JP7426931B2 - 抗体薬物コンジュゲートのための親水性リンカー - Google Patents

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Description

このPCT国際出願は、2018年5月9日に出願された米国仮出願第62/669,034号; 2017年11月7日に出願されたPCT国際出願PCT/US17/60434号(WO 2018/089373号として公開されている);及び2017年11月7日に出願された米国非仮出願第15/806,197号(US 2018/0155389号として公開されている)に対する優先権の恩典を主張し;全ての該出願の内容は、あらゆる目的のために、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる。
(分野)
本明細書に提供されるのは、新規のタンパク質、例えば、抗体、親水性可溶化基、及び/又は親水性可溶化基を含むリンカーを含む薬物コンジュゲート、並びに親水性可溶化基及び/又はそのリンカーを含むタンパク質薬物コンジュゲートを投与することを含む、疾患、障害、及び疾病を治療するための方法である。
(背景)
抗体-薬物コンジュゲート(ADC)は、生体活性小分子にコンジュゲートされている抗体である。ADCは、効力のある薬物を標的発現細胞に選択的に送達し、オフターゲット副作用及び/又は毒性の潜在的な低下、並びに治療指数の改善をもたらす。多くのペイロード(すなわち、薬物)の親油性の性質は、該ペイロードが標的細胞に効率的に送達されないという点で、ADCの特性に悪影響を及ぼし得る。親油性ペイロードの低いバイオアベイラビリティは、ADC治療の治療域を狭め得る。さらに、ペイロードの疎水性の性質は、水性条件で行われる反応である、抗体に対するそのコンジュゲーションに課題を示し得る。したがって、親油性ペイロードをコンジュゲートする実現可能性、生物学的標的の調節の改善、バイオアベイラビリティの改善、及び治療域の改善を可能にする、タンパク質コンジュゲート、例えば、ADCのための親水性リンカーの開発が引き続き必要である。
(概要)
本明細書に提供されるのは、例えば、限定されないが、代謝性疾患、増殖性疾患、並びに他の疾患及び疾病を含む、疾患、疾病、及び障害の治療に有用な化合物である。
一実施態様において、本明細書に示されるのは、少なくとも1つのペイロード部分に連結され、かつ共有結合性リンカーを介して少なくとも1つの親水性部分に連結されたタンパク質結合剤:を含み、ここで、該共有結合性リンカーが、該結合剤、該ペイロード部分、及び該親水性部分の各々に直接的に又は間接的に結合している、化合物又はその医薬として許容し得る塩である。
別の実施態様において、本明細書に示されるのは、少なくとも1つのペイロード部分に連結され、かつ共有結合性リンカーを介して少なくとも1つの親水性部分に連結された反応基:を含み、ここで、該共有結合性リンカーが、該反応基、該ペイロード部分、及び該親水性部分の各々に直接的に又は間接的に結合している、化合物である。
別の実施態様において、本明細書に示されるのは、抗体又はその抗原結合断片に結合した、上記の及び本明細書に記載される、化合物を有する抗体-薬物コンジュゲートである。
別の実施態様において、本明細書に示されるのは、それを必要としている患者の疾患、疾病、又は障害を治療する方法であって、該患者に、本明細書に示される化合物を投与することを含む、方法である。また提供されるのは、本明細書に示される疾患、疾病、又は障害を治療するための本明細書に示される化合物の使用である。さらに提供されるのは、本明細書に示される疾患、疾病、又は障害を治療するための薬剤の製造のための本明細書に示される化合物の使用である。いくつかの実施態様において、該化合物は、抗体-薬物コンジュゲートである。
別の実施態様において、本明細書に示されるのは、抗体-薬物コンジュゲートを調製する方法であって、結合剤を、本明細書に示されるリンカー-ペイロード化合物と、該結合剤と該リンカー-ペイロード化合物の結合を形成するのに好適な条件下で接触させる工程を含む、方法である。
(図面の簡単な説明)
図1は、3つの異なるタイプのペイロード化合物を示している。
図2は、化合物1a、1c、1e、1f、1i、1j、1k、1m、1q、Ib、Id、Ie-1、If-1、IIb、IIId、IIIe、及びIVbを調製するための合成プロセスを示している。
図3は、化合物1h、1l、Ig、及びIh-1を調製するための合成プロセスを示している。
図4は、ペイロードB及びCを調製するための合成プロセスを示している。
図5は、ペイロードDを調製するための合成プロセスを示している。
図6は、中間体3a、3b、3c、及び3gを調製するための一般的な合成手順Aを示している。
図7は、中間体3d及び3fを調製するための一般的な合成手順を示している。
図8は、中間体3eの調製のための合成プロセスを示している。
図9は、中間体4aの調製のための合成プロセスを示している。
図10は、中間体4bの調製のための合成プロセスを示している。
図11は、中間体5a～gの調製のための合成プロセスを示している。
図11Aは、中間体10aの調製のための合成プロセスを示している。
図11Bは、中間体10bの調製のための合成プロセスを示している。
図11Cは、中間体10a、10b、10c、及び10dの調製のための合成プロセスを示している。
図12は、中間体6cの調製のための合成プロセスを示している。
図13は、中間体6dの調製のための合成プロセスを示している。
図13Aは、中間体6bの調製のための合成プロセスを示している。
図13Bは、中間体6fの調製のための合成プロセスを示している。
図14は、中間体7a、7c、7e、7f、7i、7k、7m、7q、7ab、7ad、7ae、7bb、7cb、及び7fbを調製するための一般的な合成手順Eを示している。
図15は、中間体7h及び7lを調製するための一般的な合成手順Fを示している。
図15Aは、中間体7ahを調製するための一般的な合成手順を示している。
図15Bは、中間体8cを調製するための合成手順を示している。
図16は、化合物1aを調製するための一般的な合成手順Gを示している。
図17は、化合物1a、1c、1e、1f、1h、1i、1j、1k、1l、1m、1q、Ib、Id、If-1、IIb、IIId、IIIe、及びIVbを調製するための一般的な合成手順Hを示している。
図18は、遊離ペイロードを放出するリンカー-ペイロードのカテプシンB切断のための切断性部分を示している。
図18Aは、Ig及びIh-1を調製するための合成手順を示している。
図18Bは、遊離ペイロードを放出するリンカー-ペイロードのカテプシンB切断のための切断性部分を示している。
図19は、抗体薬物コンジュゲーションのための一般的な合成手順の1つの例を示している。
図20は、本明細書に示される方法でd-Lysの代わりに使用し得る試薬を示している。
(詳細な説明)
本明細書に提供されるのは、対象の、例えば、脂質異常症、代謝性疾患、炎症、又は神経変性疾患を治療するのに有用な化合物、組成物、及び方法である。
本発明を説明する前に、本発明は、記載されている特定の方法及び実験条件に限定されるものではなく、したがって、方法及び条件は、様々に異なり得ることが理解されるべきである。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用される専門用語は、単に特定の実施態様を説明する目的のためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されるべきである。
別途定義されない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的用語は全て、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定の列挙された数値に関して使用されるとき、その値が列挙された値と1％以下だけ異なり得ることを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、「約100」という表現は、99及び101並びにその間の全ての値(例えば、99.1、99.2、99.3、99.4など)を含む。
本明細書に記載されるものと同様又は同等の任意の方法及び材料を本発明の実施又は試験で使用することができるが、好ましい方法及び材料がここに記載される。本明細書で言及される全ての特許、出願、及び非特許刊行物は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる。
(定義)
本明細書に提供される化合物に言及する場合、以下の用語は、別途示されない限り、以下の意味を有する。別途定義されない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的用語は全て、当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に提供される用語について複数の定義がある場合、別途明記されない限り、これらの定義が優先する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、一価及び飽和炭化水素ラジカル部分を指す。アルキルは、任意に置換されており、線状、分岐状、又は環状、すなわち、シクロアルキルであることができる。アルキルとしては、1～20個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C1-20アルキル; 1～12個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C1-12アルキル; 1～8個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C1-8アルキル; 1～6個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C1-6アルキル;及び1～3個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C1-3アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、i-ブチル、ペンチル部分、ヘキシル部分、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。ペンチル部分としては、n-ペンチル及びi-ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘキシル部分としては、n-ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。別途指定されない限り、アルキレンは、1～20個の炭素原子を含むが、これらに限定されない。アルキレン基は、アルキルについて本明細書に記載されている通りに任意に置換されている。いくつかの実施態様において、アルキレンは、置換されていない。
その立体化学を特定しないアミノ酸又はアミノ酸残基の表記は、L型のアミノ酸、D型のアミノ酸、又はこれらのラセミ混合物を包含することが意図される。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、上で定義されているようなアルキルを指し、ここで、該アルキルは、ハロゲン、例えば、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、又はヨウ素(I)から選択される少なくとも1つの置換基を含む。ハロアルキルの例としては、-CF3、-CH2CF3、-CCl2F、及び-CCl3が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、少なくとも2つの炭素原子及び1以上の非芳香族炭素-炭素二重結合を含有する一価炭化水素ラジカル部分を指す。アルケニルは、任意に置換されており、線状、分岐状、又は環状であることができる。アルケニルとしては、2～20個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-20アルケニル; 2～12個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-12アルケニル; 2～8個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-8アルケニル; 2～6個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-6アルケニル;及び2～4個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-4アルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル部分の例としては、ビニル、プロペニル、ブテニル、及びシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、少なくとも2つの炭素原子及び1以上の炭素-炭素三重結合を含有する一価炭化水素ラジカル部分を指す。アルキニルは、任意に置換されており、線状、分岐状、又は環状であることができる。アルキニルとしては、2～20個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-20アルキニル; 2～12個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-12アルキニル; 2～8個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-8アルキニル; 2～6個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-6アルキニル;及び2～4個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-4アルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル部分の例としては、エチニル、プロピニル、及びブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、一価及び飽和炭化水素ラジカル部分を指し、ここで、該炭化水素は酸素原子との単結合を含み、かつ該ラジカルは酸素原子上に位置し、例えば、エトキシの場合、CH3CH2-O・である。アルコキシ置換基は、それが該アルコキシ置換基のこの酸素原子を介して置換する化合物に結合する。アルコキシは、任意に置換されており、線状、分岐状、又は環状、すなわち、シクロアルコキシであることができる。アルコキシとしては、1～20個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-20アルコキシ; 1～12個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-12アルコキシ; 1～8個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-8アルコキシ; 1～6個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-6アルコキシ;及び1～3個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-3アルコキシが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、i-ブトキシ、ペントキシ部分、ヘキソキシ部分、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、及びシクロヘキソキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、上で定義されているようなアルコキシを指し、ここで、該アルコキシは、ハロゲン、例えば、F、Cl、Br、又はIから選択される少なくとも1つの置換基を含む。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、環原子が炭素原子である芳香族化合物のラジカルである一価部分を指す。アリールは、任意に置換されており、単環式又は多環式、例えば、二環式もしくは三環式であることができる。アリール部分の例としては、6～20個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-20アリール; 6～15個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-15アリール、及び6～10個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-10アリールが挙げられるが、これらに限定されない。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、及びピレニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」は、アルキル化合物のラジカルである一価部分を指し、ここで、該アルキル化合物は、芳香族置換基で置換されている、すなわち、芳香族化合物は、アルキル基との単結合を含み、かつ該ラジカルは、該アルキル基上に位置する。アリールアルキル基は、アルキル基を介して、図示されている化学構造に結合する。アリールアルキルは、構造、例えば、
Figure 0007426931000001
 (ここで、Bは、芳香族部分、例えば、フェニルである)によって表すことができる。アリールアルキルは任意に置換されている、すなわち、アリール基及び/又はアルキル基は、本明細書に開示されているように置換されることができる。アリールアルキルの例としては、ベンジルが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルキルアリール」は、アリール化合物のラジカルである一価部分を指し、ここで、該アリール化合物はアルキル置換基で置換されている、すなわち、アリール化合物は、アルキル基との単結合を含み、かつ該ラジカルは、該アリール基上に位置する。アルキルアリール基は、アリール基を介して、図示されている化学構造に結合する。アルキルアリールは、構造、例えば、
Figure 0007426931000002
 (ここで、Bは、芳香族部分、例えば、フェニルである)によって表すことができる。アルキルアリールは任意に置換されている、すなわち、アリール基及び/又はアルキル基は、本明細書に開示されているように置換されることができる。アルキルアリールの例としては、トルイルが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」は、環原子が炭素原子であり、かつ該環が酸素ラジカルと置換されている芳香族化合物のラジカルである一価部分を指す、すなわち、該芳香族化合物は、酸素原子との単結合を含み、かつ該ラジカルは、該酸素原子上に位置し、例えば、フェノキシの場合、
Figure 0007426931000003
 である。アリールオキシ置換基は、それがこの酸素原子を介して置換する化合物に結合する。アリールオキシは、任意に置換されている。アリールオキシとしては、6～20個の環炭素原子を有するラジカル、すなわち、C6-20アリールオキシ; 6～15個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-15アリールオキシ、及び6～10個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-10アリールオキシが挙げられるが、これらに限定されない。アリールオキシ部分の例としては、フェノキシ、ナフトキシ、及びアントロキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「RaRbN-アリールオキシ」は、環原子が炭素原子であり、かつ該環が少なくとも1つのRaRbN-置換基及び少なくとも1つの酸素ラジカルと置換されている芳香族化合物のラジカルである一価部分を指す、すなわち、該芳香族化合物は、RaRbN-置換基との単結合及び酸素原子との単結合を含み、かつ該ラジカルは、該酸素原子上に位置し、例えば、
Figure 0007426931000004
 である。RaRbN-アリールオキシ置換基は、それがこの酸素原子を介して置換する化合物に結合する。RaRbN-アリールオキシは、任意に置換されている。RaRbN-アリールオキシとしては、6～20個の環炭素原子を有するもの、例えば、C6-20(RaRbN)n-アリールオキシ、6～15個の環炭素原子を有するもの、例えば、C6-15(RaRbN)n-アリールオキシ、及び6～10個の環炭素原子を有するもの、例えば、C6-10(RaRbN)n-アリールオキシ(ここで、nは、RaRbN-置換基の数を表す)が挙げられるが、これらに限定されない。RaRbN-アリールオキシ部分の例としては、4-(ジメチル-アミノ)-フェノキシ、
Figure 0007426931000005
 が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリーレン」は、環原子が炭素原子のみである芳香族化合物の二価部分を指す。アリーレンは、任意に置換されており、単環式又は多環式、例えば、二環式もしくは三環式であることができる。アリール部分の例としては、6～20個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-20アリーレン; 6～15個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-15アリーレン、及び6～10個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-10アリーレンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、1以上の炭素原子がヘテロ原子に置換されているアルキルを指す。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルケニル」は、1以上の炭素原子がヘテロ原子に置換されているアルケニルを指す。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキニル」は、1以上の炭素原子がヘテロ原子に置換されているアルケニルを指す。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素、及び硫黄原子が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアルキルは、任意に置換されている。ヘテロアルキル部分の例としては、アミノアルキル、スルホニルアルキル、及びスルフィニルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアルキル部分の例としては、メチルアミノ、メチルスルホニル、及びメチルスルフィニルも挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、環原子が炭素原子及び少なくとも1つの酸素、硫黄、窒素、又はリン原子を含有する芳香族化合物のラジカルである一価部分を指す。ヘテロアリール部分の例としては、5～20個の環原子; 5～15個の環原子;及び5～10個の環原子を有するものが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、任意に置換されている。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリーレン」は、芳香環の1以上の炭素環原子が酸素、硫黄、窒素、又はリン原子と置換されているアリーレンを指す。ヘテロアリーレンは、任意に置換されている。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」は、1以上の炭素原子がヘテロ原子に置換されているシクロアルキルを指す。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素、及び硫黄原子が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルは、任意に置換されている。ヘテロシクロアルキル部分の例としては、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサニル、又はチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「N-含有ヘテロシクロアルキル」は、1以上の炭素原子がヘテロ原子に置換されており、かつ少なくとも1つのヘテロ原子が窒素原子であるシクロアルキルを指す。窒素の他に好適なヘテロ原子としては、酸素及び硫黄原子が挙げられるが、これらに限定されない。N-含有ヘテロシクロアルキルは、任意に置換されている。N-含有ヘテロシクロアルキル部分の例としては、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、又はチアゾリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、ラジカル部分を説明するために使用されるときの「任意に置換された」、例えば、任意に置換されたアルキルは、そのような部分が1以上の置換基に任意に結合していることを意味する。そのような置換基の例としては、ハロ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたハロアルキル、アジド、エポキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、
Figure 0007426931000006
 (ここで、RA、RB、及びRCは、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルであるか、又はRA及びRBは、それらが結合している原子と一緒に、飽和もしくは不飽和炭素環を形成し、ここで、該環は、任意に置換されており、かつ1以上の環原子はヘテロ原子で任意に置換されている)が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、ラジカル部分が、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換された飽和もしくは不飽和炭素環で任意に置換されているとき、該任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換された飽和もしくは不飽和炭素環上の置換基は、それらが置換されている場合、さらなる置換基でさらに任意に置換されている置換基で置換されていない。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される基が任意に置換されているとき、該基に結合している置換基は、別途規定されない限り、置換されていない。
本明細書で使用される場合、「結合剤」は、所与の結合パートナー、例えば、抗原と特異性を伴って結合することができる任意の分子、例えば、タンパク質を指す。
本明細書で使用される場合、「リンカー」は、結合剤を、本明細書に記載される1以上の化合物、例えば、本明細書に記載されるペイロード化合物及び親水性基に共有結合させる二価、三価、又は多価部分を指す。
本明細書で使用される場合、「アミド合成条件」は、例えば、カルボン酸、活性化カルボン酸、又はアシルハライドとアミンとの反応によって、アミドの形成を達成するために好適な反応条件を指す。いくつかの例において、「アミド合成条件」は、カルボン酸とアミンの間のアミド結合の形成を達成するために好適な反応条件を指す。これらの例のいくつかにおいて、カルボン酸は、まず、活性化カルボン酸に変換され、その後、該活性化カルボン酸がアミンと反応して、アミドを形成する。アミドの形成を達成するための好適な条件としては、限定されないが、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、(7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyAOP)、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrOP)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート(CIP)、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(CDMT)、及びカルボニルジイミダゾール(CDI)を含む、カルボン酸とアミンの反応を達成するための試薬を利用するものが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの例において、カルボン酸を、まず、活性化カルボン酸エステルに変換し、その後、該活性化カルボン酸エステルをアミンで処理して、アミド結合を形成させる。ある実施態様において、カルボン酸を試薬で処理する。試薬は、カルボン酸を脱プロトン化し、その後、脱プロトン化されたカルボン酸によるプロトン化された試薬への求核攻撃の結果として、脱プロトン化されたカルボン酸との生成物複合体を形成させることにより、カルボン酸を活性化する。その後、特定のカルボン酸の活性化カルボン酸エステルは、カルボン酸が活性化される前よりも、アミンによる求核攻撃に対して感受性が高い。この結果として、アミド結合形成が生じる。したがって、カルボン酸は、活性化されたと記載されている。例示的な試薬としては、DCC及びDICが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「タウリン」は、試薬
Figure 0007426931000007
 又は基
Figure 0007426931000008
 を指し、ここで、
Figure 0007426931000009
 は、該タウリンが式中の隣接する基に結合している原子を示す。本明細書で使用される場合、「デュアルタウリン」は、基
Figure 0007426931000010
 を指し、ここで、
Figure 0007426931000011
 は、該デュアルタウリンが式中の隣接する基に結合している原子を示す。
本明細書で使用される場合、「立体異性体形態」は、化合物中の異なる基の相対的な空間配向を指す。立体異性体形態としては、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び/又はこれらの混合物が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「位置異性体(単数)」、「位置異性体(複数)」、又は「位置異性体の混合物」は、好適なアルキンで処理された好適なアジド(例えば、-N3、又はPEG-N3誘導体化抗体)から誘導される1,3-付加環化又は歪み促進アルキン-アジド付加環化(SPAAC)－別名、クリック反応として知られる－の生成物を指す。ある実施態様において、例えば、位置異性体及び位置異性体の混合物は、下に示されるクリック反応生成物によって特徴付けられる:
Figure 0007426931000012
 。
ほんの一例として、化合物A1'の位置異性体、すなわち、化合物A2'、A3'、A4'が、以下に示されており、ここで、各々の
Figure 0007426931000013
 は、結合剤との結合であり;かつ各々の
Figure 0007426931000014
 は、ペイロード:
Figure 0007426931000015
 との結合である。
ある実施態様において、複数の好適なアジド及び複数の好適なアルキンを生成物に向かう途中の合成プロセスで利用することができ、この合成プロセスにおいて、各々のアジド-アルキン対が1以上の独立したクリック反応に関与して、位置異性クリック反応生成物の混合物を生成させることができる。例えば、当業者は、生成物に向かう途中で、第一の好適なアジドが第一の好適なアルキンと独立に反応することができ、第二の好適なアジドが第二の好適なアルキンと独立に反応することができ、結果として、4つの可能なクリック反応位置異性体又は4つの可能なクリック反応位置異性体の混合物を本明細書に記載されるADCの試料中で生成させることを認識しているであろう。例えば、当業者は、生成物に向かう途中で、第一の好適なアジドが第一の好適なアルキンと独立に反応することができ、結果として、2つの可能なクリック反応位置異性体又は2つの可能なクリック反応位置異性体の混合物を本明細書に記載されるリンカー-ペイロードの試料中で生成させることを認識しているであろう。
本明細書で使用される場合、「残基」という用語は、化学反応後に残る化合物内の化学的部分を指す。例えば、「アミノ酸残基」又は「N-アルキルアミノ酸残基」という用語は、アミノ酸又はN-アルキルアミノ酸と好適なカップリングパートナーとのアミドカップリング又はペプチドカップリングの生成物を指し;ここで、例えば、水分子は、該アミノ酸又は該N-アルキルアミノ酸のアミド又はペプチドカップリング後に追い出され、結果として、該アミノ酸残基又はN-アルキルアミノ酸残基がその中に取り込まれた生成物が生じる。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、疾患もしくは障害の治療もしくは管理における患者への治療的利益を提供するのに又は疾患もしくは障害と関連する1以上の症状を遅延もしくは最小化させるのに十分である(例えば、化合物の)量を指す。
本明細書で使用される場合、「糖」又は「糖基」又は「糖残基」は、3-炭素(トリオース)単位、4-炭素(テトロース)単位、5-炭素(ペントース)単位、6-炭素(ヘキソース)単位、7-炭素(ヘプトース)単位、又はこれらの組合せを含み得、かつ単糖、二糖、三糖、四糖、五糖、オリゴ糖、又は任意の他の多糖であり得る炭水化物部分を指す。いくつかの場合において、「糖」又は「糖基」又は「糖残基」は、フラノース(例えば、リボフラノース、フルクトフラノース)もしくはピラノース(例えば、グルコピラノース、ガラクトピラノース)、又はこれらの組合せを含む。いくつかの場合において、「糖」又は「糖基」又は「糖残基」は、アルドースもしくはケトース、又はこれらの組合せを含む。単糖の非限定的な例としては、リボース、デオキシリボース、キシロース、アラビノース、グルコース、マンノース、ガラクトース、及びフルクトースが挙げられる。二糖の非限定的な例としては、スクロース、マルトース、ラクトース、ラクツロース、及びトレハロースが挙げられる。他の「糖」又は「糖基」又は「糖残基」としては、限定されないが、アミロース、アミロペクチン、グリコーゲン、イヌリン、及びセルロースを含む、多糖及び/又はオリゴ糖が挙げられる。いくつかの場合において、「糖」又は「糖基」又は「糖残基」は、アミノ-糖である。いくつかの場合において、「糖」又は「糖基」又は「糖残基」は、そのアミノ基を介して分子の残りの部分に連結されて、該分子の残りの部分とのアミド結合(すなわち、グルカミド)を形成するグルカミン残基(1-アミノ-1-デオキシ-D-グルシトール)である。
特定の基、部分、置換基、及び原子は、該基、部分、置換基、原子が結合している原子を示すために、結合(単数)もしくは結合(複数)を交差する波線で示されている。例えば、以下のように示されるプロピル基:
Figure 0007426931000016
 と置換されているフェニル基は、以下の構造:
Figure 0007426931000017
 を有する。本明細書で使用される場合、環原子間の結合を介して環状基(例えば、芳香族、ヘテロ芳香族、縮合環、及び飽和もしくは不飽和シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル)に結合した置換基を示す図は、別途規定されない限り、該環状基が、本明細書に記載されるか又は本開示が関係する分野で公知である技法に従って、環状基中の任意の環位置で又は縮合環基中の任意の環上で、その置換基と置換され得ることを示すことが意図される。例えば、
Figure 0007426931000018
 ここで、下付き文字qが0～4の整数であり、かつ置換基R1の位置が一般的に記載されている、すなわち、結合線構造の任意の頂点、すなわち、特定の環炭素原子に直接結合していない基は、置換基R1が特定の環炭素原子に結合している以下の非限定的な例の基を含む:
Figure 0007426931000019
 。
本明細書で使用される場合、「親水性リンカー(HL)」という語句は、本明細書で定義されているような親水性基(HG)及び本明細書で定義されているようなスペーサーSP2を含む部分を指す。
本明細書で使用される場合、「反応性リンカー」という語句は、例えば、
Figure 0007426931000020
 (ここで、RG'は反応基であり、SP1はスペーサー基である)として示される、反応基及びスペーサー基を含む一価基を指す。本明細書に記載される場合、反応性リンカーは、複数の反応基及び複数のスペーサー基を含むことができる。スペーサー基は、反応基を、別の基、例えば、ペイロードに又は結合剤にも架橋する任意の二価又は三価部分である。反応性リンカー(L、LL)は、それが結合しているペイロードと一緒に、本明細書に記載される抗体コンジュゲートの調製のための合成前駆体として有用な中間体(「リンカー-ペイロード」)を提供する。反応性リンカーは、別の基、例えば、本明細書に記載される抗体、修飾抗体、もしくはこれらの抗原結合断片、又は親水性基の反応性部分と反応することができる官能基又は官能部分である1つ又は複数の反応基RG(RG1、RG2、又はRG')を含有する。反応基と、連結基を併せ持つ抗体、修飾抗体、又はこれらの抗原結合断片との反応によって生じる部分には、本明細書に記載されるコンジュゲートの「結合剤リンカー」(「BL」)部分が含まれる。ある実施態様において、「反応基」は、抗体又はその抗原結合断片のシステイン又はリジン残基と反応する官能基又は官能部分(例えば、マレイミド又はN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)エステル)である。
ある実施態様において、「反応基」は、クリック化学反応を受けることができる官能基又は官能部分である(例えば、クリック化学、Huisgenの文献、Proc. Chem. Soc. 1961、Wangらの文献、J. Am. Chem. Soc. 2003、及びAgardらの文献、J. Am. Chem. Soc. 2004を参照)。該クリック化学反応のいくつかの実施態様において、反応基は、アジドとの1,3付加環化反応を受けることができるアルキンである。アジドとの1,3-付加環化反応を受けることができるアルキンは、本明細書において、「クリック化学反応残基」とも呼ばれている。そのような好適な反応基としては、歪みアルキン、例えば、歪み促進アルキン-アジド付加環化(SPAAC)に好適なもの、シクロアルキン、例えば、シクロオクチン、ベンズ環化アルキン、及び銅触媒の非存在下でアルキンとの1,3付加環化反応を受けることができるアルキンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なアルキンとしては、ジベンゾアザシクロオクチン又は
Figure 0007426931000021
 例えば、
Figure 0007426931000022
 、ジベンゾシクロオクチン又は
Figure 0007426931000023
 、例えば、
Figure 0007426931000024
 、ビアリールアザシクロオクチノン又は
Figure 0007426931000025
 、例えば、
Figure 0007426931000026
 、二フッ素化シクロオクチン又は
Figure 0007426931000027
 、置換、例えば、フッ素化アルキン、アザ-シクロアルキン、ビシクル[6.1.0]ノニン、又は
Figure 0007426931000028
 (ここで、Rは、アルキル、アルコキシ、もしくはアシルである)、及びこれらの誘導体、例えば、
Figure 0007426931000029
 も挙げられるが、これらに限定されない。特に有用なアルキンとしては、
Figure 0007426931000030
 が挙げられる。さらなるアルキンとしては、
Figure 0007426931000031
 が挙げられる。
そのような反応基を含むリンカー-ペイロードは、アジド基で官能化されている抗体をコンジュゲートするのに有用である。そのような官能化抗体には、アジド-ポリエチレングリコール基で官能化された抗体が含まれる。ある実施態様において、そのような官能化抗体は、少なくとも1つのグルタミン残基、例えば、重鎖Gln295を有する抗体を、酵素トランスグルタミナーゼの存在下において、アミノ基及びアジド基を担持する化合物で処理することにより得られる。
ある実施態様において、該抗体又はグルタミニル修飾抗体もしくは抗原結合分子は、少なくとも1つのポリペプチド鎖配列中に少なくとも1つのグルタミン残基を含む。ある実施態様において、該抗体又はグルタミニル修飾抗体もしくは抗原結合分子は、各々1つのGln295残基を有する、2つの重鎖ポリペプチドを含む。さらなる実施態様において、該抗体又はグルタミニル修飾抗体もしくは抗原結合分子は、重鎖Gln 295以外の部位に1以上のグルタミン残基を含む。本明細書に含まれるのは、本明細書に記載されるN297Q突然変異を保有する抗体である。簡潔に述べると、いくつかの実施態様において、グルタミン残基を含む抗体は、酵素トランスグルタミナーゼの存在下において、以下でより詳細に記載される一級アミン化合物で処理される。いくつかの実施態様において、Asn297Gln(N297Q)残基を含む抗体は、酵素トランスグルタミナーゼの存在下において、以下でより詳細に記載される一級アミン化合物で処理される。いくつかの実施態様において、Gln295(Q295)残基を含む抗体は、酵素トランスグルタミナーゼの存在下において、以下でより詳細に記載される一級アミン化合物で処理される。いくつかの実施態様において、Gln55(Q55)残基を含む抗体は、酵素トランスグルタミナーゼの存在下において、以下でより詳細に記載される一級アミン化合物で処理される。例えば、いくつかの実施態様において、そのような抗体は、配列を除去もしくは無効化する部位特異的突然変異誘発によるか、又は任意の干渉する構造から離れた部位にグルタミン残基を挿入する部位特異的突然変異誘発によって調製することができる。そのような抗体は、天然源又は人工源から単離することもできる。
抗体のアミノ酸配列は、Kabatらの文献(「Kabat」付番方式); Al-Lazikaniらの文献、1997, J. Mol. Biol., 273:927-948(「Chothia」付番方式); MacCallumらの文献、1996, J. Mol. Biol. 262:732-745(「接触」付番方式); Lefrancらの文献、Dev. Comp. Immunol., 2003, 27:55-77(「IMGT」付番方式);並びにHonegge及びPluckthunの文献、J. Mol. Biol., 2001, 309:657-70(「AHo」付番方式)によって記載されている付番方式を含む、任意の既知の付番方式を用いて付番することができる。別途定義されない限り、本明細書で使用される付番方式は、Kabat付番方式である。しかしながら、付番方式の選択は、配列の違いが存在しない場合、それを示唆することを意図するものではなく、当業者は、1以上の抗体のアミノ酸配列を調べることにより、配列位置を容易に確認することができる。別途明記されない限り、「EU付番方式」は、通常、抗体重鎖定常領域中の残基(例えば、Kabatらの文献、前掲に報告されているもの)を参照するときに使用される。
「アグリコシル化抗体」という用語は、トランスグルタミネーション反応に干渉し得るグリコシル化配列を含まない抗体、例えば、1以上の重鎖上のN297にサッカリド基を有さない抗体を指す。特定の実施態様において、抗体重鎖は、N297突然変異を有する。すなわち、抗体は、Kabatらによって開示されたEU付番体系による位置297にアスパラギン残基をもはや有さないように突然変異している。特定の実施態様において、抗体重鎖は、N297Q又はN297D突然変異を有する。そのような抗体は、グリコシル化配列を除去もしくは無効化する部位特異的突然変異誘発によるか、又は任意の干渉するグリコシル化部位もしくは任意の他の干渉する構造から離れた部位にグルタミン残基を挿入する部位特異的突然変異誘発によって調製することができる。そのような抗体は、天然源又は人工源から単離することもできる。
「脱グリコシル化抗体」という用語は、N297のサッカリド基が除去され、それにより、Q295がトランスグルタミネーションを受けやすくなった抗体を指す。特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、抗体、例えば、N297抗体を脱グリコシル化する追加の工程を包含するプロセスである。
いくつかの例において、バイオコンジュゲーション反応で使用されるアルキンは、Cu(I)クリック化学コンジュゲーション反応に有用である。いくつかの例において、該コンジュゲーション反応で使用されるアルキンは、2-シアノベンゾチアゾール(CBT)反応で1,2アミノチオールと反応する。いくつかの例において、使用されるアルキンは、逆電子要求ディールス・アルダー反応におけるBCN、BCNの誘導体、又はtrans-シクロオクテン(TCO)である。例えば、Wangらの文献、J. Am. Chem. Soc.;(Article), 2012, 134(6), 2950-2953を参照されたい。
いくつかの例において、反応基は、アルキン、例えば、
Figure 0007426931000032
 であり、これは、クリック化学反応を介して、アジド、例えば、
Figure 0007426931000033
 と反応して、クリック化学反応生成物、例えば、
Figure 0007426931000034
 を形成することができる。いくつかの例において、該基は、修飾抗体又はその抗原結合断片上のアジドと反応する。いくつかの例において、反応基は、アルキン、例えば、
Figure 0007426931000035
 であり、これは、クリック化学反応を介して、アジド、例えば、
Figure 0007426931000036
 と反応して、クリック化学反応生成物、例えば、
Figure 0007426931000037
 を形成することができる。いくつかの例において、反応基は、アルキン、例えば、
Figure 0007426931000038
 であり、これは、クリック化学反応を介して、アジド、例えば、
Figure 0007426931000039
 と反応して、クリック化学反応生成物、例えば、
Figure 0007426931000040
 を形成することができる。いくつかの例において、反応基は、官能基、例えば、
Figure 0007426931000041
 であり、これは、抗体又はその抗原結合断片上のシステイン残基と反応して、それとの結合、例えば、
Figure 0007426931000042
 (ここで、Abは、抗体又はその抗原結合断片を表し、Sは、それを介して該官能基が該Abに結合するシステイン残基上のS原子を表す)を形成する。いくつかの例において、反応基は、官能基、例えば、
Figure 0007426931000043
 であり、これは、抗体又はその抗原結合断片上のリジン残基と反応して、それとの結合、例えば、
Figure 0007426931000044
 (ここで、Abは、抗体又はその抗原結合断片を表し、NHは、それを介して該官能基が該Abに結合するリジン側鎖残基上のNH原子を表す)を形成する。
本明細書で使用される場合、「結合剤リンカー」又は「BL」という語句は、結合剤(例えば、抗体又はその抗原結合断片)を、本明細書に示されるペイロード化合物(例えば、MMAE、ビス-オクタヒドロフェナントレンカルボキサミド、ステロイド)と、及び任意に1以上の側鎖化合物と連結させ、接続させ、又は結合させる任意の二価、三価、又は多価基又は部分を指す。通常、本明細書に記載される抗体コンジュゲートのための好適な結合剤リンカーは、抗体の循環半減期を利用するのに十分に安定であり、同時に、該コンジュゲートの抗原媒介性内在化の後に、そのペイロードを放出することができるものである。リンカーは、切断性又は非切断性であることができる。切断性リンカーは、内在化後の細胞内代謝、例えば、加水分解、還元、又は酵素反応による切断によって切断されるリンカーである。非切断性リンカーは、結合したペイロードを、内在化後の抗体のリソソーム分解によって放出するリンカーである。好適なリンカーとしては、酸不安定性リンカー、加水分解不安定性リンカー、酵素切断性リンカー、還元不安定性リンカー、自壊性リンカー、及び非切断性リンカーが挙げられるが、これらに限定されない。好適なリンカーとしては、ペプチド、グルクロニド、スクシンイミド-チオエーテル、ポリエチレングリコール(PEG)単位、ヒドラゾン、マル-カプロイル単位、ジペプチド単位、バリン-シトルリン単位、及びパラ-アミノベンジル(PAB)単位であるか、又はこれらを含むものも挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、結合剤リンカー(BL)は、反応性リンカー(RL)の反応基(RG)と結合剤、例えば、抗体、修飾抗体、又はこれらの抗原結合断片の反応部分の反応によって形成される部分を含む。
いくつかの例において、BLは、以下の部分:
Figure 0007426931000045
 を含み、ここで、
Figure 0007426931000046
 は、結合剤との結合である。いくつかの例において、BLは、以下の部分:
Figure 0007426931000047
 を含み、ここで、
Figure 0007426931000048
 は、結合剤との結合である。いくつかの例において、BLは、以下の部分:
Figure 0007426931000049
 を含み、ここで、
Figure 0007426931000050
 は、結合剤との結合である。いくつかの例において、BLは、以下の部分:
Figure 0007426931000051
 を含み、ここで、
Figure 0007426931000052
 は、抗体又はその抗原結合断片のシステインとの結合である。いくつかの例において、BLは、以下の部分:
Figure 0007426931000053
 を含み、ここで、
Figure 0007426931000054
 は、抗体又はその抗原結合断片のリジンとの結合である。
(コンジュゲート及びペイロード)
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、少なくとも1つのペイロード部分に連結され、かつ共有結合性リンカーを介して少なくとも1つの親水性部分に連結された結合剤:を含み、ここで、該共有結合性リンカーが、該結合剤、該ペイロード部分、及び該親水性部分の各々に直接的に又は間接的に結合している、化合物又はその医薬として許容し得る塩である。
いくつかの他の例において、本明細書に示されるのは、少なくとも1つのペイロード部分に連結され、かつ共有結合性リンカーを介して少なくとも1つの親水性部分に連結されたタンパク質:を含み、ここで、該共有結合性リンカーが、該タンパク質、該ペイロード部分、及び該親水性部分の各々に直接的に又は間接的に結合している、化合物又はその医薬として許容し得る塩である。いくつかの実施態様において、該タンパク質は、抗体又はその抗原結合断片である。
本明細書に例示されているように、いくつかの例において、該結合剤は、共有結合性リンカー、例えば、リジンアミノ酸に直接的に結合している。これは、該結合剤がリジンアミノ酸共有結合性リンカーから1結合位置離れていることを意味する。これらの例のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、ペイロード部分にも直接的に結合している。これは、該共有結合性リンカーが、限定されないが、メイタンシノイド、MMAE、MMAF、ステロイド、LXRモジュレーター、又は本明細書に示される任意のペイロードなどのペイロードから1結合位置離れていることを意味する。これらの例のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、親水性部分にも直接的に結合している。これは、該共有結合性リンカーが、親水性残基、例えば、本明細書に示される親水性残基から1結合位置離れていることを意味する。これらの例のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、リジンアミノ酸又はその誘導体である。
他の例において、該結合剤は、共有結合性リンカーに間接的に結合している。これは、該結合剤が該共有結合性リンカーから1結合位置よりも大きく離れていることを意味する。これは、該結合剤が別の部分を通して該共有結合性リンカーに結合していることも意味する。例えば、該結合剤は、マレイミド基に結合していてもよく、該マレイミド基は、ポリエチレングリコールに結合しており、該ポリエチレングリコールは、該共有結合性リンカーに結合している。これらの例のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、ペイロード部分にも間接的に結合している。これは、該共有結合性リンカーが、限定されないが、MMAE、ステロイド、LXRモジュレーター、又は本明細書に示される任意のペイロードなどのペイロードから1結合位置よりも大きく離れていることを意味する。これは、該共有結合性リンカーが別の部分を通してペイロードに結合していることも意味する。例えば、該共有結合性リンカーは、限定されないが、Val-Ala又はVal-Citなどの、ジペプチドに結合していてもよく、該ジペプチドは、PABに結合していてもよく、該PABは、ペイロードに結合していてもよい。これらの例のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、親水性部分にも間接的に結合している。これは、該共有結合性リンカーが、限定されないが、親水性部分、例えば、本明細書に示される親水性残基から1結合位置よりも大きく離れていることを意味する。これは、該共有結合性リンカーが別の部分を通して親水性部分に結合していることも意味する。例えば、該共有結合性リンカーは、ポリエチレングリコール基に結合していてもよく、該ポリエチレングリコール基は、反応基に結合していてもよく、該反応基は、親水性残基に結合していてもよい。これらの例のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、リジンアミノ酸又はその誘導体である。
ある場合において、該親水性残基は、末端親水性基を含む。いくつかの場合において、該親水性残基は、少なくとも1つのタウリン基を含む。いくつかの場合において、該親水性残基は、スルホン酸基を含む。いくつかの場合において、該親水性残基は、末端スルホン酸基を含む。さらなる場合において、該親水性残基は、複数のスルホン酸基を含む。いくつかの場合において、該親水性残基は、複数の末端スルホン酸基を含む。
本明細書に記載されるのは、式(I)による化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは誘導体である:
Figure 0007426931000055
 (ここで、式(I)中、BAは、結合剤であり; Lは、三価リンカーであり; HLは、親水性残基であり; PAは、ペイロード残基であり; かつ下付文字nは、1～30の整数である)。いくつかの場合において、複数の三価リンカーLが存在していてもよい。いくつかの場合において、nは、1～4の整数である。いくつかの場合において、nは1である。いくつかの場合において、nは2である。いくつかの場合において、nは3である。いくつかの場合において、nは4である。
1つの例において、式(I)の化合物は、式(II)によるものである:
Figure 0007426931000056
 (ここで、式(II)中、BAは、結合剤であり; LLは、三価リンカーであり; RG1及びRG2は、反応基残基であり; SP1及びSP2は、各々の場合に、独立に、非存在、又はスペーサー基残基であり; HGは、親水性残基であり; PAは、ペイロード残基であり;下付文字nは、1～30の整数であり、;かつ下付文字qは、0又は1である)。いくつかの場合において、複数の三価リンカーLLが存在していてもよい。いくつかの場合において、nは、1～4の整数である。いくつかの場合において、nは1である。いくつかの場合において、nは2である。いくつかの場合において、nは3である。いくつかの場合において、nは4である。いくつかの場合において、HGは、末端親水性基である。いくつかの場合において、HGは、1つの末端スルホン酸基(SO3H)又はその塩を含む。他の場合において、HGは、複数の末端スルホン酸基又はその塩を含む。いくつかの場合において、HGは、1つの末端タウリン基又はその塩を含む。他の場合において、HGは、複数の末端タウリン基又はその塩を含む。いくつかの場合において、HGは、1つの末端ホスホン酸基(PO3H)又はその塩を含む。他の場合において、HGは、複数の末端ホスホン酸基又はその塩を含む。いくつかの場合において、HGは、1つの末端アミン基又はその塩を含む。他の場合において、HGは、複数の末端アミン基又はその塩を含む。さらなる場合において、HGは、1つの末端四級アミン基又はその塩を含む。さらなる場合において、HGは、複数の末端四級アミン基又はその塩を含む。いくつかの場合において、HGは、1つの末端糖基又はその塩を含む。他の場合において、HGは、複数の末端糖基又はその塩を含む。
いくつかの場合において、式(I)又は式(II)の化合物は、化合物の混合物を含み、ここで、下付文字nは、1、2、3、又は4である。いくつかの場合において、式(I)又は式(II)の化合物は、化合物の混合物を含み、ここで、下付文字nは2である。いくつかの場合において、式(I)又は式(II)の化合物は、化合物の混合物を含み、ここで、下付文字nは4である。
1つの例において、式(I)の化合物は、式(III)によるものである:
Figure 0007426931000057
 (式中、環Aはトリアゾールに縮合しており、かつシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され;
ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルは、アルキル、-OH、又は-NRaRbで任意に置換されており、ここで、Ra及びRbの各々は、アルキル又はHである)。
別の例において、式(I)の化合物は、式(IV)によるものである:
Figure 0007426931000058
 。
式(IV)中、BA、RG1、SP1、RG2、SP2、及びHGは、上で定義されている通りであり、AA1は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり、かつ抗体、ペイロード、及び親水性基に直接的に又は間接的に結合しており; AA2は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;かつPABは、
Figure 0007426931000059
 であり、ここで、
Figure 0007426931000060
 は、該PABが該式中の隣接する基に結合している原子を示し;下付文字pは、0又は1であり;かつ下付文字qは、0又は1である。いくつかの場合において、下付文字pは0であり、かつ下付文字qは0である。いくつかの場合において、下付文字pは1であり;かつ下付文字qは0である。いくつかの場合において、下付文字pは0であり;かつ下付文字qは1である。いくつかの場合において、下付文字pは1であり;かつ下付文字qは1である。いくつかの場合において、SP1は、0～5個のポリエチレングリコール(PEG)残基を含む。いくつかの場合において、SP2は、0～5個のPEG残基を含む。いくつかの例において、SP1は、各々の場合に、独立に、C1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、ポリグリシン(例えば、((グリシン)4-セリン)f、ここで、下付文字fは、1～6の整数である)、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eは、0～4の整数であり、下付文字uは、1～8の整数であり、かつ下付文字vは、1～8の整数である。いくつかの例において、SP2は、各々の場合に、独立に、C1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、ポリグリシン(例えば、((グリシン)4-セリン)f、ここで、下付文字fは、1～6の整数である)、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eは、0～4の整数であり、下付文字uは、1～8の整数であり、かつ下付文字vは、1～8の整数である。いくつかの例において、AA1又はAA2のいずれか1つは、各々の場合に、独立に、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せを含む。ある実施態様において、AA1は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せである。ある実施態様において、AA1は、ペイロード、結合剤(例えば、抗体又はその抗原結合断片)、及び親水性基、例えば、リジン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、システイン、トレオニン、セリン、又はチロシンを含むリンカーに連結するための3つの官能基を有するアミノ酸である。ある実施態様において、AA1は、リジンである。ある実施態様において、AA1は、リジン又はリジンの誘導体である。ある実施態様において、AA1は、L-リジンである。ある実施態様において、AA1は、D-リジンである。ある実施態様において、AA1は、グルタミンである。ある実施態様において、AA1は、グルタミン酸である。ある実施態様において、AA1は、アスパラギン酸である。ある実施態様において、AA2は、バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、シトルリン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA2は、アラニン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-グリシンである。いくつかの実施態様において、AA2は、グリシン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、グルタミン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、リジン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、リジン-バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、グルタミン-バリン-アラニンである。ある実施態様において、((グリシン)4-セリン)fは、(グリシン)4-セリンである。
いくつかの例において、式(I)又は式(II)又は式(III)又は式(IV)の化合物は、式(IVa)、式(IVb)、又は式(IVc)によるものである:
Figure 0007426931000061
 。
式(IVa)、(IVb)、及び(IVc)中、BA、RG1、SP1、RG2、SP2、HG、及び下付文字pは、上で定義されている通りであり、AA1は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり、かつ抗体、ペイロード、及び親水性基に直接的に又は間接的に結合しており; AA2は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;かつPABは、
Figure 0007426931000062
 であり、ここで、
Figure 0007426931000063
 は、該PABが式中の隣接する基に結合している原子を示す。いくつかの場合において、下付文字pは0である。いくつかの場合において、下付文字pは1である。いくつかの場合において、SP1は、0～5個のポリエチレングリコール(PEG)残基を含む。いくつかの場合において、SP2は、0～5個のPEG残基を含む。いくつかの例において、SP1は、各々の場合に、独立に、C1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、ポリグリシン(例えば、((グリシン)4-セリン)f、ここで、下付文字fは、1～6の整数である)、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eは、0～4の整数であり、下付文字uは、1～8の整数であり、かつ下付文字vは、1～8の整数である。いくつかの例において、SP2は、各々の場合に、独立に、C1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、ポリグリシン(例えば、((グリシン)4-セリン)f、ここで、下付文字fは、1～6の整数である)、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eは、0～4の整数であり、下付文字uは、1～8の整数であり、かつ下付文字vは、1～8の整数である。いくつかの例において、AA1又はAA2のいずれか1つは、各々の場合に、独立に、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せを含む。ある実施態様において、AA1は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せである。ある実施態様において、AA1は、リジンである。ある実施態様において、AA1は、ペイロード、結合剤(例えば、抗体又はその抗原結合断片)、及び親水性基、例えば、リジン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、システイン、トレオニン、セリン、又はチロシンを含むリンカーに連結するための3つの官能基を有するアミノ酸である。ある実施態様において、AA1は、リジン又はリジンの誘導体である。ある実施態様において、AA1は、L-リジンである。ある実施態様において、AA1は、D-リジンである。ある実施態様において、AA1は、グルタミンである。ある実施態様において、AA1は、グルタミン酸である。ある実施態様において、AA1は、アスパラギン酸である。ある実施態様において、AA2は、バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、シトルリン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA2は、アラニン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-グリシンである。いくつかの実施態様において、AA2は、グリシン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、グルタミン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、リジン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、リジン-バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、グルタミン-バリン-アラニンである。ある実施態様において、((グリシン)4-セリン)fは、(グリシン)4-セリンである。
いくつかの例において、式(I)又は式(II)又は式(III)又は式(IV)の化合物は、それぞれ、式(Va)、(Vb)、(Vc)、又は(Vd)によるものである:
Figure 0007426931000064
 。
式(Va)、(Vb)、(Vc)、及び(Vd)中、BA、RG1、SP1、RG2、SP2、及びHGは、上で定義されている通りであり、AA2は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;かつPABは、
Figure 0007426931000065
 であり、ここで、
Figure 0007426931000066
 は、該PABが該式中の隣接する基に結合している原子を示し;下付文字pは、0又は1であり;かつ下付文字eは、各々の場合に、独立に、0～6の整数、又は0～5の整数である。いくつかの場合において、下付文字pは0である。いくつかの場合において、下付文字pは1である。これらの例のいずれかにおいて、下付文字eは、1、2、3、又は4である。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である。いくつかの例において、下付文字eは5である。いくつかの例において、下付文字eは6である。いくつかの例において、SP1は、各々の場合に、独立に、C1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、ポリグリシン(例えば、((グリシン)4-セリン)f、ここで、下付文字fは、1～6の整数である)、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eは、0～4の整数であり、下付文字uは、1～8の整数であり、かつ下付文字vは、1～8の整数である。いくつかの例において、SP2は、各々の場合に、独立に、C1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、ポリグリシン(例えば、((グリシン)4-セリン)f、ここで、下付文字fは、1～6の整数である)、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eは、0～4の整数であり、下付文字uは、1～8の整数であり、かつ下付文字vは、1～8の整数である。いくつかの例において、任意のAA2は、各々の場合に、独立に、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せを含む。ある実施態様において、AA2は、バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、シトルリン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA2は、アラニン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-グリシンである。いくつかの実施態様において、AA2は、グリシン-バリンである。ある実施態様において、((グリシン)4-セリン)fは、(グリシン)4-セリンである。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)の任意の化合物中、RG1及びRG2は、各々の場合に、独立に、クリック化学残基である。いくつかの例において、RG1及びRG2は、各々の場合に、独立に、トリアゾール又は縮合トリアゾールを含む。いくつかの場合において、RG1及びRG2は、各々の場合に、独立に、
Figure 0007426931000067
 からなる群から選択され、ここで、
Figure 0007426931000068
 は、該RG1又はRG2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す。
ある実施態様において、
Figure 0007426931000069
 は、
Figure 0007426931000070
 である。ある実施態様において、
Figure 0007426931000071
 は、
Figure 0007426931000072
 である。ある実施態様において、
Figure 0007426931000073
 は、
Figure 0007426931000074
 である。いくつかの実施態様において、
Figure 0007426931000075
 は、
Figure 0007426931000076
 である。
ある場合において、RG1及びRG2は、各々の場合に、独立に、表Rに示されている通りである。
表R
Figure 0007426931000077
Figure 0007426931000078
Figure 0007426931000079
Figure 0007426931000080
Figure 0007426931000081
Figure 0007426931000082
Figure 0007426931000083
Figure 0007426931000084
Figure 0007426931000085
Figure 0007426931000086
Figure 0007426931000087
Figure 0007426931000088
Figure 0007426931000089
Figure 0007426931000090
ここで、
Figure 0007426931000091
 は、該RG1又はRG2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す。
いくつかの場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、HGは、-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5であり、かつmは、1、2、3、4、又は5である。一実施態様において、HGは、-(CH2)1-5SO3Hである。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。
いくつかの場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、HGは、-(CH2)1-5PO3H、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5PO3H、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5PO3H、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5PO3H、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5PO3H)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5PO3H)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5PO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5であり、かつmは、1、2、3、4、又は5である。一実施態様において、HGは、-(CH2)1-5PO3Hである。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5PO3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5PO3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5PO3Hであり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5PO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5PO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5PO3H)2であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。
いくつかの場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、HGは、-(CH2)1-5N+(RM)3、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5N+(RM)3、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5N+(RM)3、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5N+(RM)3、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+(RM)3)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+(RM)3)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+(RM)3)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5であり、mは、1、2、3、4、又は5であり、かつRMは、出現する毎に独立に、H、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、もしくはC1-6アルキル-C3-7シクロアルキルであるか、又は2つのRMは、それらが結合している窒素原子と一緒に、3～7員ヘテロシクロアルキル環を形成する。一実施態様において、HGは、-(CH2)1-5N+(RM)3である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5N+(RM)3であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5N+(RM)3であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5N+(RM)3であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+(RM)3)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+(RM)3)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+(RM)3)2であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。
いくつかの場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、HGは、-(CH2)1-5N+Me3、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5N+Me3、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5N+Me3、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5N+Me3、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+Me3)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+Me3)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+Me3)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5であり、かつmは、1、2、3、4、又は5である。一実施態様において、HGは、-(CH2)1-5N+Me3である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5N+Me3であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5N+Me3であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5N+Me3であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+Me3)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+Me3)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+Me3)2であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。
いくつかの場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、HGは、
Figure 0007426931000092
 又はその塩であり、ここで、
Figure 0007426931000093
 は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す。1つの場合において、HGは、
Figure 0007426931000094
 又はその塩である。別の場合において、HGは、
Figure 0007426931000095
 又はその塩である。1つの場合において、HGは、
Figure 0007426931000096
 又はその塩である。別の場合において、HGは、
Figure 0007426931000097
 又はその塩である。
いくつかの例において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、HGは、アミン又はその塩、例えば、四級(quarternary)アミン、例えば、
Figure 0007426931000098
 であり、ここで、
Figure 0007426931000099
 は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す。
他の例において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、HGは、ホスホン酸、又はその塩、例えば、
Figure 0007426931000100
 であり、ここで、
Figure 0007426931000101
 は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す。他の例において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、HGは、ホスホン酸、又はその塩、例えば、
Figure 0007426931000102
 であり、ここで、
Figure 0007426931000103
 は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す。
さらに他の例において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、HGは、糖残基、例えば、
Figure 0007426931000104
 (ガラクトース)
Figure 0007426931000105
 (グルカミン)又は、
Figure 0007426931000106
 (マルトース)
であり、ここで、
Figure 0007426931000107
 は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す。
いくつかの場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、SP1及びSP2は、各々の場合に、独立に、非存在であるか、又はC1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、ポリグリシン(例えば、((グリシン)4-セリン)f(ここで、下付文字fは、1～6の整数である)、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eは、0～4の整数であり、下付文字uは、1～8の整数であり、かつ下付文字vは、1～8の整数である。いくつかの場合において、SP1及びSP2は、各々の場合に、独立に、表Sに示されている通りである。
表S
Figure 0007426931000108
Figure 0007426931000109
Figure 0007426931000110
表Rの列と表Sの列の任意の組合せが本明細書に記載される式(I)の化合物中に存在していてもよい。
いくつかの例において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、
Figure 0007426931000111
 は:
Figure 0007426931000112
Figure 0007426931000113
Figure 0007426931000114
又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物からなる群から選択され、ここで、
各々の
Figure 0007426931000115
 は、結合剤との結合であり;かつ
各々の
Figure 0007426931000116
 は、ペイロード残基との結合である。
いくつかの例において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、
Figure 0007426931000117
 は:
Figure 0007426931000118
Figure 0007426931000119
Figure 0007426931000120
又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物からなる群から選択され、ここで、
各々の
Figure 0007426931000121
 は、結合剤との結合であり;かつ
各々の
Figure 0007426931000122
 は、ペイロード残基との結合である。
いくつかの例において、構造
Figure 0007426931000123
 中の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)の任意の化合物、又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物について、
RG1は、
Figure 0007426931000124
 であり、
HGは、
Figure 0007426931000125
 であるか、又は
HGは、
Figure 0007426931000126
 であり、
各々の
Figure 0007426931000127
 は、結合剤との結合であり;
各々の
Figure 0007426931000128
 は、ペイロード残基との結合であり;かつ
各々の
Figure 0007426931000129
 は、該基が該分子の残りの部分に結合している原子を示す。
いくつかの例において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、LLは、式(LL1)によるものであり:
Figure 0007426931000130
 式中、RAA1、RAA2、及びRAA3は、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、その少なくとも1つは、-(RG2)q-SP2-HGに直接的に又は間接的に結合している。
いくつかの場合において、式LL1について、RAA1は、HGに直接的に又は間接的に結合している、リジン、グルタミン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸側鎖であり、かつRAA2及びRAA3は、それぞれ、バリン及びアラニン側鎖又はバリン及びシトルリン側鎖のいずれかである。
いくつかの場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、AA2は、
Figure 0007426931000131
 であり、式中、RAA2、RAA3、RAA4、及びRAA5は、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、その少なくとも1つは、-(RG2)q-SP2-HGに直接的に又は間接的に結合しており、ここで、
Figure 0007426931000132
 は、AA2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す。いくつかの例において、RAA2、RAA3、RAA4、及びRAA5は、各々の場合に、独立に、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンの側鎖から選択されるアミノ酸側鎖、これらの誘導体、又はこれらの組合せである。
いくつかの場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、AA2は、
Figure 0007426931000133
 であり、
ここで、
Figure 0007426931000134
 は、AA2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す。1つの例において、AA2は、
Figure 0007426931000135
 である。別の例において、AA2は、
Figure 0007426931000136
 である。
いくつかの場合において、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)のいずれかの化合物について、下付文字eは4である。いくつかの場合において、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)のいずれかの化合物について、下付文字eは5である。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)のいずれかの化合物について、該結合剤(BA)は、抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの場合において、該抗体又はその抗原結合断片は、腫瘍発現抗原に結合する。いくつかの場合において、該抗体又はその抗原結合断片は、マクロファージ発現抗原に結合する。いくつかの場合において、該結合剤(BA)は、AXL、BAFFR、BCMA、BCR-リスト構成要素、BDCA2、BDCA4、BTLA、BTNL2、BTNL3、BTNL8、BTNL9、C10又はf54、CCR1、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR9、CCR10、CD11c、CD137、CD138、CD14、CD168、CD177、CD19、CD20、CD209、CD209L、CD22、CD226、CD248、CD25、CD27、CD274、CD276、CD28、CD30、CD300A、CD33、CD37、CD38、CD4、CD40、CD44、CD45、CD46、CD48、CD5、CD52、CD55、CD56、CD59、CD62E、CD68、CD69、CD70、CD74、CD79a、CD79b、CD8、CD80、CD86、CD90.2、CD96、CLEC12A、CLEC12B、CLEC7A、CLEC9A、CR1、CR3、CRTAM、CSF1R、CTLA4、CXCR1/2、CXCR4、CXCR5、DDR1、DDR2、DEC-205、DLL4、DR6、FAP、EGFR、EGFRVIII、FCamR、FCMR、FcR's、Fire、GITR、HHLA2、HLAクラスII、HVEM、ICOSLG、IFNLR1、IL10R1、IL10R2、IL12R、IL13RA1、IL13RA2、IL15R、IL17RA、IL17RB、IL17RC、IL17RE、IL20R1、IL20R2、IL21R、IL22R1、IL22RA、IL23R、IL27R、IL29R、IL2Rg、IL31R、IL36R、IL3RA、IL4R、IL6R、IL5R、IL7R、IL9R、インテグリン、LAG3、LIFR、MAG/シグレック-4、MET、MMR、MSR1、NCR3LG1、NKG2D、NKp30、NKp46、PDCD1、PRLR、PROKR1、PVR、PVRIG、PVRL2、PVRL3、RELT、SIGIRR、シグレック-1、シグレック-10、シグレック-5、シグレック-6、シグレック-7、シグレック-8、シグレック-9、SIRPA、SLAMF7、TACI、TCR-リスト構成要素/会合体、PTCRA、TCRb、CD3z、CD3、TEK、TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3、TIGIT、TLR2、TLR4、TROY、TSLPR、TYRO、VLDLR、VSIG4、及びVTCN1からなる群から選択される抗原に選択的な抗体又はその抗原結合断片である。
いくつかの場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、PAは、ドラスタチン、オーリスタチン、メイタンシノイド、植物アルカロイド、タキサン、ビンカアルカロイド、ステロイド、及び肝臓X受容体(LXR)モジュレーターからなる群から選択される基の残基である。いくつかの場合において、PAは、ドラスタチンである。いくつかの場合において、PAは、オーリスタチンである。いくつかの場合において、PAは、メイタンシノイドである。いくつかの場合において、PAは、植物アルカロイドである。いくつかの場合において、PAは、タキサンである。いくつかの場合において、PAは、ビンカアルカロイドである。いくつかの場合において、PAは、ステロイドである。いくつかの場合において、PAは、LXRモジュレーターである。いくつかの場合において、LXRモジュレーターは、LXRアゴニストである。いくつかの実施態様において、LXRモジュレーターは、LXRアンタゴニストである。いくつかの例において、PAは、図1に示される任意の化合物である。いくつかの場合において、PAは、ステロイド、例えば、グルココルチコイドである。他の好適なペイロードとしては、疎水性が高いもの、例えば、その親水性の性質のためにAbコンジュゲーション条件に適さないもの、例えば、ピロロベンゾジアゼピン(PBDs)、SN38(7-エチル-10-ヒドロキシ-カンプトテシン)などのようなペイロードが挙げられる。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、PAが疎水性ペイロード部分である本明細書中の任意の式による抗体-薬物コンジュゲートである。
いくつかの実施態様において、式(I)中のペイロードは、ドラスタチン又はその合成類似体である。ある実施態様において、式(I)の化合物中のペイロードは、モノメチルオーリスタチンD(MMAD)、(MMAEモノメチルオーリスタチンE(MMAE)、もしくはモノメチルオーリスタチンF(MMAF)の構造を有するオーリスタチン、又はこれらの立体異性体である
Figure 0007426931000137
 。
ある態様において、本明細書に記載される式(I)の化合物は、抗原結合性タンパク質、例えば、抗体、オーリスタチンペイロード、及び親水性部分を含む、タンパク質-薬物コンジュゲート、例えば、抗体-薬物コンジュゲートである。
ある実施態様において、式(I)の化合物中のペイロードは、メイタンシノイドである。米国特許出願公開第2016/0375147号として公開された、「メイタンシノイド誘導体、そのコンジュゲート、及び使用方法(MAYTANSINOID DERIVATIVES, CONJUGATES THEREOF, AND METHODS OF USE)」と題する、2016年3月25日に出願された米国非仮出願第15/081,759号、及び米国特許第9,950,076号として発行された、「メイタンシノイド誘導体、そのコンジュゲート、及び使用方法(MAYTANSINOID DERIVATIVES, CONJUGATES THEREOF, AND METHODS OF USE)」と題する、2017年1月24日に出願された米国非仮出願第15/414,537号に開示されているメイタンシノイドペイロードは、引用により本明細書中に組み込まれる。ある実施態様において、PAは、DM1、DM3、又はDM4である。ある実施態様において、PAは、
Figure 0007426931000138
 である。ある実施態様において、PAは、
Figure 0007426931000139
 であり、ここで、Aは、任意に置換されたアリーレン又はヘテロアリーレンである。ある実施態様において、PAは、
Figure 0007426931000140
 である。特定の実施態様において、波線は、LLとの結合を示す。
ある態様において、本明細書に記載される式(I)の化合物は、抗原結合性タンパク質、例えば、抗体、メイタンシノイドペイロード、及び親水性部分を含む、タンパク質-薬物コンジュゲート、例えば、抗体-薬物コンジュゲートである。
ある実施態様において、式(I)の化合物中のペイロードは、式(A)によるグルココルチコイドである:
Figure 0007426931000141
 (式中:
R1及びR2は、独立に、-H、アルキル、アルキル-C(O)-O-、-OH、もしくはハロであるか;又はR1及びR2は、一緒に、
Figure 0007426931000142
 を形成し、
ここで、R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、及びN-含有ヘテロシクロアルキルは、各々の場合に、独立に、-NRAaRAbで任意に置換されており;
R3は、-OH、RZ-C(O)-X-、ヘテロアルキル、ピペリジニル、-NRAaRAb、-オキシアリール-NRAaRAb、又は-Z-A'(RP)tであり;
RZは、アルキルであり;
Xは、O又はNRAaであり;
Zは、S、S(O)、S(O)2、SO2NRAa、O、C(O)NRAa、C(O)、又はNRAaであり;
A'は、アリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールであり;
RP、各々の場合に、独立に、ハロ、任意に置換されたアルキル、-OH、又は-NRAaRAbであり;
RAa及びRAbは、各々の場合に、独立に、-H、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアリールであり;
下付文字aは、0～19の整数であり;かつ
tは、1～3の整数であり;
ただし:
(1)(a)R1が-OHである場合、又は(b)R1及びR2が、一緒に、
Figure 0007426931000143
 (ここで、R4は、C1-9アルキルもしくは
Figure 0007426931000144
 である)を形成する場合、R3は、-OHではなく、かつ
(2)R3は、
Figure 0007426931000145
 ではなく、かつ
R5A及びR5Bは、各々独立に、ハロ又は水素原子である)。
そのような実施態様のいくつかにおいて、R3は、NH2である。そのような実施態様のいくつかにおいて、R3は、
Figure 0007426931000146
 であり、ここで、
Figure 0007426931000147
 は、R3が式(I)中の隣接する基に結合している原子を示す。
ある実施態様において、ある実施態様において、PAは、
Figure 0007426931000148
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体から選択される。式1110～1140のいずれかによるある実施態様において、R3は、-O-アリール、-NRAaRAb、-アルキレン-NRAaRAb、-X-アリーレン-Y-NRAaRAb、-X-ヘテロアリーレン-Y-NRAaRAb、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;ここで、Xは、非存在、-N-、-CH2-、又は-O-であり;ここで、Yは、非存在又は-CH2-であり;かつR4は、アルキル、アリール、アルキルアリール、又はアリールアルキルである。ある実施態様において、R3は、-O-アリーレン-NRAaRAb、-O-ヘテロアリーレン-NRAaRAbであり;ここで、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ジュウテリウム、ヒドロキシル、又はメトキシルで任意に置換されている。ある実施態様において、R3は、-O-フェニル-NRAaRAb、-O-ヘテロアリーレン-NRAaRAbであり;ここで、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン又はジュウテリウムで任意に置換されている。ある実施態様において、R4は、n-プロピルである。ある実施態様において、RAa及びRAbは、各々独立に、水素又はアルキルである。特定の実施態様において、RAa及びRAbのうちの1つは、LLとの結合で置換されている。ある実施態様において、PAは、
Figure 0007426931000149
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。ある実施態様において、PAは、
Figure 0007426931000150
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。ある実施態様において、PAは、
Figure 0007426931000151
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。ある実施態様において、PAは、
Figure 0007426931000152
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。ある実施態様において、PAは、
Figure 0007426931000153
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。ある実施態様において、PAは、
Figure 0007426931000154
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。そのような実施態様において、波線は、LLとの結合を示す。
いくつかの実施態様において、PAは:
Figure 0007426931000155
Figure 0007426931000156
又はその医薬として許容し得る立体異性体からなる群から選択され、ここで、該PAは、R3基を介して残基として連結されており、例えば、該コンジュゲートは、該ペイロードの一級又は二級アミンの残基との結合を介してリンカーに連結された上記のペイロードを含む。
ある態様において、本明細書に記載される式(I)の化合物は、抗原結合性タンパク質、例えば、抗体、式(A)のペイロード、及び親水性部分を含む、タンパク質-薬物コンジュゲート、例えば、抗体-薬物コンジュゲートである。
「ステロイド及びその抗体コンジュゲート(STEROIDS AND ANTIBODY CONJUGATES THEREOF)」と題する、2018年1月8日に出願された米国仮出願第62/614,905号、及び「ステロイド及びそのタンパク質コンジュゲート(STEROIDS AND PROTEIN-CONJUGATES THEREOF)」と題する、2017年11月7日に出願された米国非仮出願第15/806,197号に開示されているステロイドペイロードは、引用により本明細書中に組み込まれる。
ある実施態様において、式(I)の化合物中のペイロードは、式Bによる構造又はその医薬として許容し得る立体異性体形態を有するLXRモジュレーターである:
Figure 0007426931000157
 (式中、
Wは、-CH2-、-N(H)-、又は-O-であり;
RB1は、-H、-OH、-NH2、アルキル、又は-OP(O)(OR6)(OH)-OP(O)(OR6)2であり;
RB2は、-H、-OH、-CH2NH2、RB3、RB4、RB5、又は-O-RB5であり、ここで、RB1及びRB2は、同時に、-Hであることはなく;
RB3は、-N(R6)2であり;
RB4は、-X-Y-Zであり;
Xは、-O-及び-N(H)-からなる群から選択され;
Yは、アルキレン、置換アルキレン(限定されないが、オキソ置換、すなわち、=Oを含む)、ヘテロアルキレン、及び置換ヘテロアルキレン(限定されないが、オキソ置換(すなわち、=O)を含む)からなる群から選択され;
Zは、-OH及び-NH2からなる群から選択され;
RB5は、アルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各々のヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルは、窒素及び酸素から選択される1つ、2つ、又は3つのヘテロ原子を含み、かつ少なくとも1つの-OH及び-CH2OH置換基、又は少なくとも1つの一級もしくは二級窒素、例えば、O-グルコースを含み;
各々のR6は、各々の場合に、-H、アミノ酸残基、N-アルキルアミノ酸残基、ペプチド、又はアルキルであり;かつ
各々のR7は、独立に、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、O-グルコース、O-アミノ酸残基、及びO-PEGbであり、ここで、各々の下付文字bは、0～3の整数である)。
特定の実施態様において、RB1又はRB2は、LLとの結合で置換されている。ある実施態様において、PAは:
Figure 0007426931000158
 から選択される。
特定の実施態様において、波線は、LLとの結合を示す。
ある実施態様において、PAは:
Figure 0007426931000159
 又はその医薬として許容し得る立体異性体形態からなる群から選択され、ここで、該PAは、RB1又はRB2基を介して残基として連結されており、例えば、該コンジュゲートは、該ペイロードの一級又は二級アミンの残基との結合を介してリンカーに連結された上記のペイロードを含む。
ある態様において、本明細書に記載される式(I)の化合物は、抗原結合性タンパク質、例えば、抗体、式(B)のペイロード、及び親水性部分を含む、タンパク質-薬物コンジュゲート、例えば、抗体-薬物コンジュゲートである。
「ビス-オクタヒドロフェナントレンカルボキサミド及びそのタンパク質コンジュゲート(BIS-OCTAHYDROPHENANTHRENE CARBOXAMIDES AND PROTEIN CONJUGATES THEREOF)」と題する、2017年5月18日に出願された米国非仮出願第62/508,327号に開示されているLXRモジュレーターペイロードは、引用により本明細書中に組み込まれる。
また、本明細書に提示される実施態様の範囲内で想定されるのは、米国特許出願公開第2016/0030591号として公開された、「生体活性分子、そのコンジュゲート、及び治療的使用(BIOLOGICALLY ACTIVE MOLECULES, CONJUGATES THEREOF, AND THERAPEUTIC USES)」と題する、2015年9月14日に出願された米国非仮出願第14/776,668号、及び米国特許出願公開第2016/0354482号として公開された、「マクロライドジアステレオマーを含む医薬組成物、その合成方法、及び治療的使用(PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING MACROLIDE DIASTEREOMERS, METHODS OF THEIR SYNTHESIS AND THERAPEUTIC USES)」と題する、2016年2月23日に出願された米国非仮出願第14/913,965号に開示されているペイロードであり、該ペイロードの開示は、引用により本明細書中に組み込まれる。
いくつかの場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の化合物は、抗体薬物コンジュゲート(ADC)であり、ここで、BAはAbであり、かつAbは、抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の化合物は:
Figure 0007426931000160
Figure 0007426931000161
Figure 0007426931000162
Figure 0007426931000163
Figure 0007426931000164
Figure 0007426931000165
Figure 0007426931000166
Figure 0007426931000167
Figure 0007426931000168
からなる群から選択されるコンジュゲート又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物であり、ここで、
各々のAbは、抗体又はその抗原結合断片であり;
PAは、ペイロード残基であり;かつ
下付文字nは、1～30の整数である。
いくつかの場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の化合物は、抗体薬物コンジュゲート(ADC)であり、ここで、BAはAbであり、かつAbは:
Figure 0007426931000169
Figure 0007426931000170
Figure 0007426931000171
Figure 0007426931000172
Figure 0007426931000173
Figure 0007426931000174
Figure 0007426931000175
Figure 0007426931000176
Figure 0007426931000177
Figure 0007426931000178
Figure 0007426931000179
Figure 0007426931000180
Figure 0007426931000181
Figure 0007426931000182
Figure 0007426931000183
Figure 0007426931000184
Figure 0007426931000185
Figure 0007426931000186
Figure 0007426931000187
Figure 0007426931000188
Figure 0007426931000189
Figure 0007426931000190
Figure 0007426931000191
Figure 0007426931000192
Figure 0007426931000193
Figure 0007426931000194
Figure 0007426931000195
Figure 0007426931000196
Figure 0007426931000197
Figure 0007426931000198
Figure 0007426931000199
Figure 0007426931000200
Figure 0007426931000201
Figure 0007426931000202
Figure 0007426931000203
Figure 0007426931000204
Figure 0007426931000205
Figure 0007426931000206
Figure 0007426931000207
Figure 0007426931000208
Figure 0007426931000209
Figure 0007426931000210
Figure 0007426931000211
からなる群から選択される抗原もしくはその抗原結合断片、又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物であり、ここで、各々のAbは、抗体又はその抗原結合断片であり、かつ下付文字nは、1～30の整数である。いくつかの実施態様において、nは、1～4の整数である。いくつかの実施態様において、nは2である。いくつかの実施態様において、nは4である。
いくつかの場合において、BAは、式(Ab-1)の修飾抗体である
Figure 0007426931000212
 (式中、
Figure 0007426931000213
 は、Ab-1が該式中の隣接する基に結合している原子を示す)。
いくつかの場合において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の化合物は、抗体薬物コンジュゲート(ADC)であり、ここで、BAは、本明細書で定義されているようなAb-1であり、ここで、Abは:
Figure 0007426931000214
Figure 0007426931000215
Figure 0007426931000216
Figure 0007426931000217
Figure 0007426931000218
Figure 0007426931000219
Figure 0007426931000220
Figure 0007426931000221
Figure 0007426931000222
Figure 0007426931000223
Figure 0007426931000224
Figure 0007426931000225
Figure 0007426931000226
Figure 0007426931000227
Figure 0007426931000228
Figure 0007426931000229
Figure 0007426931000230
Figure 0007426931000231
Figure 0007426931000232
Figure 0007426931000233
Figure 0007426931000234
Figure 0007426931000235
Figure 0007426931000236
Figure 0007426931000237
Figure 0007426931000238
Figure 0007426931000239
Figure 0007426931000240
Figure 0007426931000241
Figure 0007426931000242
Figure 0007426931000243
Figure 0007426931000244
Figure 0007426931000245
Figure 0007426931000246
Figure 0007426931000247
Figure 0007426931000248
からなる群から選択される、抗原もしくはその抗原結合断片、又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物であり、ここで、各々のAbは、抗体又はその抗原結合断片であり、かつ下付文字nは、1～30の整数である。いくつかの実施態様において、nは、1～4の整数である。いくつかの実施態様において、nは2である。いくつかの実施態様において、nは4である。
本明細書に提供されるのは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物である。
また本明細書に提供されるのは、それを必要としている患者の疾患又は障害を治療する方法であって、該患者に、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)のいずれか1つの化合物、又は式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)の化合物を含む組成物を投与することを含む、方法である。
別の態様において、提供されるのは、共有結合性リンカーを介して、少なくとも1つのペイロード部分に結合し、かつ少なくとも1つの親水性残基に結合している反応性リンカーを含む化合物であり、ここで、該共有結合性リンカーは、反応性リンカー、ペイロード部分、及び親水性残基の各々に直接的に又は間接的に結合している。
さらなる態様において、提供されるのは、式(VI)による化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは誘導体である:
Figure 0007426931000249
 (式中:
RG'は、反応基であり;
Lは、三価リンカーであり;
HLは、親水性残基であり;かつ
PAは、ペイロード残基である)。
1つの場合において、式(VI)の化合物は、式(VII)によるものである:
Figure 0007426931000250
 (式中:
LLは、三価リンカーであり;
RG'は、反応基であり;
RG2は、反応基残基であり;
SP1及びSP2は、各々の場合に、独立に、非存在、又はスペーサー基残基であり;
HGは、親水性残基であり;
PAは、ペイロード残基であり;かつ
下付文字qは、0又は1である)。
1つの場合において、式(VII)の化合物は、式(VIII)によるものである:
Figure 0007426931000251
 (式中、
環Aは、トリアゾールに縮合しており、かつシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され;
ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルは、アルキル、-OH、又は-NRaRbで任意に置換されており、ここで、Ra及びRbの各々は、アルキル又は-Hである)。
別の場合において、式(VII)の化合物は、式(IX)によるものである:
Figure 0007426931000252
 (式中:
AA1は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり;
AA2は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;かつ
PABは、
Figure 0007426931000253
 であり、ここで、
Figure 0007426931000254
 は、該PABが該式中の隣接する基に結合している原子を示し;
下付文字pは、0又は1であり;かつ
下付文字qは、0又は1である)。
ある場合において、式(IX)の化合物は、式(IX)によるもの:式(IXa)、式(IXb)、又は式(IXc)によるものである:
Figure 0007426931000255
 。
AA1は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり、かつ抗体、ペイロード、及び親水性基に直接的に又は間接的に連結されている。いくつかの例において、AA1又はAA2のいずれか1つは、各々の場合に、独立に、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せを含む。ある実施態様において、AA1は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せである。ある実施態様において、AA1は、ペイロード、結合剤(例えば、抗体又はその抗原結合断片)、及び親水性基、例えば、リジン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、システイン、トレオニン、セリン、又はチロシンを含むリンカーに連結する3つの官能基を有するアミノ酸である。ある実施態様において、AA1は、リジンである。ある実施態様において、AA1は、グルタミンである。ある実施態様において、AA1は、リジン又はリジンの誘導体である。ある実施態様において、AA1は、L-リジンである。ある実施態様において、AA1は、D-リジンである。ある実施態様において、AA1は、グルタミン酸である。ある実施態様において、AA1は、アスパラギン酸である。ある実施態様において、AA2は、バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、シトルリン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA2は、アラニン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-グリシンである。いくつかの実施態様において、AA2は、グリシン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、グルタミン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、リジン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、リジン-バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、グルタミン-バリン-アラニンである。
ある場合において、式(IXa)、式(IXb)、又は式(IXc)の化合物は、式(Xa)、(Xb)、(Xc)、又は(Xd)によるものである:
Figure 0007426931000256
 (式中:
下付文字eは、各々の場合に、独立に、0～6の整数、又は0～5の整数である)。いくつかの場合において、下付文字pは0である。いくつかの場合において、下付文字pは1である。これらの例のいずれにおいても、下付文字eは、1、2、3、又は4である。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である。いくつかの例において、下付文字eは5である。いくつかの例において、下付文字eは6である。ある実施態様において、AA2は、バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、シトルリン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA2は、アラニン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-グリシンである。いくつかの実施態様において、AA2は、グリシン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、グルタミン-バリン-シトルリンである。ある実施態様において、リジンは、L-リジンである。ある実施態様において、リジンは、D-リジンである。
ある実施態様において、RG'は、各々の場合に、独立に、クリック化学残基である。いくつかの場合において、RG'は、各々の場合に、独立に、
Figure 0007426931000257
 からなる群から選択され、ここで、
Figure 0007426931000258
 は、RG'が該式中の隣接する基に結合している原子を示す。1つの場合において、RG'は、
Figure 0007426931000259
 である。別の場合において、RG'は、
Figure 0007426931000260
 である。いくつかの場合において、RG'は、
Figure 0007426931000261
 である。いくつかの場合において、RG'は、
Figure 0007426931000262
 である。いくつかの場合において、RG'は、
Figure 0007426931000263
 である。いくつかの場合において、RG'は、
Figure 0007426931000264
 である。いくつかの場合において、RG'は、
Figure 0007426931000265
 である。いくつかの場合において、RG'は、
Figure 0007426931000266
 である。いくつかの場合において、RG'は、
Figure 0007426931000267
 である。いくつかの場合において、RG'は、
Figure 0007426931000268
 である。
いくつかの場合において、RG2は、各々の場合に、独立に
Figure 0007426931000269
 からなる群から選択され、ここで、
Figure 0007426931000270
 は、RG2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す。
ある実施態様において、
Figure 0007426931000271
 は、
Figure 0007426931000272
 である。ある実施態様において、
Figure 0007426931000273
 は、
Figure 0007426931000274
 である。ある実施態様において、
Figure 0007426931000275
 は、
Figure 0007426931000276
 である。いくつかの実施態様において、
Figure 0007426931000277
 は、
Figure 0007426931000278
 である。
ある場合において、RG'及びRG2は、各々の場合に、独立に、表R'に示されている通りである。
表R'
Figure 0007426931000279
Figure 0007426931000280
Figure 0007426931000281
Figure 0007426931000282
Figure 0007426931000283
Figure 0007426931000284
Figure 0007426931000285
Figure 0007426931000286
Figure 0007426931000287
Figure 0007426931000288
Figure 0007426931000289
Figure 0007426931000290
ここで、
Figure 0007426931000291
 は、RG'又はRG2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す。
表R'の列と本明細書に記載されるスペーサーSP2の任意の組合せが本明細書に記載される式(VI)の化合物中に存在していてもよい。
ある場合において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、HGは、
Figure 0007426931000292
 であり、
ここで、
Figure 0007426931000293
 は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す。
いくつかの場合において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、HGは、-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n''-NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n''-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2CH2O)m''-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n''-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、-(CH2)n''-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、又は-(CH2CH2O)m''-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、下付文字n''は、1、2、3、4、又は5であり、かつ下付文字m''は、1、2、3、4、又は5である。一実施態様において、HGは、-(CH2)1-5SO3Hである。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n''-NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、下付文字n''は、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n''-C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、n''は、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m''-C(O)NH-(CH2)1-5SO3Hであり、ここで、下付文字m''は、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n''-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、下付文字n''は、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n''-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、下付文字n''は、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m''-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2であり、ここで、下付文字m''は、1、2、3、4、又は5である。
いくつかの場合において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、HGは、-(CH2)1-5PO3H、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5PO3H、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5PO3H、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5PO3H、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5PO3H)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5PO3H)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5PO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5であり、かつmは、1、2、3、4、又は5である。一実施態様において、HGは、-(CH2)1-5PO3Hである。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5PO3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5PO3Hであり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5PO3Hであり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5PO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5PO3H)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5PO3H)2であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。
いくつかの場合において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)任意の化合物について、HGは、-(CH2)1-5N+(RM)3、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5N+(RM)3、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5N+(RM)3、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5N+(RM)3、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+(RM)3)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+(RM)3)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+(RM)3)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5であり、mは、1、2、3、4、又は5であり、かつRMは、出現する毎に、独立に、H、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、もしくはC1-6アルキル-C3-7シクロアルキルであるか、又は2つのRMは、それらが結合している窒素原子と一緒に、3～7員ヘテロシクロアルキル環を形成する。一実施態様において、HGは、-(CH2)1-5N+(RM)3である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5N+(RM)3であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5N+(RM)3であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5N+(RM)3であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+(RM)3)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+(RM)3)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+(RM)3)2であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。
いくつかの場合において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、HGは、-(CH2)1-5N+Me3、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5N+Me3、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5N+Me3、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5N+Me3、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+Me3)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+Me3)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+Me3)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5であり、かつmは、1、2、3、4、又は5である。一実施態様において、HGは、-(CH2)1-5N+Me3である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5N+Me3であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5N+Me3であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5N+Me3であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+Me3)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+Me3)2であり、ここで、nは、1、2、3、4、又は5である。別の実施態様において、HGは、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5N+Me3)2であり、ここで、mは、1、2、3、4、又は5である。
ある場合において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、HGは、
Figure 0007426931000294
 又はその塩である。ある場合において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、HGは、
Figure 0007426931000295
 又はその塩である。1つの場合において、HGは、
Figure 0007426931000296
 又はその塩である。別の場合において、HGは、
Figure 0007426931000297
 又はその塩である。
いくつかの例において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、HGは、アミン又はその塩、例えば、四級アミン、例えば、
Figure 0007426931000298
 であり、ここで、
Figure 0007426931000299
 は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す。
他の例において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、HGは、ホスホン酸又はその塩、例えば、
Figure 0007426931000300
 であり、ここで、
Figure 0007426931000301
 は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す。他の例において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の任意の化合物について、HGは、ホスホン酸又はその塩、例えば、
Figure 0007426931000302
 であり、ここで、
Figure 0007426931000303
 は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す。
さらに他の例において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、HGは、糖残基、例えば、
Figure 0007426931000304
 (ガラクトース)
Figure 0007426931000305
 (グルカミン)、又は
Figure 0007426931000306
 (マルトース)
であり、ここで、
Figure 0007426931000307
 は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す。
ある場合において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、SP1及びSP2は、各々の場合に、独立に、非存在であるか、又はC1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、ポリグリシン(例えば、((グリシン)4-セリン)f(ここで、下付文字fは、1～6の整数である)、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eは、0～4の整数であり、下付文字uは、1～8の整数であり、かつ下付文字vは、1～8の整数である。ある場合において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、SP1及びSP2は、各々の場合に、独立に、表Sに示されている通りである。ある実施態様において、((グリシン)4-セリン)fは、(グリシン)4-セリンである。
いくつかの場合において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、
Figure 0007426931000308
 は:
Figure 0007426931000309
Figure 0007426931000310
Figure 0007426931000311
又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物からなる群から選択され、ここで、
各々の
Figure 0007426931000312
 は、ペイロード残基との結合である。
いくつかの場合において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、
Figure 0007426931000313
 は:
Figure 0007426931000314
Figure 0007426931000315
Figure 0007426931000316
Figure 0007426931000317
Figure 0007426931000318
又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物からなる群から選択され、ここで、
各々の
Figure 0007426931000319
 は、ペイロード残基との結合である。
いくつかの場合において、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、LLは、式(LL1)によるものである:
Figure 0007426931000320
 。
式中、RAA1、RAA2、及びRAA3は、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、その少なくとも1つのは、-(RG2)q-SP2-HGに直接的に又は間接的に結合している。いくつかの場合において、RAA1は、HGに直接的に又は間接的に結合している、リジン、グルタミン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸側鎖であり、かつRAA2及びRAA3は、それぞれ、バリン及びアラニン側鎖又はバリン及びシトルリン側鎖のいずれかである。
いくつかの場合において、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、AA2は、
Figure 0007426931000321
 であり、ここで、RAA2、RAA3、RAA4、及びRAA5は、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、その少なくとも1つは、-(RG2)q-SP2-HGに直接的に又は間接的に結合しており、ここで、
Figure 0007426931000322
 は、AA2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す。いくつかの例において、RAA2、RAA3、RAA4、及びRAA5は、各々の場合に、独立に、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンの側鎖から選択されるアミノ酸側鎖、これらの誘導体、又はこれらの組合せである。
いくつかの場合において、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、AA2は、
Figure 0007426931000323
 であり、ここで、
Figure 0007426931000324
 は、AA2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す。
いくつかの場合において、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、下付文字eは4である。いくつかの場合において、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、下付文字eは5である。
いくつかの場合において、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物について、PAは、ドラスタチン、オーリスタチン、メイタンシノイド、植物アルカロイド、タキサン、ビンカアルカロイド、ステロイド、及び肝臓X受容体(LXR)モジュレーターからなる群から選択される基の残基である。いくつかの場合において、PAは、ドラスタチンである。いくつかの場合において、PAは、ドラスタチンである。いくつかの場合において、PAは、オーリスタチンである。いくつかの場合において、PAは、メイタンシノイドである。いくつかの場合において、PAは、植物アルカロイドである。いくつかの場合において、PAは、タキサンである。いくつかの場合において、PAは、ビンカアルカロイドである。いくつかの場合において、PAは、ステロイドである。いくつかの場合において、PAは、LXRモジュレーターである。いくつかの場合において、LXRモジュレーターは、LXRアゴニストである。いくつかの場合において、LXRモジュレーターは、LXRアンタゴニストである。
ある場合において、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物は:
Figure 0007426931000325
Figure 0007426931000326
Figure 0007426931000327
Figure 0007426931000328
Figure 0007426931000329
Figure 0007426931000330
Figure 0007426931000331
又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物からなる群から選択され、ここで、PAは、ペイロード残基である。
いくつかの場合において、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の任意の化合物は:
Figure 0007426931000332
Figure 0007426931000333
Figure 0007426931000334
Figure 0007426931000335
Figure 0007426931000336
Figure 0007426931000337
Figure 0007426931000338
Figure 0007426931000339
Figure 0007426931000340
Figure 0007426931000341
Figure 0007426931000342
Figure 0007426931000343
Figure 0007426931000344
Figure 0007426931000345
Figure 0007426931000346
Figure 0007426931000347
Figure 0007426931000348
Figure 0007426931000349
Figure 0007426931000350
Figure 0007426931000351
Figure 0007426931000352
Figure 0007426931000353
Figure 0007426931000354
Figure 0007426931000355
Figure 0007426931000356
Figure 0007426931000357
Figure 0007426931000358
Figure 0007426931000359
Figure 0007426931000360
Figure 0007426931000361
Figure 0007426931000362
Figure 0007426931000363
Figure 0007426931000364
Figure 0007426931000365
Figure 0007426931000366
Figure 0007426931000367
Figure 0007426931000368
Figure 0007426931000369
Figure 0007426931000370
Figure 0007426931000371
Figure 0007426931000372
Figure 0007426931000373
又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物からなる群から選択される。
また提供されるのは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の化合物を調製する方法であって、結合剤(BA)を、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)による化合物と、該結合剤と該化合物の結合を形成させるのに好適な条件下で接触させる工程を含む、方法である。1つの場合において、該結合剤は、アジド基(
Figure 0007426931000374
 )を含む修飾された結合剤であり、ここで、
Figure 0007426931000375
 は、アジドが該式中に隣接する基に結合している原子を示す。
本明細書に提供されるのは、リンカーに結合されている、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)のいずれかの化合物を含むリンカー-ペイロードである。
提供されるのは、ペイロードの酸素又は一級もしくは二級窒素に結合されている、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)のいずれかの化合物を含むリンカー-ペイロードである。
さらに本明細書に提供されるのは、抗体又はその抗原結合断片に結合されている、上記の化合物又はリンカー-ペイロードを含む抗体-薬物-コンジュゲートである。
一態様において、提供されるのは、対象の増殖性疾患、代謝性疾患、炎症、又は神経変性疾患を治療する方法であって、該対象に、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)による化合物、又は式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)の化合物を含む医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、方法である。
一態様において、提供されるのは、対象の疾患、障害、又は疾病の治療のための方法であって、該対象に、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)による化合物、又は式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)の化合物を含む医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、方法である。
一態様において、提供されるのは、対象の増殖性疾患の治療のための方法であって、該対象に、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)による化合物、又は式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)の化合物を含む医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、方法である。
一態様において、提供されるのは、対象の代謝性疾患の治療のための方法であって、該対象に、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)による化合物、又は式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)の化合物を含む医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、方法である。
一態様において、提供されるのは、対象の炎症の治療のための方法であって、該対象に、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)による化合物、又は式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)の化合物を含む医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、方法である。
一態様において、提供されるのは、対象の神経変性疾患の治療のための方法であって、該対象に、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)による化合物、又は式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)の化合物を含む医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、方法である。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、前述の化合物のいずれかを含む、本明細書に示される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物である。
当業者は、アミノ酸残基が、アキラル又はキラル、例えば、L-アミノ酸又はD-アミノ酸であり得ることを認識しているであろう。アミノ酸は、通常、アミノ酸側鎖を含む。該側鎖は、当業者に公知の任意のアミノ酸の側鎖であることができる。ある実施態様において、該側鎖は、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、バリン、オルニチン、セレノシステイン、セリン、グリシン、ホモグリシン(例えば、β-ホモグリシン)、又はチロシンの側鎖である。当業者は、該ペプチドが、例えば、ラセミ体のDL-アミノ酸又は非ラセミ体のD-もしくはL-アミノ酸及びこれらのジアステレオマー混合物を含めて、アキラル又はキラルであり得ることを認識しているであろう。該ペプチドの側鎖は、上記のアミノ酸との関連において記載されている通りである。当業者は、N-アルキルアミノ酸残基が該アミノ酸の末端アミノ基又は該ペプチドの末端アミノ基に、上で定義されているようなアルキル置換基を含むことを認識しているであろう。
前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは、1～30の整数である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは1である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは2である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは3である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは4である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは5である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは6である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは7である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは8である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは9である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは10である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは11である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは12である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは13である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは14である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは15である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは16である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは17である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは18である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは19である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは20である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは21である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは22である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは23である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは24である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは25である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは26である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは27である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは28である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは29である。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、下付文字nは30である。
(結合剤(BA))
本開示において提供されるコンジュゲートのうちのいずれかのための好適な結合剤としては、抗体、リンホカイン、ホルモン、成長因子、ウイルス受容体、インターロイキン、又は任意の他の細胞結合性もしくはペプチド結合性の分子もしくは物質が挙げられるが、これらに限定されない。好適な結合剤としては、ポリペプチドも挙げられる。
前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、該結合剤(BA)は、任意のポリペプチドから選択される。例となるポリペプチドとしては、天然ポリペプチド及び非天然ポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。例となるポリペプチドとしては、遺伝子改変生物から産生されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、該BAは、受容体、サイトカイン、タンパク質、酵素、結合剤、乳ペプチド、リボソームペプチド、非リボソームペプチド、ペプトン、及びペプチド断片から選択される。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、該BAは、抗微生物ペプチド、タキキニンペプチド、血管作動性腸ペプチド、膵臓ポリペプチド関連ペプチド、オピオイドペプチド、及びカルシトニンペプチドから選択される。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、該BAは、B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、ラクトトリペプチド、ニューロペプチド、リポペプチド、プロテアーゼ、又はホルモンから選択される。
前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、該BAは、一体的に結合した2以上のアミノ酸を含む短いアミノ酸鎖から選択される。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、該BAは、それぞれ、一体的に結合した2つ、3つ、又は4つのアミノ酸を有する、ジペプチド(Val-Cit)、トリペプチド、及びテトラペプチド(例えば、Val-Gly-Ser-Ala)から選択される。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、該BAは、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチド、及びイコサペプチドから選択される。
前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、該BAは、任意のタンパク質から選択される。いくつかの例において、該タンパク質は、天然アミノ酸のみを含む。いくつかの例において、該タンパク質は、非天然アミノ酸をさらに含む。いくつかの実施態様において、該結合剤は、抗体又はその抗原結合断片である。該抗体は、当業者に公知の任意の形態のものであることができる。本明細書で使用される「抗体」という用語は、特定の抗原に特異的に結合するか又はそれと特異的に相互作用する少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含む任意の抗原結合分子又は分子複合体を意味する。「抗体」という用語は、ジスルフィド結合によって相互に接続された、2本の重(H)鎖と2本の軽(L)鎖の4本のポリペプチド鎖を含む免疫グロブリン分子、及びその多量体(例えば、IgM)を含む。各々の重鎖は、重鎖可変領域(本明細書ではHCVR又はVHと略す)及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2、及びCH3を含む。各々の軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書ではLCVR又はVLと略す)及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、1つのドメイン(CL1)を含む。VH及びVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれるより保存された領域が散在する、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変領域にさらに細かく分けることができる。各々のVH及びVLは、3つのCDR及び4つのFRから構成され、アミノ末端からカルボキシ末端にかけて、以下の順序: FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で配置されている。本発明の様々な実施態様において、本明細書における化合物に好適な抗体(又はその抗原結合部分)のFRは、ヒト生殖系列配列と同一であってもよく、又は自然にもしくは人為的に修飾されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、2以上のCDRの対比分析に基づいて定義することができる。本明細書で使用される「抗体」という用語は、完全な抗体分子の抗原結合断片も含む。本明細書で使用される、抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然に存在する、酵素的に得られる、合成された、又は遺伝子改変されたポリペプチド又は糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、任意の好適な標準的技法、例えば、タンパク分解的消化又は抗体可変ドメイン及び任意に定常ドメインをコードするDNAの操作及び発現を伴う組換え遺伝子工学技法を用いて完全な抗体分子から得ることができる。そのようなDNAは公知であり、及び/又は例えば、商業的な供給源、DNAライブラリー(例えば、ファージ-抗体ライブラリーを含む)から容易に入手可能であるか、又は合成することができる。DNAをシークエンシングし、化学的に又は分子生物学的技法を用いることにより操作して、例えば、1以上の可変及び/もしくは定常ドメインを好適な配置に配置すること、又はコドンを導入し、システイン残基を生成させ、アミノ酸を修飾し、付加し、もしくは欠失させること、などができる。抗原結合断片の非限定的な例としては:(i)Fab断片;(ii)F(ab')2断片;(iii)Fd断片;(iv)Fv断片;(v)単鎖Fv(scFv)分子;(vi)dAb断片;及び(vii)抗体の超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位(例えば、CDR3ペプチドなどの単離された相補性決定領域(CDR))、又は拘束性FR3-CDR3-FR4ペプチドが挙げられる。他の改変分子、例えば、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、CDR移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ(例えば、一価のナノボディ、二価のナノボディなど)、小モジュラー免疫医薬(SMIP)、及びサメ可変IgNARドメインも、本明細書で使用される「抗原結合断片」という表現に包含される。抗体の抗原結合断片は、通常、少なくとも1つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズ又はアミノ酸組成であってもよく、通常、1以上のフレームワーク配列に隣接しているか、又はそれとインフレームになっている少なくとも1つのCDRを含む。VHドメインがVLドメインと会合している抗原結合断片において、VHドメインとVLドメインは、互いに対して任意の好適な配置にあってもよい。例えば、可変領域は二量体であり、かつVH-VH、VH-VL、又はVL-VL二量体を含有していてもよい。或いは、抗体の抗原結合断片は、単量体のVH又はVLドメインを含有していてもよい。ある実施態様において、抗体の抗原結合断片は、少なくとも1つの定常ドメインに共有結合した少なくとも1つの可変ドメインを含有していてもよい。本発明の抗体の抗原結合断片内に見出し得る可変及び定常ドメインの非限定的で例示的な配置としては:(i)VH-CH1;(ii)VH-CH2;(iii)VH-CH3;(iv)VH-CH1-CH2;(v)VH-CH1-CH2-CH3;(vi)VH-CH2-CH3;(vii)VH-CL;(viii)VL-CH1;(ix)VL-CH2;(x)VL-CH3;(xi)VL-CH1-CH2;(xii)VL-CH1-CH2-CH3;(xiii)VL-CH2-CH3;及び(xiv)VL-CLが挙げられる。上記の例示的な配置のいずれかを含む、可変ドメインと定常ドメインの任意の配置において、可変ドメインと定常ドメインは、互いに直接連結されていてもよく、又は完全なもしくは部分的なヒンジもしくはリンカー領域によって連結されていてもよい。ヒンジ領域は、単一ポリペプチド分子中の隣接する可変ドメイン及び/又は定常ドメイン間に柔軟な又は半ば柔軟な連結を生じさせる少なくとも2個(例えば、5個、10個、15個、20個、40個、60個、又はそれより多く)のアミノ酸からなっていてもよい。完全な抗体分子と同様、抗原結合断片は、単一特異性又は多重特異性(例えば、二重特異性)であってもよい。抗体の多重特異性抗原結合断片は、通常、少なくとも2つの異なる可変ドメインを含み、ここで、各々の可変ドメインは、別々の抗原に又は同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。本明細書に開示される例示的な二重特異性抗体フォーマットを含む、任意の多重特異性抗体フォーマットは、当技術分野で利用可能なルーチンの技法を用いて、本発明の抗体の抗原結合断片と関連した使用に適合させることができる。本発明のある実施態様において、本発明の抗体は、ヒト抗体である。本明細書で使用される「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有する抗体を含むことが意図される。本発明のヒト抗体は、例えば、CDR、特に、CDR3中に、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基(例えば、インビトロでのランダムなもしくは部位特異的な突然変異誘発によるか、又はインビボでの体細胞突然変異によって導入された突然変異)を含み得る。しかしながら、本明細書で使用される「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するCDR配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことが意図されない。「ヒト抗体」という用語は、通常、修飾又はヒトの介入/操作なしで、天然に存在する未修飾の生物に存在する、天然に存在する分子を含まない。本発明の抗体は、いくつかの実施態様において、組換えヒト抗体であってもよい。本明細書で使用される「組換えヒト抗体」という用語は、組換え手段によって調製され、発現され、作出され、又は単離される全てのヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを用いて発現される抗体(以下でさらに記載する)、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離される抗体(以下でさらに記載する)、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物(例えば、マウス)から単離される抗体(例えば、Taylorらの文献(1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295を参照)、又はヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のDNA配列へのスプライシングを伴う任意の他の手段によって調製され、発現され、作出され、もしくは単離される抗体を含むことが意図される。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有する。しかしながら、ある実施態様において、そのような組換えヒト抗体は、インビトロでの突然変異誘発(又はヒトIg配列についてトランスジェニックな動物を使用する場合、インビボでの体細胞突然変異誘発)を受け、したがって、該組換え抗体のVH及びVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列VH及びVL配列に由来し、かつそれに関連するが、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在しなくてもよい配列である。ヒト抗体は、ヒンジの不均一性と関連する2つの形態で存在することができる。ある形態では、免疫グロブリン分子は、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合によって結合している、約150～160kDaの安定な4鎖構築物を含む。第二の形態では、二量体が鎖間ジスルフィド結合によって連結されず、共有結合した軽鎖及び重鎖(半分の抗体)から構成された、約75～80kDaの分子が形成される。これらの形態は、親和性精製後でさえも、分離するのが極めて難しい。様々なインタクトのIgGアイソタイプにおける第二の形態の出現頻度は、限定されないが、抗体のヒンジ領域アイソタイプと関連する構造上の違いによるものである。ヒトIgG4ヒンジのヒンジ領域における単一アミノ酸置換は、ヒトIgG1ヒンジを用いて通常観察されるレベルにまで第二の形態の出現を有意に低下させることができる(Angalらの文献(1993) Molecular Immunology 30:105)。本発明は、ヒンジ、CH2、又はCH3領域中に1以上の突然変異を有する抗体を包含し、該突然変異は、例えば、産生において、所望の抗体形態の収率を改善するために望ましい場合がある。本発明の抗体は、単離された抗体であってもよい。本明細書で使用される「単離された抗体」は、同定され、かつその天然環境の少なくとも1つの構成要素から分離及び/又は回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも1つの構成要素から、又は抗体が天然に存在しもしくは天然に産生される組織もしくは細胞から分離又は除去された抗体は、本発明の目的のための「単離された抗体」である。単離された抗体は、組換え細胞内のインサイチュの抗体も含む。単離された抗体は、少なくとも1つの精製又は単離工程にかけられた抗体である。ある実施態様によれば、単離された抗体は、他の細胞物質及び/又は化学物質を実質的に含まないものであってもよい。本明細書で使用される抗体は、抗体が由来した対応する生殖系列配列と比較して、重鎖及び軽鎖可変ドメインのフレームワーク及び/又はCDR領域中に1以上のアミノ酸置換、挿入、及び/又は欠失を含むことができる。そのような突然変異は、本明細書に開示されるアミノ酸配列を、例えば、公的な抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することにより、すぐに確認することができる。本発明は、1以上のフレームワーク及び/又はCDR領域内の1以上のアミノ酸が、抗体が由来した生殖系列配列の対応する残基に、又は別のヒト生殖系列配列の対応する残基に、又は対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置換に突然変異させられている(そのような配列変化は、本明細書において、「生殖系列突然変異」と総称される)、本明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれかに由来する抗体及びその抗原結合断片を含む。当業者は、本明細書に開示される重鎖及び軽鎖可変領域配列から出発して、1以上の個々の生殖系列突然変異又はその組合せを含む多くの抗体及び抗原結合断片を容易に産生することができる。ある実施態様において、VH及び/又はVLドメイン内の全てのフレームワーク及び/又はCDR残基を突然
変異させて、抗体が由来したもとの生殖系列配列中に見出される残基に戻す。他の実施態様において、特定の残基のみ、例えば、FR1の最初の8つのアミノ酸もしくはFR4の最後の8つのアミノ酸に見出される突然変異残基のみ、又はCDR1、CDR2、もしくはCDR3に見出される突然変異残基のみを突然変異させて、もとの生殖系列配列に戻す。他の実施態様において、1以上の該フレームワーク及び/又はCDR残基を、異なる生殖系列配列(すなわち、抗体がもともと由来した生殖系列配列と異なる生殖系列配列)の対応する残基に突然変異させる。さらに、本発明の抗体は、例えば、特定の個々の残基が特定の生殖系列配列の対応する残基に突然変異させられている一方で、もとの生殖系列配列と異なる特定の他の残基が維持されているか又は異なる生殖系列配列の対応する残基に突然変異させられているフレームワーク及び/又はCDR領域内に2以上の生殖系列突然変異の任意の組合せを含有し得る。ひとたび得られれば、1以上の生殖系列突然変異を含有する抗体及び抗原結合断片を、例えば、改善された結合特異性、増大した結合親和性、改善又は増強された拮抗的又は作動的生体特性(場合による)、低下した免疫原性などの1以上の所望の特性について容易に試験することができる。この一般的な方法で得られる抗体及び抗原結合断片は、本発明の範囲内に包含される。本明細書中の化合物に有用な抗体には、1以上の保存的置換を有する本明細書に開示されるHCVR、LCVR、及び/又はCDRアミノ酸配列のいずれかの変異体を含む抗体も含まれる。「エピトープ」という用語は、パラトープとして知られる抗体分子の可変領域中の特異的抗原結合部位と相互作用する抗原性決定基を指す。単一の抗原は、複数のエピトープを有し得る。したがって、異なる抗体が抗原上の異なる部分に結合し得、かつ異なる生物学的効果を有し得る。エピトープは、立体構造的又は線状のいずれかであり得る。立体構造エピトープは、線状ポリペプチド鎖の異なるセグメント由来の空間的に並置されたアミノ酸により生じる。線状エピトープは、ポリペプチド鎖中の隣接するアミノ酸残基により生じるものである。ある状況において、エピトープは、抗原上のサッカリド、ホスホリル基、又はスルホニル基の部分を含み得る。
ある実施態様において、該抗体は、軽鎖を含む。ある実施態様において、該軽鎖は、κ軽鎖である。ある実施態様において、該軽鎖は、λ軽鎖である。ある実施態様において、該抗体は、重鎖を含む。いくつかの態様において、該重鎖は、IgAである。いくつかの態様において、該重鎖は、IgDである。いくつかの態様において、該重鎖は、IgEである。いくつかの態様において、該重鎖は、IgGである。いくつかの態様において、該重鎖は、IgMである。いくつかの態様において、該重鎖は、IgG1である。いくつかの態様において、該重鎖は、IgG2である。いくつかの態様において、該重鎖は、IgG3である。いくつかの態様において、該重鎖は、IgG4である。いくつかの態様において、該重鎖は、IgA1である。いくつかの態様において、該重鎖は、IgA2である。
いくつかの実施態様において、該抗体は、抗体断片である。いくつかの態様において、該抗体断片は、Fv断片である。いくつかの態様において、該抗体断片は、Fab断片である。いくつかの態様において、該抗体断片は、F(ab')2断片である。いくつかの態様において、該抗体断片は、Fab'断片である。いくつかの態様において、該抗体断片は、scFv(sFv)断片である。いくつかの態様において、該抗体断片は、scFv-Fc断片である。
いくつかの実施態様において、該抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施態様において、該抗体は、ポリクローナル抗体である。
いくつかの実施態様において、該抗体は、キメラ抗体である。いくつかの実施態様において、該抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施態様において、該抗体は、ヒト抗体である。
該抗体は、当業者に好適であるとみなされる任意の抗原に対する結合特異性を有することができる。ある実施態様において、該抗原は、膜貫通分子(例えば、受容体)又は成長因子である。例示的な抗原としては、レニンなどの分子;ヒト成長ホルモン及びウシ成長ホルモンを含む成長ホルモン;成長ホルモン放出因子;副甲状腺ホルモン;甲状腺刺激ホルモン;リポタンパク質;α1-アンチトリプシン;インスリンA鎖;インスリンB鎖;プロインスリン;濾胞刺激ホルモン;カルシトニン;黄体形成ホルモン;グルカゴン;凝固因子、例えば、vmc因子、IX因子、組織因子(TF)、及びフォンビルブランド因子;抗凝固因子、例えば、プロテインC;心房性ナトリウム利尿因子;肺サーファクタント;プラスミノゲン活性化因子、例えば、ウロキナーゼ又はヒト尿もしくは組織型プラスミノゲン活性化因子(t-PA);ボンベシン;トロンビン;造血成長因子;腫瘍壊死因子-α及び-β;エンケファリナーゼ; RANTES(活性化時に調節される、正常T細胞による発現及び分泌);ヒトマクロファージ炎症性タンパク質(MIP-I-α);血清アルブミン、例えば、ヒト血清アルブミン;ミュラー管(Muellerian)阻害物質;リラクシンA鎖;リラクシンB鎖;プロリラクシン;マウスゴナドトロピン関連ペプチド;微生物タンパク質、例えば、βラクタマーゼ; DNアーゼ; 19E;細胞傷害性Tリンパ球関連抗原(CTLA)、例えば、CTLA-4;インヒビン;アクチビン;血管内皮成長因子(VEGF);ホルモン又は成長因子の受容体;プロテインA又はD;リウマトイド因子;神経栄養因子、例えば、骨由来神経栄養因子(BDNF)、ニューロトロフィン-3、-4、-5、もしくは-6(NT-3、NT4、NT-5、もしくはNT-6)、又は神経成長因子、例えば、NGF-β;血小板由来成長因子(PDGF);線維芽細胞成長因子、例えば、aFGF及びbFGF;線維芽細胞成長因子受容体2(FGFR2)、上皮成長因子(EGF);形質転換成長因子(TGF)、例えば、TGF-α及びTGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4、又はTGF-β5を含むTGF-β;インスリン様成長因子-I及び-II(IGF-I及びIGF-II); des(I-3)-IGF-1(脳IGF-1)、インスリン様成長因子結合タンパク質、EpCAM、GD3、FLT3、PSMA、PSCA、MUC1、MUC16、STEAP、CEA、TENB2、EphA受容体、EphB受容体、葉酸受容体、FOLRI、メソテリン、クリプト、αvβ6、インテグリン、VEGF、VEGFR、EGFR、トランスフェリン受容体、IRTA1、IRTA2、IRTA3、IRTA4、IRTA5; CDタンパク質、例えば、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD8、CD11、CD14、CD19、CD20、CD21、CD22、CD25、CD26、CD28、CD30、CD33、CD36、CD37、CD38、CD40、CD44、CD52、CD55、CD56、CD59、CD70、CD79、CD80、CD81、CD103、CD105、CD134、CD137、CD138、CD152、又は米国公開第2008/0171040号もしくは米国公開第2008/0305044号に開示されており、かつ引用により完全に開示されている1以上の腫瘍関連抗原もしくは細胞表面受容体に結合する抗体;エリスロポエチン;骨誘導因子;免疫毒素;骨形成タンパク質(BMP);インターフェロン、例えば、インターフェロン-α、-β、及び-γ;コロニー刺激因子(CSF)、例えば、M-CSF、GM-CSF、及びG-CSF;インターロイキン(IL)、例えば、IL-1～IL-10;スーパーオキシドジスムターゼ; T細胞受容体;表面膜タンパク質;崩壊促進因子;例えば、HIVエンベロープの部分などのウイルス抗原;輸送タンパク質;ホーミング受容体;アドレシン;調節タンパク質;インテグリン、例えば、CD11a、CD11b、CD11c、CD18、ICAM、VLA-4、及びVCAM;腫瘍関連抗原、例えば、AFP、ALK、B7H4、BAGEタンパク質、β-カテニン、brc-abl、BRCA1、BORIS、CA9(カルボニックアンンヒドラーゼIX)、カスパーゼ-8、CD20、CD40、CD123、CDK4、CEA、CLEC12A、c-kit、cMET、CTLA4、サイクリン-B1、CYP1B1、EGFR、EGFRvIII、エンドグリン、Epcam、EphA2、ErbB2/Her2、ErbB3/Her3、ErbB4/Her4、ETV6-AML、Fra-1、FOLR1、GAGEタンパク質(例えば、GAGE-1、-2)、GD2、GD3、グロボH、グリピカン-3、GM3、gp100、Her2、HLA/B-raf、HLA/EBNA1、HLA/k-ras、HLA/MAGE-A3、hTERT、IGF1R、LGR5、LMP2、MAGEタンパク質(例えば、MAGE-1、-2、-3、-4、-6、及び-12)、MART-1、メソテリン、ML-IAP、Muc1、Muc16(CA-125)、MUM1、NA17、NGEP、NY-BR1、NY-BR62、NY-BR85、NY-ESO1、OX40、p15、p53、PAP、PAX3、PAX5、PCTA-1、PDGFR-α、PDGFR-β、PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D、PLAC1、PRLR、PRAME、PSCA、PSGR、PSMA(FOLH1)、RAGEタンパク質、Ras、RGS5、Rho、SART-1、SART-3、Steap-1、Steap-2、STn、サバイビン、TAG-72、TGF-β、TMPRSS2、Tn、TNFRSF17、TRP-1、TRP-2、チロシナーゼ、及びウロプラキン-3、並びに上記のポリペプチドのいずれかの断片が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、該抗原は、腫瘍のタイプに特異的な抗原又は特定のタイプの腫瘍上で共有されるか、過剰発現されるか、もしくは修飾される抗原を含む、腫瘍抗原である。例としては:肺癌に関するα-アクチニン-4、メラノーマに関するARTC1、慢性骨髄性白血病に関するBCR-ABL融合タンパク質、メラノーマに関するB-RAF、CLPP、又はCdc27、扁平上皮細胞癌に関するCASP-8、及び腎細胞癌に関するhsp70-2、並びに以下の共通の腫瘍特異的抗原、例えば: BAGE-1、GAGE、GnTV、KK-LC-1、MAGE-A2、NA88-A、TRP2-INT2が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、該抗原は、PRLR又はHER2である。いくつかの実施態様において、該抗体は、抗PRLR又は抗HER2抗体である。
結合剤リンカーは、抗体又は抗原結合分子内の特定のアミノ酸での結合を介して、結合剤、例えば、抗体又は抗原結合分子に結合させることができる。本開示のこの態様との関連において使用することができる例示的なアミノ酸結合としては、例えば、リジン(例えば、US 5,208,020号; US 2010/0129314号; Hollanderらの文献、Bioconjugate Chem., 2008, 19:358-361; WO 2005/089808号; US 5,714,586号; US 2013/0101546号;及びUS 2012/0585592号を参照)、システイン(例えば、US 2007/0258987号; WO 2013/055993号; WO 2013/055990号; WO 2013/053873号; WO 2013/053872号; WO 2011/130598号; US 2013/0101546号;及びUS 7,750,116号を参照)、セレノシステイン(例えば、WO 2008/122039号;及びHoferらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2008, 105: 12451-12456を参照)、ホルミルグリジン(例えば、Carricoらの文献、Nat. Chem. Biol., 2007, 3:321-322; Agarwalらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2013, 110:46-51、及びRabukaらの文献、Nat. Protocols, 2012, 10:1052-1067を参照)、非天然アミノ酸(例えば、WO 2013/068874号及びWO 2012/166559号を参照)、並びに酸性アミノ酸(例えば、WO 2012/05982号を参照)が挙げられる。リンカーは、炭水化物への結合を介して抗原結合タンパク質にコンジュゲートすることもできる(例えば、US 2008/0305497号、WO 2014/065661号、及びRyanらの文献、Food & Agriculture Immunol., 2001, 13: 127-130を参照)。
いくつかの例において、該結合剤は、抗体又は抗原結合分子であり、該抗体は、リジン残基を介してリンカーに結合される。いくつかの実施態様において、該抗体又は抗原結合分子は、システイン残基を介してリンカーに結合される。
リンカーは、トランスグルタミナーゼに基づく化学的酵素的コンジュゲーションを介して1以上のグルタミン残基にコンジュゲートすることもできる(例えば、Dennlerらの文献、Bioconjugate Chem. 2014, 25, 569-578を参照)。例えば、トランスグルタミナーゼの存在下において、抗体の1以上のグルタミン残基を一級アミン化合物にカップリングさせることができる。一級アミン化合物には、トランスグルタミナーゼ媒介カップリングを介して抗体薬物コンジュゲートを直接的に提供する、ペイロード又はリンカー-ペイロードが含まれる。一級アミン化合物には、抗体薬物コンジュゲートの合成に向けて後にさらなる化合物と反応させることができる反応基で官能化されているリンカー及びスペーサーも含まれる。グルタミン残基を含む抗体は、天然源から単離するか又は1以上のグルタミン残基を含むように改変することができる。抗体ポリペプチド鎖中のグルタミン残基(グルタミニル修飾抗体又は抗原結合分子)を人為作製する技法は、当業者の能力の範囲内である。ある実施態様において、該抗体は、アグリコシル化される。
ある実施態様において、該抗体又はグルタミニル修飾抗体もしくは抗原結合分子は、少なくとも1つのポリペプチド鎖配列中に、少なくとも1つのグルタミン残基を含む。部位特異的コンジュゲーション法を利用して、コンジュゲーションを該抗体又は抗原結合タンパク質の特定の残基に向けることもできる(例えば、Schumacherらの文献、J Clin Immunol(2016) 36(Suppl 1): 100を参照)。部位特異的コンジュゲーション法としては、トランスグルタミナーゼによるグルタミンコンジュゲーションが挙げられるが、これに限定されない(例えば、Schibliの文献、Angew Chemie Inter Ed. 2010, 49 ,9995を参照)。ある実施態様において、該抗体又はグルタミニル修飾抗体もしくは抗原結合分子は、各々1つのGln295残基を有する2つの重鎖ポリペプチドを含む。さらなる実施態様において、該抗体又はグルタミニル修飾抗体もしくは抗原結合分子は、重鎖295以外の部位、例えば、Gln55(Q55)に1以上のグルタミン残基を含む。本明細書に含まれるのは、本明細書に記載されるN297Q突然変異を担持するこの節の抗体である。簡潔に述べると、いくつかの実施態様において、グルタミン残基を含む抗体は、酵素トランスグルタミナーゼの存在下において、以下でより詳細に記載される一級アミン化合物で処理される。例示的なN297突然変異体は、Asn297Gln(N297Q)突然変異体である。例えば、いくつかの実施態様において、そのような抗体を部位特異的突然変異誘発によって調製して、配列を除去もしくは無効化するか、又は任意の干渉構造から離れた部位にグルタミン残基を挿入することができる。そのような抗体は、天然源又は人工源から単離することもできる。挿入されたグルタミン残基中のアミド基は、本明細書に記載されるクリック化学反応に好適なアジド基に連結することができる。有利なことに、挿入されるグルタミン残基の数を制御することができ、その結果として、該抗体又はグルタミニル修飾抗体もしくは抗原結合分子中のアジド基の数を制御し、それにより、抗体-薬物比(ADR)の制御の向上を可能にすることもできる。例えば、実施例29及び表5を参照されたい。
具体的な例において、本明細書に記載される式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の化合物について、本明細書に記載される任意の抗体薬物コンジュゲート試料における薬物抗体比(DAR)は、約2である(すなわち、nは2である)。そのような例において、該抗体又は抗原結合分子は、各々1つのGln295残基を有する2つの重鎖ポリペプチドを含み、各々のGln295残基は、本明細書に記載されるクリック化学反応に好適であるアジド基に連結されており、約2のDARを可能にする。
別の具体的な例において、本明細書に記載される式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の化合物について、本明細書に記載される任意の抗体薬物コンジュゲート試料における薬物抗体比は、約4である(すなわち、nは4である)。そのような例において、該抗体又は抗原結合分子は、各々1つのGln295残基を有する2つの重鎖ポリペプチドを含み、各々のGln295残基は、本明細書に記載されるクリック化学反応に好適であるアジド基に連結されている。さらに、該抗体又は抗原結合分子は、配列を除去もしくは無効化するか、又は任意の干渉構造から離れた部位にグルタミン残基を挿入するように、部位特異的突然変異誘発によって、コンジュゲーション前にさらに修飾されている。例えば、各々の重鎖中のN297突然変異体であるAsn297Gln(N297Q)突然変異体は、アジド基に連結されている。したがって、該グルタミニル修飾抗体又は抗原結合分子は、本明細書に記載されるクリック化学反応に好適な4つのアジド基を含み、約4のDARを可能にする。図19を参照されたい。
別の具体的な例において、本明細書に記載される式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の化合物について、本明細書に記載される任意の抗体薬物コンジュゲート試料における薬物抗体比は、約5又は約6である(すなわち、nは5又は6である)。そのような例において、該抗体又は抗原結合分子は、各々1つのGln295残基を有する2つの重鎖ポリペプチドを含み、各々のGln295残基は、本明細書に記載されるクリック化学反応に好適であるアジド基に連結されている。さらに、該抗体又は抗原結合分子は、配列を除去もしくは無効化するか、又は任意の干渉構造から離れた部位にグルタミン残基を挿入するように、部位特異的突然変異誘発によって、コンジュゲーション前にさらに修飾されている。例えば、各々の重鎖中のN297突然変異体であるAsn297Gln(N297Q)突然変異体は、アジド基に連結されている。ある場合において、コンジュゲートされることになる抗体は、その可変領域中に、トランスグルタミナーゼに接近可能であることができ、それゆえ、コンジュゲートされることができる1以上のさらなる天然のグルタミン残基、例えば、Gln55(Q55)を含有する。これらの例において、トランスグルタミナーゼによるコンジュゲーション後の抗体は、4よりも高いDAR値を有する。したがって、該グルタミニル修飾抗体又は抗原結合分子は、本明細書に記載されるクリック化学反応に好適な5つ又は6つのアジド基を含み、約5又は約6のDARを可能にすることができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるコンジュゲートのBAは、抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの例において、本明細書に記載される式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、又は式(Xd)の化合物と反応する結合剤は、抗体又はその抗原結合断片である。そのような例において、該結合剤は、抗体もしくはその抗原結合断片であり、又はアジド基で任意に修飾されているか、又は該結合剤は、本明細書に記載される式Ab-1の修飾抗体もしくはその抗原結合断片であるか、又はこれらの組合せである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるコンジュゲートは、アジド官能化抗体又はその抗原結合断片に由来する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるコンジュゲートは、PEG官能化抗体又はその抗原結合断片に由来する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるコンジュゲートは、アジド及びPEG官能化抗体又はその抗原結合断片に由来し、その場合、該PEGは、該抗体又はその抗原結合断片に第一の末端で結合し、かつ該PEGは、本明細書に記載されるクリック化学反応に好適であるアジド基に第二の末端で結合している。ある実施態様において、本明細書に記載されるコンジュゲートのBAは:
Figure 0007426931000376
 であり、ここで、w'は、1～10の整数である。
本明細書中のいくつかの例において、d-Lysは、図20に示される試薬と置き換えることができる。
(一級アミン化合物)
グルタミンを含む抗体(又は抗原結合化合物)のトランスグルタミナーゼ媒介カップリングに有用な一級アミン化合物は、当業者によって有用であるとみなされる任意の一級アミン化合物であることができる。通常、一級アミン化合物は、式H2N-Rを有し、式中、Rは、抗体及び反応条件と適合する任意の基であることができる。ある実施態様において、Rは、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、又は置換ヘテロアルキルである。
いくつかの実施態様において、該一級アミン化合物は、反応基又は保護された反応基を含む。有用な反応基としては、アジド、アルキン、シクロアルキン、チオール、アルコール、ケトン、アルデヒド、酸、エステル、ヒドラジド、アニリン、及びアミンが挙げられる。ある実施態様において、該反応基は、アジド、アルキン、スルフヒドリル、シクロアルキン、アルデヒド、及びカルボキシルからなる群から選択される。
ある実施態様において、該一級アミン化合物は、式H2N-LL-Xによるものであり、式中、LLは、二価スペーサーであり、Xは、反応基又は保護された反応基である。特定の実施態様において、LLは、二価ポリエチレングリコール(PEG)基である。ある実施態様において、Xは、-SH、-N3、アルキン、アルデヒド、及びテトラゾールからなる群から選択される。特定の実施態様において、Xは、-N3である。
ある実施態様において、該一級アミン化合物は、以下の式のうちの1つによるものである:
H2N-(CH2)n'-X;
H2N-(CH2CH2O)n'-(CH2)p'-X;
H2N-(CH2)n'-N(H)C(O)-(CH2)m'-X;
H2N-(CH2CH2O)n'-N(H)C(O)-(CH2CH2O)m'-(CH2)p'-X;
H2N-(CH2)n'-C(O)N(H)-(CH2)m'-X;
H2N-(CH2CH2O)n'-C(O)N(H)-(CH2CH2O)m'-(CH2)p'-X;
H2N-(CH2)n'-N(H)C(O)-(CH2CH2O)m'-(CH2)p'-X;
H2N-(CH2CH2O)n'-N(H)C(O)-(CH2)m'-X;
H2N-(CH2)n'-C(O)N(H)-(CH2CH2O)m'-(CH2)p'-X;及び
H2N-(CH2CH2O)n'-C(O)N(H)-(CH2)m'-X;
(式中、下付文字n'は、1～12から選択される整数であり;
下付文字m'は、0～12から選択される整数であり;
下付文字p'は、0～2から選択される整数であり;
かつXは、-SH、-N3、-C≡CH、-C(O)H、テトラゾール、及び
Figure 0007426931000377
 のいずれかからなる群から選択される)。
上記において、該アルキル又はアルキレン(すなわち、-CH2-)基のいずれかは、例えば、C1-8アルキル、メチルホルミル、又は-SO3Hで任意に置換されていてもよい。ある実施態様において、アルキル基は、置換されていない。
ある実施態様において、該一級アミン化合物は:
Figure 0007426931000378
 からなる群から選択される。
特定の実施態様において、該一級アミン化合物は、
Figure 0007426931000379
 である。上記の反応のための例示的な条件は、下記の実施例に提供されている。
(リンカー)
本明細書に記載されるコンジュゲートのリンカーLL部分は、結合剤を本明細書に記載されるペイロード化合物に共有結合させる部分、例えば、二価部分である。他の例において、該リンカーLLは、結合剤を本明細書に記載されるペイロード化合物に共有結合させる三価又は多価部分である。好適なリンカーは、例えば、各々の内容が引用により完全に本明細書中に組み込まれる、抗体-薬物コンジュゲート及び免疫毒素(Antibody-Drug Conjugates and Immunotoxins); Phillips, G. L.編; Springer Verlag: New York, 2013;抗体-薬物コンジュゲート(Antibody-Drug Conjugates); Ducry, L.編; Humana Press, 2013;抗体-薬物コンジュゲート(Antibody-Drug Conjugates); Wang, J.、Shen, W.-C.、及びZaro, J. L.編; Springer International Publishing, 2015に見出すことができる。ペイロード化合物には、図1の化合物、及びリンカーLLとの結合又はリンカーLLによる組込み後のその残基が含まれる。当業者は、ペイロード部分の特定の官能基がリンカー及び/又は結合剤との連結又は結合に好都合であることを認識しているであろう。これらの基には、アミン、ヒドロキシル、ホスフェート、及び糖が含まれる。
ある実施態様において、該リンカーは、生理的条件で安定である。ある実施態様において、該リンカーは切断性であり、例えば、酵素の存在下で又は特定のpH範囲もしくは値で、少なくともペイロード部分を放出することができる。いくつかの実施態様において、リンカーは、酵素切断性部分を含む。例示的な酵素切断性部分としては、ペプチド結合、エステル連結、ヒドラゾン、及びジスルフィド連結が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、該リンカーは、カテプシン切断性リンカーを含む。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、非切断性部分を含む。いくつかの実施態様において、該非切断性リンカーは、
Figure 0007426931000380
 又はその残基に由来する。いくつかの実施態様において、該非切断性リンカー-ペイロードは、
Figure 0007426931000381
 又はその位置異性体である。いくつかの実施態様において、該非切断性リンカーは、
Figure 0007426931000382
 又はその残基に由来する。いくつかの実施態様において、該非切断性リンカー-ペイロードは、
Figure 0007426931000383
 又はその位置異性体である。一実施態様において、該リンカーは、マレイミドシクロヘキサンカルボキシレート又は4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボン酸(MCC)である。該構造中、
Figure 0007426931000384
 は、結合剤とのを示す。該構造中、いくつかの例において、
Figure 0007426931000385
 は、例えば、結合剤とリンカーペイロードの反応によって得られるクリック化学残基を示す。
いくつかの実施態様において、好適なリンカーとしては、単一の結合剤、例えば、抗体の2つのシステイン残基に化学的に結合しているものが挙げられるが、これらに限定されない。そのようなリンカーは、コンジュゲーションプロセスの結果として破壊される抗体のジスルフィド結合を模倣する働きをすることができる。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、1以上のアミノ酸を含む。好適なアミノ酸としては、天然、非天然、標準的、非標準的、タンパク質構成性、非タンパク質構成性、及びL-又はD-α-アミノ酸が挙げられる。いくつかの実施態様において、該リンカーは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリン、これらの誘導体、又はこれらの組合せを含む。ある実施態様において、該アミノ酸の1以上の側鎖は、下記の側鎖基に連結される。いくつかの実施態様において、該リンカーは、バリン及びシトルリンを含む。いくつかの実施態様において、該リンカーは、リジン、バリン、及びシトルリンを含む。いくつかの実施態様において、該リンカーは、リジン、バリン、及びアラニンを含む。いくつかの実施態様において、該リンカーは、バリン及びアラニンを含む。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、自壊基を含む。該自壊基は、当業者に公知の任意のそのような基であることができる。特定の実施態様において、該自壊基は、p-アミノベンジル(PAB)又はその誘導体である。有用な誘導体としては、p-アミノベンジルオキシカルボニル(PABC)が挙げられる。当業者は、自壊基がペイロードからリンカーの残りの原子を放出する化学反応を行うことができることを認識しているであろう。
ある実施態様において、反応基としては、アルキンが挙げられるが、これに限定されない。ある実施態様において、該アルキンは、銅触媒の非存在下でアルキンとの1,3-付加環化反応を受けることができるアルキン、例えば、歪みアルキンである。歪みアルキンは、歪み促進アルキン-アジド付加環化(SPAAC)、シクロアルキン、例えば、シクロオクチン、及びベンズ環化アルキンに好適である。好適なアルキンとしては、ジベンゾアザシクロオクチン又は
Figure 0007426931000386
 、ジベンゾシクロオクチン又は
Figure 0007426931000387
 、ビアリールアザシクロオクチノン又は
Figure 0007426931000388
 、二フッ素化シクロオクチン又は
Figure 0007426931000389
 、置換、例えば、フッ素化アルキン、アザ-シクロアルキン、ビシクル[6.1.0]ノニン又は
Figure 0007426931000390
 、及びこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。特に有用なアルキンとしては、
Figure 0007426931000391
 が挙げられる。
ある実施態様において、該結合剤は、反応基RGに直接的に結合している。ある実施態様において、該結合剤は、スペーサーを介して反応基RGに結合している。特定の実施態様において、該結合剤は、PEGスペーサーを介して反応基に結合している。ある実施態様において、該結合剤は、1以上のアジド基を官能化することにより調製される。各々のアジド基は、RG中のアルキンと反応して、RG1又はRG'を形成することができる。特定の実施態様において、該結合剤は、グルタミン残基に連結された-PEG-N3で誘導体化される。例示的な-N3誘導体化結合剤、その調製方法、及びRGとの反応におけるその使用方法は、本明細書に提供されている。ある実施態様において、RGは、1,3-付加環化への関与に好適なアルキンであり、RG1又はRG'は、RGとアジド官能化結合剤との反応から形成される1,2,3-トリアゾリル部分である。さらなる例として、ある実施態様において、RGは、
Figure 0007426931000392
 中に示される結合剤、又は各々の位置異性体の混合物に連結される。各々のR及びR'は、本明細書に記載されている通りである。
類似の様式で、本明細書に記載される各々のHGは、RG中のアルキンと反応して、RG2を形成するアジド官能化親水性基であり得る。
ある実施態様において、RG1又はRG'は、反応基と抗体又はその抗原結合断片のシステイン又はリジン残基との反応から得られる。ある実施態様において、RG1又はRG'は、クリック化学反応から得られる。該クリック化学反応のいくつかの実施態様において、RG1又はRG'は、アルキンとアジドの1,3付加環化反応から得られる。そのようなRG1又はRG'の非限定的な例としては、歪みアルキン、例えば、歪み促進アルキン-アジド付加環化(SPAAC)に好適なもの、シクロアルキン、例えば、シクロオクチン、ベンズ環化アルキン、及び銅触媒の非存在下でアジドとの1,3付加環化反応を受けることができるアルキンから得られるものが挙げられる。好適なRG1又はRG'としては、DIBAC、DIBO、BARAC、置換された、例えば、フッ素化されたアルキン、アザ-シクロアルキン、BCN、及びこれらの誘導体から得られるものも挙げられるが、これらに限定されない。そのようなRG1又はRG'基を含有するコンジュゲートは、アジド基で官能化されている抗体から得ることができる。そのような官能化抗体としては、アジド-ポリエチレングリコール基で官能化された抗体が挙げられる。ある実施態様において、そのような官能化抗体は、少なくとも1つのグルタミン残基を含む抗体を、式H2N-LL'-N3(式中、LL'は、二価ポリエチレングリコール基である)による化合物と、酵素トランスグルタミナーゼ、例えば、微生物トランスグルタミナーゼの存在下で反応させることにより得られる。抗体の好適なグルタミン残基としては、Q295もしくはQ55、又は挿入もしくは突然変異、例えば、N297Q突然変異によって得られるものが挙げられる。
当業者は、PAB及びPABCを、それぞれ、以下の構造:
Figure 0007426931000393
 を有するp-アミノベンジルオキシカルボニル及びp-アミノベンジルカルバメートの残基として認識しているであろう。該PAB及びPABC残基は、インビトロ及びインビボで特定のリンカーの切断を促進することが示されている。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-PEG6)-VC-PABである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-PEGe-タウリン)-VC-PABである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-PEGe-タウリン)-VC-PABである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-デュアルタウリン)-VC-PABである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dGlu(タウリン)-VC-PABである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-PEG4-タウリン)-VC-PABである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-PEG4-タウリン)-VAである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-PEG4-タウリン)-VCである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dGlu(タウリン)-VCである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-PEGe-タウリン)-VAである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-PEGe-タウリン)-VCである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-PEGe-N+Me3)-vcPABである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-PEGe-ホスフェート)-vcPABである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは5である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-ガラクトース)-vcPABである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、MAL-PEGe-dLys(COT-ガラクトース)-vcPABである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dGlu(グルカミド)-vcPABである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、MAL-PEGe-dGlu(グルカミド)-vcPABである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-PEGe-N+Me3)-vcPABである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、COT-PEGe-dLys(COT-PEGe-N+Me3)-vcPABである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、BCN-PEGe-dLys(COT-PEGe-N+Me3)-vcPABである。下付文字eは、0～5の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である。いくつかの例において、下付文字eは5である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEGe-dLys(COT-PEGe-N+Me3)-VAである。下付文字eは、0～4の整数である。いくつかの例において、下付文字eは0である。いくつかの例において、下付文字eは1である。いくつかの例において、下付文字eは2である。いくつかの例において、下付文字eは3である。いくつかの例において、下付文字eは4である。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-PEG6)-VC-PABである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-PEG4-タウリン)-VC-PABである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-PEG4-タウリン)-VC-PABである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-デュアルタウリン)-VC-PABである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dGlu(タウリン)-VC-PABである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-PEG4-タウリン)-VC-PABである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-PEG4-タウリン)-VAである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-PEG4-タウリン)-VCである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dGlu(タウリン)-VCである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-PEG4-タウリン)-VAである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-PEG4-タウリン)-VCである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-PEG4-N+Me3)-vcPABである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-PEG5-ホスフェート)-vcPABである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-ガラクトース)-vcPABである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、MAL-PEG4-dLys(COT-ガラクトース)-vcPABである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dGlu(グルカミド)-vcPABである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、MAL-PEG4-dGlu(グルカミド)-vcPABである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-PEG4-N+Me3)-vcPABである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、COT-PEG4-dLys(COT-PEG4-N+Me3)-vcPABである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、BCN-PEG4-dLys(COT-PEG4-N+Me3)-vcPABである。
いくつかの実施態様において、該リンカーは、DIBAC-PEG4-dLys(COT-PEG4-N+Me3)-VAである。
(反応性リンカー-ペイロード)
本明細書に提供されるコンジュゲートは、上記の反応基RG1又はRG'又はRG2を有する反応性リンカー-ペイロードから調製することができる。該反応性リンカーペイロードは、下記の方法に従って、本明細書に記載される親水性基、及び/又は結合剤に連結させることができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に示されるのは、少なくとも1つのペイロード部分に連結され、かつ共有結合性リンカーを介して反応基に連結された少なくとも1つの親水性部分を含む反応性リンカー-ペイロードであり、ここで、該共有結合性リンカーは、該反応基、該ペイロード部分、該親水性部分の各々に直接的に又は間接的に結合している。
本明細書に示されているように、いくつかの例において、該反応基は、リジンアミノ酸などの、共有結合性リンカーに直接的に結合している。これは、該反応基が該共有結合性リンカーから1結合位置離れていることを意味する。これらの例のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、ペイロード部分にも直接的に結合している。これは、該共有結合性リンカーが、限定されないが、MMAE、ステロイド、LXRモジュレーター、又は本明細書に示される任意のペイロードなどの、ペイロードから1結合位置離れていることを意味する。これらの例のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、親水性部分にも直接的に結合している。これは、該共有結合性リンカーが、親水性残基、例えば、本明細書に示される親水性残基から1結合位置離れていることを意味する。これらの例のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、リジンアミノ酸又はその誘導体である。
他の例において、該反応基は、共有結合性リンカーに間接的に結合している。これは、該反応基が該共有結合性リンカーから1結合位置よりも大きく離れていることを意味する。これは、該反応基が別の部分を介して該共有結合性リンカーに結合していることも意味する。例えば、該反応基は、該共有結合性リンカーに結合しているポリエチレングリコール基に結合していてもよい。これらの例のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、ペイロード部分にも間接的に結合している。これは、該共有結合性リンカーが、限定されないが、MMAE、ステロイド、又は本明細書に示される任意のペイロードなどの、ペイロードから1結合位置よりも大きく離れていることを意味する。これは、該共有結合性リンカーが別の部分を介して該ペイロードに結合していることも意味する。例えば、該共有結合性リンカーは、限定されないが、Val-Ala又はVal-Citなどの、ジペプチドに結合していてもよく、該ジペプチドは、PABに結合していてもよく、該PABは、該ペイロードに結合していてもよい。これらの例のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、親水性部分にも間接的に結合している。これは、該共有結合性リンカーが、親水性部分、例えば、本明細書に示される親水性残基から1結合位置よりも大きく離れていることを意味する。これは、該共有結合性リンカーが別の部分を介して該親水性残基に結合していることも意味する。例えば、該共有結合性リンカーは、ポリエチレングリコール基に結合していてもよく、該ポリエチレングリコール基は、反応基に結合していてもよく、該反応基は、該親水性残基に結合していてもよい。これらの例のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、リジンアミノ酸又はその誘導体である。
本明細書中の式中、各々のAA1は、アミノ酸である。本明細書中の式中のいくつかの例において、各々のAA2は、アミノ酸である。本明細書中の式中のいくつかの例において、各々のAA2は、ジペプチドである。本明細書中の式中のいくつかの例において、各々のAA2は、トリペプチドである。各々のAA1又はAA2のための好適なアミノ酸としては、天然、非天然、標準的、非標準的、タンパク質構成性、非タンパク質構成性、及びL-又はD-アミノ酸が挙げられる。いくつかの実施態様において、該リンカーは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリン、これらの誘導体、又はこれらの組合せを含む。ある実施態様において、該アミノ酸の1以上の側鎖は、下記の側鎖基に連結される。ある実施態様において、AA1は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せである。ある実施態様において、AA1は、ペイロード、結合剤(例えば、抗体又はその抗原結合断片)、及び親水性基、例えば、リジン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、システイン、トレオニン、セリン、又はチロシンを含むリンカーに連結するための3つの官能基を有するアミノ酸である。ある実施態様において、AA1は、リジンである。ある実施態様において、AA1は、グルタミンである。ある実施態様において、AA1は、リジン又はリジンの誘導体である。ある実施態様において、AA1は、L-リジンである。ある実施態様において、AA1は、D-リジンである。ある実施態様において、AA1は、グルタミン酸である。ある実施態様において、AA2は、バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、シトルリン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA2は、アラニン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-グリシンである。いくつかの実施態様において、AA2は、グリシン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、グルタミン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、リジン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、リジン-バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は、グルタミン-バリン-アラニンである。
いくつかの実施態様において、AA2は、バリン-シトルリン、シトルリン-バリン、リジン-フェニルアラニン、フェニルアラニン-リジン、バリン-アスパラギン、アスパラギン-バリン、トレオニン-アスパラギン、アスパラギン-トレオニン、セリン-アスパラギン、アスパラギン-セリン、フェニルアラニン-アスパラギン、アスパラギン-フェニルアラニン、ロイシン-アスパラギン、アスパラギン-ロイシン、イソロイシン-アスパラギン、アスパラギン-イソロイシン、グリシン-アスパラギン、アスパラギン-グリシン、グルタミン酸-アスパラギン、アスパラギン-グルタミン酸、シトルリン-アスパラギン、アスパラギン-シトルリン、アラニン-アスパラギン、又はアスパラギン-アラニンから選択されるジペプチドである。
いくつかの例において、AA1-AA2は、リジン-バリン-アラニン又はアラニン-バリン-リジンである。
いくつかの例において、AA1-AA2は、リジン-バリン-シトルリン又はシトルリン-バリン-リジンである。
いくつかの例において、AA2は、バリン-シトルリン又はシトルリン-バリンである。
いくつかの例において、AA2は、バリン-アラニン又はアラニン-バリンである。
いくつかの例において、AA1-AA2は、
Figure 0007426931000394
 である。これらの例のいくつかにおいて、RAA1は、アミノ酸側鎖であり、RAA2は、アミノ酸側鎖であり、かつRAA3は、親水性部分に直接的に又は間接的に結合しているアミノ酸側鎖である。
いくつかの例において、RAA1は、バリン側鎖である。
いくつかの例において、RAA2は、アラニン側鎖である。
いくつかの例において、RAA2は、シトルリン側鎖である。
いくつかの例において、AA1-AA2は、
Figure 0007426931000395
 である。これらの例のいくつかにおいて、RAA1は、アミノ酸側鎖であり、かつここで、RAA2は、アミノ酸側鎖である。
いくつかの例において、AA2は、
Figure 0007426931000396
 である。
いくつかの例において、AA2は、
Figure 0007426931000397
 である。
いくつかの例において、AA2は、
Figure 0007426931000398
 である。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、本明細書に示される化合物を含むリンカー-ペイロードである。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、本明細書に記載される任意の化合物の酸素又は一級もしくは二級窒素に結合している、本明細書に示される化合物を含むリンカー-ペイロードである。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、抗体又はその抗原結合断片に結合している、本明細書に示される化合物又はリンカー-ペイロードを含む抗体-薬物-コンジュゲートである。
ここに提供されるコンジュゲートは、上に記載されている並びに実施例の節及び図面に記載されている反応基RGを有する反応性リンカー-ペイロードから調製することができる。該反応性リンカーペイロードは、本明細書に、例えば、実施例の節及び図面に記載されている方法に従って、親水性基及び/又は結合剤に連結させることができる。
いくつかの実施態様において、該リンカー-ペイロードは:
Figure 0007426931000399
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体形態、或いはこれらの位置異性体であり、ここで、PAB1は、本明細書に記載されるPAB又はPABCであり; pは、0又は1であり; RAA9は、メチル又は-(CH2)3-NH-C(=O)-NH2であり;かつRG'、RG2、PA、SP2、及びHGは、本明細書で定義されている通りである。
いくつかの実施態様において、RG'は、
Figure 0007426931000400
 であり、ここで、各々の
Figure 0007426931000401
 は、該基が該分子の残りの部分に結合している原子を示す。
いくつかの実施態様において、反応性リンカーペイロードは:
Figure 0007426931000402
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体形態、或いはこれらの位置異性体であり、ここで、PAB1は、本明細書に記載されるPAB又はPABCであり; pは、0又は1であり; RAA9は、メチル又は-(CH2)3-NH-C(=O)-NH2であり;かつPA、SP2、及びHGは、本明細書で定義されている通りである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードAである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードBである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードCである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードDである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードEである。
いくつかの実施態様において、反応性リンカーペイロードは:
Figure 0007426931000403
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体形態、或いはこれらの位置異性体であり、ここで、PAB1は、本明細書に記載されるPAB又はPABCであり; pは、0又は1であり; RAA9は、メチル又は-(CH2)3-NH-C(=O)-NH2であり;かつPA、SP2、及びHGは、本明細書で定義されている通りである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードAである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードBである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードCである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードDである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードEである。
いくつかの実施態様において、反応性リンカーペイロードは:
Figure 0007426931000404
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体形態、或いはこれらの位置異性体であり、ここで、PAB1は、本明細書に記載されるPAB又はPABCであり; pは、0又は1であり; RAA9は、メチル又は-(CH2)3-NH-C(=O)-NH2であり;かつPA、SP2、及びHGは、本明細書で定義されている通りである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードAである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードBである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードCである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードDである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードEである。
いくつかの実施態様において、反応性リンカーペイロードは:
Figure 0007426931000405
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体形態、或いはこれらの位置異性体であり、ここで、PAB1は、本明細書に記載されるPAB又はPABCであり; pは、0又は1であり; RAA9は、メチル又は-(CH2)3-NH-C(=O)-NH2であり;かつPA、SP2、及びHGは、本明細書で定義されている通りである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードAである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードBである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードCである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードDである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードEである。
いくつかの実施態様において、反応性リンカーペイロードは:
Figure 0007426931000406
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体形態、或いはこれらの位置異性体であり、ここで、PAB1は、本明細書に記載されるPAB又はPABCであり; pは、0又は1であり; RAA9は、メチル又は-(CH2)3-NH-C(=O)-NH2であり;かつPA及びHGは、本明細書で定義されている通りである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードAである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードBである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードCである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードDである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードEである。
いくつかの実施態様において、反応性リンカーペイロードは:
Figure 0007426931000407
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体形態、或いはこれらの位置異性体であり、ここで、PAB1は、本明細書に記載されるPAB又はPABCであり; pは、0又は1であり; RAA9は、メチル又は-(CH2)3-NH-C(=O)-NH2であり;かつPA及びHGは、本明細書で定義されている通りである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードAである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードBである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードCである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードDである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードEである。
いくつかの実施態様において、反応性リンカーペイロードは:
Figure 0007426931000408
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体形態、或いはこれらの位置異性体であり、ここで、PAB1は、本明細書に記載されるPAB又はPABCであり; pは、0又は1であり; RAA9は、メチル又は-(CH2)3-NH-C(=O)-NH2であり;かつPA及びHGは、本明細書で定義されている通りである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードAである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードBである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードCである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードDである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードEである。
いくつかの実施態様において、反応性リンカーペイロードは:
Figure 0007426931000409
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体形態、或いはこれらの位置異性体であり、ここで、PAB1は、本明細書に記載されるPAB又はPABCであり; pは、0又は1であり; RAA9は、メチル又は-(CH2)3-NH-C(=O)-NH2であり;かつPA及びHGは、本明細書で定義されている通りである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードAである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードBである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードCである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードDである。これらの実施態様のいくつかにおいて、HGは、本明細書に定義されているタウリン又はデュアルタウリンであり、かつPAは、図1のペイロードEである。
本明細書に記載される反応性リンカーペイロードの任意の例において、該反応性リンカーペイロードは、アジド(例えば、クリック化学による)と歪みアルキンとの反応を介して、結合剤(例えば、本明細書で定義されているAb又はAb-1)に連結される。他の実施態様において、該反応性リンカーペイロードは、該反応性リンカーペイロード中のスクシンイミド部分上での求核攻撃を介して、結合剤(例えば、本明細書で定義されているAb又はAb-1)に連結される。
いくつかの実施態様において、反応性リンカーペイロードは:
Figure 0007426931000410
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体形態、或いはこれらの位置異性体であり、ここで、PAB1は、本明細書に記載されるPAB又はPABCであり; pは、0又は1であり; RAA9は、メチル又は-(CH2)3-NH-C(=O)-NH2であり;かつPAは、本明細書で定義されている通りである。そのような例において、アジドを含む親水性リンカーは、アジド(例えば、クリック化学による)と歪みアルキンとの反応を介して、反応性リンカーペイロードに連結される。
(化合物の調製方法)
本明細書に提供される化合物は、当業者に明白な任意の方法によって調製し、単離し、又は取得することができる。例示的な調製方法は、下記の実施例で詳細に記載されている。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、実施例及び図1～19に記載されている方法に従って調製することができる。
本明細書に記載されるコンジュゲートは、本明細書に記載されるリンカー-ペイロードを、結合剤、例えば、抗体と、標準的なコンジュゲーション条件下でカップリングさせることにより合成することができる(例えば、引用により完全に本明細書中に組み込まれる、Doroninaらの文献、Nature Biotechnology 2003, 21, 7, 778を参照)。該結合剤が抗体である場合、該抗体は、該抗体の1以上のシステイン又はリジン残基を介して、リンカー-ペイロードにカップリングさせることができる。リンカー-ペイロードは、例えば、該抗体を、還元剤、例えば、ジチオスレイトールに供して、該抗体のジスルフィド結合を切断し、還元された抗体を、例えば、ゲル濾過によって精製し、その後、該抗体を、好適な反応部分、例えば、マレイミド基を含有するリンカー-ペイロードで処理することにより、システイン残基にカップリングさせることができる。好適な溶媒としては、水、DMA、DMF、及びDMSOが挙げられるが、これらに限定されない。反応基、例えば、活性化エステル又は酸ハライド基を含有するリンカー-ペイロードは、該抗体のリジン残基にカップリングさせることができる。好適なとしては、水、DMA、DMF、及びDMSOが挙げられるが、これらに限定されない。コンジュゲートは、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、透析、及び限外濾過/透析濾過を含む、公知のタンパク質技法を用いて精製することができる。
結合剤、例えば、抗体は、クリック化学反応を介してコンジュゲートすることもできる。該クリック化学反応のいくつかの実施態様において、該リンカー-ペイロードは、アジドとの1,3-付加環化反応を受けることができる反応基、例えば、アルキンを含む。そのような好適な反応基は、上で記載されている。該抗体には、1以上のアジド基を含む抗体が含まれる。そのような抗体には、例えば、アジド-ポリエチレングリコール基で官能化された抗体が含まれる。ある実施態様において、そのような官能化抗体は、少なくとも1つのグルタミン残基、例えば、重鎖Gln295を有する抗体を、酵素トランスグルタミナーゼの存在下において、一級アミン化合物で処理することにより誘導される。そのような抗体には、Asn297Gln(N297Q)突然変異体も含まれ得る。ある実施態様において、そのような官能化抗体は、少なくとも2つのグルタミン残基、例えば、重鎖Gln295及び重鎖Gln297を有する抗体を、酵素トランスグルタミナーゼの存在下において、一級アミン化合物で処理することにより誘導される。そのような抗体には、Asn297Gln(N297Q)突然変異体が含まれる。ある実施態様において、該抗体は、合計2つ又は合計4つのグルタミン残基に対して、この段落に記載されている2つの重鎖を有する。ある例において、コンジュゲートされることになる抗体は、トランスグルタミナーゼが接近することができ、それゆえ、コンジュゲートされることができる1以上のさらなる天然のグルタミン残基、例えば、Gln55(Q55)を、その可変領域に含有する。これらの場合、トランスグルタミナーゼによるコンジュゲーション後の抗体は、4よりも大きいDAR値を有し得る。そのような抗体には、Asn297Gln(N297Q)突然変異体が含まれる。いくつかの実施態様において、該抗体は、合計2つ又は合計4つ又は合計5つ又は6つのグルタミン残基に対して、この段落に記載されている2つの重鎖を有する。
ある実施態様において、該抗体は、EU付番体系で295と付番された1以上の重鎖位置にグルタミン残基を含む。本開示において、この位置は、グルタミン295又はGln295又はQ295と呼ばれる。当業者は、これが多くの抗体の野生型配列中の保存されたグルタミン残基であることを認識しているであろう。他の有用な実施態様において、該抗体を、グルタミン残基を含むように改変することができる。グルタミン残基を含むように抗体配列を修飾する技法は、当業者の能力の範囲内である(例えば、Ausubelらの文献、Current Protoc. Mol. Biol.を参照)。
ある実施態様において、該抗体は、2つのグルタミン残基を各々の重鎖に1つで含む。特定の実施態様において、該抗体は、各々の重鎖にQ295残基を含む。さらなる実施態様において、該抗体は、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、又はそれより多くのグルタミン残基を含む。これらのグルタミン残基は、重鎖、軽鎖、又は重鎖と軽鎖の両方にあることができる。これらのグルタミン残基は、野生型残基又は改変残基であることができる。該抗体は、標準的な技法に従って調製することができる。ある実施態様において、該抗体は、Q55残基を含む。
当業者は、抗体が重鎖配列中の残基Q295近くの残基N297でグリコシル化されていることが多いことを認識しているであろう。残基N297におけるグリコシル化は、残基Q295においてトランスグルタミナーゼを妨害することができる(Dennlerらの文献、上記)。したがって、有利な実施態様において、抗体は、グリコシル化されていない。ある実施態様において、該抗体は、脱グリコシル化又はアグリコシル化されている。特定の実施態様において、抗体重鎖は、N297突然変異を有する。別の言い方をすれば、該抗体は、位置297にアスパラギン残基をもはや有さないように突然変異させられている。特定の実施態様において、抗体重鎖は、N297Q突然変異を有する。そのような抗体は、グリコシル化配列を除去もしくは無効化する部位特異的突然変異誘発によるか、又は任意の干渉するグリコシル化部位もしくは任意の他の干渉する構造から離れた部位にグルタミン残基を挿入する部位特異的突然変異誘発によって調製することができる。そのような抗体は、天然源又は人工源から単離することもできる。
次に、干渉するグリコシル化を有さない抗体を一級アミン化合物で処理する。ある実施態様において、アグリコシル化抗体を一級アミン化合物で処理して、グルタミニル修飾抗体を生じさせる。ある実施態様において、脱グリコシル化抗体を一級アミン化合物で処理して、グルタミニル修飾抗体を生じさせる。
一級アミンは、トランスグルタミナーゼの存在下でグルタミン残基との共有結合を形成することができる任意の一級アミンであることができる。有用な一級アミンは、本明細書に記載されている。トランスグルタミナーゼは、当業者によって好適であるとみなされる任意のトランスグルタミナーゼであることができる。ある実施態様において、トランスグルタミナーゼは、一級アミン化合物上の遊離アミン基とグルタミン残基の側鎖上のアシル基の間でのイソペプチド結合の形成を触媒する酵素である。トランスグルタミナーゼは、タンパク質-グルタミン-γ-グルタミルトランスフェラーゼとしても知られる。特定の実施態様において、トランスグルタミナーゼは、EC 2.3.2.13に分類されている。トランスグルタミナーゼは、好適であるとみなされる任意の源に由来するものであることができる。ある実施態様において、トランスグルタミナーゼは、微生物のものである。有用なトランスグルタミナーゼは、ストレプトミセス・モバラエンス(Streptomyces mobaraense)、ストレプトミセス・シンナモネウム(Streptomyces cinnamoneum)、ストレプトミセス・グリセオ-カルネウム(Streptomyces griseo-carneum)、ストレプトミセス・ラベンデュラエ(Streptomyces lavendulae)、及び枯草菌(Bacillus subtilis)から単離されている。哺乳動物のトランスグルタミナーゼを含む、非微生物のトランスグルタミナーゼを使用することもできる。ある実施態様において、トランスグルタミナーゼは、任意の技法によって産生するか、又は当業者によって好適であるとみなされる任意の源から入手することができる。特定の実施態様において、トランスグルタミナーゼは、市販の供給源から入手される。
特定の実施態様において、一級アミン化合物は、トランスグルタミネーション後のさらなる反応が可能な反応基を含む。これらの実施態様において、グルタミニル修飾抗体を反応性ペイロード化合物もしくは反応性リンカー-ペイロード化合物と反応させるか又はこれらで処理して、抗体-ペイロードコンジュゲートを形成させることができる。ある実施態様において、一級アミン化合物は、本明細書に記載されるアジドを含む。
ある実施態様において、グルタミニル修飾抗体を反応性リンカー-ペイロードと反応させるか又はこれで処理して、抗体-ペイロードコンジュゲートを形成させる。この反応は、当業者によって好適であるとみなされる条件下で進行することができる。ある実施態様において、グルタミニル修飾抗体を、該グルタミニル修飾抗体とリンカー-ペイロード化合物の間での結合を形成させるのに好適な条件下で反応性リンカー-ペイロード化合物と接触させる。好適な反応条件は、当業者に周知である。
そのような反応の例は、下記の実施例で提供されている。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、コンジュゲートを作製する方法であって、化合物を、カップリング条件下、結合剤で処理するか又は結合剤と接触させることを含み、ここで、該化合物が、少なくとも1つのペイロード部分に結合し、かつ共有結合性リンカーを介して少なくとも1つのシクロデキストリン部分に連結された反応性リンカーを含み、ここで、該共有結合性リンカーが、該反応性リンカー、該ペイロード部分、該シクロデキストリン部分の各々に直接的に又は間接的に結合している、方法である。いくつかの例において、結合剤と反応する化合物は、式(VI)による化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは誘導体である:
Figure 0007426931000411
 (式中、RG'は、反応基であり; Lは、三価リンカーであり; HLは、親水性残基であり;かつPAは、ペイロード残基である)。
いくつかの例において、式(II)の化合物と反応する結合剤は、抗体又はその抗原結合断片である。
本明細書中のいくつかの例において、d-Lysは、図20に示される試薬と置き換えることができる。
いくつかの例において、シクロデキストリン含有部分は、[3+2]クリック反応、ディールス・アルダー反応、還元アミノ化、フォトクリック反応、又は他の反応から選択される生物直交反応で反応することができる。
本明細書中の方法とともに使用するのに好適な他の有用な生物直交反応としては、シュタウディンガーライゲーション、クリック反応、テトラジンライゲーション、及びフォトクリック反応が挙げられるが、これらに限定されない。
以下の参考文献は、本明細書に示される生物直交反応とともに使用し得る例となる反応及び試薬を示している: Zheng, Mengmengらの文献、Molecules 2015, 20, 3190-3205(この内容は、あらゆる目的のために引用により完全に本明細書中に組み込まれる)。
(医薬組成物及び治療方法)
本明細書に提供されるのは、疾患、疾病、又は障害を治療及び予防する方法であって、1以上の本明細書に開示される化合物、例えば、1以上の本明細書に提供される式の化合物の治療又は予防有効量を投与することを含む、方法である。当業者は、該疾患、障害、及び/又は疾病に、限定されないが、本明細書に掲載されている抗原と関連するものが含まれることを理解しているであろう。
本明細書に記載される化合物は、単独で又は1以上のさらなる治療剤と一緒に投与することができる。1以上のさらなる治療剤は、本明細書に記載される化合物の投与の直前に、その投与と同時に、又はその投与の直後に投与することができる。本開示は、本明細書に記載される化合物のいずれかを1以上のさらなる治療剤との組合せで含む医薬組成物、及びそのような組合せをそれを必要としている対象に投与することを含む治療方法も含む。
好適なさらなる治療剤としては:第二のグルココルチコイド、自己免疫治療剤、ホルモン剤、生物製剤(biologic)、又はモノクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない。好適な治療剤としては、本明細書に記載される化合物の任意の医薬として許容し得る塩、酸、又は誘導体も挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施態様において、複数用量の本明細書に記載される化合物(又は本明細書に記載される化合物と本明細書に言及されるさらなる治療剤のいずれかの組合せを含む医薬組成物)を規定の時間経過にわたって対象に投与することができる。本開示のこの態様による方法は、対象に、複数用量の本明細書に記載される化合物を順次投与することを含む。本明細書で使用される場合、「順次投与する」とは、各々の用量の該化合物が、異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、時間、日、週、又は月)で区切られた異なる日に、対象に投与することを意味する。本開示は、患者に、単一の初回用量の本明細書に記載される化合物、その後、1以上の二次用量の該化合物、及び任意にその後、1以上の三次用量の該化合物を順次投与することを含む方法を含む。
「初回用量」、「二次用量」、及び「三次用量」という用語は、本明細書に記載される化合物の投与の時系列を指す。したがって、「初回用量」は、治療レジメンの開始時に投与される用量(別名、「ベースライン用量」)であり;「二次用量」は、初回用量の後に投与される用量であり;「三次用量」は、二次用量の後に投与される用量である。初回用量、二次用量、及び三次用量は全て、同じ量の本明細書に記載される化合物を含有し得るが、通常、投与の頻度に関して互いに異なり得る。ある実施態様において、初回用量、二次用量、及び/又は三次用量に含まれる化合物の量は、治療経過中、互いに変化する(例えば、必要に応じて、上方調整又は下方調整される)。ある実施態様において、2以上の(例えば、2、3、4、又は5)用量が治療レジメンの開始時に「ローディング用量」として投与され、その後、より低い頻度で投与される後続の用量(例えば、「維持用量」)として投与される。
本開示のある例示的な実施態様において、各々の二次及び/又は三次用量は、直前の用量から1～26週間(例えば、1、11/2、2、21/2、3、31/2、4、41/2、5、51/2、6、61/2、7、71/2、8、81/2、9、91/2、10、101/2、11、111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2、15、151/2、16、161/2、17、171/2、18、181/2、19、191/2、20、201/2、21、211/2、22、221/2、23、231/2、24、241/2、25、251/2、26、261/2週間、又はそれより長い期間)後に投与される。本明細書で使用される「直前の用量」という語句は、一連の複数回の投与において、介入用量のない順序で、そのまさに次の用量の投与前に患者に投与される化合物の用量を意味する。
本開示のこの態様による方法は、患者に、任意の数の二次及び/又は三次用量の化合物を投与することを含み得る。例えば、ある実施態様において、単一の二次用量のみが患者に投与される。他の実施態様において、2以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、又はそれより多く)の二次用量が患者に投与される。同様に、ある実施態様において、単一の三次用量のみが患者に投与される。他の実施態様において、2以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、又はそれより多く)の三次用量が患者に投与される。投与レジメンは、特定の対象の生涯にわたって無期限に、又はそのような治療がもはや治療的に必要でなくなるかもしくは有益でなくなるまで実施することができる。
複数の二次用量を含む実施態様において、各々の二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与されてもよい。例えば、各々の二次用量は、患者に、直前の用量から1～2週間後又は1～2カ月後に投与されてもよい。同様に、複数の三次用量を含む実施態様において、各々の三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与されてもよい。例えば、各々の三次用量は、患者に、直前の用量から2～12週間後に投与されてもよい。本開示のある実施態様において、二次及び/又は三次用量が患者に投与される頻度は、治療レジメンの経過にわたって変化し得る。投与の頻度はまた、臨床検査後の個々の患者の必要性に応じて、医師により、治療経過中に調整されてもよい。
本開示は、2～6のローディング用量が、第一の頻度(例えば、週に1回、2週間毎に1回、3週間毎に1回、月に1回、2カ月毎に1回など)で患者に投与され、その後、2以上の維持用量がより低い頻度で患者に投与される投与レジメンを含む。例えば、本開示のこの態様によれば、ローディング用量が月に1回の頻度で投与される場合、維持用量は、6週間毎に1回、2カ月毎に1回、3カ月毎に1回などで、患者に投与されてもよい。
本開示は、本明細書に記載される化合物及び/又はコンジュゲート、例えば、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、又は式(Vd)の化合物の医薬組成物、例えば、本明細書に記載される化合物、その塩、立体異性体、多形、並びに医薬として許容し得る担体、希釈剤、及び/又は賦形剤を含む組成物を含む。好適な担体、希釈剤、及び賦形剤の例としては:適切な組成物pHの維持のためのバッファー(例えば、クエン酸塩バッファー、コハク酸塩バッファー、酢酸塩バッファー、リン酸塩バッファー、乳酸塩バッファー、シュウ酸塩バッファーなど)、担体タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、食塩水、ポリオール(例えば、トレハロース、スクロース、キシリトール、ソルビトールなど)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート80、ポリオキソレートなど)、抗菌薬、及び抗酸化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、疾患、障害、又は疾病を治療する方法であって、該障害を有する患者に、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)の化合物、又はその医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法である。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、疾患、障害、又は疾病を予防する方法であって、該障害を有する患者に、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、もしくは式(Vd)の化合物、又はその医薬組成物の予防有効量を投与することを含む、方法である。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、増殖性障害、神経変性障害、免疫学的障害、自己免疫疾患、炎症性障害、皮膚疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び胃腸疾患からなる群から選択される疾患、障害、又は疾病を治療又は予防する方法である。
本明細書に提供されるのは、細胞におけるLDLR(低密度リポタンパク質受容体)タンパク質発現又はコレステロール流出を調節する方法であって、該細胞を、抗体薬物コンジュゲート(ADC)と接触させることを含み、ここで、該ADCが該細胞を標的とする抗体と親水性残基とLXRアゴニストとを含む、方法である。
増殖性障害は、当業者に公知の任意の増殖性障害であることができる。ある実施態様において、増殖性障害には、限定されないが、腫瘍学的障害(oncology disorder)が含まれ、ここで、該腫瘍学的障害は、当業者に公知の任意の癌障害であることができる。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、メラノーマを治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、転移性メラノーマを治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、肺癌を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、EGFR-チロシンキナーゼインヒビター抵抗性肺癌を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、口腔癌を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、口腔扁平上皮細胞癌を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、前立腺癌を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、ホジキンリンパ腫を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、乳癌を治療又は予防する方法である。
神経変性障害は、当業者に公知の任意の神経変性障害であることができる。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、アルツハイマー病を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、パーキンソン病を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、ハンチントン病を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、筋萎縮性側索硬化症を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、ミエリン遺伝子発現を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、髄鞘形成及び髄鞘再生の疾病、疾患、又は障害を治療又は予防する方法である。
免疫学的障害は、当業者に公知の任意の免疫学的障害であることができる。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、炎症性腸疾患を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、潰瘍性大腸炎を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、クローン病を治療又は予防する方法である。
炎症性障害は、当業者に公知の任意の炎症性障害であることができる。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、関節炎を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、関節リウマチを治療又は予防する方法である。
代謝性疾患は、当業者に公知の任意の代謝性疾患であることができる。ある実施態様において、脂質異常症は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症、HDL欠損症、ApoA-I欠損症、並びに心血管疾患、例えば、冠動脈疾患(例えば、狭心症、心筋梗塞、及び突然心臓死の治療及び予防を含む);アテローム性動脈硬化症(例えば、アテローム性動脈硬化症の治療及び予防を含む);並びに再狭窄(例えば、バルーン血管形成術などの医療処置の結果として生じるアテローム性動脈硬化性プラークの治療又は予防を含む)からなる群から選択される。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、糖尿病を治療又は予防する方法である。
心血管疾患は、当業者に公知の任意の心血管疾患であることができる。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、アテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、異常なマクロファージプロセシングから生じるアテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、マクロファージがoxLDLをプロセシングすることができない酸化低密度リポタンパク質(oxLDL)の形成から生じるアテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、虚血性心疾患を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、卒中を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、高血圧性心疾患を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、大動脈瘤を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、心内膜炎を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、末梢動脈疾患を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、この段落で提供されている疾患のいずれかの組合せを治療又は予防する方法である。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、核内受容体の機能を調節する方法である。非限定的な例として、該機能は、炎症性メディエーター(例えば、サイトカイン、ケモカイン)の発現/分泌、コレステロール調節、コレステロール摂取、コレステロール流出、コレステロール酸化、遊走、走化性、アポトーシス及び壊死、炎症活性、脂質調節、アポトーシス、遊走、走化性、遺伝子転写、並びにタンパク質発現から選択され得る。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、それを必要としている患者の疾患又は障害を治療する方法であって、該患者に、本明細書に示される化合物又は医薬組成物を投与することを含む、方法である。いくつかの例において、投与される化合物は、本明細書に示される抗体-薬物コンジュゲートである。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、結合剤を、リンカー-ペイロード化合物と、該結合剤と該化合物の間での結合を形成させるのに好適な条件下で接触させる工程を含む、抗体-薬物コンジュゲートの方法である。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、対象の増殖性疾患、代謝性疾患、炎症、又は神経変性疾患を治療する方法であって、該対象に、本明細書に示される化合物又は医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、方法である。いくつかの例において、投与される化合物は、本明細書に示される抗体-薬物コンジュゲートである。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、対象の疾患、障害、又は疾病を治療する方法であって、該対象に、本明細書に示される化合物又は医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、方法である。いくつかの例において、投与される化合物は、本明細書に示される抗体-薬物コンジュゲートである。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、対象の増殖性疾患を治療する方法であって、該対象に、本明細書に示される化合物又は医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、方法である。いくつかの例において、投与される化合物は、本明細書に示される抗体-薬物コンジュゲートである。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、対象の代謝性疾患を治療する方法であって、該対象に、本明細書に示される化合物又は医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、方法である。いくつかの例において、投与される化合物は、本明細書に示される抗体-薬物コンジュゲートである。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、対象の炎症を治療する方法であって、該対象に、本明細書に示される化合物又は医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、方法である。いくつかの例において、投与される化合物は、本明細書に示される抗体-薬物コンジュゲートである。
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、対象の神経変性疾患を治療する方法であって、該対象に、本明細書に示される化合物又は医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、方法である。いくつかの例において、投与される化合物は、本明細書に示される抗体-薬物コンジュゲートである。
(実施例)
別途明示的に記述されない限り、試薬及び溶媒は、市販の供給源、例えば、Sinopharm Chemical Reagent Co.(SCRC)、Sigma-Aldrich、Alfa、又は他の供給業者から入手した。
1H NMR及び他のNMRスペクトルをBruker AVIII 400又はBruker AVIII 500で記録した。データをNutsソフトウェア又はMestReNovaソフトウェアで処理し、プロトンシフトを内部標準テトラメチルシラン(TMS)から低磁場方向に移動した百万分率(ppm)で測定した。
HPLC-MS測定を、以下の条件を用いて、Agilent 1200 HPLC/6100 SQシステムで実行した。
HPLC-MS測定のための方法Aには、移動相として: A:水(0.01％トリフルオロ酢酸(TFA))、B:アセトニトリル(0.01％TFA);勾配相: 5％のBを15分(min)以内に95％のBまで増大させた;流速: 1.0mL/分;カラム: SunFire C18、4.6×50mm、3.5μm;カラム温度: 50℃、検出器:アナログ・デジタル変換器(ADC)蒸発光散乱検出器(ELSD)、ダイオードアレイ検出器(DAD)(214nm及び254nm)、エレクトロスプレーイオン化-大気イオン化(ES-API)が含まれた。
HPLC-MS測定のための方法Bには、移動相として: A:水(10mM NH4HCO3)、B:アセトニトリル;勾配相: 15分以内に5％から95％のB;流速: 1.0mL/分;カラム: XBridge C18、4.6×50mm、3.5μm;カラム温度: 50℃、検出器: ADC ELSD、DAD(214nm及び254nm)、質量選択的検出器(MSD)(ES-API)が含まれた。
LC-MS測定を、以下の条件を用いて、Agilent 1200 HPLC/6100 SQシステムで実行した。
LC-MS測定のための方法Aには、装置として: WATERS 2767;カラム: 2つが直列に接続された、Shimadzu Shim-Pack、PRC-ODS、20×250mm、15μm;移動相: A:水(0.01％TFA)、B:アセトニトリル(0.01％TFA);勾配相: 5％のBを3分以内に95％のBまで増大させた;流速: 1.8～2.3mL/分;カラム: SunFire C18、4.6×50mm、3.5μm;カラム温度: 50℃、検出器: ADC ELSD、DAD(214nm及び254nm)、ES-APIが含まれた。
LC-MS測定のための方法Bには、装置として: Gilson GX-281;カラム: Xbridge Prep C18 10μm OBD、19×250mm;移動相: A:水(10mM NH4HCO3)、B:アセトニトリル;勾配相: 3分以内に5％から95％のB;流速: 1.8～2.3mL/分;カラム: XBridge C18、4.6×50mm、3.5μm;カラム温度: 50℃、検出器: ADC ELSD、DAD(214nm及び254nm)、MSD(ES-API)が含まれた。
酸性溶媒系(方法A)又は塩基性溶媒系(方法B)での分取高圧液体クロマトグラフィー(分取HPLC)をGilson GX-281装置で利用した。酸性溶媒系では、Waters SunFire 10μm C18カラム(100Å、250×19mm)が使用され、分取HPLC用の溶媒Aは、水/0.05％TFAであり、溶媒Bは、アセトニトリルであった。溶出条件は、30mL/分の流速での20分間にわたる5％から100％への溶媒Bの線形勾配増加であった。塩基性溶媒系には、Waters Xbridge 10μm C18カラム(100Å、250×19mm)が含まれ、分取HPLC用の溶媒Aは、水/10mM重炭酸アンモニウム(NH4HCO3)であり、溶媒Bは、アセトニトリルであった。溶出条件は、30mL/分の流速での20分間にわたる5％から100％への溶媒Bの線形勾配増加であった。
フラッシュクロマトグラフィーは、Agelaフラッシュカラムシリカ-CSカートリッジを用いて、Biotage装置で実施し;逆相フラッシュクロマトグラフィーは、Boston ODS又はAgela C18カートリッジを用いて、Biotage装置で実施した。
分析的キラルHPLC法－SFC条件
装置: SFC法ステーション(Thar, Waters)
カラム: CHIRALPAK AD-H/AS-H/OJ-H/OD-H 4.6×100mm、5μm(Daicel)
カラム温度: 40℃
移動相: CO2/IPA(0.1％DEA)＝55/45
流量: 4.0ml/分
背圧: 120バール
注入容量: 2μL
分取キラルHPLC法－SFC条件
装置: SFC-80(Thar, Waters)
カラム: CHIRALPAK AD-H/AS-H/OJ-H/OD-H 20×250mm、10μm(Daicel)
カラム温度: 35℃
移動相: CO2/IPA(0.2％メタノールアンモニア)＝30/70
流量: 80g/分
背圧: 100バール
検出波長: 214nm
サイクル時間: 6.0分
試料溶液: 70mLのメタノールに溶解した1500mg
注入容量: 2mL(充填: 42.86mg/注入)
本明細書で使用される場合、これらのプロセス、スキーム、及び実施例で使用される記号及び慣例は、特定の略語が具体的に定義されるかどうかにかかわらず、現代の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Biological Chemistryで使用されているものと一致している。具体的には、限定されないが、以下の略語を実施例及び本明細書の全体を通じて使用することができる。
具体的には、限定されないが、以下の略語を実施例及び本明細書の全体を通じて使用することができる。
Figure 0007426931000412
Figure 0007426931000413
Figure 0007426931000414
(調製方法)
表1
ペイロードのリスト
Figure 0007426931000415
Figure 0007426931000416
表2
投入されたリンカーペイロードのリスト
Figure 0007426931000417
Figure 0007426931000418
Figure 0007426931000419
Figure 0007426931000420
Figure 0007426931000421
Figure 0007426931000422
Figure 0007426931000423
(実施例1)
(リンカーペイロードの一般的な調製)(図2を参照)
Fmoc-vcPAB-PNP(2a)、Fmoc-Val-Ala-OH(2b)、及びFmoc-Val-Cit-OH(2c)とペイロードA～Dから開始するリンカー-ペイロード1(1h及び1lを除く)の合成により、カルバメート(3a～g)が得られた。アミド(5a～h)を、3a～fとFmoc-D-Lys-COT(4a)から合成した。5a～fをアジド(6a～d)で環化させると、7が得られた。最後に、7が酸8a又はその活性エステル8bと反応すると、リンカー-ペイロード1(1h及び1lを除く)が得られた。
Fmoc-vcPAB-PNP(2a)、Fmoc-Val-Ala-OH(2b)、及びFmoc-Val-Cit-OH(2c)とペイロードA～Eから開始するリンカー-ペイロードI、II、III、及びIV(Ig-1、Ih-1、1h、及び1lを除く)の合成により、カルバメート(3a～g)が得られた。アミド(5a～g)を、3a～gとFmoc-D-Lys-COT(4a)から合成した。5a～gをアジド(6a～g)で環化させると、7が得られた。最後に、7が酸8a又は活性エステル8b～eと反応すると、リンカー-ペイロードI、II、III、及びIV(Ig-1、Ih-1を除く)が得られた。
(実施例2)
(ペイロード1h及び1lの調製)(図3を参照)
EDCIの縮合条件下で、3b及び3eとFmoc-dGlu-タウリン(4b)から開始するリンカー-ペイロード1h及び1lの合成を行い、その後、脱Fmoc反応を行い、最後に、活性エステル8bでアミド化した。3b及び3eとFmoc-dGlu-タウリン(4b)との縮合から別々に開始するリンカー-ペイロード1h及び1lの合成を行い、その後、Fmocを除去する反応を行い、最後に、活性エステル8bでアミド化した。
リンカー-ペイロードIg-1及びIh-1の合成を、3aとFmoc-dGlu-アセタールグルカミド(4c)とのアミドカップリング反応から開始し、その後、8eと縮合し、最後に、TFAにより脱保護し、その後、8bと縮合させた。
(実施例3)
(リンカーペイロードB及びCの調製)(図4を参照)
MMAE(A)は、CAS 474645-27-7で市販されていた。ステロイド系ペイロードB及びCを、市販のフルオシノロンアセトニド9(CAS: 67-73-2)から開始して、図4に従って調製した。過塩素酸の存在下でのブチルアルデヒドとのケタール交換により9から得られた化合物10をメシレート11に変換し、その後、メシレート基をアジド部分と置換すると、12が形成され、これをさらにアミンBへと還元した。その他の場合、11中のメシレート部分を4-アミノ-フェノールによっても置換すると、アニリンCが得られた。
((1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシアセチル)-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(10))
Figure 0007426931000424
ヘプタン(90mL)中のフルオシノロンアセトニド(9、0.90g、2.0mmol)とシリカゲル(18g)の混合物に、ブチルアルデヒド(0.27mL、3.0mmol)を10℃で添加し、懸濁液を10～20℃で10分間撹拌した。該混合物に、過塩素酸(70％、0.68mL、8.3mmol)を0℃で滴加した。その後、反応混合物を10～20℃で一晩撹拌した。TLC及びLCMSにより、フルオシノロンアセトニド9の大部分が消費された。反応混合物を石油エーテルで希釈し、飽和水性Na2CO3でクエンチした。懸濁液を濾過し、固形物をDCM/メタノール(v/v＝1)で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～100％酢酸エチル)により精製すると、化合物10(0.15g、16％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 467.1(M+H)+。
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルメタンスルホネート(11))
Figure 0007426931000425
化合物10(0.28g、0.65mmol))及びトリエチルアミン(0.13g、1.3mmol)のDCM(3mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(89mg、0.78mmol)を0℃で添加した。0℃で0.5時間撹拌した後、反応混合物をDCM(20mL)で希釈した。該混合物をH2O(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～50％酢酸エチル)により精製すると、化合物11(0.26g、＞99％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 545(M+H)+。
((1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-8-(2-アジドアセチル)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(12))
Figure 0007426931000426
化合物11(1.0g、1.8mmol)及びアジ化ナトリウム(1.2g、18mmol)のアセトン(15mL)懸濁液を50℃で一晩撹拌した。混合物をRTに冷却し、水(80mL)に注ぎ入れた。水性混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、粗化合物12(0.90g、＞99％収率)が黄色の固体として得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。ESI m/z: 492(M+H)+。
(ペイロードB)
((1S,2S,4R,6R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-8-(2-アミノアセチル)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン;トリフルオロ酢酸塩(化合物B))
Figure 0007426931000427
化合物12(0.85g、1.7mmol)のTHF(20mL)溶液に、水性塩酸(1N、10mL)を添加した。混合物を透明になるまで28～32℃で撹拌し、その後、混合物にトリフェニルホスフィン(0.68g、2.6mmol)を添加した。得られた黄色の透明な溶液をRTで18時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性TFA(0.05％)中の0～50％アセトニトリル)により精製すると、化合物B(0.56g、57％収率、TFA塩)がオフホワイト色の固体として得られた。ESI m/z: 466(M+H)+。
Figure 0007426931000428
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 6.86分(方法A)。
(ペイロードC)
((1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-8-[2-(4-アミノフェノキシ)アセチル]-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(C))
Figure 0007426931000429
アセトン(0.5mL)中の化合物11(93mg、0.17mmol)、4-アミノフェノール(37mg、0.34mmol)、及び炭酸セシウム(0.11g、0.34mmol)の混合物を2時間還流させた。該混合物をRTに冷却し、H2O(10mL)で希釈した。該混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製すると、ペイロードC(6.0mg、6.3％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 298(M/2+H)+、558(M+H)+(10％)。
Figure 0007426931000430
 分析的HPLC:純度97.4％、保持時間: 7.55分(方法B)。
(実施例4)
(ペイロードDの調製)(図5を参照)
(メチル(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキシレート(14))
Figure 0007426931000431
ポドカルピン酸(13、90g、0.33mol)のメタノール(200mL)及びトルエン(600mL)溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2M、200mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後、LCMSにより、ポドカルピン酸が完全に消費された。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を石油エーテル(2L)からトリチュレートすると、化合物14(91g、96％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 289(M+H)+。
Figure 0007426931000432
(メチル(1S,4aS,10aR)-6-(ベンジルオキシ)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキシレート(20))
Figure 0007426931000433
DMF(100mL)中の化合物14(12g、40mmol)及び炭酸セシウム(14g、44mmol)の混合物を20～25℃で15分間撹拌した。該混合物に、臭化ベンジル(7.1mL、60mmol)を室温で添加した。室温で4時間撹拌した後、得られた混合物を冷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～10％酢酸エチル)により精製すると、表題化合物20(13g、89％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 379(M+H)+。
Figure 0007426931000434
((1S,4aS,10aR)-6-(ベンジルオキシ)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボン酸(21))
Figure 0007426931000435
メチル基が完全に除去されるまで、DMSO(0.19L)中の化合物20(11g、29mmol)及びカリウム tert-ブトキシド(33g、0.29mol)の混合物を100℃で1時間撹拌し、これをLCMS及びTLCによりモニタリングした。25℃に冷却した後、該混合物を水性塩酸(1N)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～24％酢酸エチル)により精製すると、化合物21(7.5g、71％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 365(M+H)+。
Figure 0007426931000436
(ペンタフルオロフェニル(1S,4aS,10aR)-6-(ベンジルオキシ)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキシレート(22))
Figure 0007426931000437
21(9.6g、26mmol)のDMF(100mL)溶液に、DIPEA(14mL、79mmol)及びパーフルオロフェニル 2,2,2-トリフルオロアセテート(15g、53mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、これをLCMSによりモニタリングした。その後、反応混合物をエーテル(200mL)で希釈し、水(300mL)及びブライン(200mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～10％酢酸エチル)により精製すると、化合物22(12g、88％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 531(M+H)+。
Figure 0007426931000438
(tert-ブチル N-[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-(ベンジルオキシ)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバメート(23))
Figure 0007426931000439
化合物18(2.3g、6.2mmol)のTHF(20mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、5.5mL、14mmol)を-78℃で滴加した。反応液をこの温度で1時間撹拌した。混合物に、22(3.0g、5.6mmol)のTHF(20mL)溶液を添加し、その後、化合物22が消費されるまで、得られた混合物を10～20℃で一晩撹拌し、これをLCMSによりモニタリングした。反応液を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～30％酢酸エチル)により精製すると、化合物23(1.59g、51％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 719(M+1)+。
(tert-ブチル N-[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバメート(24))
Figure 0007426931000440
23(2.0g、2.78mmol)の酢酸エチル(40mL)溶液に、湿潤パラジウム炭(10％Pd、0.9g)を窒素保護下で添加した。混合物を脱気し、水素を充填し、23が完全に消費されるまで、水素バルーン下、室温で一晩撹拌し、これをLCMSによりモニタリングした。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～55％酢酸エチル)により精製すると、24(1.06g、61％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 629(M+H)+。
Figure 0007426931000441
(ペイロードD)
(1S,4aS,10aR)-N-[(1S,4aS,10aR)-6-アミノ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル]-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(D))
Figure 0007426931000442
化合物24(0.17g、0.27mmol)のDCM(10mL)溶液に、TFA(3mL)を室温で滴加した。LCMSによりBocが除去されるまで、反応混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を分取HPLC(方法B)により精製すると、D(0.10g、70％収率)が白色の固体として得られた。
ESI m/z: 529.3(M+1)+。
Figure 0007426931000443
Figure 0007426931000444
Figure 0007426931000445
HPLC(方法B):保持時間: 8.92分、純度: 99.4％。キラルHPLC:＞99.9％(カラムAD、AS、OD、及びOJ中)。
旋光度(α): +2.53°(1.7g/100mL THF、25℃)。
(ペイロードE)
((1S,4aS,10aR)-6-((S)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロパンアミド)-N-((1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(E))
Fmoc-Ser-OH(30mg、0.1mmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(38mg、0.1mmol)及びDIPEA(39mg、0.3mmol)を25℃で添加した。得られた混合物をこの温度で1時間撹拌した。その後、該混合物に、D(30mg、0.06mmol)を添加し、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物に、ピペリジン(0.2mL)を添加し、得られた混合物をrtでさらに30分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を分取HPLC(方法B)によりそのまま精製すると、所望の生成物(18mg、51％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 616(M+1)+。
Figure 0007426931000446
(実施例5)
(中間体3a～c、3gの調製)(図6を参照)
(一般的手順A:)
ペイロード(A、B、C、又はE、1.0当量)のDMF(10mgのペイロード当たり0.3mL)溶液に、Fmoc-vcPAB-PNP 2a(1.1当量)、HOBt(1.5当量)、及びDIPEA(2.0当量)をRTで添加した。ペイロードが完全に消費されるまで、混合物をRTで3時間撹拌し、これをLCMSによりモニタリングした。反応混合物に、ジエチルアミン(10mgのペイロード当たり0.03mL)を添加し、Fmocが除去されるまで、混合物をRT(18～30℃)で1時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCにより、表題化合物(3a、3b、3c、又は3g)まで精製した。
(4-((S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)-5-ウレイドペンタンアミド)ベンジル(S)-1-((S)-1-(((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イルアミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル(メチル)カルバメート(3a)(vcPAB-MMAE))
Figure 0007426931000447
[WO2012/166560号を参照] 一般的手順Aに従って、化合物2a(90mg、純度75％、88μmol)とペイロードA(45mg、63μmol)から、白色の粉末としての化合物3a(28mg、40％収率)が得られた。ESI m/z: 1123.5(M+H)+。
Figure 0007426931000448
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバメート(3b))
Figure 0007426931000449
一般的手順Aに従って、化合物2a(93mg、0.20mmol)とペイロードBから、逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性重炭酸アンモニウム(10mM)中の50～80％アセトニトリル)による精製の後に、化合物3bが白色の固体として得られた。ESI m/z: 871(M+H)+。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバメート(3c))
Figure 0007426931000450
一般的手順Aに従って、化合物2a(0.10g、0.22mmol)とペイロードCから、逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性重炭酸アンモニウム(10mM)中の50～80％アセトニトリル)による精製の後に、化合物3c(160mg、76％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 963.4(M+H)+。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}-2-ヒドロキシエチル]カルバメート(3g))
Figure 0007426931000451
Fmoc-vc-PAB-PNP(58mg、76μmol)及びE(36mg、58μmol)のDMF(3mL)溶液に、HOBt(7.9mg、58μmol)及びDIPEA(15mg、0.12mmol)を添加し、混合物を30℃で16時間撹拌した。その後、LCMSにより、化合物Eが完全に消費された。得られた混合物に、ジエチルアミン(0.1mL)を添加し、Fmocが除去されるまで、これをRTで1時間撹拌し、これをLCMSによりモニタリングした。濾過した後、濾液を分取HPLC(方法B)によりそのまま精製すると、化合物3g(36mg、48％収率)が薄黄色の固体として得られた。ESI m/z: 1021(M+1)+。
Figure 0007426931000452
(実施例6)
(中間体3d及び3fの調製)(図7を参照)
(一般的手順B:)
Fmoc-Val-Ala-OH(2b、1.2当量)のDMF(ペイロードのグラム当たり25mL)溶液に、HATU(1.5当量)及びDIPEA(3.0当量)をRTで添加した。混合物をRTで5分間撹拌し、その後、ペイロード(C又はD、1.0当量)を添加した。混合物をさらに2時間撹拌し、LCMSにより、反応の終了が示された。反応混合物に、ジエチルアミン(5当量)を添加した。LCMSによりFmocが完全に除去されるまで、混合物をRTで2時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性重炭酸アンモニウム(10mM)中の0～100％アセトニトリル)又は分取HPLC(方法B)により精製すると、所望の生成物(3d又は3f、ペイロードから64～72％収率)が得られた。
((2S)-2-アミノ-N-[(1S)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]エチル]-3-メチルブタンアミド(3d))
Figure 0007426931000453
 一般的手順Bに従って、化合物2b(0.50g、0.90mmol)とペイロードCから、逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性重炭酸アンモニウム(10mM)中の0～100％アセトニトリル)による精製の後に、化合物3d(0.69g、72％収率)が粘性のある黄色の油状物として得られた。ESI m/z: 728(M+H)+。
((1S,4aS,10aR)-6-((S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)-N-((1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(3f))
Figure 0007426931000454
 一般的手順Bに従って、化合物2bとペイロードD(53mg、0.10mmol)から、分取HPLC(方法B)による精製の後に、化合物3f(45mg、64％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 699(M+1)+。
Figure 0007426931000455
(実施例7)
(中間体3eの調製)(図8を参照)
((2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)-N-(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)ペンタンアミド(3e))
Figure 0007426931000456
 Fmoc-Val-Cit-OH(0.23g、0.43mmol)のDMF(5mL)溶液に、HATU(0.38g、0.43mmol)及びDIPEA(93mg、0.72mmol)をRTで添加した。混合物をRTで5分間撹拌し、その後、ペイロードC(0.20g、0.36mmol)を添加した。混合物をさらに2時間撹拌し、LCMSにより反応の終了が示された。反応混合物に、ジエチルアミン(0.5mL)を添加した。LCMSによりFmocが完全に除去されるまで、混合物をRTで1時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性重炭酸アンモニウム(10mM)中の0～100％アセトニトリル)、その後、メタノール)により精製すると、化合物3e(ペイロードCから38％収率)が得られた。ESI m/z: 814(M+1)+。
(実施例8)
(中間体4の調製)(図9を参照)
中間体4aを、Fmoc-(D)-Lys-OHと市販の活性化エステル25から、アミド化により合成した。
((2R)-6-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]-2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ヘキサン酸(4a))
Figure 0007426931000457
 DMF(2mL)中の化合物25(65mg、0.23mmol、CAS: 1425803-45-7)の混合物に、Fmoc-D-Lys-OH(85mg、0.23mmol)及びトリエチルアミン(52mg、0.51mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。該混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中の0～100％アセトニトリル(0.05％TFA))によりそのまま分離すると、中間体4a(85mg、収率70％)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 533(M+H)+。
Figure 0007426931000458
(実施例9)
(中間体4bの調製)(図10を参照)
中間体4bをFmoc-(D)-Glu-OtBu(26)から合成した。化合物26をHOSuで活性化し、その後、タウリンによりアミド化すると、化合物27が得られ、これをTFAにより加水分解すると、中間体4bが得られた。
(2-[(4R)-5-(tert-ブトキシ)-4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}-5-オキソペンタンアミド]エタン-1-スルホン酸(27))
Figure 0007426931000459
Fmoc-(D)-Glu-OtBu(26)(2.0g、4.7mmol)のDCM(20mL)溶液に、HOSu(1.1g、9.6mmol)及びEDCI(1.8g、9.4mmol)をRTで添加した。混合物をRTで一晩撹拌し、これをLCMSによりモニタリングした。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をDMF(2mL)に溶解させ、該溶液に、タウリン(1.2g、9.6mmol)及びDIPEA(1.4g、14mmol)を添加した。LCMSにより反応が終了するまで、得られた混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を分取HPLC(方法B)によりそのまま精製すると、化合物27(2.0g、81％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 477(M-55+H)+。
((2R)-2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}-4-[(2-スルホエチル)カルバモイル]ブタン酸(4b))
Figure 0007426931000460
 化合物27(0.52g、0.98mmol)のDCM(2mL)溶液に、TFA(2mL)を添加した。LCMSにより加水分解が終了するまで、反応混合物をRTで3時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性重炭酸アンモニウム(10mM)中の0～100％アセトニトリル)により精製すると、中間体 4b(0.45g、97％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 477(M+H)+。
Figure 0007426931000461
 (プロトンCOOHは明らかにされなかった)。
化合物4cをJ. Org. Chem. 2010, 75, 3685-3691に概説されている合成手順に従って調製し、化合物4cを25％の全収率で得た。ESI m/z: 613.3(M+H)+。
(実施例10)
(中間体5a～gの調製)(図11を参照)
(一般的手順D:)
化合物4a(1.2当量)のDMF(10mgの4a当たり0.2mL)溶液に、HATU(1.4当量)及びDIPEA(3当量)をRTで添加した。混合物をRTで5分間撹拌した後、化合物3(1.0当量)を添加した。その後、化合物3a～gが完全に消費されるまで、反応混合物をRTで2時間撹拌し、これをLCMSによりモニタリングした。該反応混合物に、ジエチルアミン(5.0当量)を添加した。混合物をRTで2時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性重炭酸アンモニウム(10mM)中の0～100％アセトニトリル)又は分取HPLC(方法B)により精製すると、化合物5a～gが得られた。
(4-((2S)-2-((2S)-2-((2R)-2-アミノ-6-(2-(シクロオクタ-2-イニルオキシ)アセトアミド)ヘキサンアミド)-3-メチルブタンアミド)-5-ウレイドペンタンアミド)ベンジル(S)-1-((S)-1-(((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イルアミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル(メチル)カルバメート(5a))
Figure 0007426931000462
 一般的手順Dに従って、化合物3a(38mg、34μmol)と化合物4(34mg、64μmol)から、化合物5a(17mg、35％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1415(M+1)+。
Figure 0007426931000463
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-6-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバメート(5b))
Figure 0007426931000464
 一般的手順Dに従って、3b(0.20g、0.23mmol)から、分取HPLC(方法B)の後に、化合物5b(0.12g、45％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1385(M+1)+。
Figure 0007426931000465
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-アミノ-6-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバメート(5c))
Figure 0007426931000466
 一般的手順Dに従って、3c(55mg、54μmol)と4aから、化合物5c(0.10g、収率57％)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1255.5(M+1)+。
Figure 0007426931000467
((2R)-2-アミノ-6-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]-N-[(1S)-1-{[(1S)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]ヘキサンアミド(5d))
Figure 0007426931000468
 一般的手順Dに従って、3d(0.28g、0.38mmol)から、分取HPLC(方法B)の後に、化合物5d(0.21g、46％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1021.5(M+1)+。
Figure 0007426931000469
((2R)-2-アミノ-N-[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-6-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]ヘキサンアミド(5e))
Figure 0007426931000470
 一般的手順Dに従って、3e(0.10g、0.12mmol)から、逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性重炭酸アンモニウム(10mM)中の0～100％アセトニトリル)による精製の後に、化合物5d(0.12g、88％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 553.7(M/2+1)+。
((1S,4aS,10aR)-6-((2S)-2-((2S)-2-((2R)-2-アミノ-6-(2-(シクロオクタ-2-イニルオキシ)アセトアミド)ヘキサンアミド)-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)-N-((1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(5f))
Figure 0007426931000471
 一般的手順Dに従って、3f(80mg、0.11mmol)から、分取HPLC(方法B)の後に、化合物5f(48mg、84％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 991.5(M+1)+。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-アミノ-6-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}-2-ヒドロキシエチル]カルバメート(5g))
Figure 0007426931000472
 化合物4a(24mg、44μmol)のDMF(2mL)溶液に、後に、HATU(17mg、44μmol)及び化合物3g(35mg、34μmol)をRTで添加した。混合物が均一になるまで、該混合物を数分間RTで撹拌した。この混合物に、シリンジにより、DIPEA(8.8mg、68μmol)をRTで添加した。LCMSにより3gがほとんど消費されるまで、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。その後、この反応混合物に、ジエチルアミン又はピペリジン(0.1mL、過剰)[1]をRTで滴加し、Fmoc基が除去されるまで、混合物を1時間撹拌し、これをLCMSによりモニタリングした。反応混合物を分取HPLC(方法B)によりそのまま精製すると、化合物5g(15mg、33％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1313.6(M+H)+。
Figure 0007426931000473
(実施例10-1)
(化合物10a～dの精製)(図11C)
化合物10a～dを、図11Cによるアミドカップリング手順により調製した。
(化合物10a～dのための一般的手順D2:)
DIBAC-suc-PEG4-酸8a(1.1～1.3当量)のDMF(5～10mgの8a当たり1mL)溶液に、HATU(1.5当量)及びDIPEA(5.0当量)をRTで添加した。混合物をRTで30分間撹拌し、その後、化合物3(1.0当量)を添加した。化合物3が消費されるまで、得られた混合物をRTで撹拌し、これをLCMSによりモニタリングした。濾過後、濾液を分取HPLCによりそのまま精製すると、化合物10a～dが得られた。
(実施例10A)
(化合物10aの精製)(図11Aを参照)
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバメート10a)
Figure 0007426931000474
 Fmoc-VC-PAB-PNP(10-1、0.17g、0.22mmol)及び化合物B(93mg、0.20mmol)のDMF(3mL)溶液に、DIPEA(51mg、0.40mmol)をシリンジによりRTで添加した。混合物をRTで3時間撹拌し、LCMSにより、材料の大半が消費された。得られた混合物に、ピペリジン(0.3mL、過剰)を添加し、Fmocが完全に除去されるまで、これをRTで1時間撹拌し、これをLCMSによりモニタリングした。膜に通して濾過した後、濾液を分取HPLC(方法B)によりそのまま精製すると、化合物3b(0.13g、73％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 871(M+1)+。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバメート10a)
Figure 0007426931000475
 酸8a(30mg、54μmol)のDMF(5mL)溶液に、DIPEA(13mg、0.10mmol)及びHATU(31mg、81μmol)をRTで連続的に添加した。得られた混合物をこの温度で0.5時間撹拌した後、アミン3b(43mg、50μmol)を添加した。アミンが完全に消費されるまで、反応混合物をRTで3時間撹拌し、これをLCMSによりモニタリングした。該反応混合物を膜に通して濾過し、その後、濾液を分取HPLC(方法B)により分離すると、化合物10a(16mg、23％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1406(M+H)+。
Figure 0007426931000476
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 7.40分(方法B)。溶解度:水1mL当たり0.02mg
(実施例10B)
(1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-{[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル]カルバモイル}-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド10bの調製)(図11Bを参照)
Figure 0007426931000477
 図11Bによるアミドカップリング手順によって調製した。一般的手順D2に従って、アミン3f(20mg、29μmol)、酸8a(18mg、33μmol)、HATU(33mg、87μmol)、及びDIPEA(33mg、87μmol)を、1mLのDMF中、15～20℃で16時間撹拌し、分取HPLC(方法B)により精製した。10bの収率:10mg、28％。ESI m/z: 1234(M+H)+。
Figure 0007426931000478
分析的HPLC:＞99％、保持時間: 9.21分(方法B)。
溶解度:水1mL当たり＜0.1mg。
(実施例10C)
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバメート(10c))
Figure 0007426931000479
一般的手順D2に従って、化合物3c(58mg、60μmol)と化合物8aから、化合物10c(20mg、22％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1499(M+H)+。
Figure 0007426931000480
 溶解度:水1mL当たり＜0.01mg
(実施例10D)
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-N-メチルカルバメート(10d))
Figure 0007426931000481
一般的手順D2に従って、vcPAB-MMAE 3a(6.9mg、6.1μmol)と化合物8aから、化合物10d(2.0mg、20％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 830(M/2+H)+。
Figure 0007426931000482
(実施例11)
(中間体6cの調製)(図12を参照)
アジド-中間体6cを、図12に記載されている通りに、タウリンを用いる活性化エステル30からのアミド化により合成した。
(1-アジド-15-オキソ-3,6,9,12-テトラオキサ-16-アザオクタデカン-18-スルホン酸(6c))
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 1-アジド-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエート30(0.10g、0.26mmol)及びタウリン(39mg、0.31mmol)の無水DMF(4mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(15mg、0.52mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、該溶液を分取HPLC(方法A)により精製すると、中間体6c(0.80g、収率78％)が無色の油状物として得られた。ESI m/z: 399.1(M+H)+。
Figure 0007426931000483
(実施例11A)
アジド-中間体6bを、図13Aに記載されている通りに、化合物6b-1を用いる活性化エステル30からのアミド化により合成した。
([2-(1-アジド-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド)エチル]トリメチルアザニウムクロリド(6b))
Figure 0007426931000484
アジド-PEG4-NHS 30(0.19g、0.50mmol)の無水DMF(4mL)溶液に、化合物6b-1(83mg、0.60mmol)及びDIPEA(19g、1.5mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を分取HPLC(方法A)により精製すると、化合物6b(0.13g、64％収率)が無色の油状物として得られた。ESI m/z: 376(M+H)+。
Figure 0007426931000485
(実施例11B)
アジド-中間体6aは、CAS 86770-69-6で市販されていた。
(実施例11C)
([2-(1-アジド-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15)
アジド-中間体6fを、臭素とアジド部分との置換と、その後の加水分解により、化合物6d-1から合成した。
(17-アジド-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシルホスホン酸(6f))(図13Bを参照)
Figure 0007426931000486
10mLの丸底フラスコに、6d-1(50mg、0.11mmol)、アジ化ナトリウム(28mg、0.43mmol)、アセトニトリル(2mL)、及び水(2mL)を添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。LCMSにより、6d-1が完全に消費されていることが示された。反応液をRTに冷却し、アセトニトリルを真空中で除去した。残渣を酢酸エチル(20mL)とH2O(20mL)の間で分配した。有機層を、H2O(15mL×2)、ブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、6d-2(35mg、収率:76％、ESI m/z: 428.2(M+H)+)が赤色の油状物として得られ、これを無水DMF(2mL)に溶解させた。該溶液に、ブロモトリメチルシラン(TMSBr、0.12g、0.32mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間、その後、RTで16時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を無水トルエン(3回)と共蒸発させた。残渣を水に溶解させ、凍結乾燥させると、粗6f(粗収率＞100％)が、それ以上精製することなく、次の工程のための油状物として得られた。
(実施例11E)
アジド-中間体6eは、CAS 35899-89-9で市販されていた。
(実施例11F)
アジド中間体マルトース-N3(6g)を、Tetrahedron Letters, 2001, 42(7), 1325-1328に従って合成した。
(実施例12)
(中間体6dの調製)(図13を参照)
デュアル-スルホネートを有するアジド-中間体6dを図13に記載されている通りに合成した。アジドエタンアミン31が2当量のブロモアセテート32と反応し、その後、加水分解されると、デュアル酸33が得られ、これを、ペンタフルオロフェノール34で活性化エステル35に変換した。化合物35をタウリンでアミド化すると、中間体6dが得られた。
(2-{2-[(2-アジドエチル)({[(2-スルホエチル)カルバモイル]メチル})アミノ]アセトアミド}エタン-1-スルホン酸(6d))
Figure 0007426931000487
 2-アジドエタンアミン31(0.52g、6.0mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液に、tert-ブチル 2-ブロモアセテート32(2.6g、13mmol)及び炭酸ナトリウム(3.2g、30mmol)を添加した。懸濁液を16時間還流させた。RTに冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、黄色の油状物(1.6g、ESI m/z: 315(M+H)+)が得られた。0.62gの油状生成物を塩化水素のジオキサン溶液(4N、10mL)に溶解させた。混合物を25℃で一晩撹拌し、LCMSにより、反応の終了が示された。揮発性物質を真空中で除去すると、化合物33(0.39g、ESI m/z: 203(M+H)+)が塩酸塩として得られ、そのうちの0.20gを、それ以上精製することなく、次の工程のために、DCM(5mL)に溶解させた。該溶液に、DIC(0.38g、3.0mmol)、DIPEA(0.77g、6.0mmol)、及びペンタフルオロフェノール34(0.55g、3.0mol)を添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌した。LCMSにより、反応が終了していることが示された。該混合物を真空中で濃縮すると、粗35(ESI m/z: 289(M/2+Na)+)が得られ、これをDMF(5mL)に溶解させた。該溶液に、タウリン(0.38g、3.0mmol)及びDIPEA(0.52g、4.0mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌し、得られた混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水(0.01％TFAを含む)中の0～10％アセトニトリル)によりそのまま精製すると、化合物6d(0.18g、2-アジドエタンアミンから34％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 417(M+H)+。
(実施例13)
(中間体7a、7c、7e、7f、7j、7k、7l、7m、7q、7ab、7ad、7ae、7bb、7cb、7fbの調製)(図14を参照)
(一般的手順E:)
化合物5のDMF(10mgの5当たり0.5mL)溶液に、アジド中間体6(1.5当量)及びDIPEA(10mgの5当たり0.1mL)をRTで添加した。反応液をRTで24時間撹拌し、LCMSにより、反応の終了が示された。反応混合物を分取HPLCによりそのまま精製すると、化合物7が白色の固体として得られた。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-アミノ-6-(2-{[1-(17-ヒドロキシ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン-1-イル)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-4-イル]オキシ}アセトアミド)ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-N-メチルカルバメート(7a))
Figure 0007426931000488
 一般的手順Eに従って、化合物5a(30mg、21μmol)と化合物6a(20mg、64μmol)から、化合物7a(30mg、74％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 862(M/2+H)+。
Figure 0007426931000489
(2-{1-[4-({[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-({4-[({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチルプロピル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}カルバモイル)ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エタン-1-スルホン酸(7c))
Figure 0007426931000490
 一般的手順Eに従って、化合物5a(28mg、20μmol)と化合物6c(20mg、50μmol)から、化合物7c(20mg、56％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 907.3(M/2+H)+。
(2-{1-[4-({[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エタン-1-スルホン酸(7e))
Figure 0007426931000491
 一般的手順Eに従って、5b(60mg、52μmol)と6cから、化合物7e(60mg、74％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 781(M/2+H)+。
Figure 0007426931000492
(2-[2-({2-[4-({[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]エチル}({[(2-スルホエチル)カルバモイル]メチル})アミノ)アセトアミド]エタン-1-スルホン酸(7f))
Figure 0007426931000493
 一般的手順Eに従って、5b(0.10g、86μmol)と6dから、化合物7f(65mg、48％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 790(M/2+H)+。
Figure 0007426931000494
(2-{1-[4-({[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-{[4-({[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]カルバモイル}ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エタン-1-スルホン酸(7i))
Figure 0007426931000495
 一般的手順Eに従って、5c(55mg、54μmol)と6cから、化合物7i(53mg、収率43％)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 827.6(m/2+H)+。
Figure 0007426931000496
(2-{1-[4-({[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エタン-1-スルホン酸(7j))
Figure 0007426931000497
 一般的手順Eに従って、5d(55mg、54μmol)と6cから、化合物7j(70mg、67％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 709.9(M/2+H)+。
Figure 0007426931000498
(2-{1-[4-({[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エタン-1-スルホン酸(7k))
Figure 0007426931000499
 一般的手順Eに従って、5e(60mg、54μmol)と6cから、化合物7k(50mg、61％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 753(M/2+H)+。
(1-(4-(2-((R)-5-アミノ-6-((S)-1-((S)-1-((4bS,8S,8aR)-8-((1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニルカルバモイル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-15-オキソ-3,6,9,12-テトラオキサ-16-アザオクタデカン-18-スルホン酸(7m))
Figure 0007426931000500
 一般的手順Eに従って、5f(40mg、40μmol)と6cから、化合物7m(52mg、77％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 695.4(M/2+H)+。
(2-{1-[4-({[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({4-[({[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}-2-ヒドロキシエチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-(カルバモイルアミノ)ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エタン-1-スルホン酸(7q))
Figure 0007426931000501
 化合物6c(20mg、50μmol)の水(1mL)溶液に、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を0℃でpH ～7まで滴加した。その後、該撹拌溶液に、化合物5?(28mg、21μmol)のアセトニトリル(1mL)溶液をシリンジにより添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。化合物5?が完全に消費されるまで、反応混合物をLCMSによりモニタリングした。該反応混合物を濾過し、分取HPLC(方法A)により精製すると、化合物7q(15mg、41％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 856.5(M/2+1)+。
((2-{1-[4-({[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-({4-[({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチルプロピル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}カルバモイル)ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エチル)トリメチルアザニウムクロリド(7ab))
Figure 0007426931000502
50℃で一晩撹拌することを除いて、一般的手順に従って、5a(55mg、39μmol)と6bから、化合物7ab(50mg、70％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 896 [(M+H)/2]+。
Figure 0007426931000503
({17-[4-({[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-({4-[({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチルプロピル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}カルバモイル)ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン-1-イル}ホスホン酸(7ad))
Figure 0007426931000504
一般的手順に従って、化合物5a(18mg、13μmol)と化合物6f(14mg、38μmol)から、化合物7ad(15mg、58％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 893.9(M/2+H)+。
Figure 0007426931000505
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-アミノ-6-[2-({1-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-4-イル}オキシ)アセトアミド]ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-N-メチルカルバメート(7ae))
Figure 0007426931000506
一般的手順に従って、化合物5a(6.0mg、4.2μmol)と化合物6e(3.0mg、15μmol)から、化合物7aeの反応溶液が得られ、次の工程にそのまま使用した。ESI m/z: 811(M/2+H)+。
((2-{1-[4-({[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エチル)トリメチルアザニウムクロリド(7bb))
Figure 0007426931000507
50℃で一晩撹拌することを除いて、一般的手順Eに従って、5b(40mg、34μmol)と6bから、分取HPLC(方法B)により精製した後に、化合物7bb(40mg、76％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 770 [(M+18)/2]+。
Figure 0007426931000508
((2-{1-[4-({[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-{[4-({[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]カルバモイル}ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エチル)トリメチルアザニウム(7cb))
Figure 0007426931000509
一般的手順に従って、6b(44mg、35μmol)から、RTで24時間撹拌して、逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性TFA(0.03％)中の0～100％アセトニトリル)による精製の後に、化合物7cb(44mg、収率77％)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 816.0(m/2+H)+; 544.5(M/3+H)+。
(1-(4-(2-(((R)-5-アミノ-6-(((S)-1-(((S)-1-(((4bS,8S,8aR)-8-(((1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル)カルバモイル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-6-オキソヘキシル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-N,N,N-トリメチル-15-オキソ-3,6,9,12-テトラオキサ-16-アザオクタデカン-18-アミニウム(7fb))
Figure 0007426931000510
一般的手順に従って、6b(50mg、50μmol)から、RTで24時間撹拌して、逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性TFA(0.03％)中の0～30％アセトニトリル)による精製の後に、化合物7fb(50mg、73％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 684(M/2+H)+。
(実施例14)
(中間体7h、7lの精製)(図15を参照)
(一般的手順F:)
化合物4b(1.2当量)のDMF(1グラムの化合物3当たり40mL)溶液に、EDCI(1.5当量)、HOBt(2.0当量)、化合物3(3b又は3e、1.0当量)、及びトリエチルアミン(3.0当量)をRTで順次添加した。得られた混合物をRTで一晩撹拌した。LCMSにより、化合物4bが完全に消費されていることが示された(化合物3は消費されなかった)。反応液に、ジエチルアミン(1グラムの化合物3当たり6mL、過剰)を添加した。LCMSによりFmocが除去されるまで、反応混合物をRTで2時間撹拌した。該反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性重炭酸アンモニウム(10mM)中の0～100％アセトニトリル)によりそのまま精製すると、化合物7(7h又は7l、25～26％収率)が白色の固体として得られ、未反応の化合物3を回収することができた。
(2-[(4R)-4-アミノ-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ブタンアミド]エタン-1-スルホン酸(7h))
Figure 0007426931000511
 一般的手順Fに従って、3b(50mg、57μmol)と4bから、逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中の0～100％アセトニトリル、17mgの化合物3bをリサイクルした(34％リサイクル収率))による精製の後に、化合物7h(17mg、26％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1107(M+H)+。
Figure 0007426931000512
(2-[(4R)-4-アミノ-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ブタンアミド]エタン-1-スルホン酸(7l))
Figure 0007426931000513
 一般的手順Fに従って、3e(80mg、98μmol)と4bから、逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中の0～100％アセトニトリル)による精製の後に、化合物7l(26mg、25％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 525.8(M/2+H)+。
(中間体7ahの調製)(図15Aを参照)
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-アミノ-4-{[(2S)-2-[(4R,5R)-5-[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-ヒドロキシエチル]カルバモイル}ブタンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-N-メチルカルバメート(7ah))
Figure 0007426931000514
中間体4c(25mg、41μmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(23mg、61μmol)をRTで添加した。得られた溶液をRTで1時間撹拌した。この懸濁液に、vcPAB-MMAE 3a(28mg、25μmol)のDMF(1mL)溶液、その後、NMM(1滴、過剰)を添加した。反応混合物をRTで3時間撹拌し、透明になった。化合物3aが完全に消費されるまで、反応をLCMSによりモニタリングした。その後、反応混合物に、ジエチルアミン(過剰)を添加し、その後、得られた混合物をRTで一晩撹拌した。LCMSによると、反応は終了していた。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性TFA(0.5％)中の0～100％アセトニトリル)により精製すると、化合物7ah(25mg、67％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1495(M+H)+。
Figure 0007426931000515
(実施例14A)
(中間体8cの調製)(図15Bを参照)
(1-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オイック酸(8c))
Figure 0007426931000516
DMF(3mL)中の化合物36(0.50g、1.8mmol)と37(0.65g、1.8mmol)の混合物に、DIPEA(1.2g、9.0mmol)をRTで添加した。混合物をRTで30分間撹拌した。反応混合物を分取HPLC(方法A)によりそのまま精製すると、OCT-PEG4-酸(8c)(0.70g、91％収率)が薄黄色の油状物として得られた。ESI m/z: 430(M+H)+。
8d及び8eを、当業者に公知の好適な出発材料を用いて、8cの精製方法と同様の方法を用いて調製した。
(実施例15)
(1aの調製)(図16を参照)
DIBAC-suc-PEG4-酸8a(1.2～1.3当量)のDMF(10mgの8a当たり1mL)溶液に、HATU(1.3当量)及びDIPEA(5.0当量)をRTで添加した。混合物をRTで30分間撹拌し、その後、化合物7a(1.0当量)のDMF(10mgの7a当たり0.6mg)溶液を添加した。化合物7が消費されるまで、得られた混合物をRTで撹拌し、これをLCMSによりモニタリングした。濾過後、濾液を分取HPLCによりそのまま精製すると、化合物1aが得られた。
(一般的手順G(8a、8c、又は8dから):)
酸8(8a、8c、又は8d、1.2～1.3当量)のDMF(10mgの8当たり1mL)溶液に、HATU(1.3当量)及びDIPEA(5.0当量)をRTで添加した。混合物をRTで30分間撹拌し、その後、化合物7(1.0当量)のDMF(10mgの7当たり0.6mg)溶液を添加した。化合物7が消費されるまで、得られた混合物をRTで撹拌し、それをLCMSによりモニタリングした。濾過後、濾液を分取HPLCによりそのまま精製すると、リンカー-ペイロード1、及びII～Vが得られた。
(実施例16)
(1a、1c、1e、1f、1h、1i、1j、1k、1l、1m、1qの調製)(図17を参照)
(一般的手順H(8b又は8eから):)
化合物7(1.0当量)のDMF(50mg当たり1mL)溶液に、化合物DIBAC-PEG4-NHS 8b(1.1～1.2当量)及びDIPEA(5.0当量)をRTで添加した。反応混合物をRTで3時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCによりそのまま精製すると、化合物1が得られた。
(実施例17)
(1aの調製)(図17を参照)
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-6-(2-{[1-(17-ヒドロキシ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン-1-イル)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-4-イル]オキシ}アセトアミド)ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-N-メチルカルバメート(1a))
Figure 0007426931000517
 一般的手順Gに従って、化合物7a(25mg、15μmol)と化合物8a(10mg、18μmol)から、リンカー-ペイロード1a(24mg、73％収率)が白色の固体として得られた。ESI: 753(M/3+H)+。
Figure 0007426931000518
(実施例17A)
(Ibの調製)(図17を参照)
((2-{1-[4-({[(5R)-5-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-({4-[({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチルプロピル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}カルバモイル)ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エチル)トリメチルアザニウム(Ib))
Figure 0007426931000519
一般的手順Gに従って、化合物7ab(45mg、25μmol)と化合物8a(16mg、29μmol)から、リンカー-ペイロードIb(16mg、27％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 766[(M+H)/3]+。
Figure 0007426931000520
(実施例18)
(1cの調製)(図17を参照)
(2-{1-[4-({[(5R)-5-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-({4-[({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチルプロピル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}カルバモイル)ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エタン-1-スルホン酸(1c))
Figure 0007426931000521
一般的手順Hに従って、化合物7c(20mg、11μmol)と化合物8b(7.1mg、11μmol)から、化合物1c(5.0mg、19％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1174.7(M/2+H)+。
Figure 0007426931000522
(実施例18A)
(Idの調製)(図17)
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-6-(2-{[1-(14-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-({4-[({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチルプロピル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}カルバモイル)ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-イル)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-4-イル]オキシ}アセトアミド)ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-N-メチルカルバメート(Id))
Figure 0007426931000523
一般的手順Gに従って、化合物7ad(12mg、6.7μmol)と化合物8a(4.4mg、8.0μmol)から、リンカー-ペイロードId(3.0mg、19％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 774.7(M/3+H)+。
Figure 0007426931000524
 分析的HPLC: 95％、保持時間: 5.56及び6.64分(方法B)。
(実施例18B)
(Ie-1の調製)(図17)
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-6-[2-({1-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-4-イル}オキシ)アセトアミド]ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-N-メチルカルバメート(Ie-1)(トリアゾール異性体を含む))
Figure 0007426931000525
一般的手順Hに従って、7ae(反応溶液)及び8bから、分取HPLC(方法B)による精製の後に、トリアゾール異性体を含む化合物Ie-1(HPLCにより3/2の比を有する)(13mg、5aから30％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1078(M/2+H)+(100％)、2156.9(M+H)+(10％)。
Figure 0007426931000526
 分析的HPLC:異性体1: 60.3％、保持時間: 7.34分;異性体2: 39.7％、保持時間: 7.41分(方法B)。
(実施例18C)
(If-1の調製)(図17)
({4-[(2S)-5-(カルバモイルアミノ)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-[1-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-6-[2-({1-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-4-イル}オキシ)アセトアミド]ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-N-メチルカルバメート(If-1))
Figure 0007426931000527
一般的手順Hに従って、7ae(反応溶液)及び8eから、分取HPLC(方法A)による精製の後に、トリアゾール異性体を含む化合物If-1(HPLCにより3/2の比を有する)(1.5mg、5aから18％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 974.7(M/2+H)+(100％)、1972(M+Na)+(20％)。
Figure 0007426931000528
 分析的HPLC:異性体1: 76.0％、保持時間: 7.19分;異性体2: 24.0％、保持時間: 7.28分(方法A)。
(実施例18D)
(Igの調製)(図18)
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-4-{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]カルバモイル}ブタンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-N-メチルカルバメート(Ig))
Figure 0007426931000529
DCM(3mL)中の中間体7ah(40mg、27μmol)の混合物に、TFA(0.25mL)を0℃で滴加した。7ahが消費されるまで、混合物をRTで1時間撹拌した。LCMSにより、脱保護が終了していた。揮発性物質を真空中で除去し、残渣(ESI m/z: 708(M/2+H)+)をDMF(2mL)に溶解させた。該溶液に、中間体8b(17mg、27μmol)及びトリエチルアミン(8.2mg、81μmol)を添加した。混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を分取HPLC(方法B)によりそのまま精製すると、Ig(8.0mg、7ahから2工程で15％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 650.8(M/3+H)+(100％)、975(M/2+H)+(40％)。
Figure 0007426931000530
 分析的HPLC: 96.9％、保持時間: 7.58分(方法B)。
(実施例18E)
(Ih-1の調製)(図18)
({4-[(2S)-5-(カルバモイルアミノ)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-[1-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-4-{[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]カルバモイル}ブタンアミド]-3-メチルブタンアミド]ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル]カルバモイル}-1-メトキシ-2-メチルエチル]ピロリジン-1-イル]-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル](メチル)カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-N-メチルカルバメート(Ih-1))
Figure 0007426931000531
中間体7ah(10mg、6.7μmol)のDMF(1mL)溶液に、中間体8e(5.9mg、13μmol)及びDIPEA(1.7mg、13μmol)を添加した。LCMSにより10aの大部分が消費されるまで、混合物をRTで24時間撹拌した。反応混合物をメンブレンに通して濾過し、濾過を分取HPLC(方法A)により精製した(ESI m/z: 912(M/2+H)+)。凍結乾燥後の残渣をアセトニトリル(2mL)に溶解させ、該溶液に、無水塩化銅(II)(19mg、0.12mmol)を添加した。混合物をRTで2日間撹拌した。所望の質量のIhが、LCMSにより、主な生成物として検出された。濾過して、無機塩を除去した後、該溶液を分取HPLC(方法A)によりそのまま精製すると、Ih-1(2.0mg、7ahから2工程で17％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1742.7(M+H)+、1764.8(M+Na)+。
Figure 0007426931000532
 分析的HPLC: 99.4％、保持時間: 6.09分(方法A)。
(実施例19)
(1eの調製)(図17を参照)
(2-{1-[4-({[(5R)-5-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エタン-1-スルホン酸(1e))
Figure 0007426931000533
 一般的手順Hに従って、化合物7e(47mg、30μmol)と8bから、化合物1e(28mg、45％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1049(M/2+H)+。
Figure 0007426931000534
 分析的HPLC: 98％、保持時間: 5.88分(方法B)。
(実施例19A)
(IIbの調製)(図17)
((2-{1-[4-({[(5R)-5-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エチル)トリメチルアザニウムクロリド(IIb))
Figure 0007426931000535
一般的手順Gに従って、化合物7bb(35mg、23μmol)と8aから、逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性重炭酸アンモニウム(10mM)中の0～100％アセトニトリル、その後、100％メタノール)により精製した後に、化合物IIb(25mg、52％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1037 [(M+18)/2]+。
Figure 0007426931000536
(実施例20)
(1fの精製)(図17を参照)
(2-[2-({2-[4-({[(5R)-5-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]エチル}({[(2-スルホエチル)カルバモイル]メチル})アミノ)アセトアミド]エタン-1-スルホン酸(1f))
Figure 0007426931000537
 一般的手順Hに従って、化合物7f(60mg、38μmol)と8bから、化合物1f(25mg、31％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1058(M/2+H)+。
Figure 0007426931000538
 分析的HPLC: 97％、保持時間: 6.82分(方法B)。
(実施例21)
(1hの調製)(図17を参照)
(2-[(4R)-4-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ブタンアミド]エタン-1-スルホン酸(1h))
Figure 0007426931000539
一般的手順Hに従って、化合物7h(20mg、18μmol)と8bから、逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性重炭酸アンモニウム(10mM)中の0～100％アセトニトリル)により精製した後に、化合物1h(11mg、37％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 821.3(M/2+H)+。
Figure 0007426931000540
 分析的HPLC: 96％、保持時間: 7.28分(方法B)。
(実施例22)
(1iの調製)(図17を参照)
(2-(1-{4-[({5-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-{[4-({[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]カルバモイル}ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル}カルバモイル)メトキシ]-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル}-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド)エタン-1-スルホン酸(1i))
Figure 0007426931000541
 一般的手順Hに従って、化合物7i(46mg、28μmol)と化合物8bから、化合物1i(28mg、46％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1095.0(M/2+H)+。
Figure 0007426931000542
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 7.62分(方法B)。
(実施例23)
(1jの調製)(図17を参照)
(2-{1-[4-({[(5R)-5-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-5-{[(1S)-1-{[(1S)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エタン-1-スルホン酸(1j))
Figure 0007426931000543
一般的手順Hに従って、化合物7j(66mg、47μmol)と化合物8bから、化合物1j(40mg、44％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 977.5(M/2+H)+。
Figure 0007426931000544
 分析的HPLC: 95％、保持時間: 7.55分(方法B)。
(実施例24)
(1kの調製)(図17を参照)
(2-{1-[4-({[(5R)-5-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エタン-1-スルホン酸(1k))
Figure 0007426931000545
 一般的手順Hに従って、化合物7k(50mg、33μmol)と化合物8bから、化合物1k(30mg、44％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 680(M/3+H)+。
Figure 0007426931000546
(実施例24A)
(IIIdの調製)(図17)
((2-{1-[4-({[(5R)-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-{[4-({[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]カルバモイル}ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-5-{1-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エチル)トリメチルアザニウム(IIId))
Figure 0007426931000547
一般的手順Gに従って、化合物7cb(20mg、12μmol)と化合物8c(5.2mg、12μmol)から、逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性TFA(0.01％)中の0～100％アセトニトリル)による精製の後に、化合物IIId(8mg、32％収率)が黄色の固体として得られた。ESI m/z: 681.7(M/3+H)+; 1021.7(M/2+H)+。
Figure 0007426931000548
(実施例24B)
(IIIeの調製)(図17)
((2-{1-[4-({[(5R)-5-[1-({[(1R,8S,9S)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イルメトキシ]カルボニル}アミノ)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-5-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-{[4-({[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]カルバモイル}ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エチル)トリメチルアザニウム(IIIe))
Figure 0007426931000549
一般的手順Gに従って、化合物7cb(25mg、15μmol)と化合物8d(6.8mg、15μmol)から、逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性TFA(0.01％)中の0～100％アセトニトリル)による精製の後に、化合物IIIe(4mg、13％収率)が黄色の固体として得られた。ESI m/z: 685.6(M/3+H)+。
Figure 0007426931000550
(実施例25)
(1lの調製)(図17を参照)
(2-[(4R)-4-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ブタンアミド]エタン-1-スルホン酸(1l))
Figure 0007426931000551
 一般的手順Hに従って、化合物7l(20mg、19μmol)と化合物8bから、化合物1l(6.0mg、20％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 793(M/2+H)+。
Figure 0007426931000552
(実施例26)
(1mの調製)(図17を参照)
(2-{1-[4-({[(5R)-5-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-5-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エタン-1-スルホン酸(1m))
Figure 0007426931000553
 一般的手順Hに従って、化合物7m(30mg、22μmol)と化合物8bから、化合物1m(15mg、37％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 642(M/3+H)+。
Figure 0007426931000554
(実施例26A)
(IVbの調製)(図17)
((2-{1-[4-({[(5R)-5-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-5-{1-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エチル)トリメチルアザニウム(IVb))
Figure 0007426931000555
一般的手順Gに従って、化合物7fb(20mg、15μmol)と化合物8cから、分取HPLC(方法A)による精製の後に、化合物IVb(6mg、23％収率)が黄色の固体として得られた。ESI m/z: 889.8(M/2+H)+、593.5(M/3+H)+。
Figure 0007426931000556
(実施例27)
(1qの調製)(図17を参照)
(2-{1-[4-({[(5R)-5-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-5-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({4-[({[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}-2-ヒドロキシエチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-(カルバモイルアミノ)ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エタン-1-スルホン酸(1q))
Figure 0007426931000557
 化合物7q(15mg、8.8μmol)及び市販のDIBAC-Suc-PEG4-OSu(5.7mg、8.8μmol、CAS 1427004-19-0)のDMF(1mL)溶液に、DIPEA(2.3mg、18μmol)を添加し、混合物をRTで2時間撹拌した。揮発性物質の大部分を真空中で除去し、残渣を分取HPLC(方法B)により精製すると、1q(6.0mg、30％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 1123.8(M/2+H)+、749.5(M/3+H)+。
Figure 0007426931000558
表2B及び表2B-1は、リンカー-ペイロードについての結果: HPLC純度及びHPLCでのLC保持時間、質量スペクトルのM/Zをまとめたものである。分析的HPLC及びMS法が一般的手順に記載されている。
表2B.リンカー-ペイロードの化学的物理的特性
Figure 0007426931000559
 1. COT-異性体が存在し得る。
表2B-1.リンカー-ペイロードの化学的物理的特性
Figure 0007426931000560
Figure 0007426931000561
1. 2つの位置異性体が存在し得る。
(実施例28)
本実施例は、インビトロリポ多糖(LPS)媒介性IL-1β放出アッセイにおける、SO3H部分を含む抗MSR1抗体ステロイド非細胞障害性ADCの活性を示している。
このアッセイのために、THP-1細胞を、10％FBS及びペニシリン/ストレプトマイシンが補充されたRPMIを含有する培地中、40,000細胞/ウェルで、96ウェルプレートに播種し、200nMのホルボールミリステート酢酸塩(PMA)で3日間分化させた。3日間の分化の後、抗体薬物コンジュゲート及び非コンジュゲート抗体の新鮮な培地の3倍段階希釈物を該細胞に100nM～0.01nMの範囲の最終濃度で添加した。最後のウェルは、培地のみを含有するブランク対照とした。72時間後、該細胞を5μg/mLのLPS(InVivoGen, Cat# tlrl-eklps)で5時間処理した。その後、細胞培地を回収し、製造業者の指示の通りにV-PLEX Proinflammatory Panel 1ヒトキット(Meso Scale Diagnostics, Cat # 15049D-2)を用いて、IL-1βを測定した。その後、該プレートをMSDプレートリーダー(Meso Scale Discovery)で読み取った。IC50値を10点応答曲線(GraphPad Prism)に対する4パラメータロジスティック方程式から決定した。IC50値は全て、モル(M)濃度で表されている。
表1Aに示されているように、SO3H部分を有さないステロイドリンカーペイロードをコンジュゲートされたH1H21234N-N297Q(H1H21234N-N297Q－実施例10A)は、IC50値が1.73nMで、かつ放出されるIL-1βが97.2pg/mLにまで低下した、THP1細胞からのLPS媒介性IL-1β放出の阻害を示した。SO3H部分を有するステロイドリンカーペイロードをコンジュゲートされたH1H21234N-N297Q(H1H21234N-N297Q－実施例19)は、IC50値が1.97nMで、かつ放出されるIL-1βが97.17pg/mLにまで低下した、THP1細胞からのLPS媒介性IL-1β放出の阻害を示した。非コンジュゲート抗体は、IC50値が22.9nMで、かつ放出されるIL-1βが343.7pg/mLにまで低下した、THP1細胞からのLPS媒介性IL-1β放出の阻害を示し、これにより、コンジュゲート抗体と比較した効力の欠如が示された。
表1A: THP1細胞からのLPS誘導性IL-1β放出に対する抗MSR1 Ab-ステロイドncADCの活性
Figure 0007426931000562
(pH安定性)
pH安定性を次のように評価した。0.1mgの試料を0.2～0.3mLのDMSOに溶解させ、得られた溶液を、試験期間中、透明な溶液を維持しながら、様々なpH緩衝剤(1mL)に滴加した。試料をいくつかの時点から(例えば、72時間かけて)回収し、pH安定性をLC-MSにより決定した。pH緩衝液を次のように調製した: pH 8.0のホウ酸ナトリウム緩衝液: 9.534gのホウ酸ナトリウム十水和物、1.461gの塩化ナトリウム、及び0.393gのDTPAを900mLの蒸留水に添加し、全ての粉末が完全に溶解していることを確認し、その後、水を添加することにより、最終容量を1Lにする。pH 7.4のホウ酸ナトリウム緩衝液: 900mlのMilli-Q水、9.534gのホウ酸ナトリウム十水和物、1.461gの塩化ナトリウム、及び0.393gのDTPAを900mLの蒸留水に添加し、全ての粉末が完全に溶解していることを確認し、その後、水を添加することにより、最終容量を1Lにする。pH 5.0のコハク酸緩衝液: 10mMのコハク酸を150mLの蒸留水に添加し、その後、0.5MのNaOHを添加することにより、pHをpH 5.0に変化させ、その後、水を添加することにより、最終容量を250mLにする。pH 7.4のPBS緩衝液:市販されている。安定性をLCMSにより72時間で評価した。
(溶解度)
溶解度試験の手順: 1mgの試験試料を1mLのDMSOに溶解させ、標準溶液A(4.5mL、100μg/mL)、B(4.5mL、10μg/mL)、C(4.5mL、1μg/mL)、D(5mL、0.1μg/mL)を調製する。
Figure 0007426931000563
 DMSO溶液(1mg/mL、0.5mL)を水(4.5mL)で希釈して、溶液A(0.1mg/mL、5mL、0.5mg)を作製する。溶液A(0.1mg/mL、0.5mL)を水(4.5mL)で希釈して、溶液B(0.01mg/mL、5mL、0.05mg)を作製する。溶液B(0.01mg/mL、0.5mL)を水(4.5mL)で希釈して、溶液C(1μg/mL、5mL、5μg)を作製する。溶液C(1μg/mL、0.5mL)を水(4.5mL)で希釈して、溶液D(0.1μg/mL、5mL、0.5μg)を作製する。試験試料(0.05mg)を水(1mL)に懸濁させ、5～30分間超音波処理して、試料を溶解させる。透明な溶液が観察されない場合、得られた懸濁液を遠心分離し、透明な上清溶液を解析用に回収する。標準溶液A、B、C、D、及び試験溶液は全て、同じLC-MS装置で同じ方法を用いて試験した。溶解度をLCMSにより評価し、標準曲線に基づいて算出した。表3及び表3-1は、これらの実験のデータを示している。
表3.リンカー-ペイロードのpH安定性、溶解度データ
Figure 0007426931000564
 Y: pH 7.4又は8の緩衝液中で、室温で3日間よりも長く安定である;
表3-1.リンカー-ペイロードのpH安定性、溶解度データ
Figure 0007426931000565
 Y: pH 7.4及び8の緩衝液中で、RTで3日間よりも長く安定である
(実施例29)
(ADCコンジュゲーション(図19を参照))
本実施例は、全体として、ペイロードと抗体又はその抗原結合断片との部位特異的コンジュゲーションの方法を示している。
以下の実施例は、コンジュゲートを作製するための方法を示している。BupH(商標)(pH 7～8)中のヒトIgG1アイソタイプを有するアグリコシル化抗体を≧200モル当量のアジド-dPEG3-アミン(MW.218.26g/mol)と混合した。得られた溶液をトランスグルタミナーゼ(25U/mL;抗体1mg当たり5U MTG)と混合し、0.5～10mg/mLの最終濃度の抗体が得られ、その後、該溶液を穏やかに振盪させながら37℃で4～24時間インキュベートした。反応をSDS-PAGE又はESI-MSによりモニタリングした。終了後、余分なアミン及びMTGをサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)により除去して、アジド官能化抗体(mAb-N3)を生成させた。この生成物をSDS-PAGE及びESI-MSで解析した。抗体の2つの部位－Q295及びQ297－に付加されたアジド-dPEG3-アミンは、4DARのアグリコシル化抗体-PEG3-アジドコンジュゲートについて、804Daの増加をもたらす。トリプシン消化された重鎖のペプチド配列マッピングにより、コンジュゲーション部位を4DARのアジド官能化抗体のEEQLinkerYQLinkerSTYRで同定及び確認した。
MSR1、HER2(又はPRLR)に対して作製され、かつN297Q突然変異を含有するヒトIgG1又はIgG4を有する部位特異的アグリコシル化抗体薬物コンジュゲート(ADC)を、アジド官能化抗体(mAb-N3)とアルキン含有リンカー-ペイロード(LP)との[2+3]クリック反応により調製した。FeID1は、非結合対照抗体である。
表5に示されているように、N297Q突然変異を含有する部位特異的なアグリコシル化抗体をアミン-PEG3-N3とコンジュゲートして、抗MSR1 Ab-PEG3-N3、抗Fel D1 Ab-PEG3-N3、抗HER2 Ab-PEG3-N3、抗PRLR Ab-PEG3-N3を含む、アジド官能化抗体コンジュゲート(mAb-N3)を作製した。
リンカー-ペイロード(LP)を有する部位特異的抗体コンジュゲートは、水性媒体(例えば、PBS、5％グリセロールを含有するPBS、HBS)中のmAb-PEG3-N3(1～12mg/mL)を、DMSO、DMF、又はDMAなどの好適な有機溶媒に溶解した≧6モル当量のLPとともに24℃～37℃で30分～24時間インキュベートすることにより調製した(すなわち、反応混合物は、5～20％有機溶媒、v/vを含有する)。反応の進行をESI-MSによりモニタリングし、mAb-PEG3-N3の欠如は、コンジュゲーションの終了を示した。余分な量のLP及び有機溶媒を、PBSによる溶出を介するSECによるか、又は酸性バッファーによる溶出と、その後のトリス(pH8.0)による中和を介するプロテインAカラムクロマトグラフィーにより除去した。精製したコンジュゲートを、SEC、SDS-PAGE、及びESI-MSにより解析した。表5に示されているのは、対応するLP由来のMMAE抗体コンジュゲート、ステロイド抗体コンジュゲート、及びLXRアゴニスト抗体コンジュゲート、その分子量、並びにESI-DAR値のリストである。
具体的な例において、0.800mLのPBSg(PBS、5％グリセロール、pH 7.4)中のアジド官能化抗体(1mg)を、6モル当量の表2のリンカーペイロード(LP)(DMSO中、10mg/mLの濃度)で、RTで2時間処理し、余分なリンカーペイロード(LP)をサイズ排除クロマトグラフィー(SEC、Superdex 200 HR、GE Healthcare)により除去した。最終生成物を超遠心分離により濃縮し、UV、SEC、SDS-PAGE、及びESI-MSにより特徴解析した。
(LC-ESI-MSによるADCの特徴解析)
薬物-ペイロード分布プロファイルを決定するために及び平均DARを算出するために、LC-ESI-MSによるADC試料のインタクト質量の測定を行った。各々の試験試料(20～50ng、5uL)をAcquity UPLCタンパク質BEH C4カラム(10K psi、300Å、1.7μm、75μm×100mm;カタログ番号186003810)に充填した。3分間の脱塩の後、タンパク質を溶出させ、質量スペクトルをWaters Synapt G2-Si質量分析計により獲得した。裸の抗体、アジド官能化抗体コンジュゲート(mAb-N3)、LP、及びADCのMWを表5に掲載した。表5にまとめられているように、ほとんどの部位特異的ADCは、部位特異的コンジュゲートについて3.9～4のDARを有する。
表5.コンジュゲートのリスト
Figure 0007426931000566
(実施例30)
本実施例は、カテプシンB切断アッセイを用いた、SO3H部分、N+Me3部分、ホスフェート部分、又はガラクトース部分がリンカー上に存在するときのステロイド又はLXRアゴニストペイロードの切断効率に対する効果を示している。
このアッセイのために、リンカー-ペイロードストック溶液(DMSO中、10mMのリンカー-ペイロード)を、100mM NaOAc、10mMジチオスレイトールの溶液(pH 5)中に添加して、50μMの基質溶液を得た。50mM NaOAc、1mM EDTA(pH 5)中のヒト肝臓カテプシンB(Athens Research & Technology、カタログ番号16-12-030102)をこの基質溶液に添加した。カテプシンB及び基質溶液を10mMのカテプシンBインヒビター(CA074; APE Bio、カタログ番号A1926)あり及びなしで混合し、37℃で4時間インキュベートした。4時間のインキュベーションの後、酢酸、その後、アセトニトリルを添加して、反応を停止させた。その後、クエンチした試料は、14,000rpmでの遠心分離を受けた。その後、得られた上清のアリコートを等量の水で希釈し、LC/MSにより分析して、放出されたペイロードの量を決定した。カテプシンB用の200μMの蛍光性基質(Santa Cruz Biotechnology、カタログ番号207975)(340nmの励起/425nmの放出での蛍光)とともにインキュベートすることにより、カテプシンBの安定性及び活性を確認した。
表1Bに示されているように、SO3H部分を有さないLXRアゴニストリンカーペイロードは、カテプシンBで4時間処理したとき、13.6％の遊離ペイロードを放出したのに対し、SO3H部分を有するLXRアゴニストリンカーペイロードは、カテプシンBで4時間処理したとき、44.2％の遊離ペイロードを放出した。SO3H部分を有さないステロイドリンカーペイロードは、カテプシンBで4時間処理したとき、7.5～17.2％の遊離ペイロードを放出したのに対し、SO3H部分を有するステロイドリンカーペイロードは、カテプシンBで4時間処理したとき、79.6％の遊離ペイロードを放出した。表1C及び表1Dは、リンカーペイロードをカテプシンBで処理したときの遊離ペイロード放出の追加データを示している。
表1B:カテプシンBアッセイでSO3H部分を有するリンカー-ペイロード及びSO3H部分を有さないリンカー-ペイロードから放出されたペイロードの量(図18を参照)
Figure 0007426931000567
 表1C:カテプシンBアッセイで様々なSO3Hリンカーを有するリンカー-ペイロードから放出されたペイロードの量(図18を参照)
Figure 0007426931000568
 表1D:カテプシンBアッセイでリンカー-ペイロード(図19)から放出されたペイロードの％
Figure 0007426931000569
(実施例31)
この実験は、リソソーム性切断を経時的に測定することによる、親水性リンカーが抗MSR1抗体ステロイド非細胞障害性ADC(ncADC)中に存在するときのステロイドペイロードの切断効率に対する効果を示している。
このアッセイのために、ncADCを、1×異化バッファー(Xenotech Cat#K5200)及び0.125mg/mLのヒト肝臓リソソームタンパク質(Xenotech Cat#H0610.L)を含有する新たに調製されたリソソーム作業溶液に添加した。0.25μM ncADCを含有する200μLの得られた混合物を、穏やかに振盪させながら、37℃で24時間の期間にわたってインキュベートした。20μLのアリコートを、0、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、及び24時間で採取し、その後、80μLの冷アセトニトリルを含むプレートに移して、リソソームを失活させ、タンパク質を沈殿させた。2,000rpmで5分間の遠心分離の後、上清のアリコートを等容量の水で希釈し、その後、LC-MSによる分析に供して、ペイロード放出の量を決定した。
表1Eに示されているように、親水性リンカーを有さないncADCステロイドコンジュゲート(H1H21234N-N297Q－実施例10A)は、24時間の時点で548nMのステロイドを放出した。親水性リンカーを有するncADCステロイドコンジュゲート(H1H21234N-N297Q－実施例19)は、24時間の時点で760nMを放出した。
表1E:親水性リンカーあり及び親水性リンカーなしで放出されたステロイドの量
Figure 0007426931000570
上記の実施態様及び実施例は、単に例示的かつ非限定的であることが意図される。当業者は、特定の化合物、材料、及び手順の数多くの等価物を認識するか、又はそれらをルーチンの実験だけを用いて確認することができるであろう。そのような等価物は全て、本範囲内にあると考えられ、添付の特許請求の範囲によって包含される。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
少なくとも1つのペイロード部分に連結され、かつ共有結合性リンカーを介して少なくとも1つの親水性残基に連結された結合剤を含み、ここで、該共有結合性リンカーが、該結合剤、該ペイロード部分、及び該親水性残基の各々に直接的に又は間接的に結合している、化合物又はその医薬として許容し得る溶媒和物、立体異性体、もしくは誘導体。
（態様２）
前記親水性残基が末端親水性基を含む、態様1記載の化合物。
（態様３）
前記親水性残基がスルホン酸基又はその塩を含む、態様1又は態様2記載の化合物。
（態様４）
前記親水性残基が、四級アミンもしくはその塩、ホスホン酸基もしくはその塩、又は糖残基を含む、態様1又は態様2記載の化合物。
（態様５）
式(I)による、態様1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは誘導体:
（化１）
Figure 0007426931000571
(式中:
BAは、結合剤であり;
Lは、三価リンカーであり;
HLは、親水性残基であり;
PAは、ペイロード残基であり;かつ
下付文字nは、1～30の整数である)。
（態様６）
式(II)による、態様5記載の化合物:
（化２）
Figure 0007426931000572
(式中:
BAは、結合剤であり;
LLは、三価リンカーであり;
RG 1 及びRG 2 は、反応基残基であり;
SP 1 及びSP 2 は、各々の場合に、独立に、非存在、又はスペーサー基残基であり;
HGは、親水性残基であり;
PAは、ペイロード残基であり;
下付文字nは、1～30の整数であり;かつ
下付文字qは、0又は1である)。
（態様７）
下付文字nが、1、2、3、又は4である、態様5又は態様6記載の化合物。
（態様８）
式(III)による、態様5記載の化合物:
（化３）
Figure 0007426931000573
(式中、
環Aは、トリアゾールに縮合しており、かつシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され;
ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルは、アルキル、-OH、又は-NR a R b で任意に置換されており、ここで、R a 及びR b の各々は、アルキル又はHである)。
（態様９）
式(IV)による、態様6記載の化合物:
（化４）
Figure 0007426931000574
(式中:
AA 1 は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり;
AA 2 は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;かつ
PABは、
（化５）
Figure 0007426931000575
であり、ここで、
（化６）
Figure 0007426931000576
は、該PABが該式中の隣接する基に結合している原子を示し;
下付文字pは、0又は1であり;かつ
下付文字qは、0又は1である)。
（態様１０）
式(IVa)、式(IVb)、又は式(IVc)による、態様9記載の化合物:
（化７）
Figure 0007426931000577
。
（態様１１）
AA 1 が、リジン、グルタミン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸である、態様10記載の化合物。
（態様１２）
それぞれ、式(Va)、(Vb)、(Vc)、又は(Vd)による、態様10記載の化合物:
（化８）
Figure 0007426931000578
(式中:
下付文字eは、各々の場合に、独立に、0～6の整数である)。
（態様１３）
RG 1 及びRG 2 が、各々の場合に、独立に、クリック化学残基である、態様9～12のいずれか一項記載の化合物。
（態様１４）
RG 1 及びRG 2 が、各々の場合に、独立に、トリアザオール(triazaole)又は縮合トリアゾールを含む、態様9～12のいずれか一項記載の化合物。
（態様１５）
RG 1 及びRG 2 が、各々の場合に、独立に、
（化９）
Figure 0007426931000579
からなる群から選択され、ここで、
（化１０）
Figure 0007426931000580
が、該RG 1 又はRG 2 が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、態様9～14のいずれかの化合物。
（態様１６）
HGが、
（化１１）
Figure 0007426931000581
であり、
ここで、
（化１２）
Figure 0007426931000582
が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、態様9～15のいずれか一項記載の化合物。
（態様１７）
HGが、
（化１３）
Figure 0007426931000583
であり、ここで、
（化１４）
Figure 0007426931000584
が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、態様9～15のいずれか一項記載の化合物。
（態様１８）
HGが、
（化１５）
Figure 0007426931000585
であり、ここで、
（化１６）
Figure 0007426931000586
が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、態様9～15のいずれか一項記載の化合物。
（態様１９）
HGが、
（化１７）
Figure 0007426931000587
であり、ここで、
（化１８）
Figure 0007426931000588
が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、態様9～15のいずれか一項記載の化合物。
（態様２０）
SP 1 及びSP 2 が、各々の場合に、独立に、非存在であるか、又はC 1-6 アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH 2 -CH 2 -O) e 、-NH-CH 2 -CH 2 -(-O-CH 2 -CH 2 ) e -C(O)-、-C(O)-(CH 2 ) u -C(O)-、-C(O)-NH-(CH 2 ) v -、(グリシン) 4 -セリン、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eが0～4の整数であり、下付文字uが1～8の整数であり、かつ下付文字vが1～8の整数である、態様9～19のいずれか一項記載の化合物。
（態様２１）
（化１９）
Figure 0007426931000589
が、
（化２０）
Figure 0007426931000590
Figure 0007426931000591
からなる群から選択され、ここで、
各々の
（化２１）
Figure 0007426931000592
が結合剤との結合であり;かつ
各々の
（化２２）
Figure 0007426931000593
がペイロード残基との結合である、
態様9～19のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物。
（態様２２）
（化２３）
Figure 0007426931000594
が、
（化２４）
Figure 0007426931000595
Figure 0007426931000596
Figure 0007426931000597
Figure 0007426931000598
からなる群から選択され、ここで、
各々の
（化２５）
Figure 0007426931000599
が結合剤との結合であり;かつ
各々の
（化２６）
Figure 0007426931000600
がペイロード残基との結合である、
態様9～19のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物。
（態様２３）
LLが式(LL1)によるものである、態様6記載の化合物:
（化２７）
Figure 0007426931000601
(式中、R AA1 、R AA2 、及びR AA3 は、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、その少なくとも1つは、-(RG 2 ) q -SP 2 -HGに直接的に又は間接的に結合している)。
（態様２４）
R AA1 が、HGに直接的に又は間接的に結合している、リジン、グルタミン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸側鎖であり、かつR AA2 及びR AA3 が、それぞれ、バリン及びアラニン側鎖又はバリン及びシトルリン側鎖のいずれかである、態様23記載の化合物。
（態様２５）
AA 2 が、
（化２８）
Figure 0007426931000602
であり、
ここで、R AA2 、R AA3 、R AA4 、及びR AA5 が、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、その少なくとも1つが-(RG 2 ) q -SP 2 -HGに直接的に又は間接的に結合しており、ここで、
（化２９）
Figure 0007426931000603
が、AA 2 が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
態様9～12のいずれか一項記載の化合物。
（態様２６）
AA 2 が、
（化３０）
Figure 0007426931000604
であり、
ここで、
（化３１）
Figure 0007426931000605
が、AA 2 が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
態様9～12のいずれか一項記載の化合物。
（態様２７）
下付文字eが4である、態様12～26のいずれか一項記載の化合物。
（態様２８）
前記結合剤(BA)が抗体又はその抗原結合断片である、態様1～27のいずれか一項記載の化合物。
（態様２９）
前記結合剤(BA)が、AXL、BAFFR、BCMA、BCR-リスト構成要素、BDCA2、BDCA4、BTLA、BTNL2、BTNL3、BTNL8、BTNL9、C10又はf54、CCR1、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR9、CCR10、CD11c、CD137、CD138、CD14、CD168、CD177、CD19、CD20、CD209、CD209L、CD22、CD226、CD248、CD25、CD27、CD274、CD276、CD28、CD30、CD300A、CD33、CD37、CD38、CD4、CD40、CD44、CD45、CD46、CD48、CD5、CD52、CD55、CD56、CD59、CD62E、CD68、CD69、CD70、CD74、CD79a、CD79b、CD8、CD80、CD86、CD90.2、CD96、CLEC12A、CLEC12B、CLEC7A、CLEC9A、CR1、CR3、CRTAM、CSF1R、CTLA4、CXCR1/2、CXCR4、CXCR5、DDR1、DDR2、DEC-205、DLL4、DR6、FAP、FCamR、FCMR、FcR's、Fire、GITR、HHLA2、HLAクラスII、HVEM、ICOSLG、IFNLR1、IL10R1、IL10R2、IL12R、IL13RA1、IL13RA2、IL15R、IL17RA、IL17RB、IL17RC、IL17RE、IL20R1、IL20R2、IL21R、IL22R1、IL22RA、IL23R、IL27R、IL29R、IL2Rg、IL31R、IL36R、IL3RA、IL4R、IL6R、IL5R、IL7R、IL9R、インテグリン、LAG3、LIFR、MAG/シグレック-4、MMR、MSR1、NCR3LG1、NKG2D、NKp30、NKp46、PDCD1、PROKR1、PVR、PVRIG、PVRL2、PVRL3、RELT、SIGIRR、シグレック-1、シグレック-10、シグレック-5、シグレック-6、シグレック-7、シグレック-8、シグレック-9、SIRPA、SLAMF7、TACI、TCR-リスト構成要素/会合体、PTCRA、TCRb、CD3z、CD3、TEK、TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3、TIGIT、TLR2、TLR4、TROY、TSLPR、TYRO、VLDLR、VSIG4、及びVTCN1からなる群から選択される抗原に選択的な抗体又はその抗原結合断片である、態様1～27のいずれか一項記載の化合物。
（態様３０）
PAが、ドラスタチン、オーリスタチン、メイタンシノイド、植物アルカロイド、タキサン、ビンカアルカロイド、ステロイド、及び肝臓X受容体(LXR)モジュレーターからなる群から選択される基の残基である、態様1～29のいずれか一項記載の化合物。
（態様３１）
（化３２）
Figure 0007426931000606
Figure 0007426931000607
Figure 0007426931000608
Figure 0007426931000609
Figure 0007426931000610
Figure 0007426931000611
Figure 0007426931000612
Figure 0007426931000613
Figure 0007426931000614
からなる群から選択される、態様1～30のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物
(ここで、
各々のAbは、抗体又はその抗原結合断片であり;
PAは、ペイロード残基であり;かつ
下付文字nは、1～30の整数である)。
（態様３２）
（化３３）
Figure 0007426931000615
Figure 0007426931000616
Figure 0007426931000617
Figure 0007426931000618
Figure 0007426931000619
Figure 0007426931000620
Figure 0007426931000621
Figure 0007426931000622
Figure 0007426931000623
Figure 0007426931000624
Figure 0007426931000625
Figure 0007426931000626
Figure 0007426931000627
Figure 0007426931000628
Figure 0007426931000629
Figure 0007426931000630
Figure 0007426931000631
Figure 0007426931000632
Figure 0007426931000633
Figure 0007426931000634
Figure 0007426931000635
Figure 0007426931000636
Figure 0007426931000637
Figure 0007426931000638
Figure 0007426931000639
Figure 0007426931000640
Figure 0007426931000641
Figure 0007426931000642
Figure 0007426931000643
Figure 0007426931000644
Figure 0007426931000645
Figure 0007426931000646
Figure 0007426931000647
Figure 0007426931000648
Figure 0007426931000649
Figure 0007426931000650
Figure 0007426931000651
Figure 0007426931000652
Figure 0007426931000653
Figure 0007426931000654
Figure 0007426931000655
Figure 0007426931000656
Figure 0007426931000657
Figure 0007426931000658
からなる群から選択される、態様1～30のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物
(ここで、
各々のAbは、抗体又はその抗原結合断片であり;かつ
下付文字nは、1～30の整数である)。
（態様３３）
BAが式(Ab-1)の修飾抗体である、態様1～32のいずれか一項記載の化合物
（化３４）
Figure 0007426931000659
(式中、
（化３５）
Figure 0007426931000660
は、Ab-1が該式中の隣接する基に結合している原子を示す)。
（態様３４）
（化３６）
Figure 0007426931000661
Figure 0007426931000662
Figure 0007426931000663
Figure 0007426931000664
Figure 0007426931000665
Figure 0007426931000666
Figure 0007426931000667
Figure 0007426931000668
Figure 0007426931000669
Figure 0007426931000670
Figure 0007426931000671
Figure 0007426931000672
Figure 0007426931000673
Figure 0007426931000674
Figure 0007426931000675
Figure 0007426931000676
Figure 0007426931000677
Figure 0007426931000678
Figure 0007426931000679
Figure 0007426931000680
Figure 0007426931000681
Figure 0007426931000682
Figure 0007426931000683
Figure 0007426931000684
Figure 0007426931000685
Figure 0007426931000686
Figure 0007426931000687
Figure 0007426931000688
Figure 0007426931000689
Figure 0007426931000690
Figure 0007426931000691
Figure 0007426931000692
Figure 0007426931000693
Figure 0007426931000694
Figure 0007426931000695
Figure 0007426931000696
からなる群から選択される、態様1～33のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物
(ここで、
各々のAbは、抗体又はその抗原結合断片であり;かつ
下付文字nは、1～30の整数である)。
（態様３５）
態様1～34のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
（態様３６）
それを必要としている患者の疾患又は障害を治療する方法であって、該患者に、態様1～34のいずれか一項記載の化合物、又は態様35記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
（態様３７）
少なくとも1つのペイロード部分に結合し、かつ共有結合性リンカーを介して少なくとも1つの親水性残基に結合した反応性リンカーを含む化合物であって、該共有結合性リンカーが、該反応性リンカー、該ペイロード部分、及び該親水性残基の各々に直接的に又は間接的に結合している、前記化合物。
（態様３８）
式(VI)による、態様37記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは誘導体:
（化３７）
Figure 0007426931000697
(式中:
RG'は、反応基であり;
Lは、三価リンカーであり;
HLは、親水性残基であり;かつ
PAは、ペイロード残基である)。
（態様３９）
式(VII)による、態様38記載の化合物:
（化３８）
Figure 0007426931000698
(式中:
LLは、三価リンカーであり;
RG'は、反応基であり;
RG 2 は、反応基残基であり;
SP 1 及びSP 2 は、各々の場合に、独立に、非存在、又はスペーサー基残基であり;
HGは、親水性残基であり;
PAは、ペイロード残基であり;かつ
下付文字qは、0又は1である)。
（態様４０）
式(VIII)による、態様39記載の化合物:
（化３９）
Figure 0007426931000699
(式中、
環Aは、トリアゾールに縮合しており、かつシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され;
ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルは、アルキル、-OH、又は-NR a R b で任意に置換されており、ここで、R a 及びR b の各々は、アルキル又は-Hである)。
（態様４１）
式(IX)による、態様39記載の化合物:
（化４０）
Figure 0007426931000700
(式中:
AA 1 は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり;
AA 2 は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;かつ
PABは、
（化４１）
Figure 0007426931000701
であり、ここで、
（化４２）
Figure 0007426931000702
は、該PABが該式中の隣接する基に結合している原子を示し;
下付文字pは、0又は1であり;かつ
下付文字qは、0又は1である)。
（態様４２）
式(IXa)、式(IXb)、又は式(IXc)による、態様41記載の化合物:
（化４３）
Figure 0007426931000703
。
（態様４３）
AA 1 が、リジン、グルタミン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸である、態様42記載の化合物。
（態様４４）
式(Xa)、(Xb)、(Xc)、又は(Xd)による、態様42記載の化合物:
（化４４）
Figure 0007426931000704
(式中:
下付文字eは、各々の場合に、独立に、0～6の整数である)。
（態様４５）
RG'が、各々の場合に、独立に、クリック化学残基である、態様38～44のいずれか一項記載の化合物。
（態様４６）
RG'が、各々の場合に、独立に、
（化４５）
Figure 0007426931000705
からなる群から選択され、ここで、
（化４６）
Figure 0007426931000706
が、該RG'が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
態様38～44のいずれか一項記載の化合物。
（態様４７）
RG 2 が、各々の場合に、独立に、
（化４７）
Figure 0007426931000707
からなる群から選択され、
ここで、
（化４８）
Figure 0007426931000708
が、RG 2 が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
態様38～46のいずれか一項記載の化合物。
（態様４８）
HGが、
（化４９）
Figure 0007426931000709
であり、
ここで、
（化５０）
Figure 0007426931000710
が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
態様39～47のいずれか一項記載の化合物。
（態様４９）
HGが、
（化５１）
Figure 0007426931000711
であり、ここで、
（化５２）
Figure 0007426931000712
が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
態様39～47のいずれか一項記載の化合物。
（態様５０）
HGが、
（化５３）
Figure 0007426931000713
であり、ここで、
（化５４）
Figure 0007426931000714
が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
態様39～47のいずれか一項記載の化合物。
（態様５１）
HGが、
（化５５）
Figure 0007426931000715
であり、ここで、
（化５６）
Figure 0007426931000716
が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
態様39～47のいずれか一項記載の化合物。
（態様５２）
SP 1 及びSP 2 が、各々の場合に、独立に、非存在であるか、又はC 1-6 アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH 2 -CH 2 -O) e 、-NH-CH 2 -CH 2 -(-O-CH 2 -CH 2 ) e -C(O)-、-C(O)-(CH 2 ) u -C(O)-、-C(O)-NH-(CH 2 ) v -、(グリシン) 4 -セリン、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eが0～4の整数であり、下付文字uが1～8の整数であり、かつ下付文字vが1～8の整数である、態様39～51のいずれか一項記載の化合物。
（態様５３）
（化５７）
Figure 0007426931000717
が
（化５８）
Figure 0007426931000718
Figure 0007426931000719
Figure 0007426931000720
からなる群から選択される、態様39～52のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物
(ここで、各々の
（化５９）
Figure 0007426931000721
は、ペイロード残基との結合である)。
（態様５４）
（化６０）
Figure 0007426931000722
が:
（化６１）
Figure 0007426931000723
Figure 0007426931000724
Figure 0007426931000725
Figure 0007426931000726
からなる群から選択される、態様39～52のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物
(ここで、各々の
（化６２）
Figure 0007426931000727
は、ペイロード残基との結合である)。
（態様５５）
LLが式(LL1)によるものである、態様39記載の化合物:
（化６３）
Figure 0007426931000728
(式中、R AA1 、R AA2 、及びR AA3 は、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、その少なくとも1つは、-(RG 2 ) q -SP 2 -HGに直接的に又は間接的に結合している)。
（態様５６）
R AA1 が、HGに直接的に又は間接的に結合している、リジン、グルタミン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸側鎖であり、かつR AA2 及びR AA3 が、それぞれ、バリン及びアラニン側鎖又はバリン及びシトルリン側鎖のいずれかである、態様55記載の化合物。
（態様５７）
AA 2 が、
（化６４）
Figure 0007426931000729
であり、ここで、R AA2 、R AA3 、R AA4 、及びR AA5 が、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、その少なくとも1つが-(RG 2 ) q -SP 2 -HGに直接的に又は間接的に結合しており、ここで、
（化６５）
Figure 0007426931000730
が、AA 2 が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
態様41～54のいずれか一項記載の化合物。
（態様５８）
AA 2 が、
（化６６）
Figure 0007426931000731
であり、ここで、
（化６７）
Figure 0007426931000732
が、AA 2 が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
態様41～54のいずれか一項記載の化合物。
（態様５９）
下付文字eが4である、態様44～52のいずれか一項記載の化合物。
（態様６０）
PAが、ドラスタチン、オーリスタチン、メイタンシノイド、植物アルカロイド、タキサン、ビンカアルカロイド、ステロイド、及び肝臓X受容体(LXR)モジュレーターからなる群から選択される基の残基である、態様37～59のいずれか一項記載の化合物。
（態様６１）
（化６８）
Figure 0007426931000733
Figure 0007426931000734
Figure 0007426931000735
Figure 0007426931000736
Figure 0007426931000737
Figure 0007426931000738
Figure 0007426931000739
からなる群から選択され、ここで、PAがペイロード残基である、
態様37～60のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物。
（態様６２）
（化６９）
Figure 0007426931000740
Figure 0007426931000741
Figure 0007426931000742
Figure 0007426931000743
Figure 0007426931000744
Figure 0007426931000745
Figure 0007426931000746
Figure 0007426931000747
Figure 0007426931000748
Figure 0007426931000749
Figure 0007426931000750
Figure 0007426931000751
Figure 0007426931000752
Figure 0007426931000753
Figure 0007426931000754
Figure 0007426931000755
Figure 0007426931000756
Figure 0007426931000757
Figure 0007426931000758
Figure 0007426931000759
Figure 0007426931000760
Figure 0007426931000761
Figure 0007426931000762
Figure 0007426931000763
Figure 0007426931000764
Figure 0007426931000765
Figure 0007426931000766
Figure 0007426931000767
Figure 0007426931000768
Figure 0007426931000769
Figure 0007426931000770
Figure 0007426931000771
Figure 0007426931000772
Figure 0007426931000773
Figure 0007426931000774
Figure 0007426931000775
Figure 0007426931000776
Figure 0007426931000777
Figure 0007426931000778
Figure 0007426931000779
Figure 0007426931000780
Figure 0007426931000781
からなる群から選択される、態様37～60のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物。
（態様６３）
結合剤を、態様37～62に記載の化合物と、該結合剤と該化合物の結合を形成するのに好適な条件下で接触させる工程を含む、態様1記載の化合物を調製する方法。
（態様６４）
前記結合剤が、アジド基
（化７０）
Figure 0007426931000782
を含む修飾された結合剤であり、ここで、
（化７１）
Figure 0007426931000783
が、アジドが該式中に隣接する基に結合している原子を示す、
態様63記載の方法。
（態様６５）
リンカーに結合した、態様37～62記載のいずれかの化合物を含むリンカー-ペイロード。
（態様６６）
前記ペイロードの酸素又は一級もしくは二級窒素に結合した、態様37～62記載のいずれかの化合物を含むリンカー-ペイロード。
（態様６７）
抗体又はその抗原結合断片に結合した、態様1～66記載のいずれかの化合物又はリンカー-ペイロードを含む抗体-薬物-コンジュゲート。
（態様６８）
対象の増殖性疾患、代謝性疾患、炎症、又は神経変性疾患を治療する方法であって、該対象に、態様1～35記載のいずれかの化合物又は医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、前記方法。
（態様６９）
対象の疾患、障害、又は疾病の治療のための方法であって、該対象に、態様1～35記載のいずれかの化合物又は医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、前記方法。
（態様７０）
対象の増殖性疾患の治療のための方法であって、該対象に、態様1～35記載のいずれかの化合物又は医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、前記方法。
（態様７１）
対象の代謝性疾患の治療のための方法であって、該対象に、態様1～35記載のいずれかの化合物又は医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、前記方法。
（態様７２）
対象の炎症の治療のための方法であって、該対象に、態様1～35記載のいずれかの化合物又は医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、前記方法。
（態様７３）
対象の神経変性疾患の治療のための方法であって、該対象に、態様1～35記載のいずれかの化合物又は医薬組成物の有効治療量を投与することを含む、前記方法。

Claims (52)

  1. 式(III)による化合物又はその医薬として許容し得る溶媒和物、立体異性体、トリアゾール結合位置異性体、トリアゾール結合位置異性体の混合物、もしくは塩:
    Figure 0007426931000784
     (式中、
    BAは、結合剤であり;
    環Aは、トリアゾールに縮合しており、かつシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され;
    ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルは、アルキル、-OH、又は-NRaRbで任意に置換されており、ここで、Ra及びRbの各々は、アルキル又はHであり;
    SP1及びSP2は、独立に、非存在であるか、又は、C1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、-(CH2-CH2-O)e -、-NH-(CH2-CH2-O)e-CH2-CH2-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、及び(グリシン)4-セリンからなる群から選択されるスペーサー基残基であり、ここで、下付文字eは0～4の整数であり、下付文字uは1～8の整数であり、かつ下付文字vは1～8の整数であり;
    PAは、ペイロード残基であり;
    LLは、-AA1-AA2-(PAB)pであり;
    AA1は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり;
    AA2は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;
    PABは、
    Figure 0007426931000785
     であり、ここで、
    Figure 0007426931000786
     は、該PABが該式中の隣接する基に結合している原子を示し;
    下付文字pは、0又は1であり;
    下付文字nは1～30の整数であり;かつ
    HGは、
    Figure 0007426931000787
     であり;
    ここで、
    Figure 0007426931000788
     は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す)。
  2. 下付文字nが1、2、3又は4である、請求項1記載の化合物。
  3. Figure 0007426931000789
     が、各々の場合に、独立に、
    Figure 0007426931000790
     からなる群から選択され、ここで、
    Figure 0007426931000791
     が、
    Figure 0007426931000792
     が、該式中の隣接する基に結合している原子を示す、請求項1又は2記載の化合物。
  4. HGが、
    Figure 0007426931000793
     であり、ここで、
    Figure 0007426931000794
     が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、請求項1～3のいずれか一項記載の化合物。
  5. HGが、
    Figure 0007426931000795
     であり、
    ここで、
    Figure 0007426931000796
     が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、請求項1～3のいずれか一項記載の化合物。
  6. SP1及びSP2が、各々の場合に、独立に、非存在であるか、又はC1-6アルキレン、-C(O)-、-(CH 2 -CH 2 -O) e -、及び-C(O)-NH-(CH2)v-からなる群から選択され、ここで、下付文字eが0～4の整数であり、かつ下付文字vが1～8の整数である、請求項1～5のいずれか一項記載の化合物。
  7. Figure 0007426931000797
     が、
    Figure 0007426931000798
    Figure 0007426931000799
    Figure 0007426931000800
    からなる群から選択され、ここで、
    各々の
    Figure 0007426931000801
     が結合剤との結合であり;かつ
    各々の
    Figure 0007426931000802
     がペイロード残基との結合である、
    請求項1記載の化合物、又はその立体異性体形態もしくはそのトリアゾール結合位置異性体もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物。
  8. Figure 0007426931000803
     が、
    Figure 0007426931000804
     からなる群から選択され、ここで、
    各々の
    Figure 0007426931000805
     が結合剤との結合であり;かつ
    各々の
    Figure 0007426931000806
     がペイロード残基との結合である、
    請求項1記載の化合物、又はその立体異性体形態もしくはそのトリアゾール結合位置異性体もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物。
  9. LLが式(LL1)によるものである、請求項1記載の化合物:
    Figure 0007426931000807
     (式中、RAA1、RAA2、及びRAA3は、各々独立に、アミノ酸側鎖残基であり、かつR AA1 は、
    Figure 0007426931000808
     に結合しており、ここで、
    Figure 0007426931000809
     は、該式中の隣接する基に結合しているA環中の原子を示す)。
  10. RAA1が、
    Figure 0007426931000810
     に結合している、リジン、グルタミン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸側鎖残基であり、かつRAA2及びRAA3が、それぞれ、バリン及びアラニン側鎖又はバリン及びシトルリン側鎖のいずれかであり、ここで、
    Figure 0007426931000811
     が、該式中の隣接する基に結合しているA環中の原子を示す、請求項9記載の化合物。
  11. AA2が、
    Figure 0007426931000812
     であり、
    ここで、RAA2、RAA3、RAA4、及びRAA5が、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、ここで、
    Figure 0007426931000813
     が、AA2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
    請求項1～6のいずれか一項記載の化合物。
  12. AA2が、
    Figure 0007426931000814
     であり、
    ここで、
    Figure 0007426931000815
     が、AA2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
    請求項11記載の化合物。
  13. 下付文字eが4である、請求項1～6及び9～12のいずれか一項記載の化合物。
  14. 前記結合剤(BA)が抗体又はその抗原結合断片である、請求項1～13のいずれか一項記載の化合物。
  15. 前記結合剤(BA)が、AXL、BAFFR、BCMA、BCR-リスト構成要素、BDCA2、BDCA4、BTLA、BTNL2、BTNL3、BTNL8、BTNL9、C10又はf54、CCR1、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR9、CCR10、CD11c、CD137、CD138、CD14、CD168、CD177、CD19、CD20、CD209、CD209L、CD22、CD226、CD248、CD25、CD27、CD274、CD276、CD28、CD30、CD300A、CD33、CD37、CD38、CD4、CD40、CD44、CD45、CD46、CD48、CD5、CD52、CD55、CD56、CD59、CD62E、CD68、CD69、CD70、CD74、CD79a、CD79b、CD8、CD80、CD86、CD90.2、CD96、CLEC12A、CLEC12B、CLEC7A、CLEC9A、CR1、CR3、CRTAM、CSF1R、CTLA4、CXCR1/2、CXCR4、CXCR5、DDR1、DDR2、DEC-205、DLL4、DR6、FAP、FCamR、FCMR、FcR's、Fire、GITR、HHLA2、HLAクラスII、HVEM、ICOSLG、IFNLR1、IL10R1、IL10R2、IL12R、IL13RA1、IL13RA2、IL15R、IL17RA、IL17RB、IL17RC、IL17RE、IL20R1、IL20R2、IL21R、IL22R1、IL22RA、IL23R、IL27R、IL29R、IL2Rg、IL31R、IL36R、IL3RA、IL4R、IL6R、IL5R、IL7R、IL9R、インテグリン、LAG3、LIFR、MAG/シグレック-4、MMR、MSR1、NCR3LG1、NKG2D、NKp30、NKp46、PDCD1、PROKR1、PVR、PVRIG、PVRL2、PVRL3、RELT、SIGIRR、シグレック-1、シグレック-10、シグレック-5、シグレック-6、シグレック-7、シグレック-8、シグレック-9、SIRPA、SLAMF7、TACI、TCR-リスト構成要素/会合体、PTCRA、TCRb、CD3z、CD3、TEK、TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3、TIGIT、TLR2、TLR4、TROY、TSLPR、TYRO、VLDLR、VSIG4、及びVTCN1からなる群から選択される抗原に選択的な抗体又はその抗原結合断片である、請求項1～14のいずれか一項記載の化合物。
  16. PAが、ドラスタチン、オーリスタチン、メイタンシノイド、植物アルカロイド、タキサン、ビンカアルカロイド、ステロイド、及び肝臓X受容体(LXR)モジュレーターからなる群から選択される基の残基である、請求項1～15のいずれか一項記載の化合物。
  17. Figure 0007426931000816
    Figure 0007426931000817
    からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、又はその立体異性体形態もしくはそのトリアゾール結合位置異性体もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物
    (ここで、
    各々のAbは、抗体又はその抗原結合断片であり;
    PAは、ペイロード残基であり;かつ
    下付文字nは、1～30の整数である)。
  18. Figure 0007426931000818
    Figure 0007426931000819
    Figure 0007426931000820
    Figure 0007426931000821
    Figure 0007426931000822
    Figure 0007426931000823
    Figure 0007426931000824
    Figure 0007426931000825
    Figure 0007426931000826
    Figure 0007426931000827
    Figure 0007426931000828
    Figure 0007426931000829
    からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、又はその立体異性体形態もしくはそのトリアゾール結合位置異性体もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物
    (ここで、
    各々のAbは、抗体又はその抗原結合断片であり;かつ
    下付文字nは、1～30の整数である)。
  19. BAが式(Ab-1)の修飾抗体である、請求項1～16のいずれか一項記載の化合物
    Figure 0007426931000830
     (式中、
    Figure 0007426931000831
     は、Ab-1が該式中の隣接する基に結合している原子を示す)。
  20. Figure 0007426931000832
    Figure 0007426931000833
    Figure 0007426931000834
    Figure 0007426931000835
    Figure 0007426931000836
    Figure 0007426931000837
    からなる群から選択される化合物、又はその立体異性体形態もしくはそのトリアゾール結合位置異性体もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物
    (ここで、
    各々のAbは、抗体又はその抗原結合断片であり;かつ
    下付文字nは、1～30の整数である)。
  21. Figure 0007426931000838
    Figure 0007426931000839
    Figure 0007426931000840
    からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、又はその立体異性体形態、そのトリアゾール結合位置異性体、もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物。
  22. 請求項1～21のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む、医薬組成物。
  23. それを必要としている患者の疾患又は障害を治療するための医薬組成物であって、請求項1～21のいずれか一項記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
  24. 式(VIII)による化合物:
    Figure 0007426931000841
     (式中、
    環Aは、トリアゾールに縮合しており、かつシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され;
    ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルは、アルキル、-OH、又は-NRaRbで任意に置換されており、ここで、Ra及びRbの各々は、アルキル又は-Hであり;
    RG’は、
    Figure 0007426931000842
     から選択される反応基であり、ここで、
    Figure 0007426931000843
     は、該RG’が該式中の隣接する基に結合している原子を示し;
    SP1及びSP2は、独立に、非存在であるか、又は、C1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、-(CH2-CH2-O)e -、-NH-(CH2-CH2-O)e-CH2-CH2-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH2)v-、及び(グリシン)4-セリンからなる群から選択されるスペーサー基残基であり、ここで、下付文字eは0～4の整数であり、下付文字uは1～8の整数であり、かつ下付文字vは1～8の整数であり;
    PAは、ペイロード残基であり;
    LLは、-AA1-AA2-(PAB)pであり;
    AA1は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり;
    AA2は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;かつ
    PABは、
    Figure 0007426931000844
     であり、ここで、
    Figure 0007426931000845
     は、該PABが該式中の隣接する基に結合している原子を示し;かつ
    下付文字pは、0又は1であり;
    かつ、HGは、以下:
    Figure 0007426931000846
     から選択される親水性残基であり;
    ここで、
    Figure 0007426931000847
     は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す)、又はその立体異性体形態、そのトリアゾール結合位置異性体、もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物。
  25. AA1が、リジン、グルタミン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸の残基である、請求項24記載の化合物。
  26. RG'が、各々の場合に、独立に、
    Figure 0007426931000848
     からなる群から選択され、ここで、
    Figure 0007426931000849
     が、該RG'が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
    請求項24又は25記載の化合物。
  27. Figure 0007426931000850
     が、各々の場合に、独立に、
    Figure 0007426931000851
     からなる群から選択され、
    ここで、
    Figure 0007426931000852
     が、
    Figure 0007426931000853
     が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
    請求項24～26のいずれか一項記載の化合物。
  28. HGが、
    Figure 0007426931000854
     であり、
    ここで、
    Figure 0007426931000855
     が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
    請求項24～27のいずれか一項記載の化合物。
  29. HGが
    Figure 0007426931000856
     であり、
    ここで、
    Figure 0007426931000857
     が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、請求項24～27のいずれか一項記載の化合物。
  30. SP1及びSP2が、各々の場合に、独立に、非存在であるか、又はC1-6アルキレン、-C(O)-、-(CH2-CH2-O)e -、及び-C(O)-NH-(CH2)v-からなる群から選択され、ここで、下付文字eが0～4の整数であり、かつ下付文字vが1～8の整数である、請求項24～29のいずれか一項記載の化合物。
  31. Figure 0007426931000858
     が
    Figure 0007426931000859
    Figure 0007426931000860
    Figure 0007426931000861
    からなる群から選択される、請求項24記載の化合物又はその立体異性体形態もしくはそのトリアゾール結合位置異性体もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物
    (ここで、各々の
    Figure 0007426931000862
     は、ペイロード残基との結合である)。
  32. Figure 0007426931000863
     が:
    Figure 0007426931000864
     からなる群から選択される、請求項24記載の化合物又はその立体異性体形態もしくはそのトリアゾール結合位置異性体もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物
    (ここで、各々の
    Figure 0007426931000865
     は、ペイロード残基との結合である)。
  33. LLが式(LL1)によるものである、請求項24記載の化合物:
    Figure 0007426931000866
     (式中、RAA1、RAA2、及びRAA3は、各々独立に、アミノ酸側鎖残基であり、かつR AA1 は、
    Figure 0007426931000867
     に結合しており、ここで、
    Figure 0007426931000868
     は、該式中の隣接する基に結合しているA環中の原子を示す)。
  34. RAA1が、
    Figure 0007426931000869
     に結合している、リジン、グルタミン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸側鎖残基であり、かつRAA2及びRAA3が、それぞれ、バリン及びアラニン側鎖又はバリン及びシトルリン側鎖のいずれかであり、ここで、
    Figure 0007426931000870
     が、該式中の隣接する基に結合しているA環中の原子を示す、請求項33記載の化合物。
  35. AA2が、
    Figure 0007426931000871
     であり、ここで、RAA2、RAA3、RAA4、及びRAA5が、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、ここで、
    Figure 0007426931000872
     が、AA2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
    請求項24～30及び33～34のいずれか一項記載の化合物。
  36. AA2が、
    Figure 0007426931000873
     であり、ここで、
    Figure 0007426931000874
     が、AA2が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
    請求項35記載の化合物。
  37. 下付文字eが4である、請求項24～30及び33～36のいずれか一項記載の化合物。
  38. PAが、ドラスタチン、オーリスタチン、メイタンシノイド、植物アルカロイド、タキサン、ビンカアルカロイド、ステロイド、及び肝臓X受容体(LXR)モジュレーターからなる群から選択される基の残基である、請求項24～37のいずれか一項記載の化合物。
  39. Figure 0007426931000875
     からなる群から選択され、ここで、PAがペイロード残基である、
    請求項24記載の化合物又はその立体異性体形態もしくはそのトリアゾール結合位置異性体もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物。
  40. Figure 0007426931000876
    Figure 0007426931000877
    Figure 0007426931000878
    Figure 0007426931000879
    からなる群から選択される、請求項24記載の化合物又はその立体異性体形態もしくはそのトリアゾール結合位置異性体もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物。
  41. Figure 0007426931000880
    Figure 0007426931000881
    からなる群から選択される、請求項24記載の化合物、又はその立体異性体形態、もしくはそのトリアゾール結合位置異性体、もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物。
  42. 結合剤を、請求項24～41のいずれか一項記載の化合物と、該結合剤と該化合物の結合を形成するのに好適な条件下で接触させる工程を含む、請求項1記載の化合物を調製する方法。
  43. 前記結合剤が、アジド基
    Figure 0007426931000882
     を含む修飾された結合剤であり、ここで、
    Figure 0007426931000883
     が、アジド基が該式中に隣接する基に結合している原子を示す、
    請求項42記載の方法。
  44. リンカーに結合した、請求項24～41のいずれか一項記載の化合物を含むリンカー-ペイロード。
  45. 前記ペイロードの酸素又は一級もしくは二級窒素に結合した、請求項24～41のいずれか一項記載の化合物を含むリンカー-ペイロード。
  46. 抗体又はその抗原結合断片に結合した、請求項44又は45記載のリンカー-ペイロードを含む、抗体-薬物-コンジュゲート。
  47. 対象の増殖性疾患の治療のための医薬組成物であって、請求項1～23のいずれか一項記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
  48. 対象の代謝性疾患の治療のための医薬組成物であって、請求項1～23のいずれか一項記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
  49. 対象の炎症の治療のための医薬組成物であって、請求項1～23のいずれか一項記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
  50. 対象の神経変性疾患の治療のための医薬組成物であって、請求項1～23のいずれか一項記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
  51. Figure 0007426931000884
    Figure 0007426931000885
    Figure 0007426931000886
    からなる群から選択される化合物、又はその立体異性体形態、そのトリアゾール結合位置異性体、もしくはそのトリアゾール結合位置異性体の混合物
    （ここで、
    HGは、
    Figure 0007426931000887
     であり、
    Bは、結合剤であり、
    Pは、ペイロード残基であり、
    Figure 0007426931000888
     は、該結合剤との結合であり、
    Figure 0007426931000889
     は、該ペイロード残基との結合であり、
    Abは、抗体又はその抗原結合断片であり、
    PAは、ペイロード残基であり、かつ
    下付文字nは、1～30の整数である）。
  52. Figure 0007426931000890
     からなる群から選択される化合物、又はその立体異性体形態
    （ここで、
    HGは、
    Figure 0007426931000891
     であり、
    Pは、ペイロード残基であり、
    Figure 0007426931000892
     は、該ペイロード残基との結合であり、かつ
    PAは、ペイロード残基である）。
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