JP2021502341A5

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Publication number: JP2021502341A5
Application number: JP2020524502A
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Filing date: 2018-11-06
Publication date: 2022-01-11
Anticipated expiration: 2038-11-06

Description

本明細書で使用される場合、「立体異性体形態」は、化合物中の異なる基の相対的な空間配向を指す。立体異性体形態としては、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び/又はこれらの混合物が挙げられる。

式(IV)中、BA、RG¹、SP¹、RG²、SP²、及びHGは、上で定義されている通りであり、AA¹は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり、かつ抗体、ペイロード、及び親水性基に直接的に又は間接的に結合しており; AA²は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;かつPABは、

であり、ここで、

は、該PABが該式中の隣接する基に結合している原子を示し;下付文字pは、0又は1であり;かつ下付文字qは、0又は1である。いくつかの場合において、下付文字pは0であり、かつ下付文字qは0である。いくつかの場合において、下付文字pは1であり;かつ下付文字qは0である。いくつかの場合において、下付文字pは0であり;かつ下付文字qは1である。いくつかの場合において、下付文字pは1であり;かつ下付文字qは1である。いくつかの場合において、SP¹は、0〜5個のポリエチレングリコール(PEG)残基を含む。いくつかの場合において、SP²は、0〜5個のPEG残基を含む。いくつかの例において、SP¹は、各々の場合に、独立に、C_1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH₂-CH₂-O)_e、-NH-CH₂-CH₂-(-O-CH₂-CH₂)_e-C(O)-、-C(O)-(CH₂)_u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH₂)_v-、ポリグリシン(例えば、((グリシン)₄-セリン)_f、ここで、下付文字fは、1〜6の整数である)、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eは、0〜4の整数であり、下付文字uは、1〜8の整数であり、かつ下付文字vは、1〜8の整数である。いくつかの例において、SP²は、各々の場合に、独立に、C_1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH₂-CH₂-O)_e、-NH-CH₂-CH₂-(-O-CH₂-CH₂)_e-C(O)-、-C(O)-(CH₂)_u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH₂)_v-、ポリグリシン(例えば、((グリシン)₄-セリン)_f、ここで、下付文字fは、1〜6の整数である)、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eは、0〜4の整数であり、下付文字uは、1〜8の整数であり、かつ下付文字vは、1〜8の整数である。いくつかの例において、AA¹又はAA²のいずれか1つは、各々の場合に、独立に、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せを含む。ある実施態様において、AA¹は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せである。ある実施態様において、AA¹は、ペイロード、結合剤(例えば、抗体又はその抗原結合断片)、及び親水性基、例えば、リジン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、システイン、トレオニン、セリン、又はチロシンを含むリンカーに連結するための3つの官能基を有するアミノ酸である。ある実施態様において、AA¹は、リジンである。ある実施態様において、AA¹は、リジン又はリジンの誘導体である。ある実施態様において、AA¹は、L-リジンである。ある実施態様において、AA¹は、D-リジンである。ある実施態様において、AA¹は、グルタミンである。ある実施態様において、AA¹は、グルタミン酸である。ある実施態様において、AA¹は、アスパラギン酸である。ある実施態様において、AA²は、バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA²は、シトルリン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA²は、バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA²は、アラニン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA²は、バリン-グリシンである。いくつかの実施態様において、AA²は、グリシン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA¹-AA²は、グルタミン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA¹-AA²は、リジン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA¹-AA²は、リジン-バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA¹-AA²は、グルタミン-バリン-アラニンである。ある実施態様において、((グリシン)₄-セリン)_fは、(グリシン)₄-セリンである。

式(IVa)、(IVb)、及び(IVc)中、BA、RG¹、SP¹、RG²、SP²、HG、及び下付文字pは、上で定義されている通りであり、AA¹は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり、かつ抗体、ペイロード、及び親水性基に直接的に又は間接的に結合しており; AA²は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;かつPABは、

であり、ここで、

は、該PABが式中の隣接する基に結合している原子を示す。いくつかの場合において、下付文字pは0である。いくつかの場合において、下付文字pは1である。いくつかの場合において、SP¹は、0〜5個のポリエチレングリコール(PEG)残基を含む。いくつかの場合において、SP²は、0〜5個のPEG残基を含む。いくつかの例において、SP¹は、各々の場合に、独立に、C_1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH₂-CH₂-O)_e、-NH-CH₂-CH₂-(-O-CH₂-CH₂)_e-C(O)-、-C(O)-(CH₂)_u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH₂)_v-、ポリグリシン(例えば、((グリシン)₄-セリン)_f、ここで、下付文字fは、1〜6の整数である)、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eは、0〜4の整数であり、下付文字uは、1〜8の整数であり、かつ下付文字vは、1〜8の整数である。いくつかの例において、SP²は、各々の場合に、独立に、C_1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH₂-CH₂-O)_e、-NH-CH₂-CH₂-(-O-CH₂-CH₂)_e-C(O)-、-C(O)-(CH₂)_u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH₂)_v-、ポリグリシン(例えば、((グリシン)₄-セリン)_f、ここで、下付文字fは、1〜6の整数である)、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eは、0〜4の整数であり、下付文字uは、1〜8の整数であり、かつ下付文字vは、1〜8の整数である。いくつかの例において、AA¹又はAA²のいずれか1つは、各々の場合に、独立に、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せを含む。ある実施態様において、AA¹は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せである。ある実施態様において、AA¹は、リジンである。ある実施態様において、AA¹は、ペイロード、結合剤(例えば、抗体又はその抗原結合断片)、及び親水性基、例えば、リジン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、システイン、トレオニン、セリン、又はチロシンを含むリンカーに連結するための3つの官能基を有するアミノ酸である。ある実施態様において、AA¹は、リジン又はリジンの誘導体である。ある実施態様において、AA¹は、L-リジンである。ある実施態様において、AA¹は、D-リジンである。ある実施態様において、AA¹は、グルタミンである。ある実施態様において、AA¹は、グルタミン酸である。ある実施態様において、AA¹は、アスパラギン酸である。ある実施態様において、AA²は、バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA²は、シトルリン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA²は、バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA²は、アラニン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA²は、バリン-グリシンである。いくつかの実施態様において、AA²は、グリシン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA¹-AA²は、グルタミン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA¹-AA²は、リジン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA¹-AA²は、リジン-バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA¹-AA²は、グルタミン-バリン-アラニンである。ある実施態様において、((グリシン)₄-セリン)_fは、(グリシン)₄-セリンである。

式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)の任意の化合物中、RG¹及びRG²は、各々の場合に、独立に、クリック化学残基である。いくつかの例において、RG¹及びRG²は、各々の場合に、独立に、トリアゾール又は縮合トリアゾールを含む。いくつかの場合において、RG¹及びRG²は、各々の場合に、独立に、

からなる群から選択され、ここで、

は、該RG¹又はRG²が該式中の隣接する基に結合している原子を示す。

AA¹は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり、かつ抗体、ペイロード、及び親水性基に直接的に又は間接的に連結されている。いくつかの例において、AA¹又はAA²のいずれか1つは、各々の場合に、独立に、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せを含む。ある実施態様において、AA¹は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せである。ある実施態様において、AA¹は、ペイロード、結合剤(例えば、抗体又はその抗原結合断片)、及び親水性基、例えば、リジン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、システイン、トレオニン、セリン、又はチロシンを含むリンカーに連結する3つの官能基を有するアミノ酸である。ある実施態様において、AA¹は、リジンである。ある実施態様において、AA¹は、グルタミンである。ある実施態様において、AA¹は、リジン又はリジンの誘導体である。ある実施態様において、AA¹は、L-リジンである。ある実施態様において、AA¹は、D-リジンである。ある実施態様において、AA¹は、グルタミン酸である。ある実施態様において、AA¹は、アスパラギン酸である。ある実施態様において、AA²は、バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA²は、シトルリン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA²は、バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA²は、アラニン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA²は、バリン-グリシンである。いくつかの実施態様において、AA²は、グリシン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA¹-AA²は、グルタミン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA¹-AA²は、リジン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA¹-AA²は、リジン-バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA¹-AA²は、グルタミン-バリン-アラニンである。

前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、該BAは、受容体、サイトカイン、タンパク質、酵素、結合剤、乳ペプチド、リボソームペプチド、非リボソームペプチド、ペプトン、及びペプチド断片から選択される。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、該BAは、抗微生物ペプチド、タキキニンペプチド、血管作動性腸ペプチド、膵臓ポリペプチド関連ペプチド、オピオイドペプチド、及びカルシトニンペプチドから選択される。前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、該BAは、B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、ラクトトリペプチド、ニューロペプチド、リポペプチド、プロテアーゼ、又はホルモンから選択される。

いくつかの実施態様において、該一級アミン化合物は、反応基又は保護された反応基を含む。有用な反応基としては、アジド、アルキン、シクロアルキン、チオール、アルコール、ケトン、アルデヒド、酸、エステル、ヒドラジド、アニリン、及びアミンが挙げられる。ある実施態様において、該反応基は、アジド、アルキン、スルフヒドリル、シクロアルキン、アルデヒド、及びカルボキシルからなる群から選択される。

本明細書中の式中、各々のAA¹は、アミノ酸である。本明細書中の式中のいくつかの例において、各々のAA²は、アミノ酸である。本明細書中の式中のいくつかの例において、各々のAA²は、ジペプチドである。本明細書中の式中のいくつかの例において、各々のAA²は、トリペプチドである。各々のAA¹又はAA²のための好適なアミノ酸としては、天然、非天然、標準的、非標準的、タンパク質構成性、非タンパク質構成性、及びL-又はD-アミノ酸が挙げられる。いくつかの実施態様において、該リンカーは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリン、これらの誘導体、又はこれらの組合せを含む。ある実施態様において、該アミノ酸の1以上の側鎖は、下記の側鎖基に連結される。ある実施態様において、AA¹は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体、又はこれらの組合せである。ある実施態様において、AA¹は、ペイロード、結合剤(例えば、抗体又はその抗原結合断片)、及び親水性基、例えば、リジン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、システイン、トレオニン、セリン、又はチロシンを含むリンカーに連結するための3つの官能基を有するアミノ酸である。ある実施態様において、AA¹は、リジンである。ある実施態様において、AA¹は、グルタミンである。ある実施態様において、AA¹は、リジン又はリジンの誘導体である。ある実施態様において、AA¹は、L-リジンである。ある実施態様において、AA¹は、D-リジンである。ある実施態様において、AA¹は、グルタミン酸である。ある実施態様において、AA²は、バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA²は、シトルリン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA²は、バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA²は、アラニン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA²は、バリン-グリシンである。いくつかの実施態様において、AA²は、グリシン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA¹-AA²は、グルタミン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA¹-AA²は、リジン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA¹-AA²は、リジン-バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA¹-AA²は、グルタミン-バリン-アラニンである。

本明細書に記載されるコンジュゲートは、本明細書に記載されるリンカー-ペイロードを、結合剤、例えば、抗体と、標準的なコンジュゲーション条件下でカップリングさせることにより合成することができる(例えば、引用により完全に本明細書中に組み込まれる、Doroninaらの文献、Nature Biotechnology 2003, 21, 7, 778を参照)。該結合剤が抗体である場合、該抗体は、該抗体の1以上のシステイン又はリジン残基を介して、リンカー-ペイロードにカップリングさせることができる。リンカー-ペイロードは、例えば、該抗体を、還元剤、例えば、ジチオスレイトールに供して、該抗体のジスルフィド結合を切断し、還元された抗体を、例えば、ゲル濾過によって精製し、その後、該抗体を、好適な反応部分、例えば、マレイミド基を含有するリンカー-ペイロードで処理することにより、システイン残基にカップリングさせることができる。好適な溶媒としては、水、DMA、DMF、及びDMSOが挙げられるが、これらに限定されない。反応基、例えば、活性化エステル又は酸ハライド基を含有するリンカー-ペイロードは、該抗体のリジン残基にカップリングさせることができる。好適なとしては、水、DMA、DMF、及びDMSOが挙げられるが、これらに限定されない。コンジュゲートは、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、透析、及び限外濾過/透析濾過を含む、公知のタンパク質技法を用いて精製することができる。

(2-{1-[4-({[(5R)-5-アミノ-5-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({4-[({[(1S)-1-{[(4bS,8S,8aR)-8-({[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-イル]ホルムアミド}カルボニル)-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}-2-ヒドロキシエチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}カルバモイル)-4-(カルバモイルアミノ)ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ペンチル]カルバモイル}メトキシ)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}エタン-1-スルホン酸(7q))

化合物6c(20mg、50μmol)の水(1mL)溶液に、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を0℃でpH 〜7まで滴加した。その後、該撹拌溶液に、化合物5?(28mg、21μmol)のアセトニトリル(1mL)溶液をシリンジにより添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。化合物5?が完全に消費されるまで、反応混合物をLCMSによりモニタリングした。該反応混合物を濾過し、分取HPLC(方法A)により精製すると、化合物7q(15mg、41％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 856.5(M/2+1)⁺。

Claims

式(IV)による構造を有する、化合物又はその医薬として許容し得る溶媒和物、立体異性体、もしくは誘導体:

(式中:
BAは、結合剤であり;
RG¹及びRG²は、反応基残基であり;
SP¹及びSP²は、各々の場合に、独立に、非存在、又はスペーサー基残基であり;
PAは、ペイロード残基であり;
AA¹は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり;
AA²は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;かつ
PABは、

であり、ここで、

は、該PABが該式中の隣接する基に結合している原子を示し;
下付文字nは、1〜30の整数であり;
下付文字pは、0又は1であり;かつ
下付文字qは、0又は1であり;並びに
HGが、以下:
(a)

(b)

(c)

又は
(d)

から選択され、
ここで、

が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す)。
下付文字nが、1、2、3、又は4である、請求項1記載の化合物。
式(III)による、請求項1記載の化合物:

(式中、
環Aは、トリアゾールに縮合しており、かつシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され;
ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルは、アルキル、-OH、又は-NR^aR^bで任意に置換されており、ここで、R^a及びR^bの各々は、アルキル又はHであり;
LLは、-AA¹-AA²-(PAB)_pであり;
AA¹は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり;
AA²は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;
PABは、

であり、ここで、

は、該PABが該式中の隣接する基に結合している原子を示し;かつ
下付文字pは、0又は1である)。
式(IVa)、式(IVb)、又は式(IVc)による、請求項1記載の化合物:

。
AA¹が、リジン、グルタミン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸である、請求項4記載の化合物。
それぞれ、式(Va)、(Vb)、(Vc)、又は(Vd)による、請求項4記載の化合物:

(式中:
下付文字eは、各々の場合に、独立に、0〜6の整数である)。
RG¹及びRG²が、各々の場合に、独立に、クリック化学残基である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
RG¹及びRG²が、各々の場合に、独立に、トリアゾール又は縮合トリアゾールを含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
RG¹及びRG²が、各々の場合に、独立に、

からなる群から選択され、ここで、

が、該RG¹又はRG²が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
HGが、

であり、ここで、

が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
HGが、

であり、ここで、

が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
HGが、

であり、ここで、

が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
HGが、

であり、ここで、

が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
SP¹及びSP²が、各々の場合に、独立に、非存在であるか、又はC_1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH₂-CH₂-O)_e、-NH-CH₂-CH₂-(-O-CH₂-CH₂)_e-C(O)-、-C(O)-(CH₂)_u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH₂)_v-、(グリシン)₄-セリン、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eが0〜4の整数であり、下付文字uが1〜8の整数であり、かつ下付文字vが1〜8の整数である、請求項1〜5又は7〜13のいずれか一項記載の化合物。
が、

からなる群から選択され、ここで、
各々の

が結合剤との結合であり;かつ
各々の

がペイロード残基との結合である、
請求項1記載の化合物、又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物。
が、

からなる群から選択され、ここで、
各々の

が結合剤との結合であり;かつ
各々の

がペイロード残基との結合である、
請求項1記載の化合物、又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物。
LLが式(LL1)によるものである、請求項3記載の化合物:

(式中、R^AA1、R^AA2、及びR^AA3は、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、その少なくとも1つは、-(RG²)_q-SP²-HGに直接的に又は間接的に結合している)。
R^AA1が、HGに直接的に又は間接的に結合している、リジン、グルタミン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸側鎖であり、かつR^AA2及びR^AA3が、それぞれ、バリン及びアラニン側鎖又はバリン及びシトルリン側鎖のいずれかである、請求項17記載の化合物。
AA²が、

であり、
ここで、R^AA2、R^AA3、R^AA4、及びR^AA5が、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、その少なくとも1つが-(RG²)_q-SP²-HGに直接的に又は間接的に結合しており、ここで、

が、AA²が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
AA²が、

であり、
ここで、

が、AA²が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
請求項19記載の化合物。
下付文字eが4である、請求項6〜14のいずれか一項記載の化合物。
前記結合剤(BA)が抗体又はその抗原結合断片である、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。
前記結合剤(BA)が、AXL、BAFFR、BCMA、BCR-リスト構成要素、BDCA2、BDCA4、BTLA、BTNL2、BTNL3、BTNL8、BTNL9、C10又はf54、CCR1、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR9、CCR10、CD11c、CD137、CD138、CD14、CD168、CD177、CD19、CD20、CD209、CD209L、CD22、CD226、CD248、CD25、CD27、CD274、CD276、CD28、CD30、CD300A、CD33、CD37、CD38、CD4、CD40、CD44、CD45、CD46、CD48、CD5、CD52、CD55、CD56、CD59、CD62E、CD68、CD69、CD70、CD74、CD79a、CD79b、CD8、CD80、CD86、CD90.2、CD96、CLEC12A、CLEC12B、CLEC7A、CLEC9A、CR1、CR3、CRTAM、CSF1R、CTLA4、CXCR1/2、CXCR4、CXCR5、DDR1、DDR2、DEC-205、DLL4、DR6、FAP、FCamR、FCMR、FcR's、Fire、GITR、HHLA2、HLAクラスII、HVEM、ICOSLG、IFNLR1、IL10R1、IL10R2、IL12R、IL13RA1、IL13RA2、IL15R、IL17RA、IL17RB、IL17RC、IL17RE、IL20R1、IL20R2、IL21R、IL22R1、IL22RA、IL23R、IL27R、IL29R、IL2Rg、IL31R、IL36R、IL3RA、IL4R、IL6R、IL5R、IL7R、IL9R、インテグリン、LAG3、LIFR、MAG/シグレック-4、MMR、MSR1、NCR3LG1、NKG2D、NKp30、NKp46、PDCD1、PROKR1、PVR、PVRIG、PVRL2、PVRL3、RELT、SIGIRR、シグレック-1、シグレック-10、シグレック-5、シグレック-6、シグレック-7、シグレック-8、シグレック-9、SIRPA、SLAMF7、TACI、TCR-リスト構成要素/会合体、PTCRA、TCRb、CD3z、CD3、TEK、TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3、TIGIT、TLR2、TLR4、TROY、TSLPR、TYRO、VLDLR、VSIG4、及びVTCN1からなる群から選択される抗原に選択的な抗体又はその抗原結合断片である、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物。
PAが、ドラスタチン、オーリスタチン、メイタンシノイド、植物アルカロイド、タキサン、ビンカアルカロイド、ステロイド、及び肝臓X受容体(LXR)モジュレーターからなる群から選択される基の残基である、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物。
からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物
(ここで、
各々のAbは、抗体又はその抗原結合断片であり;
PAは、ペイロード残基であり;かつ
下付文字nは、1〜30の整数である)。
からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物
(ここで、
各々のAbは、抗体又はその抗原結合断片であり;かつ
下付文字nは、1〜30の整数である)。
BAが式(Ab-1)の修飾抗体である、請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物

(式中、

は、Ab-1が該式中の隣接する基に結合している原子を示す)。
からなる群から選択される、請求項27記載の化合物、又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物
(ここで、
各々のAbは、抗体又はその抗原結合断片であり;かつ
下付文字nは、1〜30の整数である)。
からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
それを必要としている患者の疾患又は障害を治療するための医薬組成物であって、医薬として許容し得る賦形剤中に有効量の請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
式（VII）の化合物:

(式中:
LLは、三価リンカーであり;
RG¹は、反応基であり;
RG²は、反応基残基であり;
SP¹及びSP²は、各々の場合に、独立に、非存在であるか、又はスペーサー基残基であり;
HGは、親水性残基であり;
PAは、ペイロード残基であり;かつ
下付文字qは、0又は1であり、
ここで、
HGが、以下:
(a)

(b)

(c)

(d)

から選択され、ここで

は、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す）。
式(VIII)による、請求項32記載の化合物:

(式中、
環Aは、トリアゾールに縮合しており、かつシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され;
ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルケニルは、アルキル、-OH、又は-NR^aR^bで任意に置換されており、ここで、R^a及びR^bの各々は、アルキル又は-Hであり;
LLは、-AA¹-AA²-(PAB)_pであり;
AA¹は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり;
AA²は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;かつ
PABは、

であり、ここで、

は、該PABが該式中の隣接する基に結合している原子を示し;かつ
下付文字pは、0又は1である)。
式(IX)による、請求項32記載の化合物:

(式中:
AA¹は、アミノ酸残基を含む三価リンカーであり;
AA²は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチド残基であり;かつ
PABは、

であり、ここで、

は、該PABが該式中の隣接する基に結合している原子を示し;
下付文字pは、0又は1であり;かつ
下付文字qは、0又は1である)。
式(IXa)、式(IXb)、又は式(IXc)による、請求項34記載の化合物:

。
AA¹が、リジン、グルタミン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸である、請求項35記載の化合物。
式(Xa)、(Xb)、(Xc)、又は(Xd)による、請求項35記載の化合物:

(式中:
下付文字eは、各々の場合に、独立に、0〜6の整数である)。
RG'が、各々の場合に、独立に、クリック化学残基である、請求項32〜37のいずれか一項記載の化合物。
RG'が、各々の場合に、独立に、

からなる群から選択され、ここで、

が、該RG'が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
請求項32〜37のいずれか一項記載の化合物。
RG²が、各々の場合に、独立に、

からなる群から選択され、
ここで、

が、RG²が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
請求項32〜39のいずれか一項記載の化合物。
HGが、

であり、
ここで、

が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
請求項32〜40のいずれか一項記載の化合物。
HGが、

であり、ここで、

が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
請求項32〜40のいずれか一項記載の化合物。
HGが、

であり、ここで、

が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、請求項32〜40のいずれか一項記載の化合物。
HGが、

であり、ここで、

が、該HGが該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
請求項32〜40のいずれか一項記載の化合物。
SP¹及びSP²が、各々の場合に、独立に、非存在であるか、又はC_1-6アルキレン、-NH-、-C(O)-、(-CH₂-CH₂-O)_e、-NH-CH₂-CH₂-(-O-CH₂-CH₂)_e-C(O)-、-C(O)-(CH₂)_u-C(O)-、-C(O)-NH-(CH₂)_v-、(グリシン)₄-セリン、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付文字eが0〜4の整数であり、下付文字uが1〜8の整数であり、かつ下付文字vが1〜8の整数である、請求項32〜36又は38〜44のいずれか一項記載の化合物。
が

からなる群から選択される、請求項32記載の化合物又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物
(ここで、各々の

は、ペイロード残基との結合である)。
が:

からなる群から選択される、請求項32記載の化合物又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物
(ここで、各々の

は、ペイロード残基との結合である)。
LLが式(LL1)によるものである、請求項32又は33記載の化合物:

(式中、R^AA1、R^AA2、及びR^AA3は、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、その少なくとも1つは、-(RG²)_q-SP²-HGに直接的に又は間接的に結合している)。
R^AA1が、HGに直接的に又は間接的に結合している、リジン、グルタミン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸側鎖であり、かつR^AA2及びR^AA3が、それぞれ、バリン及びアラニン側鎖又はバリン及びシトルリン側鎖のいずれかである、請求項48記載の化合物。
AA²が、

であり、ここで、R^AA2、R^AA3、R^AA4、及びR^AA5が、各々独立に、アミノ酸側鎖であり、その少なくとも1つが-(RG²)_q-SP²-HGに直接的に又は間接的に結合しており、ここで、

が、AA²が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
請求項33〜45のいずれか一項記載の化合物。
AA²が、

であり、ここで、

が、AA²が該式中の隣接する基に結合している原子を示す、
請求項50記載の化合物。
下付文字eが4である、請求項37〜45のいずれか一項記載の化合物。
PAが、ドラスタチン、オーリスタチン、メイタンシノイド、植物アルカロイド、タキサン、ビンカアルカロイド、ステロイド、及び肝臓X受容体(LXR)モジュレーターからなる群から選択される基の残基である、請求項32〜52のいずれか一項記載の化合物。
からなる群から選択され、ここで、PAがペイロード残基である、
請求項32記載の化合物又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物。
からなる群から選択される、請求項32記載の化合物又はその立体異性体形態もしくはその位置異性体もしくはその位置異性体の混合物。
からなる群から選択される、請求項32記載の化合物。
結合剤を、請求項32〜56のいずれか一項記載の化合物と、該結合剤と該化合物の結合を形成するのに好適な条件下で接触させる工程を含む、請求項1記載の化合物を調製する方法。
前記結合剤が、アジド基

を含む修飾された結合剤であり、ここで、

が、アジド基が該式中に隣接する基に結合している原子を示す、
請求項57記載の方法。
リンカーに結合した、請求項32〜56のいずれか一項記載の化合物を含むリンカー-ペイロード。
前記ペイロードの酸素又は一級もしくは二級窒素に結合した、請求項32〜56のいずれか一項記載の化合物を含むリンカー-ペイロード。
抗体又はその抗原結合断片に結合した、請求項1〜29、32〜56、59、又は60のいずれか一項記載の化合物又はリンカー-ペイロードを含む、抗体-薬物-コンジュゲート。
対象の増殖性疾患の治療のための医薬組成物であって、医薬として許容し得る賦形剤中に有効治療量の請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
対象の代謝性疾患の治療のための医薬組成物であって、医薬として許容し得る賦形剤中に有効治療量の請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
対象の炎症の治療のための医薬組成物であって、医薬として許容し得る賦形剤中に有効治療量の請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
対象の神経変性疾患の治療のための医薬組成物であって、医薬として許容し得る賦形剤中に有効治療量の請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物を含む、前記医薬組成物。