CN112851743A - 一种氧化杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种氧化杂质的制备方法。所述氧化杂质为11β,16α,17α‑三羟基‑3‑氧代雄甾‑1,4‑二烯‑17‑羧酸环16,17‑乙缩醛丙酮，所述方法为以地奈德为起始原料，在无机碱下，通入空气进行氧化得到所述氧化杂质。本发明的合成路线短，原料易得，操作简单反应条件温和，不需要柱层析即可得到该杂质，所得的杂质纯度为97％以上。

Description

一种氧化杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种氧化杂质的制备方法。
背景技术
地奈德为糖皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏、止痒及减少渗出作用；可以减轻和防止组织对炎症的反应，能消除局部非感染性炎症引起的发热、发红及肿胀，从而减轻炎症的表现；具有防止或抑制细胞免疫反应、抑制初次免疫应答的免疫抑制作用。
地奈德化学名称为11β,16α-17,21-四羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮环16,17-乙缩醛丙酮，其结构式(I)
Figure BDA0002291376690000011
地奈德存在多种杂质，其中一种氧化杂质11β,16α,17α-三羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17-羧酸环16,17-乙缩醛丙酮，其结构式如式II所示：
Figure BDA0002291376690000012
11β,16α,17α-三羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17-羧酸环16,17-乙缩醛丙酮的合成没有相关的文献，只有类似的反应报道制备11β,16α,17α,21,21-五羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-16,17-乙缩醛丙酮，因此对将杂质11β,16α,17α-三羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17-羧酸环16,17-乙缩醛丙酮的合成研究是十分有医药工业价值的工作，对于产品质量控制和保证药品消费者的用药安全意义重大。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种氧化杂质的制备方法，该制备方法合成路线短，原料易得，操作简单反应条件温和，不需要柱层析即可得到该杂质，且所得的杂质纯度为97％以上。
为实现上述目的，本发明采用以下方案：
所述氧化杂质为11β,16α,17α-三羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17-羧酸环16,17-乙缩醛丙酮，其结构式如式II所示，
Figure BDA0002291376690000021
所述方法为以地奈德为起始原料，在无机碱下，通入空气进行氧化得到所述氧化杂质，其反应式如下：
Figure BDA0002291376690000022
进一步，所述方法为将地奈德溶于氧化反应溶剂中、加入无机碱，于20～25℃通入空气过夜，同时加入饱和盐水/乙酸乙酯分层，有机层浓缩干；加乙酸乙酯和水，盐酸调pH值，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，40～50℃浓缩干，再40～50℃减压干燥4h得到所述氧化杂质。
进一步，盐酸调pH值至2.5～3.5。
进一步，所述无机碱与地奈德的摩尔比为1～10∶1。
优选的，所述无机碱与地奈德的摩尔比为5:1。
进一步，所述氧化反应溶剂为甲醇/水、乙醇/水、四氢呋喃/水的一种。
优选的，所述氧化反应溶剂为四氢呋喃/水。
进一步，所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的一种。
进一步，氧化反应的时间为10～24小时。
优选的，氧化反应的时间为15～20小时。
进一步，氧化反应温度为-10℃～80℃，优选为20℃～30℃。
进一步，硫酸钠干燥的时间为0.5～10小时，优选为15～20小时。
进一步，得到的所述氧化杂质的纯度采用HPLC检测，采用0.01％磷酸水溶液和乙腈进行梯度洗脱，柱温25℃，流速1.0ml/min，洗脱的条件为：0min，0.01％磷酸水溶液与乙腈的体积比为70:30,；4min，0.01％磷酸水溶液与乙腈的体积比为68:32；5min，0.01％磷酸水溶液与乙腈的体积比为68:32；9min，0.01％磷酸水溶液与乙腈的体积比为65:35；13min，0.01％磷酸水溶液与乙腈的体积比为30:70；23min，0.01％磷酸水溶液与乙腈的体积比为30:70；24min，0.01％磷酸水溶液与乙腈的体积比为70:30；33min，0.01％磷酸水溶液与乙腈的体积比为70:30。
本发明的有益效果在于：
1)本发明提供的所述氧化杂质为11β,16α,17α-三羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17-羧酸环16,17-乙缩醛丙酮的合成路线短，原料易得，操作简单反应条件温和，不需要柱层析即可得到该杂质，所得的杂质纯度为97％以上；
2)11β,16α,17α-三羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17-羧酸环16,17-乙缩醛丙酮的合成有利于地奈德制剂制备过程中杂质的检测和质量控制。
附图说明
图1为实施例1制备的11β,16α,17α-三羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17-羧酸环16,17-乙缩醛丙酮的HPLC图谱。
图2为实施例1制备的11β,16α,17α-三羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17-羧酸环16,17-乙缩醛丙酮质谱图谱。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
HPLC检测方法如下：
色谱柱：Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18，4.6mm×150mm，5μm
检测波长：245nm
流速：1.0ml/min
进样量：20μl
柱温：25℃
流动相：线性梯度洗脱
流动相A：0.01％磷酸水溶液
流动相B：乙腈
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 70 30
4 68 32
5 68 32
9 65 35
13 30 70
23 30 70
24 70 30
33 70 30
稀释剂：乙腈-水(30：70)
供试品溶液：取本品适量，精密称定，加总体积30％的乙腈溶解，再加水稀释制成每1ml中约含0.3mg的溶液。
取供试品溶液进样，记录色谱图，按面积归一化法计算本品含量。
实施例1制备11β,16α,17α-三羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17-羧酸环16,17-乙缩醛丙酮
向3000ml三口烧瓶中加入7.5g地奈德，2300ml四氢呋喃、200ml水、5g氢氧化钾，于20～25℃通入空气16小时，TLC点板(CH2Cl2:CH3OH15:1)显示原料反应完全,停止反应，加入700ml饱和盐水/500ml乙酸乙酯分层，有机层浓缩干；加乙酸乙酯700ml和水230ml，盐酸调pH值2.5～3.5，分层，有机层用无水硫酸钠干燥2小时，40～50℃浓缩干，再40～50℃减压干燥4h得到固体4.3g，HPLC纯度为98.2％(图1)，其积分结果如下表所示，其质谱图谱见图2。
Figure BDA0002291376690000051
实施例2制备11β,16α,17α-三羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17-羧酸环16,17-乙缩醛丙酮
向3000ml三口烧瓶中加入7.5g地奈德，2300ml甲醇、200ml水、3g氢氧化钠，于30～45℃通入空气19小时，TLC点板(CH2Cl2:CH3OH 15:1)显示原料反应完全,停止反应，加入700ml饱和盐水/500ml乙酸乙酯分层，有机层浓缩干；加乙酸乙酯700ml和水230ml，盐酸调pH值2.5～3.5，分层，有机层用无水硫酸钠干燥2小时，40～50℃浓缩干，再40～50℃减压干燥4h得到固体4.5g，HPLC纯度为97.62％。
实施例3制备11β,16α,17α-三羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17-羧酸环16,17-乙缩醛丙酮
向3000ml三口烧瓶中加入7.5g地奈德，2300ml乙醇、200ml水、6g氢氧化锂，于10～15℃通入空气13小时，TLC点板(CH2Cl2:CH3OH 15:1)显示原料反应完全,停止反应，加入700ml饱和盐水/500ml乙酸乙酯分层，有机层浓缩干；加乙酸乙酯700ml和水230ml，盐酸调pH值2.5～3.5，分层，有机层用无水硫酸钠干燥2小时，40～50℃浓缩干，再40～50℃减压干燥4h得到固体3.8g，HPLC纯度为97.8％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种氧化杂质的制备方法，其特征在于，所述氧化杂质为11β,16α,17α-三羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17-羧酸环16,17-乙缩醛丙酮，其结构式如式II所示，
Figure FDA0002291376680000011
所述方法为以地奈德为起始原料，在无机碱下，通入空气进行氧化得到所述氧化杂质，其反应式如下：
Figure FDA0002291376680000012
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法为将地奈德溶于氧化反应溶剂中、加入无机碱，于20～25℃通入空气过夜，同时加入饱和盐水和乙酸乙酯分层，有机层浓缩干；加乙酸乙酯和水，盐酸调pH值，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，40～50℃浓缩干，再40～50℃减压干燥4h得到所述氧化杂质。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，盐酸调pH值至2.5～3.5。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述无机碱与地奈德的摩尔比为1～10∶1。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述无机碱与地奈德的摩尔比为5:1。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氧化反应溶剂为甲醇/水、乙醇/水、四氢呋喃/水的一种。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的一种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，氧化反应的时间为10～24小时。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，硫酸钠干燥的时间为0.5～10小时。
10.根据权利要求1或2任一项所述的方法，其特征在于，所述氧化杂质的纯度采用HPLC检测，采用0.01％磷酸水溶液和乙腈进行梯度洗脱，柱温25℃，流速1.0ml/min，洗脱的条件为：0min，0.01％磷酸水溶液与乙腈的体积比为70:30,；4min，0.01％磷酸水溶液与乙腈的体积比为68:32；5min，0.01％磷酸水溶液与乙腈的体积比为68:32；9min，0.01％磷酸水溶液与乙腈的体积比为65:35；13min，0.01％磷酸水溶液与乙腈的体积比为30:70；23min，0.01％磷酸水溶液与乙腈的体积比为30:70；24min，0.01％磷酸水溶液与乙腈的体积比为70:30；33min，0.01％磷酸水溶液与乙腈的体积比为70:30。
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