KR20110005236A - １６ 알파, １７ 알파-아세탈 글루코코르티코스테로이드 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

１６ 알파, １７ 알파-아세탈 글루코코르티코스테로이드 유도체 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 요법에서의 그의 용도를 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00121

상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

１６ 알파, １７ 알파-아세탈 글루코코르티코스테로이드 유도체 및 그의 용도 {16 ALPHA, 17 ALPHA-ACETAL GLUCOCORTICOSTEROIDAL DERIVATIVES AND THEIR USE}
본 발명은 글루코코르티코스테로이드 수용체 효능제 활성을 갖는 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 특히 염증성 및 알러지성 상태의 치료에 있어서 그의 치료 용도에 관한 것이다.
소염 특성을 갖는 글루코코르티코스테로이드 (GC)는 공지되어 있고, 질환, 예컨대 염증성 관절염 (예를 들어 류마티스성 관절염, 강직성 척추염 및 건선성 관절병증), 다른 류마티스성 질환, 예컨대 전신성 홍반성 루푸스, 피부경화증, 맥관염, 예를 들어 측두 동맥염 및 결절성 다발동맥염, 염증성 장 질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염, 폐 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 기도 질환, 및 또한 기타 많은 상태, 예컨대 류마티스성 다발성근육통의 치료에 널리 사용되고 있다. GC는 또한 그의 면역억제 특성으로 인해서 이식 거부의 예방 및 치료에 매우 광범위하게 사용되어 왔다. 마지막으로, GC는 그의 항-종양 효과로 인해 수많은 악성 종양에서 사용되어 왔다.
GC는 핵 수용체 거대부류의 구성원인 특정 글루코코르티코이드 수용체 (GR)를 통해 작용한다. 리간드 결합은 수용체 이량체화, DNA 결합 및 전사 활성화를 촉진한다. GC 작용의 이러한 메카니즘은 시험관내에서 잘 규명되어 있으며, 시상하부-뇌하수체-부신계의 조절, 글루코스신합성의 조절 뿐만이 아니라 소염 유전자, 예컨대 미토겐-활성화 단백질 키나제 포스파타제-1 (MKP-1) 및 분비성 백혈구 프로테아제 억제제 (SLPI)의 생체내 전사의 조절에 중요하다. 리간드-결합된 수용체는 또한 전사 인자, 예컨대 AP-1 및 NFκB (염증성 반응에 중요하게 관여함)의 활성을 방해함으로써 이량체화와 무관한 방식으로 유전자 전사를 저해할 수 있다.
리간드 결합 후에 GR은 세포의 세포질에서 핵으로 전위되어, 표적 유전자의 조절 영역에 있는 글루코코르티코이드 반응 요소에 결합한다. 이후, 활성화된 GR은 공동-인자, 예를 들어 글루코코르티코이드 수용체 상호작용 단백질 1 (GRIP-1) 및 스테로이드 수용체 공동-활성화제 1 (SRC1)을 동원한다. 이러한 보조 단백질은 상기 수용체에 결합하고 GR을 일반 전사 기구와 연결시켜 표적 유전자의 전사를 구동한다.
전사에 대한 글루코코르티코이드의 효과는 활성화된 GR과 표적 DNA의 직접 결합, 동종이량체화 및 공동-활성화제의 동원 모두에 의해 매개될 수 있고 ("전사활성화(transactivation)"로서 공지됨), 또한 GR이 AP-1 및 NFκB와 같은 다른 전사 인자 기능을 방해하여 상기의 다른 전사 인자와 복합체를 형성해서 이것이 그의 표적 유전자에 결합하는 것을 방지함으로써 AP-1 또는 NFκB에 의해 정상적으로 상향조절되는 유전자의 억제를 야기하여 매개될 수도 있다 ("전사억제(transrepression)"로서 공지됨). 수용체 활성의 이러한 2가지 방식은 구분가능하고, NFκB 활성에 대한 음성 효과는 전사활성화의 부재하에도 유지될 수 있다. 전사억제는 GR의 치료상 바람직한 소염 활성의 매개에 크게 관여한다고 여겨진다. 흥미롭게도, AP-1 또는 NFκB의 억제에 대한 IC50 (0.04 nM)은 표적 유전자의 활성화에 대한 EC50 (5 nM)보다 낮고, 염증성 질환에 걸린 환자를 치료하기 위해서는 더 높은 용량의 GC가 종종 요구된다. 한 설명은 염증 부위에서 발현되는 사이토킨이 예를 들어 AP-1 또는 NFκB를 활성화시켜서 상대적인 글루코코르티코이드 내성을 유도할 수 있다는 것이다. 이것은 NFκB의 활성화에 의한 많은 전-염증성 사이토킨 신호로서 중요하고, GC의 주요 소염 작용은 NFκB 작용을 방해함으로써 매개된다고 여겨진다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 산소 원자를 나타내고,
R2는 수소, 불소 또는 염소 원자를 나타내고,
R3은 수소, 불소 또는 염소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
R4는 -C(O)-Y-R7을 나타내고,
Y는 산소 또는 황 원자 또는 >NR8기를 나타내고,
R5와 R6은 이것들이 부착된 탄소 원자와 함께 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 연결기를 통해 임의로 부착된 5원 내지 10원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리계로 치환된 1,3-디옥솔라닐기를 형성하고, 상기 고리계 자체는 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
R7은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐의 기를 나타내고, 이것 각각은 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐옥시, C1-C6알콕시카르보닐, -S(O)mR9, -NHR10 및 -NR11R12로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
m은 0, 1 또는 2이고,
R8은 수소 원자 또는 R7기를 나타내거나, 또는 R7과 연결되어 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하는 3원 내지 8원의 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐옥시, C1-C6알콕시카르보닐, -S(O)nR13 및 -NR14R15로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1-C6알킬기 또는 아릴기를 나타내고, 이것 각각은 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐옥시, C1-C6알콕시카르보닐, -S(O)pR16 및 -NR17R18로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, R14 및 R15는 각각 추가로 수소 원자를 나타낼 수 있고,
p는 0, 1 또는 2이며,
R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타낸다.
본 발명의 한 측면에 따라, 화학식 I의 화합물은
R1이 산소 원자를 나타내고,
R2가 수소, 불소 또는 염소 원자를 나타내고,
R3이 수소, 불소 또는 염소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
R4가 -C(O)-Y-R7을 나타내고,
Y가 산소 또는 황 원자 또는 >NR8기를 나타내고,
R5와 R6이 이것들이 부착된 탄소 원자와 함께 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 연결기를 통해 임의로 부착된 5원 내지 10원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리계로 치환된 1,3-디옥솔라닐기를 형성하고,
R7이 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐의 기를 나타내고, 이것 각각은 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐옥시, C1-C6알콕시카르보닐, -S(O)mR9, -NHR10 및 -NR11R12로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
m이 0, 1 또는 2이고,
R8이 수소 원자 또는 R7기를 나타내거나, 또는 R7과 연결되어 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하는 3원 내지 8원의 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐옥시, C1-C6알콕시카르보닐, -S(O)nR13 및 -NR14R15로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
n이 0, 1 또는 2이고,
R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15가 각각 독립적으로 C1-C6알킬기 또는 아릴기를 나타내고, 이것 각각은 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐옥시, C1-C6알콕시카르보닐, -S(O)pR16 및 -NR17R18로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, R14 및 R15는 각각 추가로 수소 원자를 나타낼 수 있고,
p가 0, 1 또는 2이며,
R16, R17 및 R18이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내는
화합물이다.
본 명세서의 내용에서, 달리 언급되지 않는 한, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 치환기 또는 치환기 내의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기는 선형 또는 분지형일 수 있다. C1-C6알킬의 기/잔기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 포함한다. C2-C6알케닐 및 C2-C6알키닐의 기/잔기의 예는 에테닐, 프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-펜테닐, 1-헥세닐, 1,3-부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1-헥사디에닐, 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐 및 1-헥시닐을 포함한다. 유사하게, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 연결기는 고리형, 선형 또는 분지형일 수 있고, 예를 들어 최대 총 8개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. C1-C6알킬렌 연결기의 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, n-펜틸렌, n-헥실렌, 1-메틸에틸렌, 2-메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1-에틸에틸렌, 2-에틸에틸렌, 1-, 2- 또는 3-메틸프로필렌 및 1-, 2- 또는 3-에틸프로필렌을 포함하고, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 C2-C6알케닐렌 연결기는 비닐리덴, 에테닐렌 (비닐렌), 프로페닐렌, 메틸에테닐렌, 1-프로페닐리덴, 2-프로페닐리덴, 3-메틸프로페닐렌, 3-에틸프로페닐렌, 1,3-디메틸프로페닐렌, 2,3-디메틸프로페닐렌, 3,3-디메틸프로페닐렌, 3-에틸-1-메틸프로페닐렌, 1,3,3-트리메틸프로페닐렌 및 2,3,3-트리메틸프로페닐렌을 포함하며, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 C2-C6알키닐렌 연결기는 에티닐렌, 프로피닐렌 및 2-부티닐렌을 포함한다. C1-C6할로알킬 또는 C1-C6할로알콕시 치환기/잔기는 1개 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 할로겐 원자를 포함할 것이고, 이의 예는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 펜타플루오로에틸을 포함한다. C1-C6히드록시알킬 치환기/잔기는 1개 이상의 히드록실기, 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의 히드록실기를 포함할 것이고, 이의 예는 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 및 -CH(CH2OH)2를 포함한다. 명백히 하기 위해서, R8에서 "헤테로시클릭 고리"의 정의는 불안정한 구조 또는 임의의 O-O 또는 O-S 결합을 포함하려는 것이 아니고, 치환기가 존재한다면 이것이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
"아릴"기는 모노-, 바이- 또는 트리-시클릭 카르보시클릭 방향족 라디칼을 지칭하고, 공유 결합에 의해 직접 연결된 2개의 모노시클릭 카르보시클릭 방향족 고리를 갖는 라디칼을 포함한다. 이러한 라디칼의 예는 페닐, 나프틸, 바이페닐, 플루오레닐 및 인데닐이다.
화학식 I에서 임의의 화학적 잔기 또는 기가 임의로 치환된 것으로 기재된 경우, 상기 잔기 또는 기가 치환되지 않을 수도 있고 1개 이상의 명시된 치환기로 치환될 수도 있음을 인지할 것이다. 치환기의 수 및 성질은 입체적으로 바람직하지 않은 조합은 피하도록 선택될 것이라는 점을 인지할 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R2는 수소 또는 불소 원자, 특히 불소 원자를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, R3은 수소 또는 불소 원자, 특히 불소 원자를 나타낸다.
R3이 메틸기를 나타내는 경우, R3이 부착된 고리 탄소 원자는 하기 화학식 IA로 예시되는 바와 같이 불포화일 수 있다:
<화학식 IA>
Figure pct00002
(여기서, R1, R2, R4, R5 및 R6은 화학식 I에서 정의된 바와 같음).
R4는 -C(O)-Y-R7 (여기서, Y는 산소 또는 황 원자 또는 >NR8기, 바람직하게는 황 원자를 나타내고, R7은 상기 정의된 바와 같음)을 나타낸다.
R5와 R6은 이것들이 부착된 탄소 원자와 함께 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 연결기를 통해 임의로 부착된 5원 내지 10원 또는 5원 내지 9원 또는 5원 또는 6원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리계로 치환된 1,3-디옥솔라닐기를 형성하고, 여기서의 상기 연결기는 바람직하게는 최대 총 8개의 탄소 원자, 예를 들어 1개 내지 6개 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 상기 고리계 자체는 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 시아노, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어 2개, 3개 또는 4개, 특히 1개 또는 2개)의 치환기로 임의로 치환된다. 방향족 또는 헤테로방향족 고리계에서의 바람직한 치환기는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시를 포함한다.
상기 방향족 또는 헤테로방향족 고리계는 모노시클릭, 바이시클릭 (예를 들어 6,6- 또는 6,5-융합된 바이시클릭) 또는 트리시클릭 고리계일 수 있고, 이러한 모노시클릭 고리 2개를 갖거나, 또는 공유 결합으로 직접 연결된 이러한 모노시클릭 고리 1개 및 모노시클릭 아릴 고리 1개를 갖는 라디칼을 포함한다. 헤테로방향족 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유할 것이다. 이러한 방향족 및 헤테로방향족 고리계의 예는 페닐, 나프틸, 바이페닐, 플루오레닐, 인데닐, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 피롤릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤족사졸릴, 퓨리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐 및 프테리디닐을 포함한다. 바람직한 방향족 또는 헤테로방향족 고리계는 페닐, 푸라닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐 및 이속사졸릴, 특히 페닐, 푸라닐 및 티에닐을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5와 R6은 이것들이 부착된 탄소 원자와 함께 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 연결기를 통해 임의로 부착된 5원 또는 6원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리계로 치환된 1,3-디옥솔라닐기를 형성하고, 상기 고리계 자체는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5와 R6은 이것들이 부착된 탄소 원자와 함께 5원 헤테로방향족 고리로 치환된 1,3-디옥솔라닐기를 형성하고, 여기서의 상기 헤테로방향족 고리 자체는 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
추가의 실시양태에서, R5와 R6은 이것들이 부착된 탄소 원자와 함께 푸라닐, 티에닐 또는 이속사졸릴의 기로 치환된 1,3-디옥솔라닐기를 형성하고, 이것 각각은 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
추가의 실시양태에서, R5와 R6은 이것들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐기로 치환된 1,3-디옥솔라닐기를 형성하고, 상기 페닐기 자체는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
R7은 C1-C6 또는 C1-C4알킬, C2-C6 또는 C2-C4알케닐 또는 C2-C6 또는 C2-C4알키닐의 기를 나타내고, 이것 각각은 히드록실, 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 시아노, 니트로, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬, C2-C6 또는 C2-C4알케닐, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2할로알킬, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2히드록시알킬, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알콕시, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2할로알콕시, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬카르보닐, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬카르보닐옥시, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알콕시카르보닐, -S(O)mR9, -NHR10 및 -NR11R12로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R7은 C1-C3알킬 (특히, 메틸), C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐 (특히, 부티닐, 예컨대 2-부티닐)의 기를 나타내고, 이것 각각은 히드록실, 불소, 염소, 시아노, 니트로, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알콕시카르보닐, -S(O)nR9, -NHR10 및 -NR11R12로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
또다른 실시양태에서, R7은 메틸 또는 부티닐의 기를 나타내고, 이것 각각은 히드록실, 불소 또는 시아노의 기로 임의로 치환될 수 있다.
R8은 수소 원자 또는 R7기를 나타내거나, 또는 R7과 연결되어 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자 (예를 들어 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자)를 임의로 함유하는 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원의 포화 또는 부분 포화 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 히드록실, 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 시아노, 니트로, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬, C2-C6 또는 C2-C4알케닐, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2할로알킬, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2히드록시알킬, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알콕시, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2할로알콕시, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬카르보닐, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬카르보닐옥시, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알콕시카르보닐, -S(O)nR13 및 -NR14R15로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 치환기로 임의로 치환된다.
3원 내지 8원의 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리의 예는 모르폴린, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 3-피롤린 및 티오모르폴린을 포함한다.
R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1-C6 또는 C1-C4알킬기 또는 아릴기를 나타내고, 이것 각각은 히드록실, 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 시아노, 니트로, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬, C2-C6 또는 C2-C4알케닐, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2할로알킬, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2히드록시알킬, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알콕시, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2할로알콕시, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬카르보닐, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬카르보닐옥시, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알콕시카르보닐, -S(O)pR16 및 -NR17R18로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, R14 및 R15는 각각 추가로 수소 원자를 나타낼 수 있다.
R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬기를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IB를 갖는다:
<화학식 IB>
Figure pct00003
(여기서, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음).
한 측면에서, 본 발명은
R1이 산소 원자를 나타내고,
R2가 수소 또는 불소 원자를 나타내고,
R3이 수소 또는 불소 원자를 나타내고,
R4가 -C(O)-Y-R7을 나타내고,
Y가 황 원자를 나타내고,
R5와 R6이 이것들이 부착된 탄소 원자와 함께 5원 내지 10원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리계로 치환된 1,3-디옥솔라닐기를 형성하고, 상기 고리계 자체는 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며,
R7이 C1-C6알킬 또는 C2-C6알키닐의 기를 나타내고, 이것 각각은 히드록실, 할로겐 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는
화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 이것들의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 화합물의 예는 다음을 포함한다:
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-8-(2-푸릴)-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]-인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(4-히드록시부트-2-인-1-일)(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-8-(2-푸릴)-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]-인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-8-(2-푸릴)-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]-인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-메틸 (4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8S,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-(2-티에닐)-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-메틸 (4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(2,4-디플루오로페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(2,4-디플루오로페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8S,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-8-(5-메틸-2-푸릴)-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-메틸 (4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-8-(5-메틸-2-푸릴)-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-(2-티에닐)-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-8-(5-메틸-2-푸릴)-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(5-클로로-2-푸릴)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(1-벤조푸란-2-일)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-8-(3-메틸-2-티에닐)-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-(2-티에닐)-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-퀴놀린-6-일-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-8-(4-메틸페닐)-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-8-(2-플루오로페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-8-(2-메틸페닐)-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-8-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-8-(4-메틸페닐)-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(3-시아노페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-8-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-8-(2-플루오로페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-페닐-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-페닐-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(플루오로메틸)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-8-푸란-2-일-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(플루오로메틸)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-티오펜-2-일-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(시아노메틸)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-8-(2,4-디메틸페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(시아노메틸)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-8-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-메틸 (4aR,4bS,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS)-8-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-메틸 (4aR,4bS,5S,6aS,6bS,8S,9aR,10aS,10bS)-8-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(시아노메틸)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(플루오로메틸)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-메틸 (4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(시아노메틸)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-8-(2-플루오로페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
S-(플루오로메틸)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-8-(2-플루오로페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트, 및
S-메틸 (4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-8-(2-플루오로페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트.
상기 나열한 각각의 화학적 화합물이 본 발명의 특별하고 독립적인 측면을 나타낸다는 것에 주목해야 한다.
추가로, 본 발명은
(i) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
(ii) Y가 황 원자를 나타내는 경우에는 하기 화학식 IV의 화합물을 가수분해한 후에 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계, 및
임의로는, 이후에
ㆍ 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 전환시키는 단계,
ㆍ 임의의 보호기를 제거하는 단계,
ㆍ 제약상 허용가능한 염을 형성하는 단계
의 절차 중 하나 이상을 수행하는 단계
를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다:
<화학식 II>
Figure pct00004
<화학식 III>
OCH-X-R22
<화학식 IV>
Figure pct00005
<화학식 V>
R7-L
상기 식에서,
R20 및 R21은 각각 독립적으로 C1-C6알킬 (예를 들어 메틸)기를 나타내고,
X는 결합 또는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 연결기를 나타내고,
R22는 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5원 내지 10원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리계를 나타내고,
R23은 황-보호기 (예를 들어 -C(O)N(CH3)2)를 나타내고,
L은 이탈기 (예를 들어 할로겐 원자)를 나타내며,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
상기 단계 (i)은 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 디클로로에탄의 존재하에 예를 들어 25℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행된다. 추가로, 상기 반응물에 촉매, 예컨대 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트 (BMIMPF6) 및 과염소산을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 시판되는 것으로 문헌에 공지되어 있는 것이거나, 또는 공지의 기술을 이용하여 쉽게 제조될 수 있으며, 예를 들어 WO 2004/052912 및 WO 2007/054974를 참조한다.
상기 단계 (ii)는 유기 용매의 존재하에 예를 들어 25℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행된다. 가수분해 반응은 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 N,N-디메틸아세트아미드의 존재하에 적절한 가수분해제, 예를 들어 탄산칼륨 또는 황화수소나트륨을 사용하여 편리하게 수행된다. 화학식 V의 화합물과의 이후 반응은 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에 편리하게 수행된다.
화학식 III, IV 및 V의 화합물은 시판되는 것으로 문헌에 공지되어 있는 것이거나, 또는 공지의 기술을 이용하여 쉽게 제조될 수 있다.
당업자는 본 발명의 방법에서 시약 내의 히드록실기 또는 아미노기와 같은 특정 관능기가 보호기로 보호될 필요가 있을 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 제조는 적절한 단계에서 1개 이상의 보호기 제거를 포함할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 (['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)])에 기재되어 있다.
상기한 화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용가능한 염, 바람직하게는 산 부가 염, 예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 트리플루오로아세테이트, 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 피루베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 용매화된 형태, 예를 들어 수화된 형태, 및 또한 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 이러한 모든 용매화된 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명이 화학식 I의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성질체 (회전장애이성질체 포함) 및 라세미체를 비롯한 이것들의 혼합물의 사용을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 호변이성질체 및 이것들의 혼합물을 사용하는 것도 본 발명의 한 측면을 구성한다. 거울상이성질체적으로 및 부분입체이성질체적으로 순수한 형태가 특히 요망된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 의약품으로서의 활성, 특히 글루코코르티코이드 수용체 활성의 조정제로서의 활성을 갖기 때문에 다음의 치료에 사용될 수 있다:
1. 호흡기: 기도의 폐쇄성 질환, 예를 들어 천식, 예컨대 기관지 천식, 알러지성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 운동-유발성 천식, 약물-유발성 천식 (아스피린 및 NSAID-유발성 천식 포함) 및 먼지-유발성 천식 (간헐성 및 지속성 천식 둘다, 및 모든 중증도의 천식 포함), 및 기타 원인의 기도 과민반응; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 기관지염, 예컨대 감염성 및 호산구성 기관지염; 기종; 기관지확장증; 낭성 섬유증; 유육종증; 농부 폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 폐 섬유증, 예컨대 원인불명의 섬유성 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항-신생물 요법 및 만성 감염, 예컨대 결핵 및 아스페르길루스증 및 기타 진균 감염의 합병증으로 나타나는 섬유증; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관계의 혈관염 및 혈전증 장애, 및 폐 고혈압; 진해 활성, 예컨대 기도의 염증성 및 분비성 상태와 관련이 있는 만성 기침 및 의인성 기침의 치료; 급성 및 만성 비염, 예컨대 약물성 비염 및 혈관운동성 비염; 다년성 및 계절성 알러지성 비염, 예컨대 신경성 비염 (고초열); 비측(鼻側) 폴립증; 급성 바이러스 감염, 예컨대 일반 감기, 및 호흡기 합포체 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스로 인한 감염,
2. 피부: 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진성 피부병, 및 지연형 과민성 반응; 식물성피부염 및 광선피부염; 지루성 피부염, 포진상 피부염, 편평태선, 경화성 위축성 태선, 괴저성 농피증, 피부 유육종, 원판상 홍반성 루푸스, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 독성 홍반, 피부 호산구증다증, 원형 탈모증, 남성형 탈모, 스위트(Sweet's) 증후군, 웨버-크리스찬(Weber-Christian) 증후군, 다형 홍반; 연조직염 (감염성 및 비-감염성 둘다); 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 기타 이형성 병변; 약물-유발성 장애, 예컨대 고정 약진,
3. 눈: 안검염; 결막염, 예컨대 다년성 및 춘계 알러지성 결막염; 홍채염; 전포도막염 및 후포도막염; 맥락막염; 망막에 영향을 미치는 자가면역성, 퇴행성 또는 염증성 장애; 안염, 예컨대 교감신경성 안염; 유육종증; 감염, 예컨대 바이러스, 진균 및 박테리아 감염,
4. 비뇨생식기: 신염, 예컨대 간질성 신염 및 사구체신염; 신증후군; 방광염, 예컨대 급성 및 만성 (간질성) 방광염 및 휴너(Hunner's) 궤양; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 외음질염; 페로니병; 발기 부전 (남성 및 여성 모두),
5. 동종이식 거부반응: 예를 들어 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식 또는 수혈 후의 급성 및 만성 거부반응; 또는 만성 이식편 대 숙주 질환,
6. 기타 자가면역성 및 알러지성 장애, 예컨대 류마티스성 관절염, 과민성 대장 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 진성 당뇨병, 특발성 혈소판감소성자반병, 호산구성 근막염, 과다-IgE 증후군, 항-인지질 증후군 및 사자리(Sazary) 증후군,
7. 종양: 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양, 및 골수 (백혈병 포함) 및 림프구증식계에 영향을 미치는 악성 종양, 예컨대 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종을 비롯한 통상적인 암의 치료; 전이성 질환 및 종양 재발 및 방종양성 증후군의 예방 및 치료 포함, 및
8. 감염성 질환: 바이러스 질환, 예컨대 생식기 사마귀, 심상성 사마귀, 발바닥 사마귀, B형 간염, C형 간염, 단순 포진 바이러스, 전염성 연속종, 천연두, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 사이토메갈로바이러스 (CMV), 수두 대상포진 바이러스 (VZV), 리노바이러스, 아데노바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자, 파라-인플루엔자; 박테리아 질환, 예컨대 결핵 및 조형 결핵균, 나병; 기타 감염성 질환, 예컨대 진균 질환, 클라미디아, 칸디다, 아스페르길루스, 크립토코쿠스성 수막염, 폐포자충, 크립토스포리디아증, 히스토플라스마증, 톡소플라즈마증, 파동편모충 감염 및 리슈만편모충증.
따라서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 명세서의 내용에서, 용어 "요법"은 달리 구체적으로 나타내지 않는 한은 "예방"을 포함한다. 용어 "치료의" 및 "치료상"도 이와 마찬가지로 간주되어야 한다.
예방은 해당 질환 또는 상태의 사전 에피소드를 경험하였거나, 다르게는 해당 질환 또는 상태에 걸릴 위험이 증가한 것으로 여겨지는 사람의 치료에 특히 적절할 것으로 예상된다. 특정 질환 또는 상태가 발병할 위험이 있는 사람은 일반적으로 그 질환 또는 상태의 가족력이 있는 사람 또는 유전자 시험 또는 스크리닝에 의해 그 질환 또는 상태의 발병에 특별한 감수성이 있는 것으로 확인된 사람을 포함한다.
특히, 본 발명의 화합물 (제약상 허용가능한 염 포함)은 천식 {예컨대 기관지성, 알러지성, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어 만기형 천식 또는 기도 과민반응)}, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 또는 알러지성 비염의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 폐쇄성 기도 질환 또는 상태 (예를 들어 천식 또는 COPD)를 치료하거나 그의 위험을 감소시킬 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 기도 질환 또는 상태 (예를 들어 천식 또는 COPD)를 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
상기 언급된 치료 용도를 위해, 투여되는 투여량은 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 해당 장애에 따라 달라질 것이 당연하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 1일 투여량은 흡입되는 경우에는 체중 1 kg 당 0.05 ㎍ (㎍/kg) 내지 체중 1 kg 당 100 ㎍ (㎍/kg)의 범위일 수 있다. 별법으로, 화합물이 경구 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 1일 투여량은 체중 1 kg 당 0.01 ㎍ (㎍/kg) 내지 체중 1 kg 당 100 mg (mg/kg)의 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 그대로 사용될 수도 있으나, 일반적으로는 화학식 I의 화합물/염 (활성 성분)을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 제약 제제의 선택 및 제조에 대한 통상적인 절차는 예를 들어 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량％ (중량 백분율), 더욱 바람직하게는 0.05 내지 80 중량％, 보다 더욱 바람직하게는 0.10 내지 70 중량％, 훨씬 더욱 바람직하게는 0.10 내지 50 중량％의 활성 성분 (모든 중량 백분율은 전체 조성물을 기준으로 함)을 포함할 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
제약 조성물은, 예를 들어 크림제, 용액제, 현탁액제, 헵타플루오로알칸 (HFA) 에어로졸제 및 건조 분말 제제, 예를 들어 터부할러(Turbuhaler)®로 공지된 흡입 장치 내의 제제의 형태로 (예를 들어 피부 또는 폐 및/또는 기도에) 국소 투여될 수도 있고, 또는 예를 들어 정제, 캡슐제, 시럽제, 산제 또는 과립제 형태로의 경구 투여, 또는 주사용 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함) 멸균 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제 형태로의 비경구 투여, 또는 좌제 형태로의 직장 투여에 의해 전신 투여될 수도 있다.
본 발명의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염)의 건조 분말 제제 및 가압 HFA 에어로졸제는 경구 또는 비측 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입의 경우, 화합물은 미분되는 것이 바람직하다. 미분된 화합물은 바람직하게는 질량 중앙 직경이 10 마이크로미터 (㎛) 미만이며, 분산제, 예컨대 C8-C20지방산 또는 그의 염 (예를 들어 올레산), 담즙산염, 인지질, 알킬 사카라이드, 과플루오르화되거나 폴리에톡실화된 계면활성제, 또는 다른 제약상 허용가능한 분산제의 보조하에 추진제 혼합물 중에 현탁시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 건조 분말 흡입기를 통해 투여될 수도 있다. 흡입기는 단일 또는 다중 투여량의 흡입기일 수 있으며, 호흡 구동 건조 분말 흡입기일 수 있다.
한가지 가능성은 본 발명의 미분된 화합물을 담체 물질, 예를 들어 단당류, 이당류 또는 다당류, 당 알콜 또는 또다른 폴리올과 함께 혼합하는 것이다. 적합한 담체는 당, 예를 들어 락토스, 글루코스, 라피노스, 멜레지토스, 락티톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 만니톨 및 전분이다. 별법으로, 미분된 화합물을 또다른 물질로 코팅할 수 있다. 분말 혼합물은 또한 원하는 투여량의 활성 화합물을 함유하는 각각의 경질 젤라틴 캡슐에 분산시킬 수도 있다.
또다른 가능성은 미분된 분말을 흡입 절차 동안 파괴되는 구형 물질로 가공하는 것이다. 이들 구형화된 분말을 투여 유닛이 원하는 투여량을 계량한 후에 환자가 흡입하도록 하는 다중투여 흡입기, 예를 들어 터부할러®로 공지되어 있는 흡입기의 약물 저장소에 충전할 수 있다. 상기 시스템과 관련하여 활성 성분은 담체 물질과 함께 또는 담체 물질 없이 환자에게 전달된다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 보조제 또는 담체, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로스 유도체; 결합제, 예를 들어 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합한 후에 정제로 압착시킬 수 있다. 코팅된 정제가 요구되는 경우, 상기한 바와 같이 제조한 코어를 예를 들어 아라비아 고무, 젤라틴, 활석 및 이산화티탄을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 코팅할 수 있다. 별법으로, 정제는 쉽게 휘발될 수 있는 유기 용매 중에 용해시킨 적합한 중합체로 코팅할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제를 제조하는 경우, 본 발명의 화합물을 예를 들어 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 상기 언급한 정제용 부형제를 사용한 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 액체 또는 반-고체 제제를 경질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 시럽제 또는 현탁액제, 예를 들어 본 발명의 화합물을 함유하고 나머지는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물인 용액제의 형태일 수 있다. 임의로, 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 사카린 및/또는 증점제로서의 카르복시메틸셀룰로스 또는 당업계에 공지된 다른 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염)은 또한 상기한 상태의 치료에 사용되는 다른 화합물과 함께 투여될 수도 있다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제가 동시에 또는 순차적으로 투여되거나, 또는 열거된 상태들 중 하나 이상을 치료하기 위한 또다른 치료제(들)과의 조합 제제로 투여되는 조합 요법에 관한 것이다.
특히, 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 알러지성 비염, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 건선 및 염증성 장 질환 (이에 제한되지 않음)의 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 하기하는 작용제와 조합할 수 있다: 비-스테로이드성 소염제 (이하, NSAID), 예컨대 비-선택적 시클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제 (국소 또는 전신 적용됨) (예를 들어 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린); 선택적 COX-2 억제제 (예를 들어 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 시클로-옥시게나제 억제 산화질소 공여자 (CINOD); 글루코코르티코스테로이드 (국소, 경구, 근육내, 정맥내 또는 관절내 경로로 투여됨); 메토트렉세이트; 레플루노미드; 히드록시클로로퀸; d-페니실라민; 아우라노핀 또는 다른 비경구 또는 경구 금 제제, 진통제, 디아세레인; 관절내 요법제, 예컨대 히알루론산 유도체; 및 영양 보충제, 예컨대 글루코사민.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 사이토킨 또는 사이토킨 기능의 효능제 또는 길항제 (SOCS 시스템의 조정자와 같이 사이토킨 신호전달 경로에 작용하는 작용제 포함), 예컨대 알파-인터페론, 베타-인터페론 및 감마-인터페론; 인슐린-유사 성장 인자 제I형 (IGF-1); 인터류킨 (IL), 예컨대 IL1 내지 IL17, 및 인터류킨 길항제 또는 억제제, 예컨대 아나킨라; 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체 (예를 들어 인플릭시맙, 아달리무맙 및 CDP-870) 및 TNF 수용체 길항제, 예컨대 이뮤노글로불린 분자 (예를 들어 에타너셉트) 및 저분자량 작용제, 예컨대 펜톡시필린의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 B-림프구를 표적화하는 모노클로날 항체 (예를 들어 CD20 (리툭시맙), MRA-aIL16R) 또는 T-림프구를 표적화하는 모노클로날 항체 (CTLA4-Ig, HuMax Il-15)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 케모카인 수용체 기능 조정자, 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 부류의 경우); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 부류의 경우) 및 CX3CR1 (C-X3-C 부류의 경우)의 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 즉 스트로멜리신, 콜라게나제 및 겔라티나제 뿐만이 아니라 아그레카나제, 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11) 및 MMP-9 및 MMP-12의 억제제 (독시사이클린과 같은 작용제 포함)의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대 질레우톤; ABT-761; 펜레우톤; 테폭살린; 애보트(Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예컨대 제네카(Zeneca) ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 예컨대 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예컨대 L-746,530; 또는 인돌 또는 퀴놀린 화합물, 예컨대 MK-591, MK-886 및 BAY x 1005의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 페노티아진-3-1s, 예컨대 L-651,392; 아미디노 화합물, 예컨대 CGS-25019c; 벤족살라민, 예컨대 온타졸라스트; 벤젠카르복스이미다미드, 예컨대 BIIL 284/260; 및 자피르루카스트, 아브루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 베르루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트 (CGP 45715A) 및 BAY x 7195와 같은 화합물로 구성된 군에서 선택된 류코트리엔 (LT) B4, LTC4, LTD4 및 LTE4에 대한 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예를 들어 메틸크산타닌, 예컨대 테오필린 및 아미노필린; 선택적 PDE 동위효소 억제제, 예컨대 PDE4 억제제, 이소형 PDE4D의 억제제 또는 PDE5 억제제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 히스타민 제1형 수용체 길항제, 예를 들어 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클리진 또는 미졸라스틴 (경구, 국소 또는 비경구 적용됨)의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 양성자 펌프 억제제 (예를 들어 오메프라졸) 또는 위보호성 히스타민 제2형 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 히스타민 제4형 수용체의 길항제의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 알파-1/알파-2 아드레날린수용체 효능제, 혈관수축 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 항-콜린작용제, 예컨대 무스카린성 수용체 (M1, M2 및 M3) 길항제, 예컨대 아트로핀, 히오신, 글리코피롤레이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 베타-아드레날린수용체 효능제 (베타 수용체 아형 1 내지 4 포함), 예컨대 이소프레날린, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 또는 피르부테롤 또는 이것들의 키랄 거울상이성질체의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 크로몬, 예컨대 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 핵 호르몬 수용체, 예컨대 PPAR을 조정하는 작용제의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 이뮤노글로불린 (Ig) 또는 Ig 제제, 또는 Ig 기능을 조정하는 길항제 또는 항체, 예컨대 항-IgE (예를 들어 오말리주맙)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 또다른 전신 또는 국소-적용 소염제, 예컨대 탈리도미드 또는 그의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 아미노살리실레이트 및 술파피리딘, 예컨대 술파살라진, 메살라진, 발살라지드 및 올살라진의 조합물; 및 면역조정제, 예컨대 티오퓨린의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 항-박테리아제, 예컨대 페니실린 유도체, 테트라사이클린, 마크롤리드, 베타-락탐, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸, 흡입용 아미노글리코시드; 항-바이러스제, 예컨대 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 시도포비르, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 자나마비르 및 오셀타마비르; 프로테아제 억제제, 예컨대 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르 및 사퀴나비르; 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 디다노신, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈 또는 지도부딘; 또는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 네비라핀 또는 에파비렌즈의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 심혈관 작용제, 예컨대 칼슘 채널 차단제, 베타-아드레날린수용체 차단제, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제, 지질 저하제, 예컨대 스타틴 또는 피브레이트; 혈액 세포 형태 조정제, 예컨대 펜톡시필린; 혈전용해제 또는 항-응고제, 예컨대 혈소판 응집 억제제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 CNS 작용제, 예를 들어 항-우울제 (예를 들어 세르트랄린), 항-파킨슨병 약물 (예를 들어 데프레닐, L-도파, 로피니롤, 프라미펙솔, MAOB 억제제, 예컨대 셀레진 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 또는 뉴런 산화질소 신타제의 억제제), 또는 항-알쯔하이머 약물, 예컨대 도네페질, 리바스티그민, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 중추-작용 또는 말초-작용 진통제 (예를 들어 아편양제제 또는 그의 유도체), 카르밤아제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 아미트립틸린 또는 다른 항-우울제, 파라세타몰 또는 비-스테로이드성 소염제와 같은 급성 또는 만성 통증 치료용 작용제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 비경구 또는 국소-적용되는 (흡입 포함) 국부 마취제, 예컨대 리그노카인 또는 그의 유도체의 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 랄록시펜과 같은 호르몬제 또는 알렌드로네이트와 같은 바이포스포네이트를 비롯한 항-골다공증 작용제와 조합되어 사용될 수도 있다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 (i) 트립타제 억제제, (ii) 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제, (iii) 인터류킨 전환 효소 (ICE) 억제제, (iv) IMPDH 억제제, (v) 부착 분자 억제제, 예를 들어 VLA-4 길항제, (vi) 카텝신, (vii) 키나제 억제제, 예를 들어 티로신 키나제 (예를 들어 Btk, Itk, Jak3 또는 MAP)의 억제제 (예를 들어 게피티닙(Gefitinib) 또는 이마티닙(Imatinib) 메실레이트), 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (예를 들어 MAP 키나제, 예컨대 p38, JNK, 단백질 키나제 A, B 또는 C, 또는 IKK의 억제제), 또는 세포 주기 조절에 관여하는 키나제 (예를 들어 사이클린 의존성 키나제)의 억제제, (viii) 글루코스-6 포스페이트 데히드로게나제 억제제, (ix) 키닌-B.sub1.- 또는 B.sub2.-수용체 길항제, (x) 항-통풍제, 예를 들어 콜히친, (xi) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들어 알로퓨리놀, (xii) 요산뇨유인제, 예를 들어 프로베네시드, 술핀피라존 또는 벤즈브로마론, (xiii) 성장 호르몬 분비촉진제, (xiv) 형질전환 성장 인자 (TGFβ), (xv) 혈소판-유래의 성장 인자 (PDGF), (xvi) 섬유아세포 성장 인자, 예를 들어 염기성 섬유아세포 성장 인자 (bFGF), (xvii) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), (xviii) 캡사이신 크림, (xix) 타치키닌 NK.sub1. 또는 NK.sub3. 수용체 길항제, 예를 들어 NKP-608C, SB-233412 (탈네탄트) 또는 D-4418, (xx) 엘라스타제 억제제, 예를 들어 UT-77 또는 ZD-0892, (xxi) TNF-알파 전환 효소 억제제 (TACE), (xxii) 유도된 산화질소 신타제 (iNOS) 억제제, (xxiii) TH2 세포에서 발현되는 화학주성인자 수용체-상동성 분자 (예를 들어 CRTH2 길항제), (xxiv) P38의 억제제, (xxv) Toll-유사 수용체 (TLR)의 기능 조정제, (xxvi) P2X7과 같은 퓨린작용성 수용체의 활성 조정제, (xxvii) 전사 인자 활성화 억제제, 예를 들어 NFκB, API 또는 STATS, 또는 (xxviii) 글루코코르티코이드 수용체 효능제의 조합물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 하기로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 작용제의 조합물 (예를 들어 COPD, 천식 또는 알러지성 비염의 치료를 위한 조합물)을 제공한다:
ㆍ 선택적 β2 아드레날린수용체 효능제 (예를 들어 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 피르부테롤 또는 인다카테롤),
ㆍ 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어 PDE4 억제제),
ㆍ 프로테아제 억제제 (예를 들어 호중구 엘라스타제 또는 매트릭스 메탈로프로테아제 MMP-12 억제제),
ㆍ 항-콜린작용제,
ㆍ 케모카인 수용체 기능 조정제 (예를 들어 CCR1 수용체 길항제), 및
ㆍ 키나제 기능 억제제 (예를 들어 키나제 p38 또는 IKK 기능의 억제제).
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 제1 활성 성분의 제제, 및
ㆍ 선택적 β2 아드레날린수용체 효능제,
ㆍ 포스포디에스테라제 억제제,
ㆍ 프로테아제 억제제,
ㆍ 항-콜린작용제,
ㆍ 케모카인 수용체 기능 조정제, 또는
ㆍ 키나제 기능 억제제
인 제2 활성 성분의 제제를 조합하여 포함하는, 요법에서 동시, 순차 또는 개별 사용하기 위한 제약 제품을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 제1 활성 성분의 제제, 및
ㆍ 선택적 β2 아드레날린수용체 효능제,
ㆍ 포스포디에스테라제 억제제,
ㆍ 프로테아제 억제제,
ㆍ 항-콜린작용제,
ㆍ 케모카인 수용체 기능 조정제, 또는
ㆍ 키나제 기능 억제제
인 제2 활성 성분의 제제, 및
필요한 환자에게 상기 제제를 동시, 순차 또는 개별 투여하는 것에 대한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 기존의 암 치료용 치료제와 조합하여 사용될 수도 있으며, 예를 들어 적합한 치료제는 다음을 포함한다:
(i) 의학적 암 연구에 사용되는 것과 같은 항-증식성/항-신생물성 약물 또는 이것들의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로르암부실, 부술판 또는 니트로소우레아); 항-대사물질 (예를 들어 안티폴레이트, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 또는 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 겜시타빈 또는 파클리탁셀); 항-종양 항생제 (예를 들어 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 또는 미트라마이신); 항-유사분열 작용제 (예를 들어 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 또는 비노렐빈, 또는 탁소이드, 예컨대 탁솔 또는 탁소테레); 또는 토포이소머라제 억제제 (예를 들어 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 또는 캄프토테신),
(ii) 세포 증식 억제제, 예컨대 항-에스트로겐 (예를 들어 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 또는 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제 (예를 들어 풀베스트란트), 항-안드로겐 (예를 들어 비칼루트아미드, 플루트아미드, 닐루트아미드 또는 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세릴린), 프로게스토겐 (예를 들어 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 또는 엑세메스탄) 또는 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드,
(iii) 암 세포 침윤을 억제하는 작용제 (예를 들어 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 마리마스타트, 또는 유로키나제 플라스미노겐 활성화인자 수용체 기능의 억제제),
(iv) 성장 인자 기능 억제제, 예를 들어 성장 인자 항체 (예를 들어 항-erbb2 항체 트라스투주맙, 또는 항-erbb1 항체 세툭시맙 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 표피 성장 인자 부류의 억제제 (예를 들어 EGFR류 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙, OSI-774) 또는 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 혈소판-유래 성장 인자 부류의 억제제 또는 간세포 성장 인자 부류의 억제제,
(v) 항-혈관신생제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 작용제 (예를 들어 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙, WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 또는 WO 98/13354에 개시된 화합물), 또는 또다른 메카니즘으로 작용하는 화합물 (예를 들어 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능 억제제 또는 안지오스타틴),
(vi) 혈관 손상 작용제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4, 또는 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 또는 WO 02/08213에 개시된 화합물,
(vii) 안티센스 요법에 사용되는 작용제, 예를 들어 상기 열거된 표적 중 하나에 대해 지시된 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스,
(viii) 유전자 요법 접근법에 사용되는 작용제, 예를 들어 비정상적인 유전자, 예컨대 비정상적인 p53 또는 비정상적인 BRCA1 또는 BRCA2를 대체하기 위한 접근법, GDEPT (유전자-지시된 효소 전구약물 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법, 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 허용성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법에 사용되는 작용제, 또는
(ix) 면역치료 접근법에 사용되는 작용제, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토킨으로의 형질감염법, T-세포 무반응을 감소시키기 위한 접근법, 사이토킨-형질감염된 수상돌기 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 사이토킨-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법 및 항-이디오타입(idiotype) 항체를 사용하는 접근법에 사용되는 작용제.
이하에서는, 본 발명을 하기하는 예시적 실시예를 언급하며 추가로 설명할 것이며, 하기하는 약어가 사용된다:
EtOAc 에틸 아세테이트
DMF N,N-디메틸포름아미드
NaOH 수산화나트륨
Na2SO4 황산나트륨
DMSO 디메틸술폭시드
TFA 트리플루오로아세트산
HCl 염산
Et3N 트리에틸아민
NaSH 황화나트륨
NaHCO3 탄산수소나트륨
MeCN/
CH3CN 아세토니트릴
DCM 디클로로메탄
DMA N,N-디메틸아세트아미드
THF 테트라히드로푸란
aq. 수성
conc. 진한
RT 실온
hr 시간
min. 분
M 몰농도
LC 액체 크로마토그래피
MS 질량 분광법
APCI 대기압 화학적 이온화 방법
NMR 핵 자기 공명
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
일반적 방법
NMR 스펙트럼은 배리언 머큐리-VX(Varian Mercury-VX) 300 MHz 기기 또는 배리언 이노바(Varian Inova) 400 MHz 기기에 기록되었다. 클로로포름-d (H 7.26 ppm), 아세톤-d6 (H 2.05 ppm), 아세토니트릴-d3 (δH 1.94 ppm) 또는 DMSO-d6 (H 2.50 ppm)의 중앙 피크를 내부 참조로 사용하였다.
LC/MS 분석에는 하기 방법을 이용하였다:
인스트루먼트 아질런트(Instrument Agilent) 1100, 컬럼 워터스 시메트리(Column Waters Symmetry) 2.1×30 mm, 질량 APCI, 유속 0.7 mL/분, 파장 254 nm, 용매 A: 물 + 0.1％ TFA, 용매 B: 아세토니트릴 + 0.1％ TFA, 구배 15％→95％/B (2.7분), 95％ B (0.3분).
컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 (0.040 내지 0.063 mm, 머크(Merck))을 사용하여 수행하였다.
정제용 HPLC를 위해서는 크로마실(Kromasil) KR-100-5-C18 컬럼 (250×20 mm, 아크조 노벨(Akzo Nobel)) 및 아세토니트릴/물의 혼합물 (0.1％ TFA) (유속 10 mL/분), 또는 엑스테라(XTerra)® 프렙(Prep) MS C18 OBD™ 컬럼, 5 ㎛, 19×50 mm (아세토니트릴/물/0.1％ NH3) (유속 20 mL/분)을 사용하였다. 검출에는 UV = 254 nm 또는 220 nm를 사용하였다.
달리 언급되지 않는 한, 출발 물질은 시판되는 것이었다. 모든 용매 및 시판되는 시약은 실험 등급의 것이었으며 입수한 대로 사용하였다.
중간체 1
(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-4a,6a,8,8-테트라메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]-인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르복실산
Figure pct00006
과요오드산 (1.486 g, 6.52 mmol)을 디옥산 (20 mL) 및 물 (6 mL) 중 플루오시놀론(Fluocinolone) 아세토니드 (2.95 g, 6.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 개방된 플라스크에서 4.5시간 동안 실온에서 교반하여 차가운 포화 수성 중탄산나트륨에 조심스럽게 붓고, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 100 mL와 1 M NaOH 100 mL 사이에 분배하였다. 유기 상을 버리고, 수성 상을 진한 HCl로 산성화하고 EtOAc 250 mL로 2회 추출하였다. 황산나트륨에서 건조시키고 여과한 후에 용매를 증발시키고 잔류물을 최소량의 EtOAc 중에 용해하고, 석유 에테르 (40℃ 내지 60℃)로 침전시켜서 원하는 생성물 2.62 g (5.98 mmol, 92％)을 수득하였다. APCI-MS: m/z 439.2 [MH+].
중간체 1 (별법의 방법)
(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-4a,6a,8,8-테트라메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]-인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르복실산
Figure pct00007
물 (80 mL) 중 과요오드산 (54.7 g, 240 mmol)의 용액을 1 L 둥근 바닥 플라스크 중의 THF (350 mL) 중 플루오시놀론 아세토니드 (54.3 g, 120 mmol)의 용액에 35℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 35℃에서 6일 동안 교반하였고, LC-MS에서 80％의 생성물 형성이 관찰되었다. 상기 반응 혼합물을 차가운 포화 수성 중탄산나트륨 (1 L)에 조심스럽게 붓고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (1.5 L)로 세척하여 1 M NaOH 500 mL를 물 상에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 1.5 L로 다시 세척하였다. 유기 상을 버리고, 투명한 무색의 알칼리성 물 상을 냉각시킨 후에 5 M HCl로 산성화하였다. 수득된 황색 침전물을 여과하고, 물 500 mL로 2회 세척하고 건조시켜서 원하는 생성물 36.5 g (69％)을 수득하였다. APCI-MS: m/z 439.2 [MH+].
중간체 2
S-{[(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-4a,6a,8,8-테트라메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]-인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-일]카르보닐} 디메틸티오카르바메이트
Figure pct00008
아세톤 (20 mL) 중 중간체 1 (2.62 g, 5.98 mmol) 및 N,N-디메틸티오카르바모일 클로라이드 (2.22 g, 17.93 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (2.5 mL, 17.93 mmol), 요오드화나트륨 (0.22 g, 1.48 mmol) 및 물 (10 mL)로 처리하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, N,N-디메틸 아세트아미드 (10 mL)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 30분 더 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하여 물로 세척하고, 진공하에 70℃에서 건조시켜서 원하는 화합물 2.70 g (86％)을 수득하였다. APCI-MS: m/z 526 [MH+].
중간체 3
(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-4a,6a,8,8-테트라메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]-인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오 S-산
Figure pct00009
메탄올 (15 mL) 중 중간체 2 (2.62 g, 4.98 mmol) 및 탄산칼륨 (1.4 g, 9.97 mmol)의 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 용액을 톨루엔으로 세척하였다. 수성 상을 2 N HCl을 사용하여 pH 약 1.0까지 산성화하고, 생성된 침전물을 여과하여 물로 세척하고 공기 건조시켜서 표제 화합물 1.81 g (57％)을 수득하였다. APCI-MS: m/z 455.2 [MH+].
중간체 4
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-4a,6a,8,8-테트라메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]-인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00010
아세톤 (10 mL) 중 중간체 3 (870 mg, 1.91 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (529 mg, 3.83 mmol) 및 브로모아세토니트릴 (0.153 mL, 2.30 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고 물로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 진공하에 농축시켜서 밝은 갈색 고무를 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. APCI-MS: m/z 494.1 [MH+].
중간체 5
S-(4-히드록시부트-2-인-1-일)(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-4a,6a,8,8-테트라메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]-인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00011
중간체 4에 대한 것과 동일한 제조법을 이용하고 1-클로로-4-히드록시부트-2-인을 사용하였다. APCI-MS: m/z 523.1 [MH+].
중간체 6
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-4a,6a,8,8-테트라메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]-인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00012
중간체 4에 대한 것과 동일한 제조법을 이용하고 1-브로모-1-플루오로메탄을 사용하였다. APCI-MS: m/z 487.1 [MH+].
중간체 7
(6α,11β,16α,17α)-6,9-디플루오로-11,16,17-트리히드록시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17-카르복실산
Figure pct00013
포름산 (10 mL) 중 중간체 1 (750 mg, 1.71 mmol)의 용액을 80℃에서 질소 대기하에 2시간 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 포름산 (10 mL) 중에 용해하고, 수득된 용액을 42℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 톨루엔 중에 재용해하여 용매를 감압하에 다시 제거하였다. 수득된 잔류물을 디옥산 (10 mL) 중에 재용해하고, 수성 NaOH (2 M)를 사용하여 pH를 10 내지 11로 조정하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 물 (10 mL)을 습윤 잔류물에 첨가하고, 몇 방울의 진한 HCl을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 수성 상을 EtOAc로 세척하고, 진한 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하고, 생성된 백색 침전물을 여과하여 물로 세척하고 신터(sinter)에서 건조시켜서 원하는 화합물 512 mg (75％)을 백색 분말로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. APCI-MS: m/z 399 [MH+].
중간체 8
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-(2-티에닐)-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르복실산
Figure pct00014
둥근 바닥 플라스크에서 중간체 7 (500 mg, 1.26 mmol)을 THF (5 mL) 중에 현탁하고, 티오펜-2-카르브알데히드 (565 mg, 5.04 mmol)를 첨가한 후에 과염소산 (0.12 mmol, 0.026 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 계속 교반하여 투명한 용액이 수득되었다. 트리에틸아민을 첨가하여 상기 산을 중화시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeCN 중에 용해하고 물 첨가로 침전시켰다. 수득된 침전물을 여과하여 물로 세척하고 진공하에 건조시켜서 고체 550 mg (89％)을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. APCI-MS: m/z 493.1 [MH+].
중간체 8a
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-8-(5-메틸-2-푸릴)-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르복실산
Figure pct00015
둥근 바닥 플라스크에서 중간체 7 (500 mg, 1.26 mmol)을 THF 중에 현탁하고, 5-메틸푸란-2-카르브알데히드 (550 mg, 5.04 mmol)를 첨가한 후에 과염소산 (0.026 mL, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 트리에틸아민 첨가로 중화시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 수득된 잔류물을 2 N 수성 NaOH 중에 용해하고, 생성된 용액을 디에틸에테르로 수회 세척하였다. 6 N HCl로 산성화한 후에 수득된 침전물을 여과하여 물로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 수득된 갈색 고체를 DCM으로 수회 세척하여 원하는 생성물 (550 mg, 89％)을 황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. APCI-MS: m/z 491.0 [MH+].
중간체 8b
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(2,4-디플루오로페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르복실산
Figure pct00016
둥근 바닥 플라스크에서 중간체 7 (500 mg, 1.26 mmol)을 THF (5 mL) 중에 현탁하고, 2,4-디플루오로-벤즈알데히드 (716 mg, 5.04 mmol)를 첨가한 후에 과염소산 (0.12 mmol, 0.026 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 계속 교반하여 투명한 용액이 수득되었다. 트리에틸아민을 첨가하여 상기 산을 중화시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 2 N NaOH 중에 용해하고, 상기 용액을 디에틸 에테르로 수회 세척하였다. 6 N HCl로 산성화시켜서 침전물을 수득하였고, 이것을 여과하여 물로 세척하고 진공하에 건조시켜서 원하는 생성물 550 mg (84％)을 백색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. APCI-MS: m/z 523.2 [MH+].
중간체 9
S-{[(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-(2-티에닐)-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-일]카르보닐} 디메틸티오카르바메이트
Figure pct00017
둥근 바닥 플라스크에서 아세톤/물 (15 mL, 2:1) 중에 중간체 8 (500 mg, 1.02 mmol), N,N-디메틸카르바모티오산 클로라이드 (378 mg 3.06 mmol), 트리에틸아민 (0.426 mL, 3.06 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.20 mmol, 30 mg)을 용해하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸 아세트아미드 (1 mL)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 더 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하여 물로 세척하고 진공하에 건조시켜서 원하는 화합물 450 mg (76％)을 회백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. APCI-MS: m/z 580.2 [MH+].
중간체 9a
S-{[(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-8-(5-메틸-2-푸릴)-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-일]카르보닐} 디메틸티오카르바메이트
Figure pct00018
둥근 바닥 플라스크에서 아세톤/물 (15 mL, 2:1) 중에 중간체 8a (500 mg, 1.02 mmol), N,N-디메틸카르바모티오산 클로라이드 (378 mg 3.06 mmol), 트리에틸아민 (0.426 mL, 3.06 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.20 mmol, 30 mg)을 용해하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸 아세트아미드 (1 mL)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 더 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하여 물로 세척하고 진공하에 건조시켜서 원하는 생성물 460 mg (78％)을 백색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. APCI-MS: m/z 578.0 [MH+].
중간체 9b
S-{[(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(2,4-디플루오로페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-일]카르보닐} 디메틸티오카르바메이트
Figure pct00019
둥근 바닥 플라스크에서 아세톤-물 (15 mL, 2:1) 중에 중간체 8b (522 mg, 1.0 mmol), N,N-디메틸카르바모티오산 클로라이드 (378 mg 3.06 mmol), 트리에틸아민 (0.426 mL, 3.06 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.20 mmol, 30 mg)을 용해하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸 아세트아미드 (1 mL)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 더 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하여 물로 세척하고 진공하에 건조시켜서 원하는 생성물 460 mg (75％)을 백색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. APCI-MS: m/z 610.0 [MH+].
중간체 10
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,16R,17S)-11,16,17-트리히드록시-10,13-디메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복실산
Figure pct00020
DMF (30 mL) 중 (8S,9S,10R,11S,13S,14S,16R,17S)-11,16,17-트리히드록시-17-(2-히드록시아세틸)-10,13-디메틸-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온 (2.0 g, 5.31 mmol)의 교반된 용액에 과산화칼륨 (1.51 g, 21.3 mmol)을 첨가한 후에 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸 (2.64 g, 5.31 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수조를 사용하여 냉각시켜서 온도가 28℃ 미만으로 유지되도록 하였다. 이후, 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후에 물 (300 mL)에 서서히 부었다. 상기 물 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하여 버렸다. 진한 HCl로 산성화한 후에 수성 상을 에틸 아세테이트 (3회, 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 용매를 증발시켜서 무색 오일을 수득하였고, 이것을 수성 NaOH 용액 (2 M, 100 mL) 중에 재용해하였다. 상기 알칼리성 용액을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 세척하고 버렸다. 진한 HCl로 산성화한 후에 수성 상을 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 표적 화합물을 무색 고체로서 1.25 g (65％) 수득하였다. APCI-MS: m/z 363 [MH+].
중간체 11
S-{[(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-8-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-일]카르보닐} 디메틸티오카르바메이트
Figure pct00021
THF (5 mL) 중 중간체 10 (300 mg, 0.83 mmol)의 교반된 용액에 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (638 mg, 4.14 mmol)를 첨가한 후에 수 방울의 과염소산 (70％)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 트리에틸아민 (100 ㎕)을 첨가하여 상기 산을 중화시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 수성 NaOH (2 M, 20 mL) 중에 재용해하여 에멀젼을 형성하였고, 이것을 디에틸 에테르 (3×20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 진한 HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (3×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 (4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-8-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르복실산을 무색 오일 (286 mg, 0.57 mmol)로서 수득하였고, 이것을 아세톤 (10 mL) 중에 용해하였다. 교반된 용액에 N,N-디메틸카르바모티오산 클로라이드 (213 mg, 1.72 mmol)를 첨가한 후에 트리에틸아민 (0.24 mL, 1.72 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 요오드화나트륨 (17 mg, 0.11 mmol)을 첨가한 후에 물 (0.1 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후에 진공하에 농축시키고 DMA (1 mL)로 희석하여 냉수 (30 mL)에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 필터에서 물로 세척하고 건조시켜서 원하는 생성물 181 mg (37％)을 황색 고체로서 수득하였다. APCI-MS: m/z 586 [MH+].
중간체 12
S-{[(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-8-(2,4-디메틸페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-일]카르보닐} 디메틸티오카르바메이트
중간체 11에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 10 및 2,4-디메틸벤즈알데히드로부터 제조하였다. APCI-MS: m/z 566 [MH+].
중간체 13
S-({(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-일}카르보닐) 디메틸티오카르바메이트
Figure pct00023
중간체 11에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 10 및 4-트리플루오로메틸벤즈알데히드로부터 제조하였다. APCI-MS: m/z 606 [MH+].
중간체 14
S-{[(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-8-(2-플루오로페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-일]카르보닐} 디메틸티오카르바메이트
Figure pct00024
중간체 11에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 10 및 2-플루오로벤즈알데히드로부터 제조하였다. APCI-MS: m/z 556 [MH+].
중간체 15
(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-5-히드록시-4a,6a,8,8-테트라메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르복실산
Figure pct00025
아세톤 (300 mL) 중 중간체 10 (3.62 g, 10 mmol)의 교반된 용액에 과염소산 (70 중량％, 100 ㎕)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 상기 혼합물을 물 (600 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (4×200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과된 용매를 진공하에 증발시켜서 표적 화합물을 백색 고체로서 2.12 g (53％) 수득하였다. APCI-MS: m/z 403 [MH+].
중간체 16
S-{[(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-5-히드록시-4a,6a,8,8-테트라메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-일]카르보닐} 디메틸티오카르바메이트
Figure pct00026
아세톤 (50 mL) 중 중간체 15 (2.12 g, 5.3 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디메틸카르바모티오산 클로라이드 (1.95 g, 15.8 mmol), 트리에틸아민 (2.19 mL, 15.8 mmol), 요오드화나트륨 (158 mg, 1.05 mmol) 및 물 (0.1 mL)을 첨가하였다. 24시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 이어서, 또다른 분량의 N,N-디메틸카르바모티오산 클로라이드 (0.98 g, 7.9 mmol) 및 트리에틸아민 (1.1 mL, 7.9 mmol)을 첨가하고, 24시간 더 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL)로 희석하고 냉수 (100 mL)에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 신터에서 물로 세척하고 건조시켜서 표적 화합물 2.24 g (87％)을 수득하였다. APCI-MS: m/z 490 [MH+].
중간체 17
(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-5-히드록시-4a,6a,8,8-테트라메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오 S-산
Figure pct00027
중간체 3에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 16으로부터 제조하였다. APCI-MS: m/z 419 [MH+].
중간체 18
S-(플루오로메틸)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-5-히드록시-4a,6a,8,8 -테트라메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00028
중간체 4에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 17로부터 브로모플루오로메탄을 사용하여 제조하였다. APCI-MS: m/z 451 [MH+].
실시예 1
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-8-(2-푸릴)-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]-인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00029
디클로로메탄 (2.0 mL) 중 중간체 4 (604 mg, 1.22 mmol)의 용액에 2-푸르알데히드 (0.140 mL, 1.69 mmol)를 첨가한 후에 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트 (1.0 mL, 4.86 mmol) 및 과염소산 (300 ㎕, 4.96 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 28℃에서 20분 동안 교반하였다. 추가의 알데히드 (0.130 mL, 1.57 mmol)를 첨가하고, 2시간 후에 상기 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨의 차가운 용액에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 분리하여 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 HPLC (물/CH3CN 0.1％ TFA (40분 동안 20％→85％의 구배))로 정제하여 1H-NMR 분광법에 따라 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 80:16 혼합물 50 mg (0.09 mmol, 8％)을 수득하였다.
Figure pct00030
실시예 2
S-(4-히드록시부트-2-인-1-일)(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-8-(2-푸릴)-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]-인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00031
실시예 1에서와 동일한 제조법을 이용하고 중간체 5를 사용하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 생성물을 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 76:24 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00032
실시예 3
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-8-(2-푸릴)-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]-인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00033
실시예 1에서와 동일한 제조법을 이용하고 중간체 6을 사용하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 생성물을 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 72:28 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00034
실시예 4
S-메틸 (4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8S,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-(2-티에닐)-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00035
둥근 바닥 플라스크에서 중간체 9 (400 mg, 0.69 mmol) 및 탄산칼륨 (238 mg, 1.72 mmol)을 메탄올 (4 mL) 중에 용해하고, 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다. 물 (1 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 톨루엔으로 세척하였다. 수성 상을 2 N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하고, 생성된 침전물을 여과하여 물로 세척하고 진공하에 건조시켜서 각각의 티오 산을 소량의 생성물로서 수득하였고 메틸 에스테르를 주요 부산물로서 수득하였다. 상기 조 혼합물 (50 mg, 대략 0.10 mmol)을 아세토니트릴 (4 mL) 중에 용해하고, 탄산칼륨 (21 mg, 0.15 mmol)을 실온에서 첨가한 후에 요오도메탄 (13.95 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 동일한 온도에서 계속 교반하고, 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 혼합물을 MeCN-H2O (20분 동안 30％→100％ MeCN)를 사용한 HPLC로 정제하여 원하는 생성물 (5 mg, 10％)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00036
실시예 5
S-메틸 (4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(2,4-디플루오로페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00037
실시예 4에서와 동일한 제조법을 이용하고 중간체 9b 및 알킬화 시약으로서의 요오도메탄을 사용하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 생성물을 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00038
실시예 6
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(2,4-디플루오로페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00039
실시예 4에서와 동일한 제조법을 이용하고 중간체 9b 및 알킬화 시약으로서의 브로모플루오로 메탄을 사용하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 생성물을 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 2:1 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00040
실시예 7
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8S,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-8-(5-메틸-2-푸릴)-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00041
실시예 4에서와 동일한 제조법을 이용하고 중간체 9a 및 알킬화 시약으로서의 요오도메탄을 사용하였다.
Figure pct00042
실시예 8
S-메틸 (4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-8-(5-메틸-2-푸릴)-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00043
실시예 4에서와 동일한 제조법을 이용하고 중간체 9a 및 알킬화 시약으로서의 브로모플루오로 메탄을 사용하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 상기 화합물을 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 3:1 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00044
실시예 9
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-(2-티에닐)-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00045
둥근 바닥 플라스크에서 중간체 9 (30 mg, 0.05 mmol)를 N,N-디메틸 아세트아미드 (1 mL) 중에 용해하고 NaSH (28 mg, 0.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 동일한 온도에서 교반한 후에 1 N HCl (1 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 원하는 티오-산을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하여 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 증발시켜서 회백색 고체 20 mg (76％)을 수득하였다. 조 티오-산 (20 mg, 0.04 mmol)을 아세토니트릴 (1 mL) 중에 용해하고, 탄산칼륨 (11 mg, 0.08 mmol) 및 이후 브로모아세토니트릴 (5 mg, 0.08 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 동일한 온도에서 교반하고 용매를 진공하에 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하여 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 HPLC (20분 동안 MeCN-물 40％→100％)로 정제하여 원하는 생성물 15 mg (70％)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 생성물을 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 20:1 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00046
실시예 10
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-8-(5-메틸-2-푸릴)-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00047
실시예 9에서와 동일한 제조법을 이용하고 중간체 9a 및 알킬화제로서의 브로모 아세토니트릴을 사용하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 생성물을 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 3:1 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00048
실시예 11
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(5-클로로-2-푸릴)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00049
4 mL 바이알에서 중간체 4 (50 mg, 0.1 mmol)를 DCM 2 mL 중에 현탁시켰다. 과염소산 (0.050 mL, 0.23 mmol)을 첨가하고, 상기 바이알의 뚜껑을 닫고 5분 동안 진탕시켰다. 5-클로로푸란 카르브알데히드 (19 mg, 0.15 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 바이알을 15분 더 진탕시켰다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 상기 산을 중화시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 HPLC (20분 동안 MeCN-물 40％→100％ MeCN)로 정제하여 원하는 생성물 10 mg (17％)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 생성물을 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 2:1 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00050
실시예 12
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(1-벤조푸란-2-일)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00051
4 mL 바이알에서 중간체 4 (50 mg, 0.1 mmol)를 DCM 2 mL 중에 현탁시켰다. 과염소산 (0.040 mL, 0.18 mmol)을 첨가하고, 상기 바이알의 뚜껑을 닫고 5분 동안 진탕시켰다. 2-포르밀벤조푸란 (29.2 mg, 0.2 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 바이알을 15분 더 진탕시켰다. 트리에틸아민을 첨가하여 상기 산을 중화시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 HPLC (20분 동안 MeCN-물 40％→100％ MeCN)로 정제하여 원하는 생성물 (40 mg, 67％)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 생성물을 8-(R):8-(S) 부분입체이성질체의 2:1 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00052
실시예 13
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-8-(3-메틸-2-티에닐)-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00053
실시예 12와 동일한 제조법을 이용하고 3-메틸티오펜-2-카르브알데히드를 사용하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 생성물을 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 10:1 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00054
실시예 14
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00055
실시예 12와 동일한 제조법을 이용하고 5-(트리플루오로메틸)푸란-2-카르브알데히드를 사용하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 생성물을 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 1:8 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00056
실시예 15
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-(2-티에닐)-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00057
실시예 1에서와 동일한 제조법을 이용하고 중간체 6을 사용하였다. APCI-MS: m/z 541.2 [MH+].
실시예 16
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-퀴놀린-6-일-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00058
실시예 1에서와 동일한 제조법을 이용하고 중간체 4를 사용하였다.
Figure pct00059
실시예 17
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-8-(4-메틸페닐)-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00060
실시예 1에서와 동일한 제조법을 이용하고 중간체 6을 사용하였다.
Figure pct00061
실시예 18
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00062
실시예 1에서와 동일한 제조법을 이용하고 중간체 6을 사용하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 상기 화합물을 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 8:1 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00063
실시예 19
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00064
실시예 1에서와 동일한 제조법을 이용하고 중간체 4를 사용하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 상기 화합물을 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 4:1 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00065
실시예 20
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00066
실시예 1에서와 동일한 제조법을 이용하고 중간체 4를 사용하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 상기 화합물을 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 3:1 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00067
실시예 21
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-8-(2-플루오로페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00068
실시예 1에서와 동일한 제조법을 이용하고 중간체 6을 사용하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 상기 화합물을 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 4:1 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00069
실시예 22
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-8-(2-메틸페닐)-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00070
실시예 1에서와 동일한 제조법을 이용하고 중간체 6을 사용하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 상기 화합물을 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 4:1 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00071
실시예 23
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-8-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00072
실시예 1에서와 동일한 제조법을 이용하고 중간체 4를 사용하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 상기 화합물을 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 8:1 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00073
실시예 24
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-8-(4-메틸페닐)-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00074
실시예 1에서와 동일한 제조법을 이용하고 중간체 4를 사용하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 상기 화합물을 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 8:1 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00075
실시예 25
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(3-시아노페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00076
실시예 1에서와 동일한 제조법을 이용하고 중간체 4를 사용하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 상기 화합물을 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 3:1 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00077
실시예 26
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-8-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00078
실시예 1에서와 동일한 제조법을 이용하고 중간체 4를 사용하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 상기 화합물을 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 8:1 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00079
실시예 27
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-8-(2-플루오로페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00080
실시예 1에서와 동일한 제조법을 이용하고 중간체 4를 사용하였다. APCI-MS: m/z 560.6 [MH+].
실시예 28
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00081
실시예 1에서와 동일한 제조법을 이용하고 중간체 4를 사용하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 상기 화합물을 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 8:1 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00082
실시예 29
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00083
실시예 1에서와 동일한 제조법을 이용하고 중간체 6을 사용하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 상기 화합물을 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 4:1 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00084
실시예 30
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-페닐-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00085
실시예 1에서와 동일한 제조법을 이용하고 중간체 6을 사용하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 상기 화합물을 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 3:1 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00086
실시예 31
S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-페닐-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00087
실시예 1에서와 동일한 제조법을 이용하고 중간체 4를 사용하였다.
Figure pct00088
실시예 32
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00089
디클로로메탄 (2 mL) 중 중간체 6 (50 mg, 0.1 mmol)의 현탁액에 과염소산 (70 중량％, 30 ㎕)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2분 동안 격렬하게 진탕시킨 후에 2,3-디히드로벤조푸란-7-카르브알데히드 (76 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 잠시 진탕시킨 후에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (100 ㎕)을 첨가하고, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 HPLC (아세토니트릴/물, 50％→90％의 구배)에서 정제하여 1H-NMR 분광법에 따라 표적 화합물 17 mg (29 ㎛ol, 29％)을 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 88:12 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00090
실시예 33
S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00091
실시예 32에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 6 및 3,5-디메틸이속사졸-4-카르브알데히드로부터 제조하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 상기 화합물을 82:18 비율의 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00092
실시예 34
S-(플루오로메틸)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-8-푸란-2-일-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00093
실시예 32에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 18 및 푸란-2-카르브알데히드로부터 제조하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 상기 화합물을 77:23 비율의 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00094
실시예 35
S-(플루오로메틸)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-티오펜-2-일-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00095
실시예 32에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 18 및 3,5-디메틸이속사졸-4-카르브알데히드로부터 제조하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 상기 화합물을 8-(R)-부분입체이성질체 (> 99％)로서 단리하였다.
Figure pct00096
실시예 36
S-(시아노메틸)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-8-(2,4-디메틸페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00097
N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL) 중 중간체 12 (88 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 황화수소나트륨 (87 mg, 1.6 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 수성 HCl (1 M, 10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3×15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용액을 여과한 후에 건조될 때까지 증발시켜서 (4aR,4bS,5S,6aS, 6bS,9aR,10aS,10bS)-8-(2,4-디메틸페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1, 3]디옥솔-6b-카르보티오 S-산 (60 mg, 0.12 mmol)을 수득하였고, 이것을 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해하였다. 트리에틸아민 (0.1 mL)을 첨가한 후에 2-브로모아세토니트릴 (43.6 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 HPLC (아세토니트릴/물, 50％→90％의 구배)에서 정제하여 1H-NMR 분광법에 따라 표적 화합물 22 mg (41 ㎛ol, 26％)을 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 84:16 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 37
S-(시아노메틸)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-8-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00099
실시예 36에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 11 및 브로모아세토니트릴로부터 제조하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 상기 화합물을 85:15 비율의 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00100
실시예 38
S-메틸 (4aR,4bS,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS)-8-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트 및 S-메틸 (4aR,4bS,5S,6aS,6bS,8S,9aR,10aS,10bS)-8-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00101
실시예 36에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 11 및 요오도메탄으로부터 제조하였다. 4:1의 비율로 수득된 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체를 HPLC로 분리하여 S-메틸 (4aR,4bS,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS)-8-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트를 수득하였다:
Figure pct00102
2번째 피크로서 다음을 단리하였다:
S-메틸 (4aR,4bS,5S,6aS,6bS,8S,9aR,10aS,10bS)-8-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트:
Figure pct00103
실시예 39
S-(시아노메틸)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00104
실시예 36에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 13 및 브로모아세토니트릴로부터 제조하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 상기 화합물을 1:1 비율의 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00105
실시예 40
S-(플루오로메틸)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00106
실시예 36에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 13 및 브로모플루오로메탄으로부터 제조하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 상기 화합물을 1:1 비율의 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00107
실시예 41
S-메틸 (4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00108
실시예 36에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 13 및 요오도메탄으로부터 제조하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 상기 화합물을 53:47 비율의 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00109
실시예 42
S-(시아노메틸)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-8-(2-플루오로페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00110
실시예 36에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 14 및 브로모아세토니트릴로부터 제조하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 상기 화합물을 67:33 비율의 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00111
실시예 43
S-(플루오로메틸)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-8-(2-플루오로페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00112
실시예 36에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 14 및 브로모플루오로메탄으로부터 제조하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 상기 화합물을 66:34 비율의 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00113
실시예 44
S-메틸 (4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-8-(2-플루오로페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
Figure pct00114
실시예 36에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 14 및 요오도메탄으로부터 제조하였다. 1H-NMR 분광법에 따라 상기 화합물을 68:32 비율의 8-(R)- 및 8-(S)-부분입체이성질체의 혼합물로서 단리하였다.
Figure pct00115
인간 글루코코르티코이드 수용체 ( GR ) 검정
본 검정법은 판베라/인비트로겐(Panvera/Invitrogen)으로부터의 시판 키트 (파트 번호 P2893)를 기초로 하였다. 본 검정 기술은 형광 편광이다. 상기 키트는 재조합 인간 GR (판베라, 파트 번호 P2812), 플루오로몬(Fluoromone)™ 표지된 추적자 (GS 레드(GS Red), 판베라, 파트 번호 P2894) 및 안정화 펩티드 10× (판베라, 파트 번호 P2815)를 사용한다. GR 및 안정화 펩티드 시약은 -70℃에서 저장하고, GS 레드는 -20℃에서 저장한다. 또한, 상기 키트에는 1 M DTT (판베라, 파트 번호 P2325, -20℃에서 저장) 및 GR 스크리닝 완충제 10× (판베라, 파트 번호 P2814, 처음에는 -70℃에서 저장하되, 일단 해동시킨 후에는 실온에서 저장함)가 포함된다. 모든 시약에 있어서 반복적인 동결/해동은 피한다. GR 스크리닝 완충제 10×는 100 mM 인산칼륨, 200 mM 몰리브산나트륨, 1 mM EDTA 및 20％ DMSO를 포함한다.
100％ DMSO 중 시험 화합물 (1 ㎕) 및 대조군 (1 ㎕)을 흑색 폴리스티렌 384-웰 플레이트 (그레이너(Greiner) 저부피 흑색 편평-바닥 플레이트, 파트 번호 784076)에 첨가하였다. 0％ 대조군은 100％ DMSO이고, 100％ 대조군은 10 μM 덱사메타손이었다. 백그라운드 용액 (8 ㎕; 검정 완충제 10×, 안정화 펩티드, DTT 및 빙냉 MQ 물)을 백그라운드 웰에 첨가하였다. GS 레드 용액 (7 ㎕; 검정 완충제 10×, 안정화 펩티드, DTT, GS 레드 및 빙냉수)을 백그라운드 웰을 제외한 모든 웰에 첨가하였다. GR 용액 (7 ㎕; 검정 완충제 10×, 안정화 펩티드, DTT, GR 및 빙냉수)을 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 암실에서 2시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 상기 플레이트를 애널리스트(Analyst) 플레이트 판독기 (LJL 바이오시스템즈/몰레큘라 디바이시즈 코포레이션(LJL Biosystems/Molecular Devices Corporation)) 또는 형광 편광의 기록이 가능한 다른 유사 플레이트 판독기 (여기 파장 530 nm, 방출 파장 590 nm, 및 561 nm에서의 이색성 미러)에서 판독하였다. IC50 값은 XLfit 모델 205를 이용하여 계산하였고, 하기 표 1에 나타냈다:
Figure pct00116

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure pct00117

    상기 식에서,
    R1은 산소 원자를 나타내고,
    R2는 수소, 불소 또는 염소 원자를 나타내고,
    R3은 수소, 불소 또는 염소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
    R4는 -C(O)-Y-R7을 나타내고,
    Y는 산소 또는 황 원자 또는 >NR8기를 나타내고,
    R5와 R6은 이것들이 부착된 탄소 원자와 함께 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 연결기를 통해 임의로 부착된 5원 내지 10원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리계로 치환된 1,3-디옥솔라닐기를 형성하고, 상기 고리계 자체는 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
    R7은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐의 기를 나타내고, 이것 각각은 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐옥시, C1-C6알콕시카르보닐, -S(O)mR9, -NHR10 및 -NR11R12로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    R8은 수소 원자 또는 R7기를 나타내거나, 또는 R7과 연결되어 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하는 3원 내지 8원의 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐옥시, C1-C6알콕시카르보닐, -S(O)nR13 및 -NR14R15로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1-C6알킬기 또는 아릴기를 나타내고, 이것 각각은 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐옥시, C1-C6알콕시카르보닐, -S(O)pR16 및 -NR17R18로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, R14 및 R15는 각각 추가로 수소 원자를 나타낼 수 있고,
    p는 0, 1 또는 2이며,
    R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 산소 원자를 나타내고,
    R2가 수소, 불소 또는 염소 원자를 나타내고,
    R3이 수소, 불소 또는 염소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
    R4가 -C(O)-Y-R7을 나타내고,
    Y가 산소 또는 황 원자 또는 >NR8기를 나타내고,
    R5와 R6이 이것들이 부착된 탄소 원자와 함께 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 연결기를 통해 임의로 부착된 5원 내지 10원의 헤테로방향족 고리계로 치환된 1,3-디옥솔라닐기를 형성하고,
    R7이 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐의 기를 나타내고, 이것 각각은 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐옥시, C1-C6알콕시카르보닐, -S(O)mR9, -NHR10 및 -NR11R12로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
    m이 0, 1 또는 2이고,
    R8이 수소 원자 또는 R7기를 나타내거나, 또는 R7과 연결되어 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하는 3원 내지 8원의 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐옥시, C1-C6알콕시카르보닐, -S(O)nR13 및 -NR14R15로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
    n이 0, 1 또는 2이고,
    R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15가 각각 독립적으로 C1-C6알킬기 또는 아릴기를 나타내고, 이것 각각은 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐옥시, C1-C6알콕시카르보닐, -S(O)pR16 및 -NR17R18로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, R14 및 R15는 각각 추가로 수소 원자를 나타낼 수 있고,
    p가 0, 1 또는 2이며,
    R16, R17 및 R18이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내는
    화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 및 R3이 각각 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 황 원자를 나타내는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 C1-C3알킬 또는 C2-C4알키닐의 기를 나타내고, 이것 각각은 히드록실, 불소 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R5와 R6이 이것들이 부착된 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리계로 치환된 1,3-디옥솔라닐기를 형성하고, 상기 고리계 자체는 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 고리계가 푸라닐, 티에닐, 이속사졸릴 또는 페닐인 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 IB의 화합물:
    <화학식 IB>
    Figure pct00118

    (여기서, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같음).
  9. 제1항에 있어서,
    S-(시아노메틸)(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-8-(2-푸릴)-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]-인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
    S-(4-히드록시부트-2-인-1-일)(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-8-(2-푸릴)-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]-인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
    S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-8-(2-푸릴)-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]-인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
    S-메틸 (4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8S,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-(2-티에닐)-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
    S-메틸 (4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(2,4-디플루오로페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
    S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(2,4-디플루오로페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
    S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8S,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-8-(5-메틸-2-푸릴)-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
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    S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(1-벤조푸란-2-일)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
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    S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-퀴놀린-6-일-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
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    S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(3-시아노페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
    S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-8-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
    S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-4b,12-디플루오로-8-(2-플루오로페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
    S-(시아노메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
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    S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
    S-(플루오로메틸)(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS,12S)-8-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
    S-(플루오로메틸)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-8-푸란-2-일-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
    S-(플루오로메틸)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-티오펜-2-일-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
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    S-메틸 (4aR,4bS,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS)-8-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
    S-메틸 (4aR,4bS,5S,6aS,6bS,8S,9aR,10aS,10bS)-8-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
    S-(시아노메틸)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
    S-(플루오로메틸)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
    S-메틸 (4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-8-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트,
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    S-(플루오로메틸)(4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-8-(2-플루오로페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트, 또는
    S-메틸 (4aR,4bS,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-8-(2-플루오로페닐)-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,9a,10,10a,10b,11,12-도데카히드로-6bH-나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-d][1,3]디옥솔-6b-카르보티오에이트
    인 화합물.
  10. (i) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
    (ii) Y가 황 원자를 나타내는 경우에는 하기 화학식 IV의 화합물을 가수분해한 후에 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계, 및
    임의로는, 이후에
    ㆍ 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 전환시키는 단계,
    ㆍ 임의의 보호기를 제거하는 단계,
    ㆍ 제약상 허용가능한 염을 형성하는 단계
    의 절차 중 하나 이상을 수행하는 단계
    를 포함하는, 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제조하는 방법:
    <화학식 II>
    Figure pct00119

    <화학식 III>
    OCH-X-R22
    <화학식 IV>
    Figure pct00120

    <화학식 V>
    R7-L
    상기 식에서,
    R20 및 R21은 각각 독립적으로 C1-C6알킬기를 나타내고,
    X는 결합 또는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 연결기를 나타내고,
    R22는 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5원 내지 10원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리계를 나타내고,
    R23은 황-보호기를 나타내고,
    L은 이탈기를 나타내며,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 알러지성 비염의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  13. 폐쇄성 기도 질환으로 고통받거나 상기 질환의 위험이 있는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 폐쇄성 기도 질환을 치료하는 방법.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 하기로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 작용제의 조합물:
    ㆍ 선택적 β2 아드레날린수용체 효능제,
    ㆍ 포스포디에스테라제 억제제,
    ㆍ 프로테아제 억제제,
    ㆍ 항-콜린작용제,
    ㆍ 케모카인 수용체 기능 조정제, 및
    ㆍ 키나제 기능 억제제.
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