処置に使用し得る:
1. 呼吸器:以下を含む気道の閉塞性疾患:間欠性および持続性両方の、ならびに全ての重症度の、気管支性、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性(アスピリンおよびNASAID誘発性を含む)、および塵埃誘発性喘息、ならびに気道過敏反応の他の原因を含む喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球増加性気管支炎を含む、気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;原因不明線維化肺胞炎、特発性線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療の合併症としての線維症ならびに結核およびアスペルギルス症ならびに他の真菌感染症を含む、慢性感染を含む、肺線維症;肺移植の合併症;肺血管系の脈管炎性および血栓性障害、ならびに肺高血圧;気道の炎症性のおよび分泌性の異常に関連する慢性咳嗽、ならびに医原性咳嗽の処置を含む鎮咳活性;薬物性鼻炎を含む急性のおよび慢性の鼻炎、ならびに血管運動神経性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻のポリープ症;感冒を含む急性ウイルス感染症、および呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザウイルス、コロナウイルス(SARSを含む)もしくはアデノウイルスによる感染症;
2. 皮膚:乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応;植物性および光皮膚炎;脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑;感染性および非感染性両方の蜂巣炎;脂肪織炎;皮膚リンパ腫、非黒色腫性皮膚癌および他の形成異常性病変;固定薬疹を含む薬物誘発性障害;
3. 眼:眼瞼炎;通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む、結膜炎;虹彩炎;前部および後部ブドウ膜炎;脈絡膜炎;網膜を冒す自己免疫性、変性または炎症性障害;交感神経性眼炎を含む眼炎;サルコイドーシス;ウイルス性、真菌性、および細菌性を含む感染症;
4. 尿生殖器:間質性および糸球体腎炎を含む腎炎;ネフローゼ症候群;急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎;急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎;外陰部腟炎;ペイロニー病;勃起不全(男女両方);
5. 同種移植片拒絶反応:例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは網膜の移植後または輸血後の急性のおよび慢性の移植拒絶;または慢性移植片対宿主病;
6. リウマチ性関節炎、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、抗リン脂質抗体症候群およびセザリー(Sazary)症候群を含む、他の自己免疫性およびアレルギー性障害;
7. 腫瘍学:前立腺、乳、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的な癌の処置;転移および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む;および
8. 感染症:性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、B型肝炎、C型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザのようなウイルス性疾患;結核およびマイコバクテリウム・アビウムのような細菌性疾患、ハンセン病;真菌疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、カリニ肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染およびリーシュマニア症のような他の感染症。
故に、本発明は、治療に使用するための上に定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる局面において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上に定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本明細書の文脈において、用語“治療”は、反する具体的指示がない限り、“予防”もまた含む。用語“治療的”および“治療的に”もこれに従い解釈すべきである。
予防は、当該疾患または状態の前のエピソードに罹患したか、または、他の方法でリスクが増加していると見なされるヒトの処置に特に関連すると期待される。特定の疾患または状態を発症するリスクのあるヒトは、一般に、該疾患または状態の家族歴を有するか、または、遺伝子試験またはスクリーニングで該疾患または状態の発症に特に感受性であることが同定されているヒトを含む。
特に、本発明の化合物(薬学的に許容される塩を含む)は、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵性喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過敏反応性)}、慢性閉塞性肺疾患(COPD)またはアレルギー性鼻炎の処置に使用し得る。
本発明はまた、閉塞性気道疾患または状態(例えば喘息またはCOPD)の処置、またはリスクを減少させる方法であって、処置を必要とする患者に治療的有効量の上に定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供する。
上記治療的使用について、投与する投与量は当然用いる化合物、投与方式、望む処置および適応される障害によって変わる。例えば、本発明の化合物の1日投与量は、吸入ならば、0.05マイクログラム/キログラム体重(μg/kg)〜100マイクログラム/キログラム体重(μg/kg)の範囲内であり得る。あるいは、化合物を経口で投与するならば、本発明の化合物の1日投与量は0.01マイクログラム/キログラム体重(μg/kg)〜100ミリグラム/キログラム体重(mg/kg)の範囲内であり得る。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、それ自体で使用してよいが、一般には式(I)の化合物/塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わさった医薬組成物の形で投与する。適切な医薬製剤の通常の選択および製造方法は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
投与方式によって、医薬組成物は、好ましくは0.05〜99%w(重量パーセント)、より好ましくは0.05〜80%w、さらに好ましくは0.10〜70%w、なおさらに好ましくは0.10〜50%wの活性成分を含み、全ての重量パーセントは全組成物に基づく。
本発明はまた上に定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物も提供する。
本発明は、さらに、上に定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
医薬組成物は、局所的に(例えば皮膚または肺および/または気道に)、例えば、クリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン(HFA)エアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形で、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知の吸入器中の製剤の形で;または全身的に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形での経口投与により;または注射用(静脈内、皮下、筋肉内、筋肉内または輸液を含む)の滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンの形での非経腸投与により;または坐薬の形での直腸投与により投与してよい。
本発明の化合物(すなわち、式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩)の乾燥粉末製剤および加圧HFAエアロゾルは、経口または経鼻吸入により投与し得る。吸入用に、本化合物は望ましくは微粉化される。微粉化化合物は、好ましくは10マイクロメーター(μm)未満の質黄中央直径を有し、噴射剤混合物に分散剤、例えばC−C20脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化またはポリエトキシル化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤の助けを借りて懸濁させ得る。
本発明の化合物はまた乾燥粉末吸入器の手段により投与してよい。本吸入器は単回または多回投与吸入器であってよく、呼吸駆動型乾燥粉末吸入器であってよい。
一つの可能性は、微粉化した本発明の化合物と、担体物質、例えば、モノ−、ジ−またはポリサッカライド、糖アルコール、または他のポリオールとの混合である。適当な担体は糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール;およびデンプンである。あるいは微粉化した化合物を、他の物質でコーティングしてよい。粉末混合物をまた、各々所望の投与量の活性化合物を含む硬ゼラチンカプセルに分配してもよい。
他の可能性は、微粉化した粉末を、吸入過程の間に崩壊する球体に加工することである。この球体化粉末を、多投与量吸入器、例えば、投与ユニットが所望量を定量し、それがその後患者により吸入されるTurbuhaler(登録商標)として既知のものの薬剤貯蔵部に充填し得る。この系で、活性成分は、担体物質を伴いまたは伴わず、患者に送達される。
経口投与用に、本発明の化合物をアジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール;デンプン、例えば、ポテトデンプン、コーンデンプンまたはアミロペクチン;セルロース誘導体;結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン;および/または滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィンなどと混合し、次いで錠剤に圧縮し得る。コーティング錠が必要であるならば、上記の通り製造した核を、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液でコーティングしてよい。あるいは、錠剤を、易揮発性有機溶媒に溶解した適当なポリマーでコーティングしてよい。
軟ゼラチンカプセル製造のために、本発明の化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合し得る。硬ゼラチンカプセルは、錠剤用の上記賦形剤のいずれかを使用して、化合物の顆粒を含み得る。また本発明の化合物の液体または半固体製剤を硬ゼラチンカプセルに充填し得る。
経口適用用液体製剤はシロップ剤または懸濁液、例えば、本発明の化合物を含み、残りが糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である溶液の形であり得る。所望によりかかる液体製剤は着色剤、香味剤、サッカリンおよび/またはカルボキシメチルセルロースを濃化剤としてまたは当業者に既知の他の賦形剤を含み得る。
本発明の化合物(すなわち、式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩)を、上記状態の処置に使用する他の化合物と共に投与してもよい。
それ故に、本発明は、さらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を、上記状態の1種以上の処置のために他の1種または複数種の治療剤と同時にまたは連続的に、または組み合わせ製剤として投与することを含む、組み合わせ治療に関する。
特に、炎症性疾患、例えば(限定しないが)リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乾癬、および炎症性腸疾患の処置のために、本発明の化合物を下記薬剤と組み合わせ得る:局所適用であれ全身適用であれ非選択的シクロオキシゲナーゼCOX−1/COX−2阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後NSAID)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン);選択的COX−2阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ);シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(CINOD);グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ);メトトレキサート;レフルノミド;ヒドロキシクロロキン;d−ペニシラミン;オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤;鎮痛剤;ジアセレイン;関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体;および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とアルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン類;インシュリン様増殖因子I型(IGF−1);インターロイキン(IL)1〜17を含むIL、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ;腫瘍壊死因子アルファ(TNF−α)阻害剤、例えば抗TNFモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ;アダリムマブ、およびCDP-870)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)および低分子量剤、例えばペントキシフィリンを含むTNF受容体アンタゴニストを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、例えばSOCS系のモジュレーターを含む)の組み合わせに関する。
加えて、本発明は、本発明の化合物とBリンパ球(例えばCD20(リツキシマブ)、MRA-aILl6RおよびTリンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)を標的とするモノクローナル抗体の組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とケモカイン受容体機能モジュレーター、例えばCCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10およびCCR11(C−Cファミリーについて);CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5(C−X−Cファミリーについて)およびC−X−CファミリーについてはCXCR1のアンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物とドキシサイクリンのような薬剤を含むマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ;特にコラゲナーゼ−1(MMP−1)、コラゲナーゼ−2(MMP−8)、コラゲナーゼ−3(MMP−13)、ストロメライシン−1(MMP−3)、ストロメライシン−2(MMP−10)、およびストロメライシン−3(MMP−11)およびMMP−9およびMMP−12の阻害剤の組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とロイコトリエン生合成阻害剤、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、例えば;ジロートン;ABT-761;フェンレウトン;テポキサリン;Abbott-79175;Abbott-85761;N−(5−置換)−チオフェン−2−アルキルスルホンアミド;2,6−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン類;メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZeneca ZD-2138;化合物SB-210661;ピリジニル−置換−2−シアノナフタレン化合物、例えばL-739,010;2−シアノキノリン化合物、例えばL-746,530;またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886、およびBAY x 1005の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物とフェノチアジン−3−1s、例えばL-651,392;アミジノ化合物、例えばCGS-25019c;ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト;ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばBIIL 284/260;およびザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195のような化合物から成る群から選択されるロイコトリエン(LT)B4、LTC4、LTD4、およびLTE4の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン;PDE4阻害剤、アイソフォームPDE4Dの阻害剤、またはPDE5の阻害剤を含む選択的PDEアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と経口、局所または非経腸投与する;ヒスタミン1型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とプロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン2型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物とヒスタミン4型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とアルファ−1/アルファ−2アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物とムスカリン受容体(M1、M2、およびM3)アンタゴニストを含む抗コリン剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ1−4を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、またはピルブテロール、またはそのキラル鏡像体の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物とクロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と核ホルモン受容体、例えばPPARを調節する薬剤の組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と免疫グロブリン(Ig)またはIg製剤またはアンタゴニストまたはIg機能を調節する抗体、例えば抗IgE(例えばオマリズマブ)の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と他の全身的または局所的に適用する抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アミノサリチレート類およびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン;および免疫調節剤、例えばチオプリン類の組み合わせの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド;アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤;プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル;ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン;または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンギオテンシン−2受容体アンタゴニスト;脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート;血液細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン;血栓溶解、または抗凝血、例えば血小板凝集阻害剤の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物とCNS剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、L−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、MAOB阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、comP阻害剤、例えばタスマール、A−2阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、COX−2阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と急性または慢性疼痛の処置剤、例えば中枢性または末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と非経腸的または局所的に適用する(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組み合わせに関する。
本発明の化合物は、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症剤と組み合わせて使用してもよい。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と:(i)トリプターゼ阻害剤;(ii)血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト;(iii)インターロイキン変換酵素(ICE)阻害剤;(iv)IMPDH阻害剤;(v)VLA−4アンタゴニストを含む接着分子阻害剤;(vi)カテプシン;(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばBtk、Itk、Jak3またはMAP、例えばゲフィチニブまたはメシル酸イマチニブ)、セリン/スレオニンキナーゼ(例えばMAPキナーゼ、例えばp38、JNK、タンパク質キナーゼA、BまたはC、またはIKKの阻害剤)、または細胞サイクル制御に関与するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤;(viii)グルコース−6ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤;(ix)キニン−B.sub1.−またはB.sub2.−受容体アンタゴニスト;(x)抗痛風剤、例えばコルヒチン;(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール;(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン;(xiii)成長ホルモン分泌促進物質;(xiv)トランスフォーミング増殖因子(TGFβ);(xv)血小板由来増殖因子(PDGF);(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF);(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF);(xviii)カプサイシンクリーム;(xix)タキキニンNK.sub1.またはNK.sub3.受容体アンタゴニスト、例えばNKP-608C、SB-233412(タルネタント)またはD-4418;(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばUT-77またはZD-0892;(xxi)TNF−アルファ変換酵素阻害剤(TACE);(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害剤;(xxiii)TH2細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同性分子(例えばCRTH2アンタゴニスト);(xxiv)P38の阻害剤;(xxv)トール様受容体(TLR)の機能を調節する薬剤、(xxvi)プリン作動性受容体の活性を調節する薬剤、例えばP2X7;(xxvii)転写因子、例えばNFkB、API、またはSTATS活性化の阻害剤;または(xxviii)グルココルチコイド受容体アゴニスト。
さらなる局面において、本発明は、上に定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および:
・ 選択的βアドレナリン受容体アゴニスト(例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロールまたはインダカテロール);
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えばPDE4阻害剤);
・ プロテアーゼ阻害剤(例えば好中球エラスターゼまたはマトリックスメタロプロテアーゼMMP−12阻害剤);
・ 抗コリン剤;
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばCCR1受容体アンタゴニスト);および
・ キナーゼ機能の阻害剤(例えばキナーゼp38またはIKK)
から独立して選択される1種以上の薬剤の、(例えばCOPD、喘息またはアレルギー性鼻炎の処置のための)組み合わせ剤を提供する。
本発明はまた、治療において同時に、連続的にまたは別々に使用するための、上に定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤、および
・ 選択的βアドレナリン受容体アゴニスト;
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤;
・ プロテアーゼ阻害剤;
・ 抗コリン剤;
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター;または
・ キナーゼ機能の阻害剤;
である第2活性成分の製剤を組み合わせて含む医薬品も提供する。
他の局面において、本発明は、上に定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤、および
・ 選択的βアドレナリン受容体アゴニスト;
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤;
・ プロテアーゼ阻害剤;
・ 抗コリン剤;
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター;または
・ キナーゼ機能の阻害剤;
である第二活性成分の製剤、および処置を必要とする患者にこれらの製剤を同時に、連続的にまたは別々に投与するための指示書を含む、キットを提供する。
本発明の化合物はまた存在する癌治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な薬剤は次のものを含む:
(i) 内科的腫瘍学で使用されている、抗増殖性/抗新生物剤またはそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば5−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル);抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン);有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール);またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン);
(ii) 細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタンとして)または5α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii) 癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤);
(iv) 増殖因子機能の阻害剤、例えば:増殖因子抗体(例えば抗erbb2抗体トラスツマブ、または抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)または6−アクリルアミド−−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;
(v) 抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856またはWO98/13354に記載された化合物)、または他の機構により作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤またはアンジオスタチン);
(vi) 血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンA4、またはWO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434またはWO02/08213に記載された化合物;
(vii) アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上記の標的の一つを指向する薬剤、例えばISIS 2503、抗rasアンチセンス;
(viii) 遺伝子治療法、例えば異常遺伝子、例えば異常p53または異常BRCA1またはBRCA2を置き換える方法、GDEPT(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)方法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用する方法および化学療法または放射線療法患者に対する患者耐容性を高める方法、例えば多剤耐性遺伝子治療に使用する薬剤;または
(ix) 免疫治療方法、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボ方法、例えばサイトカイン類、例えばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子での形質転換、T細胞アネルギーを低下させるための方法、形質転換細胞、例えばサイトカイン形質転換樹状細胞を使用する方法、サイトカイン形質転換腫瘍細胞株を使用する方法および抗イディオタイプ抗体を使用する方法に使用する薬剤。
本発明を、ここで、下記説明的実施例を参照してさらに説明し、実施例中、下記略語を使用する:
Figure 2011513303
一般法
NMRスペクトルを、Varian Mercury-VX 300 MHz装置またはVarian Inova 400MHz装置で記録した。クロロホルム−d(H 7.26ppm)、アセトン−d(H 2.05ppm)、アセトニトリル−d 1.94ppm)またはDMSO−d(H 2.50ppm)の中央ピークを内部参照として使用した。
LC/MS分析について下記方法を使用した:
装置 Agilent 1100;カラムWaters Symmetry 2.1 x 30 mm;質量 APCI;流速 0.7mL/分;波長 254nm;溶媒A:水+0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル+0.1%TFA;勾配 15−95%/B 2.7分間、95%B 0.3分間。
カラムクロマトグラフィーをシリカゲル(0.040−0.063mm、Merck)を使用して行った。
分取HPLCについて、Kromasil KR-100-5-C18カラム(250 x 20 mm, Akzo Nobel)およびアセトニトリル/水(0.1%TFA)混合物を10ml/分の流速でまたはXTerra(登録商標) Prep MS C18 OBDTMカラム、5μm、19 x 50 mm(アセトニトリル/水/0.1%NH)を流速20ml/分で使用した。UV=254nmまたは220nmを検出に使用した。
他にことわらない限り、出発物質は市販されていた。全ての溶媒および市販試薬は研究室グレードであり、受け取ったまま使用した。
中間体1
(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−4a,6a,8,8−テトラメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]−インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボン酸
Figure 2011513303
過ヨウ素酸(1.486g、6.52mmol)を、フルオシノロンアセトニド(2.95g、6.52mmol)のジオキサン(20ml)および水(6ml)溶液に添加した。反応混合物を、RTで開放フラスコ中4.5時間撹拌し、注意深く冷飽和水性重炭酸ナトリウムに注ぎ、混合物を真空で濃縮した。残留物を100ml 塩化メチレンおよび100ml 1M NaOHに分配した。有機相を廃棄し、水性相を濃HClで酸性化し、2回250ml EtOAcで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を蒸発させ、残留物を最少量のEtOAcに溶解し、石油エーテル(40℃−60℃)で沈殿させて、2.62g(5.98mmol、92%)の所望の生成物を得た。APCI-MS:m/z 439.2 [MH+]。
中間体1別法
(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−4a,6a,8,8−テトラメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]−インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボン酸
Figure 2011513303
過ヨウ素酸(54.7g、240mmol)の水(80mL)溶液を、1L丸底フラスコ中のフルオシノロンアセトニド(54.3g、120mmol)のTHF(350ml)溶液に、35℃で添加した。反応混合物を35℃で6日間撹拌し、LC−MSで80%の生成物形成が観察された。反応混合物を冷飽和水性重炭酸ナトリウム(1L)に注意深く注ぎ、混合物を1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(1.5L)で洗浄し、500ml 1M NaOHを水相に添加し、混合物を再び1.5L 酢酸エチルで洗浄した。有機相を廃棄し、無色透明のアルカリ水相を冷却し、次いで5M HClで酸性化した。得られた黄色沈殿を濾過し、2回500mLの水で洗浄し、乾燥させて、36.5g(69%)の所望の生成物を得た。APCI-MS:m/z 439.2 [MH+]。
中間体2
S−{[(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−4a,6a,8,8−テトラメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]−インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−イル]カルボニル}ジメチルチオカルバメート
Figure 2011513303
中間体1(2.62g、5.98mmol)およびN,N−ジメチルチオカルバモイルクロライド(2.22g、17.93mmol)のアセトン(20ml)溶液をトリエチルアミン(2.5ml、17.93mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.22g、1.48mmol)および水(10ml)で処理した。混合物を4時間、RTで撹拌した。反応完了後、N,N−ジメチルアセトアミド(10ml)を反応混合物に添加し、さらに30分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で70℃で乾燥させて、2.70g(86%)の所望の化合物を得た。APCI-MS:m/z 526 [MH+]。
中間体3
(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−4a,6a,8,8−テトラメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]−インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオS−酸
Figure 2011513303
中間体2(2.62g、4.98mmol)および炭酸カリウム(1.4g、9.97mmol)のメタノール(15ml)懸濁液をRTで3時間撹拌した。水を添加し、溶液をトルエンで洗浄した。水性相を2N HClで〜1.0のpHまで酸性化し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて、1.81g(57%)の表題化合物を得た。APCI-MS:m/z 455.2 [MH+]。
中間体4
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−4a,6a,8,8−テトラメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]−インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
中間体3(870mg、1.91mmol)のアセトン(10ml)溶液に、炭酸カリウム(529mg、3.83mmol)およびブロモアセトニトリル(0.153ml、2.30mmol)を添加し、混合物を4時間撹拌した。反応混合物をEtOAcに注ぎ、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空で濃縮して、明褐色ガム状物を得て、それをさらに精製せずに使用した。APCI-MS:m/z 494.1 [MH+]。
中間体5
S−(4−ヒドロキシブト−2−イン−1−イル)(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−4a,6a,8,8−テトラメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]−インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
中間体4と同じ方法に従い、1−クロロ−4−ヒドロキシブト−2−インを使用して製造した。APCI-MS:m/z 523.1 [MH+]。
中間体6
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−4a,6a,8,8−テトラメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]−インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
中間体4と同じ方法に従い、1−ブロモ−1−フルオロメタンを使用して製造した。APCI-MS:m/z 487.1 [MH+]。
中間体7
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11,16,17−トリヒドロキシ−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
Figure 2011513303
中間体1(750mg、1.71mmol)のギ酸(10mL)溶液を、80℃で窒素雰囲気下、2時間撹拌して、透明溶液を得た。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をギ酸(10mL)に溶解し、得られた溶液を42℃で一夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残留物をトルエンに再溶解し、溶媒を再び減圧下除去した。得られた残留物をジオキサン(10mL)に再溶解し、pHを水性NaOH(2M)を使用して10−11に調節した。得られた混合物を1時間撹拌し、有機溶媒を減圧下除去した。水(10mL)を湿った残留物に添加し、pHを数滴の濃HClで7に調節した。水性相をEtOAcで洗浄し、濃HClでpH2に酸性化し、得られた白色沈殿を濾過し、水で洗浄し、シンター上で乾燥させて、512mg(75%)の所望の化合物を白色粉末として得た。生成物をさらに精製せずに次工程にそのまま使用した。APCI-MS:m/z 399 [MH+]。
中間体8
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−(2−チエニル)−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボン酸
Figure 2011513303
丸底フラスコで中間体7(500mg、1.26mmol)をTHF(5ml)に懸濁させ、チオフェン−2−カルバルデヒド(565mg、5.04mmol)、続いて過塩素酸(0.12mmol、0.026mL)を添加した。撹拌をRTで2時間続け、透明溶液となった。トリエチルアミンを添加して酸を中和した。溶媒を蒸発させ、残留物をMeCNに溶解し、水の添加により沈殿させた。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、550mg(89%)の固体を得て、それをさらに精製せずに次工程に直接使用した。APCI-MS:m/z 493.1[MH+]。
中間体8a
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(5−メチル−2−フリル)−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボン酸
Figure 2011513303
丸底フラスコで中間体7(500mg、1.26mmol)をTHFに懸濁させ、5−メチルフラン−2−カルバルデヒド(550mg、5.04mmol)、続いて過塩素酸(0.026mL、0.12mmol)を添加した。RTでの撹拌を2時間続けた。反応混合物をトリエチルアミンの添加により中和した。溶媒を減圧下除去し、得られた残留物を2N 水性NaOHに溶解し、得られた溶液をジエチルエーテルで数回洗浄した。6N HClで酸性化後得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させた。得られた褐色固体をDCMで数回洗浄し、所望の生成物(550mg;89%)を帯黄色固体として得た。粗生成物をさらに精製せずに直接次工程に使用した。APCI-MS:m/z 491.0 [MH+]。
中間体8b
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボン酸
Figure 2011513303
丸底フラスコで中間体7(500mg、1.26mmol)をTHF(5mL)に懸濁させ、2,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(716mg、5.04mmol)、続いて過塩素酸(0.12mmol、0.026mL)を添加した。RTでの撹拌を2時間続けて、透明溶液を得た。トリエチルアミンを添加して酸を中和し、溶媒を減圧下除去した。得られた残留物を2N NaOHに溶解し、溶液をジエチルエーテルで数回洗浄した。6N HClでの酸性化により、沈殿を得て、それを濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、550mg(84%)の所望の生成物を白色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に直接使用した。APCI-MS:m/z 523.2 [MH+]。
中間体9
S−{[(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−(2−チエニル)−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−イル]カルボニル}ジメチルチオカルバメート
Figure 2011513303
丸底フラスコで、中間体8(500mg、1.02mmol)、N,N−ジメチルカルバモチオクロライド(378mg3.06mmol)、トリエチルアミン(0.426mL、3.06mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.20mmol、30mg)をアセトン/水(15mL、2:1)に溶解し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。N,N−ジメチルアセトアミド(1mL)を添加し、反応混合物をさらに30分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、450mgの所望の化合物(76%)を灰白色固体として得た。粗生成物をさらに精製せずに直接次工程に使用した。APCI-MS:m/z 580.2 [MH+]。
中間体9a
S−{[(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(5−メチル−2−フリル)−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−イル]カルボニル}ジメチルチオカルバメート
Figure 2011513303
丸底フラスコで、中間体8a(500mg、1.02mmol)、N,N−ジメチルカルバモチオクロライド(378mg3.06mmol)、トリエチルアミン(0.426mL、3.06mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.20mmol、30mg)をアセトン−水(15mL、2:1)に溶解し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。N,N−ジメチルアセトアミド(1mL)を添加し、反応混合物をさらに30分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、460mg(78%)の所望の生成物を白色固体として得て、それをさらに精製せずにそのまま次工程に使用した。APCI-MS:m/z 578.0 [MH+]。
中間体9b
S−{[(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−イル]カルボニル}ジメチルチオカルバメート
Figure 2011513303
丸底フラスコで、中間体8b(522mg、1.0mmol)、N,N−ジメチルカルバモチオクロライド(378mg3.06mmol)、トリエチルアミン(0.426mL、3.06mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.20mmol、30mg)をアセトン−水(15mL、2:1)に溶解し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。N,N−ジメチルアセトアミド(1mL)を添加し、反応混合物をさらに30分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、460mg(75%)の所望の生成物を白色固体として得て、それをさらに精製せずにそのまま次工程に使用した。APCI-MS:m/z 610.0 [MH+]。
中間体10
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,16R,17S)−11,16,17−トリヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−カルボン酸
Figure 2011513303
撹拌している(8S,9S,10R,11S,13S,14S,16R,17S)−11,16,17−トリヒドロキシ−17−(2−ヒドロキシアセチル)−10,13−ジメチル−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−オン(2.0g、5.31mmol)のDMF(30ml)溶液に、過酸化カリウム(1.51g、21.3mmol)、続いて1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサシクロオクタデカン(2.64g、5.31mmol)を添加した。反応混合物を、温度が28℃以下を維持するよう水浴を使用して冷却した。混合物をその後r.t.で5時間撹拌し、次いで水(300ml)にゆっくり注いだ。水溶液を酢酸エチル(100ml)で抽出し、廃棄した。濃HClで酸性化後、水性相を酢酸エチル(3回100ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄した。溶媒の蒸発により無色油状物を得て、それを水性NaOH溶液(2M、100ml)に再溶解した。アルカリ溶液を酢酸エチル(2×50ml)で洗浄し、廃棄した。濃HClで酸性化後、水性相を酢酸エチル(3×50ml)で抽出し、合わせた抽出物を無水NaSOで乾燥させた。溶媒の蒸発により標的化合物を無色固体として得た、1.25g(65%)。APCI-MS:m/z 363 [MH+]。
中間体11
S−{[(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−8−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−イル]カルボニル}ジメチルチオカルバメート
Figure 2011513303
撹拌している中間体10(300mg、0.83mmol)のTHF(5mL)溶液に、2−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド(638mg、4.14mmol)、続いて数滴の過塩素酸(70%)を添加した。混合物をRTで一夜撹拌し、次いでトリエチルアミン(100μl)を添加して酸を中和し、溶媒を真空で除去した。残留物を水性NaOH(2M、20ml)に再溶解し、エマルジョンが形成され、それをジエチルエーテル(3×20ml)で洗浄した。水性層を濃HClで酸性化し、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水NaSOで乾燥させた。溶媒を真空で除去して、(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−8−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボン酸を無色油状物(286mg、0.57mmol)として得て、それをアセトン(10ml)に溶解した。撹拌している溶液に、N,N−ジメチルカルバモチオクロライド(213mg、1.72mmol)、続いてトリエチルアミン(0.24ml、1.72mmol)を添加した。次いでヨウ化ナトリウム(17mg、0.11mmol)、続いて水(0.1ml)を添加した。混合物を24時間、RTで撹拌し、次いで真空で濃縮し、DMA(1ml)で希釈し、冷水(30ml)に注いだ。沈殿を濾過により回収し、フィルター上で水で洗浄し、乾燥させて、181mg(37%)の所望の生成物を黄色固体として得た。APCI-MS:m/z 586 [MH+]。
中間体12
S−{[(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−8−(2,4−ジメチルフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−イル]カルボニル}ジメチルチオカルバメート
Figure 2011513303
中間体10および2,4−ジメチルベンズアルデヒドから、中間体11について記載した方法に従い製造した。APCI-MS:m/z 566 [MH+]。
中間体13
S−({(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−イル}カルボニル)ジメチルチオカルバメート
Figure 2011513303
中間体10および4−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから、中間体11について記載した方法に従い製造した。APCI-MS:m/z 606 [MH+]。
中間体14
S−{[(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−8−(2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−イル]カルボニル}ジメチルチオカルバメート
Figure 2011513303
中間体10および2−フルオロベンズアルデヒドから、中間体11について記載した方法に従い製造した。APCI-MS:m/z 556 [MH+]。
中間体15
(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−5−ヒドロキシ−4a,6a,8,8−テトラメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボン酸
Figure 2011513303
撹拌している中間体10(3.62g、10mmol)のアセトン(300ml)溶液に、過塩素酸(70%wt.、100μl)を添加した。混合物をRTで3時間撹拌し、次いで混合物を水(600ml)に注ぎ、酢酸エチル(4×200ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaSOで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させて、標的化合物を白色固体として得た、2.12g(53%)。APCI-MS:m/z 403 [MH+]。
中間体16
S−{[(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−5−ヒドロキシ−4a,6a,8,8−テトラメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−イル]カルボニル}ジメチルチオカルバメート
Figure 2011513303
撹拌している中間体15(2.12g、5.3mmol)のアセトン(50ml)溶液に、N,N−ジメチルカルバモチオクロライド(1.95g、15.8mmol)、トリエチルアミン(2.19ml、15.8mmol)、ヨウ化ナトリウム(158mg、1.05mmol)および水(0.1ml)を添加した。撹拌を24時間、RTで続けた。次いでさらにN,N−ジメチルカルバモチオクロライド(0.98g、7.9mmol)およびトリエチルアミン(1.1ml、7.9mmol)を添加し、撹拌をさらに24時間続けた。混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をN,N−ジメチルアセトアミド(10ml)で希釈し、冷水(100ml)に注いだ。得られた沈殿を濾過により回収し、シンター上で水で洗浄し、乾燥させて、2.24gの標的化合物(87%)を得た。APCI-MS:m/z 490 [MH+]。
中間体17
(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−5−ヒドロキシ−4a,6a,8,8−テトラメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオS−酸
Figure 2011513303
中間体16から、中間体3について記載した方法に従い製造した。APCI-MS:m/z 419 [MH+]。
中間体18
S−(フルオロメチル)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−5−ヒドロキシ−4a,6a,8,8−テトラメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
中間体17から、ブロモフルオロメタンを使用し、中間体4について記載した方法に従い製造した。APCI-MS:m/z 451 [MH+]。
実施例1
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−8−(2−フリル)−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]−インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
中間体4(604mg、1.22mmol)のジクロロメタン(2.0ml)溶液に、2−フルアルデヒド(0.140ml、1.69mmol)、続いて1−ブチル−3−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロ(fluro)ホスフェート(1.0ml、4.86mmol)および過塩素酸(300μl、4.96mmol)を添加した。混合物を28℃で20分間撹拌した。さらにアルデヒド(0.130ml、1.57mmol)を添加し、2時間後、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムの冷溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をHPLC水/CHCN 0.1%TFA(40分間以内に20%から85%への勾配)で精製して、50mg(0.09mmol、8%)をH−NMR分光学によると8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマーの80:16混合物で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.71 (1H, d, R), 7.59 (1H, d, S), 7.26 (1H, m), 6.65 (1H, d), 6.47 (1H, m, R), 6.42 (1H, d, S), 6.35 (1H, m, S), 6,30 (1H, d), 6,28 (1H, d), 6.26 (1H, s, S), 6.17 (1H, s), 5.74 (1H, s, R), 5.69 - 5.65 (1H, m), 5.57 (3H, m), 5.31 (1H, d, S), 4.96 (1H, d, R)、残りのシグナルは次の数値の間に現れる:4.41 - 0.96ppm;APCI-MS:m/z 532.1 [MH+]。
実施例2
S−(4−ヒドロキシブト−2−イン−1−イル)(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−8−(2−フリル)−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]−インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例1と同じ方法に従い、中間体5を使用して製造した。生成物をH−NMR分光学によると8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマーの76:24混合物で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.69 (1H, d, R), 7.59 (1H, d, S), 7.26 (1H, m), 6.60 (1H, d), 6.63 (1H, m, R), 6.42 (1H, d, S), 6.35 (1H, m, S), 6,30 (1H, d), 6.28 (1H, d), 6.26 (1H, s, S), 6.18 (1H, s), 5.70 (1H, s, R), 5.68 - 5.54 (1H, m) 5.48 (1H, d, S), 5.30 (1H, d, R)、残りのシグナルは次の数値の間に現れる:4.24 - 0.93ppm;APCI-MS:m/z 561.1 [MH+]
実施例3
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−8−(2−フリル)−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]−インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例1と同じ方法に従い、中間体6を使用して製造した。生成物をH−NMR分光学によると8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマーの72:28混合物で得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.54 (1H, d, R), 7.44 (1H, d, S), 7.20 - 7.18 (1H, m), 6.60 (1H, d), 6.44 (1H, m, R), 6.42 (1H, d, S), 6.35 (1H, m, S), 6.30 (1H, d), 6.28 (1H, d), 6.26 (1H, s, S), 6.24 (1H, s), 5.89 - 5.82 (1H, m), 5.71 (1H, s, R), 5.57 - 5.53 (1H, m), 5.36 (1H, d, S), 5.02 (1H, d, R)、残りのシグナルは次の数値の間に現れる:2.72 - 0.99ppm;APCI-MS:m/z 525.1 [MH+]。
実施例4
S−メチル(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8S,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−(2−チエニル)−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
丸底フラスコで中間体9(400mg、0.69mmol)および炭酸カリウム(238mg、1.72mmol)をメタノール(4mL)に溶解し、撹拌を室温で30分間続けた。水(1mL)を反応混合物に添加し、水性相をトルエンで洗浄した。水性相を2N HClでpH1まで酸性化し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、各々のチオ酸を副産物として、そしてメチルエステルを主副産物として得た。粗混合物(50mg、約0.10mmol)をアセトニトリル(4mL)に溶解し、炭酸カリウム(21mg、0.15mmol)を室温で添加し、続いてヨードメタン(13.95mg、0.10mmol)を添加した。撹拌を1時間同じ温度で続け、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空で濃縮した。粗混合物をHPLCでMeCN−HO(20分間で30−100%MeCN)を使用して精製して、所望の生成物(5mg、10%)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.48 (1H, d), 7.23 - 7.20 (1H, m), 7.18 (1H, d), 7.03 - 7.00 (1H, m), 6.29 (1H, d), 6.25 (1H, s), 5.93 (1H, s), 5.60 - 5.54 (1H, m), 5.48 - 5.42 (1H, m), 5.00 - 4.98 (1H, m), 4.36 - 4.30 (1H, m), 3.42 - 3.36 (1H, m), 2.72 - 2.57 (2H, m), 2.45 - 2.32 (2H, m), 2.32 (3H, s), 1.82 - 1.74 (2H, m), 1.68 - 1.60 (2H, m), 1.52 (3H, s), 0.99 (3H, s);APCI-MS:m/z 523.1 [MH+]。
実施例5
S−メチル(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例4と同じ方法に従い、中間体9bおよびヨードメタンをアルキル化剤として使用して製造した。生成物をH−NMR分光学によると8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマーの1:1混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.61 - 7.67 (1H, d, R), 7.48 - 7.42 (1H, m, S) 7.21 - 7.18 (2H, m), 7.05 - 6.90 (2H, m), 6.46 (1H, s), 6.31 - 6.24 (2H, m), 5.84 (1H, s), 5.59 - 5.54 (1H, m), 5.47 - 5.43 (1H, m), 5.41 (1H, d), 5.05 (1H, m), 4.36 - 4.31 (1H, m), 2.75 - 2.59 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.09 - 2.18 (2H, m), 1.62 - 1.87 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.02 (2H, s, R), 1.01 (2H, s, S);APCI-MS:m/z 553.2 [MH+]。
実施例6
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例4と同じ方法に従い、中間体9bおよびブロモフルオロメタンをアルキル化剤として使用して製造した。生成物をH−NMR分光学によると8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマーの2:1混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.66 - 7.58 (1H, d), 7.44 - 7.38 (1H, m), 7.20 - 7.17 (1H, m), 7.03 - 6.90 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.31 - 6.23 (1H, m), 6.01 (1H, d), 5.90 - 5.80 (1H, m), 5.75 - 5.68 (1H, m), 5.59 - 5.53 (1H, m), 5.47 - 5.41 (1H, m), 5.05 (1H, d), 4.35 - 4.30 (1H, m), 2.75 - 2.56 (1H, m), 2.39 - 2.23 (2H, m), 2.18 - 2.08 (1H, m), 1.92 - 1.77 (2H, m), 1.76 - 1.61 (1H, m), 1.51 (3H, s), 1.02 (3H, s);APCI-MS:m/z 571.2 [MH+]。
実施例7
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8S,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(5−メチル−2−フリル)−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例4と同じ方法に従い、中間体9aおよびヨードメタンをアルキル化剤として使用して製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.20 - 7.17 (1H, d), 6.60 (1H, d), 6.30 (1H, d), 6.28 (1H, d), 6.27 (1H, s), 6.18 (1H, s), 5.93 - 5.92 (1H, m), 5.75 - 5.72 (1H, m), 5.58 - 5.53 (1H, m), 5.46 - 5.42 (1H, m), 5.34 (1H, d), 4.33 (1H, m), 3.42 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.39 - 2.23 (2H, m), 1.92 - 1.67 (2H, m), 1.51 (3H, s), 0.99 (3H, s);APCI-MS:m/z 539.3 [MH+]。
実施例8
S−メチル(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(5−メチル−2−フリル)−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例4と同じ方法に従い、中間体9aおよびブロモフルオロメタンをアルキル化剤として使用して製造した。化合物をH−NMR分光学によると8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマーの3:1混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.20 - 7.18 (1H, m), 6.43 (1H, d), 6.30 - 6.25 (2H, m), 6.24 (1H, s), 6.14 (1H, s), 5.93 (1H, m), 5.63 (1H, m), 5.56 - 5.53 (1H, m), 5.44 - 5.42 (1H, m), 5.32 (1H, d), 4.99 (1H, m), 4.33 (1H, m), 3.42 (1H, m)、残りのプロトンシグナルは次の数値の間に現れる:2.68 - 0.96ppm;APCI-MS:m/z 521.3 [MH+]。
実施例9
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−(2−チエニル)−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
丸底フラスコで中間体9(30mg、0.05mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)に溶解し、NaSH(28mg、0.5mmol)を室温で添加した。反応混合物を30分間同じ温度で撹拌し、1N HCl(1mL)をその後反応混合物に添加した。望むチオ−酸を酢酸エチルと反応させ、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、20mg(76%)の灰白色固体を得た。粗チオ−酸(20mg、0.04mmol)をアセトニトリル(1mL)に溶解し、炭酸カリウム(11mg、0.08mmol)、続いてブロモアセトニトリル(5mg、0.08mmol)を室温で添加した。反応混合物を30分間同じ温度で撹拌し、溶媒を真空で除去した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をHPLC(20分間でMeCN−水40−100%)で精製して、15mg(70%)の所望の生成物を無色固体として得た。生成物をH−NMR分光学によると8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマーの20:1混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.50 (1H, d), 7.25 - 7.23 (1H, m), 7.20 - 7.17 (1H, m), 7.03 - 7.01 (1H, m), 6.30 - 6.25 (2H, m), 5.98 (1H, m), 5.90 - 5.85 (1H, m), 5.59 - 5.55 (1H, m), 5.47 - 5.42 (1H, m), 5.00 - 4.99 (1H, m), 4.35 - 4.32 (1H, m), 3.81 - 3.70 (1H, m), 3.48 - 3.46 (1H, m), 2.72 - 2.64 (1H, m), 2.76 - 2.61 (1H, m), 2.43 - 2.33 (1H, m), 2.14 (1H, s), 1.84 - 1.61 (1H, m), 1.52 (3H, s), 1.04 (3H, s);APCI-MS:m/z 548.2 [MH+]。
実施例10
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(5−メチル−2−フリル)−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例9と同じ方法に従い、中間体9aおよびブロモアセトニトリルをアルキル化剤として使用して製造した。生成物をH−NMR分光学によると8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマーの3:1混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.02 (1H, m), 6.65 (1H, d), 6.46 (1H, m), 6.30 - 6.18 (2H, m, S), 6.02 (1H, m), 5.69 (1H, s), 5.59 - 5.54 (1H, m), 5.47 - 5.41 (1H, m), 5.00 (1H, m);4.35 - 4.31 (1H, m), 3.81 (1H, m), 3.46 (1H, m)、残りのプロトンシグナルは次の数値の間に現れる:2.73 - 1.02ppm;APCI-MS:m/z 546.2 [MH+]。
実施例11
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(5−クロロ−2−フリル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
4mL バイアルで、中間体4(50mg、0.1mmol)を2mLのDCMに懸濁した。過塩素酸(0.050mL、0.23mmol)を添加し、バイアルに蓋をし、5分間振盪した。5−クロロフランカルバルデヒド(19mg、0.15mmol)を混合物に添加し、バイアルをさらに15分間振盪した。飽和水性NaHCOを添加して酸を中和し、生成物をDCMで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム(solium sulfate)で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をHPLC(20分間でMeCN−水40−100%MeCNで精製して、10mg(17%)の所望の生成物を灰白色固体として得た。生成物をH−NMR分光学によると8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマーの2:1混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.20 - 7.17 (1H, m), 6.63 (1H, d), 6.43 (1H, m), 6.42 (1H, d), 6.35 (1H, m), 6,30 (1H, d), 6.28 (1H, d), 6.26 (1H, s), 6.24 (1H, s), 5.89 - 5.82 (1H, m), 5.71 (1H, s), 5.57 - 5.53 (1H, m), 5.36 (1H, d), 5.04 (1H, d), 4.36 (1H, m), 3.44 (1H, m)、残りのプロトンシグナルは次の数値の間に現れる:2.65 - 0.99ppm;APCI-MS:m/z 559.2 [MH+]。
実施例12
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(1−ベンゾフラン−2−イル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
4mL バイアルで、中間体4(50mg、0.1mmol)を2mLのDCMに懸濁させた。過塩素酸(0.040mL、0.18mmol)を添加し、バイアルに蓋をし、5分間振盪した。2−ホルミルベンゾフラン(29.2mg、0.2mmol)を混合物に添加し、バイアルをさらに15分間振盪した。トリエチルアミンを添加して酸を中和した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をHPLC(20分間でMeCN−水40−100%MeCN)で精製して、所望の生成物(40mg;67%)を無色固体として得た。生成物をH−NMR分光学によると8−(R):8−(S)−ジアステレオマーの2:1混合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.66 (1H, d), 7.50 (1H, m), 7.39 - 7.17 (4H, m), 7.03 (1H, s), 6.83 (1H, m), 6.42 (1H, m), 6.31 - 6.25 (2H, m), 6.02 (1H, m), 5.89 (1H, m), 5.58 - 5.53 (1H, m), 5.47 - 5.43 (1H, m), 5.12 (1H, d), 4.34 (1H, m), 3.43 (1H, m), 2.75 - 2.61 (1H, m), 2.52 - 2.22 (2H, m), 1.89 - 1.66 (2H, m), 1.52 (3H, s), 1.04 (3H, s);APCI-MS:m/z 575.2 [MH+]。
実施例13
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(3−メチル−2−チエニル)−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例12と同じ方法に従い、3−メチルチオフェン−2−カルバルデヒドを使用して製造した。生成物をH−NMR分光学によると8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマーの10:1混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.36 (1H, d), 7.19 (1H, d), 6.86 (1H, d), 6.30 - 6.26 (1H, m), 6.24 (1H, s) 6.02 - 5.99 (1H, m), 5.90 - 5.85 (1H, d), 5.75 - 5.73 (1H, m), 5.58 - 5.54 (1H, m), 5.47 - 5.41 (1H, m), 5.02 (1H, s), 4.34 - 4.32 (1H, m), 3.43 (1H, m), 2.75 - 2.59 (1H, m), 2.75 - 2.60 (1H, m), 2.50 - 2.32 (1H, m), 2.25 - 2.08 (1H, m), 2.21 (3H, s), 1.82 - 1.61 (1H, m), 1.51 (3H, s), 1.02 (3H, s);APCI-MS:m/z 555.2 [MH+]。
実施例14
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例12と同じ方法に従い、5−(トリフルオロメチル)フラン−2−カルバルデヒドを使用して製造した。生成物をH−NMR分光学によると8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマーの1:8混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.20 (1H, d), 6.87 (1H, d), 6.53 (1H, m), 6.32 (1H, m), 6.24 (1H, s), 5.82 - 5.80 (1H, m), 5.69 - 5.67 (1H, m), 5.58 - 5.54 (1H, m), 5.56 (1H, m), 5.46 - 5.41 (1H, m), 5.36 (1H, d), 4.35 - 4.32 (1H, m), 3.42 (1H, m), 2.70 - 2.55 (1H, m), 2.38 - 2.30 (1H, m), 2.24 - 1.95 (2H, m), 1.77 - 1.64 (1H, m), 1.51 (3H, s), 0.99 (3H, s);APCI-MS:m/z 593.2 [MH+]。
実施例15
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−(2−チエニル)−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例1と同じ方法に従い、中間体6を使用して製造した。
APCI-MS:m/z 541.2 [MH+]。
実施例16
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−キノリン−6−イル−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例1と同じ方法に従い、中間体4を使用して製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.92 (1H, m), 8.29 (1H, d), 8.13 - 7.94 (2H, m), 7.82 (1H, d), 7.74 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.24 - 7.16 (1H, m), 6.33 - 6.23 (2H, m), 5.82 (1H, s), 5.62 - 5.54 (1H, m), 5.51 - 5.43 (1H, m), 5.09 (1H, d), 4.38 - 4.32 (1H, m), 3.85 - 3.74 (2H, m), 2.79 - 2.55 (2H, m), 2.43 - 2.31 (2H, m), 1.96 - 1.69 (4H, m);1.53 (3H, s), 1.22 (3H, s);APCI-MS:m/z 593.2 [MH+]。
実施例17
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例1と同じ方法に従い、中間体6を使用して製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.36 (2H, d), 7.26 - 7.16 (3H, m), 6.30 - 6.24 (2H, m), 6.00 (1H, d), 5.87 (1H, d), 5.56 (1H, s), 5.01 (1H, d), 4.38 - 4.25 (1H, m), 3.55 - 3.39 (1H, m), 2.78 - 2.58 (2H, m), 2.34 (2H, d), 2.22 - 2.12 (2H, m), 1.85 - 1.61 (2H, m), 1.52 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.02 (3H, s);APCI-MS:m/z 549.2 [MH+]。
実施例18
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例1と同じ方法に従い、中間体6を使用して製造した。化合物をH−NMR分光学によると8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマーの8:1混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.74 (2H, d), 7.66 (2H, d), 7.18 (1H, m), 6.32 - 6.22 (2H, m), 6.02 (1H, d), 5.89 (1H, m), 5.76 (1H, d), 5.68 (1H, s), 5.60 - 5.52 (1H, m), 5.48 - 5.40 (1H, m), 5.08 (1H, d), 4.33 (1H, d), 3.48 (1H, s), 2.77 - 2.58 (2H, m), 2.38 - 2.24 (2H, m), 2.16 - 2.07 (1H, m), 1.87 - 1.80 (2H, m), 1.75 - 1.60 (1H, m), 1.52 (3H, s), 1.04 (3H, s);APCI-MS:m/z 603.2 [MH+]。
実施例19
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例1と同じ方法に従い、中間体4を使用して製造した。化合物をH−NMR分光学によると8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマーの4:1混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.58 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.18 (1H, d), 6.30 - 6.26 (1H, m), 6.25 (1H, s), 5.66 (1H, s), 5.60 - 5.53 (1H, m), 5.48 - 5.41 (1H, m), 5.03 (1H, d), 4.36 (1H, s), 3.83 - 3.71 (2H, m), 2.78 - 2.56 (2H, m), 2.40 - 2.23 (2H, m), 2.10 (1H, s), 1.80 (1H, s), 1.52 (3H, s), 1.05 (3H, s);APCI-MS:m/z 626.2 [MH+]。
実施例20
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例1と同じ方法に従い、中間体4を使用して製造した。化合物をH−NMR分光学によると8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマーの3:1混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.70 (2H, dd), 7.29 - 7.13 (2H, m), 6.34 - 6.21 (1H, m), 5.71 (1H, s), 5.63 - 5.50 (1H, m), 5.45 (1H, m), 5.05 (1H, d), 4.34 (1H, m), 3.78 (2H, m), 2.77 - 2.60 (2H, m), 2.40 - 2.23 (2H, m), 2.20 - 2.03 (1H, m), 1.91 - 1.57 (4H, m), 1.52 (3H, s), 1.13 (3H, s);APCI-MS:m/z 610.2 [MH+]。
実施例21
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−8−(2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例1と同じ方法に従い、中間体6を使用して製造した。化合物をH−NMR分光学によると8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマーの4:1混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.65 - 7.57 (1H, m), 7.51 - 7.43 (1H, m), 7.27 - 7.13 (2H, m), 6.28 (1H, d), 6.24 (1H, s), 6.02 (1H, d), 5.90 - 5.86 (1H, m), 5.88 (1H, d), 5.75 - 5.72 (1H, m), 5.60 - 5.53 (1H, m), 5.48 - 5.40 (1H, m), 5.05 (1H, d), 4.35 - 4.25 (1H, m), 3.65 (1H, m)、残りのプロトンシグナルは次の数値の間に現れる:2.75 - 1.01ppm;APCI-MS:m/z 553.2 [MH+]。
実施例22
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(2−メチルフェニル)−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例1と同じ方法に従い、中間体6を使用して製造した。化合物をH−NMR分光学によると8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマーの4:1混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.61 (1H, d), 7.33 - 7.12 (4H, m), 6.26 (2H, d), 6.23 (1H, s), 6.03 (1H, d), 5.89 (2H, t), 5.82 (1H, s), 5.75 (1H, d), 5.56 (1H, m), 5.46 - 5.41 (1H, m), 5.06 (1H, d), 4.31 (1H, dd), 3.45 (1H, s), 2.66 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.35 - 2.23 (2H, m), 1.63 (1H, m), 1.52 (3H, s), 1.03 (3H, s);APCI-MS:m/z 549.2 [MH+]。
実施例23
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−8−(3−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例1と同じ方法に従い、中間体4を使用して製造した。化合物をH−NMR分光学によると8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマーの8:1混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.49 - 7.40 (1H, m), 7.34 - 7.29 (1H, m), 7.25 - 7.16 (2H, m), 6.29 (1H, d), 6.24 (1H, s), 5.64 (1H, s), 5.60 - 5.53 (1H, m), 5.48 - 5.40 (1H, m), 5.03 (1H, d), 4.37 - 4.31 (1H, m), 3.77 (2H, m), 3.48 (1H, m), 2.76 - 2.60 (2H, m), 2.38 - 2.24 (2H, m), 2.12 (1H, d), 1.86 - 1.62 (4H, m), 1.52 (3H, s), 1.05 (3H, s);APCI-MS:m/z 560.6 [MH+]。
実施例24
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例1と同じ方法に従い、中間体4を使用して製造した。化合物をH−NMR分光学によると8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマーの8:1混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.19 (1H, d), 6.28 (1H, d), 6.23 (1H, s), 5.55 (1H, m), 5.47 (1H, s), 5.47 - 5.40 (1H, m), 5.00 (1H, d), 4.38 - 4.29 (1H, m), 3.74 (2H, m), 3.45 (1H, t), 2.62 (2H, m), 2.32 (2H, m), 2.20 - 2.02 (4H, m), 1.79 - 1.59 (4H, m), 1.51 (3H, s), 1.22 (3H, s), 0.96 (3H, s);APCI-MS:m/z 556.2 [MH+]。
実施例25
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(3−シアノフェニル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例1と同じ方法に従い、中間体4を使用して製造した。化合物をH−NMR分光学によると8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマーの3:1混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.83 - 7.74 (2H, m), 7.61 (1H, d), 7.18 (1H, m), 6.30 - 6.24 (2H, m), 5.68 (1H, s), 5.62 - 5.51 (1H, m), 5.50 - 5.39 (1H, m), 5.06 (1H, d), 4.35 (1H, d), 3.78 (2H, m), 2.73 - 2.62 (2H, m), 2.35 - 2.24 (2H, m), 1.91 - 1.59 (3H, m), 1.52 (3H, s), 1.06 (3H, s);APCI-MS:m/z 567.2 [MH+]。
実施例26
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−8−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例1と同じ方法に従い、中間体4を使用して製造した。化合物を、精製後、H−NMR分光学によると8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマーの8:1混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.54 - 7.49 (2H, m), 7.23 - 7.12 (3H, m), 6.30 - 6.23 (2H, m), 5.60 (1H, s), 5.59 - 5.54 (1H, m), 5.45 (1H, m), 5.01 (1H, d), 4.36 - 4.31 (1H, m), 3.77 (2H, m), 3.49 (1H, s), 2.78 - 2.58 (2H, m), 2.39 - 2.27 (2H, m), 1.86 - 1.52 (4H, m), 1.45 (3H, s), 1.05 (3H, s);APCI-MS:m/z 560.2 [MH+]。
実施例27
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−8−(2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例1と同じ方法に従い、中間体4を使用して製造した。
APCI-MS:m/z 560.6 [MH+]。
実施例28
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(4−クロロフェニル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例1と同じ方法に従い、中間体4を使用して製造した。化合物をH−NMR分光学によると8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマーの8:1混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.48 - 7.39 (4H, m), 7.18 (1H, d), 6.31 - 6.20 (2H, m), 5.62 (1H, s), 5.59 - 5.53 (1H, m), 5.48 - 5.42 (1H, m), 5.01 (1H, d), 4.35 (1H, m), 3.77 (2H, q), 3.48 (1H, m), 2.77 - 2.59 (2H, m), 2.39 - 2.22 (2H, m), 1.86 - 1.76 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.04 (3H, s);APCI-MS:m/z 575.1 [MH+]。
実施例29
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(4−クロロフェニル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例1と同じ方法に従い、中間体6を使用して製造した。化合物をH−NMR分光学によると8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマーの4:1混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.45 (4H, m), 7.17 (1H, d), 6.25 (2H, m), 6.01 (1H, d), 5.92 - 5.85 (1H, m), 5.75 (1H, d), 5.59 (1H, s), 5.59 - 5.52 (1H, m), 5.48 - 5.41 (1H, m), 5.04 (1H, d), 4.36 - 4.29 (1H, m), 3.46 - 3.39 (1H, m), 2.78 - 2.58 (2H, m), 2.44 - 2.24 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.73 - 1.62 (1H, m), 1.52 (3H, s), 1.02 (3H, s);APCI-MS:m/z 570.0 [MH+]。
実施例30
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−フェニル−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例1と同じ方法に従い、中間体6を使用して製造した。化合物をH−NMR分光学によると8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマーの3:1混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.51 - 7.40 (5H, m), 7.18 (1H, d), 6.34 - 6.18 (2H, m), 6.01 (1H, d), 5.91 - 5.84 (1H, m), 5.80 (1H, d), 5.60 (1H, s), 5.59 - 5.52 (1H, m), 5.49 - 5.42 (1H, m), 5.04 (1H, d), 4.36 - 4.29 (1H, m), 4.15 - 4.08 (1H, m)、残りのプロトンシグナルは次の数値の間に現れる:2.72 - 1.03ppm;APCI-MS:m/z 535.5 [MH+]。
実施例31
S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−フェニル−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
実施例1と同じ方法に従い、中間体4を使用して製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.49 - 7.42 (5H, m), 7.21 - 7.14 (1H, m), 6.25 (1H, s), 5.63 (1H, s), 5.60 - 5.53 (1H, m), 5.48 - 5.41 (1H, m), 5.01 (1H, d), 4.38 - 4.31 (1H, m), 3.77 (2H, q) 2.79 - 2.58 (1H, m), 2.40 - 2.30 (1H, m), 2.10 (3H, s), 1.84 - 1.58 (2H, m), 1.52 (3H, s), 1.05 (3H, s);APCI-MS:m/z 542.6 [MH+]。
実施例32
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
中間体6(50mg、0.1mmol)のジクロロメタン(2ml)懸濁液に、過塩素酸(70%wt.、30μl)を添加した。混合物を2分間激しく振盪させ、次いで2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルバルデヒド(76mg、0.5mmol)を添加した。混合物を短時間振盪させ、次いでRTで3時間撹拌した。トリエチルアミン(100μl)を添加し、混合物を真空で濃縮した。粗物質をHPLC(アセトニトリル/水、50%から90%への勾配)で精製して、17mg(29μmol、29%)の標的化合物を、H−NMR分光学によると8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマーの88:12混合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.28 - 7.16 (m), 7.07 (1H, d, S), 6.85 (1H, t, R), 6.79 (1H, t, S), 6.32 - 6.23 (m), 6.01 (d), 5.87 (t), 5.73 (m), 5.58 (m), 5.45 (m), 5.40 (1H, d, S), 4.99 (1H, d, R), 4.71 (m, 4.52 (m), 4.33 (m), 3.43 (m), 3.17 (m), 2.75 - 2.30 (m), 2.15 (m, H2Oのシグナルにより一部遮蔽), 1.88 - 1.60 (m), 1.52 (s), 1.02 (s);APCI-MS:m/z 577 [MH+]。
実施例33
S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
中間体6および3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−カルバルデヒドから、実施例32に記載した方法に従い製造した。化合物をH−NMR分光学によると82:18比の8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマー混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.19 (dd), 6.32 - 6.18 (m), 6.01 (d), 5.91 - 5.64 (m), 5.60 - 5.41 (m), 5.39 (1H, d, S), 4.98 (1H, d, R), 2.40 - 2.07 (m), 1.90 - 1.54 (m), 1.52 (s), 1.01 (s);APCI-MS:m/z 554 [MH+]。
実施例34
S−(フルオロメチル)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−8−フラン−2−イル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
中間体18およびフラン−2−カルバルデヒドから、実施例32に記載した方法に従い製造した。化合物をH−NMR分光学によると77:23比の8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマー混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.53 (1H, d, R), 7.43 (1H, d, S), 7.28 (m), 6.61 (1H, d, R), 6.44 (1H, dd, R), 6.41 (1H, d, S), 6.34 (1H, dd, S), 6.18 (m), 5.97 - 5.58 (m), 5.31 (d1H, d, S), 4.98 (1H, d, R), 4.43 (m), 2.84 (m), 2.60 (m), 2.37 - 2.05 (m), 1.90 - 1.68 (m), 1.44 (3H, s, R), 1.43 (3H, s, S), 1.20 - 1.07 (m), 1.02 (3H, s, R), 1.00 (3H, s, S);APCI-MS:m/z 489 [MH+]。
実施例35
S−(フルオロメチル)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−チオフェン−2−イル−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
中間体18および3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−カルバルデヒドから、実施例32に記載した方法に従い製造した。化合物をH−NMR分光学によると8−(R)−ジアステレオマー(>99%)として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.49 (1H, d) 7.28 (1H, d), 7.23 (1H, dd), 7.02 (1H, dd), 6.17 (1H, dd), 6.01 - 5.91 (3H, m), 5.86 (1H, d), 5.74 (1H, d), 4.98 (1H, d), 4.43 (1H, m), 2.87 (1H, d), 2.61 (1H, m), 2.38 - 2.08 (3H, m), 1.87 - 1.74 (5H, m), 1.44 (3H, s), 1.19 - 1.07 (2H, m), 1.02 (3H, s);APCI-MS:m/z 505 [MH+]。
実施例36
S−(シアノメチル)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−8−(2,4−ジメチルフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
撹拌している中間体12(88mg、0.16mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(2ml)溶液に、硫化水素ナトリウム(87mg、1.6mmol)を添加し、撹拌を1時間、RTで続けた。次いで混合物を水性HCl(1M、10ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×15ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20ml)で洗浄し、NaSOで乾燥させた。濾過後溶液を蒸発乾固して、(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−8−(2,4−ジメチルフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオS−酸(60mg、0.12mmol)を得て、それをジクロロメタン(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.1ml)、続いて2−ブロモアセトニトリル(43.6mg、0.36mmol)を添加した。混合物をRTで1時間撹拌し、真空で濃縮した。粗物質をHPLC(アセトニトリル/水、50%から90%への勾配)で精製して、22mg(41μmol、26%)の標的化合物を、H−NMR分光学によると8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマーの84:16混合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.48 (1H, d, R), 7.28 (m), 7.03 (m), 6.97 (1H, d, S), 6.33 (1H, d, S), 6.16 (m), 5.94 (m), 5.78 (s), 5.36 (1H, d, S), 4.97 (1H, d, R), 4.44 (1H, m, S), 4.40 (1H, m, R), 3.75 (2H, dd, R), 3.57 (2H, dd, S), 2.89 (m), 2.69 (s), 2.59 (m), 2.38 - 2.17 (m), 2.14 (s), 2.09 (m), 1.91 - 1.64 (m), 1.44 (3H, s, S), 1.43 (3H, s, R), 1.17 - 1.02 (m);APCI-MS:m/z 534 [MH+]。
実施例37
S−(シアノメチル)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−8−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
中間体11およびブロモアセトニトリルから、実施例36に記載した方法に従い製造した。化合物をH−NMR分光学によると85:15比の8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマー混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.52 (1H, t, R), 7.29 (m), 6.79 (1H, dd, R), 6.69 (m), 6.38 (1H, s, S), 6.17 (m), 5.94 (br. s), 5.80 (1H, s, R), 5.36 (1H, d, S), 4.95 (1H, d, R), 4.42 (br.s), 3.80 (3H, s, R), 3.78 (3H, s, S), 3.74 (2H, dd, R), 3.60 (2H, dd, S), 2.91 (br. s), 2.60 (m), 2.37 - 2.05 (m), 1.92 - 1.71 (m), 1.44 (s), 1.22 - 1.08 (m), 1.04 (m);APCI-MS:m/z 554 [MH+]。
実施例38
S−メチル(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS)−8−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエートおよびS−メチル(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,8S,9aR,10aS,10bS)−8−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
中間体11およびヨードメタンから、実施例36に記載した方法に従い製造した。得られた8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマー(4:1比で得られた)をHPLCで分離して、S−メチル(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS)−8−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエートを得た:
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.52 (1H, t), 7.29 (1H, d), 6.78 (1H, dd), 6.70 (1H, dd), 6.17 (1H, dd), 5.94 (1H, s), 5.75 (1H, s, 4.94 (1H, d), 4.42 (1H, m), 3.80 (3H, s), 2.82 (1H, br.s), 2.60 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.27 - 2.06 (3H, m), 1.86 - 1.71 (5H, m), 1.44 (3H, s), 1.14 (2H, dd), 0.99 (3H, s);APCI-MS:m/z 529 [MH+]。
2番目のピークとして次のものを単離した:
S−メチル(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,8S,9aR,10aS,10bS)−8−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート:
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.31 (2H, m), 6.67 (2H, m), 6.34 (1H, s), 6.17 (1H, dd), 5.94 (1H, s), 5.35 (1H, d), 4.43 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.59 (1H, br.s), 2.80 (1H, d), 2.60 (1H, m), 2.34 (1H, m), 2.24 - 2.06 (5H, m), 1.92 - 1.69 (4H, m), 1.45 - 1.39 (4H, m), 1.30 - 1.12 (4H, m), 0.98 (3H, s);APCI-MS:m/z 529 [MH+]。
実施例39
S−(シアノメチル)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
中間体13およびブロモアセトニトリルから、実施例36に記載した方法に従い製造した。化合物をH−NMR分光学によると1:1比の8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマー混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.76 - 7.59 (m), 7.29 (dd), 6.23 (s), 6.18 (ddd), 5.95 (d), 5.67 (s), 5.39 (1H, d, S), 5.01 (1H, d, R), 4.43 (m), 3.76 (dd), 3.64 (dd), 2.91 (m), 2.61 (m), 2.39 - 1.69 (m), 1.45 (s), 1.44 (s), 1.28 - 1.09 (m), 1.08 (s), 1.05 (s);APCI-MS:m/z 574 [MH+]。
実施例40
S−(フルオロメチル)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
中間体13およびブロモフルオロメタンから、実施例36に記載した方法に従い製造した。化合物をH−NMR分光学によると1:1比の8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマー混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.75 - 7.65 (m), 7.59 (d), 7.29 (dd), 6.23 (s), 6.18 (ddd), 6.02 - 5.85 (m), 5.75 (dt), 5.62 (m), 5.40 (1H, d, S), 5.03 (1H, d, R), 4.43 (m), 2.87 (m), 2.61 (m), 2.39 - 1.72 (m), 1.44 (s), 1.44 (s), 1.28 - 1.09 (m), 1.05 (s), 1.03 (s);APCI-MS:m/z 567 [MH+]。
実施例41
S−メチル(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
中間体13およびヨードメタンから、実施例36に記載した方法に従い製造した。化合物をH−NMR分光学によると53:47比の8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマー混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.69 (m), 7.61 (d), 7.29 (dd), 6.18 (m), 5.94 (m), 5.62 (s), 5.37 (1H, d, S), 5.01 (1H, d, R), 4.43 (m), 2.81 (m), 2.60 (m), 2.34 (m), 2.32 (s), 2.26 - 2.04 (m), 1.92 - 1.72 (m), 1.45 (s), 1.44 (s), 1.27 - 1.09 (m), 1.02 (s), 1.00 (s);APCI-MS:m/z 549 [MH+]。
実施例42
S−(シアノメチル)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−8−(2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
中間体14およびブロモアセトニトリルから、実施例36に記載した方法に従い製造した。化合物をH−NMR分光学によると67:33比の8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマー混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.65 (1H, td, R), 7.50 - 7.37 (m), 7.31 - 7.22 (m), 7.19 - 7.07 (m), 6.45 (1H, s, S), 6.18 (1H, dd, S), 6.17 (1H, dd, R), 5.94 (m), 5.88 (1H, s, R), 5.40 (1H, d, S), 4.99 (1H, d, R), 4.43 (m), 3.75 (2H, dd, R), 3.58 (2H, dd, S), 2.90 (m), 2.60 (td), 2.38 - 2.05 (m), 1.92 - 1.70 (m), 1.44 (s), 1.24 - 1.08 (m), 1.05 (3H, s, R), 1.04 (3H, s, S);APCI-MS:m/z 524 [MH+]。
実施例43
S−(フルオロメチル)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−8−(2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
中間体14およびブロモフルオロメタンから、実施例36に記載した方法に従い製造した。化合物をH−NMR分光学によると66:34比の8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマー混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.65 (1H, td, R), 7.50 - 7.36 (m), 7.32 - 7.22 (m), 7.18 - 7.05 (m), 6.44 (1H, s, S), 6.17 (m), 6.03 - 5.56 (m), 5.40 (1H, d, S), 5.01 (1H, d, RS), 4.43 (m), 2.85 (s), 2.60 (td), 2.39 - 2.05 (m), 1.92 - 1.71 (m), 1.44 (s), 1.21 - 1.11 (m), 1.03 (3H, s, R), 1.02 (3H, s, S);APCI-MS:m/z 517 [MH+]。
実施例44
S−メチル(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−8−(2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート
Figure 2011513303
中間体14およびヨードメタンから、実施例36に記載した方法に従い製造した。化合物をH−NMR分光学によると68:32比の8−(R)−および8−(S)−ジアステレオマー混合物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.65 (1H, td, R), 7.49 - 7.36 (m), 7.31 - 7.21 (m), 7.18 - 7.05 (m), 6.42 (1H, s, S), 6.17 (m), 5.94 (m), 5.84 (1H, s, R), 5.38 (1H, d, S), 4.99 (1H, d, R), 4.42 (m), 2.80 (m), 2.60 (td), 2.38 - 2.04 (m), 1.92 - 1.70 (m), 1.44 (s), 1.28 - 1.07 (m), 1.00 (3H, s, R), 0.99 (3H, s, S);APCI-MS:m/z 499 [MH+]。
ヒトグルココルチコイド受容体(GR)アッセイ
アッセイは、Panvera/Invitrogen(Part number P2893)からの市販キットを利用した。アッセイ技術は蛍光偏光である。本キットは、組み換えヒトGR(Panvera, Part number P2812)、FluoromoneTM標識トレーサー(GS Red, Panvera, Part number P2894)および安定化ペプチド10X(Panvera, Part number P2815)を使用する。GRおよび安定化ペプチド試薬は−70℃で貯蔵し、GS Redは−20℃で貯蔵する。1M DTT(Panvera, Part number P2325、−20℃で貯蔵)およびGRスクリーニング緩衝液10X(Panvera, Part number P2814、最初は−70℃で貯蔵するが、一度融解したら室温で貯蔵)もまたキットに含まれる。全ての試薬について凍結/融解の繰り返しを避ける。GRスクリーニング緩衝液10Xは、100mM リン酸カリウム、200mM モリブデン酸ナトリウム、1mM EDTAおよび20%DMSOを含む。
試験化合物(1μL)およびコントロール(1μL)の100%DMSO溶液を、黒色ポリスチレン384ウェルプレート(Greiner low volume black flat-bottom, part number 784076)に添加した。0%コントロールは100%DMSOであり、100%コントロールは10μM デキサメサゾンであった。背景溶液(8μL;アッセイ緩衝液10X、安定化ペプチド、DTTおよび氷冷MQ水)を背景ウェルに添加した。GS Red溶液(7μL;アッセイ緩衝液10X、安定化ペプチド、DTT、GS Redおよび氷冷水)を背景ウェル以外の全てのウェルに添加した。GR溶液(7μL;アッセイ緩衝液10X、安定化ペプチド、DTT、GRおよび氷冷水)を全ウェルに添加した。プレートを密閉し、暗所で室温で2時間インキュベートした。プレートをAnalystプレートリーター(LJL Biosystems/Molecular Devices Corporation)または蛍光偏光の記録ができる他の類似のプレートリーダーで読んだ(励起波長530nm、放出波長590nmおよび561nmで二色鏡)。IC50値をXLfit model 205を使用して計算し、表1に示す。
Figure 2011513303

Claims (14)


  1. Figure 2011513303
    〔式中、
    は酸素原子であり;
    は水素、フッ素または塩素原子であり;
    は水素、フッ素または塩素原子またはメチル基であり;
    は−C(O)−Y−Rであり;
    Yは酸素または硫黄原子または基>NRであり;
    およびRは、それらが結合している炭素原子と一体となって1,3−ジオキソラニル基を形成し、これは、所望によりアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン架橋基を介して該1,3−ジオキソラニル基に結合してよい5−10員芳香族またはヘテロ芳香環系により置換されており、この環系自体所望によりハロゲン、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
    はC−Cアルキル、C−CアルケニルまたはC−Cアルキニル基であり、この各々は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cハロアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cアルキルカルボニル、C−Cアルキルカルボニルオキシ、C−Cアルコキシカルボニル、−S(O)、−NHR10、および−NR1112から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
    mは0、1または2であり;
    は水素原子または基Rであるか、またはRと結合して3−8員の、飽和または部分的に飽和の所望により窒素、酸素および硫黄から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよいヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環は所望によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cハロアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cアルキルカルボニル、C−Cアルキルカルボニルオキシ、C−Cアルコキシカルボニル、−S(O)13および−NR1415から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
    nは0、1または2であり;
    、R10、R11、R12、R13、R14およびR15は各々独立してC−Cアルキル基またはアリール基であり、この各々は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cハロアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cアルキルカルボニル、C−Cアルキルカルボニルオキシ、C−Cアルコキシカルボニル、−S(O)16および−NR1718から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そしてR14およびR15は、各々さらに水素原子であってもよく;
    pは0、1または2であり;そして
    16、R17およびR18は各々独立して水素原子またはC−Cアルキル基である。〕
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. が酸素原子であり;
    が水素、フッ素または塩素原子であり;
    が水素、フッ素または塩素原子またはメチル基であり;
    が−C(O)−Y−Rであり;
    Yが酸素または硫黄原子または基>NRであり;
    およびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって1,3−ジオキソラニル基を形成し、これは、所望によりアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン架橋基を介して該1,3−ジオキソラニル基に結合してよい5−10員ヘテロ芳香環系によって置換されており;
    がC−Cアルキル、C−CアルケニルまたはC−Cアルキニル基であり、この各々は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cハロアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cアルキルカルボニル、C−Cアルキルカルボニルオキシ、C−Cアルコキシカルボニル、−S(O)、−NHR10、および−NR1112から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
    mが0、1または2であり;
    が水素原子または基Rであるか、またはRと結合して3−8員の、飽和または部分的に飽和の所望により窒素、酸素および硫黄から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよいヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環は所望によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cハロアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cアルキルカルボニル、C−Cアルキルカルボニルオキシ、C−Cアルコキシカルボニル、−S(O)13および−NR1415から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
    nが0、1または2であり;
    、R10、R11、R12、R13、R14およびR15が各々独立してC−Cアルキル基またはアリール基であり、この各々は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cハロアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cアルキルカルボニル、C−Cアルキルカルボニルオキシ、C−Cアルコキシカルボニル、−S(O)16および−NR1718から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そしてR14およびR15が、各々さらに水素原子であってもよく;
    pが0、1または2であり;そして
    16、R17およびR18が各々独立して水素原子またはC−Cアルキル基である;
    請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. およびRが各々独立して水素原子またはフッ素原子である、請求項1または2に記載の化合物。
  4. Yが硫黄原子である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
  5. がC−CアルキルまたはC−Cアルキニル基であり、この各々は、所望によりヒドロキシル、フッ素およびシアノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
  6. およびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって1,3−ジオキソラニル基を形成し、これは、5−6員芳香族またはヘテロ芳香環系により置換されており、この環系自体所望によりハロゲン、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい、請求項1に記載の化合物。
  7. 環系がフラニル、チエニル、イソオキサゾリルまたはフェニルである、請求項6に記載の化合物。
  8. 式(IB):
    Figure 2011513303
    〔式中、R、R、R、RおよびRは請求項1または2に定義した通りである。〕
    である、請求項1または2に記載の化合物。
  9. 下記のものである、請求項1に記載の化合物:
    S−(シアノメチル)(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−8−(2−フリル)−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]−インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(4−ヒドロキシブト−2−イン−1−イル)(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−8−(2−フリル)−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]−インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−8−(2−フリル)−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]−インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−メチル(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8S,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−(2−チエニル)−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−メチル(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8S,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(5−メチル−2−フリル)−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−メチル(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(5−メチル−2−フリル)−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−(2−チエニル)−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(5−メチル−2−フリル)−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(5−クロロ−2−フリル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(1−ベンゾフラン−2−イル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(3−メチル−2−チエニル)−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−(2−チエニル)−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−キノリン−6−イル−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−8−(2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(2−メチルフェニル)−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−8−(3−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(3−シアノフェニル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−8−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−8−(2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(4−クロロフェニル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(4−クロロフェニル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−フェニル−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(シアノメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−フェニル−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(フルオロメチル)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4b,12−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(フルオロメチル)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−8−フラン−2−イル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(フルオロメチル)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−チオフェン−2−イル−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(シアノメチル)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−8−(2,4−ジメチルフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(シアノメチル)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−8−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−メチル(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS)−8−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−メチル(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,8S,9aR,10aS,10bS)−8−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(シアノメチル)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(フルオロメチル)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−メチル(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(シアノメチル)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−8−(2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、
    S−(フルオロメチル)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−8−(2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート、または
    S−メチル(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)−8−(2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−2−オキソ−2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−6bH−ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−6b−カルボチオエート。
  10. 請求項1に記載した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって
    (i) 式(II)
    Figure 2011513303
    〔式中、R20およびR21は各々独立してC−Cアルキル基であり、そしてR、R、RおよびRは式(I)で定義した通りである。〕
    の化合物と、式(III)
    OCH−X−R22
    〔式中、Xは結合またはアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン架橋基であり、そしてR22は所望によりハロゲン、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい5−10員芳香族またはヘテロ芳香環系である。〕
    の化合物を反応させるか、または
    (ii) Yが硫黄原子であるとき、式(IV)
    Figure 2011513303
    〔式中、R23は硫黄−保護基であり、そしてR、R、R、RおよびRは式(I)で定義した通りである。〕
    の化合物を加水分解し、続いて式(V)
    −L
    〔式中、Lは脱離基であり、そしてRは式(I)で定義した通りである。〕
    の化合物と反応させ、そして所望によりその後に下記工程の1種以上を行う:
    ● 式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換する
    ● 任意の保護基を除去する
    ● 薬学的に許容される塩を形成する
    ことを含む、方法。
  11. 請求項1〜9のいずれかに記載した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
  12. 喘息、慢性閉塞性肺疾患またはアレルギー性鼻炎の処置に使用するための、請求項1〜9のいずれかに記載した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 閉塞性気道疾患を有する、または該疾患のリスクのある患者における該疾患の処置方法であって、患者に治療的有効量の請求項1〜9のいずれかに記載した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  14. 請求項1〜9のいずれかに記載した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および:
    ・ 選択的βアドレナリン受容体アゴニスト;
    ・ ホスホジエステラーゼ阻害剤;
    ・ プロテアーゼ阻害剤;
    ・ 抗コリン剤;
    ・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター;および
    ・ キナーゼ機能の阻害剤
    から独立して選択される1種以上の薬剤の、組み合わせ剤。
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