JP2024045283A - 抗体薬物コンジュゲートのための親水性リンカー - Google Patents

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Abstract

【課題】細胞への薬物の標的特異的送達に有用であるタンパク質薬物コンジュゲート及びその組成物を提供する。【解決手段】リンカー-ペイロード及びそのタンパク質コンジュゲート中に親水性残基を含む、化合物、組成物、及びコンジュゲートが提供される。これらの化合物、組成物、及びコンジュゲートを特定の標的細胞に投与することにより、例えば、非標的細胞に対する非特異的結合現象に起因する副作用が軽減される。【選択図】図１８Ａ

Description

このPCT国際出願は、2018年5月9日に出願された米国仮出願第62/669,034号; 2017年11
月7日に出願されたPCT国際出願PCT/US17/60434号(WO 2018/089373号として公開されてい
る);及び2017年11月7日に出願された米国非仮出願第15/806,197号(US 2018/0155389号と
して公開されている)に対する優先権の恩典を主張し;全ての該出願の内容は、あらゆる目
的のために、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる。
(分野)
本明細書に提供されるのは、新規のタンパク質、例えば、抗体、親水性可溶化基、及び
/又は親水性可溶化基を含むリンカーを含む薬物コンジュゲート、並びに親水性可溶化基
及び/又はそのリンカーを含むタンパク質薬物コンジュゲートを投与することを含む、疾
患、障害、及び疾病を治療するための方法である。
(背景)
抗体-薬物コンジュゲート(ADC)は、生体活性小分子にコンジュゲートされている抗体で
ある。ADCは、効力のある薬物を標的発現細胞に選択的に送達し、オフターゲット副作用
及び/又は毒性の潜在的な低下、並びに治療指数の改善をもたらす。多くのペイロード(す
なわち、薬物)の親油性の性質は、該ペイロードが標的細胞に効率的に送達されないとい
う点で、ADCの特性に悪影響を及ぼし得る。親油性ペイロードの低いバイオアベイラビリ
ティは、ADC治療の治療域を狭め得る。さらに、ペイロードの疎水性の性質は、水性条件
で行われる反応である、抗体に対するそのコンジュゲーションに課題を示し得る。したが
って、親油性ペイロードをコンジュゲートする実現可能性、生物学的標的の調節の改善、
バイオアベイラビリティの改善、及び治療域の改善を可能にする、タンパク質コンジュゲ
ート、例えば、ADCのための親水性リンカーの開発が引き続き必要である。
(概要)
本明細書に提供されるのは、例えば、限定されないが、代謝性疾患、増殖性疾患、並び
に他の疾患及び疾病を含む、疾患、疾病、及び障害の治療に有用な化合物である。
一実施態様において、本明細書に示されるのは、少なくとも1つのペイロード部分に連
結され、かつ共有結合性リンカーを介して少なくとも1つの親水性部分に連結されたタン
パク質結合剤:を含み、ここで、該共有結合性リンカーが、該結合剤、該ペイロード部分
、及び該親水性部分の各々に直接的に又は間接的に結合している、化合物又はその医薬と
して許容し得る塩である。
別の実施態様において、本明細書に示されるのは、少なくとも1つのペイロード部分に
連結され、かつ共有結合性リンカーを介して少なくとも1つの親水性部分に連結された反
応基:を含み、ここで、該共有結合性リンカーが、該反応基、該ペイロード部分、及び該
親水性部分の各々に直接的に又は間接的に結合している、化合物である。
別の実施態様において、本明細書に示されるのは、抗体又はその抗原結合断片に結合し
た、上記の及び本明細書に記載される、化合物を有する抗体-薬物コンジュゲートである
。
別の実施態様において、本明細書に示されるのは、それを必要としている患者の疾患、
疾病、又は障害を治療する方法であって、該患者に、本明細書に示される化合物を投与す
ることを含む、方法である。また提供されるのは、本明細書に示される疾患、疾病、又は
障害を治療するための本明細書に示される化合物の使用である。さらに提供されるのは、
本明細書に示される疾患、疾病、又は障害を治療するための薬剤の製造のための本明細書
に示される化合物の使用である。いくつかの実施態様において、該化合物は、抗体-薬物
コンジュゲートである。
別の実施態様において、本明細書に示されるのは、抗体-薬物コンジュゲートを調製す
る方法であって、結合剤を、本明細書に示されるリンカー-ペイロード化合物と、該結合
剤と該リンカー-ペイロード化合物の結合を形成するのに好適な条件下で接触させる工程
を含む、方法である。
(図面の簡単な説明)
図1は、3つの異なるタイプのペイロード化合物を示している。
図2は、化合物1a、1c、1e、1f、1i、1j、1k、1m、1q、Ib、Id、Ie-1、If-1、IIb、IIId、IIIe、及びIVbを調製するための合成プロセスを示している。
図3は、化合物1h、1l、Ig、及びIh-1を調製するための合成プロセスを示している。
図4は、ペイロードB及びCを調製するための合成プロセスを示している。
図5は、ペイロードDを調製するための合成プロセスを示している。
図6は、中間体3a、3b、3c、及び3gを調製するための一般的な合成手順Aを示している。
図7は、中間体3d及び3fを調製するための一般的な合成手順を示している。
図8は、中間体3eの調製のための合成プロセスを示している。
図9は、中間体4aの調製のための合成プロセスを示している。
図10は、中間体4bの調製のための合成プロセスを示している。
図11は、中間体5a～gの調製のための合成プロセスを示している。
図11Aは、中間体10aの調製のための合成プロセスを示している。
図11Bは、中間体10bの調製のための合成プロセスを示している。
図11Cは、中間体10a、10b、10c、及び10dの調製のための合成プロセスを示している。
図12は、中間体6cの調製のための合成プロセスを示している。
図13は、中間体6dの調製のための合成プロセスを示している。
図13Aは、中間体6bの調製のための合成プロセスを示している。
図13Bは、中間体6fの調製のための合成プロセスを示している。
図14は、中間体7a、7c、7e、7f、7i、7k、7m、7q、7ab、7ad、7ae、7bb、7cb、及び7fbを調製するための一般的な合成手順Eを示している。
図15は、中間体7h及び7lを調製するための一般的な合成手順Fを示している。
図15Aは、中間体7ahを調製するための一般的な合成手順を示している。
図15Bは、中間体8cを調製するための合成手順を示している。
図16は、化合物1aを調製するための一般的な合成手順Gを示している。
図17は、化合物1a、1c、1e、1f、1h、1i、1j、1k、1l、1m、1q、Ib、Id、If-1、IIb、IIId、IIIe、及びIVbを調製するための一般的な合成手順Hを示している。
図18は、遊離ペイロードを放出するリンカー-ペイロードのカテプシンB切断のための切断性部分を示している。
図18Aは、Ig及びIh-1を調製するための合成手順を示している。
図18Bは、遊離ペイロードを放出するリンカー-ペイロードのカテプシンB切断のための
切断性部分を示している。
図19は、抗体薬物コンジュゲーションのための一般的な合成手順の1つの例を示している。
図20は、本明細書に示される方法でd-Lysの代わりに使用し得る試薬を示している。
(詳細な説明)
本明細書に提供されるのは、対象の、例えば、脂質異常症、代謝性疾患、炎症、又は神
経変性疾患を治療するのに有用な化合物、組成物、及び方法である。
本発明を説明する前に、本発明は、記載されている特定の方法及び実験条件に限定され
るものではなく、したがって、方法及び条件は、様々に異なり得ることが理解されるべき
である。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書
で使用される専門用語は、単に特定の実施態様を説明する目的のためのものであり、限定
することを意図するものではないことも理解されるべきである。
別途定義されない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的用語は全て、本発明が
属する分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で
使用される場合、「約」という用語は、特定の列挙された数値に関して使用されるとき、
その値が列挙された値と1％以下だけ異なり得ることを意味する。例えば、本明細書で使
用される場合、「約100」という表現は、99及び101並びにその間の全ての値(例えば、99.
1、99.2、99.3、99.4など)を含む。
本明細書に記載されるものと同様又は同等の任意の方法及び材料を本発明の実施又は試
験で使用することができるが、好ましい方法及び材料がここに記載される。本明細書で言
及される全ての特許、出願、及び非特許刊行物は、その全体が引用により本明細書中に組
み込まれる。
(定義)
本明細書に提供される化合物に言及する場合、以下の用語は、別途示されない限り、以
下の意味を有する。別途定義されない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的用語
は全て、当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に提供さ
れる用語について複数の定義がある場合、別途明記されない限り、これらの定義が優先す
る。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、一価及び飽和炭化水素ラジカル部分を指
す。アルキルは、任意に置換されており、線状、分岐状、又は環状、すなわち、シクロア
ルキルであることができる。アルキルとしては、1～20個の炭素原子を有するラジカル、
すなわち、C1-20アルキル; 1～12個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C1-12アル
キル; 1～8個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C1-8アルキル; 1～6個の炭素原子
を有するラジカル、すなわち、C1-6アルキル;及び1～3個の炭素原子を有するラジカル、
すなわち、C1-3アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル部分の例とし
ては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、i-ブ
チル、ペンチル部分、ヘキシル部分、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。ペンチル部分としては、n-
ペンチル及びi-ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘキシル部分としては
、n-ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。別途指定され
ない限り、アルキレンは、1～20個の炭素原子を含むが、これらに限定されない。アルキ
レン基は、アルキルについて本明細書に記載されている通りに任意に置換されている。い
くつかの実施態様において、アルキレンは、置換されていない。
その立体化学を特定しないアミノ酸又はアミノ酸残基の表記は、L型のアミノ酸、D型の
アミノ酸、又はこれらのラセミ混合物を包含することが意図される。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、上で定義されているようなアルキル
を指し、ここで、該アルキルは、ハロゲン、例えば、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、
又はヨウ素(I)から選択される少なくとも1つの置換基を含む。ハロアルキルの例としては
、-CF3、-CH2CF3、-CCl2F、及び-CCl3が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、少なくとも2つの炭素原子及び1以上の
非芳香族炭素-炭素二重結合を含有する一価炭化水素ラジカル部分を指す。アルケニルは
、任意に置換されており、線状、分岐状、又は環状であることができる。アルケニルとし
ては、2～20個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-20アルケニル; 2～12個の炭
素原子を有するラジカル、すなわち、C2-12アルケニル; 2～8個の炭素原子を有するラジ
カル、すなわち、C2-8アルケニル; 2～6個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-6
アルケニル;及び2～4個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-4アルケニルが挙げ
られるが、これらに限定されない。アルケニル部分の例としては、ビニル、プロペニル、
ブテニル、及びシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、少なくとも2つの炭素原子及び1以上の
炭素-炭素三重結合を含有する一価炭化水素ラジカル部分を指す。アルキニルは、任意に
置換されており、線状、分岐状、又は環状であることができる。アルキニルとしては、2
～20個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-20アルキニル; 2～12個の炭素原子を
有するラジカル、すなわち、C2-12アルキニル; 2～8個の炭素原子を有するラジカル、す
なわち、C2-8アルキニル; 2～6個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-6アルキニ
ル;及び2～4個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-4アルキニルが挙げられるが
、これらに限定されない。アルキニル部分の例としては、エチニル、プロピニル、及びブ
チニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、一価及び飽和炭化水素ラジカル部分を
指し、ここで、該炭化水素は酸素原子との単結合を含み、かつ該ラジカルは酸素原子上に
位置し、例えば、エトキシの場合、CH3CH2-O・である。アルコキシ置換基は、それが該ア
ルコキシ置換基のこの酸素原子を介して置換する化合物に結合する。アルコキシは、任意
に置換されており、線状、分岐状、又は環状、すなわち、シクロアルコキシであることが
できる。アルコキシとしては、1～20個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-20アルコ
キシ; 1～12個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-12アルコキシ; 1～8個の炭素原子
を有するもの、すなわち、C1-8アルコキシ; 1～6個の炭素原子を有するもの、すなわち、
C1-6アルコキシ;及び1～3個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-3アルコキシが挙げ
られるが、これらに限定されない。アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、
n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、i-ブトキシ、ペン
トキシ部分、ヘキソキシ部分、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、
及びシクロヘキソキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、上で定義されているようなアルコ
キシを指し、ここで、該アルコキシは、ハロゲン、例えば、F、Cl、Br、又はIから選択さ
れる少なくとも1つの置換基を含む。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、環原子が炭素原子である芳香族化合物の
ラジカルである一価部分を指す。アリールは、任意に置換されており、単環式又は多環式
、例えば、二環式もしくは三環式であることができる。アリール部分の例としては、6～2
0個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-20アリール; 6～15個の環炭素原子を有す
るもの、すなわち、C6-15アリール、及び6～10個の環炭素原子を有するもの、すなわち、
C6-10アリールが挙げられるが、これらに限定されない。アリール部分の例としては、フ
ェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、及びピレ
ニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」は、アルキル化合物のラジカルであ
る一価部分を指し、ここで、該アルキル化合物は、芳香族置換基で置換されている、すな
わち、芳香族化合物は、アルキル基との単結合を含み、かつ該ラジカルは、該アルキル基
上に位置する。アリールアルキル基は、アルキル基を介して、図示されている化学構造に
結合する。アリールアルキルは、構造、例えば、
Figure 2024045283000002
 (ここで、Bは、芳香族部分、例えば、フェニルである)によって表すことができる。アリ
ールアルキルは任意に置換されている、すなわち、アリール基及び/又はアルキル基は、
本明細書に開示されているように置換されることができる。アリールアルキルの例として
は、ベンジルが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルキルアリール」は、アリール化合物のラジカルであ
る一価部分を指し、ここで、該アリール化合物はアルキル置換基で置換されている、すな
わち、アリール化合物は、アルキル基との単結合を含み、かつ該ラジカルは、該アリール
基上に位置する。アルキルアリール基は、アリール基を介して、図示されている化学構造
に結合する。アルキルアリールは、構造、例えば、
Figure 2024045283000003
 (ここで、Bは、芳香族部分、例えば、フェニルである)によって表すことができる。アル
キルアリールは任意に置換されている、すなわち、アリール基及び/又はアルキル基は、
本明細書に開示されているように置換されることができる。アルキルアリールの例として
は、トルイルが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」は、環原子が炭素原子であり、かつ該
環が酸素ラジカルと置換されている芳香族化合物のラジカルである一価部分を指す、すな
わち、該芳香族化合物は、酸素原子との単結合を含み、かつ該ラジカルは、該酸素原子上
に位置し、例えば、フェノキシの場合、
Figure 2024045283000004
 である。アリールオキシ置換基は、それがこの酸素原子を介して置換する化合物に結合す
る。アリールオキシは、任意に置換されている。アリールオキシとしては、6～20個の環
炭素原子を有するラジカル、すなわち、C6-20アリールオキシ; 6～15個の環炭素原子を有
するもの、すなわち、C6-15アリールオキシ、及び6～10個の環炭素原子を有するもの、す
なわち、C6-10アリールオキシが挙げられるが、これらに限定されない。アリールオキシ
部分の例としては、フェノキシ、ナフトキシ、及びアントロキシが挙げられるが、これら
に限定されない。
本明細書で使用される場合、「RaRbN-アリールオキシ」は、環原子が炭素原子であり、
かつ該環が少なくとも1つのRaRbN-置換基及び少なくとも1つの酸素ラジカルと置換されて
いる芳香族化合物のラジカルである一価部分を指す、すなわち、該芳香族化合物は、RaRb
N-置換基との単結合及び酸素原子との単結合を含み、かつ該ラジカルは、該酸素原子上に
位置し、例えば、
Figure 2024045283000005
 である。RaRbN-アリールオキシ置換基は、それがこの酸素原子を介して置換する化合物に
結合する。RaRbN-アリールオキシは、任意に置換されている。RaRbN-アリールオキシとし
ては、6～20個の環炭素原子を有するもの、例えば、C6-20(RaRbN)n-アリールオキシ、6～
15個の環炭素原子を有するもの、例えば、C6-15(RaRbN)n-アリールオキシ、及び6～10個
の環炭素原子を有するもの、例えば、C6-10(RaRbN)n-アリールオキシ(ここで、nは、RaRb
N-置換基の数を表す)が挙げられるが、これらに限定されない。RaRbN-アリールオキシ部
分の例としては、4-(ジメチル-アミノ)-フェノキシ、
Figure 2024045283000006
 が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリーレン」は、環原子が炭素原子のみである芳香族化
合物の二価部分を指す。アリーレンは、任意に置換されており、単環式又は多環式、例え
ば、二環式もしくは三環式であることができる。アリール部分の例としては、6～20個の
環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-20アリーレン; 6～15個の環炭素原子を有するも
の、すなわち、C6-15アリーレン、及び6～10個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6
-10アリーレンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、1以上の炭素原子がヘテロ原子に
置換されているアルキルを指す。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルケニル」は、
1以上の炭素原子がヘテロ原子に置換されているアルケニルを指す。本明細書で使用され
る場合、「ヘテロアルキニル」は、1以上の炭素原子がヘテロ原子に置換されているアル
ケニルを指す。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素、及び硫黄原子が挙げられるが、
これらに限定されない。ヘテロアルキルは、任意に置換されている。ヘテロアルキル部分
の例としては、アミノアルキル、スルホニルアルキル、及びスルフィニルアルキルが挙げ
られるが、これらに限定されない。ヘテロアルキル部分の例としては、メチルアミノ、メ
チルスルホニル、及びメチルスルフィニルも挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、環原子が炭素原子及び少なくとも
1つの酸素、硫黄、窒素、又はリン原子を含有する芳香族化合物のラジカルである一価部
分を指す。ヘテロアリール部分の例としては、5～20個の環原子; 5～15個の環原子;及び5
～10個の環原子を有するものが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールは
、任意に置換されている。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリーレン」は、芳香環の1以上の炭素環原子が
酸素、硫黄、窒素、又はリン原子と置換されているアリーレンを指す。ヘテロアリーレン
は、任意に置換されている。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」は、1以上の炭素原子がヘテロ
原子に置換されているシクロアルキルを指す。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素、
及び硫黄原子が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルは、任意に
置換されている。ヘテロシクロアルキル部分の例としては、モルホリニル、ピペリジニル
、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾ
リジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサニル、又はチアニルが挙げられるが、
これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「N-含有ヘテロシクロアルキル」は、1以上の炭素原子が
ヘテロ原子に置換されており、かつ少なくとも1つのヘテロ原子が窒素原子であるシクロ
アルキルを指す。窒素の他に好適なヘテロ原子としては、酸素及び硫黄原子が挙げられる
が、これらに限定されない。N-含有ヘテロシクロアルキルは、任意に置換されている。N-
含有ヘテロシクロアルキル部分の例としては、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニ
ル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、又はチアゾリジニルが挙げられるが、これら
に限定されない。
本明細書で使用される場合、ラジカル部分を説明するために使用されるときの「任意に
置換された」、例えば、任意に置換されたアルキルは、そのような部分が1以上の置換基
に任意に結合していることを意味する。そのような置換基の例としては、ハロ、シアノ、
ニトロ、任意に置換されたハロアルキル、アジド、エポキシ、任意に置換されたヘテロア
リール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、
Figure 2024045283000007
 (ここで、RA、RB、及びRCは、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロ
アリール、もしくはヘテロシクロアルキルであるか、又はRA及びRBは、それらが結合して
いる原子と一緒に、飽和もしくは不飽和炭素環を形成し、ここで、該環は、任意に置換さ
れており、かつ1以上の環原子はヘテロ原子で任意に置換されている)が挙げられるが、こ
れらに限定されない。ある実施態様において、ラジカル部分が、任意に置換されたヘテロ
アリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換された飽和もしくは
不飽和炭素環で任意に置換されているとき、該任意に置換されたヘテロアリール、任意に
置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換された飽和もしくは不飽和炭素環上の
置換基は、それらが置換されている場合、さらなる置換基でさらに任意に置換されている
置換基で置換されていない。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される基が任
意に置換されているとき、該基に結合している置換基は、別途規定されない限り、置換さ
れていない。
本明細書で使用される場合、「結合剤」は、所与の結合パートナー、例えば、抗原と特
異性を伴って結合することができる任意の分子、例えば、タンパク質を指す。
本明細書で使用される場合、「リンカー」は、結合剤を、本明細書に記載される1以上
の化合物、例えば、本明細書に記載されるペイロード化合物及び親水性基に共有結合させ
る二価、三価、又は多価部分を指す。
本明細書で使用される場合、「アミド合成条件」は、例えば、カルボン酸、活性化カル
ボン酸、又はアシルハライドとアミンとの反応によって、アミドの形成を達成するために
好適な反応条件を指す。いくつかの例において、「アミド合成条件」は、カルボン酸とア
ミンの間のアミド結合の形成を達成するために好適な反応条件を指す。これらの例のいく
つかにおいて、カルボン酸は、まず、活性化カルボン酸に変換され、その後、該活性化カ
ルボン酸がアミンと反応して、アミドを形成する。アミドの形成を達成するための好適な
条件としては、限定されないが、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピ
ルカルボジイミド(DIC)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリ
ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、(7-アザベンゾトリアゾー
ル-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyAOP)、ブ
ロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrOP)、O-(ベンゾトリ
アゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU
)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロ
ボレート(TBTU)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリ
ジニウム 3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)、N-エトキシカルボニル-2-エト
キシ-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド(EDC)、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート(C
IP)、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(CDMT)、及びカルボニルジイミダゾー
ル(CDI)を含む、カルボン酸とアミンの反応を達成するための試薬を利用するものが挙げ
られるが、これらに限定されない。いくつかの例において、カルボン酸を、まず、活性化
カルボン酸エステルに変換し、その後、該活性化カルボン酸エステルをアミンで処理して
、アミド結合を形成させる。ある実施態様において、カルボン酸を試薬で処理する。試薬
は、カルボン酸を脱プロトン化し、その後、脱プロトン化されたカルボン酸によるプロト
ン化された試薬への求核攻撃の結果として、脱プロトン化されたカルボン酸との生成物複
合体を形成させることにより、カルボン酸を活性化する。その後、特定のカルボン酸の活
性化カルボン酸エステルは、カルボン酸が活性化される前よりも、アミンによる求核攻撃
に対して感受性が高い。この結果として、アミド結合形成が生じる。したがって、カルボ
ン酸は、活性化されたと記載されている。例示的な試薬としては、DCC及びDICが挙げられ
る。
本明細書で使用される場合、「タウリン」は、試薬
Figure 2024045283000008
 又は基
Figure 2024045283000009
 を指し、ここで、
Figure 2024045283000010
 は、該タウリンが式中の隣接する基に結合している原子を示す。本明細書で使用される場
合、「デュアルタウリン」は、基
Figure 2024045283000011
 を指し、ここで、
Figure 2024045283000012
 は、該デュアルタウリンが式中の隣接する基に結合している原子を示す。
本明細書で使用される場合、「立体異性体形態」は、化合物中の異なる基の相対的な空
間配向を指す。立体異性体形態としては、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び/又
はこれらの混合物が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「位置異性体(単数)」、「位置異性体(複数)」、又は「位
置異性体の混合物」は、好適なアルキンで処理された好適なアジド(例えば、-N3、又はPE
G-N3誘導体化抗体)から誘導される1,3-付加環化又は歪み促進アルキン-アジド付加環化(S
PAAC)－別名、クリック反応として知られる－の生成物を指す。ある実施態様において、
例えば、位置異性体及び位置異性体の混合物は、下に示されるクリック反応生成物によっ
て特徴付けられる:
Figure 2024045283000013
 。
ほんの一例として、化合物A1'の位置異性体、すなわち、化合物A2'、A3'、A4'が、以下
に示されており、ここで、各々の
Figure 2024045283000014
 は、結合剤との結合であり;かつ各々の
Figure 2024045283000015
 は、ペイロード:
Figure 2024045283000016
 との結合である。
ある実施態様において、複数の好適なアジド及び複数の好適なアルキンを生成物に向か
う途中の合成プロセスで利用することができ、この合成プロセスにおいて、各々のアジド
-アルキン対が1以上の独立したクリック反応に関与して、位置異性クリック反応生成物の
混合物を生成させることができる。例えば、当業者は、生成物に向かう途中で、第一の好
適なアジドが第一の好適なアルキンと独立に反応することができ、第二の好適なアジドが
第二の好適なアルキンと独立に反応することができ、結果として、4つの可能なクリック
反応位置異性体又は4つの可能なクリック反応位置異性体の混合物を本明細書に記載され
るADCの試料中で生成させることを認識しているであろう。例えば、当業者は、生成物に
向かう途中で、第一の好適なアジドが第一の好適なアルキンと独立に反応することができ
、結果として、2つの可能なクリック反応位置異性体又は2つの可能なクリック反応位置異
性体の混合物を本明細書に記載されるリンカー-ペイロードの試料中で生成させることを
認識しているであろう。
本明細書で使用される場合、「残基」という用語は、化学反応後に残る化合物内の化学
的部分を指す。例えば、「アミノ酸残基」又は「N-アルキルアミノ酸残基」という用語は
、アミノ酸又はN-アルキルアミノ酸と好適なカップリングパートナーとのアミドカップリ
ング又はペプチドカップリングの生成物を指し;ここで、例えば、水分子は、該アミノ酸
又は該N-アルキルアミノ酸のアミド又はペプチドカップリング後に追い出され、結果とし
て、該アミノ酸残基又はN-アルキルアミノ酸残基がその中に取り込まれた生成物が生じる
。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、疾患もしくは障害の治療もしくは管理
における患者への治療的利益を提供するのに又は疾患もしくは障害と関連する1以上の症
状を遅延もしくは最小化させるのに十分である(例えば、化合物の)量を指す。
本明細書で使用される場合、「糖」又は「糖基」又は「糖残基」は、3-炭素(トリオー
ス)単位、4-炭素(テトロース)単位、5-炭素(ペントース)単位、6-炭素(ヘキソース)単位
、7-炭素(ヘプトース)単位、又はこれらの組合せを含み得、かつ単糖、二糖、三糖、四糖
、五糖、オリゴ糖、又は任意の他の多糖であり得る炭水化物部分を指す。いくつかの場合
において、「糖」又は「糖基」又は「糖残基」は、フラノース(例えば、リボフラノース
、フルクトフラノース)もしくはピラノース(例えば、グルコピラノース、ガラクトピラノ
ース)、又はこれらの組合せを含む。いくつかの場合において、「糖」又は「糖基」又は
「糖残基」は、アルドースもしくはケトース、又はこれらの組合せを含む。単糖の非限定
的な例としては、リボース、デオキシリボース、キシロース、アラビノース、グルコース
、マンノース、ガラクトース、及びフルクトースが挙げられる。二糖の非限定的な例とし
ては、スクロース、マルトース、ラクトース、ラクツロース、及びトレハロースが挙げら
れる。他の「糖」又は「糖基」又は「糖残基」としては、限定されないが、アミロース、
アミロペクチン、グリコーゲン、イヌリン、及びセルロースを含む、多糖及び/又はオリ
ゴ糖が挙げられる。いくつかの場合において、「糖」又は「糖基」又は「糖残基」は、ア
ミノ-糖である。いくつかの場合において、「糖」又は「糖基」又は「糖残基」は、その
アミノ基を介して分子の残りの部分に連結されて、該分子の残りの部分とのアミド結合(
すなわち、グルカミド)を形成するグルカミン残基(1-アミノ-1-デオキシ-D-グルシトール
)である。
特定の基、部分、置換基、及び原子は、該基、部分、置換基、原子が結合している原子
を示すために、結合(単数)もしくは結合(複数)を交差する波線で示されている。例えば、
以下のように示されるプロピル基:
Figure 2024045283000017
 と置換されているフェニル基は、以下の構造:
Figure 2024045283000018
 を有する。本明細書で使用される場合、環原子間の結合を介して環状基(例えば、芳香族
、ヘテロ芳香族、縮合環、及び飽和もしくは不飽和シクロアルキル又はヘテロシクロアル
キル)に結合した置換基を示す図は、別途規定されない限り、該環状基が、本明細書に記
載されるか又は本開示が関係する分野で公知である技法に従って、環状基中の任意の環位
置で又は縮合環基中の任意の環上で、その置換基と置換され得ることを示すことが意図さ
れる。例えば、
Figure 2024045283000019
 ここで、下付き文字qが0～4の整数であり、かつ置換基R1の位置が一般的に記載されてい
る、すなわち、結合線構造の任意の頂点、すなわち、特定の環炭素原子に直接結合してい
ない基は、置換基R1が特定の環炭素原子に結合している以下の非限定的な例の基を含む:
Figure 2024045283000020
 。
本明細書で使用される場合、「親水性リンカー(HL)」という語句は、本明細書で定義さ
れているような親水性基(HG)及び本明細書で定義されているようなスペーサーSP2を含む
部分を指す。
本明細書で使用される場合、「反応性リンカー」という語句は、例えば、
Figure 2024045283000021
 (ここで、RG'は反応基であり、SP1はスペーサー基である)として示される、反応基及びス
ペーサー基を含む一価基を指す。本明細書に記載される場合、反応性リンカーは、複数の
反応基及び複数のスペーサー基を含むことができる。スペーサー基は、反応基を、別の基
、例えば、ペイロードに又は結合剤にも架橋する任意の二価又は三価部分である。反応性
リンカー(L、LL)は、それが結合しているペイロードと一緒に、本明細書に記載される抗
体コンジュゲートの調製のための合成前駆体として有用な中間体(「リンカー-ペイロード
」)を提供する。反応性リンカーは、別の基、例えば、本明細書に記載される抗体、修飾
抗体、もしくはこれらの抗原結合断片、又は親水性基の反応性部分と反応することができ
る官能基又は官能部分である1つ又は複数の反応基RG(RG1、RG2、又はRG')を含有する。反
応基と、連結基を併せ持つ抗体、修飾抗体、又はこれらの抗原結合断片との反応によって
生じる部分には、本明細書に記載されるコンジュゲートの「結合剤リンカー」(「BL」)部
分が含まれる。ある実施態様において、「反応基」は、抗体又はその抗原結合断片のシス
テイン又はリジン残基と反応する官能基又は官能部分(例えば、マレイミド又はN-ヒドロ
キシスクシンイミド(NHS)エステル)である。
ある実施態様において、「反応基」は、クリック化学反応を受けることができる官能基
又は官能部分である(例えば、クリック化学、Huisgenの文献、Proc. Chem. Soc. 1961、W
angらの文献、J. Am. Chem. Soc. 2003、及びAgardらの文献、J. Am. Chem. Soc. 2004を
参照)。該クリック化学反応のいくつかの実施態様において、反応基は、アジドとの1,3付
加環化反応を受けることができるアルキンである。アジドとの1,3-付加環化反応を受ける
ことができるアルキンは、本明細書において、「クリック化学反応残基」とも呼ばれてい
る。そのような好適な反応基としては、歪みアルキン、例えば、歪み促進アルキン-アジ
ド付加環化(SPAAC)に好適なもの、シクロアルキン、例えば、シクロオクチン、ベンズ環
化アルキン、及び銅触媒の非存在下でアルキンとの1,3付加環化反応を受けることができ
るアルキンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なアルキンとしては、ジベンゾ
アザシクロオクチン又は
Figure 2024045283000022
 例えば、
Figure 2024045283000023
 、ジベンゾシクロオクチン又は
Figure 2024045283000024
 、例えば、
Figure 2024045283000025
 、ビアリールアザシクロオクチノン又は
Figure 2024045283000026
 、例えば、
Figure 2024045283000027
 、二フッ素化シクロオクチン又は
Figure 2024045283000028
 、置換、例えば、フッ素化アルキン、アザ-シクロアルキン、ビシクル[6.1.0]ノニン、又
は
Figure 2024045283000029
 (ここで、Rは、アルキル、アルコキシ、もしくはアシルである)、及びこれらの誘導体、
例えば、
Figure 2024045283000030
 も挙げられるが、これらに限定されない。特に有用なアルキンとしては、
Figure 2024045283000031
 が挙げられる。さらなるアルキンとしては、
Figure 2024045283000032
 が挙げられる。
そのような反応基を含むリンカー-ペイロードは、アジド基で官能化されている抗体を
コンジュゲートするのに有用である。そのような官能化抗体には、アジド-ポリエチレン
グリコール基で官能化された抗体が含まれる。ある実施態様において、そのような官能化
抗体は、少なくとも1つのグルタミン残基、例えば、重鎖Gln295を有する抗体を、酵素ト
ランスグルタミナーゼの存在下において、アミノ基及びアジド基を担持する化合物で処理
することにより得られる。
ある実施態様において、該抗体又はグルタミニル修飾抗体もしくは抗原結合分子は、少
なくとも1つのポリペプチド鎖配列中に少なくとも1つのグルタミン残基を含む。ある実施
態様において、該抗体又はグルタミニル修飾抗体もしくは抗原結合分子は、各々1つのGln
295残基を有する、2つの重鎖ポリペプチドを含む。さらなる実施態様において、該抗体又
はグルタミニル修飾抗体もしくは抗原結合分子は、重鎖Gln 295以外の部位に1以上のグル
タミン残基を含む。本明細書に含まれるのは、本明細書に記載されるN297Q突然変異を保
有する抗体である。簡潔に述べると、いくつかの実施態様において、グルタミン残基を含
む抗体は、酵素トランスグルタミナーゼの存在下において、以下でより詳細に記載される
一級アミン化合物で処理される。いくつかの実施態様において、Asn297Gln(N297Q)残基を
含む抗体は、酵素トランスグルタミナーゼの存在下において、以下でより詳細に記載され
る一級アミン化合物で処理される。いくつかの実施態様において、Gln295(Q295)残基を含
む抗体は、酵素トランスグルタミナーゼの存在下において、以下でより詳細に記載される
一級アミン化合物で処理される。いくつかの実施態様において、Gln55(Q55)残基を含む抗
体は、酵素トランスグルタミナーゼの存在下において、以下でより詳細に記載される一級
アミン化合物で処理される。例えば、いくつかの実施態様において、そのような抗体は、
配列を除去もしくは無効化する部位特異的突然変異誘発によるか、又は任意の干渉する構
造から離れた部位にグルタミン残基を挿入する部位特異的突然変異誘発によって調製する
ことができる。そのような抗体は、天然源又は人工源から単離することもできる。
抗体のアミノ酸配列は、Kabatらの文献(「Kabat」付番方式); Al-Lazikaniらの文献、1
997, J. Mol. Biol., 273:927-948(「Chothia」付番方式); MacCallumらの文献、1996, J
. Mol. Biol. 262:732-745(「接触」付番方式); Lefrancらの文献、Dev. Comp. Immunol.
, 2003, 27:55-77(「IMGT」付番方式);並びにHonegge及びPluckthunの文献、J. Mol. Bio
l., 2001, 309:657-70(「AHo」付番方式)によって記載されている付番方式を含む、任意
の既知の付番方式を用いて付番することができる。別途定義されない限り、本明細書で使
用される付番方式は、Kabat付番方式である。しかしながら、付番方式の選択は、配列の
違いが存在しない場合、それを示唆することを意図するものではなく、当業者は、1以上
の抗体のアミノ酸配列を調べることにより、配列位置を容易に確認することができる。別
途明記されない限り、「EU付番方式」は、通常、抗体重鎖定常領域中の残基(例えば、Kab
atらの文献、前掲に報告されているもの)を参照するときに使用される。
「アグリコシル化抗体」という用語は、トランスグルタミネーション反応に干渉し得る
グリコシル化配列を含まない抗体、例えば、1以上の重鎖上のN297にサッカリド基を有さ
ない抗体を指す。特定の実施態様において、抗体重鎖は、N297突然変異を有する。すなわ
ち、抗体は、Kabatらによって開示されたEU付番体系による位置297にアスパラギン残基を
もはや有さないように突然変異している。特定の実施態様において、抗体重鎖は、N297Q
又はN297D突然変異を有する。そのような抗体は、グリコシル化配列を除去もしくは無効
化する部位特異的突然変異誘発によるか、又は任意の干渉するグリコシル化部位もしくは
任意の他の干渉する構造から離れた部位にグルタミン残基を挿入する部位特異的突然変異
誘発によって調製することができる。そのような抗体は、天然源又は人工源から単離する
こともできる。
「脱グリコシル化抗体」という用語は、N297のサッカリド基が除去され、それにより、
Q295がトランスグルタミネーションを受けやすくなった抗体を指す。特定の実施態様にお
いて、本明細書に提供されるのは、抗体、例えば、N297抗体を脱グリコシル化する追加の
工程を包含するプロセスである。
いくつかの例において、バイオコンジュゲーション反応で使用されるアルキンは、Cu(I
)クリック化学コンジュゲーション反応に有用である。いくつかの例において、該コンジ
ュゲーション反応で使用されるアルキンは、2-シアノベンゾチアゾール(CBT)反応で1,2ア
ミノチオールと反応する。いくつかの例において、使用されるアルキンは、逆電子要求デ
ィールス・アルダー反応におけるBCN、BCNの誘導体、又はtrans-シクロオクテン(TCO)で
ある。例えば、Wangらの文献、J. Am. Chem. Soc.;(Article), 2012, 134(6), 2950-2953
を参照されたい。
いくつかの例において、反応基は、アルキン、例えば、
Figure 2024045283000033
 であり、これは、クリック化学反応を介して、アジド、例えば、
Figure 2024045283000034
 と反応して、クリック化学反応生成物、例えば、
Figure 2024045283000035
 を形成することができる。いくつかの例において、該基は、修飾抗体又はその抗原結合断
片上のアジドと反応する。いくつかの例において、反応基は、アルキン、例えば、
Figure 2024045283000036
 であり、これは、クリック化学反応を介して、アジド、例えば、
Figure 2024045283000037
 と反応して、クリック化学反応生成物、例えば、
Figure 2024045283000038
 を形成することができる。いくつかの例において、反応基は、アルキン、例えば、
Figure 2024045283000039
 であり、これは、クリック化学反応を介して、アジド、例えば、
Figure 2024045283000040
 と反応して、クリック化学反応生成物、例えば、
Figure 2024045283000041
 を形成することができる。いくつかの例において、反応基は、官能基、例えば、
Figure 2024045283000042
 であり、これは、抗体又はその抗原結合断片上のシステイン残基と反応して、それとの結
合、例えば、
Figure 2024045283000043
 (ここで、Abは、抗体又はその抗原結合断片を表し、Sは、それを介して該官能基が該Abに
結合するシステイン残基上のS原子を表す)を形成する。いくつかの例において、反応基は
、官能基、例えば、
Figure 2024045283000044
 であり、これは、抗体又はその抗原結合断片上のリジン残基と反応して、それとの結合、
例えば、
Figure 2024045283000045
 (ここで、Abは、抗体又はその抗原結合断片を表し、NHは、それを介して該官能基が該Ab
に結合するリジン側鎖残基上のNH原子を表す)を形成する。
本明細書で使用される場合、「結合剤リンカー」又は「BL」という語句は、結合剤(例
えば、抗体又はその抗原結合断片)を、本明細書に示されるペイロード化合物(例えば、MM
AE、ビス-オクタヒドロフェナントレンカルボキサミド、ステロイド)と、及び任意に1以
上の側鎖化合物と連結させ、接続させ、又は結合させる任意の二価、三価、又は多価基又
は部分を指す。通常、本明細書に記載される抗体コンジュゲートのための好適な結合剤リ
ンカーは、抗体の循環半減期を利用するのに十分に安定であり、同時に、該コンジュゲー
トの抗原媒介性内在化の後に、そのペイロードを放出することができるものである。リン
カーは、切断性又は非切断性であることができる。切断性リンカーは、内在化後の細胞内
代謝、例えば、加水分解、還元、又は酵素反応による切断によって切断されるリンカーで
ある。非切断性リンカーは、結合したペイロードを、内在化後の抗体のリソソーム分解に
よって放出するリンカーである。好適なリンカーとしては、酸不安定性リンカー、加水分
解不安定性リンカー、酵素切断性リンカー、還元不安定性リンカー、自壊性リンカー、及
び非切断性リンカーが挙げられるが、これらに限定されない。好適なリンカーとしては、
ペプチド、グルクロニド、スクシンイミド-チオエーテル、ポリエチレングリコール(PEG)
単位、ヒドラゾン、マル-カプロイル単位、ジペプチド単位、バリン-シトルリン単位、及
びパラ-アミノベンジル(PAB)単位であるか、又はこれらを含むものも挙げられるが、これ
らに限定されない。いくつかの実施態様において、結合剤リンカー(BL)は、反応性リンカ
ー(RL)の反応基(RG)と結合剤、例えば、抗体、修飾抗体、又はこれらの抗原結合断片の反
応部分の反応によって形成される部分を含む。
いくつかの例において、BLは、以下の部分:
Figure 2024045283000046
 を含み、ここで、
Figure 2024045283000047
 は、結合剤との結合である。いくつかの例において、BLは、以下の部分:
Figure 2024045283000048
 を含み、ここで、
Figure 2024045283000049
 は、結合剤との結合である。いくつかの例において、BLは、以下の部分:
Figure 2024045283000050
 を含み、ここで、
Figure 2024045283000051
 は、結合剤との結合である。いくつかの例において、BLは、以下の部分:
Figure 2024045283000052
 を含み、ここで、
Figure 2024045283000053
 は、抗体又はその抗原結合断片のシステインとの結合である。いくつかの例において、BL
は、以下の部分:
Figure 2024045283000054
 を含み、ここで、
Figure 2024045283000055
 は、抗体又はその抗原結合断片のリジンとの結合である。
(コンジュゲート及びペイロード)
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、少なくとも1つのペイロード部分に
連結され、かつ共有結合性リンカーを介して少なくとも1つの親水性部分に連結された結
合剤:を含み、ここで、該共有結合性リンカーが、該結合剤、該ペイロード部分、及び該
親水性部分の各々に直接的に又は間接的に結合している、化合物又はその医薬として許容
し得る塩である。
いくつかの他の例において、本明細書に示されるのは、少なくとも1つのペイロード部
分に連結され、かつ共有結合性リンカーを介して少なくとも1つの親水性部分に連結され
たタンパク質:を含み、ここで、該共有結合性リンカーが、該タンパク質、該ペイロード
部分、及び該親水性部分の各々に直接的に又は間接的に結合している、化合物又はその医
薬として許容し得る塩である。いくつかの実施態様において、該タンパク質は、抗体又は
その抗原結合断片である。
本明細書に例示されているように、いくつかの例において、該結合剤は、共有結合性リ
ンカー、例えば、リジンアミノ酸に直接的に結合している。これは、該結合剤がリジンア
ミノ酸共有結合性リンカーから1結合位置離れていることを意味する。これらの例のいく
つかにおいて、該共有結合性リンカーは、ペイロード部分にも直接的に結合している。こ
れは、該共有結合性リンカーが、限定されないが、メイタンシノイド、MMAE、MMAF、ステ
ロイド、LXRモジュレーター、又は本明細書に示される任意のペイロードなどのペイロー
ドから1結合位置離れていることを意味する。これらの例のいくつかにおいて、該共有結
合性リンカーは、親水性部分にも直接的に結合している。これは、該共有結合性リンカー
が、親水性残基、例えば、本明細書に示される親水性残基から1結合位置離れていること
を意味する。これらの例のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、リジンアミノ酸
又はその誘導体である。
他の例において、該結合剤は、共有結合性リンカーに間接的に結合している。これは、
該結合剤が該共有結合性リンカーから1結合位置よりも大きく離れていることを意味する
。これは、該結合剤が別の部分を通して該共有結合性リンカーに結合していることも意味
する。例えば、該結合剤は、マレイミド基に結合していてもよく、該マレイミド基は、ポ
リエチレングリコールに結合しており、該ポリエチレングリコールは、該共有結合性リン
カーに結合している。これらの例のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、ペイロ
ード部分にも間接的に結合している。これは、該共有結合性リンカーが、限定されないが
、MMAE、ステロイド、LXRモジュレーター、又は本明細書に示される任意のペイロードな
どのペイロードから1結合位置よりも大きく離れていることを意味する。これは、該共有
結合性リンカーが別の部分を通してペイロードに結合していることも意味する。例えば、
該共有結合性リンカーは、限定されないが、Val-Ala又はVal-Citなどの、ジペプチドに結
合していてもよく、該ジペプチドは、PABに結合していてもよく、該PABは、ペイロードに
結合していてもよい。これらの例のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、親水性
部分にも間接的に結合している。これは、該共有結合性リンカーが、限定されないが、親
水性部分、例えば、本明細書に示される親水性残基から1結合位置よりも大きく離れてい
ることを意味する。これは、該共有結合性リンカーが別の部分を通して親水性部分に結合
していることも意味する。例えば、該共有結合性リンカーは、ポリエチレングリコール基
に結合していてもよく、該ポリエチレングリコール基は、反応基に結合していてもよく、
該反応基は、親水性残基に結合していてもよい。これらの例のいくつかにおいて、該共有
結合性リンカーは、リジンアミノ酸又はその誘導体である。
ある場合において、該親水性残基は、末端親水性基を含む。いくつかの場合において、
該親水性残基は、少なくとも1つのタウリン基を含む。いくつかの場合において、該親水
性残基は、スルホン酸基を含む。いくつかの場合において、該親水性残基は、末端スルホ
ン酸基を含む。さらなる場合において、該親水性残基は、複数のスルホン酸基を含む。い
くつかの場合において、該親水性残基は、複数の末端スルホン酸基を含む。
本明細書に記載されるのは、式(I)による化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶
媒和物、立体異性体、もしくは誘導体である:
Figure 2024045283000056
 (ここで、式(I)中、BAは、結合剤であり; Lは、三価リンカーであり; HLは、親水性残基
であり; PAは、ペイロード残基であり; かつ下付文字nは、1～30の整数である)。いくつ
かの場合において、複数の三価リンカーLが存在していてもよい。いくつかの場合におい
て、nは、1～4の整数である。いくつかの場合において、nは1である。いくつかの場合に
おいて、nは2である。いくつかの場合において、nは3である。いくつかの場合において、
nは4である。
1つの例において、式(I)の化合物は、式(II)によるものである:
Figure 2024045283000057
 (ここで、式(II)中、BAは、結合剤であり; LLは、三価リンカーであり; RG1及びRG2は、
反応基残基であり; SP1及びSP2は、各々の場合に、独立に、非存在、又はスペーサー基残
基であり; HGは、親水性残基であり; PAは、ペイロード残基であり;下付文字nは、1～30
の整数であり、;かつ下付文字qは、0又は1である)。いくつかの場合において、複数の三
価リンカーLLが存在していてもよい。いくつかの場合において、nは、1～4の整数である
。いくつかの場合において、nは1である。いくつかの場合において、nは2である。いくつ
かの場合において、nは3である。いくつかの場合において、nは4である。いくつかの場合
において、HGは、末端親水性基である。いくつかの場合において、HGは、1つの末端スル
ホン酸基(SO3H)又はその塩を含む。他の場合において、HGは、複数の末端スルホン酸基又
はその塩を含む。いくつかの場合において、HGは、1つの末端タウリン基又はその塩を含
む。他の場合において、HGは、複数の末端タウリン基又はその塩を含む。いくつかの場合
において、HGは、1つの末端ホスホン酸基(PO3H)又はその塩を含む。他の場合において、H
Gは、複数の末端ホスホン酸基又はその塩を含む。いくつかの場合において、HGは、1つの
末端アミン基又はその塩を含む。他の場合において、HGは、複数の末端アミン基又はその
塩を含む。さらなる場合において、HGは、1つの末端四級アミン基又はその塩を含む。さ
らなる場合において、HGは、複数の末端四級アミン基又はその塩を含む。いくつかの場合
において、HGは、1つの末端糖基又はその塩を含む。他の場合において、HGは、複数の末
端糖基又はその塩を含む。
いくつかの場合において、式(I)又は式(II)の化合物は、化合物の混合物を含み、ここ
で、下付文字nは、1、2、3、又は4である。いくつかの場合において、式(I)又は式(II)の
化合物は、化合物の混合物を含み、ここで、下付文字nは2である。いくつかの場合におい
て、式(I)又は式(II)の化合物は、化合物の混合物を含み、ここで、下付文字nは4である
。
1つの例において、式(I)の化合物は、式(III)によるものである:
Figure 2024045283000058
 (式中、環Aはトリアゾールに縮合しており、かつシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘ
テロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され;
ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシク
ロアルケニルは、アルキル、-OH、又は-NRaRbで任意に置換されており、ここで、Ra及びR
bの各々は、アルキル又はHである)。
別の例において、式(I)の化合物は、式(IV)によるものである:
Figure 2024045283000059
 。
式(IV)中、BA、RG1、SP1、RG2、SP2、及びHGは、上で定義されている通りであり、AA1
は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり、かつ抗体、ペイロード、及び親水性基に直
接的に又は間接的に結合しており; AA2は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプ
チド残基であり;かつPABは、
Figure 2024045283000060
 であり、ここで、
Figure 2024045283000061
 は、該PABが該式中の隣接する基に結合している原子を示し;下付文字pは、0又は1であり;
かつ下付文字qは、0又は1である。いくつかの場合において、下付文字pは0であり、かつ
下付文字qは0である。いくつかの場合において、下付文字pは1であり;かつ下付文字qは0
である。いくつかの場合において、下付文字pは0であり;かつ下付文字qは1である。いく
つかの場合において、下付文字pは1であり;かつ下付文字qは1である。いくつかの場合に
おいて、SP1は、0～5個のポリエチレングリコール(PEG)残基を含む。いくつかの場合にお
いて、SP2は、0～5個のPEG残基を含む。いくつかの例において、SP1は、各々の場合に、
独立に、C1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C
(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、ポリグリシン(例えば、((グリシン)4-セ
リン)f、ここで、下付文字fは、1～6の整数である)、及びこれらの組合せからなる群から
選択され、ここで、下付文字eは、0～4の整数であり、下付文字uは、1～8の整数であり、
かつ下付文字vは、1～8の整数である。いくつかの例において、SP2は、各々の場合に、独
立に、C1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O
)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、ポリグリシン(例えば、((グリシン)4-セリ
ン)f、ここで、下付文字fは、1～6の整数である)、及びこれらの組合せからなる群から選
択され、ここで、下付文字eは、0～4の整数であり、下付文字uは、1～8の整数であり、か
つ下付文字vは、1～8の整数である。いくつかの例において、AA1又はAA2のいずれか1つは
、各々の場合に、独立に、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、ト
リプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシ
ン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、
ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれら
の組合せを含む。ある実施態様において、AA1は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロ
イシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン
、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミ
ノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せである。ある実施態様において、AA1は、ペ
イロード、結合剤(例えば、抗体又はその抗原結合断片)、及び親水性基、例えば、リジン
、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、システイン、トレオニン
、セリン、又はチロシンを含むリンカーに連結するための3つの官能基を有するアミノ酸
である。ある実施態様において、AA1は、リジンである。ある実施態様において、AA1は、
リジン又はリジンの誘導体である。ある実施態様において、AA1は、L-リジンである。あ
る実施態様において、AA1は、D-リジンである。ある実施態様において、AA1は、グルタミ
ンである。ある実施態様において、AA1は、グルタミン酸である。ある実施態様において
、AA1は、アスパラギン酸である。ある実施態様において、AA2は、バリン-シトルリンで
ある。いくつかの実施態様において、AA2は、シトルリン-バリンである。いくつかの実施
態様において、AA2は、バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA2は、
アラニン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-グリシンである
。いくつかの実施態様において、AA2は、グリシン-バリンである。いくつかの実施態様に
おいて、AA1-AA2は、グルタミン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様におい
て、AA1-AA2は、リジン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA1-A
A2は、リジン-バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、グル
タミン-バリン-アラニンである。ある実施態様において、((グリシン)4-セリン)fは、(グ
リシン)4-セリンである。
いくつかの例において、式(I)又は式(II)又は式(III)又は式(IV)の化合物は、式(IVa)
、式(IVb)、又は式(IVc)によるものである:
Figure 2024045283000062
 。
式(IVa)、(IVb)、及び(IVc)中、BA、RG1、SP1、RG2、SP2、HG、及び下付文字pは、上で
定義されている通りであり、AA1は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり、かつ抗体
、ペイロード、及び親水性基に直接的に又は間接的に結合しており; AA2は、ジペプチド
、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;かつPABは、
Figure 2024045283000063
 であり、ここで、
Figure 2024045283000064
 は、該PABが式中の隣接する基に結合している原子を示す。いくつかの場合において、下
付文字pは0である。いくつかの場合において、下付文字pは1である。いくつかの場合にお
いて、SP1は、0～5個のポリエチレングリコール(PEG)残基を含む。いくつかの場合におい
て、SP2は、0～5個のPEG残基を含む。いくつかの例において、SP1は、各々の場合に、独
立に、C1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O
)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、ポリグリシン(例えば、((グリシン)4-セリ
ン)f、ここで、下付文字fは、1～6の整数である)、及びこれらの組合せからなる群から選
択され、ここで、下付文字eは、0～4の整数であり、下付文字uは、1～8の整数であり、か
つ下付文字vは、1～8の整数である。いくつかの例において、SP2は、各々の場合に、独立
に、C1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-
、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、ポリグリシン(例えば、((グリシン)4-セリン
)f、ここで、下付文字fは、1～6の整数である)、及びこれらの組合せからなる群から選択
され、ここで、下付文字eは、0～4の整数であり、下付文字uは、1～8の整数であり、かつ
下付文字vは、1～8の整数である。いくつかの例において、AA1又はAA2のいずれか1つは、
各々の場合に、独立に、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリ
プトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン
、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒ
スチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの
組合せを含む。ある実施態様において、AA1は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイ
シン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン、
トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グル
タミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ
酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せである。ある実施態様において、AA1は、リジ
ンである。ある実施態様において、AA1は、ペイロード、結合剤(例えば、抗体又はその抗
原結合断片)、及び親水性基、例えば、リジン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラ
ギン酸、グルタミン、システイン、トレオニン、セリン、又はチロシンを含むリンカーに
連結するための3つの官能基を有するアミノ酸である。ある実施態様において、AA1は、リ
ジン又はリジンの誘導体である。ある実施態様において、AA1は、L-リジンである。ある
実施態様において、AA1は、D-リジンである。ある実施態様において、AA1は、グルタミン
である。ある実施態様において、AA1は、グルタミン酸である。ある実施態様において、A
A1は、アスパラギン酸である。ある実施態様において、AA2は、バリン-シトルリンである
。いくつかの実施態様において、AA2は、シトルリン-バリンである。いくつかの実施態様
において、AA2は、バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA2は、アラ
ニン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-グリシンである。い
くつかの実施態様において、AA2は、グリシン-バリンである。いくつかの実施態様におい
て、AA1-AA2は、グルタミン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、A
A1-AA2は、リジン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は
、リジン-バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、グルタミ
ン-バリン-アラニンである。ある実施態様において、((グリシン)4-セリン)fは、(グリシ
ン)4-セリンである。
いくつかの例において、式(I)又は式(II)又は式(III)又は式(IV)の化合物は、それぞれ
、式(Va)、(Vb)、(Vc)、又は(Vd)によるものである:
Figure 2024045283000065
 。
式(Va)、(Vb)、(Vc)、及び(Vd)中、BA、RG1、SP1、RG2、SP2、及びHGは、上で定義され
ている通りであり、AA2は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;
かつPABは、
Figure 2024045283000066
 であり、ここで、
Figure 2024045283000067
 は、該PABが該式中の隣接する基に結合している原子を示し;下付文字pは、0又は1であり;
かつ下付文字eは、各々の場合に、独立に、0～6の整数、又は0～5の整数である。いくつ
かの場合において、下付文字pは0である。いくつかの場合において、下付文字pは1である
。これらの例のいずれかにおいて、下付文字eは、1、2、3、又は4である。いくつかの例
において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。いくつか
の例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である。いく
つかの例において、下付文字eは5である。いくつかの例において、下付文字eは6である。
いくつかの例において、SP1は、各々の場合に、独立に、C1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-
、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(
CH2)v-、ポリグリシン(例えば、((グリシン)4-セリン)f、ここで、下付文字fは、1～6の
整数である)、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eは、0～4
の整数であり、下付文字uは、1～8の整数であり、かつ下付文字vは、1～8の整数である。
いくつかの例において、SP2は、各々の場合に、独立に、C1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-
、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(
CH2)v-、ポリグリシン(例えば、((グリシン)4-セリン)f、ここで、下付文字fは、1～6の
整数である)、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eは、0～4
の整数であり、下付文字uは、1～8の整数であり、かつ下付文字vは、1～8の整数である。
いくつかの例において、任意のAA2は、各々の場合に、独立に、アラニン、バリン、ロイ
シン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリ
ン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、
グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるア
ミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せを含む。ある実施態様において、AA2は、
バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、シトルリン-バリンで
ある。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-アラニンである。いくつかの実施態
様において、AA2は、アラニン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バ
リン-グリシンである。いくつかの実施態様において、AA2は、グリシン-バリンである。
ある実施態様において、((グリシン)4-セリン)fは、(グリシン)4-セリンである。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(
Vc)、式(Vd)の任意の化合物中、RG1及びRG2は、各々の場合に、独立に、クリック化学残
基である。いくつかの例において、RG1及びRG2は、各々の場合に、独立に、トリアゾール
又は縮合トリアゾールを含む。いくつかの場合において、RG1及びRG2は、各々の場合に、
独立に、
Figure 2024045283000068
 からなる群から選択され、ここで、
Figure 2024045283000069
 は、該RG1又はRG2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す。
ある実施態様において、
Figure 2024045283000070
 は、
Figure 2024045283000071
 である。ある実施態様において、
Figure 2024045283000072
 は、
Figure 2024045283000073
 である。ある実施態様において、
Figure 2024045283000074
 は、
Figure 2024045283000075
 である。いくつかの実施態様において、
Figure 2024045283000076
 は、
Figure 2024045283000077
 である。
ある場合において、RG1及びRG2は、各々の場合に、独立に、表Rに示されている通りで
ある。
表R
Figure 2024045283000078
Figure 2024045283000079
Figure 2024045283000080
Figure 2024045283000081
Figure 2024045283000082
Figure 2024045283000083
Figure 2024045283000084
Figure 2024045283000085
Figure 2024045283000086
Figure 2024045283000087
Figure 2024045283000088
Figure 2024045283000089
Figure 2024045283000090
Figure 2024045283000091
ここで、
Figure 2024045283000092
 は、該RG1又はRG2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す。
いくつかの場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(I
Vc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、HGは、-(CH2)1-5SO
3H、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH
2)1-5SO3H、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(
CH2)1-5SO3H)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで
、nは、1、2、3、4、又は5であり、かつmは、1、2、3、4、又は5である。一実施態様にお
いて、HGは、-(CH2)1-5SO3Hである。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5
SO3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(
CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施
態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、mは、1、2、3
、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO
3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(
CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5で
ある。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2
であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。
いくつかの場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(I
Vc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、HGは、-(CH2)1-5PO
3H、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5PO3H、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5PO3H、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH
2)1-5PO3H、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5PO3H)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(
CH2)1-5PO3H)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5PO3H)2であり、ここで
、nは、1、2、3、4、又は5であり、かつmは、1、2、3、4、又は5である。一実施態様にお
いて、HGは、-(CH2)1-5PO3Hである。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5
PO3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(
CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5PO3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施
態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5PO3Hであり、ここで、mは、1、2、3
、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5PO
3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(
CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5PO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5で
ある。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5PO3H)2
であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。
いくつかの場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(I
Vc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、HGは、-(CH2)1-5N+
(RM)3、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5N+(RM)3、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5N+(RM)3、-(CH2CH2O)m-C
(O)NH-(CH2)1-5N+(RM)3、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+(RM)3)2、-(CH2)n-C(O)N(
(CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+(RM)3)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+(
RM)3)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5であり、mは、1、2、3、4、又は5であり
、かつRMは、出現する毎に独立に、H、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、もしくはC1-
6アルキル-C3-7シクロアルキルであるか、又は2つのRMは、それらが結合している窒素原
子と一緒に、3～7員ヘテロシクロアルキル環を形成する。一実施態様において、HGは、-(
CH2)1-5N+(RM)3である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5N+(RM)3であ
り、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-C(
O)NH-(CH2)1-5N+(RM)3であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様に
おいて、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5N+(RM)3であり、ここで、mは、1、2、3、4
、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+(RM
)3)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(
CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+(RM)3)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は
5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+(
RM)3)2であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。
いくつかの場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(I
Vc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、HGは、-(CH2)1-5N+
Me3、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5N+Me3、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5N+Me3、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-
(CH2)1-5N+Me3、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+Me3)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(
O)NH(CH2)1-5N+Me3)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+Me3)2であり、
ここで、nは、1、2、3、4、又は5であり、かつmは、1、2、3、4、又は5である。一実施態
様において、HGは、-(CH2)1-5N+Me3である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-NH-(
CH2)1-5N+Me3であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、
HGは、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5N+Me3であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。
別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5N+Me3であり、ここで、mは
、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(
CH2)1-5N+Me3)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において
、HGは、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+Me3)2であり、ここで、nは、1、2、3
、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(C
H2)1-5N+Me3)2であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。
いくつかの場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(I
Vc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、HGは、
Figure 2024045283000093
 又はその塩であり、ここで、
Figure 2024045283000094
 は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す。1つの場合において、HGは、
Figure 2024045283000095
 又はその塩である。別の場合において、HGは、
Figure 2024045283000096
 又はその塩である。1つの場合において、HGは、
Figure 2024045283000097
 又はその塩である。別の場合において、HGは、
Figure 2024045283000098
 又はその塩である。
いくつかの例において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc
)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、HGは、アミン又はそ
の塩、例えば、四級(quarternary)アミン、例えば、
Figure 2024045283000099
 であり、ここで、
Figure 2024045283000100
 は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す。
他の例において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(
Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、HGは、ホスホン酸、又はそ
の塩、例えば、
Figure 2024045283000101
 であり、ここで、
Figure 2024045283000102
 は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す。他の例において、式(I)、式(
II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(
Vd)の任意の化合物について、HGは、ホスホン酸、又はその塩、例えば、
Figure 2024045283000103
 であり、ここで、
Figure 2024045283000104
 は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す。
さらに他の例において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc
)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、HGは、糖残基、例え
ば、
Figure 2024045283000105
 (ガラクトース)
Figure 2024045283000106
 (グルカミン)又は、
Figure 2024045283000107
 (マルトース)
であり、ここで、
Figure 2024045283000108
 は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す。
いくつかの場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(I
Vc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、SP1及びSP2は、各
々の場合に、独立に、非存在であるか、又はC1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-
O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、ポリ
グリシン(例えば、((グリシン)4-セリン)f(ここで、下付文字fは、1～6の整数である)、
及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eは、0～4の整数であり
、下付文字uは、1～8の整数であり、かつ下付文字vは、1～8の整数である。いくつかの場
合において、SP1及びSP2は、各々の場合に、独立に、表Sに示されている通りである。
表S
Figure 2024045283000109
Figure 2024045283000110
Figure 2024045283000111
表Rの列と表Sの列の任意の組合せが本明細書に記載される式(I)の化合物中に存在して
いてもよい。
いくつかの例において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc
)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、
Figure 2024045283000112
 は:
Figure 2024045283000113
Figure 2024045283000114
Figure 2024045283000115
又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物からな
る群から選択され、ここで、
各々の
Figure 2024045283000116
 は、結合剤との結合であり;かつ
各々の
Figure 2024045283000117
 は、ペイロード残基との結合である。
いくつかの例において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc
)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、
Figure 2024045283000118
 は:
Figure 2024045283000119
Figure 2024045283000120
Figure 2024045283000121
又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物からな
る群から選択され、ここで、
各々の
Figure 2024045283000122
 は、結合剤との結合であり;かつ
各々の
Figure 2024045283000123
 は、ペイロード残基との結合である。
いくつかの例において、構造
Figure 2024045283000124
 中の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、
式(Vc)、もしくは式(Vd)の任意の化合物、又はその立体異性体形態もしくはその位置異性
体もしくはその位置異性体の混合物について、
RG1は、
Figure 2024045283000125
 であり、
HGは、
Figure 2024045283000126
 であるか、又は
HGは、
Figure 2024045283000127
 であり、
各々の
Figure 2024045283000128
 は、結合剤との結合であり;
各々の
Figure 2024045283000129
 は、ペイロード残基との結合であり;かつ
各々の
Figure 2024045283000130
 は、該基が該分子の残りの部分に結合している原子を示す。
いくつかの例において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc
)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、LLは、式(LL1)による
ものであり:
Figure 2024045283000131
 式中、RAA1、RAA2、及びRAA3は、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、その少なくとも1つ
は、-(RG2)q-SP2-HGに直接的に又は間接的に結合している。
いくつかの場合において、式LL1について、RAA1は、HGに直接的に又は間接的に結合し
ている、リジン、グルタミン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸側鎖であり、かつRAA2
及びRAA3は、それぞれ、バリン及びアラニン側鎖又はバリン及びシトルリン側鎖のいずれ
かである。
いくつかの場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(I
Vc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、AA2は、
Figure 2024045283000132
 であり、式中、RAA2、RAA3、RAA4、及びRAA5は、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、その
少なくとも1つは、-(RG2)q-SP2-HGに直接的に又は間接的に結合しており、ここで、
Figure 2024045283000133
 は、AA2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す。いくつかの例において、RAA2
、RAA3、RAA4、及びRAA5は、各々の場合に、独立に、アラニン、バリン、ロイシン、イソ
ロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオ
ニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン
酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンの側鎖から選択されるアミノ
酸側鎖、これらの誘導体、又はこれらの組合せである。
いくつかの場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(I
Vc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、AA2は、
Figure 2024045283000134
 であり、
ここで、
Figure 2024045283000135
 は、AA2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す。1つの例において、AA2は、
Figure 2024045283000136
 である。別の例において、AA2は、
Figure 2024045283000137
 である。
いくつかの場合において、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)のいずれかの化合物に
ついて、下付文字eは4である。いくつかの場合において、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は
式(Vd)のいずれかの化合物について、下付文字eは5である。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、
式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)のいずれかの化合物について、該結合剤(
BA)は、抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの場合において、該抗体又はその抗
原結合断片は、腫瘍発現抗原に結合する。いくつかの場合において、該抗体又はその抗原
結合断片は、マクロファージ発現抗原に結合する。いくつかの場合において、該結合剤(B
A)は、AXL、BAFFR、BCMA、BCR-リスト構成要素、BDCA2、BDCA4、BTLA、BTNL2、BTNL3、BT
NL8、BTNL9、C10又はf54、CCR1、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR9、CCR10、CD11c、
CD137、CD138、CD14、CD168、CD177、CD19、CD20、CD209、CD209L、CD22、CD226、CD248
、CD25、CD27、CD274、CD276、CD28、CD30、CD300A、CD33、CD37、CD38、CD4、CD40、CD4
4、CD45、CD46、CD48、CD5、CD52、CD55、CD56、CD59、CD62E、CD68、CD69、CD70、CD74
、CD79a、CD79b、CD8、CD80、CD86、CD90.2、CD96、CLEC12A、CLEC12B、CLEC7A、CLEC9A
、CR1、CR3、CRTAM、CSF1R、CTLA4、CXCR1/2、CXCR4、CXCR5、DDR1、DDR2、DEC-205、DLL
4、DR6、FAP、EGFR、EGFRVIII、FCamR、FCMR、FcR's、Fire、GITR、HHLA2、HLAクラスII
、HVEM、ICOSLG、IFNLR1、IL10R1、IL10R2、IL12R、IL13RA1、IL13RA2、IL15R、IL17RA、
IL17RB、IL17RC、IL17RE、IL20R1、IL20R2、IL21R、IL22R1、IL22RA、IL23R、IL27R、IL2
9R、IL2Rg、IL31R、IL36R、IL3RA、IL4R、IL6R、IL5R、IL7R、IL9R、インテグリン、LAG3
、LIFR、MAG/シグレック-4、MET、MMR、MSR1、NCR3LG1、NKG2D、NKp30、NKp46、PDCD1、P
RLR、PROKR1、PVR、PVRIG、PVRL2、PVRL3、RELT、SIGIRR、シグレック-1、シグレック-10
、シグレック-5、シグレック-6、シグレック-7、シグレック-8、シグレック-9、SIRPA、S
LAMF7、TACI、TCR-リスト構成要素/会合体、PTCRA、TCRb、CD3z、CD3、TEK、TGFBR1、TGF
BR2、TGFBR3、TIGIT、TLR2、TLR4、TROY、TSLPR、TYRO、VLDLR、VSIG4、及びVTCN1からな
る群から選択される抗原に選択的な抗体又はその抗原結合断片である。
いくつかの場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(I
Vc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、PAは、ドラスタチ
ン、オーリスタチン、メイタンシノイド、植物アルカロイド、タキサン、ビンカアルカロ
イド、ステロイド、及び肝臓X受容体(LXR)モジュレーターからなる群から選択される基の
残基である。いくつかの場合において、PAは、ドラスタチンである。いくつかの場合にお
いて、PAは、オーリスタチンである。いくつかの場合において、PAは、メイタンシノイド
である。いくつかの場合において、PAは、植物アルカロイドである。いくつかの場合にお
いて、PAは、タキサンである。いくつかの場合において、PAは、ビンカアルカロイドであ
る。いくつかの場合において、PAは、ステロイドである。いくつかの場合において、PAは
、LXRモジュレーターである。いくつかの場合において、LXRモジュレーターは、LXRアゴ
ニストである。いくつかの実施態様において、LXRモジュレーターは、LXRアンタゴニスト
である。いくつかの例において、PAは、図1に示される任意の化合物である。いくつかの
場合において、PAは、ステロイド、例えば、グルココルチコイドである。他の好適なペイ
ロードとしては、疎水性が高いもの、例えば、その親水性の性質のためにAbコンジュゲー
ション条件に適さないもの、例えば、ピロロベンゾジアゼピン(PBDs)、SN38(7-エチル-10
-ヒドロキシ-カンプトテシン)などのようなペイロードが挙げられる。ある実施態様にお
いて、本明細書に提供されるのは、PAが疎水性ペイロード部分である本明細書中の任意の
式による抗体-薬物コンジュゲートである。
いくつかの実施態様において、式(I)中のペイロードは、ドラスタチン又はその合成類
似体である。ある実施態様において、式(I)の化合物中のペイロードは、モノメチルオー
リスタチンD(MMAD)、(MMAEモノメチルオーリスタチンE(MMAE)、もしくはモノメチルオー
リスタチンF(MMAF)の構造を有するオーリスタチン、又はこれらの立体異性体である
Figure 2024045283000138
 。
ある態様において、本明細書に記載される式(I)の化合物は、抗原結合性タンパク質、
例えば、抗体、オーリスタチンペイロード、及び親水性部分を含む、タンパク質-薬物コ
ンジュゲート、例えば、抗体-薬物コンジュゲートである。
ある実施態様において、式(I)の化合物中のペイロードは、メイタンシノイドである。
米国特許出願公開第2016/0375147号として公開された、「メイタンシノイド誘導体、その
コンジュゲート、及び使用方法(MAYTANSINOID DERIVATIVES, CONJUGATES THEREOF, AND M
ETHODS OF USE)」と題する、2016年3月25日に出願された米国非仮出願第15/081,759号、
及び米国特許第9,950,076号として発行された、「メイタンシノイド誘導体、そのコンジ
ュゲート、及び使用方法(MAYTANSINOID DERIVATIVES, CONJUGATES THEREOF, AND METHODS
OF USE)」と題する、2017年1月24日に出願された米国非仮出願第15/414,537号に開示さ
れているメイタンシノイドペイロードは、引用により本明細書中に組み込まれる。ある実
施態様において、PAは、DM1、DM3、又はDM4である。ある実施態様において、PAは、
Figure 2024045283000139
 である。ある実施態様において、PAは、
Figure 2024045283000140
 であり、ここで、Aは、任意に置換されたアリーレン又はヘテロアリーレンである。ある
実施態様において、PAは、
Figure 2024045283000141
 である。特定の実施態様において、波線は、LLとの結合を示す。
ある態様において、本明細書に記載される式(I)の化合物は、抗原結合性タンパク質、
例えば、抗体、メイタンシノイドペイロード、及び親水性部分を含む、タンパク質-薬物
コンジュゲート、例えば、抗体-薬物コンジュゲートである。
ある実施態様において、式(I)の化合物中のペイロードは、式(A)によるグルココルチコ
イドである:
Figure 2024045283000142
 (式中:
R1及びR2は、独立に、-H、アルキル、アルキル-C(O)-O-、-OH、もしくはハロであるか;
又はR1及びR2は、一緒に、
Figure 2024045283000143
 を形成し、
ここで、R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアル
キルであり、
ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、及びN-含有ヘテロシクロアルキル
は、各々の場合に、独立に、-NRAaRAbで任意に置換されており;
R3は、-OH、RZ-C(O)-X-、ヘテロアルキル、ピペリジニル、-NRAaRAb、-オキシアリール
-NRAaRAb、又は-Z-A'(RP)tであり;
RZは、アルキルであり;
Xは、O又はNRAaであり;
Zは、S、S(O)、S(O)2、SO2NRAa、O、C(O)NRAa、C(O)、又はNRAaであり;
A'は、アリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールであり;
RP、各々の場合に、独立に、ハロ、任意に置換されたアルキル、-OH、又は-NRAaRAbで
あり;
RAa及びRAbは、各々の場合に、独立に、-H、任意に置換されたアルキル、又は任意に置
換されたアリールであり;
下付文字aは、0～19の整数であり;かつ
tは、1～3の整数であり;
ただし:
(1)(a)R1が-OHである場合、又は(b)R1及びR2が、一緒に、
Figure 2024045283000144
 (ここで、R4は、C1-9アルキルもしくは
Figure 2024045283000145
 である)を形成する場合、R3は、-OHではなく、かつ
(2)R3は、
Figure 2024045283000146
 ではなく、かつ
R5A及びR5Bは、各々独立に、ハロ又は水素原子である)。
そのような実施態様のいくつかにおいて、R3は、NH2である。そのような実施態様のい
くつかにおいて、R3は、
Figure 2024045283000147
 であり、ここで、
Figure 2024045283000148
 は、R3が式(I)中の隣接する基に結合している原子を示す。
ある実施態様において、ある実施態様において、PAは、
Figure 2024045283000149
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体から選択される。式11
10～1140のいずれかによるある実施態様において、R3は、-O-アリール、-NRAaRAb、-アル
キレン-NRAaRAb、-X-アリーレン-Y-NRAaRAb、-X-ヘテロアリーレン-Y-NRAaRAb、又はN-含
有ヘテロシクロアルキルであり;ここで、Xは、非存在、-N-、-CH2-、又は-O-であり;ここ
で、Yは、非存在又は-CH2-であり;かつR4は、アルキル、アリール、アルキルアリール、
又はアリールアルキルである。ある実施態様において、R3は、-O-アリーレン-NRAaRAb、-
O-ヘテロアリーレン-NRAaRAbであり;ここで、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン
、ジュウテリウム、ヒドロキシル、又はメトキシルで任意に置換されている。ある実施態
様において、R3は、-O-フェニル-NRAaRAb、-O-ヘテロアリーレン-NRAaRAbであり;ここで
、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン又はジュウテリウムで任意に置換されている
。ある実施態様において、R4は、n-プロピルである。ある実施態様において、RAa及びRAb
は、各々独立に、水素又はアルキルである。特定の実施態様において、RAa及びRAbのうち
の1つは、LLとの結合で置換されている。ある実施態様において、PAは、
Figure 2024045283000150
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。ある実施態様
において、PAは、
Figure 2024045283000151
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。ある実施態様
において、PAは、
Figure 2024045283000152
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。ある実施態様
において、PAは、
Figure 2024045283000153
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。ある実施態様
において、PAは、
Figure 2024045283000154
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。ある実施態様
において、PAは、
Figure 2024045283000155
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。そのような実
施態様において、波線は、LLとの結合を示す。
いくつかの実施態様において、PAは:
Figure 2024045283000156
Figure 2024045283000157
又はその医薬として許容し得る立体異性体からなる群から選択され、ここで、該PAは、R3
基を介して残基として連結されており、例えば、該コンジュゲートは、該ペイロードの一
級又は二級アミンの残基との結合を介してリンカーに連結された上記のペイロードを含む
。
ある態様において、本明細書に記載される式(I)の化合物は、抗原結合性タンパク質、
例えば、抗体、式(A)のペイロード、及び親水性部分を含む、タンパク質-薬物コンジュゲ
ート、例えば、抗体-薬物コンジュゲートである。
「ステロイド及びその抗体コンジュゲート(STEROIDS AND ANTIBODY CONJUGATES THEREO
F)」と題する、2018年1月8日に出願された米国仮出願第62/614,905号、及び「ステロイド
及びそのタンパク質コンジュゲート(STEROIDS AND PROTEIN-CONJUGATES THEREOF)」と題
する、2017年11月7日に出願された米国非仮出願第15/806,197号に開示されているステロ
イドペイロードは、引用により本明細書中に組み込まれる。
ある実施態様において、式(I)の化合物中のペイロードは、式Bによる構造又はその医薬
として許容し得る立体異性体形態を有するLXRモジュレーターである:
Figure 2024045283000158
 (式中、
Wは、-CH2-、-N(H)-、又は-O-であり;
RB1は、-H、-OH、-NH2、アルキル、又は-OP(O)(OR6)(OH)-OP(O)(OR6)2であり;
RB2は、-H、-OH、-CH2NH2、RB3、RB4、RB5、又は-O-RB5であり、ここで、RB1及びRB2は
、同時に、-Hであることはなく;
RB3は、-N(R6)2であり;
RB4は、-X-Y-Zであり;
Xは、-O-及び-N(H)-からなる群から選択され;
Yは、アルキレン、置換アルキレン(限定されないが、オキソ置換、すなわち、=Oを含む
)、ヘテロアルキレン、及び置換ヘテロアルキレン(限定されないが、オキソ置換(すなわ
ち、=O)を含む)からなる群から選択され;
Zは、-OH及び-NH2からなる群から選択され;
RB5は、アルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルであり、こ
こで、各々のヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルは、窒素及び酸素から
選択される1つ、2つ、又は3つのヘテロ原子を含み、かつ少なくとも1つの-OH及び-CH2OH
置換基、又は少なくとも1つの一級もしくは二級窒素、例えば、O-グルコースを含み;
各々のR6は、各々の場合に、-H、アミノ酸残基、N-アルキルアミノ酸残基、ペプチド、
又はアルキルであり;かつ
各々のR7は、独立に、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、O-グルコース、O-
アミノ酸残基、及びO-PEGbであり、ここで、各々の下付文字bは、0～3の整数である)。
特定の実施態様において、RB1又はRB2は、LLとの結合で置換されている。ある実施態様
において、PAは:
Figure 2024045283000159
 から選択される。
特定の実施態様において、波線は、LLとの結合を示す。
ある実施態様において、PAは:
Figure 2024045283000160
 又はその医薬として許容し得る立体異性体形態からなる群から選択され、ここで、該PAは
、RB1又はRB2基を介して残基として連結されており、例えば、該コンジュゲートは、該ペ
イロードの一級又は二級アミンの残基との結合を介してリンカーに連結された上記のペイ
ロードを含む。
ある態様において、本明細書に記載される式(I)の化合物は、抗原結合性タンパク質、
例えば、抗体、式(B)のペイロード、及び親水性部分を含む、タンパク質-薬物コンジュゲ
ート、例えば、抗体-薬物コンジュゲートである。
「ビス-オクタヒドロフェナントレンカルボキサミド及びそのタンパク質コンジュゲー
ト(BIS-OCTAHYDROPHENANTHRENE CARBOXAMIDES AND PROTEIN CONJUGATES THEREOF)」と題
する、2017年5月18日に出願された米国非仮出願第62/508,327号に開示されているLXRモジ
ュレーターペイロードは、引用により本明細書中に組み込まれる。
また、本明細書に提示される実施態様の範囲内で想定されるのは、米国特許出願公開第
2016/0030591号として公開された、「生体活性分子、そのコンジュゲート、及び治療的使
用(BIOLOGICALLY ACTIVE MOLECULES, CONJUGATES THEREOF, AND THERAPEUTIC USES)」と
題する、2015年9月14日に出願された米国非仮出願第14/776,668号、及び米国特許出願公
開第2016/0354482号として公開された、「マクロライドジアステレオマーを含む医薬組成
物、その合成方法、及び治療的使用(PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING MACROLID
E DIASTEREOMERS, METHODS OF THEIR SYNTHESIS AND THERAPEUTIC USES)」と題する、201
6年2月23日に出願された米国非仮出願第14/913,965号に開示されているペイロードであり
、該ペイロードの開示は、引用により本明細書中に組み込まれる。
いくつかの場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(I
Vc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の化合物は、抗体薬物コンジュゲート(ADC)で
あり、ここで、BAはAbであり、かつAbは、抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの
場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)
、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の化合物は:
Figure 2024045283000161
Figure 2024045283000162
Figure 2024045283000163
Figure 2024045283000164
Figure 2024045283000165
Figure 2024045283000166
Figure 2024045283000167
Figure 2024045283000168
Figure 2024045283000169
からなる群から選択されるコンジュゲート又はその立体異性体形態もしくはその位置異性
体もしくはその位置異性体の混合物であり、ここで、
各々のAbは、抗体又はその抗原結合断片であり;
PAは、ペイロード残基であり;かつ
下付文字nは、1～30の整数である。
いくつかの場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(I
Vc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の化合物は、抗体薬物コンジュゲート(ADC)で
あり、ここで、BAはAbであり、かつAbは:
Figure 2024045283000170
Figure 2024045283000171
Figure 2024045283000172
Figure 2024045283000173
Figure 2024045283000174
Figure 2024045283000175
Figure 2024045283000176
Figure 2024045283000177
Figure 2024045283000178
Figure 2024045283000179
Figure 2024045283000180
Figure 2024045283000181
Figure 2024045283000182
Figure 2024045283000183
Figure 2024045283000184
Figure 2024045283000185
Figure 2024045283000186
Figure 2024045283000187
Figure 2024045283000188
Figure 2024045283000189
Figure 2024045283000190
Figure 2024045283000191
Figure 2024045283000192
Figure 2024045283000193
Figure 2024045283000194
Figure 2024045283000195
Figure 2024045283000196
Figure 2024045283000197
Figure 2024045283000198
Figure 2024045283000199
Figure 2024045283000200
Figure 2024045283000201
Figure 2024045283000202
Figure 2024045283000203
Figure 2024045283000204
Figure 2024045283000205
Figure 2024045283000206
Figure 2024045283000207
Figure 2024045283000208
Figure 2024045283000209
Figure 2024045283000210
Figure 2024045283000211
Figure 2024045283000212
からなる群から選択される抗原もしくはその抗原結合断片、又はその立体異性体形態もし
くはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物であり、ここで、各々のAbは、抗体
又はその抗原結合断片であり、かつ下付文字nは、1～30の整数である。いくつかの実施態
様において、nは、1～4の整数である。いくつかの実施態様において、nは2である。いく
つかの実施態様において、nは4である。
いくつかの場合において、BAは、式(Ab-1)の修飾抗体である
Figure 2024045283000213
 (式中、
Figure 2024045283000214
 は、Ab-1が該式中の隣接する基に結合している原子を示す)。
いくつかの場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(I
Vc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の化合物は、抗体薬物コンジュゲート(ADC)で
あり、ここで、BAは、本明細書で定義されているようなAb-1であり、ここで、Abは:
Figure 2024045283000215
Figure 2024045283000216
Figure 2024045283000217
Figure 2024045283000218
Figure 2024045283000219
Figure 2024045283000220
Figure 2024045283000221
Figure 2024045283000222
Figure 2024045283000223
Figure 2024045283000224
Figure 2024045283000225
Figure 2024045283000226
Figure 2024045283000227
Figure 2024045283000228
Figure 2024045283000229
Figure 2024045283000230
Figure 2024045283000231
Figure 2024045283000232
Figure 2024045283000233
Figure 2024045283000234
Figure 2024045283000235
Figure 2024045283000236
Figure 2024045283000237
Figure 2024045283000238
Figure 2024045283000239
Figure 2024045283000240
Figure 2024045283000241
Figure 2024045283000242
Figure 2024045283000243
Figure 2024045283000244
Figure 2024045283000245
Figure 2024045283000246
Figure 2024045283000247
Figure 2024045283000248
Figure 2024045283000249
からなる群から選択される、抗原もしくはその抗原結合断片、又はその立体異性体形態も
しくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物であり、ここで、各々のAbは、抗
体又はその抗原結合断片であり、かつ下付文字nは、1～30の整数である。いくつかの実施
態様において、nは、1～4の整数である。いくつかの実施態様において、nは2である。い
くつかの実施態様において、nは4である。
本明細書に提供されるのは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式
(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)の化合物、又はその医薬として許容し
得る塩、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物である。
また本明細書に提供されるのは、それを必要としている患者の疾患又は障害を治療する
方法であって、該患者に、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc
)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)のいずれか1つの化合物、又は式(I)、式(II
)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは
式(Vd)の化合物を含む組成物を投与することを含む、方法である。
別の態様において、提供されるのは、共有結合性リンカーを介して、少なくとも1つの
ペイロード部分に結合し、かつ少なくとも1つの親水性残基に結合している反応性リンカ
ーを含む化合物であり、ここで、該共有結合性リンカーは、反応性リンカー、ペイロード
部分、及び親水性残基の各々に直接的に又は間接的に結合している。
さらなる態様において、提供されるのは、式(VI)による化合物、又はその医薬として許
容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは誘導体である:
Figure 2024045283000250
 (式中:
RG'は、反応基であり;
Lは、三価リンカーであり;
HLは、親水性残基であり;かつ
PAは、ペイロード残基である)。
1つの場合において、式(VI)の化合物は、式(VII)によるものである:
Figure 2024045283000251
 (式中:
LLは、三価リンカーであり;
RG'は、反応基であり;
RG2は、反応基残基であり;
SP1及びSP2は、各々の場合に、独立に、非存在、又はスペーサー基残基であり;
HGは、親水性残基であり;
PAは、ペイロード残基であり;かつ
下付文字qは、0又は1である)。
1つの場合において、式(VII)の化合物は、式(VIII)によるものである:
Figure 2024045283000252
 (式中、
環Aは、トリアゾールに縮合しており、かつシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテ
ロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され;
ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシク
ロアルケニルは、アルキル、-OH、又は-NRaRbで任意に置換されており、ここで、Ra及びR
bの各々は、アルキル又は-Hである)。
別の場合において、式(VII)の化合物は、式(IX)によるものである:
Figure 2024045283000253
 (式中:
AA1は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり;
AA2は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;かつ
PABは、
Figure 2024045283000254
 であり、ここで、
Figure 2024045283000255
 は、該PABが該式中の隣接する基に結合している原子を示し;
下付文字pは、0又は1であり;かつ
下付文字qは、0又は1である)。
ある場合において、式(IX)の化合物は、式(IX)によるもの:式(IXa)、式(IXb)、又は式(
IXc)によるものである:
Figure 2024045283000256
 。
AA1は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり、かつ抗体、ペイロード、及び親水性
基に直接的に又は間接的に連結されている。いくつかの例において、AA1又はAA2のいずれ
か1つは、各々の場合に、独立に、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオ
ニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン
、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アル
ギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又
はこれらの組合せを含む。ある実施態様において、AA1は、アラニン、バリン、ロイシン
、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン
、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択さ
れるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せである。ある実施態様において、AA
1は、ペイロード、結合剤(例えば、抗体又はその抗原結合断片)、及び親水性基、例えば
、リジン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、システイン、ト
レオニン、セリン、又はチロシンを含むリンカーに連結する3つの官能基を有するアミノ
酸である。ある実施態様において、AA1は、リジンである。ある実施態様において、AA1は
、グルタミンである。ある実施態様において、AA1は、リジン又はリジンの誘導体である
。ある実施態様において、AA1は、L-リジンである。ある実施態様において、AA1は、D-リ
ジンである。ある実施態様において、AA1は、グルタミン酸である。ある実施態様におい
て、AA1は、アスパラギン酸である。ある実施態様において、AA2は、バリン-シトルリン
である。いくつかの実施態様において、AA2は、シトルリン-バリンである。いくつかの実
施態様において、AA2は、バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA2は
、アラニン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-グリシンであ
る。いくつかの実施態様において、AA2は、グリシン-バリンである。いくつかの実施態様
において、AA1-AA2は、グルタミン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様にお
いて、AA1-AA2は、リジン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA1
-AA2は、リジン-バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、グ
ルタミン-バリン-アラニンである。
ある場合において、式(IXa)、式(IXb)、又は式(IXc)の化合物は、式(Xa)、(Xb)、(Xc)
、又は(Xd)によるものである:
Figure 2024045283000257
 (式中:
下付文字eは、各々の場合に、独立に、0～6の整数、又は0～5の整数である)。いくつかの
場合において、下付文字pは0である。いくつかの場合において、下付文字pは1である。こ
れらの例のいずれにおいても、下付文字eは、1、2、3、又は4である。いくつかの例にお
いて、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。いくつかの例
において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である。いくつか
の例において、下付文字eは5である。いくつかの例において、下付文字eは6である。ある
実施態様において、AA2は、バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA
2は、シトルリン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-アラニン
である。いくつかの実施態様において、AA2は、アラニン-バリンである。いくつかの実施
態様において、AA2は、バリン-グリシンである。いくつかの実施態様において、AA2は、
グリシン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、グルタミン-バリン-
シトルリンである。ある実施態様において、リジンは、L-リジンである。ある実施態様に
おいて、リジンは、D-リジンである。
ある実施態様において、RG'は、各々の場合に、独立に、クリック化学残基である。い
くつかの場合において、RG'は、各々の場合に、独立に、
Figure 2024045283000258
 からなる群から選択され、ここで、
Figure 2024045283000259
 は、RG'が該式中の隣接する基に結合している原子を示す。1つの場合において、RG'は、
Figure 2024045283000260
 である。別の場合において、RG'は、
Figure 2024045283000261
 である。いくつかの場合において、RG'は、
Figure 2024045283000262
 である。いくつかの場合において、RG'は、
Figure 2024045283000263
 である。いくつかの場合において、RG'は、
Figure 2024045283000264
 である。いくつかの場合において、RG'は、
Figure 2024045283000265
 である。いくつかの場合において、RG'は、
Figure 2024045283000266
 である。いくつかの場合において、RG'は、
Figure 2024045283000267
 である。いくつかの場合において、RG'は、
Figure 2024045283000268
 である。いくつかの場合において、RG'は、
Figure 2024045283000269
 である。
いくつかの場合において、RG2は、各々の場合に、独立に
Figure 2024045283000270
 からなる群から選択され、ここで、
Figure 2024045283000271
 は、RG2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す。
ある実施態様において、
Figure 2024045283000272
 は、
Figure 2024045283000273
 である。ある実施態様において、
Figure 2024045283000274
 は、
Figure 2024045283000275
 である。ある実施態様において、
Figure 2024045283000276
 は、
Figure 2024045283000277
 である。いくつかの実施態様において、
Figure 2024045283000278
 は、
Figure 2024045283000279
 である。
ある場合において、RG'及びRG2は、各々の場合に、独立に、表R'に示されている通りで
ある。
表R'
Figure 2024045283000280
Figure 2024045283000281
Figure 2024045283000282
Figure 2024045283000283
Figure 2024045283000284
Figure 2024045283000285
Figure 2024045283000286
Figure 2024045283000287
Figure 2024045283000288
Figure 2024045283000289
Figure 2024045283000290
Figure 2024045283000291
ここで、
Figure 2024045283000292
 は、RG'又はRG2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す。
表R'の列と本明細書に記載されるスペーサーSP2の任意の組合せが本明細書に記載され
る式(VI)の化合物中に存在していてもよい。
ある場合において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)
、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、HGは、
Figure 2024045283000293
 であり、
ここで、
Figure 2024045283000294
 は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す。
いくつかの場合において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、
式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、HGは、-(CH2)1
-5SO3H、-(CH2)n''-NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n''-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2CH2O)m''-
C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n''-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、-(CH2)n''-C(O)N((
CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、又は-(CH2CH2O)m''-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)
2であり、ここで、下付文字n''は、1、2、3、4、又は5であり、かつ下付文字m''は、1、2
、3、4、又は5である。一実施態様において、HGは、-(CH2)1-5SO3Hである。別の実施態様
において、HGは、-(CH2)n''-NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、下付文字n''は、1、2、3
、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n''-C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hであ
り、ここで、n''は、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2
O)m''-C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、下付文字m''は、1、2、3、4、又は5である
。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n''-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、こ
こで、下付文字n''は、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)
n''-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、下付文字n''は、1、2、3、4
、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m''-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH
2)1-5SO3H)2であり、ここで、下付文字m''は、1、2、3、4、又は5である。
いくつかの場合において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、
式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、HGは、-(CH2)1
-5PO3H、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5PO3H、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5PO3H、-(CH2CH2O)m-C(O)NH
-(CH2)1-5PO3H、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5PO3H)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O
)NH(CH2)1-5PO3H)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5PO3H)2であり、こ
こで、nは、1、2、3、4、又は5であり、かつmは、1、2、3、4、又は5である。一実施態様
において、HGは、-(CH2)1-5PO3Hである。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-NH-(CH2
)1-5PO3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは
、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5PO3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の
実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5PO3Hであり、ここで、mは、1、2
、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-
5PO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは
、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5PO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又
は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5P
O3H)2であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。
いくつかの場合において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、
式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)任意の化合物について、HGは、-(CH2)1-5
N+(RM)3、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5N+(RM)3、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5N+(RM)3、-(CH2CH2O)m
-C(O)NH-(CH2)1-5N+(RM)3、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+(RM)3)2、-(CH2)n-C(O)
N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+(RM)3)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N
+(RM)3)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5であり、mは、1、2、3、4、又は5であ
り、かつRMは、出現する毎に、独立に、H、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、もしく
はC1-6アルキル-C3-7シクロアルキルであるか、又は2つのRMは、それらが結合している窒
素原子と一緒に、3～7員ヘテロシクロアルキル環を形成する。一実施態様において、HGは
、-(CH2)1-5N+(RM)3である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5N+(RM)3
であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)
n-C(O)NH-(CH2)1-5N+(RM)3であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態
様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5N+(RM)3であり、ここで、mは、1、2、3
、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+
(RM)3)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは
、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+(RM)3)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、
又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-
5N+(RM)3)2であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。
いくつかの場合において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、
式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、HGは、-(CH2)1
-5N+Me3、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5N+Me3、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5N+Me3、-(CH2CH2O)m-C(O
)NH-(CH2)1-5N+Me3、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+Me3)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1
-5C(O)NH(CH2)1-5N+Me3)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+Me3)2であ
り、ここで、nは、1、2、3、4、又は5であり、かつmは、1、2、3、4、又は5である。一実
施態様において、HGは、-(CH2)1-5N+Me3である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-
NH-(CH2)1-5N+Me3であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様におい
て、HGは、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5N+Me3であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5であ
る。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5N+Me3であり、ここで、
mは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)
NH(CH2)1-5N+Me3)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様にお
いて、HGは、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+Me3)2であり、ここで、nは、1、2
、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)N
H(CH2)1-5N+Me3)2であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。
ある場合において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)
、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、HGは、
Figure 2024045283000295
 又はその塩である。ある場合において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、
式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、HGは
、
Figure 2024045283000296
 又はその塩である。1つの場合において、HGは、
Figure 2024045283000297
 又はその塩である。別の場合において、HGは、
Figure 2024045283000298
 又はその塩である。
いくつかの例において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(
IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、HGは、アミン又は
その塩、例えば、四級アミン、例えば、
Figure 2024045283000299
 であり、ここで、
Figure 2024045283000300
 は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す。
他の例において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(
Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、HGは、ホスホン酸又はその
塩、例えば、
Figure 2024045283000301
 であり、ここで、
Figure 2024045283000302
 は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す。他の例において、式(I)、式(
II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(
Vd)の任意の化合物について、HGは、ホスホン酸又はその塩、例えば、
Figure 2024045283000303
 であり、ここで、
Figure 2024045283000304
 は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す。
さらに他の例において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(
IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、HGは、糖残基、例
えば、
Figure 2024045283000305
 (ガラクトース)
Figure 2024045283000306
 (グルカミン)、又は
Figure 2024045283000307
 (マルトース)
であり、ここで、
Figure 2024045283000308
 は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す。
ある場合において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)
、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、SP1及びSP2は、各々の
場合に、独立に、非存在であるか、又はC1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e
、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、ポリグ
リシン(例えば、((グリシン)4-セリン)f(ここで、下付文字fは、1～6の整数である)、及
びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eは、0～4の整数であり、
下付文字uは、1～8の整数であり、かつ下付文字vは、1～8の整数である。ある場合におい
て、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)
、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、SP1及びSP2は、各々の場合に、独立に、
表Sに示されている通りである。ある実施態様において、((グリシン)4-セリン)fは、(グ
リシン)4-セリンである。
いくつかの場合において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、
式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、
Figure 2024045283000309
 は:
Figure 2024045283000310
Figure 2024045283000311
Figure 2024045283000312
又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物からな
る群から選択され、ここで、
各々の
Figure 2024045283000313
 は、ペイロード残基との結合である。
いくつかの場合において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、
式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、
Figure 2024045283000314
 は:
Figure 2024045283000315
Figure 2024045283000316
Figure 2024045283000317
Figure 2024045283000318
Figure 2024045283000319
又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物からな
る群から選択され、ここで、
各々の
Figure 2024045283000320
 は、ペイロード残基との結合である。
いくつかの場合において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、
式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、LLは、式(LL1)
によるものである:
Figure 2024045283000321
 。
式中、RAA1、RAA2、及びRAA3は、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、その少なくとも1
つのは、-(RG2)q-SP2-HGに直接的に又は間接的に結合している。いくつかの場合において
、RAA1は、HGに直接的に又は間接的に結合している、リジン、グルタミン、グルタミン酸
、又はアスパラギン酸側鎖であり、かつRAA2及びRAA3は、それぞれ、バリン及びアラニン
側鎖又はバリン及びシトルリン側鎖のいずれかである。
いくつかの場合において、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(
Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、AA2は、
Figure 2024045283000322
 であり、ここで、RAA2、RAA3、RAA4、及びRAA5は、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、そ
の少なくとも1つは、-(RG2)q-SP2-HGに直接的に又は間接的に結合しており、ここで、
Figure 2024045283000323
 は、AA2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す。いくつかの例において、RAA2
、RAA3、RAA4、及びRAA5は、各々の場合に、独立に、アラニン、バリン、ロイシン、イソ
ロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオ
ニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン
酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンの側鎖から選択されるアミノ
酸側鎖、これらの誘導体、又はこれらの組合せである。
いくつかの場合において、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(
Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、AA2は、
Figure 2024045283000324
 であり、ここで、
Figure 2024045283000325
 は、AA2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す。
いくつかの場合において、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物につい
て、下付文字eは4である。いくつかの場合において、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(X
d)の任意の化合物について、下付文字eは5である。
いくつかの場合において、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(
Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、PAは、ドラスタチン、オーリスタチン、メイ
タンシノイド、植物アルカロイド、タキサン、ビンカアルカロイド、ステロイド、及び肝
臓X受容体(LXR)モジュレーターからなる群から選択される基の残基である。いくつかの場
合において、PAは、ドラスタチンである。いくつかの場合において、PAは、ドラスタチン
である。いくつかの場合において、PAは、オーリスタチンである。いくつかの場合におい
て、PAは、メイタンシノイドである。いくつかの場合において、PAは、植物アルカロイド
である。いくつかの場合において、PAは、タキサンである。いくつかの場合において、PA
は、ビンカアルカロイドである。いくつかの場合において、PAは、ステロイドである。い
くつかの場合において、PAは、LXRモジュレーターである。いくつかの場合において、LXR
モジュレーターは、LXRアゴニストである。いくつかの場合において、LXRモジュレーター
は、LXRアンタゴニストである。
ある場合において、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、
又は式(Xd)の任意の化合物は:
Figure 2024045283000326
Figure 2024045283000327
Figure 2024045283000328
Figure 2024045283000329
Figure 2024045283000330
Figure 2024045283000331
Figure 2024045283000332
又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物からな
る群から選択され、ここで、PAは、ペイロード残基である。
いくつかの場合において、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(
Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物は:
Figure 2024045283000333
Figure 2024045283000334
Figure 2024045283000335
Figure 2024045283000336
Figure 2024045283000337
Figure 2024045283000338
Figure 2024045283000339
Figure 2024045283000340
Figure 2024045283000341
Figure 2024045283000342
Figure 2024045283000343
Figure 2024045283000344
Figure 2024045283000345
Figure 2024045283000346
Figure 2024045283000347
Figure 2024045283000348
Figure 2024045283000349
Figure 2024045283000350
Figure 2024045283000351
Figure 2024045283000352
Figure 2024045283000353
Figure 2024045283000354
Figure 2024045283000355
Figure 2024045283000356
Figure 2024045283000357
Figure 2024045283000358
Figure 2024045283000359
Figure 2024045283000360
Figure 2024045283000361
Figure 2024045283000362
Figure 2024045283000363
Figure 2024045283000364
Figure 2024045283000365
Figure 2024045283000366
Figure 2024045283000367
Figure 2024045283000368
Figure 2024045283000369
Figure 2024045283000370
Figure 2024045283000371
Figure 2024045283000372
Figure 2024045283000373
Figure 2024045283000374
又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物からな
る群から選択される。
また提供されるのは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)
、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の化合物を調製する方法であって、結合剤(BA)を
、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、
式(Xc)、又は式(Xd)による化合物と、該結合剤と該化合物の結合を形成させるのに好適な
条件下で接触させる工程を含む、方法である。1つの場合において、該結合剤は、アジド
基(
Figure 2024045283000375
 )を含む修飾された結合剤であり、ここで、
Figure 2024045283000376
 は、アジドが該式中に隣接する基に結合している原子を示す。
本明細書に提供されるのは、リンカーに結合されている、式(VI)、式(VII)、式(VIII)
、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)のいずれ
かの化合物を含むリンカー-ペイロードである。
提供されるのは、ペイロードの酸素又は一級もしくは二級窒素に結合されている、式(V
I)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)
、又は式(Xd)のいずれかの化合物を含むリンカー-ペイロードである。
さらに本明細書に提供されるのは、抗体又はその抗原結合断片に結合されている、上記
の化合物又はリンカー-ペイロードを含む抗体-薬物-コンジュゲートである。
一態様において、提供されるのは、対象の増殖性疾患、代謝性疾患、炎症、又は神経変
性疾患を治療する方法であって、該対象に、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)
、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)による化合物、又は式(I
)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、
もしくは式(Vd)の化合物を含む医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、方法であ
る。
一態様において、提供されるのは、対象の疾患、障害、又は疾病の治療のための方法で
あって、該対象に、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(
Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)による化合物、又は式(I)、式(II)、式(III)、式(
IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)の化合物を
含む医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、方法である。
一態様において、提供されるのは、対象の増殖性疾患の治療のための方法であって、該
対象に、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb
)、式(Vc)、もしくは式(Vd)による化合物、又は式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IV
a)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)の化合物を含む医薬組
成物の有効治療量を投与することを含む、方法である。
一態様において、提供されるのは、対象の代謝性疾患の治療のための方法であって、該
対象に、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb
)、式(Vc)、もしくは式(Vd)による化合物、又は式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IV
a)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)の化合物を含む医薬組
成物の有効治療量を投与することを含む、方法である。
一態様において、提供されるのは、対象の炎症の治療のための方法であって、該対象に
、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(
Vc)、もしくは式(Vd)による化合物、又は式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式
(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)の化合物を含む医薬組成物の
有効治療量を投与することを含む、方法である。
一態様において、提供されるのは、対象の神経変性疾患の治療のための方法であって、
該対象に、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(
Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)による化合物、又は式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(
IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)の化合物を含む医薬
組成物の有効治療量を投与することを含む、方法である。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、前述の化合物のいずれかを含む、本
明細書に示される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る
賦形剤を含む医薬組成物である。
当業者は、アミノ酸残基が、アキラル又はキラル、例えば、L-アミノ酸又はD-アミノ酸
であり得ることを認識しているであろう。アミノ酸は、通常、アミノ酸側鎖を含む。該側
鎖は、当業者に公知の任意のアミノ酸の側鎖であることができる。ある実施態様において
、該側鎖は、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、アルギニン、ロイシン、アスパラギ
ン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン
酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、バリン、オルニチン、セレノシステイン
、セリン、グリシン、ホモグリシン(例えば、β-ホモグリシン)、又はチロシンの側鎖で
ある。当業者は、該ペプチドが、例えば、ラセミ体のDL-アミノ酸又は非ラセミ体のD-も
しくはL-アミノ酸及びこれらのジアステレオマー混合物を含めて、アキラル又はキラルで
あり得ることを認識しているであろう。該ペプチドの側鎖は、上記のアミノ酸との関連に
おいて記載されている通りである。当業者は、N-アルキルアミノ酸残基が該アミノ酸の末
端アミノ基又は該ペプチドの末端アミノ基に、上で定義されているようなアルキル置換基
を含むことを認識しているであろう。
前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは、1～30の整数であ
る。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは1である。前述の
もののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは2である。前述のもののいず
れかを含む、いくつかの例において、下付文字nは3である。前述のもののいずれかを含む
、いくつかの例において、下付文字nは4である。前述のもののいずれかを含む、いくつか
の例において、下付文字nは5である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例におい
て、下付文字nは6である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文
字nは7である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは8であ
る。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは9である。前述の
もののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは10である。前述のもののい
ずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは11である。前述のもののいずれかを
含む、いくつかの例において、下付文字nは12である。前述のもののいずれかを含む、い
くつかの例において、下付文字nは13である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの
例において、下付文字nは14である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例におい
て、下付文字nは15である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付
文字nは16である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは17
である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは18である。
前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは19である。前述のも
ののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは20である。前述のもののいず
れかを含む、いくつかの例において、下付文字nは21である。前述のもののいずれかを含
む、いくつかの例において、下付文字nは22である。前述のもののいずれかを含む、いく
つかの例において、下付文字nは23である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例
において、下付文字nは24である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において
、下付文字nは25である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文
字nは26である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは27で
ある。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは28である。前
述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは29である。前述のもの
のいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは30である。
(結合剤(BA))
本開示において提供されるコンジュゲートのうちのいずれかのための好適な結合剤とし
ては、抗体、リンホカイン、ホルモン、成長因子、ウイルス受容体、インターロイキン、
又は任意の他の細胞結合性もしくはペプチド結合性の分子もしくは物質が挙げられるが、
これらに限定されない。好適な結合剤としては、ポリペプチドも挙げられる。
前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、該結合剤(BA)は、任意のポリペ
プチドから選択される。例となるポリペプチドとしては、天然ポリペプチド及び非天然ポ
リペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。例となるポリペプチドとしては、遺
伝子改変生物から産生されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、該BAは、受容体、サイトカイン
、タンパク質、酵素、結合剤、乳ペプチド、リボソームペプチド、非リボソームペプチド
、ペプトン、及びペプチド断片から選択される。前述のもののいずれかを含む、いくつか
の例において、該BAは、抗微生物ペプチド、タキキニンペプチド、血管作動性腸ペプチド
、膵臓ポリペプチド関連ペプチド、オピオイドペプチド、及びカルシトニンペプチドから
選択される。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、該BAは、B型ナトリ
ウム利尿ペプチド(BNP)、ラクトトリペプチド、ニューロペプチド、リポペプチド、プロ
テアーゼ、又はホルモンから選択される。
前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、該BAは、一体的に結合した2以
上のアミノ酸を含む短いアミノ酸鎖から選択される。前述のもののいずれかを含む、いく
つかの例において、該BAは、それぞれ、一体的に結合した2つ、3つ、又は4つのアミノ酸
を有する、ジペプチド(Val-Cit)、トリペプチド、及びテトラペプチド(例えば、Val-Gly-
Ser-Ala)から選択される。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、該BAは
、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプ
タペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチド、及びイ
コサペプチドから選択される。
前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、該BAは、任意のタンパク質から
選択される。いくつかの例において、該タンパク質は、天然アミノ酸のみを含む。いくつ
かの例において、該タンパク質は、非天然アミノ酸をさらに含む。いくつかの実施態様に
おいて、該結合剤は、抗体又はその抗原結合断片である。該抗体は、当業者に公知の任意
の形態のものであることができる。本明細書で使用される「抗体」という用語は、特定の
抗原に特異的に結合するか又はそれと特異的に相互作用する少なくとも1つの相補性決定
領域(CDR)を含む任意の抗原結合分子又は分子複合体を意味する。「抗体」という用語は
、ジスルフィド結合によって相互に接続された、2本の重(H)鎖と2本の軽(L)鎖の4本のポ
リペプチド鎖を含む免疫グロブリン分子、及びその多量体(例えば、IgM)を含む。各々の
重鎖は、重鎖可変領域(本明細書ではHCVR又はVHと略す)及び重鎖定常領域を含む。重鎖定
常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2、及びCH3を含む。各々の軽鎖は、軽鎖可変領域(本
明細書ではLCVR又はVLと略す)及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、1つのドメイン
(CL1)を含む。VH及びVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれるより保存された領域
が散在する、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変領域にさらに細かく分けることがで
きる。各々のVH及びVLは、3つのCDR及び4つのFRから構成され、アミノ末端からカルボキ
シ末端にかけて、以下の順序: FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で配置されている
。本発明の様々な実施態様において、本明細書における化合物に好適な抗体(又はその抗
原結合部分)のFRは、ヒト生殖系列配列と同一であってもよく、又は自然にもしくは人為
的に修飾されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、2以上のCDRの対比分析に基づ
いて定義することができる。本明細書で使用される「抗体」という用語は、完全な抗体分
子の抗原結合断片も含む。本明細書で使用される、抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗
原結合断片」などの用語は、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然に存
在する、酵素的に得られる、合成された、又は遺伝子改変されたポリペプチド又は糖タン
パク質を含む。抗体の抗原結合断片は、任意の好適な標準的技法、例えば、タンパク分解
的消化又は抗体可変ドメイン及び任意に定常ドメインをコードするDNAの操作及び発現を
伴う組換え遺伝子工学技法を用いて完全な抗体分子から得ることができる。そのようなDN
Aは公知であり、及び/又は例えば、商業的な供給源、DNAライブラリー(例えば、ファージ
-抗体ライブラリーを含む)から容易に入手可能であるか、又は合成することができる。DN
Aをシークエンシングし、化学的に又は分子生物学的技法を用いることにより操作して、
例えば、1以上の可変及び/もしくは定常ドメインを好適な配置に配置すること、又はコド
ンを導入し、システイン残基を生成させ、アミノ酸を修飾し、付加し、もしくは欠失させ
ること、などができる。抗原結合断片の非限定的な例としては:(i)Fab断片;(ii)F(ab')2
断片;(iii)Fd断片;(iv)Fv断片;(v)単鎖Fv(scFv)分子;(vi)dAb断片;及び(vii)抗体の超可
変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位(例えば、CDR3ペプチドなどの単離
された相補性決定領域(CDR))、又は拘束性FR3-CDR3-FR4ペプチドが挙げられる。他の改変
分子、例えば、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体
、CDR移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ(
例えば、一価のナノボディ、二価のナノボディなど)、小モジュラー免疫医薬(SMIP)、及
びサメ可変IgNARドメインも、本明細書で使用される「抗原結合断片」という表現に包含
される。抗体の抗原結合断片は、通常、少なくとも1つの可変ドメインを含む。可変ドメ
インは、任意のサイズ又はアミノ酸組成であってもよく、通常、1以上のフレームワーク
配列に隣接しているか、又はそれとインフレームになっている少なくとも1つのCDRを含む
。VHドメインがVLドメインと会合している抗原結合断片において、VHドメインとVLドメイ
ンは、互いに対して任意の好適な配置にあってもよい。例えば、可変領域は二量体であり
、かつVH-VH、VH-VL、又はVL-VL二量体を含有していてもよい。或いは、抗体の抗原結合
断片は、単量体のVH又はVLドメインを含有していてもよい。ある実施態様において、抗体
の抗原結合断片は、少なくとも1つの定常ドメインに共有結合した少なくとも1つの可変ド
メインを含有していてもよい。本発明の抗体の抗原結合断片内に見出し得る可変及び定常
ドメインの非限定的で例示的な配置としては:(i)VH-CH1;(ii)VH-CH2;(iii)VH-CH3;(iv)VH
-CH1-CH2;(v)VH-CH1-CH2-CH3;(vi)VH-CH2-CH3;(vii)VH-CL;(viii)VL-CH1;(ix)VL-CH2;(x)
VL-CH3;(xi)VL-CH1-CH2;(xii)VL-CH1-CH2-CH3;(xiii)VL-CH2-CH3;及び(xiv)VL-CLが挙げ
られる。上記の例示的な配置のいずれかを含む、可変ドメインと定常ドメインの任意の配
置において、可変ドメインと定常ドメインは、互いに直接連結されていてもよく、又は完
全なもしくは部分的なヒンジもしくはリンカー領域によって連結されていてもよい。ヒン
ジ領域は、単一ポリペプチド分子中の隣接する可変ドメイン及び/又は定常ドメイン間に
柔軟な又は半ば柔軟な連結を生じさせる少なくとも2個(例えば、5個、10個、15個、20個
、40個、60個、又はそれより多く)のアミノ酸からなっていてもよい。完全な抗体分子と
同様、抗原結合断片は、単一特異性又は多重特異性(例えば、二重特異性)であってもよい
。抗体の多重特異性抗原結合断片は、通常、少なくとも2つの異なる可変ドメインを含み
、ここで、各々の可変ドメインは、別々の抗原に又は同じ抗原上の異なるエピトープに特
異的に結合することができる。本明細書に開示される例示的な二重特異性抗体フォーマッ
トを含む、任意の多重特異性抗体フォーマットは、当技術分野で利用可能なルーチンの技
法を用いて、本発明の抗体の抗原結合断片と関連した使用に適合させることができる。本
発明のある実施態様において、本発明の抗体は、ヒト抗体である。本明細書で使用される
「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領
域を有する抗体を含むことが意図される。本発明のヒト抗体は、例えば、CDR、特に、CDR
3中に、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基(例えば、
インビトロでのランダムなもしくは部位特異的な突然変異誘発によるか、又はインビボで
の体細胞突然変異によって導入された突然変異)を含み得る。しかしながら、本明細書で
使用される「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来す
るCDR配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことが意図されない。
「ヒト抗体」という用語は、通常、修飾又はヒトの介入/操作なしで、天然に存在する未
修飾の生物に存在する、天然に存在する分子を含まない。本発明の抗体は、いくつかの実
施態様において、組換えヒト抗体であってもよい。本明細書で使用される「組換えヒト抗
体」という用語は、組換え手段によって調製され、発現され、作出され、又は単離される
全てのヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを用い
て発現される抗体(以下でさらに記載する)、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリ
ーから単離される抗体(以下でさらに記載する)、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトラ
ンスジェニックである動物(例えば、マウス)から単離される抗体(例えば、Taylorらの文
献(1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295を参照)、又はヒト免疫グロブリン遺伝子配列
の他のDNA配列へのスプライシングを伴う任意の他の手段によって調製され、発現され、
作出され、もしくは単離される抗体を含むことが意図される。そのような組換えヒト抗体
は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有する。しかしなが
ら、ある実施態様において、そのような組換えヒト抗体は、インビトロでの突然変異誘発
(又はヒトIg配列についてトランスジェニックな動物を使用する場合、インビボでの体細
胞突然変異誘発)を受け、したがって、該組換え抗体のVH及びVL領域のアミノ酸配列は、
ヒト生殖系列VH及びVL配列に由来し、かつそれに関連するが、インビボでヒト抗体生殖系
列レパートリー内に天然に存在しなくてもよい配列である。ヒト抗体は、ヒンジの不均一
性と関連する2つの形態で存在することができる。ある形態では、免疫グロブリン分子は
、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合によって結合している、約150～160kDaの安定な4鎖
構築物を含む。第二の形態では、二量体が鎖間ジスルフィド結合によって連結されず、共
有結合した軽鎖及び重鎖(半分の抗体)から構成された、約75～80kDaの分子が形成される
。これらの形態は、親和性精製後でさえも、分離するのが極めて難しい。様々なインタク
トのIgGアイソタイプにおける第二の形態の出現頻度は、限定されないが、抗体のヒンジ
領域アイソタイプと関連する構造上の違いによるものである。ヒトIgG4ヒンジのヒンジ領
域における単一アミノ酸置換は、ヒトIgG1ヒンジを用いて通常観察されるレベルにまで第
二の形態の出現を有意に低下させることができる(Angalらの文献(1993) Molecular Immun
ology 30:105)。本発明は、ヒンジ、CH2、又はCH3領域中に1以上の突然変異を有する抗体
を包含し、該突然変異は、例えば、産生において、所望の抗体形態の収率を改善するため
に望ましい場合がある。本発明の抗体は、単離された抗体であってもよい。本明細書で使
用される「単離された抗体」は、同定され、かつその天然環境の少なくとも1つの構成要
素から分離及び/又は回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも1つの構成要
素から、又は抗体が天然に存在しもしくは天然に産生される組織もしくは細胞から分離又
は除去された抗体は、本発明の目的のための「単離された抗体」である。単離された抗体
は、組換え細胞内のインサイチュの抗体も含む。単離された抗体は、少なくとも1つの精
製又は単離工程にかけられた抗体である。ある実施態様によれば、単離された抗体は、他
の細胞物質及び/又は化学物質を実質的に含まないものであってもよい。本明細書で使用
される抗体は、抗体が由来した対応する生殖系列配列と比較して、重鎖及び軽鎖可変ドメ
インのフレームワーク及び/又はCDR領域中に1以上のアミノ酸置換、挿入、及び/又は欠失
を含むことができる。そのような突然変異は、本明細書に開示されるアミノ酸配列を、例
えば、公的な抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することにより、
すぐに確認することができる。本発明は、1以上のフレームワーク及び/又はCDR領域内の1
以上のアミノ酸が、抗体が由来した生殖系列配列の対応する残基に、又は別のヒト生殖系
列配列の対応する残基に、又は対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置換に突然変異さ
せられている(そのような配列変化は、本明細書において、「生殖系列突然変異」と総称
される)、本明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれかに由来する抗体及びその抗原結
合断片を含む。当業者は、本明細書に開示される重鎖及び軽鎖可変領域配列から出発して
、1以上の個々の生殖系列突然変異又はその組合せを含む多くの抗体及び抗原結合断片を
容易に産生することができる。ある実施態様において、VH及び/又はVLドメイン内の全て
のフレームワーク及び/又はCDR残基を突然
変異させて、抗体が由来したもとの生殖系列配列中に見出される残基に戻す。他の実施態
様において、特定の残基のみ、例えば、FR1の最初の8つのアミノ酸もしくはFR4の最後の8
つのアミノ酸に見出される突然変異残基のみ、又はCDR1、CDR2、もしくはCDR3に見出され
る突然変異残基のみを突然変異させて、もとの生殖系列配列に戻す。他の実施態様におい
て、1以上の該フレームワーク及び/又はCDR残基を、異なる生殖系列配列(すなわち、抗体
がもともと由来した生殖系列配列と異なる生殖系列配列)の対応する残基に突然変異させ
る。さらに、本発明の抗体は、例えば、特定の個々の残基が特定の生殖系列配列の対応す
る残基に突然変異させられている一方で、もとの生殖系列配列と異なる特定の他の残基が
維持されているか又は異なる生殖系列配列の対応する残基に突然変異させられているフレ
ームワーク及び/又はCDR領域内に2以上の生殖系列突然変異の任意の組合せを含有し得る
。ひとたび得られれば、1以上の生殖系列突然変異を含有する抗体及び抗原結合断片を、
例えば、改善された結合特異性、増大した結合親和性、改善又は増強された拮抗的又は作
動的生体特性(場合による)、低下した免疫原性などの1以上の所望の特性について容易に
試験することができる。この一般的な方法で得られる抗体及び抗原結合断片は、本発明の
範囲内に包含される。本明細書中の化合物に有用な抗体には、1以上の保存的置換を有す
る本明細書に開示されるHCVR、LCVR、及び/又はCDRアミノ酸配列のいずれかの変異体を含
む抗体も含まれる。「エピトープ」という用語は、パラトープとして知られる抗体分子の
可変領域中の特異的抗原結合部位と相互作用する抗原性決定基を指す。単一の抗原は、複
数のエピトープを有し得る。したがって、異なる抗体が抗原上の異なる部分に結合し得、
かつ異なる生物学的効果を有し得る。エピトープは、立体構造的又は線状のいずれかであ
り得る。立体構造エピトープは、線状ポリペプチド鎖の異なるセグメント由来の空間的に
並置されたアミノ酸により生じる。線状エピトープは、ポリペプチド鎖中の隣接するアミ
ノ酸残基により生じるものである。ある状況において、エピトープは、抗原上のサッカリ
ド、ホスホリル基、又はスルホニル基の部分を含み得る。
ある実施態様において、該抗体は、軽鎖を含む。ある実施態様において、該軽鎖は、κ
軽鎖である。ある実施態様において、該軽鎖は、λ軽鎖である。ある実施態様において、
該抗体は、重鎖を含む。いくつかの態様において、該重鎖は、IgAである。いくつかの態
様において、該重鎖は、IgDである。いくつかの態様において、該重鎖は、IgEである。い
くつかの態様において、該重鎖は、IgGである。いくつかの態様において、該重鎖は、IgM
である。いくつかの態様において、該重鎖は、IgG1である。いくつかの態様において、該
重鎖は、IgG2である。いくつかの態様において、該重鎖は、IgG3である。いくつかの態様
において、該重鎖は、IgG4である。いくつかの態様において、該重鎖は、IgA1である。い
くつかの態様において、該重鎖は、IgA2である。
いくつかの実施態様において、該抗体は、抗体断片である。いくつかの態様において、
該抗体断片は、Fv断片である。いくつかの態様において、該抗体断片は、Fab断片である
。いくつかの態様において、該抗体断片は、F(ab')2断片である。いくつかの態様におい
て、該抗体断片は、Fab'断片である。いくつかの態様において、該抗体断片は、scFv(sFv
)断片である。いくつかの態様において、該抗体断片は、scFv-Fc断片である。
いくつかの実施態様において、該抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施
態様において、該抗体は、ポリクローナル抗体である。
いくつかの実施態様において、該抗体は、キメラ抗体である。いくつかの実施態様にお
いて、該抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施態様において、該抗体は、ヒト抗体
である。
該抗体は、当業者に好適であるとみなされる任意の抗原に対する結合特異性を有するこ
とができる。ある実施態様において、該抗原は、膜貫通分子(例えば、受容体)又は成長因
子である。例示的な抗原としては、レニンなどの分子;ヒト成長ホルモン及びウシ成長ホ
ルモンを含む成長ホルモン;成長ホルモン放出因子;副甲状腺ホルモン;甲状腺刺激ホルモ
ン;リポタンパク質;α1-アンチトリプシン;インスリンA鎖;インスリンB鎖;プロインスリ
ン;濾胞刺激ホルモン;カルシトニン;黄体形成ホルモン;グルカゴン;凝固因子、例えば、v
mc因子、IX因子、組織因子(TF)、及びフォンビルブランド因子;抗凝固因子、例えば、プ
ロテインC;心房性ナトリウム利尿因子;肺サーファクタント;プラスミノゲン活性化因子、
例えば、ウロキナーゼ又はヒト尿もしくは組織型プラスミノゲン活性化因子(t-PA);ボン
ベシン;トロンビン;造血成長因子;腫瘍壊死因子-α及び-β;エンケファリナーゼ; RANTES
(活性化時に調節される、正常T細胞による発現及び分泌);ヒトマクロファージ炎症性タン
パク質(MIP-I-α);血清アルブミン、例えば、ヒト血清アルブミン;ミュラー管(Muelleria
n)阻害物質;リラクシンA鎖;リラクシンB鎖;プロリラクシン;マウスゴナドトロピン関連ペ
プチド;微生物タンパク質、例えば、βラクタマーゼ; DNアーゼ; 19E;細胞傷害性Tリンパ
球関連抗原(CTLA)、例えば、CTLA-4;インヒビン;アクチビン;血管内皮成長因子(VEGF);ホ
ルモン又は成長因子の受容体;プロテインA又はD;リウマトイド因子;神経栄養因子、例え
ば、骨由来神経栄養因子(BDNF)、ニューロトロフィン-3、-4、-5、もしくは-6(NT-3、NT4
、NT-5、もしくはNT-6)、又は神経成長因子、例えば、NGF-β;血小板由来成長因子(PDGF)
;線維芽細胞成長因子、例えば、aFGF及びbFGF;線維芽細胞成長因子受容体2(FGFR2)、上皮
成長因子(EGF);形質転換成長因子(TGF)、例えば、TGF-α及びTGF-β1、TGF-β2、TGF-β3
、TGF-β4、又はTGF-β5を含むTGF-β;インスリン様成長因子-I及び-II(IGF-I及びIGF-II
); des(I-3)-IGF-1(脳IGF-1)、インスリン様成長因子結合タンパク質、EpCAM、GD3、FLT3
、PSMA、PSCA、MUC1、MUC16、STEAP、CEA、TENB2、EphA受容体、EphB受容体、葉酸受容体
、FOLRI、メソテリン、クリプト、αvβ6、インテグリン、VEGF、VEGFR、EGFR、トランス
フェリン受容体、IRTA1、IRTA2、IRTA3、IRTA4、IRTA5; CDタンパク質、例えば、CD2、CD
3、CD4、CD5、CD6、CD8、CD11、CD14、CD19、CD20、CD21、CD22、CD25、CD26、CD28、CD3
0、CD33、CD36、CD37、CD38、CD40、CD44、CD52、CD55、CD56、CD59、CD70、CD79、CD80
、CD81、CD103、CD105、CD134、CD137、CD138、CD152、又は米国公開第2008/0171040号も
しくは米国公開第2008/0305044号に開示されており、かつ引用により完全に開示されてい
る1以上の腫瘍関連抗原もしくは細胞表面受容体に結合する抗体;エリスロポエチン;骨誘
導因子;免疫毒素;骨形成タンパク質(BMP);インターフェロン、例えば、インターフェロン
-α、-β、及び-γ;コロニー刺激因子(CSF)、例えば、M-CSF、GM-CSF、及びG-CSF;インタ
ーロイキン(IL)、例えば、IL-1～IL-10;スーパーオキシドジスムターゼ; T細胞受容体;表
面膜タンパク質;崩壊促進因子;例えば、HIVエンベロープの部分などのウイルス抗原;輸送
タンパク質;ホーミング受容体;アドレシン;調節タンパク質;インテグリン、例えば、CD11
a、CD11b、CD11c、CD18、ICAM、VLA-4、及びVCAM;腫瘍関連抗原、例えば、AFP、ALK、B7H
4、BAGEタンパク質、β-カテニン、brc-abl、BRCA1、BORIS、CA9(カルボニックアンンヒ
ドラーゼIX)、カスパーゼ-8、CD20、CD40、CD123、CDK4、CEA、CLEC12A、c-kit、cMET、C
TLA4、サイクリン-B1、CYP1B1、EGFR、EGFRvIII、エンドグリン、Epcam、EphA2、ErbB2/H
er2、ErbB3/Her3、ErbB4/Her4、ETV6-AML、Fra-1、FOLR1、GAGEタンパク質(例えば、GAGE
-1、-2)、GD2、GD3、グロボH、グリピカン-3、GM3、gp100、Her2、HLA/B-raf、HLA/EBNA1
、HLA/k-ras、HLA/MAGE-A3、hTERT、IGF1R、LGR5、LMP2、MAGEタンパク質(例えば、MAGE-
1、-2、-3、-4、-6、及び-12)、MART-1、メソテリン、ML-IAP、Muc1、Muc16(CA-125)、MU
M1、NA17、NGEP、NY-BR1、NY-BR62、NY-BR85、NY-ESO1、OX40、p15、p53、PAP、PAX3、PA
X5、PCTA-1、PDGFR-α、PDGFR-β、PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D、PLAC1、PRLR、PRA
ME、PSCA、PSGR、PSMA(FOLH1)、RAGEタンパク質、Ras、RGS5、Rho、SART-1、SART-3、Ste
ap-1、Steap-2、STn、サバイビン、TAG-72、TGF-β、TMPRSS2、Tn、TNFRSF17、TRP-1、TR
P-2、チロシナーゼ、及びウロプラキン-3、並びに上記のポリペプチドのいずれかの断片
が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、該抗原は、腫瘍
のタイプに特異的な抗原又は特定のタイプの腫瘍上で共有されるか、過剰発現されるか、
もしくは修飾される抗原を含む、腫瘍抗原である。例としては:肺癌に関するα-アクチニ
ン-4、メラノーマに関するARTC1、慢性骨髄性白血病に関するBCR-ABL融合タンパク質、メ
ラノーマに関するB-RAF、CLPP、又はCdc27、扁平上皮細胞癌に関するCASP-8、及び腎細胞
癌に関するhsp70-2、並びに以下の共通の腫瘍特異的抗原、例えば: BAGE-1、GAGE、GnTV
、KK-LC-1、MAGE-A2、NA88-A、TRP2-INT2が挙げられるが、これらに限定されない。いく
つかの実施態様において、該抗原は、PRLR又はHER2である。いくつかの実施態様において
、該抗体は、抗PRLR又は抗HER2抗体である。
結合剤リンカーは、抗体又は抗原結合分子内の特定のアミノ酸での結合を介して、結合
剤、例えば、抗体又は抗原結合分子に結合させることができる。本開示のこの態様との関
連において使用することができる例示的なアミノ酸結合としては、例えば、リジン(例え
ば、US 5,208,020号; US 2010/0129314号; Hollanderらの文献、Bioconjugate Chem., 20
08, 19:358-361; WO 2005/089808号; US 5,714,586号; US 2013/0101546号;及びUS 2012/
0585592号を参照)、システイン(例えば、US 2007/0258987号; WO 2013/055993号; WO 201
3/055990号; WO 2013/053873号; WO 2013/053872号; WO 2011/130598号; US 2013/010154
6号;及びUS 7,750,116号を参照)、セレノシステイン(例えば、WO 2008/122039号;及びHof
erらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2008, 105: 12451-12456を参照)、ホルミル
グリジン(例えば、Carricoらの文献、Nat. Chem. Biol., 2007, 3:321-322; Agarwalらの
文献、Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2013, 110:46-51、及びRabukaらの文献、Nat. Pro
tocols, 2012, 10:1052-1067を参照)、非天然アミノ酸(例えば、WO 2013/068874号及びWO
2012/166559号を参照)、並びに酸性アミノ酸(例えば、WO 2012/05982号を参照)が挙げら
れる。リンカーは、炭水化物への結合を介して抗原結合タンパク質にコンジュゲートする
こともできる(例えば、US 2008/0305497号、WO 2014/065661号、及びRyanらの文献、Food
& Agriculture Immunol., 2001, 13: 127-130を参照)。
いくつかの例において、該結合剤は、抗体又は抗原結合分子であり、該抗体は、リジン
残基を介してリンカーに結合される。いくつかの実施態様において、該抗体又は抗原結合
分子は、システイン残基を介してリンカーに結合される。
リンカーは、トランスグルタミナーゼに基づく化学的酵素的コンジュゲーションを介し
て1以上のグルタミン残基にコンジュゲートすることもできる(例えば、Dennlerらの文献
、Bioconjugate Chem. 2014, 25, 569-578を参照)。例えば、トランスグルタミナーゼの
存在下において、抗体の1以上のグルタミン残基を一級アミン化合物にカップリングさせ
ることができる。一級アミン化合物には、トランスグルタミナーゼ媒介カップリングを介
して抗体薬物コンジュゲートを直接的に提供する、ペイロード又はリンカー-ペイロード
が含まれる。一級アミン化合物には、抗体薬物コンジュゲートの合成に向けて後にさらな
る化合物と反応させることができる反応基で官能化されているリンカー及びスペーサーも
含まれる。グルタミン残基を含む抗体は、天然源から単離するか又は1以上のグルタミン
残基を含むように改変することができる。抗体ポリペプチド鎖中のグルタミン残基(グル
タミニル修飾抗体又は抗原結合分子)を人為作製する技法は、当業者の能力の範囲内であ
る。ある実施態様において、該抗体は、アグリコシル化される。
ある実施態様において、該抗体又はグルタミニル修飾抗体もしくは抗原結合分子は、少
なくとも1つのポリペプチド鎖配列中に、少なくとも1つのグルタミン残基を含む。部位特
異的コンジュゲーション法を利用して、コンジュゲーションを該抗体又は抗原結合タンパ
ク質の特定の残基に向けることもできる(例えば、Schumacherらの文献、J Clin Immunol(
2016) 36(Suppl 1): 100を参照)。部位特異的コンジュゲーション法としては、トランス
グルタミナーゼによるグルタミンコンジュゲーションが挙げられるが、これに限定されな
い(例えば、Schibliの文献、Angew Chemie Inter Ed. 2010, 49 ,9995を参照)。ある実施
態様において、該抗体又はグルタミニル修飾抗体もしくは抗原結合分子は、各々1つのGln
295残基を有する2つの重鎖ポリペプチドを含む。さらなる実施態様において、該抗体又は
グルタミニル修飾抗体もしくは抗原結合分子は、重鎖295以外の部位、例えば、Gln55(Q55
)に1以上のグルタミン残基を含む。本明細書に含まれるのは、本明細書に記載されるN297
Q突然変異を担持するこの節の抗体である。簡潔に述べると、いくつかの実施態様におい
て、グルタミン残基を含む抗体は、酵素トランスグルタミナーゼの存在下において、以下
でより詳細に記載される一級アミン化合物で処理される。例示的なN297突然変異体は、As
n297Gln(N297Q)突然変異体である。例えば、いくつかの実施態様において、そのような抗
体を部位特異的突然変異誘発によって調製して、配列を除去もしくは無効化するか、又は
任意の干渉構造から離れた部位にグルタミン残基を挿入することができる。そのような抗
体は、天然源又は人工源から単離することもできる。挿入されたグルタミン残基中のアミ
ド基は、本明細書に記載されるクリック化学反応に好適なアジド基に連結することができ
る。有利なことに、挿入されるグルタミン残基の数を制御することができ、その結果とし
て、該抗体又はグルタミニル修飾抗体もしくは抗原結合分子中のアジド基の数を制御し、
それにより、抗体-薬物比(ADR)の制御の向上を可能にすることもできる。例えば、実施例
29及び表5を参照されたい。
具体的な例において、本明細書に記載される式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa
)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の化合物について、本明細
書に記載される任意の抗体薬物コンジュゲート試料における薬物抗体比(DAR)は、約2であ
る(すなわち、nは2である)。そのような例において、該抗体又は抗原結合分子は、各々1
つのGln295残基を有する2つの重鎖ポリペプチドを含み、各々のGln295残基は、本明細書
に記載されるクリック化学反応に好適であるアジド基に連結されており、約2のDARを可能
にする。
別の具体的な例において、本明細書に記載される式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式
(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の化合物について、本
明細書に記載される任意の抗体薬物コンジュゲート試料における薬物抗体比は、約4であ
る(すなわち、nは4である)。そのような例において、該抗体又は抗原結合分子は、各々1
つのGln295残基を有する2つの重鎖ポリペプチドを含み、各々のGln295残基は、本明細書
に記載されるクリック化学反応に好適であるアジド基に連結されている。さらに、該抗体
又は抗原結合分子は、配列を除去もしくは無効化するか、又は任意の干渉構造から離れた
部位にグルタミン残基を挿入するように、部位特異的突然変異誘発によって、コンジュゲ
ーション前にさらに修飾されている。例えば、各々の重鎖中のN297突然変異体であるAsn2
97Gln(N297Q)突然変異体は、アジド基に連結されている。したがって、該グルタミニル修
飾抗体又は抗原結合分子は、本明細書に記載されるクリック化学反応に好適な4つのアジ
ド基を含み、約4のDARを可能にする。図19を参照されたい。
別の具体的な例において、本明細書に記載される式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式
(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の化合物について、本
明細書に記載される任意の抗体薬物コンジュゲート試料における薬物抗体比は、約5又は
約6である(すなわち、nは5又は6である)。そのような例において、該抗体又は抗原結合分
子は、各々1つのGln295残基を有する2つの重鎖ポリペプチドを含み、各々のGln295残基は
、本明細書に記載されるクリック化学反応に好適であるアジド基に連結されている。さら
に、該抗体又は抗原結合分子は、配列を除去もしくは無効化するか、又は任意の干渉構造
から離れた部位にグルタミン残基を挿入するように、部位特異的突然変異誘発によって、
コンジュゲーション前にさらに修飾されている。例えば、各々の重鎖中のN297突然変異体
であるAsn297Gln(N297Q)突然変異体は、アジド基に連結されている。ある場合において、
コンジュゲートされることになる抗体は、その可変領域中に、トランスグルタミナーゼに
接近可能であることができ、それゆえ、コンジュゲートされることができる1以上のさら
なる天然のグルタミン残基、例えば、Gln55(Q55)を含有する。これらの例において、トラ
ンスグルタミナーゼによるコンジュゲーション後の抗体は、4よりも高いDAR値を有する。
したがって、該グルタミニル修飾抗体又は抗原結合分子は、本明細書に記載されるクリッ
ク化学反応に好適な5つ又は6つのアジド基を含み、約5又は約6のDARを可能にすることが
できる。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるコンジュゲートのBAは、抗体又は
その抗原結合断片である。いくつかの例において、本明細書に記載される式(VI)、式(VII
)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(X
d)の化合物と反応する結合剤は、抗体又はその抗原結合断片である。そのような例におい
て、該結合剤は、抗体もしくはその抗原結合断片であり、又はアジド基で任意に修飾され
ているか、又は該結合剤は、本明細書に記載される式Ab-1の修飾抗体もしくはその抗原結
合断片であるか、又はこれらの組合せである。いくつかの実施態様において、本明細書に
記載されるコンジュゲートは、アジド官能化抗体又はその抗原結合断片に由来する。いく
つかの実施態様において、本明細書に記載されるコンジュゲートは、PEG官能化抗体又は
その抗原結合断片に由来する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるコン
ジュゲートは、アジド及びPEG官能化抗体又はその抗原結合断片に由来し、その場合、該P
EGは、該抗体又はその抗原結合断片に第一の末端で結合し、かつ該PEGは、本明細書に記
載されるクリック化学反応に好適であるアジド基に第二の末端で結合している。ある実施
態様において、本明細書に記載されるコンジュゲートのBAは:
Figure 2024045283000377
 であり、ここで、w'は、1～10の整数である。
本明細書中のいくつかの例において、d-Lysは、図20に示される試薬と置き換えること
ができる。
(一級アミン化合物)
グルタミンを含む抗体(又は抗原結合化合物)のトランスグルタミナーゼ媒介カップリン
グに有用な一級アミン化合物は、当業者によって有用であるとみなされる任意の一級アミ
ン化合物であることができる。通常、一級アミン化合物は、式H2N-Rを有し、式中、Rは、
抗体及び反応条件と適合する任意の基であることができる。ある実施態様において、Rは
、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、又は置換ヘテロアルキルである。
いくつかの実施態様において、該一級アミン化合物は、反応基又は保護された反応基を
含む。有用な反応基としては、アジド、アルキン、シクロアルキン、チオール、アルコー
ル、ケトン、アルデヒド、酸、エステル、ヒドラジド、アニリン、及びアミンが挙げられ
る。ある実施態様において、該反応基は、アジド、アルキン、スルフヒドリル、シクロア
ルキン、アルデヒド、及びカルボキシルからなる群から選択される。
ある実施態様において、該一級アミン化合物は、式H2N-LL-Xによるものであり、式中、
LLは、二価スペーサーであり、Xは、反応基又は保護された反応基である。特定の実施態
様において、LLは、二価ポリエチレングリコール(PEG)基である。ある実施態様において
、Xは、-SH、-N3、アルキン、アルデヒド、及びテトラゾールからなる群から選択される
。特定の実施態様において、Xは、-N3である。
ある実施態様において、該一級アミン化合物は、以下の式のうちの1つによるものであ
る:
H2N-(CH2)n'-X;
H2N-(CH2CH2O)n'-(CH2)p'-X;
H2N-(CH2)n'-N(H)C(O)-(CH2)m'-X;
H2N-(CH2CH2O)n'-N(H)C(O)-(CH2CH2O)m'-(CH2)p'-X;
H2N-(CH2)n'-C(O)N(H)-(CH2)m'-X;
H2N-(CH2CH2O)n'-C(O)N(H)-(CH2CH2O)m'-(CH2)p'-X;
H2N-(CH2)n'-N(H)C(O)-(CH2CH2O)m'-(CH2)p'-X;
H2N-(CH2CH2O)n'-N(H)C(O)-(CH2)m'-X;
H2N-(CH2)n'-C(O)N(H)-(CH2CH2O)m'-(CH2)p'-X;及び
H2N-(CH2CH2O)n'-C(O)N(H)-(CH2)m'-X;
(式中、下付文字n'は、1～12から選択される整数であり;
下付文字m'は、0～12から選択される整数であり;
下付文字p'は、0～2から選択される整数であり;
かつXは、-SH、-N3、-C≡CH、-C(O)H、テトラゾール、及び
Figure 2024045283000378
 のいずれかからなる群から選択される)。
上記において、該アルキル又はアルキレン(すなわち、-CH2-)基のいずれかは、例えば
、C1-8アルキル、メチルホルミル、又は-SO3Hで任意に置換されていてもよい。ある実施
態様において、アルキル基は、置換されていない。
ある実施態様において、該一級アミン化合物は:
Figure 2024045283000379
 からなる群から選択される。
特定の実施態様において、該一級アミン化合物は、
Figure 2024045283000380
 である。上記の反応のための例示的な条件は、下記の実施例に提供されている。
(リンカー)
本明細書に記載されるコンジュゲートのリンカーLL部分は、結合剤を本明細書に記載さ
れるペイロード化合物に共有結合させる部分、例えば、二価部分である。他の例において
、該リンカーLLは、結合剤を本明細書に記載されるペイロード化合物に共有結合させる三
価又は多価部分である。好適なリンカーは、例えば、各々の内容が引用により完全に本明
細書中に組み込まれる、抗体-薬物コンジュゲート及び免疫毒素(Antibody-Drug Conjugat
es and Immunotoxins); Phillips, G. L.編; Springer Verlag: New York, 2013;抗体-薬
物コンジュゲート(Antibody-Drug Conjugates); Ducry, L.編; Humana Press, 2013;抗体
-薬物コンジュゲート(Antibody-Drug Conjugates); Wang, J.、Shen, W.-C.、及びZaro,
J. L.編; Springer International Publishing, 2015に見出すことができる。ペイロード
化合物には、図1の化合物、及びリンカーLLとの結合又はリンカーLLによる組込み後のそ
の残基が含まれる。当業者は、ペイロード部分の特定の官能基がリンカー及び/又は結合
剤との連結又は結合に好都合であることを認識しているであろう。これらの基には、アミ
ン、ヒドロキシル、ホスフェート、及び糖が含まれる。
ある実施態様において、該リンカーは、生理的条件で安定である。ある実施態様におい
て、該リンカーは切断性であり、例えば、酵素の存在下で又は特定のpH範囲もしくは値で
、少なくともペイロード部分を放出することができる。いくつかの実施態様において、リ
ンカーは、酵素切断性部分を含む。例示的な酵素切断性部分としては、ペプチド結合、エ
ステル連結、ヒドラゾン、及びジスルフィド連結が挙げられるが、これらに限定されない
。いくつかの実施態様において、該リンカーは、カテプシン切断性リンカーを含む。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、非切断性部分を含む。いくつかの実施態
様において、該非切断性リンカーは、
Figure 2024045283000381
 又はその残基に由来する。いくつかの実施態様において、該非切断性リンカー-ペイロー
ドは、
Figure 2024045283000382
 又はその位置異性体である。いくつかの実施態様において、該非切断性リンカーは、
Figure 2024045283000383
 又はその残基に由来する。いくつかの実施態様において、該非切断性リンカー-ペイロー
ドは、
Figure 2024045283000384
 又はその位置異性体である。一実施態様において、該リンカーは、マレイミドシクロヘキ
サンカルボキシレート又は4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボン酸(MCC)であ
る。該構造中、
Figure 2024045283000385
 は、結合剤とのを示す。該構造中、いくつかの例において、
Figure 2024045283000386
 は、例えば、結合剤とリンカーペイロードの反応によって得られるクリック化学残基を示
す。
いくつかの実施態様において、好適なリンカーとしては、単一の結合剤、例えば、抗体
の2つのシステイン残基に化学的に結合しているものが挙げられるが、これらに限定され
ない。そのようなリンカーは、コンジュゲーションプロセスの結果として破壊される抗体
のジスルフィド結合を模倣する働きをすることができる。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、1以上のアミノ酸を含む。好適なアミノ
酸としては、天然、非天然、標準的、非標準的、タンパク質構成性、非タンパク質構成性
、及びL-又はD-α-アミノ酸が挙げられる。いくつかの実施態様において、該リンカーは
、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニル
アラニン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラ
ギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、
もしくはシトルリン、これらの誘導体、又はこれらの組合せを含む。ある実施態様におい
て、該アミノ酸の1以上の側鎖は、下記の側鎖基に連結される。いくつかの実施態様にお
いて、該リンカーは、バリン及びシトルリンを含む。いくつかの実施態様において、該リ
ンカーは、リジン、バリン、及びシトルリンを含む。いくつかの実施態様において、該リ
ンカーは、リジン、バリン、及びアラニンを含む。いくつかの実施態様において、該リン
カーは、バリン及びアラニンを含む。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、自壊基を含む。該自壊基は、当業者に公
知の任意のそのような基であることができる。特定の実施態様において、該自壊基は、p-
アミノベンジル(PAB)又はその誘導体である。有用な誘導体としては、p-アミノベンジル
オキシカルボニル(PABC)が挙げられる。当業者は、自壊基がペイロードからリンカーの残
りの原子を放出する化学反応を行うことができることを認識しているであろう。
ある実施態様において、反応基としては、アルキンが挙げられるが、これに限定されな
い。ある実施態様において、該アルキンは、銅触媒の非存在下でアルキンとの1,3-付加環
化反応を受けることができるアルキン、例えば、歪みアルキンである。歪みアルキンは、
歪み促進アルキン-アジド付加環化(SPAAC)、シクロアルキン、例えば、シクロオクチン、
及びベンズ環化アルキンに好適である。好適なアルキンとしては、ジベンゾアザシクロオ
クチン又は
Figure 2024045283000387
 、ジベンゾシクロオクチン又は
Figure 2024045283000388
 、ビアリールアザシクロオクチノン又は
Figure 2024045283000389
 、二フッ素化シクロオクチン又は
Figure 2024045283000390
 、置換、例えば、フッ素化アルキン、アザ-シクロアルキン、ビシクル[6.1.0]ノニン又は
Figure 2024045283000391
 、及びこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。特に有用なアルキンとし
ては、
Figure 2024045283000392
 が挙げられる。
ある実施態様において、該結合剤は、反応基RGに直接的に結合している。ある実施態様
において、該結合剤は、スペーサーを介して反応基RGに結合している。特定の実施態様に
おいて、該結合剤は、PEGスペーサーを介して反応基に結合している。ある実施態様にお
いて、該結合剤は、1以上のアジド基を官能化することにより調製される。各々のアジド
基は、RG中のアルキンと反応して、RG1又はRG'を形成することができる。特定の実施態様
において、該結合剤は、グルタミン残基に連結された-PEG-N3で誘導体化される。例示的
な-N3誘導体化結合剤、その調製方法、及びRGとの反応におけるその使用方法は、本明細
書に提供されている。ある実施態様において、RGは、1,3-付加環化への関与に好適なアル
キンであり、RG1又はRG'は、RGとアジド官能化結合剤との反応から形成される1,2,3-トリ
アゾリル部分である。さらなる例として、ある実施態様において、RGは、
Figure 2024045283000393
 中に示される結合剤、又は各々の位置異性体の混合物に連結される。各々のR及びR'は、
本明細書に記載されている通りである。
類似の様式で、本明細書に記載される各々のHGは、RG中のアルキンと反応して、RG2を
形成するアジド官能化親水性基であり得る。
ある実施態様において、RG1又はRG'は、反応基と抗体又はその抗原結合断片のシステイ
ン又はリジン残基との反応から得られる。ある実施態様において、RG1又はRG'は、クリッ
ク化学反応から得られる。該クリック化学反応のいくつかの実施態様において、RG1又はR
G'は、アルキンとアジドの1,3付加環化反応から得られる。そのようなRG1又はRG'の非限
定的な例としては、歪みアルキン、例えば、歪み促進アルキン-アジド付加環化(SPAAC)に
好適なもの、シクロアルキン、例えば、シクロオクチン、ベンズ環化アルキン、及び銅触
媒の非存在下でアジドとの1,3付加環化反応を受けることができるアルキンから得られる
ものが挙げられる。好適なRG1又はRG'としては、DIBAC、DIBO、BARAC、置換された、例え
ば、フッ素化されたアルキン、アザ-シクロアルキン、BCN、及びこれらの誘導体から得ら
れるものも挙げられるが、これらに限定されない。そのようなRG1又はRG'基を含有するコ
ンジュゲートは、アジド基で官能化されている抗体から得ることができる。そのような官
能化抗体としては、アジド-ポリエチレングリコール基で官能化された抗体が挙げられる
。ある実施態様において、そのような官能化抗体は、少なくとも1つのグルタミン残基を
含む抗体を、式H2N-LL'-N3(式中、LL'は、二価ポリエチレングリコール基である)による
化合物と、酵素トランスグルタミナーゼ、例えば、微生物トランスグルタミナーゼの存在
下で反応させることにより得られる。抗体の好適なグルタミン残基としては、Q295もしく
はQ55、又は挿入もしくは突然変異、例えば、N297Q突然変異によって得られるものが挙げ
られる。
当業者は、PAB及びPABCを、それぞれ、以下の構造:
Figure 2024045283000394
 を有するp-アミノベンジルオキシカルボニル及びp-アミノベンジルカルバメートの残基と
して認識しているであろう。該PAB及びPABC残基は、インビトロ及びインビボで特定のリ
ンカーの切断を促進することが示されている。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-PEG6)-VC-PABであ
る。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。い
くつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である
。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4で
ある。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-PEGe-タウリン)-V
C-PABである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0で
ある。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字e
は2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付
文字eは4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-PEGe-タウリン)-V
C-PABである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0で
ある。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字e
は2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付
文字eは4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-デュアルタウリン
)-VC-PABである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは
0である。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文
字eは2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下
付文字eは4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dGlu(タウリン)-VC-PABであ
る。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。い
くつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である
。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4で
ある。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-PEG4-タウリン)-V
C-PABである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0で
ある。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字e
は2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付
文字eは4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-PEG4-タウリン)-V
Aである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である
。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2で
ある。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字e
は4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-PEG4-タウリン)-V
Cである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である
。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2で
ある。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字e
は4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dGlu(タウリン)-VCである。
下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。いくつ
かの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。い
くつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である
。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-PEGe-タウリン)-V
Aである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である
。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2で
ある。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字e
は4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-PEGe-タウリン)-V
Cである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である
。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2で
ある。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字e
は4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-PEGe-N+Me3)-vcPA
Bである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である
。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2で
ある。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字e
は4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-PEGe-ホスフェー
ト)-vcPABである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字e
は0である。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付
文字eは2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、
下付文字eは4である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例におい
て、下付文字eは5である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-ガラクトース)-vc
PABである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0であ
る。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2
である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字
eは4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、MAL-PEGe-dLys(COT-ガラクトース)-vcPA
Bである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である
。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2で
ある。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字e
は4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dGlu(グルカミド)-vcPABで
ある。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。
いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2であ
る。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4
である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、MAL-PEGe-dGlu(グルカミド)-vcPABであ
る。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。い
くつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である
。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4で
ある。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-PEGe-N+Me3)-vcPA
Bである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である
。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2で
ある。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字e
は4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、COT-PEGe-dLys(COT-PEGe-N+Me3)-vcPAB
である。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である
。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2で
ある。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字e
は4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、BCN-PEGe-dLys(COT-PEGe-N+Me3)-vcPAB
である。下付文字eは、0～5の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である
。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2で
ある。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字e
は4である。いくつかの例において、下付文字eは5である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-PEGe-N+Me3)-VAで
ある。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。
いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2であ
る。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4
である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-PEG6)-VC-PABであ
る。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-PEG4-タウリン)-V
C-PABである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-PEG4-タウリン)-V
C-PABである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-デュアルタウリン
)-VC-PABである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dGlu(タウリン)-VC-PABであ
る。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-PEG4-タウリン)-V
C-PABである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-PEG4-タウリン)-V
Aである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-PEG4-タウリン)-V
Cである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dGlu(タウリン)-VCである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-PEG4-タウリン)-V
Aである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-PEG4-タウリン)-V
Cである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-PEG4-N+Me3)-vcPA
Bである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-PEG5-ホスフェー
ト)-vcPABである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-ガラクトース)-vc
PABである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、MAL-PEG4-dLys(COT-ガラクトース)-vcPA
Bである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dGlu(グルカミド)-vcPABで
ある。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、MAL-PEG4-dGlu(グルカミド)-vcPABであ
る。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-PEG4-N+Me3)-vcPA
Bである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、COT-PEG4-dLys(COT-PEG4-N+Me3)-vcPAB
である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、BCN-PEG4-dLys(COT-PEG4-N+Me3)-vcPAB
である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-PEG4-N+Me3)-VAで
ある。
(反応性リンカー-ペイロード)
本明細書に提供されるコンジュゲートは、上記の反応基RG1又はRG'又はRG2を有する反
応性リンカー-ペイロードから調製することができる。該反応性リンカーペイロードは、
下記の方法に従って、本明細書に記載される親水性基、及び/又は結合剤に連結させるこ
とができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に示されるのは、少なくとも1つのペイロード
部分に連結され、かつ共有結合性リンカーを介して反応基に連結された少なくとも1つの
親水性部分を含む反応性リンカー-ペイロードであり、ここで、該共有結合性リンカーは
、該反応基、該ペイロード部分、該親水性部分の各々に直接的に又は間接的に結合してい
る。
本明細書に示されているように、いくつかの例において、該反応基は、リジンアミノ酸
などの、共有結合性リンカーに直接的に結合している。これは、該反応基が該共有結合性
リンカーから1結合位置離れていることを意味する。これらの例のいくつかにおいて、該
共有結合性リンカーは、ペイロード部分にも直接的に結合している。これは、該共有結合
性リンカーが、限定されないが、MMAE、ステロイド、LXRモジュレーター、又は本明細書
に示される任意のペイロードなどの、ペイロードから1結合位置離れていることを意味す
る。これらの例のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、親水性部分にも直接的に
結合している。これは、該共有結合性リンカーが、親水性残基、例えば、本明細書に示さ
れる親水性残基から1結合位置離れていることを意味する。これらの例のいくつかにおい
て、該共有結合性リンカーは、リジンアミノ酸又はその誘導体である。
他の例において、該反応基は、共有結合性リンカーに間接的に結合している。これは、
該反応基が該共有結合性リンカーから1結合位置よりも大きく離れていることを意味する
。これは、該反応基が別の部分を介して該共有結合性リンカーに結合していることも意味
する。例えば、該反応基は、該共有結合性リンカーに結合しているポリエチレングリコー
ル基に結合していてもよい。これらの例のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、
ペイロード部分にも間接的に結合している。これは、該共有結合性リンカーが、限定され
ないが、MMAE、ステロイド、又は本明細書に示される任意のペイロードなどの、ペイロー
ドから1結合位置よりも大きく離れていることを意味する。これは、該共有結合性リンカ
ーが別の部分を介して該ペイロードに結合していることも意味する。例えば、該共有結合
性リンカーは、限定されないが、Val-Ala又はVal-Citなどの、ジペプチドに結合していて
もよく、該ジペプチドは、PABに結合していてもよく、該PABは、該ペイロードに結合して
いてもよい。これらの例のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、親水性部分にも
間接的に結合している。これは、該共有結合性リンカーが、親水性部分、例えば、本明細
書に示される親水性残基から1結合位置よりも大きく離れていることを意味する。これは
、該共有結合性リンカーが別の部分を介して該親水性残基に結合していることも意味する
。例えば、該共有結合性リンカーは、ポリエチレングリコール基に結合していてもよく、
該ポリエチレングリコール基は、反応基に結合していてもよく、該反応基は、該親水性残
基に結合していてもよい。これらの例のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、リ
ジンアミノ酸又はその誘導体である。
本明細書中の式中、各々のAA1は、アミノ酸である。本明細書中の式中のいくつかの例
において、各々のAA2は、アミノ酸である。本明細書中の式中のいくつかの例において、
各々のAA2は、ジペプチドである。本明細書中の式中のいくつかの例において、各々のAA2
は、トリペプチドである。各々のAA1又はAA2のための好適なアミノ酸としては、天然、非
天然、標準的、非標準的、タンパク質構成性、非タンパク質構成性、及びL-又はD-アミノ
酸が挙げられる。いくつかの実施態様において、該リンカーは、アラニン、バリン、ロイ
シン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリ
シン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリン、これ
らの誘導体、又はこれらの組合せを含む。ある実施態様において、該アミノ酸の1以上の
側鎖は、下記の側鎖基に連結される。ある実施態様において、AA1は、アラニン、バリン
、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン
、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、
アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリン
から選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せである。ある実施態様に
おいて、AA1は、ペイロード、結合剤(例えば、抗体又はその抗原結合断片)、及び親水性
基、例えば、リジン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、シス
テイン、トレオニン、セリン、又はチロシンを含むリンカーに連結するための3つの官能
基を有するアミノ酸である。ある実施態様において、AA1は、リジンである。ある実施態
様において、AA1は、グルタミンである。ある実施態様において、AA1は、リジン又はリジ
ンの誘導体である。ある実施態様において、AA1は、L-リジンである。ある実施態様にお
いて、AA1は、D-リジンである。ある実施態様において、AA1は、グルタミン酸である。あ
る実施態様において、AA2は、バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、
AA2は、シトルリン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-アラニ
ンである。いくつかの実施態様において、AA2は、アラニン-バリンである。いくつかの実
施態様において、AA2は、バリン-グリシンである。いくつかの実施態様において、AA2は
、グリシン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、グルタミン-バリ
ン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、リジン-バリン-シトル
リンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、リジン-バリン-アラニンである
。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、グルタミン-バリン-アラニンである。
いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-シトルリン、シトルリン-バリン、リジ
ン-フェニルアラニン、フェニルアラニン-リジン、バリン-アスパラギン、アスパラギン-
バリン、トレオニン-アスパラギン、アスパラギン-トレオニン、セリン-アスパラギン、
アスパラギン-セリン、フェニルアラニン-アスパラギン、アスパラギン-フェニルアラニ
ン、ロイシン-アスパラギン、アスパラギン-ロイシン、イソロイシン-アスパラギン、ア
スパラギン-イソロイシン、グリシン-アスパラギン、アスパラギン-グリシン、グルタミ
ン酸-アスパラギン、アスパラギン-グルタミン酸、シトルリン-アスパラギン、アスパラ
ギン-シトルリン、アラニン-アスパラギン、又はアスパラギン-アラニンから選択される
ジペプチドである。
いくつかの例において、AA1-AA2は、リジン-バリン-アラニン又はアラニン-バリン-リ
ジンである。
いくつかの例において、AA1-AA2は、リジン-バリン-シトルリン又はシトルリン-バリン
-リジンである。
いくつかの例において、AA2は、バリン-シトルリン又はシトルリン-バリンである。
いくつかの例において、AA2は、バリン-アラニン又はアラニン-バリンである。
いくつかの例において、AA1-AA2は、
Figure 2024045283000395
 である。これらの例のいくつかにおいて、RAA1は、アミノ酸側鎖であり、RAA2は、アミノ
酸側鎖であり、かつRAA3は、親水性部分に直接的に又は間接的に結合しているアミノ酸側
鎖である。
いくつかの例において、RAA1は、バリン側鎖である。
いくつかの例において、RAA2は、アラニン側鎖である。
いくつかの例において、RAA2は、シトルリン側鎖である。
いくつかの例において、AA1-AA2は、
Figure 2024045283000396
 である。これらの例のいくつかにおいて、RAA1は、アミノ酸側鎖であり、かつここで、RA
A2は、アミノ酸側鎖である。
いくつかの例において、AA2は、
Figure 2024045283000397
 である。
いくつかの例において、AA2は、
Figure 2024045283000398
 である。
いくつかの例において、AA2は、
Figure 2024045283000399
 である。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、本明細書に示される化合物を含むリ
ンカー-ペイロードである。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、本明細書に記載される任意の化合物
の酸素又は一級もしくは二級窒素に結合している、本明細書に示される化合物を含むリン
カー-ペイロードである。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、抗体又はその抗原結合断片に結合し
ている、本明細書に示される化合物又はリンカー-ペイロードを含む抗体-薬物-コンジュ
ゲートである。
ここに提供されるコンジュゲートは、上に記載されている並びに実施例の節及び図面に
記載されている反応基RGを有する反応性リンカー-ペイロードから調製することができる
。該反応性リンカーペイロードは、本明細書に、例えば、実施例の節及び図面に記載され
ている方法に従って、親水性基及び/又は結合剤に連結させることができる。
いくつかの実施態様において、該リンカー-ペイロードは:
Figure 2024045283000400
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体形態、或いはこれらの
位置異性体であり、ここで、PAB1は、本明細書に記載されるPAB又はPABCであり; pは、0
又は1であり; RAA9は、メチル又は-(CH2)3-NH-C(=O)-NH2であり;かつRG'、RG2、PA、SP2
、及びHGは、本明細書で定義されている通りである。
いくつかの実施態様において、RG'は、
Figure 2024045283000401
 であり、ここで、各々の
Figure 2024045283000402
 は、該基が該分子の残りの部分に結合している原子を示す。
いくつかの実施態様において、反応性リンカーペイロードは:
Figure 2024045283000403
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体形態、或いはこれらの
位置異性体であり、ここで、PAB1は、本明細書に記載されるPAB又はPABCであり; pは、0
又は1であり; RAA9は、メチル又は-(CH2)3-NH-C(=O)-NH2であり;かつPA、SP2、及びHGは
、本明細書で定義されている通りである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、
本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイ
ロードAである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されてい
るタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードBである。これらの
実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタ
ウリンであり、かつPAは、図1のペイロードCである。これらの実施態様のいくつかにおい
て、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、
図1のペイロードDである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義
されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードEである。
いくつかの実施態様において、反応性リンカーペイロードは:
Figure 2024045283000404
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体形態、或いはこれらの
位置異性体であり、ここで、PAB1は、本明細書に記載されるPAB又はPABCであり; pは、0
又は1であり; RAA9は、メチル又は-(CH2)3-NH-C(=O)-NH2であり;かつPA、SP2、及びHGは
、本明細書で定義されている通りである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、
本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイ
ロードAである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されてい
るタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードBである。これらの
実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタ
ウリンであり、かつPAは、図1のペイロードCである。これらの実施態様のいくつかにおい
て、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、
図1のペイロードDである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義
されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードEである。
いくつかの実施態様において、反応性リンカーペイロードは:
Figure 2024045283000405
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体形態、或いはこれらの
位置異性体であり、ここで、PAB1は、本明細書に記載されるPAB又はPABCであり; pは、0
又は1であり; RAA9は、メチル又は-(CH2)3-NH-C(=O)-NH2であり;かつPA、SP2、及びHGは
、本明細書で定義されている通りである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、
本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイ
ロードAである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されてい
るタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードBである。これらの
実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタ
ウリンであり、かつPAは、図1のペイロードCである。これらの実施態様のいくつかにおい
て、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、
図1のペイロードDである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義
されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードEである。
いくつかの実施態様において、反応性リンカーペイロードは:
Figure 2024045283000406
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体形態、或いはこれらの
位置異性体であり、ここで、PAB1は、本明細書に記載されるPAB又はPABCであり; pは、0
又は1であり; RAA9は、メチル又は-(CH2)3-NH-C(=O)-NH2であり;かつPA、SP2、及びHGは
、本明細書で定義されている通りである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、
本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイ
ロードAである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されてい
るタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードBである。これらの
実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタ
ウリンであり、かつPAは、図1のペイロードCである。これらの実施態様のいくつかにおい
て、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、
図1のペイロードDである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義
されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードEである。
いくつかの実施態様において、反応性リンカーペイロードは:
Figure 2024045283000407
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体形態、或いはこれらの
位置異性体であり、ここで、PAB1は、本明細書に記載されるPAB又はPABCであり; pは、0
又は1であり; RAA9は、メチル又は-(CH2)3-NH-C(=O)-NH2であり;かつPA及びHGは、本明細
書で定義されている通りである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書
に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードAで
ある。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン
又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードBである。これらの実施態様の
いくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであ
り、かつPAは、図1のペイロードCである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、
本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイ
ロードDである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されてい
るタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードEである。
いくつかの実施態様において、反応性リンカーペイロードは:
Figure 2024045283000408
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体形態、或いはこれらの
位置異性体であり、ここで、PAB1は、本明細書に記載されるPAB又はPABCであり; pは、0
又は1であり; RAA9は、メチル又は-(CH2)3-NH-C(=O)-NH2であり;かつPA及びHGは、本明細
書で定義されている通りである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書
に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードAで
ある。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン
又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードBである。これらの実施態様の
いくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであ
り、かつPAは、図1のペイロードCである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、
本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイ
ロードDである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されてい
るタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードEである。
いくつかの実施態様において、反応性リンカーペイロードは:
Figure 2024045283000409
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体形態、或いはこれらの
位置異性体であり、ここで、PAB1は、本明細書に記載されるPAB又はPABCであり; pは、0
又は1であり; RAA9は、メチル又は-(CH2)3-NH-C(=O)-NH2であり;かつPA及びHGは、本明細
書で定義されている通りである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書
に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードAで
ある。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン
又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードBである。これらの実施態様の
いくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであ
り、かつPAは、図1のペイロードCである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、
本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイ
ロードDである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されてい
るタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードEである。
いくつかの実施態様において、反応性リンカーペイロードは:
Figure 2024045283000410
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体形態、或いはこれらの
位置異性体であり、ここで、PAB1は、本明細書に記載されるPAB又はPABCであり; pは、0
又は1であり; RAA9は、メチル又は-(CH2)3-NH-C(=O)-NH2であり;かつPA及びHGは、本明細
書で定義されている通りである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書
に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードAで
ある。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン
又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードBである。これらの実施態様の
いくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであ
り、かつPAは、図1のペイロードCである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、
本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイ
ロードDである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されてい
るタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードEである。
本明細書に記載される反応性リンカーペイロードの任意の例において、該反応性リンカ
ーペイロードは、アジド(例えば、クリック化学による)と歪みアルキンとの反応を介して
、結合剤(例えば、本明細書で定義されているAb又はAb-1)に連結される。他の実施態様に
おいて、該反応性リンカーペイロードは、該反応性リンカーペイロード中のスクシンイミ
ド部分上での求核攻撃を介して、結合剤(例えば、本明細書で定義されているAb又はAb-1)
に連結される。
いくつかの実施態様において、反応性リンカーペイロードは:
Figure 2024045283000411
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体形態、或いはこれらの
位置異性体であり、ここで、PAB1は、本明細書に記載されるPAB又はPABCであり; pは、0
又は1であり; RAA9は、メチル又は-(CH2)3-NH-C(=O)-NH2であり;かつPAは、本明細書で定
義されている通りである。そのような例において、アジドを含む親水性リンカーは、アジ
ド(例えば、クリック化学による)と歪みアルキンとの反応を介して、反応性リンカーペイ
ロードに連結される。
(化合物の調製方法)
本明細書に提供される化合物は、当業者に明白な任意の方法によって調製し、単離し、
又は取得することができる。例示的な調製方法は、下記の実施例で詳細に記載されている
。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、実施例及び図1～19に記載さ
れている方法に従って調製することができる。
本明細書に記載されるコンジュゲートは、本明細書に記載されるリンカー-ペイロード
を、結合剤、例えば、抗体と、標準的なコンジュゲーション条件下でカップリングさせる
ことにより合成することができる(例えば、引用により完全に本明細書中に組み込まれる
、Doroninaらの文献、Nature Biotechnology 2003, 21, 7, 778を参照)。該結合剤が抗体
である場合、該抗体は、該抗体の1以上のシステイン又はリジン残基を介して、リンカー-
ペイロードにカップリングさせることができる。リンカー-ペイロードは、例えば、該抗
体を、還元剤、例えば、ジチオスレイトールに供して、該抗体のジスルフィド結合を切断
し、還元された抗体を、例えば、ゲル濾過によって精製し、その後、該抗体を、好適な反
応部分、例えば、マレイミド基を含有するリンカー-ペイロードで処理することにより、
システイン残基にカップリングさせることができる。好適な溶媒としては、水、DMA、DMF
、及びDMSOが挙げられるが、これらに限定されない。反応基、例えば、活性化エステル又
は酸ハライド基を含有するリンカー-ペイロードは、該抗体のリジン残基にカップリング
させることができる。好適なとしては、水、DMA、DMF、及びDMSOが挙げられるが、これら
に限定されない。コンジュゲートは、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、透析、及
び限外濾過/透析濾過を含む、公知のタンパク質技法を用いて精製することができる。
結合剤、例えば、抗体は、クリック化学反応を介してコンジュゲートすることもできる
。該クリック化学反応のいくつかの実施態様において、該リンカー-ペイロードは、アジ
ドとの1,3-付加環化反応を受けることができる反応基、例えば、アルキンを含む。そのよ
うな好適な反応基は、上で記載されている。該抗体には、1以上のアジド基を含む抗体が
含まれる。そのような抗体には、例えば、アジド-ポリエチレングリコール基で官能化さ
れた抗体が含まれる。ある実施態様において、そのような官能化抗体は、少なくとも1つ
のグルタミン残基、例えば、重鎖Gln295を有する抗体を、酵素トランスグルタミナーゼの
存在下において、一級アミン化合物で処理することにより誘導される。そのような抗体に
は、Asn297Gln(N297Q)突然変異体も含まれ得る。ある実施態様において、そのような官能
化抗体は、少なくとも2つのグルタミン残基、例えば、重鎖Gln295及び重鎖Gln297を有す
る抗体を、酵素トランスグルタミナーゼの存在下において、一級アミン化合物で処理する
ことにより誘導される。そのような抗体には、Asn297Gln(N297Q)突然変異体が含まれる。
ある実施態様において、該抗体は、合計2つ又は合計4つのグルタミン残基に対して、この
段落に記載されている2つの重鎖を有する。ある例において、コンジュゲートされること
になる抗体は、トランスグルタミナーゼが接近することができ、それゆえ、コンジュゲー
トされることができる1以上のさらなる天然のグルタミン残基、例えば、Gln55(Q55)を、
その可変領域に含有する。これらの場合、トランスグルタミナーゼによるコンジュゲーシ
ョン後の抗体は、4よりも大きいDAR値を有し得る。そのような抗体には、Asn297Gln(N297
Q)突然変異体が含まれる。いくつかの実施態様において、該抗体は、合計2つ又は合計4つ
又は合計5つ又は6つのグルタミン残基に対して、この段落に記載されている2つの重鎖を
有する。
ある実施態様において、該抗体は、EU付番体系で295と付番された1以上の重鎖位置にグ
ルタミン残基を含む。本開示において、この位置は、グルタミン295又はGln295又はQ295
と呼ばれる。当業者は、これが多くの抗体の野生型配列中の保存されたグルタミン残基で
あることを認識しているであろう。他の有用な実施態様において、該抗体を、グルタミン
残基を含むように改変することができる。グルタミン残基を含むように抗体配列を修飾す
る技法は、当業者の能力の範囲内である(例えば、Ausubelらの文献、Current Protoc. Mo
l. Biol.を参照)。
ある実施態様において、該抗体は、2つのグルタミン残基を各々の重鎖に1つで含む。特
定の実施態様において、該抗体は、各々の重鎖にQ295残基を含む。さらなる実施態様にお
いて、該抗体は、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、又はそれより多くのグルタ
ミン残基を含む。これらのグルタミン残基は、重鎖、軽鎖、又は重鎖と軽鎖の両方にある
ことができる。これらのグルタミン残基は、野生型残基又は改変残基であることができる
。該抗体は、標準的な技法に従って調製することができる。ある実施態様において、該抗
体は、Q55残基を含む。
当業者は、抗体が重鎖配列中の残基Q295近くの残基N297でグリコシル化されていること
が多いことを認識しているであろう。残基N297におけるグリコシル化は、残基Q295におい
てトランスグルタミナーゼを妨害することができる(Dennlerらの文献、上記)。したがっ
て、有利な実施態様において、抗体は、グリコシル化されていない。ある実施態様におい
て、該抗体は、脱グリコシル化又はアグリコシル化されている。特定の実施態様において
、抗体重鎖は、N297突然変異を有する。別の言い方をすれば、該抗体は、位置297にアス
パラギン残基をもはや有さないように突然変異させられている。特定の実施態様において
、抗体重鎖は、N297Q突然変異を有する。そのような抗体は、グリコシル化配列を除去も
しくは無効化する部位特異的突然変異誘発によるか、又は任意の干渉するグリコシル化部
位もしくは任意の他の干渉する構造から離れた部位にグルタミン残基を挿入する部位特異
的突然変異誘発によって調製することができる。そのような抗体は、天然源又は人工源か
ら単離することもできる。
次に、干渉するグリコシル化を有さない抗体を一級アミン化合物で処理する。ある実施
態様において、アグリコシル化抗体を一級アミン化合物で処理して、グルタミニル修飾抗
体を生じさせる。ある実施態様において、脱グリコシル化抗体を一級アミン化合物で処理
して、グルタミニル修飾抗体を生じさせる。
一級アミンは、トランスグルタミナーゼの存在下でグルタミン残基との共有結合を形成
することができる任意の一級アミンであることができる。有用な一級アミンは、本明細書
に記載されている。トランスグルタミナーゼは、当業者によって好適であるとみなされる
任意のトランスグルタミナーゼであることができる。ある実施態様において、トランスグ
ルタミナーゼは、一級アミン化合物上の遊離アミン基とグルタミン残基の側鎖上のアシル
基の間でのイソペプチド結合の形成を触媒する酵素である。トランスグルタミナーゼは、
タンパク質-グルタミン-γ-グルタミルトランスフェラーゼとしても知られる。特定の実
施態様において、トランスグルタミナーゼは、EC 2.3.2.13に分類されている。トランス
グルタミナーゼは、好適であるとみなされる任意の源に由来するものであることができる
。ある実施態様において、トランスグルタミナーゼは、微生物のものである。有用なトラ
ンスグルタミナーゼは、ストレプトミセス・モバラエンス(Streptomyces mobaraense)、
ストレプトミセス・シンナモネウム(Streptomyces cinnamoneum)、ストレプトミセス・グ
リセオ-カルネウム(Streptomyces griseo-carneum)、ストレプトミセス・ラベンデュラエ
(Streptomyces lavendulae)、及び枯草菌(Bacillus subtilis)から単離されている。哺乳
動物のトランスグルタミナーゼを含む、非微生物のトランスグルタミナーゼを使用するこ
ともできる。ある実施態様において、トランスグルタミナーゼは、任意の技法によって産
生するか、又は当業者によって好適であるとみなされる任意の源から入手することができ
る。特定の実施態様において、トランスグルタミナーゼは、市販の供給源から入手される
。
特定の実施態様において、一級アミン化合物は、トランスグルタミネーション後のさら
なる反応が可能な反応基を含む。これらの実施態様において、グルタミニル修飾抗体を反
応性ペイロード化合物もしくは反応性リンカー-ペイロード化合物と反応させるか又はこ
れらで処理して、抗体-ペイロードコンジュゲートを形成させることができる。ある実施
態様において、一級アミン化合物は、本明細書に記載されるアジドを含む。
ある実施態様において、グルタミニル修飾抗体を反応性リンカー-ペイロードと反応さ
せるか又はこれで処理して、抗体-ペイロードコンジュゲートを形成させる。この反応は
、当業者によって好適であるとみなされる条件下で進行することができる。ある実施態様
において、グルタミニル修飾抗体を、該グルタミニル修飾抗体とリンカー-ペイロード化
合物の間での結合を形成させるのに好適な条件下で反応性リンカー-ペイロード化合物と
接触させる。好適な反応条件は、当業者に周知である。
そのような反応の例は、下記の実施例で提供されている。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、コンジュゲートを作製する方法であ
って、化合物を、カップリング条件下、結合剤で処理するか又は結合剤と接触させること
を含み、ここで、該化合物が、少なくとも1つのペイロード部分に結合し、かつ共有結合
性リンカーを介して少なくとも1つのシクロデキストリン部分に連結された反応性リンカ
ーを含み、ここで、該共有結合性リンカーが、該反応性リンカー、該ペイロード部分、該
シクロデキストリン部分の各々に直接的に又は間接的に結合している、方法である。いく
つかの例において、結合剤と反応する化合物は、式(VI)による化合物又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは誘導体である:
Figure 2024045283000412
 (式中、RG'は、反応基であり; Lは、三価リンカーであり; HLは、親水性残基であり;かつ
PAは、ペイロード残基である)。
いくつかの例において、式(II)の化合物と反応する結合剤は、抗体又はその抗原結合断
片である。
本明細書中のいくつかの例において、d-Lysは、図20に示される試薬と置き換えること
ができる。
いくつかの例において、シクロデキストリン含有部分は、[3+2]クリック反応、ディー
ルス・アルダー反応、還元アミノ化、フォトクリック反応、又は他の反応から選択される
生物直交反応で反応することができる。
本明細書中の方法とともに使用するのに好適な他の有用な生物直交反応としては、シュ
タウディンガーライゲーション、クリック反応、テトラジンライゲーション、及びフォト
クリック反応が挙げられるが、これらに限定されない。
以下の参考文献は、本明細書に示される生物直交反応とともに使用し得る例となる反応
及び試薬を示している: Zheng, Mengmengらの文献、Molecules 2015, 20, 3190-3205(こ
の内容は、あらゆる目的のために引用により完全に本明細書中に組み込まれる)。
(医薬組成物及び治療方法)
本明細書に提供されるのは、疾患、疾病、又は障害を治療及び予防する方法であって、
1以上の本明細書に開示される化合物、例えば、1以上の本明細書に提供される式の化合物
の治療又は予防有効量を投与することを含む、方法である。当業者は、該疾患、障害、及
び/又は疾病に、限定されないが、本明細書に掲載されている抗原と関連するものが含ま
れることを理解しているであろう。
本明細書に記載される化合物は、単独で又は1以上のさらなる治療剤と一緒に投与する
ことができる。1以上のさらなる治療剤は、本明細書に記載される化合物の投与の直前に
、その投与と同時に、又はその投与の直後に投与することができる。本開示は、本明細書
に記載される化合物のいずれかを1以上のさらなる治療剤との組合せで含む医薬組成物、
及びそのような組合せをそれを必要としている対象に投与することを含む治療方法も含む
。
好適なさらなる治療剤としては:第二のグルココルチコイド、自己免疫治療剤、ホルモ
ン剤、生物製剤(biologic)、又はモノクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定され
ない。好適な治療剤としては、本明細書に記載される化合物の任意の医薬として許容し得
る塩、酸、又は誘導体も挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施態様において、複数用量の本明細書に記載
される化合物(又は本明細書に記載される化合物と本明細書に言及されるさらなる治療剤
のいずれかの組合せを含む医薬組成物)を規定の時間経過にわたって対象に投与すること
ができる。本開示のこの態様による方法は、対象に、複数用量の本明細書に記載される化
合物を順次投与することを含む。本明細書で使用される場合、「順次投与する」とは、各
々の用量の該化合物が、異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、時間、日、週、又
は月)で区切られた異なる日に、対象に投与することを意味する。本開示は、患者に、単
一の初回用量の本明細書に記載される化合物、その後、1以上の二次用量の該化合物、及
び任意にその後、1以上の三次用量の該化合物を順次投与することを含む方法を含む。
「初回用量」、「二次用量」、及び「三次用量」という用語は、本明細書に記載される
化合物の投与の時系列を指す。したがって、「初回用量」は、治療レジメンの開始時に投
与される用量(別名、「ベースライン用量」)であり;「二次用量」は、初回用量の後に投
与される用量であり;「三次用量」は、二次用量の後に投与される用量である。初回用量
、二次用量、及び三次用量は全て、同じ量の本明細書に記載される化合物を含有し得るが
、通常、投与の頻度に関して互いに異なり得る。ある実施態様において、初回用量、二次
用量、及び/又は三次用量に含まれる化合物の量は、治療経過中、互いに変化する(例えば
、必要に応じて、上方調整又は下方調整される)。ある実施態様において、2以上の(例え
ば、2、3、4、又は5)用量が治療レジメンの開始時に「ローディング用量」として投与さ
れ、その後、より低い頻度で投与される後続の用量(例えば、「維持用量」)として投与さ
れる。
本開示のある例示的な実施態様において、各々の二次及び/又は三次用量は、直前の用
量から1～26週間(例えば、1、11/2、2、21/2、3、31/2、4、41/2、5、51/2、6、61/2、7
、71/2、8、81/2、9、91/2、10、101/2、11、111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2
、15、151/2、16、161/2、17、171/2、18、181/2、19、191/2、20、201/2、21、211/2、2
2、221/2、23、231/2、24、241/2、25、251/2、26、261/2週間、又はそれより長い期間)
後に投与される。本明細書で使用される「直前の用量」という語句は、一連の複数回の投
与において、介入用量のない順序で、そのまさに次の用量の投与前に患者に投与される化
合物の用量を意味する。
本開示のこの態様による方法は、患者に、任意の数の二次及び/又は三次用量の化合物
を投与することを含み得る。例えば、ある実施態様において、単一の二次用量のみが患者
に投与される。他の実施態様において、2以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、又はそれ
より多く)の二次用量が患者に投与される。同様に、ある実施態様において、単一の三次
用量のみが患者に投与される。他の実施態様において、2以上(例えば、2、3、4、5、6、7
、8、又はそれより多く)の三次用量が患者に投与される。投与レジメンは、特定の対象の
生涯にわたって無期限に、又はそのような治療がもはや治療的に必要でなくなるかもしく
は有益でなくなるまで実施することができる。
複数の二次用量を含む実施態様において、各々の二次用量は、他の二次用量と同じ頻度
で投与されてもよい。例えば、各々の二次用量は、患者に、直前の用量から1～2週間後又
は1～2カ月後に投与されてもよい。同様に、複数の三次用量を含む実施態様において、各
々の三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与されてもよい。例えば、各々の三次用量
は、患者に、直前の用量から2～12週間後に投与されてもよい。本開示のある実施態様に
おいて、二次及び/又は三次用量が患者に投与される頻度は、治療レジメンの経過にわた
って変化し得る。投与の頻度はまた、臨床検査後の個々の患者の必要性に応じて、医師に
より、治療経過中に調整されてもよい。
本開示は、2～6のローディング用量が、第一の頻度(例えば、週に1回、2週間毎に1回、
3週間毎に1回、月に1回、2カ月毎に1回など)で患者に投与され、その後、2以上の維持用
量がより低い頻度で患者に投与される投与レジメンを含む。例えば、本開示のこの態様に
よれば、ローディング用量が月に1回の頻度で投与される場合、維持用量は、6週間毎に1
回、2カ月毎に1回、3カ月毎に1回などで、患者に投与されてもよい。
本開示は、本明細書に記載される化合物及び/又はコンジュゲート、例えば、式(I)、式
(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式
(Vd)の化合物の医薬組成物、例えば、本明細書に記載される化合物、その塩、立体異性体
、多形、並びに医薬として許容し得る担体、希釈剤、及び/又は賦形剤を含む組成物を含
む。好適な担体、希釈剤、及び賦形剤の例としては:適切な組成物pHの維持のためのバッ
ファー(例えば、クエン酸塩バッファー、コハク酸塩バッファー、酢酸塩バッファー、リ
ン酸塩バッファー、乳酸塩バッファー、シュウ酸塩バッファーなど)、担体タンパク質(例
えば、ヒト血清アルブミン)、食塩水、ポリオール(例えば、トレハロース、スクロース、
キシリトール、ソルビトールなど)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート20、ポリソルベ
ート80、ポリオキソレートなど)、抗菌薬、及び抗酸化剤が挙げられるが、これらに限定
されない。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、疾患、障害、又は疾病を治療する方
法であって、該障害を有する患者に、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IV
b)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)の化合物、又はその医薬組成物
の治療有効量を投与することを含む、方法である。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、疾患、障害、又は疾病を予防する方
法であって、該障害を有する患者に、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IV
b)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)の化合物、又はその医薬組成物
の予防有効量を投与することを含む、方法である。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、増殖性障害、神経変性障害、免疫学
的障害、自己免疫疾患、炎症性障害、皮膚疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び胃腸疾患
からなる群から選択される疾患、障害、又は疾病を治療又は予防する方法である。
本明細書に提供されるのは、細胞におけるLDLR(低密度リポタンパク質受容体)タンパク
質発現又はコレステロール流出を調節する方法であって、該細胞を、抗体薬物コンジュゲ
ート(ADC)と接触させることを含み、ここで、該ADCが該細胞を標的とする抗体と親水性残
基とLXRアゴニストとを含む、方法である。
増殖性障害は、当業者に公知の任意の増殖性障害であることができる。ある実施態様に
おいて、増殖性障害には、限定されないが、腫瘍学的障害(oncology disorder)が含まれ
、ここで、該腫瘍学的障害は、当業者に公知の任意の癌障害であることができる。ある実
施態様において、本明細書に提供されるのは、メラノーマを治療又は予防する方法である
。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、転移性メラノーマを治療又は予防
する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、肺癌を治療又は予
防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、EGFR-チロシン
キナーゼインヒビター抵抗性肺癌を治療又は予防する方法である。ある実施態様において
、本明細書に提供されるのは、口腔癌を治療又は予防する方法である。ある実施態様にお
いて、本明細書に提供されるのは、口腔扁平上皮細胞癌を治療又は予防する方法である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、前立腺癌を治療又は予防する方法で
ある。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、ホジキンリンパ腫を治療又は
予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、乳癌を治療又
は予防する方法である。
神経変性障害は、当業者に公知の任意の神経変性障害であることができる。ある実施態
様において、本明細書に提供されるのは、アルツハイマー病を治療又は予防する方法であ
る。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、パーキンソン病を治療又は予防
する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、ハンチントン病を
治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、筋萎
縮性側索硬化症を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供
されるのは、ミエリン遺伝子発現を治療又は予防する方法である。ある実施態様において
、本明細書に提供されるのは、髄鞘形成及び髄鞘再生の疾病、疾患、又は障害を治療又は
予防する方法である。
免疫学的障害は、当業者に公知の任意の免疫学的障害であることができる。ある実施態
様において、本明細書に提供されるのは、炎症性腸疾患を治療又は予防する方法である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、潰瘍性大腸炎を治療又は予防する方
法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、クローン病を治療又は予
防する方法である。
炎症性障害は、当業者に公知の任意の炎症性障害であることができる。ある実施態様に
おいて、本明細書に提供されるのは、関節炎を治療又は予防する方法である。ある実施態
様において、本明細書に提供されるのは、関節リウマチを治療又は予防する方法である。
代謝性疾患は、当業者に公知の任意の代謝性疾患であることができる。ある実施態様に
おいて、脂質異常症は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高リ
ポタンパク血症、HDL欠損症、ApoA-I欠損症、並びに心血管疾患、例えば、冠動脈疾患(例
えば、狭心症、心筋梗塞、及び突然心臓死の治療及び予防を含む);アテローム性動脈硬化
症(例えば、アテローム性動脈硬化症の治療及び予防を含む);並びに再狭窄(例えば、バル
ーン血管形成術などの医療処置の結果として生じるアテローム性動脈硬化性プラークの治
療又は予防を含む)からなる群から選択される。ある実施態様において、本明細書に提供
されるのは、糖尿病を治療又は予防する方法である。
心血管疾患は、当業者に公知の任意の心血管疾患であることができる。ある実施態様に
おいて、本明細書に提供されるのは、アテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法で
ある。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、異常なマクロファージプロセ
シングから生じるアテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法である。ある実施態様
において、本明細書に提供されるのは、マクロファージがoxLDLをプロセシングすること
ができない酸化低密度リポタンパク質(oxLDL)の形成から生じるアテローム性動脈硬化症
を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、虚
血性心疾患を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供され
るのは、卒中を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供さ
れるのは、高血圧性心疾患を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明
細書に提供されるのは、大動脈瘤を治療又は予防する方法である。ある実施態様において
、本明細書に提供されるのは、心内膜炎を治療又は予防する方法である。ある実施態様に
おいて、本明細書に提供されるのは、末梢動脈疾患を治療又は予防する方法である。ある
実施態様において、本明細書に提供されるのは、この段落で提供されている疾患のいずれ
かの組合せを治療又は予防する方法である。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、核内受容体の機能を調節する方法で
ある。非限定的な例として、該機能は、炎症性メディエーター(例えば、サイトカイン、
ケモカイン)の発現/分泌、コレステロール調節、コレステロール摂取、コレステロール流
出、コレステロール酸化、遊走、走化性、アポトーシス及び壊死、炎症活性、脂質調節、
アポトーシス、遊走、走化性、遺伝子転写、並びにタンパク質発現から選択され得る。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、それを必要としている患者の疾患又
は障害を治療する方法であって、該患者に、本明細書に示される化合物又は医薬組成物を
投与することを含む、方法である。いくつかの例において、投与される化合物は、本明細
書に示される抗体-薬物コンジュゲートである。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、結合剤を、リンカー-ペイロード化
合物と、該結合剤と該化合物の間での結合を形成させるのに好適な条件下で接触させる工
程を含む、抗体-薬物コンジュゲートの方法である。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、対象の増殖性疾患、代謝性疾患、炎
症、又は神経変性疾患を治療する方法であって、該対象に、本明細書に示される化合物又
は医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、方法である。いくつかの例において、
投与される化合物は、本明細書に示される抗体-薬物コンジュゲートである。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、対象の疾患、障害、又は疾病を治療
する方法であって、該対象に、本明細書に示される化合物又は医薬組成物の有効治療量を
投与することを含む、方法である。いくつかの例において、投与される化合物は、本明細
書に示される抗体-薬物コンジュゲートである。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、対象の増殖性疾患を治療する方法で
あって、該対象に、本明細書に示される化合物又は医薬組成物の有効治療量を投与するこ
とを含む、方法である。いくつかの例において、投与される化合物は、本明細書に示され
る抗体-薬物コンジュゲートである。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、対象の代謝性疾患を治療する方法で
あって、該対象に、本明細書に示される化合物又は医薬組成物の有効治療量を投与するこ
とを含む、方法である。いくつかの例において、投与される化合物は、本明細書に示され
る抗体-薬物コンジュゲートである。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、対象の炎症を治療する方法であって
、該対象に、本明細書に示される化合物又は医薬組成物の有効治療量を投与することを含
む、方法である。いくつかの例において、投与される化合物は、本明細書に示される抗体
-薬物コンジュゲートである。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、対象の神経変性疾患を治療する方法
であって、該対象に、本明細書に示される化合物又は医薬組成物の有効治療量を投与する
ことを含む、方法である。いくつかの例において、投与される化合物は、本明細書に示さ
れる抗体-薬物コンジュゲートである。
(実施例)
別途明示的に記述されない限り、試薬及び溶媒は、市販の供給源、例えば、Sinopharm
Chemical Reagent Co.(SCRC)、Sigma-Aldrich、Alfa、又は他の供給業者から入手した。
1H NMR及び他のNMRスペクトルをBruker AVIII 400又はBruker AVIII 500で記録した。
データをNutsソフトウェア又はMestReNovaソフトウェアで処理し、プロトンシフトを内部
標準テトラメチルシラン(TMS)から低磁場方向に移動した百万分率(ppm)で測定した。
HPLC-MS測定を、以下の条件を用いて、Agilent 1200 HPLC/6100 SQシステムで実行した
。
HPLC-MS測定のための方法Aには、移動相として: A:水(0.01％トリフルオロ酢酸(TFA))
、B:アセトニトリル(0.01％TFA);勾配相: 5％のBを15分(min)以内に95％のBまで増大させ
た;流速: 1.0mL/分;カラム: SunFire C18、4.6×50mm、3.5μm;カラム温度: 50℃、検出
器:アナログ・デジタル変換器(ADC)蒸発光散乱検出器(ELSD)、ダイオードアレイ検出器(D
AD)(214nm及び254nm)、エレクトロスプレーイオン化-大気イオン化(ES-API)が含まれた。
HPLC-MS測定のための方法Bには、移動相として: A:水(10mM NH4HCO3)、B:アセトニトリ
ル;勾配相: 15分以内に5％から95％のB;流速: 1.0mL/分;カラム: XBridge C18、4.6×50m
m、3.5μm;カラム温度: 50℃、検出器: ADC ELSD、DAD(214nm及び254nm)、質量選択的検
出器(MSD)(ES-API)が含まれた。
LC-MS測定を、以下の条件を用いて、Agilent 1200 HPLC/6100 SQシステムで実行した。
LC-MS測定のための方法Aには、装置として: WATERS 2767;カラム: 2つが直列に接続さ
れた、Shimadzu Shim-Pack、PRC-ODS、20×250mm、15μm;移動相: A:水(0.01％TFA)、B:
アセトニトリル(0.01％TFA);勾配相: 5％のBを3分以内に95％のBまで増大させた;流速: 1
.8～2.3mL/分;カラム: SunFire C18、4.6×50mm、3.5μm;カラム温度: 50℃、検出器: AD
C ELSD、DAD(214nm及び254nm)、ES-APIが含まれた。
LC-MS測定のための方法Bには、装置として: Gilson GX-281;カラム: Xbridge Prep C18
10μm OBD、19×250mm;移動相: A:水(10mM NH4HCO3)、B:アセトニトリル;勾配相: 3分以
内に5％から95％のB;流速: 1.8～2.3mL/分;カラム: XBridge C18、4.6×50mm、3.5μm;カ
ラム温度: 50℃、検出器: ADC ELSD、DAD(214nm及び254nm)、MSD(ES-API)が含まれた。
酸性溶媒系(方法A)又は塩基性溶媒系(方法B)での分取高圧液体クロマトグラフィー(分
取HPLC)をGilson GX-281装置で利用した。酸性溶媒系では、Waters SunFire 10μm C18カ
ラム(100Å、250×19mm)が使用され、分取HPLC用の溶媒Aは、水/0.05％TFAであり、溶媒B
は、アセトニトリルであった。溶出条件は、30mL/分の流速での20分間にわたる5％から10
0％への溶媒Bの線形勾配増加であった。塩基性溶媒系には、Waters Xbridge 10μm C18カ
ラム(100Å、250×19mm)が含まれ、分取HPLC用の溶媒Aは、水/10mM重炭酸アンモニウム(N
H4HCO3)であり、溶媒Bは、アセトニトリルであった。溶出条件は、30mL/分の流速での20
分間にわたる5％から100％への溶媒Bの線形勾配増加であった。
フラッシュクロマトグラフィーは、Agelaフラッシュカラムシリカ-CSカートリッジを用
いて、Biotage装置で実施し;逆相フラッシュクロマトグラフィーは、Boston ODS又はAgel
a C18カートリッジを用いて、Biotage装置で実施した。
分析的キラルHPLC法－SFC条件
装置: SFC法ステーション(Thar, Waters)
カラム: CHIRALPAK AD-H/AS-H/OJ-H/OD-H 4.6×100mm、5μm(Daicel)
カラム温度: 40℃
移動相: CO2/IPA(0.1％DEA)＝55/45
流量: 4.0ml/分
背圧: 120バール
注入容量: 2μL
分取キラルHPLC法－SFC条件
装置: SFC-80(Thar, Waters)
カラム: CHIRALPAK AD-H/AS-H/OJ-H/OD-H 20×250mm、10μm(Daicel)
カラム温度: 35℃
移動相: CO2/IPA(0.2％メタノールアンモニア)＝30/70
流量: 80g/分
背圧: 100バール
検出波長: 214nm
サイクル時間: 6.0分
試料溶液: 70mLのメタノールに溶解した1500mg
注入容量: 2mL(充填: 42.86mg/注入)
本明細書で使用される場合、これらのプロセス、スキーム、及び実施例で使用される記
号及び慣例は、特定の略語が具体的に定義されるかどうかにかかわらず、現代の科学文献
、例えば、the Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Biologi
cal Chemistryで使用されているものと一致している。具体的には、限定されないが、以
下の略語を実施例及び本明細書の全体を通じて使用することができる。
具体的には、限定されないが、以下の略語を実施例及び本明細書の全体を通じて使用す
ることができる。
Figure 2024045283000413
Figure 2024045283000414
Figure 2024045283000415
(調製方法)
表1
ペイロードのリスト
Figure 2024045283000416
Figure 2024045283000417
表2
投入されたリンカーペイロードのリスト
Figure 2024045283000418
Figure 2024045283000419
Figure 2024045283000420
Figure 2024045283000421
Figure 2024045283000422
Figure 2024045283000423
Figure 2024045283000424
(実施例1)
(リンカーペイロードの一般的な調製)(図2を参照)
Fmoc-vcPAB-PNP(2a)、Fmoc-Val-Ala-OH(2b)、及びFmoc-Val-Cit-OH(2c)とペイロードA
～Dから開始するリンカー-ペイロード1(1h及び1lを除く)の合成により、カルバメート(3a
～g)が得られた。アミド(5a～h)を、3a～fとFmoc-D-Lys-COT(4a)から合成した。5a～fを
アジド(6a～d)で環化させると、7が得られた。最後に、7が酸8a又はその活性エステル8b
と反応すると、リンカー-ペイロード1(1h及び1lを除く)が得られた。
Fmoc-vcPAB-PNP(2a)、Fmoc-Val-Ala-OH(2b)、及びFmoc-Val-Cit-OH(2c)とペイロードA
～Eから開始するリンカー-ペイロードI、II、III、及びIV(Ig-1、Ih-1、1h、及び1lを除
く)の合成により、カルバメート(3a～g)が得られた。アミド(5a～g)を、3a～gとFmoc-D-L
ys-COT(4a)から合成した。5a～gをアジド(6a～g)で環化させると、7が得られた。最後に
、7が酸8a又は活性エステル8b～eと反応すると、リンカー-ペイロードI、II、III、及びI
V(Ig-1、Ih-1を除く)が得られた。
(実施例2)
(ペイロード1h及び1lの調製)(図3を参照)
EDCIの縮合条件下で、3b及び3eとFmoc-dGlu-タウリン(4b)から開始するリンカー-ペイ
ロード1h及び1lの合成を行い、その後、脱Fmoc反応を行い、最後に、活性エステル8bでア
ミド化した。3b及び3eとFmoc-dGlu-タウリン(4b)との縮合から別々に開始するリンカー-
ペイロード1h及び1lの合成を行い、その後、Fmocを除去する反応を行い、最後に、活性エ
ステル8bでアミド化した。
リンカー-ペイロードIg-1及びIh-1の合成を、3aとFmoc-dGlu-アセタールグルカミド(4c
)とのアミドカップリング反応から開始し、その後、8eと縮合し、最後に、TFAにより脱保
護し、その後、8bと縮合させた。
(実施例3)
(リンカーペイロードB及びCの調製)(図4を参照)
MMAE(A)は、CAS 474645-27-7で市販されていた。ステロイド系ペイロードB及びCを、市
販のフルオシノロンアセトニド9(CAS: 67-73-2)から開始して、図4に従って調製した。過
塩素酸の存在下でのブチルアルデヒドとのケタール交換により9から得られた化合物10を
メシレート11に変換し、その後、メシレート基をアジド部分と置換すると、12が形成され
、これをさらにアミンBへと還元した。その他の場合、11中のメシレート部分を4-アミノ-
フェノールによっても置換すると、アニリンCが得られた。
((1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシ
アセチル)-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013
,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(10))
Figure 2024045283000425
ヘプタン(90mL)中のフルオシノロンアセトニド(9、0.90g、2.0mmol)とシリカゲル(18g)
の混合物に、ブチルアルデヒド(0.27mL、3.0mmol)を10℃で添加し、懸濁液を10～20℃で1
0分間撹拌した。該混合物に、過塩素酸(70％、0.68mL、8.3mmol)を0℃で滴加した。その
後、反応混合物を10～20℃で一晩撹拌した。TLC及びLCMSにより、フルオシノロンアセト
ニド9の大部分が消費された。反応混合物を石油エーテルで希釈し、飽和水性Na2CO3でク
エンチした。懸濁液を濾過し、固形物をDCM/メタノール(v/v＝1)で洗浄した。合わせた濾
液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エ
ーテル中の0～100％酢酸エチル)により精製すると、化合物10(0.15g、16％収率)が白色の
固体として得られた。ESI m/z: 467.1(M+H)+。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチ
ル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-
14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルメタンスルホネート(11))
Figure 2024045283000426
化合物10(0.28g、0.65mmol))及びトリエチルアミン(0.13g、1.3mmol)のDCM(3mL)溶液に
、塩化メタンスルホニル(89mg、0.78mmol)を0℃で添加した。0℃で0.5時間撹拌した後、
反応混合物をDCM(20mL)で希釈した。該混合物をH2O(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(石油エーテル中の0～50％酢酸エチル)により精製すると、化合物11(0.26g
、＞99％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 545(M+H)+。
((1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-8-(2-アジドアセチル)-12,19-ジフルオロ-11-ヒド
ロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18
]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(12))
Figure 2024045283000427
化合物11(1.0g、1.8mmol)及びアジ化ナトリウム(1.2g、18mmol)のアセトン(15mL)懸濁
液を50℃で一晩撹拌した。混合物をRTに冷却し、水(80mL)に注ぎ入れた。水性混合物を酢
酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4
上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、粗化合物12(0.90g、＞99％収率)が黄色の
固体として得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。ESI m/z:
492(M+H)+。
(ペイロードB)
((1S,2S,4R,6R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-8-(2-アミノアセチル)-12,19-ジフルオロ-11-ヒ
ドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,
18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン;トリフルオロ酢酸塩(化合物B))
Figure 2024045283000428
化合物12(0.85g、1.7mmol)のTHF(20mL)溶液に、水性塩酸(1N、10mL)を添加した。混合
物を透明になるまで28～32℃で撹拌し、その後、混合物にトリフェニルホスフィン(0.68g
、2.6mmol)を添加した。得られた黄色の透明な溶液をRTで18時間撹拌した。混合物を真空
中で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性TFA(0.05％)中の0～50％ア
セトニトリル)により精製すると、化合物B(0.56g、57％収率、TFA塩)がオフホワイト色の
固体として得られた。ESI m/z: 466(M+H)+。
Figure 2024045283000429
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 6.86分(方法A)。
(ペイロードC)
((1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-8-[2-(4-アミノフェノキシ)アセチル]-12,19-ジフ
ルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02
,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(C))
Figure 2024045283000430
アセトン(0.5mL)中の化合物11(93mg、0.17mmol)、4-アミノフェノール(37mg、0.34mmol
)、及び炭酸セシウム(0.11g、0.34mmol)の混合物を2時間還流させた。該混合物をRTに冷
却し、H2O(10mL)で希釈した。該混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機
層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
した。残渣を分取HPLCにより精製すると、ペイロードC(6.0mg、6.3％収率)が白色の固体
として得られた。ESI m/z: 298(M/2+H)+、558(M+H)+(10％)。
Figure 2024045283000431
 分析的HPLC:純度97.4％、保持時間: 7.55分(方法B)。
(実施例4)
(ペイロードDの調製)(図5を参照)
(メチル(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ
フェナントレン-1-カルボキシレート(14))
Figure 2024045283000432
ポドカルピン酸(13、90g、0.33mol)のメタノール(200mL)及びトルエン(600mL)溶液に、
(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2M、200mL)を添加した。反応混合物を室温
で2時間撹拌した。その後、LCMSにより、ポドカルピン酸が完全に消費された。揮発性物
質を真空中で除去し、残渣を石油エーテル(2L)からトリチュレートすると、化合物14(91g
、96％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 289(M+H)+。
Figure 2024045283000433
(メチル(1S,4aS,10aR)-6-(ベンジルオキシ)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタ
ヒドロフェナントレン-1-カルボキシレート(20))
Figure 2024045283000434
DMF(100mL)中の化合物14(12g、40mmol)及び炭酸セシウム(14g、44mmol)の混合物を20～
25℃で15分間撹拌した。該混合物に、臭化ベンジル(7.1mL、60mmol)を室温で添加した。
室温で4時間撹拌した後、得られた混合物を冷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合
わせた有機溶液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮
した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～10％酢酸エチル)
により精製すると、表題化合物20(13g、89％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z
: 379(M+H)+。
Figure 2024045283000435
((1S,4aS,10aR)-6-(ベンジルオキシ)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ
フェナントレン-1-カルボン酸(21))
Figure 2024045283000436
メチル基が完全に除去されるまで、DMSO(0.19L)中の化合物20(11g、29mmol)及びカリウ
ム tert-ブトキシド(33g、0.29mol)の混合物を100℃で1時間撹拌し、これをLCMS及びTLC
によりモニタリングした。25℃に冷却した後、該混合物を水性塩酸(1N)でクエンチし、酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0
～24％酢酸エチル)により精製すると、化合物21(7.5g、71％収率)が白色の固体として得
られた。ESI m/z: 365(M+H)+。
Figure 2024045283000437
(ペンタフルオロフェニル(1S,4aS,10aR)-6-(ベンジルオキシ)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a
,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキシレート(22))
Figure 2024045283000438
21(9.6g、26mmol)のDMF(100mL)溶液に、DIPEA(14mL、79mmol)及びパーフルオロフェニ
ル 2,2,2-トリフルオロアセテート(15g、53mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹
拌し、これをLCMSによりモニタリングした。その後、反応混合物をエーテル(200mL)で希
釈し、水(300mL)及びブライン(200mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～10％
酢酸エチル)により精製すると、化合物22(12g、88％収率)が白色の固体として得られた。
ESI m/z: 531(M+H)+。
Figure 2024045283000439
(tert-ブチル N-[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-(ベンジルオキシ)-1,4a-ジメチル
-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-
4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバメート(
23))
Figure 2024045283000440
化合物18(2.3g、6.2mmol)のTHF(20mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、5.5mL、14mmol
)を-78℃で滴加した。反応液をこの温度で1時間撹拌した。混合物に、22(3.0g、5.6mmol)
のTHF(20mL)溶液を添加し、その後、化合物22が消費されるまで、得られた混合物を10～2
0℃で一晩撹拌し、これをLCMSによりモニタリングした。反応液を飽和水性塩化アンモニ
ウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を水及びブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー(石油エーテル中の0～30％酢酸エチル)により精製すると、化合物23(1.59g、51％収率)
が白色の固体として得られた。ESI m/z: 719(M+1)+。
(tert-ブチル N-[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3
,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-
ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバメート(24))
Figure 2024045283000441
23(2.0g、2.78mmol)の酢酸エチル(40mL)溶液に、湿潤パラジウム炭(10％Pd、0.9g)を窒
素保護下で添加した。混合物を脱気し、水素を充填し、23が完全に消費されるまで、水素
バルーン下、室温で一晩撹拌し、これをLCMSによりモニタリングした。混合物をセライト
に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(石油エーテル中の0～55％酢酸エチル)により精製すると、24(1.06g、61％収率)が白色の
固体として得られた。ESI m/z: 629(M+H)+。
Figure 2024045283000442
(ペイロードD)
(1S,4aS,10aR)-N-[(1S,4aS,10aR)-6-アミノ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタ
ヒドロフェナントレン-1-カルボニル]-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10
a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(D))
Figure 2024045283000443
化合物24(0.17g、0.27mmol)のDCM(10mL)溶液に、TFA(3mL)を室温で滴加した。LCMSによ
りBocが除去されるまで、反応混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去
し、残渣を分取HPLC(方法B)により精製すると、D(0.10g、70％収率)が白色の固体として
得られた。
ESI m/z: 529.3(M+1)+。
Figure 2024045283000444
Figure 2024045283000445
Figure 2024045283000446
HPLC(方法B):保持時間: 8.92分、純度: 99.4％。キラルHPLC:＞99.9％(カラムAD、AS、OD
、及びOJ中)。
旋光度(α): +2.53°(1.7g/100mL THF、25℃)。
(ペイロードE)
((1S,4aS,10aR)-6-((S)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N-((1S,4aS,10aR)-6-ヒ
ドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニ
ル)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミ
ド(E))
Fmoc-Ser-OH(30mg、0.1mmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(38mg、0.1mmol)及びDIPEA(39mg
、0.3mmol)を25℃で添加した。得られた混合物をこの温度で1時間撹拌した。その後、該
混合物に、D(30mg、0.06mmol)を添加し、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物
に、ピペリジン(0.2mL)を添加し、得られた混合物をrtでさらに30分間撹拌した。揮発性
物質を真空中で除去し、残渣を分取HPLC(方法B)によりそのまま精製すると、所望の生成
物(18mg、51％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 616(M+1)+。
Figure 2024045283000447
(実施例5)
(中間体3a～c、3gの調製)(図6を参照)
(一般的手順A:)
ペイロード(A、B、C、又はE、1.0当量)のDMF(10mgのペイロード当たり0.3mL)溶液に、F
moc-vcPAB-PNP 2a(1.1当量)、HOBt(1.5当量)、及びDIPEA(2.0当量)をRTで添加した。ペイ
ロードが完全に消費されるまで、混合物をRTで3時間撹拌し、これをLCMSによりモニタリ
ングした。反応混合物に、ジエチルアミン(10mgのペイロード当たり0.03mL)を添加し、Fm
ocが除去されるまで、混合物をRT(18～30℃)で1時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液
を真空中で濃縮した。残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCにより、
表題化合物(3a、3b、3c、又は3g)まで精製した。
(4-((S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)-5-ウレイドペンタンアミド)ベンジル(
S)-1-((S)-1-(((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプ
ロパン-2-イルアミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-
メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタ
ン-2-イルアミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル(メチル)カルバメート(3a)(vcPAB-MM
AE))
Figure 2024045283000448
[WO2012/166560号を参照] 一般的手順Aに従って、化合物2a(90mg、純度75％、88μmol)と
ペイロードA(45mg、63μmol)から、白色の粉末としての化合物3a(28mg、40％収率)が得ら
れた。ESI m/z: 1123.5(M+H)+。
Figure 2024045283000449
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタン
アミド]フェニル}メチル N-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-1
1-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.
02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバメート(3b))
Figure 2024045283000450
一般的手順Aに従って、化合物2a(93mg、0.20mmol)とペイロードBから、逆相フラッシュ
クロマトグラフィー(水性重炭酸アンモニウム(10mM)中の50～80％アセトニトリル)による
精製の後に、化合物3bが白色の固体として得られた。ESI m/z: 871(M+H)+。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタン
アミド]フェニル}メチル N-(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオ
ロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.
8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カル
バメート(3c))
Figure 2024045283000451
一般的手順Aに従って、化合物2a(0.10g、0.22mmol)とペイロードCから、逆相フラッシ
ュクロマトグラフィー(水性重炭酸アンモニウム(10mM)中の50～80％アセトニトリル)によ
る精製の後に、化合物3c(160mg、76％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 963.
4(M+H)+。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタン
アミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-
1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド
}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]
カルバモイル}-2-ヒドロキシエチル]カルバメート(3g))
Figure 2024045283000452
Fmoc-vc-PAB-PNP(58mg、76μmol)及びE(36mg、58μmol)のDMF(3mL)溶液に、HOBt(7.9mg
、58μmol)及びDIPEA(15mg、0.12mmol)を添加し、混合物を30℃で16時間撹拌した。その
後、LCMSにより、化合物Eが完全に消費された。得られた混合物に、ジエチルアミン(0.1m
L)を添加し、Fmocが除去されるまで、これをRTで1時間撹拌し、これをLCMSによりモニタ
リングした。濾過した後、濾液を分取HPLC(方法B)によりそのまま精製すると、化合物3g(
36mg、48％収率)が薄黄色の固体として得られた。ESI m/z: 1021(M+1)+。
Figure 2024045283000453
(実施例6)
(中間体3d及び3fの調製)(図7を参照)
(一般的手順B:)
Fmoc-Val-Ala-OH(2b、1.2当量)のDMF(ペイロードのグラム当たり25mL)溶液に、HATU(1.
5当量)及びDIPEA(3.0当量)をRTで添加した。混合物をRTで5分間撹拌し、その後、ペイロ
ード(C又はD、1.0当量)を添加した。混合物をさらに2時間撹拌し、LCMSにより、反応の終
了が示された。反応混合物に、ジエチルアミン(5当量)を添加した。LCMSによりFmocが完
全に除去されるまで、混合物をRTで2時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を真空中で
濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性重炭酸アンモニウム(10mM)中
の0～100％アセトニトリル)又は分取HPLC(方法B)により精製すると、所望の生成物(3d又
は3f、ペイロードから64～72％収率)が得られた。
((2S)-2-アミノ-N-[(1S)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオ
ロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.
8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カル
バモイル]エチル]-3-メチルブタンアミド(3d))
Figure 2024045283000454
 一般的手順Bに従って、化合物2b(0.50g、0.90mmol)とペイロードCから、逆相フラッシ
ュクロマトグラフィー(水性重炭酸アンモニウム(10mM)中の0～100％アセトニトリル)によ
る精製の後に、化合物3d(0.69g、72％収率)が粘性のある黄色の油状物として得られた。E
SI m/z: 728(M+H)+。
((1S,4aS,10aR)-6-((S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)-N-((1
S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナン
トレン-1-カルボニル)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレ
ン-1-カルボキサミド(3f))
Figure 2024045283000455
 一般的手順Bに従って、化合物2bとペイロードD(53mg、0.10mmol)から、分取HPLC(方法B
)による精製の後に、化合物3f(45mg、64％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z:
699(M+1)+。
Figure 2024045283000456
(実施例7)
(中間体3eの調製)(図8を参照)
((2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)-N-(4-{2-[(1S
,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オ
キソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジ
エン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)ペンタンアミド(3e))
Figure 2024045283000457
 Fmoc-Val-Cit-OH(0.23g、0.43mmol)のDMF(5mL)溶液に、HATU(0.38g、0.43mmol)及びDIP
EA(93mg、0.72mmol)をRTで添加した。混合物をRTで5分間撹拌し、その後、ペイロードC(0
.20g、0.36mmol)を添加した。混合物をさらに2時間撹拌し、LCMSにより反応の終了が示さ
れた。反応混合物に、ジエチルアミン(0.5mL)を添加した。LCMSによりFmocが完全に除去
されるまで、混合物をRTで1時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した
。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性重炭酸アンモニウム(10mM)中の0～100
％アセトニトリル)、その後、メタノール)により精製すると、化合物3e(ペイロードCから
38％収率)が得られた。ESI m/z: 814(M+1)+。
(実施例8)
(中間体4の調製)(図9を参照)
中間体4aを、Fmoc-(D)-Lys-OHと市販の活性化エステル25から、アミド化により合成し
た。
((2R)-6-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]-2-{[(9H-フルオレン-9-
イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ヘキサン酸(4a))
Figure 2024045283000458
 DMF(2mL)中の化合物25(65mg、0.23mmol、CAS: 1425803-45-7)の混合物に、Fmoc-D-Lys-
OH(85mg、0.23mmol)及びトリエチルアミン(52mg、0.51mmol)を添加した。反応混合物を室
温で30分間撹拌した。該混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中の0～100％ア
セトニトリル(0.05％TFA))によりそのまま分離すると、中間体4a(85mg、収率70％)が白色
の固体として得られた。ESI m/z: 533(M+H)+。
Figure 2024045283000459
(実施例9)
(中間体4bの調製)(図10を参照)
中間体4bをFmoc-(D)-Glu-OtBu(26)から合成した。化合物26をHOSuで活性化し、その後
、タウリンによりアミド化すると、化合物27が得られ、これをTFAにより加水分解すると
、中間体4bが得られた。
(2-[(4R)-5-(tert-ブトキシ)-4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}-
5-オキソペンタンアミド]エタン-1-スルホン酸(27))
Figure 2024045283000460
Fmoc-(D)-Glu-OtBu(26)(2.0g、4.7mmol)のDCM(20mL)溶液に、HOSu(1.1g、9.6mmol)及び
EDCI(1.8g、9.4mmol)をRTで添加した。混合物をRTで一晩撹拌し、これをLCMSによりモニ
タリングした。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をDMF(2mL)に溶解させ
、該溶液に、タウリン(1.2g、9.6mmol)及びDIPEA(1.4g、14mmol)を添加した。LCMSにより
反応が終了するまで、得られた混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を分取HPLC(方法B
)によりそのまま精製すると、化合物27(2.0g、81％収率)が白色の固体として得られた。E
SI m/z: 477(M-55+H)+。
((2R)-2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}-4-[(2-スルホエチル)カ
ルバモイル]ブタン酸(4b))
Figure 2024045283000461
 化合物27(0.52g、0.98mmol)のDCM(2mL)溶液に、TFA(2mL)を添加した。LCMSにより加水
分解が終了するまで、反応混合物をRTで3時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、
残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性重炭酸アンモニウム(10mM)中の0～100％
アセトニトリル)により精製すると、中間体 4b(0.45g、97％収率)が白色の固体として得
られた。ESI m/z: 477(M+H)+。
Figure 2024045283000462
 (プロトンCOOHは明らかにされなかった)。
化合物4cをJ. Org. Chem. 2010, 75, 3685-3691に概説されている合成手順に従って調
製し、化合物4cを25％の全収率で得た。ESI m/z: 613.3(M+H)+。
(実施例10)
(中間体5a～gの調製)(図11を参照)
(一般的手順D:)
化合物4a(1.2当量)のDMF(10mgの4a当たり0.2mL)溶液に、HATU(1.4当量)及びDIPEA(3当
量)をRTで添加した。混合物をRTで5分間撹拌した後、化合物3(1.0当量)を添加した。その
後、化合物3a～gが完全に消費されるまで、反応混合物をRTで2時間撹拌し、これをLCMSに
よりモニタリングした。該反応混合物に、ジエチルアミン(5.0当量)を添加した。混合物
をRTで2時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロ
マトグラフィー(水性重炭酸アンモニウム(10mM)中の0～100％アセトニトリル)又は分取HP
LC(方法B)により精製すると、化合物5a～gが得られた。
(4-((2S)-2-((2S)-2-((2R)-2-アミノ-6-(2-(シクロオクタ-2-イニルオキシ)アセトアミド
)ヘキサンアミド)-3-メチルブタンアミド)-5-ウレイドペンタンアミド)ベンジル(S)-1-((
S)-1-(((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2
-イルアミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-
5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル
アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル(メチル)カルバメート(5a))
Figure 2024045283000463
 一般的手順Dに従って、化合物3a(38mg、34μmol)と化合物4(34mg、64μmol)から、化合
物5a(17mg、35％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1415(M+1)+。
Figure 2024045283000464
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-6-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセト
アミド]ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミ
ド]フェニル}メチル N-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒ
ドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9
.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバメート(5b))
Figure 2024045283000465
 一般的手順Dに従って、3b(0.20g、0.23mmol)から、分取HPLC(方法B)の後に、化合物5b(
0.12g、45％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1385(M+1)+。
Figure 2024045283000466
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-アミノ-6-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセト
アミド]ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミ
ド]フェニル}メチル N-(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11
-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.0
2,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバメー
ト(5c))
Figure 2024045283000467
 一般的手順Dに従って、3c(55mg、54μmol)と4aから、化合物5c(0.10g、収率57％)が白
色の固体として得られた。ESI m/z: 1255.5(M+1)+。
Figure 2024045283000468
((2R)-2-アミノ-6-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]-N-[(1S)-1-{[
(1S)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9
,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,
18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]エチル]カ
ルバモイル}-2-メチルプロピル]ヘキサンアミド(5d))
Figure 2024045283000469
 一般的手順Dに従って、3d(0.28g、0.38mmol)から、分取HPLC(方法B)の後に、化合物5d(
0.21g、46％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1021.5(M+1)+。
Figure 2024045283000470
((2R)-2-アミノ-N-[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S
,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロ
ピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル
]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-
6-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]ヘキサンアミド(5e))
Figure 2024045283000471
 一般的手順Dに従って、3e(0.10g、0.12mmol)から、逆相フラッシュクロマトグラフィー
(水性重炭酸アンモニウム(10mM)中の0～100％アセトニトリル)による精製の後に、化合物
5d(0.12g、88％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 553.7(M/2+1)+。
((1S,4aS,10aR)-6-((2S)-2-((2S)-2-((2R)-2-アミノ-6-(2-(シクロオクタ-2-イニルオキ
シ)アセトアミド)ヘキサンアミド)-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)-N-((1S,4aS,
10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-
1-カルボニル)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カ
ルボキサミド(5f))
Figure 2024045283000472
 一般的手順Dに従って、3f(80mg、0.11mmol)から、分取HPLC(方法B)の後に、化合物5f(4
8mg、84％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 991.5(M+1)+。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-アミノ-6-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセト
アミド]ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミ
ド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a
-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カ
ルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カ
ルバモイル}-2-ヒドロキシエチル]カルバメート(5g))
Figure 2024045283000473
 化合物4a(24mg、44μmol)のDMF(2mL)溶液に、後に、HATU(17mg、44μmol)及び化合物3g
(35mg、34μmol)をRTで添加した。混合物が均一になるまで、該混合物を数分間RTで撹拌
した。この混合物に、シリンジにより、DIPEA(8.8mg、68μmol)をRTで添加した。LCMSに
より3gがほとんど消費されるまで、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。その後、この
反応混合物に、ジエチルアミン又はピペリジン(0.1mL、過剰)[1]をRTで滴加し、Fmoc基が
除去されるまで、混合物を1時間撹拌し、これをLCMSによりモニタリングした。反応混合
物を分取HPLC(方法B)によりそのまま精製すると、化合物5g(15mg、33％収率)が白色の固
体として得られた。ESI m/z: 1313.6(M+H)+。
Figure 2024045283000474
(実施例10-1)
(化合物10a～dの精製)(図11C)
化合物10a～dを、図11Cによるアミドカップリング手順により調製した。
(化合物10a～dのための一般的手順D2:)
DIBAC-suc-PEG4-酸8a(1.1～1.3当量)のDMF(5～10mgの8a当たり1mL)溶液に、HATU(1.5当
量)及びDIPEA(5.0当量)をRTで添加した。混合物をRTで30分間撹拌し、その後、化合物3(1
.0当量)を添加した。化合物3が消費されるまで、得られた混合物をRTで撹拌し、これをLC
MSによりモニタリングした。濾過後、濾液を分取HPLCによりそのまま精製すると、化合物
10a～dが得られた。
(実施例10A)
(化合物10aの精製)(図11Aを参照)
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタン
アミド]フェニル}メチル N-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-1
1-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.
02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバメート10a)
Figure 2024045283000475
 Fmoc-VC-PAB-PNP(10-1、0.17g、0.22mmol)及び化合物B(93mg、0.20mmol)のDMF(3mL)溶
液に、DIPEA(51mg、0.40mmol)をシリンジによりRTで添加した。混合物をRTで3時間撹拌し
、LCMSにより、材料の大半が消費された。得られた混合物に、ピペリジン(0.3mL、過剰)
を添加し、Fmocが完全に除去されるまで、これをRTで1時間撹拌し、これをLCMSによりモ
ニタリングした。膜に通して濾過した後、濾液を分取HPLC(方法B)によりそのまま精製す
ると、化合物3b(0.13g、73％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 871(M+1)+。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,
7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペ
ンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド
]フェニル}メチル N-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒド
ロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.0
4,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバメート10a)
Figure 2024045283000476
 酸8a(30mg、54μmol)のDMF(5mL)溶液に、DIPEA(13mg、0.10mmol)及びHATU(31mg、81μm
ol)をRTで連続的に添加した。得られた混合物をこの温度で0.5時間撹拌した後、アミン3b
(43mg、50μmol)を添加した。アミンが完全に消費されるまで、反応混合物をRTで3時間撹
拌し、これをLCMSによりモニタリングした。該反応混合物を膜に通して濾過し、その後、
濾液を分取HPLC(方法B)により分離すると、化合物10a(16mg、23％収率)が白色の固体とし
て得られた。ESI m/z: 1406(M+H)+。
Figure 2024045283000477
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 7.40分(方法B)。溶解度:水1mL当たり0.02mg
(実施例10B)
(1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-1
0-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-{[(1S,4
aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレ
ン-1-カルボニル]カルバモイル}-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェ
ナントレン-3-イル]カルバモイル}エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-3,6,9,12-
テトラオキサペンタデカン-15-アミド10bの調製)(図11Bを参照)
Figure 2024045283000478
 図11Bによるアミドカップリング手順によって調製した。一般的手順D2に従って、アミ
ン3f(20mg、29μmol)、酸8a(18mg、33μmol)、HATU(33mg、87μmol)、及びDIPEA(33mg、8
7μmol)を、1mLのDMF中、15～20℃で16時間撹拌し、分取HPLC(方法B)により精製した。10
bの収率:10mg、28％。ESI m/z: 1234(M+H)+。
Figure 2024045283000479
分析的HPLC:＞99％、保持時間: 9.21分(方法B)。
溶解度:水1mL当たり＜0.1mg。
(実施例10C)
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,
7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペ
ンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド
]フェニル}メチル N-(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-
ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02
,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバメー
ト(10c))
Figure 2024045283000480
一般的手順D2に従って、化合物3c(58mg、60μmol)と化合物8aから、化合物10c(20mg、2
2％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1499(M+H)+。
Figure 2024045283000481
 溶解度:水1mL当たり＜0.01mg
(実施例10D)
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,
7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペ
ンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド
]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-
1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]
ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモ
イル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-N-メチルカルバメート(10d)
)
Figure 2024045283000482
一般的手順D2に従って、vcPAB-MMAE 3a(6.9mg、6.1μmol)と化合物8aから、化合物10d(
2.0mg、20％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 830(M/2+H)+。
Figure 2024045283000483
(実施例11)
(中間体6cの調製)(図12を参照)
アジド-中間体6cを、図12に記載されている通りに、タウリンを用いる活性化エステル3
0からのアミド化により合成した。
(1-アジド-15-オキソ-3,6,9,12-テトラオキサ-16-アザオクタデカン-18-スルホン酸(6c))
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 1-アジド-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オ
エート30(0.10g、0.26mmol)及びタウリン(39mg、0.31mmol)の無水DMF(4mL)溶液に、ジイ
ソプロピルエチルアミン(15mg、0.52mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。反
応混合物を濾過し、該溶液を分取HPLC(方法A)により精製すると、中間体6c(0.80g、収率7
8％)が無色の油状物として得られた。ESI m/z: 399.1(M+H)+。
Figure 2024045283000484
(実施例11A)
アジド-中間体6bを、図13Aに記載されている通りに、化合物6b-1を用いる活性化エステ
ル30からのアミド化により合成した。
([2-(1-アジド-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド)エチル]トリメチルアザ
ニウムクロリド(6b))
Figure 2024045283000485
アジド-PEG4-NHS 30(0.19g、0.50mmol)の無水DMF(4mL)溶液に、化合物6b-1(83mg、0.60
mmol)及びDIPEA(19g、1.5mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。該混合物を濾
過し、濾液を分取HPLC(方法A)により精製すると、化合物6b(0.13g、64％収率)が無色の油
状物として得られた。ESI m/z: 376(M+H)+。
Figure 2024045283000486
(実施例11B)
アジド-中間体6aは、CAS 86770-69-6で市販されていた。
(実施例11C)
([2-(1-アジド-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15)
アジド-中間体6fを、臭素とアジド部分との置換と、その後の加水分解により、化合物6
d-1から合成した。
(17-アジド-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシルホスホン酸(6f))(図13Bを参照)
Figure 2024045283000487
10mLの丸底フラスコに、6d-1(50mg、0.11mmol)、アジ化ナトリウム(28mg、0.43mmol)、
アセトニトリル(2mL)、及び水(2mL)を添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。LCMSに
より、6d-1が完全に消費されていることが示された。反応液をRTに冷却し、アセトニトリ
ルを真空中で除去した。残渣を酢酸エチル(20mL)とH2O(20mL)の間で分配した。有機層を
、H2O(15mL×2)、ブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する
と、6d-2(35mg、収率:76％、ESI m/z: 428.2(M+H)+)が赤色の油状物として得られ、これ
を無水DMF(2mL)に溶解させた。該溶液に、ブロモトリメチルシラン(TMSBr、0.12g、0.32m
mol)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間、その後、RTで16時間撹拌した。揮発性物質
を真空中で除去し、残渣を無水トルエン(3回)と共蒸発させた。残渣を水に溶解させ、凍
結乾燥させると、粗6f(粗収率＞100％)が、それ以上精製することなく、次の工程のため
の油状物として得られた。
(実施例11E)
アジド-中間体6eは、CAS 35899-89-9で市販されていた。
(実施例11F)
アジド中間体マルトース-N3(6g)を、Tetrahedron Letters, 2001, 42(7), 1325-1328に
従って合成した。
(実施例12)
(中間体6dの調製)(図13を参照)
デュアル-スルホネートを有するアジド-中間体6dを図13に記載されている通りに合成し
た。アジドエタンアミン31が2当量のブロモアセテート32と反応し、その後、加水分解さ
れると、デュアル酸33が得られ、これを、ペンタフルオロフェノール34で活性化エステル
35に変換した。化合物35をタウリンでアミド化すると、中間体6dが得られた。
(2-{2-[(2-アジドエチル)({[(2-スルホエチル)カルバモイル]メチル})アミノ]アセトアミ
ド}エタン-1-スルホン酸(6d))
Figure 2024045283000488
 2-アジドエタンアミン31(0.52g、6.0mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液に、tert-ブチ
ル 2-ブロモアセテート32(2.6g、13mmol)及び炭酸ナトリウム(3.2g、30mmol)を添加した
。懸濁液を16時間還流させた。RTに冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮す
ると、黄色の油状物(1.6g、ESI m/z: 315(M+H)+)が得られた。0.62gの油状生成物を塩化
水素のジオキサン溶液(4N、10mL)に溶解させた。混合物を25℃で一晩撹拌し、LCMSにより
、反応の終了が示された。揮発性物質を真空中で除去すると、化合物33(0.39g、ESI m/z:
203(M+H)+)が塩酸塩として得られ、そのうちの0.20gを、それ以上精製することなく、次
の工程のために、DCM(5mL)に溶解させた。該溶液に、DIC(0.38g、3.0mmol)、DIPEA(0.77g
、6.0mmol)、及びペンタフルオロフェノール34(0.55g、3.0mol)を添加した。反応混合物
をRTで一晩撹拌した。LCMSにより、反応が終了していることが示された。該混合物を真空
中で濃縮すると、粗35(ESI m/z: 289(M/2+Na)+)が得られ、これをDMF(5mL)に溶解させた
。該溶液に、タウリン(0.38g、3.0mmol)及びDIPEA(0.52g、4.0mmol)を添加した。混合物
を25℃で一晩撹拌し、得られた混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水(0.01％TF
Aを含む)中の0～10％アセトニトリル)によりそのまま精製すると、化合物6d(0.18g、2-ア
ジドエタンアミンから34％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 417(M+H)+。
(実施例13)
(中間体7a、7c、7e、7f、7j、7k、7l、7m、7q、7ab、7ad、7ae、7bb、7cb、7fbの調製)(
図14を参照)
(一般的手順E:)
化合物5のDMF(10mgの5当たり0.5mL)溶液に、アジド中間体6(1.5当量)及びDIPEA(10mgの
5当たり0.1mL)をRTで添加した。反応液をRTで24時間撹拌し、LCMSにより、反応の終了が
示された。反応混合物を分取HPLCによりそのまま精製すると、化合物7が白色の固体とし
て得られた。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-アミノ-6-(2-{[1-(17-ヒドロキシ-3,6,9,12,15-ペンタオ
キサヘプタデカン-1-イル)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール
-4-イル]オキシ}アセトアミド)ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイ
ルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-
2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メ
トキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-
イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-N-メ
チルカルバメート(7a))
Figure 2024045283000489
 一般的手順Eに従って、化合物5a(30mg、21μmol)と化合物6a(20mg、64μmol)から、化
合物7a(30mg、74％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 862(M/2+H)+。
Figure 2024045283000490
(2-{1-[4-({[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-({4-[({[(1S
)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニル
プロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メ
トキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]
カルバモイル}-2-メチルプロピル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}カル
バモイル)ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイ
ル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6
,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エタン-1-スルホン酸(7c))
Figure 2024045283000491
 一般的手順Eに従って、化合物5a(28mg、20μmol)と化合物6c(20mg、50μmol)から、化
合物7c(20mg、56％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 907.3(M/2+H)+。
(2-{1-[4-({[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16
-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17
-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]
ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキ
シ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テ
トラオキサペンタデカン-15-アミド}エタン-1-スルホン酸(7e))
Figure 2024045283000492
 一般的手順Eに従って、5b(60mg、52μmol)と6cから、化合物7e(60mg、74％収率)が白色
の固体として得られた。ESI m/z: 781(M/2+H)+。
Figure 2024045283000493
(2-[2-({2-[4-({[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[(
{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチ
ル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-
14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモ
イル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メ
トキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]エチル}({
[(2-スルホエチル)カルバモイル]メチル})アミノ)アセトアミド]エタン-1-スルホン酸(7f
))
Figure 2024045283000494
 一般的手順Eに従って、5b(0.10g、86μmol)と6dから、化合物7f(65mg、48％収率)が白
色の固体として得られた。ESI m/z: 790(M/2+H)+。
Figure 2024045283000495
(2-{1-[4-({[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-{[4-({[(4-{
2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル
-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14
,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル
]カルバモイル}ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバ
モイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]
-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エタン-1-スルホン酸(7i))
Figure 2024045283000496
 一般的手順Eに従って、5c(55mg、54μmol)と6cから、化合物7i(53mg、収率43％)が白色
の固体として得られた。ESI m/z: 827.6(m/2+H)+。
Figure 2024045283000497
(2-{1-[4-({[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13
S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジ
オキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソ
エトキシ}フェニル)カルバモイル]エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイ
ル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]ト
リアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エタン-1-スルホン
酸(7j))
Figure 2024045283000498
 一般的手順Eに従って、5d(55mg、54μmol)と6cから、化合物7j(70mg、67％収率)が白色
の固体として得られた。ESI m/z: 709.9(M/2+H)+。
Figure 2024045283000499
(2-{1-[4-({[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{2-[(1S
,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オ
キソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジ
エン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチ
ルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シ
クロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-ア
ミド}エタン-1-スルホン酸(7k))
Figure 2024045283000500
 一般的手順Eに従って、5e(60mg、54μmol)と6cから、化合物7k(50mg、61％収率)が白色
の固体として得られた。ESI m/z: 753(M/2+H)+。
(1-(4-(2-((R)-5-アミノ-6-((S)-1-((S)-1-((4bS,8S,8aR)-8-((1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキ
シ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニルカル
バモイル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イルアミ
ノ)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-6-オキ
ソヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロオクタ[d][
1,2,3]トリアゾール-1-イル)-15-オキソ-3,6,9,12-テトラオキサ-16-アザオクタデカン-1
8-スルホン酸(7m))
Figure 2024045283000501
 一般的手順Eに従って、5f(40mg、40μmol)と6cから、化合物7m(52mg、77％収率)が白色
の固体として得られた。ESI m/z: 695.4(M/2+H)+。
(2-{1-[4-({[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({4-[({[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({
[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナ
ントレン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタ
ヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}-2-ヒドロキシエチル]カルバモイル}オキシ
)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-(カルバモイルアミノ)ブチル]カルバモイル}-2-メチ
ルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シ
クロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-ア
ミド}エタン-1-スルホン酸(7q))
Figure 2024045283000502
 化合物6c(20mg、50μmol)の水(1mL)溶液に、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を0℃でp
H ～7まで滴加した。その後、該撹拌溶液に、化合物5?(28mg、21μmol)のアセトニトリル
(1mL)溶液をシリンジにより添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。化合物5?が完全に
消費されるまで、反応混合物をLCMSによりモニタリングした。該反応混合物を濾過し、分
取HPLC(方法A)により精製すると、化合物7q(15mg、41％収率)が白色の固体として得られ
た。ESI m/z: 856.5(M/2+1)+。
((2-{1-[4-({[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-({4-[({[(1
S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニ
ルプロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-
メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル
]カルバモイル}-2-メチルプロピル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}カル
バモイル)ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイ
ル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6
,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エチル)トリメチルアザニウムクロリド(7ab
))
Figure 2024045283000503
50℃で一晩撹拌することを除いて、一般的手順に従って、5a(55mg、39μmol)と6bから
、化合物7ab(50mg、70％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 896 [(M+H)/2]+。
Figure 2024045283000504
({17-[4-({[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-({4-[({[(1S)
-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニル
プロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メ
トキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]
カルバモイル}-2-メチルプロピル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}カル
バモイル)ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイ
ル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6
,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン-1-イル}ホスホン酸(7ad))
Figure 2024045283000505
一般的手順に従って、化合物5a(18mg、13μmol)と化合物6f(14mg、38μmol)から、化合
物7ad(15mg、58％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 893.9(M/2+H)+。
Figure 2024045283000506
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-アミノ-6-[2-({1-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキ
シ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2
,3]トリアゾール-4-イル}オキシ)アセトアミド]ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]
-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4
S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カル
バモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オ
キソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチ
ルプロピル]-N-メチルカルバメート(7ae))
Figure 2024045283000507
一般的手順に従って、化合物5a(6.0mg、4.2μmol)と化合物6e(3.0mg、15μmol)から、
化合物7aeの反応溶液が得られ、次の工程にそのまま使用した。ESI m/z: 811(M/2+H)+。
((2-{1-[4-({[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-
[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-1
6-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,1
7-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル
]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキ
シ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テ
トラオキサペンタデカン-15-アミド}エチル)トリメチルアザニウムクロリド(7bb))
Figure 2024045283000508
50℃で一晩撹拌することを除いて、一般的手順Eに従って、5b(40mg、34μmol)と6bから
、分取HPLC(方法B)により精製した後に、化合物7bb(40mg、76％収率)が白色の固体として
得られた。ESI m/z: 770 [(M+18)/2]+。
Figure 2024045283000509
((2-{1-[4-({[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-{[4-({[(4-
{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチ
ル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-
14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニ
ル]カルバモイル}ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カル
バモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イ
ル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エチル)トリメチルアザニウム(7cb)
)
Figure 2024045283000510
一般的手順に従って、6b(44mg、35μmol)から、RTで24時間撹拌して、逆相フラッシュ
クロマトグラフィー(水性TFA(0.03％)中の0～100％アセトニトリル)による精製の後に、
化合物7cb(44mg、収率77％)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 816.0(m/2+H)+; 544
.5(M/3+H)+。
(1-(4-(2-(((R)-5-アミノ-6-(((S)-1-(((S)-1-(((4bS,8S,8aR)-8-(((1S,4aS,10aR)-6-ヒ
ドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニ
ル)カルバモイル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-
イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)アミ
ノ)-6-オキソヘキシル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シク
ロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-N,N,N-トリメチル-15-オキソ-3,6,9,12-テト
ラオキサ-16-アザオクタデカン-18-アミニウム(7fb))
Figure 2024045283000511
一般的手順に従って、6b(50mg、50μmol)から、RTで24時間撹拌して、逆相フラッシュ
クロマトグラフィー(水性TFA(0.03％)中の0～30％アセトニトリル)による精製の後に、化
合物7fb(50mg、73％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 684(M/2+H)+。
(実施例14)
(中間体7h、7lの精製)(図15を参照)
(一般的手順F:)
化合物4b(1.2当量)のDMF(1グラムの化合物3当たり40mL)溶液に、EDCI(1.5当量)、HOBt(
2.0当量)、化合物3(3b又は3e、1.0当量)、及びトリエチルアミン(3.0当量)をRTで順次添
加した。得られた混合物をRTで一晩撹拌した。LCMSにより、化合物4bが完全に消費されて
いることが示された(化合物3は消費されなかった)。反応液に、ジエチルアミン(1グラム
の化合物3当たり6mL、過剰)を添加した。LCMSによりFmocが除去されるまで、反応混合物
をRTで2時間撹拌した。該反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性重炭酸ア
ンモニウム(10mM)中の0～100％アセトニトリル)によりそのまま精製すると、化合物7(7h
又は7l、25～26％収率)が白色の固体として得られ、未反応の化合物3を回収することがで
きた。
(2-[(4R)-4-アミノ-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[(1S,2S,4
R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-
6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-
8-イル]-2-オキソエチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]
カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ブタンアミド]エタン-1-スルホン酸(7h)
)
Figure 2024045283000512
 一般的手順Fに従って、3b(50mg、57μmol)と4bから、逆相フラッシュクロマトグラフィ
ー(水中の0～100％アセトニトリル、17mgの化合物3bをリサイクルした(34％リサイクル収
率))による精製の後に、化合物7h(17mg、26％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/
z: 1107(M+H)+。
Figure 2024045283000513
(2-[(4R)-4-アミノ-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8
S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-
プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-
イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピ
ル]カルバモイル}ブタンアミド]エタン-1-スルホン酸(7l))
Figure 2024045283000514
 一般的手順Fに従って、3e(80mg、98μmol)と4bから、逆相フラッシュクロマトグラフィ
ー(水中の0～100％アセトニトリル)による精製の後に、化合物7l(26mg、25％収率)が白色
の固体として得られた。ESI m/z: 525.8(M/2+H)+。
(中間体7ahの調製)(図15Aを参照)
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-アミノ-4-{[(2S)-2-[(4R,5R)-5-[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-
ジオキソラン-4-イル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-ヒドロキシエチル]カ
ルバモイル}ブタンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンア
ミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,
2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチ
ル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カルバ
モイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-N-メチルカルバメート(7a
h))
Figure 2024045283000515
中間体4c(25mg、41μmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(23mg、61μmol)をRTで添加した。得
られた溶液をRTで1時間撹拌した。この懸濁液に、vcPAB-MMAE 3a(28mg、25μmol)のDMF(1
mL)溶液、その後、NMM(1滴、過剰)を添加した。反応混合物をRTで3時間撹拌し、透明にな
った。化合物3aが完全に消費されるまで、反応をLCMSによりモニタリングした。その後、
反応混合物に、ジエチルアミン(過剰)を添加し、その後、得られた混合物をRTで一晩撹拌
した。LCMSによると、反応は終了していた。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を逆相フ
ラッシュクロマトグラフィー(水性TFA(0.5％)中の0～100％アセトニトリル)により精製す
ると、化合物7ah(25mg、67％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1495(M+H)+。
Figure 2024045283000516
(実施例14A)
(中間体8cの調製)(図15Bを参照)
(1-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]-3,6,9,12-テトラオキサペン
タデカン-15-オイック酸(8c))
Figure 2024045283000517
DMF(3mL)中の化合物36(0.50g、1.8mmol)と37(0.65g、1.8mmol)の混合物に、DIPEA(1.2g
、9.0mmol)をRTで添加した。混合物をRTで30分間撹拌した。反応混合物を分取HPLC(方法A
)によりそのまま精製すると、OCT-PEG4-酸(8c)(0.70g、91％収率)が薄黄色の油状物とし
て得られた。ESI m/z: 430(M+H)+。
8d及び8eを、当業者に公知の好適な出発材料を用いて、8cの精製方法と同様の方法を用
いて調製した。
(実施例15)
(1aの調製)(図16を参照)
DIBAC-suc-PEG4-酸8a(1.2～1.3当量)のDMF(10mgの8a当たり1mL)溶液に、HATU(1.3当量)
及びDIPEA(5.0当量)をRTで添加した。混合物をRTで30分間撹拌し、その後、化合物7a(1.0
当量)のDMF(10mgの7a当たり0.6mg)溶液を添加した。化合物7が消費されるまで、得られた
混合物をRTで撹拌し、これをLCMSによりモニタリングした。濾過後、濾液を分取HPLCによ
りそのまま精製すると、化合物1aが得られた。
(一般的手順G(8a、8c、又は8dから):)
酸8(8a、8c、又は8d、1.2～1.3当量)のDMF(10mgの8当たり1mL)溶液に、HATU(1.3当量)
及びDIPEA(5.0当量)をRTで添加した。混合物をRTで30分間撹拌し、その後、化合物7(1.0
当量)のDMF(10mgの7当たり0.6mg)溶液を添加した。化合物7が消費されるまで、得られた
混合物をRTで撹拌し、それをLCMSによりモニタリングした。濾過後、濾液を分取HPLCによ
りそのまま精製すると、リンカー-ペイロード1、及びII～Vが得られた。
(実施例16)
(1a、1c、1e、1f、1h、1i、1j、1k、1l、1m、1qの調製)(図17を参照)
(一般的手順H(8b又は8eから):)
化合物7(1.0当量)のDMF(50mg当たり1mL)溶液に、化合物DIBAC-PEG4-NHS 8b(1.1～1.2当
量)及びDIPEA(5.0当量)をRTで添加した。反応混合物をRTで3時間撹拌した。反応混合物を
分取HPLCによりそのまま精製すると、化合物1が得られた。
(実施例17)
(1aの調製)(図17を参照)
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12)
,4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラ
オキサペンタデカン-15-アミド]-6-(2-{[1-(17-ヒドロキシ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘ
プタデカン-1-イル)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-4-イ
ル]オキシ}アセトアミド)ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミ
ノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R
,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ
-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](
メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-N-メチルカ
ルバメート(1a))
Figure 2024045283000518
 一般的手順Gに従って、化合物7a(25mg、15μmol)と化合物8a(10mg、18μmol)から、リ
ンカー-ペイロード1a(24mg、73％収率)が白色の固体として得られた。ESI: 753(M/3+H)+
。
Figure 2024045283000519
(実施例17A)
(Ibの調製)(図17を参照)
((2-{1-[4-({[(5R)-5-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,
7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペ
ンタデカン-15-アミド]-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-({4-[({[(1S)-1-
{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロ
パン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキ
シ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]カル
バモイル}-2-メチルプロピル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}カルバモ
イル)ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メ
トキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12
-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エチル)トリメチルアザニウム(Ib))
Figure 2024045283000520
一般的手順Gに従って、化合物7ab(45mg、25μmol)と化合物8a(16mg、29μmol)から、リ
ンカー-ペイロードIb(16mg、27％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 766[(M+H
)/3]+。
Figure 2024045283000521
(実施例18)
(1cの調製)(図17を参照)
(2-{1-[4-({[(5R)-5-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7
,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペ
ンタデカン-15-アミド]-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-({4-[({[(1S)-1-
{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロ
パン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキ
シ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]カル
バモイル}-2-メチルプロピル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}カルバモ
イル)ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メ
トキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12
-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エタン-1-スルホン酸(1c))
Figure 2024045283000522
一般的手順Hに従って、化合物7c(20mg、11μmol)と化合物8b(7.1mg、11μmol)から、化
合物1c(5.0mg、19％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1174.7(M/2+H)+。
Figure 2024045283000523
(実施例18A)
(Idの調製)(図17)
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12)
,4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラ
オキサペンタデカン-15-アミド]-6-(2-{[1-(14-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ
)-1-({4-[({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロ
キシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジ
ン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-
メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチルプロピル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル
]フェニル}カルバモイル)ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-3,6,9
,12-テトラオキサテトラデカン-1-イル)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]
トリアゾール-4-イル]オキシ}アセトアミド)ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-
(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5
S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カルバ
モイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オキ
ソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチル
プロピル]-N-メチルカルバメート(Id))
Figure 2024045283000524
一般的手順Gに従って、化合物7ad(12mg、6.7μmol)と化合物8a(4.4mg、8.0μmol)から
、リンカー-ペイロードId(3.0mg、19％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 774
.7(M/3+H)+。
Figure 2024045283000525
 分析的HPLC: 95％、保持時間: 5.56及び6.64分(方法B)。
(実施例18B)
(Ie-1の調製)(図17)
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12)
,4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラ
オキサペンタデカン-15-アミド]-6-[2-({1-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-
(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]ト
リアゾール-4-イル}オキシ)アセトアミド]ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(
カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S
)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カルバモ
イル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソ
ヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチルプ
ロピル]-N-メチルカルバメート(Ie-1)(トリアゾール異性体を含む))
Figure 2024045283000526
一般的手順Hに従って、7ae(反応溶液)及び8bから、分取HPLC(方法B)による精製の後に
、トリアゾール異性体を含む化合物Ie-1(HPLCにより3/2の比を有する)(13mg、5aから30％
収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1078(M/2+H)+(100％)、2156.9(M+H)+(10％
)。
Figure 2024045283000527
 分析的HPLC:異性体1: 60.3％、保持時間: 7.34分;異性体2: 39.7％、保持時間: 7.41分(
方法B)。
(実施例18C)
(If-1の調製)(図17)
({4-[(2S)-5-(カルバモイルアミノ)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-[1-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ
-1H-ピロール-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-6-[2-({1-[(2R,
3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]-1H,4H,5H,
6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-4-イル}オキシ)アセトアミド]ヘキサ
ンアミド]-3-メチルブタンアミド]ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1
-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-
イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メ
チル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル
}-2-メチルプロピル]-N-メチルカルバメート(If-1))
Figure 2024045283000528
一般的手順Hに従って、7ae(反応溶液)及び8eから、分取HPLC(方法A)による精製の後に
、トリアゾール異性体を含む化合物If-1(HPLCにより3/2の比を有する)(1.5mg、5aから18
％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 974.7(M/2+H)+(100％)、1972(M+Na)+(20
％)。
Figure 2024045283000529
 分析的HPLC:異性体1: 76.0％、保持時間: 7.19分;異性体2: 24.0％、保持時間: 7.28分(
方法A)。
(実施例18D)
(Igの調製)(図18)
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12)
,4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラ
オキサペンタデカン-15-アミド]-4-{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシ
ル]カルバモイル}ブタンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタ
ンアミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[
(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチル
エチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カ
ルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-N-メチルカルバメー
ト(Ig))
Figure 2024045283000530
DCM(3mL)中の中間体7ah(40mg、27μmol)の混合物に、TFA(0.25mL)を0℃で滴加した。7a
hが消費されるまで、混合物をRTで1時間撹拌した。LCMSにより、脱保護が終了していた。
揮発性物質を真空中で除去し、残渣(ESI m/z: 708(M/2+H)+)をDMF(2mL)に溶解させた。該
溶液に、中間体8b(17mg、27μmol)及びトリエチルアミン(8.2mg、81μmol)を添加した。
混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を分取HPLC(方法B)によりそのまま精製すると、I
g(8.0mg、7ahから2工程で15％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 650.8(M/3+H
)+(100％)、975(M/2+H)+(40％)。
Figure 2024045283000531
 分析的HPLC: 96.9％、保持時間: 7.58分(方法B)。
(実施例18E)
(Ih-1の調製)(図18)
({4-[(2S)-5-(カルバモイルアミノ)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-[1-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ
-1H-ピロール-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-4-{[(2R,3S,4S,
5S)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]カルバモイル}ブタンアミド]-3-メチルブタン
アミド]ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-
[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メト
キシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イ
ル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-N-メチ
ルカルバメート(Ih-1))
Figure 2024045283000532
中間体7ah(10mg、6.7μmol)のDMF(1mL)溶液に、中間体8e(5.9mg、13μmol)及びDIPEA(1
.7mg、13μmol)を添加した。LCMSにより10aの大部分が消費されるまで、混合物をRTで24
時間撹拌した。反応混合物をメンブレンに通して濾過し、濾過を分取HPLC(方法A)により
精製した(ESI m/z: 912(M/2+H)+)。凍結乾燥後の残渣をアセトニトリル(2mL)に溶解させ
、該溶液に、無水塩化銅(II)(19mg、0.12mmol)を添加した。混合物をRTで2日間撹拌した
。所望の質量のIhが、LCMSにより、主な生成物として検出された。濾過して、無機塩を除
去した後、該溶液を分取HPLC(方法A)によりそのまま精製すると、Ih-1(2.0mg、7ahから2
工程で17％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1742.7(M+H)+、1764.8(M+Na)+
。
Figure 2024045283000533
 分析的HPLC: 99.4％、保持時間: 6.09分(方法A)。
(実施例19)
(1eの調製)(図17を参照)
(2-{1-[4-({[(5R)-5-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7
,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペ
ンタデカン-15-アミド]-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[(1S,
2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オ
キソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジ
エン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブ
チル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)
-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラ
オキサペンタデカン-15-アミド}エタン-1-スルホン酸(1e))
Figure 2024045283000534
 一般的手順Hに従って、化合物7e(47mg、30μmol)と8bから、化合物1e(28mg、45％収率)
が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1049(M/2+H)+。
Figure 2024045283000535
 分析的HPLC: 98％、保持時間: 5.88分(方法B)。
(実施例19A)
(IIbの調製)(図17)
((2-{1-[4-({[(5R)-5-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,
7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペ
ンタデカン-15-アミド]-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[(1S,
2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オ
キソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジ
エン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブ
チル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)
-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラ
オキサペンタデカン-15-アミド}エチル)トリメチルアザニウムクロリド(IIb))
Figure 2024045283000536
一般的手順Gに従って、化合物7bb(35mg、23μmol)と8aから、逆相フラッシュクロマト
グラフィー(水性重炭酸アンモニウム(10mM)中の0～100％アセトニトリル、その後、100％
メタノール)により精製した後に、化合物IIb(25mg、52％収率)が白色の固体として得られ
た。ESI m/z: 1037 [(M+18)/2]+。
Figure 2024045283000537
(実施例20)
(1fの精製)(図17を参照)
(2-[2-({2-[4-({[(5R)-5-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9)
,5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキ
サペンタデカン-15-アミド]-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16
-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17
-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]
ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキ
シ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]エチル}({[(2-
スルホエチル)カルバモイル]メチル})アミノ)アセトアミド]エタン-1-スルホン酸(1f))
Figure 2024045283000538
 一般的手順Hに従って、化合物7f(60mg、38μmol)と8bから、化合物1f(25mg、31％収率)
が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1058(M/2+H)+。
Figure 2024045283000539
 分析的HPLC: 97％、保持時間: 6.82分(方法B)。
(実施例21)
(1hの調製)(図17を参照)
(2-[(4R)-4-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-
ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカ
ン-15-アミド]-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[(1S,2S,4R,8S
,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プ
ロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イ
ル]-2-オキソエチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カル
バモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ブタンアミド]エタン-1-スルホン酸(1h))
Figure 2024045283000540
一般的手順Hに従って、化合物7h(20mg、18μmol)と8bから、逆相フラッシュクロマトグ
ラフィー(水性重炭酸アンモニウム(10mM)中の0～100％アセトニトリル)により精製した後
に、化合物1h(11mg、37％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 821.3(M/2+H)+。
Figure 2024045283000541
 分析的HPLC: 96％、保持時間: 7.28分(方法B)。
(実施例22)
(1iの調製)(図17を参照)
(2-(1-{4-[({5-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,1
5-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデ
カン-15-アミド]-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-{[4-({[(4-{2-[(1S,2S,
4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ
-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン
-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]カルバモ
イル}ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル}カルバモイル)メ
トキシ]-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル}-3,6,9,12
-テトラオキサペンタデカン-15-アミド)エタン-1-スルホン酸(1i))
Figure 2024045283000542
 一般的手順Hに従って、化合物7i(46mg、28μmol)と化合物8bから、化合物1i(28mg、46
％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1095.0(M/2+H)+。
Figure 2024045283000543
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 7.62分(方法B)。
(実施例23)
(1jの調製)(図17を参照)
(2-{1-[4-({[(5R)-5-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7
,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペ
ンタデカン-15-アミド]-5-{[(1S)-1-{[(1S)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19
S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキ
サペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエト
キシ}フェニル)カルバモイル]エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペ
ンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリア
ゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エタン-1-スルホン酸(1
j))
Figure 2024045283000544
一般的手順Hに従って、化合物7j(66mg、47μmol)と化合物8bから、化合物1j(40mg、44
％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 977.5(M/2+H)+。
Figure 2024045283000545
 分析的HPLC: 95％、保持時間: 7.55分(方法B)。
(実施例24)
(1kの調製)(図17を参照)
(2-{1-[4-({[(5R)-5-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7
,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペ
ンタデカン-15-アミド]-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{2-[(1S,2S,
4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ
-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン
-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプ
ロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロ
オクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド
}エタン-1-スルホン酸(1k))
Figure 2024045283000546
 一般的手順Hに従って、化合物7k(50mg、33μmol)と化合物8bから、化合物1k(30mg、44
％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 680(M/3+H)+。
Figure 2024045283000547
(実施例24A)
(IIIdの調製)(図17)
((2-{1-[4-({[(5R)-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-{[4-({[(4-{2-[(1S,2
S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキ
ソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエ
ン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]カルバ
モイル}ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-5-{1-[2-(シクロオクタ
-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}
ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリ
アゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エチル)トリメチルア
ザニウム(IIId))
Figure 2024045283000548
一般的手順Gに従って、化合物7cb(20mg、12μmol)と化合物8c(5.2mg、12μmol)から、
逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性TFA(0.01％)中の0～100％アセトニトリル)によ
る精製の後に、化合物IIId(8mg、32％収率)が黄色の固体として得られた。ESI m/z: 681.
7(M/3+H)+; 1021.7(M/2+H)+。
Figure 2024045283000549
(実施例24B)
(IIIeの調製)(図17)
((2-{1-[4-({[(5R)-5-[1-({[(1R,8S,9S)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イルメトキシ]
カルボニル}アミノ)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-5-{[(1S)-1-{[(1S
)-4-(カルバモイルアミノ)-1-{[4-({[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-
ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシ
クロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニ
ル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]カルバモイル}ブチル]カルバモイル}-2-メチ
ルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シ
クロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-ア
ミド}エチル)トリメチルアザニウム(IIIe))
Figure 2024045283000550
一般的手順Gに従って、化合物7cb(25mg、15μmol)と化合物8d(6.8mg、15μmol)から、
逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性TFA(0.01％)中の0～100％アセトニトリル)によ
る精製の後に、化合物IIIe(4mg、13％収率)が黄色の固体として得られた。ESI m/z: 685.
6(M/3+H)+。
Figure 2024045283000551
(実施例25)
(1lの調製)(図17を参照)
(2-[(4R)-4-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-
ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカ
ン-15-アミド]-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S
,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロ
ピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル
]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]
カルバモイル}ブタンアミド]エタン-1-スルホン酸(1l))
Figure 2024045283000552
 一般的手順Hに従って、化合物7l(20mg、19μmol)と化合物8bから、化合物1l(6.0mg、20
％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 793(M/2+H)+。
Figure 2024045283000553
(実施例26)
(1mの調製)(図17を参照)
(2-{1-[4-({[(5R)-5-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7
,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペ
ンタデカン-15-アミド]-5-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒ
ドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホ
ルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレ
ン-3-イル]カルバモイル}エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチ
ル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾー
ル-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エタン-1-スルホン酸(1m))
Figure 2024045283000554
 一般的手順Hに従って、化合物7m(30mg、22μmol)と化合物8bから、化合物1m(15mg、37
％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 642(M/3+H)+。
Figure 2024045283000555
(実施例26A)
(IVbの調製)(図17)
((2-{1-[4-({[(5R)-5-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロ
キシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルム
アミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3
-イル]カルバモイル}エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-5-{1-[2-(
シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン
-15-アミド}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][
1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エチル)ト
リメチルアザニウム(IVb))
Figure 2024045283000556
一般的手順Gに従って、化合物7fb(20mg、15μmol)と化合物8cから、分取HPLC(方法A)に
よる精製の後に、化合物IVb(6mg、23％収率)が黄色の固体として得られた。ESI m/z: 889
.8(M/2+H)+、593.5(M/3+H)+。
Figure 2024045283000557
(実施例27)
(1qの調製)(図17を参照)
(2-{1-[4-({[(5R)-5-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7
,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペ
ンタデカン-15-アミド]-5-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({4-[({[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S
,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナント
レン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒド
ロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}-2-ヒドロキシエチル]カルバモイル}オキシ)メ
チル]フェニル}カルバモイル)-4-(カルバモイルアミノ)ブチル]カルバモイル}-2-メチル
プロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シク
ロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミ
ド}エタン-1-スルホン酸(1q))
Figure 2024045283000558
 化合物7q(15mg、8.8μmol)及び市販のDIBAC-Suc-PEG4-OSu(5.7mg、8.8μmol、CAS 1427
004-19-0)のDMF(1mL)溶液に、DIPEA(2.3mg、18μmol)を添加し、混合物をRTで2時間撹拌
した。揮発性物質の大部分を真空中で除去し、残渣を分取HPLC(方法B)により精製すると
、1q(6.0mg、30％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1123.8(M/2+H)+、749.5(
M/3+H)+。
Figure 2024045283000559
表2B及び表2B-1は、リンカー-ペイロードについての結果: HPLC純度及びHPLCでのLC保
持時間、質量スペクトルのM/Zをまとめたものである。分析的HPLC及びMS法が一般的手順
に記載されている。
表2B.リンカー-ペイロードの化学的物理的特性
Figure 2024045283000560
 1. COT-異性体が存在し得る。
表2B-1.リンカー-ペイロードの化学的物理的特性
Figure 2024045283000561
Figure 2024045283000562
1. 2つの位置異性体が存在し得る。
(実施例28)
本実施例は、インビトロリポ多糖(LPS)媒介性IL-1β放出アッセイにおける、SO3H部分
を含む抗MSR1抗体ステロイド非細胞障害性ADCの活性を示している。
このアッセイのために、THP-1細胞を、10％FBS及びペニシリン/ストレプトマイシンが
補充されたRPMIを含有する培地中、40,000細胞/ウェルで、96ウェルプレートに播種し、2
00nMのホルボールミリステート酢酸塩(PMA)で3日間分化させた。3日間の分化の後、抗体
薬物コンジュゲート及び非コンジュゲート抗体の新鮮な培地の3倍段階希釈物を該細胞に1
00nM～0.01nMの範囲の最終濃度で添加した。最後のウェルは、培地のみを含有するブラン
ク対照とした。72時間後、該細胞を5μg/mLのLPS(InVivoGen, Cat# tlrl-eklps)で5時間
処理した。その後、細胞培地を回収し、製造業者の指示の通りにV-PLEX Proinflammatory
Panel 1ヒトキット(Meso Scale Diagnostics, Cat # 15049D-2)を用いて、IL-1βを測定
した。その後、該プレートをMSDプレートリーダー(Meso Scale Discovery)で読み取った
。IC50値を10点応答曲線(GraphPad Prism)に対する4パラメータロジスティック方程式か
ら決定した。IC50値は全て、モル(M)濃度で表されている。
表1Aに示されているように、SO3H部分を有さないステロイドリンカーペイロードをコン
ジュゲートされたH1H21234N-N297Q(H1H21234N-N297Q－実施例10A)は、IC50値が1.73nMで
、かつ放出されるIL-1βが97.2pg/mLにまで低下した、THP1細胞からのLPS媒介性IL-1β放
出の阻害を示した。SO3H部分を有するステロイドリンカーペイロードをコンジュゲートさ
れたH1H21234N-N297Q(H1H21234N-N297Q－実施例19)は、IC50値が1.97nMで、かつ放出され
るIL-1βが97.17pg/mLにまで低下した、THP1細胞からのLPS媒介性IL-1β放出の阻害を示
した。非コンジュゲート抗体は、IC50値が22.9nMで、かつ放出されるIL-1βが343.7pg/mL
にまで低下した、THP1細胞からのLPS媒介性IL-1β放出の阻害を示し、これにより、コン
ジュゲート抗体と比較した効力の欠如が示された。
表1A: THP1細胞からのLPS誘導性IL-1β放出に対する抗MSR1 Ab-ステロイドncADCの活性
Figure 2024045283000563
(pH安定性)
pH安定性を次のように評価した。0.1mgの試料を0.2～0.3mLのDMSOに溶解させ、得られ
た溶液を、試験期間中、透明な溶液を維持しながら、様々なpH緩衝剤(1mL)に滴加した。
試料をいくつかの時点から(例えば、72時間かけて)回収し、pH安定性をLC-MSにより決定
した。pH緩衝液を次のように調製した: pH 8.0のホウ酸ナトリウム緩衝液: 9.534gのホウ
酸ナトリウム十水和物、1.461gの塩化ナトリウム、及び0.393gのDTPAを900mLの蒸留水に
添加し、全ての粉末が完全に溶解していることを確認し、その後、水を添加することによ
り、最終容量を1Lにする。pH 7.4のホウ酸ナトリウム緩衝液: 900mlのMilli-Q水、9.534g
のホウ酸ナトリウム十水和物、1.461gの塩化ナトリウム、及び0.393gのDTPAを900mLの蒸
留水に添加し、全ての粉末が完全に溶解していることを確認し、その後、水を添加するこ
とにより、最終容量を1Lにする。pH 5.0のコハク酸緩衝液: 10mMのコハク酸を150mLの蒸
留水に添加し、その後、0.5MのNaOHを添加することにより、pHをpH 5.0に変化させ、その
後、水を添加することにより、最終容量を250mLにする。pH 7.4のPBS緩衝液:市販されて
いる。安定性をLCMSにより72時間で評価した。
(溶解度)
溶解度試験の手順: 1mgの試験試料を1mLのDMSOに溶解させ、標準溶液A(4.5mL、100μg/
mL)、B(4.5mL、10μg/mL)、C(4.5mL、1μg/mL)、D(5mL、0.1μg/mL)を調製する。
Figure 2024045283000564
 DMSO溶液(1mg/mL、0.5mL)を水(4.5mL)で希釈して、溶液A(0.1mg/mL、5mL、0.5mg)を作
製する。溶液A(0.1mg/mL、0.5mL)を水(4.5mL)で希釈して、溶液B(0.01mg/mL、5mL、0.05m
g)を作製する。溶液B(0.01mg/mL、0.5mL)を水(4.5mL)で希釈して、溶液C(1μg/mL、5mL、
5μg)を作製する。溶液C(1μg/mL、0.5mL)を水(4.5mL)で希釈して、溶液D(0.1μg/mL、5m
L、0.5μg)を作製する。試験試料(0.05mg)を水(1mL)に懸濁させ、5～30分間超音波処理し
て、試料を溶解させる。透明な溶液が観察されない場合、得られた懸濁液を遠心分離し、
透明な上清溶液を解析用に回収する。標準溶液A、B、C、D、及び試験溶液は全て、同じLC
-MS装置で同じ方法を用いて試験した。溶解度をLCMSにより評価し、標準曲線に基づいて
算出した。表3及び表3-1は、これらの実験のデータを示している。
表3.リンカー-ペイロードのpH安定性、溶解度データ
Figure 2024045283000565
 Y: pH 7.4又は8の緩衝液中で、室温で3日間よりも長く安定である;
表3-1.リンカー-ペイロードのpH安定性、溶解度データ
Figure 2024045283000566
 Y: pH 7.4及び8の緩衝液中で、RTで3日間よりも長く安定である
(実施例29)
(ADCコンジュゲーション(図19を参照))
本実施例は、全体として、ペイロードと抗体又はその抗原結合断片との部位特異的コン
ジュゲーションの方法を示している。
以下の実施例は、コンジュゲートを作製するための方法を示している。BupH(商標)(pH
7～8)中のヒトIgG1アイソタイプを有するアグリコシル化抗体を≧200モル当量のアジド-d
PEG3-アミン(MW.218.26g/mol)と混合した。得られた溶液をトランスグルタミナーゼ(25U/
mL;抗体1mg当たり5U MTG)と混合し、0.5～10mg/mLの最終濃度の抗体が得られ、その後、
該溶液を穏やかに振盪させながら37℃で4～24時間インキュベートした。反応をSDS-PAGE
又はESI-MSによりモニタリングした。終了後、余分なアミン及びMTGをサイズ排除クロマ
トグラフィー(SEC)により除去して、アジド官能化抗体(mAb-N3)を生成させた。この生成
物をSDS-PAGE及びESI-MSで解析した。抗体の2つの部位－Q295及びQ297－に付加されたア
ジド-dPEG3-アミンは、4DARのアグリコシル化抗体-PEG3-アジドコンジュゲートについて
、804Daの増加をもたらす。トリプシン消化された重鎖のペプチド配列マッピングにより
、コンジュゲーション部位を4DARのアジド官能化抗体のEEQLinkerYQLinkerSTYRで同定及
び確認した。
MSR1、HER2(又はPRLR)に対して作製され、かつN297Q突然変異を含有するヒトIgG1又はI
gG4を有する部位特異的アグリコシル化抗体薬物コンジュゲート(ADC)を、アジド官能化抗
体(mAb-N3)とアルキン含有リンカー-ペイロード(LP)との[2+3]クリック反応により調製し
た。FeID1は、非結合対照抗体である。
表5に示されているように、N297Q突然変異を含有する部位特異的なアグリコシル化抗体
をアミン-PEG3-N3とコンジュゲートして、抗MSR1 Ab-PEG3-N3、抗Fel D1 Ab-PEG3-N3、抗
HER2 Ab-PEG3-N3、抗PRLR Ab-PEG3-N3を含む、アジド官能化抗体コンジュゲート(mAb-N3)
を作製した。
リンカー-ペイロード(LP)を有する部位特異的抗体コンジュゲートは、水性媒体(例えば
、PBS、5％グリセロールを含有するPBS、HBS)中のmAb-PEG3-N3(1～12mg/mL)を、DMSO、DM
F、又はDMAなどの好適な有機溶媒に溶解した≧6モル当量のLPとともに24℃～37℃で30分
～24時間インキュベートすることにより調製した(すなわち、反応混合物は、5～20％有機
溶媒、v/vを含有する)。反応の進行をESI-MSによりモニタリングし、mAb-PEG3-N3の欠如
は、コンジュゲーションの終了を示した。余分な量のLP及び有機溶媒を、PBSによる溶出
を介するSECによるか、又は酸性バッファーによる溶出と、その後のトリス(pH8.0)による
中和を介するプロテインAカラムクロマトグラフィーにより除去した。精製したコンジュ
ゲートを、SEC、SDS-PAGE、及びESI-MSにより解析した。表5に示されているのは、対応す
るLP由来のMMAE抗体コンジュゲート、ステロイド抗体コンジュゲート、及びLXRアゴニス
ト抗体コンジュゲート、その分子量、並びにESI-DAR値のリストである。
具体的な例において、0.800mLのPBSg(PBS、5％グリセロール、pH 7.4)中のアジド官能
化抗体(1mg)を、6モル当量の表2のリンカーペイロード(LP)(DMSO中、10mg/mLの濃度)で、
RTで2時間処理し、余分なリンカーペイロード(LP)をサイズ排除クロマトグラフィー(SEC
、Superdex 200 HR、GE Healthcare)により除去した。最終生成物を超遠心分離により濃
縮し、UV、SEC、SDS-PAGE、及びESI-MSにより特徴解析した。
(LC-ESI-MSによるADCの特徴解析)
薬物-ペイロード分布プロファイルを決定するために及び平均DARを算出するために、LC
-ESI-MSによるADC試料のインタクト質量の測定を行った。各々の試験試料(20～50ng、5uL
)をAcquity UPLCタンパク質BEH C4カラム(10K psi、300Å、1.7μm、75μm×100mm;カタ
ログ番号186003810)に充填した。3分間の脱塩の後、タンパク質を溶出させ、質量スペク
トルをWaters Synapt G2-Si質量分析計により獲得した。裸の抗体、アジド官能化抗体コ
ンジュゲート(mAb-N3)、LP、及びADCのMWを表5に掲載した。表5にまとめられているよう
に、ほとんどの部位特異的ADCは、部位特異的コンジュゲートについて3.9～4のDARを有す
る。
表5.コンジュゲートのリスト
Figure 2024045283000567
(実施例30)
本実施例は、カテプシンB切断アッセイを用いた、SO3H部分、N+Me3部分、ホスフェート
部分、又はガラクトース部分がリンカー上に存在するときのステロイド又はLXRアゴニス
トペイロードの切断効率に対する効果を示している。
このアッセイのために、リンカー-ペイロードストック溶液(DMSO中、10mMのリンカー-
ペイロード)を、100mM NaOAc、10mMジチオスレイトールの溶液(pH 5)中に添加して、50μ
Mの基質溶液を得た。50mM NaOAc、1mM EDTA(pH 5)中のヒト肝臓カテプシンB(Athens Rese
arch & Technology、カタログ番号16-12-030102)をこの基質溶液に添加した。カテプシン
B及び基質溶液を10mMのカテプシンBインヒビター(CA074; APE Bio、カタログ番号A1926)
あり及びなしで混合し、37℃で4時間インキュベートした。4時間のインキュベーションの
後、酢酸、その後、アセトニトリルを添加して、反応を停止させた。その後、クエンチし
た試料は、14,000rpmでの遠心分離を受けた。その後、得られた上清のアリコートを等量
の水で希釈し、LC/MSにより分析して、放出されたペイロードの量を決定した。カテプシ
ンB用の200μMの蛍光性基質(Santa Cruz Biotechnology、カタログ番号207975)(340nmの
励起/425nmの放出での蛍光)とともにインキュベートすることにより、カテプシンBの安定
性及び活性を確認した。
表1Bに示されているように、SO3H部分を有さないLXRアゴニストリンカーペイロードは
、カテプシンBで4時間処理したとき、13.6％の遊離ペイロードを放出したのに対し、SO3H
部分を有するLXRアゴニストリンカーペイロードは、カテプシンBで4時間処理したとき、4
4.2％の遊離ペイロードを放出した。SO3H部分を有さないステロイドリンカーペイロード
は、カテプシンBで4時間処理したとき、7.5～17.2％の遊離ペイロードを放出したのに対
し、SO3H部分を有するステロイドリンカーペイロードは、カテプシンBで4時間処理したと
き、79.6％の遊離ペイロードを放出した。表1C及び表1Dは、リンカーペイロードをカテプ
シンBで処理したときの遊離ペイロード放出の追加データを示している。
表1B:カテプシンBアッセイでSO3H部分を有するリンカー-ペイロード及びSO3H部分を有さ
ないリンカー-ペイロードから放出されたペイロードの量(図18を参照)
Figure 2024045283000568
 表1C:カテプシンBアッセイで様々なSO3Hリンカーを有するリンカー-ペイロードから放出
されたペイロードの量(図18を参照)
Figure 2024045283000569
 表1D:カテプシンBアッセイでリンカー-ペイロード(図19)から放出されたペイロードの％
Figure 2024045283000570
(実施例31)
この実験は、リソソーム性切断を経時的に測定することによる、親水性リンカーが抗MS
R1抗体ステロイド非細胞障害性ADC(ncADC)中に存在するときのステロイドペイロードの切
断効率に対する効果を示している。
このアッセイのために、ncADCを、1×異化バッファー(Xenotech Cat#K5200)及び0.125m
g/mLのヒト肝臓リソソームタンパク質(Xenotech Cat#H0610.L)を含有する新たに調製され
たリソソーム作業溶液に添加した。0.25μM ncADCを含有する200μLの得られた混合物を
、穏やかに振盪させながら、37℃で24時間の期間にわたってインキュベートした。20μL
のアリコートを、0、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、及び24時間で採取し、その後、80μLの
冷アセトニトリルを含むプレートに移して、リソソームを失活させ、タンパク質を沈殿さ
せた。2,000rpmで5分間の遠心分離の後、上清のアリコートを等容量の水で希釈し、その
後、LC-MSによる分析に供して、ペイロード放出の量を決定した。
表1Eに示されているように、親水性リンカーを有さないncADCステロイドコンジュゲー
ト(H1H21234N-N297Q－実施例10A)は、24時間の時点で548nMのステロイドを放出した。親
水性リンカーを有するncADCステロイドコンジュゲート(H1H21234N-N297Q－実施例19)は、
24時間の時点で760nMを放出した。
表1E:親水性リンカーあり及び親水性リンカーなしで放出されたステロイドの量
Figure 2024045283000571
上記の実施態様及び実施例は、単に例示的かつ非限定的であることが意図される。当業
者は、特定の化合物、材料、及び手順の数多くの等価物を認識するか、又はそれらをルー
チンの実験だけを用いて確認することができるであろう。そのような等価物は全て、本範
囲内にあると考えられ、添付の特許請求の範囲によって包含される。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
少なくとも1つのペイロード部分に連結され、かつ共有結合性リンカーを介して少なく
とも1つの親水性残基に連結された結合剤を含み、ここで、該共有結合性リンカーが、該
結合剤、該ペイロード部分、及び該親水性残基の各々に直接的に又は間接的に結合してい
る、化合物又はその医薬として許容し得る溶媒和物、立体異性体、もしくは誘導体。
（態様２）
前記親水性残基が末端親水性基を含む、態様1記載の化合物。
（態様３）
前記親水性残基がスルホン酸基又はその塩を含む、態様1又は態様2記載の化合物。
（態様４）
前記親水性残基が、四級アミンもしくはその塩、ホスホン酸基もしくはその塩、又は糖
残基を含む、態様1又は態様2記載の化合物。
（態様５）
式(I)による、態様1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異
性体、もしくは誘導体:
（化１）
Figure 2024045283000572
(式中:
BAは、結合剤であり;
Lは、三価リンカーであり;
HLは、親水性残基であり;
PAは、ペイロード残基であり;かつ
下付文字nは、1～30の整数である)。
（態様６）
式(II)による、態様5記載の化合物:
（化２）
Figure 2024045283000573
(式中:
BAは、結合剤であり;
LLは、三価リンカーであり;
RG1及びRG2は、反応基残基であり;
SP1及びSP2は、各々の場合に、独立に、非存在、又はスペーサー基残基であり;
HGは、親水性残基であり;
PAは、ペイロード残基であり;
下付文字nは、1～30の整数であり;かつ
下付文字qは、0又は1である)。
（態様７）
下付文字nが、1、2、3、又は4である、態様5又は態様6記載の化合物。
（態様８）
式(III)による、態様5記載の化合物:
（化３）
Figure 2024045283000574
(式中、
環Aは、トリアゾールに縮合しており、かつシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテ
ロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され;
ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシク
ロアルケニルは、アルキル、-OH、又は-NRaRbで任意に置換されており、ここで、Ra及びR
bの各々は、アルキル又はHである)。
（態様９）
式(IV)による、態様6記載の化合物:
（化４）
Figure 2024045283000575
(式中:
AA1は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり;
AA2は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;かつ
PABは、
（化５）
Figure 2024045283000576
であり、ここで、
（化６）
Figure 2024045283000577
は、該PABが該式中の隣接する基に結合している原子を示し;
下付文字pは、0又は1であり;かつ
下付文字qは、0又は1である)。
（態様１０）
式(IVa)、式(IVb)、又は式(IVc)による、態様9記載の化合物:
（化７）
Figure 2024045283000578
。
（態様１１）
AA1が、リジン、グルタミン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸である、態様10記載
の化合物。
（態様１２）
それぞれ、式(Va)、(Vb)、(Vc)、又は(Vd)による、態様10記載の化合物:
（化８）
Figure 2024045283000579
(式中:
下付文字eは、各々の場合に、独立に、0～6の整数である)。
（態様１３）
RG1及びRG2が、各々の場合に、独立に、クリック化学残基である、態様9～12のいずれ
か一項記載の化合物。
（態様１４）
RG1及びRG2が、各々の場合に、独立に、トリアザオール(triazaole)又は縮合トリアゾ
ールを含む、態様9～12のいずれか一項記載の化合物。
（態様１５）
RG1及びRG2が、各々の場合に、独立に、
（化９）
Figure 2024045283000580
からなる群から選択され、ここで、
（化１０）
Figure 2024045283000581
が、該RG1又はRG2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、態様9～14のいずれ
かの化合物。
（態様１６）
HGが、
（化１１）
Figure 2024045283000582
であり、
ここで、
（化１２）
Figure 2024045283000583
が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、態様9～15のいずれか一項記
載の化合物。
（態様１７）
HGが、
（化１３）
Figure 2024045283000584
であり、ここで、
（化１４）
Figure 2024045283000585
が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、態様9～15のいずれか一項記
載の化合物。
（態様１８）
HGが、
（化１５）
Figure 2024045283000586
であり、ここで、
（化１６）
Figure 2024045283000587
が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、態様9～15のいずれか一項記
載の化合物。
（態様１９）
HGが、
（化１７）
Figure 2024045283000588
であり、ここで、
（化１８）
Figure 2024045283000589
が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、態様9～15のいずれか一項記
載の化合物。
（態様２０）
SP1及びSP2が、各々の場合に、独立に、非存在であるか、又はC1-6アルキレン、-NH-、
-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O
)-NH-(CH2)v-、(グリシン)4-セリン、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここ
で、下付文字eが0～4の整数であり、下付文字uが1～8の整数であり、かつ下付文字vが1～
8の整数である、態様9～19のいずれか一項記載の化合物。
（態様２１）
（化１９）
Figure 2024045283000590
が、
（化２０）
Figure 2024045283000591
Figure 2024045283000592
からなる群から選択され、ここで、
各々の
（化２１）
Figure 2024045283000593
が結合剤との結合であり;かつ
各々の
（化２２）
Figure 2024045283000594
がペイロード残基との結合である、
態様9～19のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体形態もしくはその位置異性
体もしくはその位置異性体の混合物。
（態様２２）
（化２３）
Figure 2024045283000595
が、
（化２４）
Figure 2024045283000596
Figure 2024045283000597
Figure 2024045283000598
Figure 2024045283000599
からなる群から選択され、ここで、
各々の
（化２５）
Figure 2024045283000600
が結合剤との結合であり;かつ
各々の
（化２６）
Figure 2024045283000601
がペイロード残基との結合である、
態様9～19のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体形態もしくはその位置異性
体もしくはその位置異性体の混合物。
（態様２３）
LLが式(LL1)によるものである、態様6記載の化合物:
（化２７）
Figure 2024045283000602
(式中、RAA1、RAA2、及びRAA3は、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、その少なくとも1つ
は、-(RG2)q-SP2-HGに直接的に又は間接的に結合している)。
（態様２４）
RAA1が、HGに直接的に又は間接的に結合している、リジン、グルタミン、グルタミン酸
、又はアスパラギン酸側鎖であり、かつRAA2及びRAA3が、それぞれ、バリン及びアラニン
側鎖又はバリン及びシトルリン側鎖のいずれかである、態様23記載の化合物。
（態様２５）
AA2が、
（化２８）
Figure 2024045283000603
であり、
ここで、RAA2、RAA3、RAA4、及びRAA5が、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、その少な
くとも1つが-(RG2)q-SP2-HGに直接的に又は間接的に結合しており、ここで、
（化２９）
Figure 2024045283000604
が、AA2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
態様9～12のいずれか一項記載の化合物。
（態様２６）
AA2が、
（化３０）
Figure 2024045283000605
であり、
ここで、
（化３１）
Figure 2024045283000606
が、AA2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
態様9～12のいずれか一項記載の化合物。
（態様２７）
下付文字eが4である、態様12～26のいずれか一項記載の化合物。
（態様２８）
前記結合剤(BA)が抗体又はその抗原結合断片である、態様1～27のいずれか一項記載の
化合物。
（態様２９）
前記結合剤(BA)が、AXL、BAFFR、BCMA、BCR-リスト構成要素、BDCA2、BDCA4、BTLA、BT
NL2、BTNL3、BTNL8、BTNL9、C10又はf54、CCR1、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR9、
CCR10、CD11c、CD137、CD138、CD14、CD168、CD177、CD19、CD20、CD209、CD209L、CD22
、CD226、CD248、CD25、CD27、CD274、CD276、CD28、CD30、CD300A、CD33、CD37、CD38、
CD4、CD40、CD44、CD45、CD46、CD48、CD5、CD52、CD55、CD56、CD59、CD62E、CD68、CD6
9、CD70、CD74、CD79a、CD79b、CD8、CD80、CD86、CD90.2、CD96、CLEC12A、CLEC12B、CL
EC7A、CLEC9A、CR1、CR3、CRTAM、CSF1R、CTLA4、CXCR1/2、CXCR4、CXCR5、DDR1、DDR2、
DEC-205、DLL4、DR6、FAP、FCamR、FCMR、FcR's、Fire、GITR、HHLA2、HLAクラスII、HVE
M、ICOSLG、IFNLR1、IL10R1、IL10R2、IL12R、IL13RA1、IL13RA2、IL15R、IL17RA、IL17R
B、IL17RC、IL17RE、IL20R1、IL20R2、IL21R、IL22R1、IL22RA、IL23R、IL27R、IL29R、I
L2Rg、IL31R、IL36R、IL3RA、IL4R、IL6R、IL5R、IL7R、IL9R、インテグリン、LAG3、LIF
R、MAG/シグレック-4、MMR、MSR1、NCR3LG1、NKG2D、NKp30、NKp46、PDCD1、PROKR1、PVR
、PVRIG、PVRL2、PVRL3、RELT、SIGIRR、シグレック-1、シグレック-10、シグレック-5、
シグレック-6、シグレック-7、シグレック-8、シグレック-9、SIRPA、SLAMF7、TACI、TCR
-リスト構成要素/会合体、PTCRA、TCRb、CD3z、CD3、TEK、TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3、TIG
IT、TLR2、TLR4、TROY、TSLPR、TYRO、VLDLR、VSIG4、及びVTCN1からなる群から選択され
る抗原に選択的な抗体又はその抗原結合断片である、態様1～27のいずれか一項記載の化
合物。
（態様３０）
PAが、ドラスタチン、オーリスタチン、メイタンシノイド、植物アルカロイド、タキサ
ン、ビンカアルカロイド、ステロイド、及び肝臓X受容体(LXR)モジュレーターからなる群
から選択される基の残基である、態様1～29のいずれか一項記載の化合物。
（態様３１）
（化３２）
Figure 2024045283000607
Figure 2024045283000608
Figure 2024045283000609
Figure 2024045283000610
Figure 2024045283000611
Figure 2024045283000612
Figure 2024045283000613
Figure 2024045283000614
Figure 2024045283000615
からなる群から選択される、態様1～30のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性
体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物
(ここで、
各々のAbは、抗体又はその抗原結合断片であり;
PAは、ペイロード残基であり;かつ
下付文字nは、1～30の整数である)。
（態様３２）
（化３３）
Figure 2024045283000616
Figure 2024045283000617
Figure 2024045283000618
Figure 2024045283000619
Figure 2024045283000620
Figure 2024045283000621
Figure 2024045283000622
Figure 2024045283000623
Figure 2024045283000624
Figure 2024045283000625
Figure 2024045283000626
Figure 2024045283000627
Figure 2024045283000628
Figure 2024045283000629
Figure 2024045283000630
Figure 2024045283000631
Figure 2024045283000632
Figure 2024045283000633
Figure 2024045283000634
Figure 2024045283000635
Figure 2024045283000636
Figure 2024045283000637
Figure 2024045283000638
Figure 2024045283000639
Figure 2024045283000640
Figure 2024045283000641
Figure 2024045283000642
Figure 2024045283000643
Figure 2024045283000644
Figure 2024045283000645
Figure 2024045283000646
Figure 2024045283000647
Figure 2024045283000648
Figure 2024045283000649
Figure 2024045283000650
Figure 2024045283000651
Figure 2024045283000652
Figure 2024045283000653
Figure 2024045283000654
Figure 2024045283000655
Figure 2024045283000656
Figure 2024045283000657
Figure 2024045283000658
Figure 2024045283000659
からなる群から選択される、態様1～30のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性
体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物
(ここで、
各々のAbは、抗体又はその抗原結合断片であり;かつ
下付文字nは、1～30の整数である)。
（態様３３）
BAが式(Ab-1)の修飾抗体である、態様1～32のいずれか一項記載の化合物
（化３４）
Figure 2024045283000660
(式中、
（化３５）
Figure 2024045283000661
は、Ab-1が該式中の隣接する基に結合している原子を示す)。
（態様３４）
（化３６）
Figure 2024045283000662
Figure 2024045283000663
Figure 2024045283000664
Figure 2024045283000665
Figure 2024045283000666
Figure 2024045283000667
Figure 2024045283000668
Figure 2024045283000669
Figure 2024045283000670
Figure 2024045283000671
Figure 2024045283000672
Figure 2024045283000673
Figure 2024045283000674
Figure 2024045283000675
Figure 2024045283000676
Figure 2024045283000677
Figure 2024045283000678
Figure 2024045283000679
Figure 2024045283000680
Figure 2024045283000681
Figure 2024045283000682
Figure 2024045283000683
Figure 2024045283000684
Figure 2024045283000685
Figure 2024045283000686
Figure 2024045283000687
Figure 2024045283000688
Figure 2024045283000689
Figure 2024045283000690
Figure 2024045283000691
Figure 2024045283000692
Figure 2024045283000693
Figure 2024045283000694
Figure 2024045283000695
Figure 2024045283000696
Figure 2024045283000697
からなる群から選択される、態様1～33のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性
体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物
(ここで、
各々のAbは、抗体又はその抗原結合断片であり;かつ
下付文字nは、1～30の整数である)。
（態様３５）
態様1～34のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬
として許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
（態様３６）
それを必要としている患者の疾患又は障害を治療する方法であって、該患者に、態様1
～34のいずれか一項記載の化合物、又は態様35記載の組成物を投与することを含む、前記
方法。
（態様３７）
少なくとも1つのペイロード部分に結合し、かつ共有結合性リンカーを介して少なくと
も1つの親水性残基に結合した反応性リンカーを含む化合物であって、該共有結合性リン
カーが、該反応性リンカー、該ペイロード部分、及び該親水性残基の各々に直接的に又は
間接的に結合している、前記化合物。
（態様３８）
式(VI)による、態様37記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体
異性体、もしくは誘導体:
（化３７）
Figure 2024045283000698
(式中:
RG'は、反応基であり;
Lは、三価リンカーであり;
HLは、親水性残基であり;かつ
PAは、ペイロード残基である)。
（態様３９）
式(VII)による、態様38記載の化合物:
（化３８）
Figure 2024045283000699
(式中:
LLは、三価リンカーであり;
RG'は、反応基であり;
RG2は、反応基残基であり;
SP1及びSP2は、各々の場合に、独立に、非存在、又はスペーサー基残基であり;
HGは、親水性残基であり;
PAは、ペイロード残基であり;かつ
下付文字qは、0又は1である)。
（態様４０）
式(VIII)による、態様39記載の化合物:
（化３９）
Figure 2024045283000700
(式中、
環Aは、トリアゾールに縮合しており、かつシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテ
ロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され;
ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシク
ロアルケニルは、アルキル、-OH、又は-NRaRbで任意に置換されており、ここで、Ra及びR
bの各々は、アルキル又は-Hである)。
（態様４１）
式(IX)による、態様39記載の化合物:
（化４０）
Figure 2024045283000701
(式中:
AA1は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり;
AA2は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;かつ
PABは、
（化４１）
Figure 2024045283000702
であり、ここで、
（化４２）
Figure 2024045283000703
は、該PABが該式中の隣接する基に結合している原子を示し;
下付文字pは、0又は1であり;かつ
下付文字qは、0又は1である)。
（態様４２）
式(IXa)、式(IXb)、又は式(IXc)による、態様41記載の化合物:
（化４３）
Figure 2024045283000704
。
（態様４３）
AA1が、リジン、グルタミン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸である、態様42記載
の化合物。
（態様４４）
式(Xa)、(Xb)、(Xc)、又は(Xd)による、態様42記載の化合物:
（化４４）
Figure 2024045283000705
(式中:
下付文字eは、各々の場合に、独立に、0～6の整数である)。
（態様４５）
RG'が、各々の場合に、独立に、クリック化学残基である、態様38～44のいずれか一項
記載の化合物。
（態様４６）
RG'が、各々の場合に、独立に、
（化４５）
Figure 2024045283000706
からなる群から選択され、ここで、
（化４６）
Figure 2024045283000707
が、該RG'が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
態様38～44のいずれか一項記載の化合物。
（態様４７）
RG2が、各々の場合に、独立に、
（化４７）
Figure 2024045283000708
からなる群から選択され、
ここで、
（化４８）
Figure 2024045283000709
が、RG2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
態様38～46のいずれか一項記載の化合物。
（態様４８）
HGが、
（化４９）
Figure 2024045283000710
であり、
ここで、
（化５０）
Figure 2024045283000711
が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
態様39～47のいずれか一項記載の化合物。
（態様４９）
HGが、
（化５１）
Figure 2024045283000712
であり、ここで、
（化５２）
Figure 2024045283000713
が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
態様39～47のいずれか一項記載の化合物。
（態様５０）
HGが、
（化５３）
Figure 2024045283000714
であり、ここで、
（化５４）
Figure 2024045283000715
が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
態様39～47のいずれか一項記載の化合物。
（態様５１）
HGが、
（化５５）
Figure 2024045283000716
であり、ここで、
（化５６）
Figure 2024045283000717
が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
態様39～47のいずれか一項記載の化合物。
（態様５２）
SP1及びSP2が、各々の場合に、独立に、非存在であるか、又はC1-6アルキレン、-NH-、
-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O
)-NH-(CH2)v-、(グリシン)4-セリン、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここ
で、下付文字eが0～4の整数であり、下付文字uが1～8の整数であり、かつ下付文字vが1～
8の整数である、態様39～51のいずれか一項記載の化合物。
（態様５３）
（化５７）
Figure 2024045283000718
が
（化５８）
Figure 2024045283000719
Figure 2024045283000720
Figure 2024045283000721
からなる群から選択される、態様39～52のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体
形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物
(ここで、各々の
（化５９）
Figure 2024045283000722
は、ペイロード残基との結合である)。
（態様５４）
（化６０）
Figure 2024045283000723
が:
（化６１）
Figure 2024045283000724
Figure 2024045283000725
Figure 2024045283000726
Figure 2024045283000727
からなる群から選択される、態様39～52のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体
形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物
(ここで、各々の
（化６２）
Figure 2024045283000728
は、ペイロード残基との結合である)。
（態様５５）
LLが式(LL1)によるものである、態様39記載の化合物:
（化６３）
Figure 2024045283000729
(式中、RAA1、RAA2、及びRAA3は、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、その少なくとも1つ
は、-(RG2)q-SP2-HGに直接的に又は間接的に結合している)。
（態様５６）
RAA1が、HGに直接的に又は間接的に結合している、リジン、グルタミン、グルタミン酸
、又はアスパラギン酸側鎖であり、かつRAA2及びRAA3が、それぞれ、バリン及びアラニン
側鎖又はバリン及びシトルリン側鎖のいずれかである、態様55記載の化合物。
（態様５７）
AA2が、
（化６４）
Figure 2024045283000730
であり、ここで、RAA2、RAA3、RAA4、及びRAA5が、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、そ
の少なくとも1つが-(RG2)q-SP2-HGに直接的に又は間接的に結合しており、ここで、
（化６５）
Figure 2024045283000731
が、AA2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
態様41～54のいずれか一項記載の化合物。
（態様５８）
AA2が、
（化６６）
Figure 2024045283000732
であり、ここで、
（化６７）
Figure 2024045283000733
が、AA2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
態様41～54のいずれか一項記載の化合物。
（態様５９）
下付文字eが4である、態様44～52のいずれか一項記載の化合物。
（態様６０）
PAが、ドラスタチン、オーリスタチン、メイタンシノイド、植物アルカロイド、タキサ
ン、ビンカアルカロイド、ステロイド、及び肝臓X受容体(LXR)モジュレーターからなる群
から選択される基の残基である、態様37～59のいずれか一項記載の化合物。
（態様６１）
（化６８）
Figure 2024045283000734
Figure 2024045283000735
Figure 2024045283000736
Figure 2024045283000737
Figure 2024045283000738
Figure 2024045283000739
Figure 2024045283000740
からなる群から選択され、ここで、PAがペイロード残基である、
態様37～60のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体
もしくはその位置異性体の混合物。
（態様６２）
（化６９）
Figure 2024045283000741
Figure 2024045283000742
Figure 2024045283000743
Figure 2024045283000744
Figure 2024045283000745
Figure 2024045283000746
Figure 2024045283000747
Figure 2024045283000748
Figure 2024045283000749
Figure 2024045283000750
Figure 2024045283000751
Figure 2024045283000752
Figure 2024045283000753
Figure 2024045283000754
Figure 2024045283000755
Figure 2024045283000756
Figure 2024045283000757
Figure 2024045283000758
Figure 2024045283000759
Figure 2024045283000760
Figure 2024045283000761
Figure 2024045283000762
Figure 2024045283000763
Figure 2024045283000764
Figure 2024045283000765
Figure 2024045283000766
Figure 2024045283000767
Figure 2024045283000768
Figure 2024045283000769
Figure 2024045283000770
Figure 2024045283000771
Figure 2024045283000772
Figure 2024045283000773
Figure 2024045283000774
Figure 2024045283000775
Figure 2024045283000776
Figure 2024045283000777
Figure 2024045283000778
Figure 2024045283000779
Figure 2024045283000780
Figure 2024045283000781
Figure 2024045283000782
からなる群から選択される、態様37～60のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体
形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物。
（態様６３）
結合剤を、態様37～62に記載の化合物と、該結合剤と該化合物の結合を形成するのに好
適な条件下で接触させる工程を含む、態様1記載の化合物を調製する方法。
（態様６４）
前記結合剤が、アジド基
（化７０）
Figure 2024045283000783
を含む修飾された結合剤であり、ここで、
（化７１）
Figure 2024045283000784
が、アジドが該式中に隣接する基に結合している原子を示す、
態様63記載の方法。
（態様６５）
リンカーに結合した、態様37～62記載のいずれかの化合物を含むリンカー-ペイロード
。
（態様６６）
前記ペイロードの酸素又は一級もしくは二級窒素に結合した、態様37～62記載のいずれ
かの化合物を含むリンカー-ペイロード。
（態様６７）
抗体又はその抗原結合断片に結合した、態様1～66記載のいずれかの化合物又はリンカ
ー-ペイロードを含む抗体-薬物-コンジュゲート。
（態様６８）
対象の増殖性疾患、代謝性疾患、炎症、又は神経変性疾患を治療する方法であって、該
対象に、態様1～35記載のいずれかの化合物又は医薬組成物の有効治療量を投与すること
を含む、前記方法。
（態様６９）
対象の疾患、障害、又は疾病の治療のための方法であって、該対象に、態様1～35記載
のいずれかの化合物又は医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、前記方法。
（態様７０）
対象の増殖性疾患の治療のための方法であって、該対象に、態様1～35記載のいずれか
の化合物又は医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、前記方法。
（態様７１）
対象の代謝性疾患の治療のための方法であって、該対象に、態様1～35記載のいずれか
の化合物又は医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、前記方法。
（態様７２）
対象の炎症の治療のための方法であって、該対象に、態様1～35記載のいずれかの化合
物又は医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、前記方法。
（態様７３）
対象の神経変性疾患の治療のための方法であって、該対象に、態様1～35記載のいずれ
かの化合物又は医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、前記方法。

Claims (52)

  1. 式(III)による化合物又はその医薬として許容し得る溶媒和物、立体異性体、トリアゾ
    ール結合位置異性体、トリアゾール結合位置異性体の混合物、もしくは塩:
    Figure 2024045283000785
     (式中、
    BAは、結合剤であり;
    環Aは、トリアゾールに縮合しており、かつシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテ
    ロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され;
    ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシク
    ロアルケニルは、アルキル、-OH、又は-NRaRbで任意に置換されており、ここで、Ra及びR
    bの各々は、アルキル又はHであり;
    SP1及びSP2は、独立に、非存在であるか、又は、C1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、-(CH
    2-CH2-O)e-、-NH-(CH2-CH2-O)e-CH2-CH2-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-
    、及び(グリシン)4-セリンからなる群から選択されるスペーサー基残基であり、ここで、
    下付文字eは0～4の整数であり、下付文字uは1～8の整数であり、かつ下付文字vは1～8の
    整数であり;
    PAは、ペイロード残基であり;
    LLは、-AA1-AA2-(PAB)pであり;
    AA1は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり;
    AA2は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;
    PABは、
    Figure 2024045283000786
     であり、ここで、
    Figure 2024045283000787
     は、該PABが該式中の隣接する基に結合している原子を示し;
    下付文字pは、0又は1であり;
    下付文字nは1～30の整数であり;かつ
    HGは、
    Figure 2024045283000788
     であり;
    ここで、
    Figure 2024045283000789
     は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す)。
  2. 下付文字nが1、2、3又は4である、請求項1記載の化合物。
  3. Figure 2024045283000790
     が、各々の場合に、独立に、
    Figure 2024045283000791
     からなる群から選択され、ここで、
    Figure 2024045283000792
     が、
    Figure 2024045283000793
     が、該式中の隣接する基に結合している原子を示す、請求項1又は2記載の化合物。
  4. HGが、
    Figure 2024045283000794
     であり、ここで、
    Figure 2024045283000795
     が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、請求項1～3のいずれか一項記
    載の化合物。
  5. HGが、
    Figure 2024045283000796
     であり、
    ここで、
    Figure 2024045283000797
     が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、請求項1～3のいずれか一項記
    載の化合物。
  6. SP1及びSP2が、各々の場合に、独立に、非存在であるか、又はC1-6アルキレン、-C(O)-
    、-(CH2-CH2-O)e-、及び-C(O)-NH-(CH2)v-からなる群から選択され、ここで、下付文字e
    が0～4の整数であり、かつ下付文字vが1～8の整数である、請求項1～5のいずれか一項記
    載の化合物。
  7. Figure 2024045283000798
     が、
    Figure 2024045283000799
    Figure 2024045283000800
    Figure 2024045283000801
    からなる群から選択され、ここで、
    各々の
    Figure 2024045283000802
     が結合剤との結合であり;かつ
    各々の
    Figure 2024045283000803
     がペイロード残基との結合である、
    請求項1記載の化合物、又はその立体異性体形態もしくはそのトリアゾール結合位置異性
    体もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物。
  8. Figure 2024045283000804
     が、
    Figure 2024045283000805
     からなる群から選択され、ここで、
    各々の
    Figure 2024045283000806
     が結合剤との結合であり;かつ
    各々の
    Figure 2024045283000807
     がペイロード残基との結合である、
    請求項1記載の化合物、又はその立体異性体形態もしくはそのトリアゾール結合位置異性
    体もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物。
  9. LLが式(LL1)によるものである、請求項1記載の化合物:
    Figure 2024045283000808
     (式中、RAA1、RAA2、及びRAA3は、各々独立に、アミノ酸側鎖残基であり、かつRAA1は、
    Figure 2024045283000809
     に結合しており、ここで、
    Figure 2024045283000810
     は、該式中の隣接する基に結合しているA環中の原子を示す)。
  10. RAA1が、
    Figure 2024045283000811
     に結合している、リジン、グルタミン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸側鎖残基であ
    り、かつRAA2及びRAA3が、それぞれ、バリン及びアラニン側鎖又はバリン及びシトルリン
    側鎖のいずれかであり、ここで、
    Figure 2024045283000812
     が、該式中の隣接する基に結合しているA環中の原子を示す、請求項9記載の化合物。
  11. AA2が、
    Figure 2024045283000813
     であり、
    ここで、RAA2、RAA3、RAA4、及びRAA5が、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、ここで、
    Figure 2024045283000814
     が、AA2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
    請求項1～6のいずれか一項記載の化合物。
  12. AA2が、
    Figure 2024045283000815
     であり、
    ここで、
    Figure 2024045283000816
     が、AA2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
    請求項11記載の化合物。
  13. 下付文字eが4である、請求項1～6及び9～12のいずれか一項記載の化合物。
  14. 前記結合剤(BA)が抗体又はその抗原結合断片である、請求項1～13のいずれか一項記載
    の化合物。
  15. 前記結合剤(BA)が、AXL、BAFFR、BCMA、BCR-リスト構成要素、BDCA2、BDCA4、BTLA、BT
    NL2、BTNL3、BTNL8、BTNL9、C10又はf54、CCR1、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR9、
    CCR10、CD11c、CD137、CD138、CD14、CD168、CD177、CD19、CD20、CD209、CD209L、CD22
    、CD226、CD248、CD25、CD27、CD274、CD276、CD28、CD30、CD300A、CD33、CD37、CD38、
    CD4、CD40、CD44、CD45、CD46、CD48、CD5、CD52、CD55、CD56、CD59、CD62E、CD68、CD6
    9、CD70、CD74、CD79a、CD79b、CD8、CD80、CD86、CD90.2、CD96、CLEC12A、CLEC12B、CL
    EC7A、CLEC9A、CR1、CR3、CRTAM、CSF1R、CTLA4、CXCR1/2、CXCR4、CXCR5、DDR1、DDR2、
    DEC-205、DLL4、DR6、FAP、FCamR、FCMR、FcR's、Fire、GITR、HHLA2、HLAクラスII、HVE
    M、ICOSLG、IFNLR1、IL10R1、IL10R2、IL12R、IL13RA1、IL13RA2、IL15R、IL17RA、IL17R
    B、IL17RC、IL17RE、IL20R1、IL20R2、IL21R、IL22R1、IL22RA、IL23R、IL27R、IL29R、I
    L2Rg、IL31R、IL36R、IL3RA、IL4R、IL6R、IL5R、IL7R、IL9R、インテグリン、LAG3、LIF
    R、MAG/シグレック-4、MMR、MSR1、NCR3LG1、NKG2D、NKp30、NKp46、PDCD1、PROKR1、PVR
    、PVRIG、PVRL2、PVRL3、RELT、SIGIRR、シグレック-1、シグレック-10、シグレック-5、
    シグレック-6、シグレック-7、シグレック-8、シグレック-9、SIRPA、SLAMF7、TACI、TCR
    -リスト構成要素/会合体、PTCRA、TCRb、CD3z、CD3、TEK、TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3、TIG
    IT、TLR2、TLR4、TROY、TSLPR、TYRO、VLDLR、VSIG4、及びVTCN1からなる群から選択され
    る抗原に選択的な抗体又はその抗原結合断片である、請求項1～14のいずれか一項記載の
    化合物。
  16. PAが、ドラスタチン、オーリスタチン、メイタンシノイド、植物アルカロイド、タキサ
    ン、ビンカアルカロイド、ステロイド、及び肝臓X受容体(LXR)モジュレーターからなる群
    から選択される基の残基である、請求項1～15のいずれか一項記載の化合物。
  17. Figure 2024045283000817
    Figure 2024045283000818
    からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、又はその立体異性体形態もしくはそ
    のトリアゾール結合位置異性体もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物
    (ここで、
    各々のAbは、抗体又はその抗原結合断片であり;
    PAは、ペイロード残基であり;かつ
    下付文字nは、1～30の整数である)。
  18. Figure 2024045283000819
    Figure 2024045283000820
    Figure 2024045283000821
    Figure 2024045283000822
    Figure 2024045283000823
    Figure 2024045283000824
    Figure 2024045283000825
    Figure 2024045283000826
    Figure 2024045283000827
    Figure 2024045283000828
    Figure 2024045283000829
    Figure 2024045283000830
    からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、又はその立体異性体形態もしくはそ
    のトリアゾール結合位置異性体もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物
    (ここで、
    各々のAbは、抗体又はその抗原結合断片であり;かつ
    下付文字nは、1～30の整数である)。
  19. BAが式(Ab-1)の修飾抗体である、請求項1～16のいずれか一項記載の化合物
    Figure 2024045283000831
     (式中、
    Figure 2024045283000832
     は、Ab-1が該式中の隣接する基に結合している原子を示す)。
  20. Figure 2024045283000833
    Figure 2024045283000834
    Figure 2024045283000835
    Figure 2024045283000836
    Figure 2024045283000837
    Figure 2024045283000838
    からなる群から選択される化合物、又はその立体異性体形態もしくはそのトリアゾール結
    合位置異性体もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物
    (ここで、
    各々のAbは、抗体又はその抗原結合断片であり;かつ
    下付文字nは、1～30の整数である)。
  21. Figure 2024045283000839
    Figure 2024045283000840
    Figure 2024045283000841
    からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、又はその立体異性体形態、そのトリ
    アゾール結合位置異性体、もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物。
  22. 請求項1～21のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む、
    医薬組成物。
  23. それを必要としている患者の疾患又は障害を治療するための医薬組成物であって、請求
    項1～21のいずれか一項記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
  24. 式(VIII)による化合物:
    Figure 2024045283000842
     (式中、
    環Aは、トリアゾールに縮合しており、かつシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテ
    ロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され;
    ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシク
    ロアルケニルは、アルキル、-OH、又は-NRaRbで任意に置換されており、ここで、Ra及びR
    bの各々は、アルキル又は-Hであり;
    RG’は、
    Figure 2024045283000843
     から選択される反応基であり、ここで、
    Figure 2024045283000844
     は、該RG’が該式中の隣接する基に結合している原子を示し;
    SP1及びSP2は、独立に、非存在であるか、又は、C1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、-(CH
    2-CH2-O)e-、-NH-(CH2-CH2-O)e-CH2-CH2-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-
    、及び(グリシン)4-セリンからなる群から選択されるスペーサー基残基であり、ここで、
    下付文字eは0～4の整数であり、下付文字uは1～8の整数であり、かつ下付文字vは1～8の
    整数であり;
    PAは、ペイロード残基であり;
    LLは、-AA1-AA2-(PAB)pであり;
    AA1は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり;
    AA2は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;かつ
    PABは、
    Figure 2024045283000845
     であり、ここで、
    Figure 2024045283000846
     は、該PABが該式中の隣接する基に結合している原子を示し;かつ
    下付文字pは、0又は1であり;
    かつ、HGは、以下:
    Figure 2024045283000847
     から選択される親水性残基であり;
    ここで、
    Figure 2024045283000848
     は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す)、又はその立体異性体形態、
    そのトリアゾール結合位置異性体、もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物。
  25. AA1が、リジン、グルタミン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸の残基である、請求
    項24記載の化合物。
  26. RG'が、各々の場合に、独立に、
    Figure 2024045283000849
     からなる群から選択され、ここで、
    Figure 2024045283000850
     が、該RG'が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
    請求項24又は25記載の化合物。
  27. Figure 2024045283000851
     が、各々の場合に、独立に、
    Figure 2024045283000852
     からなる群から選択され、
    ここで、
    Figure 2024045283000853
     が、
    Figure 2024045283000854
     が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
    請求項24～26のいずれか一項記載の化合物。
  28. HGが、
    Figure 2024045283000855
     であり、
    ここで、
    Figure 2024045283000856
     が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
    請求項24～27のいずれか一項記載の化合物。
  29. HGが
    Figure 2024045283000857
     であり、
    ここで、
    Figure 2024045283000858
     が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、請求項24～27のいずれか一項
    記載の化合物。
  30. SP1及びSP2が、各々の場合に、独立に、非存在であるか、又はC1-6アルキレン、-C(O)-
    、-(CH2-CH2-O)e-、及び-C(O)-NH-(CH2)v-からなる群から選択され、ここで、下付文字e
    が0～4の整数であり、かつ下付文字vが1～8の整数である、請求項24～29のいずれか一項
    記載の化合物。
  31. Figure 2024045283000859
     が
    Figure 2024045283000860
    Figure 2024045283000861
    Figure 2024045283000862
    からなる群から選択される、請求項24記載の化合物又はその立体異性体形態もしくはその
    トリアゾール結合位置異性体もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物
    (ここで、各々の
    Figure 2024045283000863
     は、ペイロード残基との結合である)。
  32. Figure 2024045283000864
     が:
    Figure 2024045283000865
     からなる群から選択される、請求項24記載の化合物又はその立体異性体形態もしくはその
    トリアゾール結合位置異性体もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物
    (ここで、各々の
    Figure 2024045283000866
     は、ペイロード残基との結合である)。
  33. LLが式(LL1)によるものである、請求項24記載の化合物:
    Figure 2024045283000867
     (式中、RAA1、RAA2、及びRAA3は、各々独立に、アミノ酸側鎖残基であり、かつRAA1は、
    Figure 2024045283000868
     に結合しており、ここで、
    Figure 2024045283000869
     は、該式中の隣接する基に結合しているA環中の原子を示す)。
  34. RAA1が、
    Figure 2024045283000870
     に結合している、リジン、グルタミン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸側鎖残基であ
    り、かつRAA2及びRAA3が、それぞれ、バリン及びアラニン側鎖又はバリン及びシトルリン
    側鎖のいずれかであり、ここで、
    Figure 2024045283000871
     が、該式中の隣接する基に結合しているA環中の原子を示す、請求項33記載の化合物。
  35. AA2が、
    Figure 2024045283000872
     であり、ここで、RAA2、RAA3、RAA4、及びRAA5が、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、こ
    こで、
    Figure 2024045283000873
     が、AA2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
    請求項24～30及び33～34のいずれか一項記載の化合物。
  36. AA2が、
    Figure 2024045283000874
     であり、ここで、
    Figure 2024045283000875
     が、AA2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
    請求項35記載の化合物。
  37. 下付文字eが4である、請求項24～30及び33～36のいずれか一項記載の化合物。
  38. PAが、ドラスタチン、オーリスタチン、メイタンシノイド、植物アルカロイド、タキサ
    ン、ビンカアルカロイド、ステロイド、及び肝臓X受容体(LXR)モジュレーターからなる群
    から選択される基の残基である、請求項24～37のいずれか一項記載の化合物。
  39. Figure 2024045283000876
     からなる群から選択され、ここで、PAがペイロード残基である、
    請求項24記載の化合物又はその立体異性体形態もしくはそのトリアゾール結合位置異性体
    もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物。
  40. Figure 2024045283000877
    Figure 2024045283000878
    Figure 2024045283000879
    Figure 2024045283000880
    からなる群から選択される、請求項24記載の化合物又はその立体異性体形態もしくはその
    トリアゾール結合位置異性体もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物。
  41. Figure 2024045283000881
    Figure 2024045283000882
    からなる群から選択される、請求項24記載の化合物、又はその立体異性体形態、もしくは
    そのトリアゾール結合位置異性体、もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物。
  42. 結合剤を、請求項24～41のいずれか一項記載の化合物と、該結合剤と該化合物の結合を
    形成するのに好適な条件下で接触させる工程を含む、請求項1記載の化合物を調製する方
    法。
  43. 前記結合剤が、アジド基
    Figure 2024045283000883
     を含む修飾された結合剤であり、ここで、
    Figure 2024045283000884
     が、アジド基が該式中に隣接する基に結合している原子を示す、
    請求項42記載の方法。
  44. リンカーに結合した、請求項24～41のいずれか一項記載の化合物を含むリンカー-ペイ
    ロード。
  45. 前記ペイロードの酸素又は一級もしくは二級窒素に結合した、請求項24～41のいずれか
    一項記載の化合物を含むリンカー-ペイロード。
  46. 抗体又はその抗原結合断片に結合した、請求項44又は45記載のリンカー-ペイロードを
    含む、抗体-薬物-コンジュゲート。
  47. 対象の増殖性疾患の治療のための医薬組成物であって、請求項1～23のいずれか一項記
    載の化合物を含む、前記医薬組成物。
  48. 対象の代謝性疾患の治療のための医薬組成物であって、請求項1～23のいずれか一項記
    載の化合物を含む、前記医薬組成物。
  49. 対象の炎症の治療のための医薬組成物であって、請求項1～23のいずれか一項記載の化
    合物を含む、前記医薬組成物。
  50. 対象の神経変性疾患の治療のための医薬組成物であって、請求項1～23のいずれか一項
    記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
  51. Figure 2024045283000885
    Figure 2024045283000886
    Figure 2024045283000887
    からなる群から選択される化合物、又はその立体異性体形態、そのトリアゾール結合位置
    異性体、もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物
    （ここで、
    HGは、
    Figure 2024045283000888
     であり、
    Bは、結合剤であり、
    Pは、ペイロード残基であり、
    Figure 2024045283000889
     は、該結合剤との結合であり、
    Figure 2024045283000890
     は、該ペイロード残基との結合であり、
    Abは、抗体又はその抗原結合断片であり、
    PAは、ペイロード残基であり、かつ
    下付文字nは、1～30の整数である）。
  52. Figure 2024045283000891
     からなる群から選択される化合物、又はその立体異性体形態
    （ここで、
    HGは、
    Figure 2024045283000892
     であり、
    Pは、ペイロード残基であり、
    Figure 2024045283000893
     は、該ペイロード残基との結合であり、かつ
    PAは、ペイロード残基である）。
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