JP2022517767A - 無痕跡型リンカー及びそのタンパク質－コンジュゲート - Google Patents
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- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
Abstract
本明細書で提供されるのは、化合物、無痕跡型リンカーを含む化合物、それらのタンパク質コンジュゲート、及びそれらの組成物である。また、無痕跡型リンカー-ペイロードを介する化合物又はペイロード、及びそれらのタンパク質コンジュゲートの投与を含む、炎症性疾患及び自己免疫障害に関連し、さらにグルココルチコイド受容体、グルココルチコイド結合、及び/又はグルココルチコイド受容体シグナル伝達に関連する、疾患、障害、及び病態の治療のための方法、並びに/又はそれらの症状の管理のための方法も本明細書で提供される。【選択図】なし
Description
(関連出願への相互参照)
本出願は、2019年7月9日に出願された米国仮出願第62/872,229号;2019年11月19日に出願された米国仮出願第62/937,721号;2019年1月8日に出願されたステロイド及びその抗体コンジュゲート(Steroids and Antibody Conjugates Thereof)と題されたPCT特許出願第PCT/US2019/012786号;及び同じく2019年1月8日に出願されたステロイド及びその抗体コンジュゲート(Steroids and Antibody Conjugates Thereof)と題された米国特許出願第16/243,020号の利益を主張する。各優先権特許出願の内容は、その全体があらゆる目的のために引用により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2019年7月9日に出願された米国仮出願第62/872,229号;2019年11月19日に出願された米国仮出願第62/937,721号;2019年1月8日に出願されたステロイド及びその抗体コンジュゲート(Steroids and Antibody Conjugates Thereof)と題されたPCT特許出願第PCT/US2019/012786号;及び同じく2019年1月8日に出願されたステロイド及びその抗体コンジュゲート(Steroids and Antibody Conjugates Thereof)と題された米国特許出願第16/243,020号の利益を主張する。各優先権特許出願の内容は、その全体があらゆる目的のために引用により本明細書に組み込まれる。
(分野)
本明細書で提供されるのは、新規の無痕跡型リンカー及びそのタンパク質コンジュゲート、並びに無痕跡型リンカー-ペイロードを介する化合物又はペイロード、及びそのタンパク質コンジュゲートを投与することを含む種々の疾患、障害、及び病態を治療するための方法である。
本明細書で提供されるのは、新規の無痕跡型リンカー及びそのタンパク質コンジュゲート、並びに無痕跡型リンカー-ペイロードを介する化合物又はペイロード、及びそのタンパク質コンジュゲートを投与することを含む種々の疾患、障害、及び病態を治療するための方法である。
(背景)
抗体-薬物コンジュゲート(ADC)は、多くの場合ペイロードと呼ばれる生理活性小分子薬物に共有結合によって連結されており、従って、抗体の標的特異性と小分子薬物の作用様式及び効力とを併せ持つ抗体である。ADCの治療的有用性が、がん治療において確認されており、これは、研究の主要な進行中の焦点である。ADCETRIS(登録商標)(ベンツキシマブ・ベドチン(bentruximab vedotin))及びKADCYLA(登録商標)(アド-トラスツズマブ・エムタンシン)は、ある種類のがんの治療に承認されたADCであり、いくつかの他のADCが、現在臨床開発中である。
抗体-薬物コンジュゲート(ADC)は、多くの場合ペイロードと呼ばれる生理活性小分子薬物に共有結合によって連結されており、従って、抗体の標的特異性と小分子薬物の作用様式及び効力とを併せ持つ抗体である。ADCの治療的有用性が、がん治療において確認されており、これは、研究の主要な進行中の焦点である。ADCETRIS(登録商標)(ベンツキシマブ・ベドチン(bentruximab vedotin))及びKADCYLA(登録商標)(アド-トラスツズマブ・エムタンシン)は、ある種類のがんの治療に承認されたADCであり、いくつかの他のADCが、現在臨床開発中である。
グルココルチコイド(GC)は、グルココルチコイド受容体(GR)に結合する小分子ステロイドであり、抗炎症療法及び免疫抑制療法において利用される。しかしながら、グルココルチコイド受容体の多くの細胞型における広範な発現のために、グルココルチコイドでの治療は、大部分の器官系に対する毒性によって損なわれる。従って、グルココルチコイド投与から生じる副作用、特に、非標的細胞においてグルココルチコイド受容体を活性化してしまうために生じるものを最小とする新規のグルココルチコイド及び新規の療法の双方が必要とされる。本開示は、本開示が関連する分野における上述の必要性及び他の未対処の必要性に対する解決手段を提供する。本開示に含まれるのは、グルココルチコイドペイロードを含む抗体-薬物コンジュゲートである。
肝臓X受容体(LXR)には、コレステロール、脂質、及びグルコース恒常性、炎症、並びに自然免疫に関与する遺伝子の発現を制御するリガンド依存性転写因子であるLXRα及びLXRβが含まれる。LXRαは、肝臓、腸、脂肪組織、及び分化したマクロファージにおいて高発現されており;LXRβは、広範に発現されている。LXRは、(i)コレステロール輸送体、例えば、ABCA1及びABCG1(これらは両方とも細胞性コレステロール流出を媒介する)の発現を刺激すること;並びに(ii)NF-kB活性化の抑制を介してマクロファージ炎症性遺伝子発現を負に調節することを含むさまざまな生物学的機能を有する。LXRは、アテローム性動脈硬化症、増殖性障害、神経変性障害、及び炎症にも関係があるとされている。LXRモジュレーターを含むADCが開発されれば、標的特異的なLXRの調節が可能になり、それにより、LXRのオフターゲット調節に起因する副作用が回避されるであろう。さらに、そのようなADCであれば、生物学的標的の調節の改善、バイオアベイラビリティの改善、及び治療域の改善をもたらすであろう。それゆえ、LXRモジュレーターの低分子ADCを用いる、例えば、代謝性疾患の効果的な治療が引き続き必要とされている。
リンカーは、ADCのペイロード部分、例えば、小分子治療薬剤をそれの抗体へ共有結合によって連結する。リンカー設計における重要な難題は、保管、製剤、投与、及び患者での血漿循環の間に抗体にペイロードが安定に連結されたままに保ち、さらに、抗体がその標的に結合した際に効率的な放出を可能とし、合成条件下ではペイロードへの容易なコンジュゲーションを可能とし、かつ構造の変化を伴うことなく意図されるペイロードの放出を可能とする部位を見出だすことにある。これらの特質及び他の特質を有するリンカーが引き続き必要とされている。
(概要)
本明細書で提供されるのは、新規の無痕跡型リンカー、及びそのタンパク質コンジュゲート、並びに無痕跡型リンカー-ペイロードを介する化合物又はペイロード、及びそのタンパク質コンジュゲートを投与することを含む、種々の疾患、障害、及び病態を治療するための方法である。本明細書に含まれるのは、ペイロードのヒドロキシル基と結合し、かつ適当な条件下でそのヒドロキシル基を損なうことなく該ペイロードの放出を可能とするリンカーである。
本明細書で提供されるのは、新規の無痕跡型リンカー、及びそのタンパク質コンジュゲート、並びに無痕跡型リンカー-ペイロードを介する化合物又はペイロード、及びそのタンパク質コンジュゲートを投与することを含む、種々の疾患、障害、及び病態を治療するための方法である。本明細書に含まれるのは、ペイロードのヒドロキシル基と結合し、かつ適当な条件下でそのヒドロキシル基を損なうことなく該ペイロードの放出を可能とするリンカーである。
本明細書で提供されるのは、対象において、例えば、炎症性疾患及び自己免疫障害を治療するのに有用な、又はグルココルチコイド受容体、グルココルチコイド結合、及び/もしくはグルココルチコイド受容体シグナル伝達に関連する任意の疾患、障害、又は病態;並びに/又は脂質異常症、代謝性疾患、炎症、もしくは神経変性疾患の症状を管理するのに有用な化合物、組成物、及び方法である。
一実施態様において、提供されるのは、式Iの構造を有する化合物又はその医薬として許容し得る塩である:
(式中、R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;R4は、水素又はアルキルであり;R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;R6は、水素又はアルキルであり;D*は、アシルであるか、又はヒドロキシル、アミノ、もしくはチオールを含む生理活性化合物の残基であり;かつnは、0、1、2、3、4、5、又は6である)。
一実施態様において、提供されるのは、式Iの構造を有する化合物又はその医薬として許容し得る塩である:
(式中、R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R4は、水素又はアルキルであり;R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;R6は、水素又はアルキルであり;D*は、アシルであるか、又はヒドロキシル、アミノ、もしくはチオールを含む生理活性化合物の残基であり;かつnは、0、1、2、3、4、又は5である)。
別の実施態様において、提供されるのは、式IIの構造を有するリンカー-ペイロード化合物又はその医薬として許容し得る塩である:
(式中、Lは、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位を含むリンカーであり;R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテレオアルキレンはさらに、R3に結合して3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;R4は、水素又はアルキルであり;R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;R6は、水素又はアルキルであり;D*は、アシルであるか、又はヒドロキシル、アミノ、もしくはチオールを含む生理活性化合物の残基であり;かつnは、0、1、2、3、4、5、又は6である)。
別の実施態様において、提供されるのは、式IIの構造を有するリンカー-ペイロード又はその医薬として許容し得る塩である:
(式中、Lは、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位を含むリンカーであり;R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテレオアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R4は、水素又はアルキルであり;R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;R6は、水素又はアルキルであり;D*は、アシルであるか、又はヒドロキシル、アミノ、もしくはチオールを含む生理活性化合物の残基であり;かつnは、0、1、2、3、4、5、又は6である)。
別の実施態様において、提供されるのは、式IIIの構造を有する化合物である:
(式中、Lは、リンカーであり;BAは、結合剤であり;R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;R4は、水素又はアルキルであり;R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;R6は、水素又はアルキルであり;D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む生理活性化合物の残基であり;nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;かつkは、1～30の整数である)。
別の実施態様において、提供されるのは、式IIIの構造を有する化合物である:
(式中、Lは、リンカーであり;BAは、結合剤であり;R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;R4は、水素又はアルキルであり;R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;R6は、水素又はアルキルであり;D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む抗炎症性生理活性化合物の残基であり;nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;かつkは、1～30の整数である)。
別の実施態様において、提供されるのは、式IIIの構造を有する化合物である:
(式中、Lは、PAB又はPABCを含むリンカーであり;BAは、結合剤であり;R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;R4は、水素又はアルキルであり;R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;R6は、水素又はアルキルであり;D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む生理活性化合物の残基であり;nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;かつkは、1～30の整数である)。
別の実施態様において、提供されるのは、式IIIの構造を有する化合物である:
(式中、Lは、リンカーであり;BAは、結合剤であり;R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;R4は、水素又はアルキルであり;R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;R6は、水素又はアルキルであり;D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む生理活性化合物の残基であり;nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;ここで、LのBAへのコンジュゲーションは、クリックケミストリー残基、アミド残基、及びLに化学的に結合した単一のBAの2つのシステイン残基を含む残基からなる群から選択され;かつkは、1～30の整数である)。
別の実施態様において、提供されるのは、式IIIの構造を有する化合物である:
(式中、Lは、リンカーであり;BAは、結合剤であり;R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R4は、水素又はアルキルであり;R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;R6は、水素又はアルキルであり;D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む生理活性化合物の残基であり;nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;かつkは、1～30の整数である)。
別の実施態様において、提供されるのは、対象においてグルココルチコイド受容体シグナル伝達に関連する疾患、障害、又は病態を治療するための方法であって、該対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、リンカー-ペイロード、抗体-薬物コンジュゲート、医薬組成物、及び/又はそれらの組合せを投与することを含む、前記方法である。
別の実施態様において、提供されるのは、対象において脂質異常症、代謝性疾患、炎症、又は神経変性疾患を治療するための方法であって、該対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、リンカー-ペイロード、抗体-薬物コンジュゲート、医薬組成物、及び/又はそれらの組合せを投与することを含む、前記方法である。
別の実施態様において、提供されるのは、対象において脂質異常症を治療するための方法であって、該対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、リンカー-ペイロード、抗体-薬物コンジュゲート、医薬組成物、及び/又はそれらの組合せを投与することを含む、前記方法である。
別の実施態様において、提供されるのは、対象において代謝性疾患を治療するための方法であって、該対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、リンカー-ペイロード、抗体-薬物コンジュゲート、医薬組成物、及び/又はそれらの組合せを投与することを含む、前記方法である。
別の実施態様において、提供されるのは、対象において炎症を治療するための方法であって、該対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、リンカー-ペイロード、抗体-薬物コンジュゲート、医薬組成物、及び/又はそれらの組合せを投与することを含む、前記方法である。
別の実施態様において、提供されるのは、対象において神経変性疾患を治療するための方法であって、該対象に、有効量の本明細書に記載される化合物、リンカー-ペイロード、抗体-薬物コンジュゲート、医薬組成物、及び/又はそれらの組合せを投与することを含む、前記方法である。
(図面の簡単な説明)
図1は、ペイロード、プロドラッグ、無痕跡型リンカー、無痕跡型リンカー-ペイロード、及びそのタンパク質コンジュゲートのための合成化学スキームを示す。
図2は、ペイロード、プロドラッグ、無痕跡型リンカー、無痕跡型リンカー-ペイロード、及びそのタンパク質コンジュゲートのための合成化学スキームを示す。
図3は、ペイロード、プロドラッグ、無痕跡型リンカー、無痕跡型リンカー-ペイロード、及びそのタンパク質コンジュゲートのための合成化学スキームを示す。
図4は、ペイロード、プロドラッグ、無痕跡型リンカー、無痕跡型リンカー-ペイロード、及びそのタンパク質コンジュゲートのための合成化学スキームを示す。
図5は、ペイロード、プロドラッグ、無痕跡型リンカー、無痕跡型リンカー-ペイロード、及びそのタンパク質コンジュゲートのための合成化学スキームを示す。
図6は、ペイロード、プロドラッグ、無痕跡型リンカー、無痕跡型リンカー-ペイロード、及びそのタンパク質コンジュゲートのための合成化学スキームを示す。
図7は、ペイロード、プロドラッグ、無痕跡型リンカー、無痕跡型リンカー-ペイロード、及びそのタンパク質コンジュゲートのための合成化学スキームを示す。
図8は、ペイロード、プロドラッグ、無痕跡型リンカー、無痕跡型リンカー-ペイロード、及びそのタンパク質コンジュゲートのための合成化学スキームを示す。
図9は、ペイロード、プロドラッグ、無痕跡型リンカー、無痕跡型リンカー-ペイロード、及びそのタンパク質コンジュゲートのための合成化学スキームを示す。
(例示的な実施態様の説明)
(定義)
本明細書で提供される化合物に言及する場合、以下の用語は、別途指示されない限り以下の意味を有する。別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は全て、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に提供される用語について複数の定義がある場合には、別段の記載がない限り、これらの定義が優先される。
(定義)
本明細書で提供される化合物に言及する場合、以下の用語は、別途指示されない限り以下の意味を有する。別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は全て、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に提供される用語について複数の定義がある場合には、別段の記載がない限り、これらの定義が優先される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、一価の飽和炭化水素ラジカル部位を指す。アルキルは、任意に置換されており、線状、分岐状、又は環状(すなわち、シクロアルキル)であってもよい。アルキルとしては、1～20個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C1-20アルキル;1～12個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C1-12アルキル;1～8個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C1-8アルキル;1～6個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C1-6アルキル;及び1～3個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C1-3アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル部位の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、i-ブチル、ペンチル部位、ヘキシル部位、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。ペンチル部位としては、n-ペンチル及びi-ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘキシル部位としては、n-ヘキシルが挙げられるが、これに限定されない。
明細書で使用される場合、「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。別途指定されない限り、アルキレンは、1～20個の炭素原子を含むが、これらに限定されない。アルキレン基は、アルキルについて本明細書に記載されているのと同様に任意に置換されている。いくつかの実施態様において、アルキレンは、置換されていない。アルキレン部位の例としては、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-などが挙げられる。
本明細書で使用される、「ヘテロアルキレン」は、1つ以上の炭素原子が、ヘテロ原子と置き換えられている、二価のアルキル基を指す。別途指定されない限り、ヘテロアルキレンは、これに限定されないが、1～20個の総原子(すなわち、炭素及びヘテロ原子)を含む。ヘテロアルキレン基は、アルキルに対して本明細書に記載されているものと同様に任意に置換される。いくつかの実施態様において、ヘテロアルキレンは、非置換である。いくつかの実施態様において、ヘテロアルキレン部位の中に想定されるヘテロ原子としては、酸素、窒素、硫黄(すなわち、スルホキシド、サルファイト、サルフェート、及びスルホンを含む)、ケイ素、及びリン(phosphorous)(すなわち、フォスファイト及びホスフェートを含む)、並びに及び/又はそれらの組合せが挙げられる。ヘテロアルキレン部位の非限定的な例示的な実施態様としては、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2CH2OCH2-など;-CH2NR-、-CH2NRCH2-、-CH2NRCH2CH2-、-CH2CH2CH2NRCH2-など;及び-CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2SCH2CH2-、-CH2CH2CH2SCH2-などが挙げられる。
その立体化学を特定しないアミノ酸又はアミノ酸残基の表記は、L型の該アミノ酸、D型の該アミノ酸、又はそのラセミ混合物を包含することが意図される。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、上で定義されているようなアルキルであって、該アルキルが、ハロゲン、例えば、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、又はヨウ素(I)から選択される少なくとも1つの置換基を含む、前記アルキルを指す。ハロアルキルの例としては、-CF3、-CH2CF3、-CCl2F、-CHF2、及び-CCl3が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、少なくとも2つの炭素原子及び1つ以上の非芳香族炭素-炭素二重結合を含有する一価炭化水素ラジカル部位を指す。アルケニルは、任意に置換されており、線状、分岐状、又は環状とすることができる。アルケニルとしては、2～20個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-20アルケニル;2～12個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-12アルケニル;2～8個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-8アルケニル;2～6個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-6アルケニル;及び2～4個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-4アルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル部位の例としては、ビニル、プロペニル、ブテニル、及びシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、少なくとも2つの炭素原子及び1つ以上の炭素-炭素三重結合を含有する一価炭化水素ラジカル部位を指す。アルキニルは、任意に置換されており、線状、分岐状、又は環状とすることができる。アルキニルとしては、2～20個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-20アルキニル;2～12個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-12アルキニル;2～8個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-8アルキニル;2～6個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-6アルキニル;及び2～4個の炭素原子を有するラジカル、すなわち、C2-4アルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル部位の例としては、エチニル、プロピニル、及びブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、一価の飽和炭化水素ラジカル部位を指し、ここで、該炭化水素は酸素原子への単結合を含み、かつ該ラジカルは酸素原子上に位置し、例えば、エトキシの場合、CH3CH2-O・である。アルコキシ置換基は、それが置換する化合物に該アルコキシ置換基のこの酸素原子を介して結合する。アルコキシは、任意に置換されており、線状、分岐状、又は環状、すなわち、シクロアルコキシとすることができる。アルコキシとしては、1～20個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-20アルコキシ;1～12個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-12アルコキシ;1～8個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-8アルコキシ;1～6個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-6アルコキシ;及び1～3個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-3アルコキシが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシ部位の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、i-ブトキシ、ペントキシ部位、ヘキソキシ部位、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、及びシクロヘキソキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、上で定義されているようなアルコキシであって、該アルコキシが、ハロゲン、例えば、F、Cl、Br、又はIから選択される少なくとも1つの置換基を含む、前記アルコキシを指す。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、環原子が炭素原子である芳香族化合物のラジカルである一価の部位を指す。アリールは、任意に置換されており、単環式又は多環式、例えば、二環式もしくは三環式とすることができる。アリール部位の例としては、6～20個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-20アリール;6～15個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-15アリール、及び6～10個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-10アリールが挙げられるが、これらに限定されない。アリール部位の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、及びピレニルが挙げられるが、これらに限定される。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」は、アルキル化合物のラジカルである一価の部位を指し、ここで、該アルキル化合物は芳香族置換基で置換されており、すなわち、該芳香族化合物は、アルキル基への単結合を含み、かつ該ラジカルは該アルキル基上に位置する。アリールアルキル基は、アルキル基を介して、例示される化学構造に結合する。アリールアルキルは、構造、例えば、
(式中、Bは、芳香族部位、例えば、アリール又はフェニルである)によって表すことができる。アリールアルキルは任意に置換されており、すなわち、アリール基及び/又はアルキル基は、本明細書に開示されているように置換され得る。アリールアルキルの例としては、ベンジルが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルキルアリール」は、アリール化合物のラジカルである一価の部位を指し、ここで、該アリール化合物はアルキル置換基で置換されており、すなわち、該アリール化合物はアルキル基への単結合を含み、かつ該ラジカルは該アリール基上に位置する。アルキルアリール基は、アリール基を介して、例示される化学構造に結合する。アルキルアリールは、構造、例えば、
(式中、Bは、芳香族部位、例えば、フェニルである)によって表すことができる。アルキルアリールは任意に置換されており、すなわち、アリール基及び/又はアルキル基は、本明細書に開示されているように置換され得る。アルキルアリールの例としては、トルイルが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」は、環原子が炭素原子であり、かつ該環が酸素ラジカルで置換されている芳香族化合物のラジカルである一価の部位を指し、すなわち、該芳香族化合物は酸素原子への単結合を含み、かつ該ラジカルは該酸素原子上に位置し、例えば、フェノキシの場合、
である。アリールオキシ置換基は、それが置換する化合物に、この酸素原子を介して結合する。アリールオキシは、任意に置換されている。アリールオキシとしては、6～20個の環炭素原子を有するラジカル、すなわち、C6-20アリールオキシ;6～15個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-15アリールオキシ、及び6～10個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-10アリールオキシが挙げられるが、これらに限定されない。アリールオキシ部位の例としては、フェノキシ、ナフトキシ、及びアントロキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリーレン」は、環原子が炭素原子のみである芳香族化合物の二価の部位を指す。アリーレンは、任意に置換されており、単環式又は多環式、例えば、二環式もしくは三環式とすることができる。アリーレン部位の例としては、6～20個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-20アリーレン;6～15個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-15アリーレン、及び6～10個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-10アリーレンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、1つ以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されているアルキルを指す。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルケニル」は、1つ以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されているアルケニルを指す。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキニル」は、1つ以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されているアルキニルを指す。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素、及び硫黄原子が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、及びヘテロアルキニルは、任意に置換されている。ヘテロアルキル部位の例としては、アミノアルキル、スルホニルアルキル、及びスルフィニルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアルキル部位の例としては、メチルアミノ、メチルスルホニル、及びメチルスルフィニルも挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、環原子が炭素原子及び少なくとも1つの酸素、硫黄、窒素、又はリン原子を含有する芳香族化合物のラジカルである一価の部位を指す。ヘテロアリール部位の例としては、5～20個の環原子;5～15個の環原子;及び5～10個の環原子を有するものが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、任意に置換されている。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリーレン」は、芳香環の1つ以上の環原子が酸素、硫黄、窒素、又はリン原子と置換されている二価のヘテロアリールを指す。ヘテロアリーレンは、任意に置換されている。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、1つ以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されているシクロアルキルを指す。適当なヘテロ原子としては、窒素、酸素、及び硫黄原子(すなわち、スルホキシド及びスルホンを含む)が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクリルは、任意に置換されている。ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクリル部位の例としては、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、アジリドニル(aziridnyl)、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサニル、又はチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「Lewis酸」は、孤立電子対を受け入れる分子又はイオンを指す。本明細書に記載される方法で用いられるLewis酸は、プロトン以外のものである。Lewis酸としては、非金属酸、金属酸、硬いLewis酸、及び軟らかいLewis酸が挙げられるが、これらに限定されない。Lewis酸としては、アルミニウム、ホウ素、鉄、スズ、チタン、マグネシウム、銅、アンチモン、リン、銀、イッテルビウム、スカンジウム、ニッケル、及び亜鉛のLewis酸が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なLewis酸としては、AlBr3、AlCl3、BCl3、三塩化ホウ素メチルスルフィド、BF3、三フッ化ホウ素メチルエーテラート、三フッ化ホウ素メチルスルフィド、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン、ジシクロヘキシルホウ素トリフルオロメタンスルホネート、臭化鉄(III)、塩化鉄(III)、塩化スズ(IV)、塩化チタン(IV)、チタン(IV)イソプロポキシド、Cu(OTf)2、CuCl2、CuBr2、塩化亜鉛、ハロゲン化アルキルアルミニウム(RnAlX3-n(式中、Rは、ヒドロカルビルである))、Zn(OTf)2、ZnCl2、Yb(OTf)3、Sc(OTf)3、MgBr2、NiCl2、Sn(OTf)2、Ni(OTf)2、及びMg(OTf)2が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「含Nヘテロシクロアルキル」は、1つ以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されており、かつ少なくとも1つの置換ヘテロ原子が窒素原子であるシクロアルキルを指す。窒素の他に好適なヘテロ原子としては、酸素及び硫黄原子が挙げられるが、これらに限定されない。含Nヘテロシクロアルキルは、任意に置換されている。含Nヘテロシクロアルキル部位の例としては、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、又はチアゾリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、ラジカル部位を説明するのに用いられる「任意に置換された」、例えば、任意に置換されたアルキルは、そのような部位が、1つ以上の置換基に任意に結合していることを意味する。そのような置換基の例としては、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、任意に置換されたハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アジド、エポキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、
(式中、RA、RB、及びRCは、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルであるか、又はRA及びRBは、それらが結合している原子と一緒に、飽和もしくは不飽和の炭素環を形成し、ここで、該環は、任意に置換されており、かつ1つ以上の環原子が、ヘテロ原子で任意に置換されている)が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、ラジカル部位が、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換された飽和もしくは不飽和の炭素環で任意に置換されている場合、該任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換された飽和もしくは不飽和の炭素環上の置換基は、それらが置換されている場合、さらなる置換基でさらに任意に置換されている置換基で置換されていることはない。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される基が任意に置換されている場合、該基に結合している置換基は、別途規定されない限り、非置換のものである。
本明細書で使用される場合、「結合剤」は、所与の結合パートナー、例えば、抗原と特異性を伴って結合することができる任意の分子、例えば、タンパク質、抗体、又はその断片を指す。
本明細書で使用される場合、「リンカー」は、結合剤を、本明細書に記載される1つ以上の化合物に、例えば、ペイロード化合物及び強化剤に共有結合によって連結させるか、又は(例えば、反応性基を介して)共有結合によって連結させることができる二価、三価、又は多価の部位を指す。
本明細書で使用される場合、「アミド合成条件」は、例えば、カルボン酸、活性化カルボン酸、又はアシルハライドとアミンとの反応によって、アミドの形成を達成するために好適な反応条件を指す。いくつかの例において、アミド合成条件は、カルボン酸とアミンとの間のアミド結合の形成を達成するために好適な反応条件を指す。これらの例のいくつかにおいて、カルボン酸は、まず、活性化カルボン酸に変換され、その後、該活性化カルボン酸がアミンと反応して、アミドを形成する。アミドの形成を達成するための好適な条件としては、限定されないが、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、(7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyAOP)、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrOP)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、N-エチル-N′-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウム ヘキサフルオロホスフェート(CIP)、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(CDMT)、及びカルボニルジイミダゾール(CDI)を含む、カルボン酸とアミンとの反応を達成するための試薬を利用するものが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの例において、カルボン酸を、まず、活性化カルボン酸エステルに変換し、その後、該活性化カルボン酸エステルをアミンで処理して、アミド結合を形成させる。ある実施態様において、カルボン酸は、試薬で処理される。試薬は、カルボン酸を脱プロトン化し、その後、脱プロトン化されたカルボン酸によるプロトン化された試薬への求核攻撃の結果として、該脱プロトン化されたカルボン酸との生成物複合体を形成させることにより、カルボン酸を活性化する。その後、特定のカルボン酸の活性化カルボン酸エステルは、カルボン酸が活性化される前よりも、アミンによる求核攻撃に対して感受性が高い。この結果として、アミド結合形成が生じる。したがって、カルボン酸は、活性化されたと記載される。例示的な試薬としては、DCC及びDICが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「位置異性体(単数)」、「位置異性体(複数)」、又は「位置異性体の混合物」は、適当なアルキンで処理された適当なアジド(例えば、-N3、又はPEG-N3誘導体化抗体)から誘導される1,3-環化付加又は歪み促進アルキン-アジド環化付加(SPAAC)－別名、クリック反応として知られる－の生成物を指す。ある実施態様において、例えば、位置異性体及び位置異性体の混合物は、下に示されるクリック反応生成物によって特徴付けられる:
ある実施態様において、2種以上の適当なアジド及び2種以上の適当なアルキンを、アジド-アルキンの各ペアが、1つ以上の独立のクリック反応に関与して位置異性体のクリック反応生成物の混合物を生じさせることができる生成物への途中の合成スキーム内で利用することができる。例えば、当業者は、生成物への途中で第1の適当なアジドが独立に、第1の適当なアルキンと反応し得、かつ第2の適当なアジドが独立に、第2の適当なアルキンと反応し得、4種の可能なクリック反応位置異性体、又は該4種の可能なクリック反応位置異性体の混合物の生成をもたらすことを認識しているであろう。
本明細書で使用される場合、「残基」という用語は、化学反応の後に残る化合物内の化学的部位を指す。例えば、「アミノ酸残基」又は「N-アルキルアミノ酸残基」という用語は、アミノ酸又はN-アルキルアミノ酸の適当なカップリングパートナーに対するアミドカップリング又はペプチドカップリングの生成物を指し;ここで、該アミノ酸又はN-アルキルアミノ酸アミドのペプチドカップリングの後に、例えば、水分子が排出されて、該アミノ酸残基又はN-アルキルアミノ酸残基がその中に組み込まれた生成物をもたらす。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、疾患又は障害の治療又は管理において患者に治療的利益を提供するのに十分であるか、該疾患又は障害と関連する1種以上の症状を遅延させるもしくは最小化するのに十分である量(例えば、化合物のもの)を指す。
本明細書で使用される場合、「構造異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配列のされ方に起因する異なる化学構造を有する化合物を指す。例示的な構造異性体としては、n-プロピル及びイソプロピル;n-ブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチル;並びにn-ペンチル、イソペンチル、及びネオペンチルなどが挙げられる。
特定の基、部位、置換基、及び原子を、結合(単数又は複数)と交差する波線を用いて描き、それを介して該基、部位、置換基、原子が結合する原子を示す。例えば:
として描かれるプロピル基で置換されたフェニル基は、以下の構造を有する:
。本明細書で使用される場合、環原子の間の結合を介して環状基(例えば、芳香族、ヘテロ芳香族、縮合環、及び飽和又は不飽和のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル)に結合した置換基を示す図は、別途指定されない限り、本明細書で記載される技術又は本開示が関連する分野で公知の技術に従い、該環状基が、該環状基内の又は該縮合環基内の任意の環の上の任意の環位置においてその置換基で置換され得ることを示すことを意味する。例えば、以下の基
(式中、下付き文字qは、0～4の整数であり、置換基R1の位置は、一般的に記載されており、すなわち、結合線構造のいずれかの頂点、すなわち、特定の環炭素原子に直接結合させていない)は、該置換基R1が特定の環炭素原子に結合している以下の非限定的な基の例を含む:
。
本明細書で使用される場合、「反応性リンカー」という句又は「RL」という略語は、例えば、
(式中、RGは、反応性基であり、かつSPは、スペーサー基である)
として図示される反応性基(「RG」)及びスペーサー基(「SP」)を含む一価の基を指す。本明細書に記載される反応性リンカーは、2つ以上の反応性基及び2つ以上のスペーサー基を含み得る。スペーサー基は、前記反応性基をペイロード(例えば、生理活性化合物)などの別の基へと架橋する任意の二価の部位である。反応性リンカー(RL)は、それが結合しているペイロードと共に、本明細書に記載される抗体コンジュゲートの調製のための合成前駆体として有用な中間体(「リンカー-ペイロード」又はLP)を提供する。反応性リンカーは、別の基、例えば、抗体、修飾抗体、もしくはその抗原結合断片、又は強化基の反応性部分と反応することができる官能基又は官能部位である反応性基を含む。抗体、修飾抗体、又はその抗原結合断片と反応性基の反応の結果生ずる部位は、連結基と共に、本明細書に記載されるコンジュゲートの「結合剤リンカー」(「BL」)部分を含む。ある実施態様において、「反応性基」は、抗体又はその抗原結合断片のシステイン又はリジン残基と反応する官能基又は官能部位(例えば、マレイミド又はN-ヒドロキシコハク酸イミド(NHS)エステル)である。ある実施態様において、「反応性基」は、クリックケミストリー反応を受けることができる官能基又は官能部位である(例えば、クリックケミストリー(click chemistry)、Huisgenの文献Proc. Chem. Soc. 1961、Wangらの文献J. Am. Chem. Soc. 2003、及びAgardらの文献J. Am. Chem. Soc. 2004を参照されたい)。該クリックケミストリー反応のいくつかの実施態様において、反応性基は、アジドとの1,3-環化付加反応を受けることができるアルキンである。そのような適当な反応性基としては、歪アルキン、例えば、歪み促進アルキン-アジド環化付加(SPAAC)に適したもの、シクロアルキン、例えば、シクロオクチン、芳香環化アルキン(benzannulated alkyne)、及び銅触媒の非存在下でアルキンと1,3-環化付加反応することができるアルキンが挙げられるが、これに限定されない。適当なアルキンとしては、
シクロオクチン
アザシクロオクチン
ジベンゾアザシクロオクチン又は
ジベンゾシクロオクチン又は
ビアリールアザシクロオクチノン又は
モノフッ素化シクロオクチン
二フッ素化シクロオクチン又は
置換、例えば、フッ素化アルキン、アザ-シクロアルキン、ビサイクル[6.1.0]ノニン(bicycle[6.1.0]nonyne)又は
(BCN、(式中、Rは、アルキル、アルコキシ、又はアシルである))、及びそれらの誘導体も挙げられるが、これらに限定されない。特に有用なアルキンとしては、
が挙げられる。このような反応性基を含むリンカー-ペイロードは、アジド基で官能化させた抗体を複合化させるのに有用である。そのような官能化抗体としては、アジド-ポリエチレングリコール基で官能化された抗体が挙げられる。ある実施態様において、そのような官能化抗体は、酵素トランスグルタミナーゼの存在下で少なくとも1つのグルタミン残基、例えば、重鎖Gln295を有する抗体を、アミノ基及びアジド基を有する化合物で処理することによって誘導される。
として図示される反応性基(「RG」)及びスペーサー基(「SP」)を含む一価の基を指す。本明細書に記載される反応性リンカーは、2つ以上の反応性基及び2つ以上のスペーサー基を含み得る。スペーサー基は、前記反応性基をペイロード(例えば、生理活性化合物)などの別の基へと架橋する任意の二価の部位である。反応性リンカー(RL)は、それが結合しているペイロードと共に、本明細書に記載される抗体コンジュゲートの調製のための合成前駆体として有用な中間体(「リンカー-ペイロード」又はLP)を提供する。反応性リンカーは、別の基、例えば、抗体、修飾抗体、もしくはその抗原結合断片、又は強化基の反応性部分と反応することができる官能基又は官能部位である反応性基を含む。抗体、修飾抗体、又はその抗原結合断片と反応性基の反応の結果生ずる部位は、連結基と共に、本明細書に記載されるコンジュゲートの「結合剤リンカー」(「BL」)部分を含む。ある実施態様において、「反応性基」は、抗体又はその抗原結合断片のシステイン又はリジン残基と反応する官能基又は官能部位(例えば、マレイミド又はN-ヒドロキシコハク酸イミド(NHS)エステル)である。ある実施態様において、「反応性基」は、クリックケミストリー反応を受けることができる官能基又は官能部位である(例えば、クリックケミストリー(click chemistry)、Huisgenの文献Proc. Chem. Soc. 1961、Wangらの文献J. Am. Chem. Soc. 2003、及びAgardらの文献J. Am. Chem. Soc. 2004を参照されたい)。該クリックケミストリー反応のいくつかの実施態様において、反応性基は、アジドとの1,3-環化付加反応を受けることができるアルキンである。そのような適当な反応性基としては、歪アルキン、例えば、歪み促進アルキン-アジド環化付加(SPAAC)に適したもの、シクロアルキン、例えば、シクロオクチン、芳香環化アルキン(benzannulated alkyne)、及び銅触媒の非存在下でアルキンと1,3-環化付加反応することができるアルキンが挙げられるが、これに限定されない。適当なアルキンとしては、
いくつかの例において、反応性基は、アルキン、例えば、
であり、これは、クリックケミストリーによってアジド、例えば、
と反応して、クリックケミストリー生成物、例えば、
を形成することができる。いくつかの例において、該基は、修飾抗体又はその抗原結合断片上のアジドと反応する。いくつかの例において、反応性基は、アルキン、例えば、
であり、これは、クリックケミストリーによってアジド、例えば、
と反応して、クリックケミストリー生成物、例えば、
を形成することができる。いくつかの例において、反応性基は、アルキン、例えば、
であり、これは、クリックケミストリーによってアジド、例えば、
と反応して、クリックケミストリー生成物、例えば、
を形成することができる。いくつかの例において、反応性基は、官能基、例えば、
であり、これは、抗体又はその抗原結合断片上のシステイン残基と反応して、それへの炭素-硫黄結合、例えば、
(式中、Abは、抗体又はその抗原結合断片を示し、Sは、それを介して官能基が、Abに結合するシステイン残基上のS原子を示す)
を形成する。いくつかの例において、反応性基は、官能基、例えば、
であり、これは、抗体又はその抗原結合断片上のリジン残基と反応して、それへのアミド結合、例えば、
(式中、Abは、抗体又はその抗原結合断片を示し、NHは、それを介して官能基がAbに結合するリジン側鎖残基上のNH原子を示す)
を形成する。
を形成する。いくつかの例において、反応性基は、官能基、例えば、
を形成する。
本明細書で使用される場合、「生分解性部位」という句は、インビボで分解して、通常の生物学的プロセスによって体から取り除かれることができる無毒性の生体適合性成分となる部位を指す。いくつかの実施態様において、生分解性部位は、約90日以下、約60日以下、又は約30日以下の間にインビボで完全に又は実質的に分解し、ここで、分解の程度は、該生分解性部位のパーセント質量減少に基づくものであり、かつ完全な分解は、100％質量減少に対応する。例示的な生分解性部位としては、限定するものではないが、ポリ(ε-カプロラクトン)(PCL)、ポリ(3-ヒドロキシ酪酸塩)(PHB)、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリ(乳酸)(PLA)、及びそのグリコール酸との共重合体(すなわち、ポリ(D,L-ラクチド-コグリコリド)(PLGA)などの脂肪族ポリエステルが挙げられる(Vert M, Schwach G, Engel R及びCoudane Jの文献、(1998) J Control Release 53(1-3):85-92; Jain R Aの文献、(2000) Biomaterials 21(23):2475-2490; Uhrich K E, Cannizzaro S M, Langer R S及びShakesheff K Mの文献、(1999) Chemical Reviews 99(11):3181-3198;及びPark T Gの文献、(1995) Biomaterials 16(15):1123-1130(それぞれの文献は、その全体が引用により本明細書に組み込まれている))。
本明細書で使用される場合、「結合剤リンカー」という句又は「BL」は、結合剤(例えば、抗体又はその抗原結合断片)を本明細書で記載されるペイロード化合物(例えば、ツブリシン)及び、任意に、1種以上の側鎖化合物と連結、接続、又は結合させる任意の二価、三価、もしくは多価の基又は部位を指す。一般に、本明細書に記載される抗体コンジュゲートに好適な結合剤リンカーは、該抗体コンジュゲートの循環半減期を活用するのに十分に安定であり、同時に、該コンジュゲートの抗原を介する内部移行(antigen-mediated internalization)の後にそれのペイロードを放出することができるものである。リンカーは、切断可能なものあっても切断不可能なものであってもよい。切断可能なリンカーは、内部移行の後の細胞内代謝、例えば、加水分解、還元、又は酵素反応による切断によって切断されるリンカーである。切断不可能なリンカーは、内部移行の後に抗体のリソソーム分解によって、取り付けられたペイロードを放出するリンカーである。好適なリンカーとしては、酸に不安定なリンカー、加水分解的に不安定なリンカー、酵素的に切断可能なリンカー、還元に不安定なリンカー、自壊性リンカー、及び切断不可能なリンカーが挙げられるが、これらに限定されない。好適なリンカーとしては、ペプチド、グルクロニド、コハク酸イミド-チオエーテル、ポリエチレングリコール(PEG)単位、ヒドラゾン、マル-カプロイル単位(mal-caproyl unit)、ジペプチド単位、バリン-シトルリン単位、及びパラ-アミノベンジルオキシカルボニル(PABC)、パラ-アミノベンジル(PAB)単位であるかそれらを含むものも挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、結合剤リンカー(BL)は、反応性リンカー(RL)の反応性基(RG)と結合剤、例えば、抗体、修飾抗体、又はその抗原結合断片の反応性部分との反応によって形成される部位を含む。
いくつかの例において、BLは、以下の部位:
(式中、
は、結合剤への結合である)を含む。いくつかの例において、BLは、以下の部位:
(式中、
は、結合剤への結合である)を含む。いくつかの例において、BLは、以下の部位:
(式中、
は、結合剤への結合である)を含む。いくつかの例において、BLは、以下の部位:
(式中、
は、抗体又はその抗原結合断片のシステインへの結合である)を含む。いくつかの例において、BLは、以下の部位:
(式中、
は、抗体又はその抗原結合断片のリジンへの結合である)を含む。
本明細書で使用される、「アミノ酸側鎖」は、アミノ酸の一級又は二級アミン及びカルボン酸を有する炭素と同じ炭素上の追加の化学的部位を指す。当業者によって認識されるであろうように、21種の「標準的な」アミノ酸が存在する。例示的な「標準的な」アミノ酸としては、限定するものではないが、アラニン、セリン、プロリン、アルギニン、及びアスパラギン酸が挙げられる。他のアミノ酸としては、システイン、セレノシステイン、及びグリシン(例えば、ここで、グリシンの一級アミン及びカルボン酸を有する炭素と同じ炭素上の追加の化学的部位は、水素である)が挙げられる。例示的なアミノ酸側鎖としては、限定するものではないが、メチル(すなわち、アラニン)、sec-ブイトル(sec-buytl)(すなわち、イソロイシン)、イソ-ブチル(すなわち、ロイシン)、-CH2CH2SCH3(すなわち、メチオニン)、-CH2Ph(すなわち、フェニルアラニン)、
(すなわち、トリプトファン)、
(すなわち、チロシン)、イソ-プロピル(すなわち、バリン)、ヒドロキシメチル(すなわち、セリン)、-CH(OH)CH3(すなわち、スレオニン)、-CH2C(O)NH2(すなわち、アスパラギン)、-CH2CH2C(O)NH2(すなわち、グルタミン)、-CH2SH(すなわち、システイン)、-CH2SeH(すなわち、セレノシステイン)、-CH2NH2(すなわち、グリシン)、プロピレン又は-CH2CH2CH2-(すなわち、プロリン)、-CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2(すなわち、アルギニン)、
(すなわち、ヒスチジン)、-CH2CH2CH2CH2NH2(すなわち、リジン)、-CH2COOH(すなわち、アスパラギン酸)、及び-CH2CH2COOH(すなわち、グルタミン酸)が挙げられる。
本明細書で使用される、「生理活性化合物」は、生物学的な存在に投与されたときに、生物学的応答を誘発する化合物、プロドラッグ、又はペイロードを指す。例示的な生物学的応答としては、限定するものではないが、DNA又はタンパク質合成の増加又は減少、シグナル伝達経路の上方制御又は下方制御、及び細胞増殖の増加又は減少などが挙げられる。
(化合物、プロドラッグ、又はペイロード)
本明細書で提供されるのは、化合物又はペイロードである。いかなる特定の作用理論にも縛られないが、化合物は、抗炎症性生理活性化合物、ステロイド、ステロイド誘導体、及び/又はLXRモジュレーター、並びにそれらの誘導体、例えば、それらのプロドラッグを含む。「化合物」、「生理活性化合物」、「プロドラッグ」、及び「ペイロード」という用語又は句は、本件開示の全体にわたって互換的に使用される。ある実施態様において、生理活性化合物(D*)又はその残基は、ヒドロキシル官能性(例えば、D*-OH又はD*-O-R)を含む。本明細書のある実施態様において、例えば、便宜上、R5は、当業者によって認識されるであろうように、本明細書に記載される生理活性化合物内のヒドロキシル、アミノ、及びチオール官能基、又は-O-、-N(R)-、もしくは-S-などのその部分を表す。あるいは、当業者は、R5が、本明細書に記載される生理活性化合物(例えば、D*)の一部であってもよく、かつコンジュゲーションのための官能基として用いられてもよいことを認識するであろう。一実施態様において、ヒドロキシル官能性は、一級ヒドロキシル部位(例えば、D*-CH2OHもしくはD*-CH2O-R;又はD*-C(O)CH2OHもしくはD*-C(O)CH2O-R)である。別の実施態様において、ヒドロキシル官能性は、二級ヒドロキシル部位(例えば、D*-CH(OH)RもしくはD*-CH(O-R)R;又はD*-C(O)CH(R)(OH)もしくはD*-C(O)CH(R)(O-R))である。別の実施態様において、ヒドロキシル官能性は、三級ヒドロキシル部位(例えば、D*-C(R1)(R2)(OH)もしくはD*-C(R1)(R2)(O-R);又はD*-C(O)C(R1)(R2)(OH)もしくはD*-C(O)C(R1)(R2)(O-R))である。当業者は、前の文中の各官能基が、生理活性化合物D*の一部となることができ、かつ同時に明確性、利便性、及び/又は強調のために図示されることができることを認識しているであろう。別の実施態様において、ヒドロキシル官能性を含むD*は、アリールヒドロキシル又はフェノール性ヒドロキシル(例えば、D*-Ar-OH、D*-Ar-O-R)である。一実施態様において、ヒドロキシル官能性(D*-OH)を含む生理活性化合物(D*)は、デキサメタゾンであり、ヒドロキシル官能性を含む残渣は、
である
(式中
は、本明細書に記載されるような、プロドラッグ部位(式Ia及び/又は式Ibに示されるようなもの)、リンカー、及び/又は結合剤への連結を示す。一実施態様において、ヒドロキシル官能性を含む生理活性化合物(D*)は、デキサメタゾンであり、ヒドロキシル官能性を含む残基は、
である
(式中、
は、本明細書に記載されるような、プロドラッグ部位(式Ia及び/又は式Ibに示されるようなもの)、リンカー、及び/又は結合剤への連結を示す。一実施態様において、ヒドロキシル官能性(D*-OH)を含む生理活性化合物(D*)は、ブデソニドであり、ヒドロキシル官能性を含む残基は、
である
(式中、
は、本明細書に記載されるような、プロドラッグ部位(式Ia及び/又は式Ibに示されるようなもの)、リンカー、及び/又は結合剤への連結を示す。一実施態様において、ヒドロキシル官能性を含む生理活性化合物(D*)は、ブデソニドであり、ヒドロキシル官能性を含む残基は、
である
(式中、
は、本明細書に記載されるような、プロドラッグ部位(式Ia及び/又は式Ibに示されるようなもの)、リンカー、及び/又は結合剤への連結を示す。一実施態様において、ヒドロキシル官能性(D*-OH)を含む生理活性化合物(D*)は、6,11-2F-ブデソニドであり、ヒドロキシル官能性を含む残基は、
である
(式中、
は、本明細書に記載されるような、プロドラッグ部位(式Ia及び/又は式Ibに示されるようなもの)、リンカー、及び/又は結合剤への連結を示す。一実施態様において、ヒドロキシル官能性を含む生理活性化合物(D*)は、6,11-2F-ブデソニドであり、ヒドロキシル官能性を含む残基は、
である
(式中、
は、本明細書に記載されるような、プロドラッグ部位(式Ia及び/又は式Ibに示されるようなもの)、リンカー、及び/又は結合剤への連結を示す。一実施態様において、生理活性化合物(D*)は、LXRアゴニストであり、ヒドロキシル官能性を含む残基は、
である
(式中、
は、本明細書に記載されるような、プロドラッグ部位(式Ia及び/又は式Ibに示されるようなもの)、リンカー、及び/又は結合剤への連結を示す。一実施態様において、ヒドロキシル官能性を含む生理活性化合物(D*)は、LXRアゴニストであり、ヒドロキシル官能性を含む残基は、
である
(式中、
は、本明細書に記載されるような、プロドラッグ部位(式Ia及び/又は式Ibに示されるようなもの)、リンカー、及び/又は結合剤への連結を示す。ある実施態様において、生理活性化合物(D*)又はその残基は、アミノ官能性(例えば、D*-NR2又はD*-N(R)-R)を含む。一実施態様において、アミノ官能性は、一級アミノ部位(例えば、D*-CH2NR2もしくはD*-CH2N(R)-R;又はD*-C(O)CH2NR2もしくはD*-C(O)CH2N(R)-R)である。別の実施態様において、アミノ官能性は、二級アミノ部位(例えば、D*-CH(NR2)RもしくはD*-CH(NR-R)R;又はD*-C(O)CH(R)(NR2)もしくはD*-C(O)CH(R)(NR-R))である。別の実施態様において、アミノ官能性は、三級アミノ部位(例えば、D*-C(R1)(R2)(NR2)もしくはD*-C(R1)(R2)(N(R)-R);又はD*-C(O)C(R1)(R2)(NR2)もしくはD*-C(O)C(R1)(R2)(N(R)-R))である。別の実施態様において、アミノ官能性を含むD*は、アリールアミン(例えば、D*-Ar-NR2、D*-Ar-N(R)-R)である。ある実施態様において、生理活性化合物(D*)又はその残基は、チオール官能性(例えば、D*-SH又はD*-S-R)を含む。一実施態様において、チオール官能性は、一級チオール部位(例えば、D*-CH2SHもしくはD*-CH2S-R;又はD*-C(O)CH2SHもしくはD*-C(O)CH2S-R)である。別の実施態様において、チオール官能性は、二級チオール部位(例えば、D*-CH(SH)RもしくはD*-CH(S-R)R;又はD*-C(O)CH(R)(SH)もしくはD*-C(O)CH(R)(S-R))である。別の実施態様において、チオール官能性は、三級チオール部位(例えば、D*-C(R1)(R2)(SH)もしくはD*-C(R1)(R2)(S-R);又はD*-C(O)C(R1)(R2)(SH)もしくはD*-C(O)C(R1)(R2)(S-R))である。別の実施態様において、チオール官能性を含むD*は、アリールチオール又はチオフェノール(例えば、D*-Ar-SH、D*-Ar-S-R)である。ある実施態様において、D*は、当業者によって認識されるであろうような、テトラ-又はペンタ-環状ステロイド性スキャフォールドである。ある実施態様において、化合物は、コンジュゲートの一部として細胞に送達されることができる。ある実施態様において、化合物は、標的、例えば、標的細胞において又はその中で、ステロイド、ステロイド誘導体、LXRモジュレーター、又はそれらの誘導体の任意の活性を発揮することができる。ある化合物は、1種以上の追加の活性を有することができる。
本明細書で提供されるのは、化合物又はペイロードである。いかなる特定の作用理論にも縛られないが、化合物は、抗炎症性生理活性化合物、ステロイド、ステロイド誘導体、及び/又はLXRモジュレーター、並びにそれらの誘導体、例えば、それらのプロドラッグを含む。「化合物」、「生理活性化合物」、「プロドラッグ」、及び「ペイロード」という用語又は句は、本件開示の全体にわたって互換的に使用される。ある実施態様において、生理活性化合物(D*)又はその残基は、ヒドロキシル官能性(例えば、D*-OH又はD*-O-R)を含む。本明細書のある実施態様において、例えば、便宜上、R5は、当業者によって認識されるであろうように、本明細書に記載される生理活性化合物内のヒドロキシル、アミノ、及びチオール官能基、又は-O-、-N(R)-、もしくは-S-などのその部分を表す。あるいは、当業者は、R5が、本明細書に記載される生理活性化合物(例えば、D*)の一部であってもよく、かつコンジュゲーションのための官能基として用いられてもよいことを認識するであろう。一実施態様において、ヒドロキシル官能性は、一級ヒドロキシル部位(例えば、D*-CH2OHもしくはD*-CH2O-R;又はD*-C(O)CH2OHもしくはD*-C(O)CH2O-R)である。別の実施態様において、ヒドロキシル官能性は、二級ヒドロキシル部位(例えば、D*-CH(OH)RもしくはD*-CH(O-R)R;又はD*-C(O)CH(R)(OH)もしくはD*-C(O)CH(R)(O-R))である。別の実施態様において、ヒドロキシル官能性は、三級ヒドロキシル部位(例えば、D*-C(R1)(R2)(OH)もしくはD*-C(R1)(R2)(O-R);又はD*-C(O)C(R1)(R2)(OH)もしくはD*-C(O)C(R1)(R2)(O-R))である。当業者は、前の文中の各官能基が、生理活性化合物D*の一部となることができ、かつ同時に明確性、利便性、及び/又は強調のために図示されることができることを認識しているであろう。別の実施態様において、ヒドロキシル官能性を含むD*は、アリールヒドロキシル又はフェノール性ヒドロキシル(例えば、D*-Ar-OH、D*-Ar-O-R)である。一実施態様において、ヒドロキシル官能性(D*-OH)を含む生理活性化合物(D*)は、デキサメタゾンであり、ヒドロキシル官能性を含む残渣は、
(式中
(式中、
(式中、
(式中、
(式中、
(式中、
(式中、
(式中、
ある実施態様において、本明細書に記載されるのは、式Iaの構造を有する化合物又はその医薬として許容し得る塩である:
(式中、R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素又はアミノ酸側鎖であり;R3は、水素、アルキル、又はアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R1aに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;D*は、アシルであるか、又はヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基であり;かつnは、0、1、2、3、4、又は5である)。
ある実施態様において、本明細書に記載されるのは、式Iaaの構造を有する化合物又はその医薬として許容し得る塩である:
(式中、R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R6は、水素又はアルキルであり;D*は、アシルであるか、又はアミノを含む生理活性化合物の残基であり;かつnは、0、1、2、3、4、又は5である)。
ある実施態様において、本明細書に記載されるのは、式Iaaaの構造を有する化合物又はその医薬として許容し得る塩である:
(式中、R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;D*は、アシルであるか、又はチオールを含む生理活性化合物の残基であり;かつnは、0、1、2、3、4、又は5である)。
ある実施態様において、本明細書に記載されるのは、式Ibの構造を有する化合物又はその医薬として許容し得る塩である:
(式中、R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素又はアミノ酸側鎖であり;R3は、水素、アルキル、又はアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R1aに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;D*は、アシルであるか、又はヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基であり;かつnは、0、1、2、3、4、又は5である)。
ある実施態様において、本明細書に記載されるのは、式Ibbの構造を有する化合物又はその医薬として許容し得る塩である:
(式中、R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R6は、水素又はアルキルであり;D*は、アシルであるか、又はアミノを含む生理活性化合物の残基であり;かつnは、0、1、2、3、4、又は5である)。
ある実施態様において、本明細書に記載されるのは、式Ibbbの構造を有する化合物又はその医薬として許容し得る塩である:
(式中、R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;D*は、アシルであるか、又はチオールを含む生理活性化合物の残基であり;かつnは、0、1、2、3、4、又は5である)。
前述の実施態様のうちのいずれか1つ以上において、前記生理活性化合物は、ヒドロキシルを含むか;又は生理活性化合物の残基において、D*は、ある実施態様において、該ヒドロキシルの残基を介して前記分子の残りに連結されている(すなわち、酸素への結合)、式I及び/又は式Ibの以下の実施態様が想定される。一実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、0である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、さらにR1aに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、1である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、2である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、3である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、4である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、さらにR1aに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、さらにR1aに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、4である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、水素であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、アシルであり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、水素であり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルコキシであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、水素であり、かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、アルキルであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、水素であり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルコキシルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルケニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アルキニルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、アリールアルキルであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。別の実施態様において、R1aは、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;かつR1bは、ヘテロアリールであり;R2は、アミノ酸側鎖であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;D*は、生理活性化合物の残基であり;かつnは、5である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、水素である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、R4は、アルキルである。
式I及び/又はIbのある実施態様において、R1a及びR1bは、それぞれ、水素である。式I及び/又はIbの別の実施態様において、nは、2である。式I及び/又はIbの別の実施態様において、nは、2であり、かつR2は、水素又はメチルである。式I及び/又はIbの別の実施態様において、nは、2であり、R2は、水素又はメチルであり、R3は、水素であり、かつD*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である。式I及び/又はIbの別の実施態様において、前記化合物は、以下:
からなる群から選択されるか;又はその医薬として許容し得る塩である。本パラグラフ内のある実施態様において、全てのジアステレオマーが、想定される。例えば、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、不定又はラセミである。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-に対して(R)-が過剰である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-に対して(S)-が過剰である。
式I及び/又はIbのある実施態様において、R1a及びR1bは、それぞれ、水素である。式I及び/又はIbの別の実施態様において、nは、1である。式I及び/又はIbの別の実施態様において、R2は、水素、メチル、又は-CH2Phである。式I及び/又はIbの別の実施態様において、R3は、水素である。式I及び/又はIbの別の実施態様において、D*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である。式I及び/又はIbの別の実施態様において、化合物は、以下:
からなる群から選択されるか;又はその医薬として許容し得る塩である。本パラグラフ内のある実施態様において、全てのジアステレオマーが、想定される。例えば、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、不定又はラセミである。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-に対して(R)-が過剰である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-に対して(S)-が過剰である。
式I及び/又はIbのある実施態様において、R1a及びR1bは、それぞれ、水素である。式I及び/又はIbの別の実施態様において、nは、1である。式I及び/又はIbの別の実施態様において、R2は、水素又はメチルである。式I及び/又はIbの別の実施態様において、R3は、アルキルである。式I及び/又はIbの別の実施態様において、D*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である。式I及び/又はIbの別の実施態様において、化合物は、以下
からなる群から選択されるか、又はその医薬として許容し得る塩である。本パラグラフ内のある実施態様において、全てのジアステレオマーが、想定される。例えば、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、不定又はラセミである。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-に対して(R)-が過剰である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-に対して(S)-が過剰である。
式Iのある実施態様において、R1aは、アルキル又はアリールアルキルであり、かつR1bは、水素である。式Iの別の実施態様において、nは、1である。式Iの別の実施態様において、R2は、水素である。式Iの別の実施態様において、R3は、水素である。式Iの別の実施態様において、D*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である。式Iの別の実施態様において、化合物は、以下
からなる群から選択されるか;又はその医薬として許容し得る塩である。本パラグラフ内のある実施態様において、全てのジアステレオマーが、想定される。例えば、一実施態様において、ヘミアミナールエーテル(又はヘミアミナール、もしくはN-アシル-N,O-アセタール、ここで、本官能基の各名称は、本件開示の全体にわたって互換的に使用される)での立体化学は、不定又はラセミである。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(R)-である。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(S)-である。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(S)-に対して(R)-が過剰である。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(R)-に対して(S)-が過剰である。例えば、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、不定又はラセミである。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-に対して(R)-が過剰である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-に対して(S)-が過剰である。
式Iのある実施態様において、R1aは、アルキレンであり、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R1bは、水素であり;かつR3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンである。有用な4員のヘテロシクリルとしては、限定するものではないが、任意に置換されたアジリジンが挙げられる。有用な5員のヘテロシクリルとしては、限定するものではないが、任意に置換されたピロリジンが挙げられる。例示的な一実施態様において、任意に置換されたピロリジンは、インドリン又はインドリニルである。有用な6員のヘテロシクリルとしては、限定するものではないが、任意に置換されたピペリジンが挙げられる。例示的な一実施態様において、任意に置換されたピペリジンは、テトラヒドロキノリン又はテトラヒドロキノリニルである。式Iの別の実施態様において、nは、1である。式Iの別の実施態様において、R2は、水素である。式Iの別の実施態様において、D*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である。式Iの別の実施態様において、化合物は、以下
からなる群から選択されるか;又はその医薬として許容し得る塩である。本パラグラフ内のある実施態様において、全てのジアステレオマーが、想定される。例えば、一実施態様において、ヘミアミナールエーテル(又はヘミアミナール、もしくはN-アシル-N,O-アセタール、ここで、本官能基の各名称は、本件開示の全体にわたって互換的に使用される)での立体化学は、不定又はラセミである。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(R)-である。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(S)-である。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(S)-に対して(R)-が過剰である。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(R)-に対して(S)-が過剰である。例えば、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、不定又はラセミである。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-に対して(R)-が過剰である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-に対して(S)-が過剰である。
ある実施態様において、ヒドロキシルを含む別の化合物、プロドラッグ、ペイロード、又は生理活性化合物が、想定される。想定される例示的な化合物、プロドラッグ、又はペイロードとしては、限定するものではないが
が挙げられる。本パラグラフ内のある実施態様において、全てのジアステレオマーが、想定される。例えば、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、不定又はラセミである。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-に対して(R)-が過剰である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-に対して(S)-が過剰である。
式I及び/又はIbのある実施態様において、R1a及びR1bは、それぞれ、水素である。式I及び/又はIbの別の実施態様において、nは、1である。式I及び/又はIbの別の実施態様において、R2は、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して6員のヘテロシクリルを形成し;かつR3は、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R2に結合して6員のヘテロシクリルを形成する。式I及び/又はIbの別の実施態様において、D*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である。式I及び/又はIbの別の実施態様において、化合物は
又はその医薬として許容し得る塩である。本パラグラフ内のある実施態様において、全てのジアステレオマーが、想定される。例えば、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、不定又はラセミである。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-に対して(R)-が過剰である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-に対して(S)-が過剰である。
(結合剤)
本開示で提供されるコンジュゲートのいずれかに適した結合剤としては、抗体、リンホカイン(例えば、IL-2又はIL-3)、ホルモン(例えば、インスリン及びグルココルチコイド)、成長因子(例えば、EGF、トランスフェリン、及びIII型フィブロネクチン)、ウイルス受容体、インターロイキン、又は任意の他の細胞結合性もしくはペプチド結合性の分子もしくは物質が挙げられるが、これらに限定されない。結合剤としては、アンキリンリピートタンパク質及びインターフェロンも挙げられるが、これらに限定されない。
本開示で提供されるコンジュゲートのいずれかに適した結合剤としては、抗体、リンホカイン(例えば、IL-2又はIL-3)、ホルモン(例えば、インスリン及びグルココルチコイド)、成長因子(例えば、EGF、トランスフェリン、及びIII型フィブロネクチン)、ウイルス受容体、インターロイキン、又は任意の他の細胞結合性もしくはペプチド結合性の分子もしくは物質が挙げられるが、これらに限定されない。結合剤としては、アンキリンリピートタンパク質及びインターフェロンも挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、結合剤は、抗体又はその抗原結合断片である。抗体は、当業者に公知の任意の形態とすることができる。本明細書で使用される「抗体」という用語は、特定の抗原に特異的に結合するか又はそれと特異的に相互作用する少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含む任意の抗原結合分子又は分子複合体を意味する。「抗体」という用語は、ジスルフィド結合によって相互に接続された、2本の重(H)鎖と2本の軽(L)鎖の4本のポリペプチド鎖を含む免疫グロブリン分子、及びその多量体(例えば、IgM)を含む。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書ではHCVR又はVHと略す)及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2、及びCH3を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書ではLCVR又はVLと略す)及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、1つのドメイン(CL1)を含む。VH及びVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれるより高度に保存された領域が散在する相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変領域にさらに細かく分けることができる。各VH及びVLは、3つのCDR及び4つのFRから構成され、アミノ末端からカルボキシ末端にかけて、以下の順序:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で配置されている。本明細書で開示される様々な実施態様において、本明細書の化合物に適した抗体(又はその抗原結合性部分)のFRは、ヒト生殖系列配列と同一であってもよく、又は自然にもしくは人為的に修飾されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、2つ以上のCDRの対比分析に基づいて定義することができる。明細書で使用される「抗体」という用語は、完全な抗体分子の抗原結合断片も含む。本明細書で使用される、抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然に存在する、酵素的に得られる、合成された、又は遺伝子改変されたポリペプチド又は糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、任意の適当な標準的技法、例えば、タンパク分解的消化又は抗体可変ドメイン及び任意に定常ドメインをコードするDNAの操作及び発現を伴う組換え遺伝子工学技法を用いて完全な抗体分子から得ることができる。そのようなDNAは、公知であり、かつ/又は例えば、商業的供給源、DNAライブラリー(例えば、ファージ-抗体ライブラリーを含む)から容易に入手可能であるか、又は合成することができる。DNAをシークエンシングし、化学的に又は分子生物学的技法を用いることにより操作して、例えば、1以上の可変及び/もしくは定常ドメインを好適な配置に配置すること、又はコドンを導入し、システイン残基を生成させ、アミノ酸を修飾し、付加し、もしくは欠失させることなどができる。抗原結合断片の非限定的な例としては:(i)Fab断片;(ii)F(ab')2断片;(iii)Fd断片;(iv)Fv断片;(v)単鎖Fv(scFv)分子;(vi)dAb断片;及び(vii)抗体の超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位(例えば、CDR3ペプチドなどの単離されたCDR)、又は拘束性FR3-CDR3-FR4ペプチドが挙げられる。他の改変分子、例えば、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、CDR移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ(例えば、一価のナノボディ、二価のナノボディなど)、小モジュラー免疫医薬(SMIP)、及びサメ可変IgNARドメインも、本明細書で使用される「抗原結合断片」という表現に包含される。抗体の抗原結合断片は、通常、少なくとも1つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズ又はアミノ酸組成のものであってもよく、通常、1つ以上のフレームワーク配列に隣接しているか、又はそれとインフレームになっている少なくとも1つのCDRを含む。VHドメインがVLドメインと会合している抗原結合断片において、VHドメインとVLドメインは、互いに対して任意の好適な配置にあってもよい。例えば、可変領域は二量体であり、かつVH-VH、VH-VL、又はVL-VL二量体を含有していてもよい。或いは、抗体の抗原結合断片は、単量体のVH又はVLドメインを含有していてもよい。ある実施態様において、抗体の抗原結合断片は、少なくとも1つの定常ドメインに共有結合で連結された少なくとも1つの可変ドメインを含有していてもよい。本発明の抗体の抗原結合断片内に見出し得る可変及び定常ドメインの非限定的で例示的な配置としては:(i)VH-CH1;(ii)VH-CH2;(iii)VH-CH3;(iv)VH-CH1-CH2;(v)VH-CH1-CH2-CH3;(vi)VH-CH2-CH3;(vii)VH-CL;(viii)VL-CH1;(ix)VL-CH2;(x)VL-CH3;(xi)VL-CH1-CH2;(xii)VL-CH1-CH2-CH3;(xiii)VL-CH2-CH3;及び(xiv)VL-CLが挙げられる。上記の例示的な配置のいずれかを含む可変ドメインと定常ドメインの任意の配置において、可変ドメインと定常ドメインは、互いに直接連結されていてもよく、又は完全なもしくは部分的なヒンジもしくはリンカー領域によって連結されていてもよい。ヒンジ領域は、単一ポリペプチド分子中の隣接する可変ドメイン及び/又は定常ドメイン間に柔軟な又は半ば柔軟な連結を生じさせる少なくとも2個(例えば、5個、10個、15個、20個、40個、60個、又はそれより多く)のアミノ酸からなっていてもよい。完全な抗体分子と同様に、抗原結合断片は、単一特異性又は多重特異性(例えば、二重特異性)であってもよい。抗体の多重特異性抗原結合断片は、通常、少なくとも2つの異なる可変ドメインを含み、ここで、各可変ドメインは、別々の抗原に又は同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。本明細書に開示される例示的な二重特異性抗体フォーマットを含む、任意の多重特異性抗体フォーマットは、当技術分野で利用可能なルーチンの技法を用いて、本開示の抗体の抗原結合断片と関連した使用に適合させることができる。本明細書に記載されるある実施態様において、本明細書に記載される抗体は、ヒト抗体である。本明細書で使用される「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域を有する抗体を含むことが意図される。本発明のヒト抗体は、例えば、CDR中、特にCDR3中に、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基(例えば、インビトロでのランダムなもしくは部位特異的な変異誘発によるか、又はインビボでの体細胞変異によって導入される変異)を含み得る。しかしながら、本明細書で使用される「ヒト抗体」という用語が、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するCDR配列が、ヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことは意図されない。「ヒト抗体」という用語は、天然に存在する非修飾生物において修飾やヒトによる介入/操作を伴わずに通常存在する天然に存在する分子を含まない。本発明の抗体は、いくつかの実施態様において、組換えヒト抗体であってもよい。本明細書で使用される「組換えヒト抗体」という用語は、組換え手段によって調製され、発現され、作出され、又は単離される全てのヒト抗体、例えば、宿主細胞内にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを用いて発現される抗体(以下でさらに説明する)、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離される抗体(以下でさらに説明する)、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物(例えば、マウス)から単離される抗体(例えば、Taylorらの文献、(1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295を参照されたい)、又はヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のDNA配列へのスプライシングを伴う任意の他の手段によって調製され、発現され、作出され、もしくは単離される抗体などを含むことが意図される。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有する。しかしながら、ある実施態様において、そのような組換えヒト抗体は、インビトロでの変異誘発(又はヒトIg配列についてトランスジェニックな動物を使用する場合、インビボでの体細胞変異誘発)を受け、したがって、該組換え抗体のVH及びVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列VH及びVL配列に由来し、かつそれに関連するが、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在していなくてもよい配列である。ヒト抗体は、ヒンジの不均一性と関連する2つの形態で存在することができる。ある形態では、免疫グロブリン分子は、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合によって結合している、約150～160kDaの安定な4鎖構築物を含む。第二の形態では、二量体が鎖間ジスルフィド結合によって連結されず、共有結合で連結された軽鎖及び重鎖(半分の抗体)から構成された、約75～80kDaの分子が形成される。これらの形態は、親和性精製後でさえも、分離するのが極めて難しい。様々なインタクトなIgGアイソタイプにおける第二の形態の出現頻度は、限定されないが、抗体のヒンジ領域アイソタイプと関連する構造上の違いによるものである。ヒトIgG4ヒンジのヒンジ領域における単一アミノ酸置換は、ヒトIgG1ヒンジを用いて通常観察されるレベルにまで第二の形態の出現を有意に低下させることができる(Angalらの文献、(1993) Molecular Immunology 30:105)。本開示は、ヒンジ領域、CH2領域、又はCH3領域に、例えば、製造に好適であり所望の抗体形態の収量を向上させ得る1つ以上の変異を有する抗体を包含する。本明細書に記載される抗体は、単離された抗体であってもよい。本明細書で使用される「単離された抗体」は、同定され、かつその天然環境の少なくとも1つの構成要素から分離及び/又は回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも1つの構成要素から、又は抗体が天然に存在しもしくは天然に産生される組織もしくは細胞から分離又は取り出された抗体は、本開示の目的のための「単離された抗体」である。単離された抗体は、組換え細胞内のインサイチュの抗体も含む。単離された抗体は、少なくとも1つの精製又は単離工程にかけられた抗体である。ある実施態様によれば、単離された抗体は、他の細胞物質及び/又は化学物質を実質的に含まないものであってもよい。本明細書で使用される抗体は、該抗体が由来した対応する生殖系列配列と比較して、重鎖及び軽鎖可変ドメインのフレームワーク及び/又はCDR領域中に1つ以上のアミノ酸置換、挿入、及び/又は欠失を含むことができる。そのような変異は、本明細書に開示されるアミノ酸配列を、例えば、公的な抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することにより、容易に確認することができる。本発明は、本明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれかに由来する抗体及びその抗原結合断片を含み、ここで、1つ以上のフレームワーク及び/又はCDR領域内の1つ以上のアミノ酸が、該抗体が由来する生殖系列配列の対応する残基(複数可)に、又は別のヒト生殖系列配列の対応する残基(複数可)に、又は対応する生殖系列残基(複数可)の保存的アミノ酸置換に変異している(そのような配列の変化は、本明細書においては、「生殖系列変異」と総称される)。当業者は、本明細書に開示される重鎖及び軽鎖可変領域配列から始めて、1つ以上の個々の生殖系列変異又はそれらの組合せを含む多数の抗体及び抗原結合断片を容易に生じさせることができる。ある実施態様において、VH及び/又はVLドメイン内の全てのフレームワーク及び/又はCDR残基を変異させて、抗体が由来したもとの生殖系列配列中に見出される残基に戻す。別の実施態様において、特定の残基のみ、例えば、FR1の最初の8つのアミノ酸もしくはFR4の最後の8つのアミノ酸に
見出される変異残基のみ、又はCDR1、CDR2、もしくはCDR3に見出される変異残基のみを変異させて、もとの生殖系列配列に戻す。別の実施態様において、該フレームワーク及び/又はCDR残基の1つ以上を、異なる生殖系列配列(すなわち、抗体がもともと由来した生殖系列配列とは異なる生殖系列配列)の対応する残基に変異させる。さらに、本開示の抗体は、フレームワーク及び/又はCDR領域内に、例えば、特定の個々の残基が特定の生殖系列配列の対応する残基に変異させられている一方で、もとの生殖系列配列とは異なる特定の他の残基が維持されているか又は異なる生殖系列配列の対応する残基に変異させられている2以上の生殖系列変異の任意の組合せを含有し得る。ひとたび取得してしまえば、1つ以上の生殖系列変異を含有する抗体及び抗原結合断片を、例えば、改善された結合特異性、増大した結合親和性、改善又は増強された拮抗的又は作動的生体特性(場合による)、低下した免疫原性などの1つ以上の所望の特性について容易に試験することができる。この一般的な方法で得られる抗体及び抗原結合断片は、本開示の範囲内に包含される。また、本明細書の化合物に有用な抗体としては、1つ以上の保存的な置換を有する本明細書に開示されるHCVR、LCVR、及び/又はCDRアミノ酸配列のうちのいずれかの変異体を含む抗体も挙げられる。「エピトープ」という用語は、パラトープとして知られる抗体分子の可変領域中の特異的抗原結合部位と相互作用する抗原性決定基を指す。単一の抗原は、2つ以上のエピトープを有し得る。したがって、異なる抗体が抗原上の異なる部分に結合し得、かつ異なる生物学的効果を有し得る。エピトープは、立体構造的又は線状のいずれかであり得る。立体構造エピトープは、線状ポリペプチド鎖の異なるセグメント由来の空間的に並置されたアミノ酸により生じる。線状エピトープは、ポリペプチド鎖中の隣接するアミノ酸残基により生じるものである。ある状況において、エピトープは、抗原上のサッカライド、ホスホリル基、又はスルホニル基の部位を含み得る。
見出される変異残基のみ、又はCDR1、CDR2、もしくはCDR3に見出される変異残基のみを変異させて、もとの生殖系列配列に戻す。別の実施態様において、該フレームワーク及び/又はCDR残基の1つ以上を、異なる生殖系列配列(すなわち、抗体がもともと由来した生殖系列配列とは異なる生殖系列配列)の対応する残基に変異させる。さらに、本開示の抗体は、フレームワーク及び/又はCDR領域内に、例えば、特定の個々の残基が特定の生殖系列配列の対応する残基に変異させられている一方で、もとの生殖系列配列とは異なる特定の他の残基が維持されているか又は異なる生殖系列配列の対応する残基に変異させられている2以上の生殖系列変異の任意の組合せを含有し得る。ひとたび取得してしまえば、1つ以上の生殖系列変異を含有する抗体及び抗原結合断片を、例えば、改善された結合特異性、増大した結合親和性、改善又は増強された拮抗的又は作動的生体特性(場合による)、低下した免疫原性などの1つ以上の所望の特性について容易に試験することができる。この一般的な方法で得られる抗体及び抗原結合断片は、本開示の範囲内に包含される。また、本明細書の化合物に有用な抗体としては、1つ以上の保存的な置換を有する本明細書に開示されるHCVR、LCVR、及び/又はCDRアミノ酸配列のうちのいずれかの変異体を含む抗体も挙げられる。「エピトープ」という用語は、パラトープとして知られる抗体分子の可変領域中の特異的抗原結合部位と相互作用する抗原性決定基を指す。単一の抗原は、2つ以上のエピトープを有し得る。したがって、異なる抗体が抗原上の異なる部分に結合し得、かつ異なる生物学的効果を有し得る。エピトープは、立体構造的又は線状のいずれかであり得る。立体構造エピトープは、線状ポリペプチド鎖の異なるセグメント由来の空間的に並置されたアミノ酸により生じる。線状エピトープは、ポリペプチド鎖中の隣接するアミノ酸残基により生じるものである。ある状況において、エピトープは、抗原上のサッカライド、ホスホリル基、又はスルホニル基の部位を含み得る。
ある実施態様において、抗体は、軽鎖を含む。ある実施態様において、軽鎖は、カッパ軽鎖である。ある実施態様において、軽鎖は、ラムダ軽鎖である。ある実施態様において、抗体は、重鎖を含む。いくつかの実施態様において、重鎖は、IgAである。いくつかの実施態様において、重鎖は、IgDである。いくつかの実施態様において、重鎖は、IgEである。いくつかの実施態様において、重鎖は、IgGである。いくつかの実施態様において、重鎖は、IgMである。いくつかの実施態様において、重鎖は、IgG1である。いくつかの実施態様において、重鎖は、IgG2である。いくつかの実施態様において、重鎖は、IgG3である。いくつかの実施態様において、重鎖は、IgG4である。いくつかの実施態様において、重鎖は、IgA1である。いくつかの実施態様において、重鎖は、IgA2である。
いくつかの実施態様において、抗体は、抗体断片である。いくつかの実施態様において、抗体断片は、Fv断片である。いくつかの実施態様において、抗体断片は、Fab断片である。いくつかの実施態様において、抗体断片は、F(ab′)2断片である。いくつかの実施態様において、抗体断片は、Fab′断片である。いくつかの実施態様において、抗体断片は、scFv(sFv)断片である。いくつかの実施態様において、抗体断片は、scFv-Fc断片である。
いくつかの実施態様において、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施態様において、抗体は、ポリクローナル抗体である。いくつかの実施態様において、抗体は、第1の抗原結合性ドメイン(本明細書では、「D1」とも称される)、及び第2の抗原結合性ドメイン(本明細書では、「D2」とも称される)を含む二重特異性抗体である。
本明細書で使用される、「抗原結合性ドメイン」という表現は、対象となる特定の抗原(例えば、PRLR又はSTEAP2)に特異的に結合することができる任意のペプチド、ポリペプチド、核酸分子、スキャフォールド型分子、ペプチドディスプレー分子、又は含ポリペプチド構築体を意味する。本明細書で使用される「特異的に結合する」という用語などは、抗原結合性ドメインが、1μM以下の解離定数(KD)を特徴とする特定の抗原と複合体を形成し、かつ通常の試験条件下で他の無関係の抗原には結合しないことを意味する。「無関係の抗原」は、互いのアミノ酸同一性が95％未満であるタンパク質、ペプチド、又はポリペプチドである。
本開示の文脈で使用することができる抗原結合性ドメインの例示的なカテゴリーとしては、特定の抗原(例えば、ペプチボディ)と特異的に相互作用する抗体、抗体の抗原結合部分、ペプチド、特定の抗原と特異的に相互作用する受容体分子、特定の抗原に特異的に結合する受容体のリガンド結合部分を含むタンパク質、抗原結合性スキャフォールド(例えば、DARPins、HEATリピートタンパク質、ARMリピートタンパク質、テトラトリコペプチド反復配列タンパク質、及び天然に存在するリピートタンパク質などに基づく他のスキャフォールド［例えば、Boersma及びPluckthunの文献、2011, Curr. Opin. Biotechnol. 22:849-857、及びそこで引用されている文献を参照されたい］)、並びにアプタマー又はその部分が挙げられる。
2つの分子が互いに特異的に結合するかどうかを決定するための方法は、当技術分野において周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などが挙げられる。例えば、本開示の文脈で用いられる抗原結合性ドメインは、特定の抗原(例えば、標的分子［T］もしくは内部移行エフェクタータンパク質[E])又はその部分に、表面プラズモン共鳴アッセイで測定して約1μM未満、約500nM未満、約250nM未満、約125nM未満、約60nM未満、約30nM未満、約10nM未満、約5nM未満、約2nM未満、約1nM未満、約500pM未満、約400pM未満、約300pM未満、約200pM未満、約100pM未満、約90pM未満、約80pM未満、約70pM未満、約60pM未満、約50pM未満、約40pM未満、約30pM未満、約20pM未満、約10pM未満、約5pM未満、約4pM未満、約2pM未満、約1pM未満、約0.5pM未満、約0.2pM未満、約0.1pM未満、又は約0.05pM未満のKDで結合するポリペプチドを含む。
いくつかの実施態様において、抗体は、キメラ抗体である。いくつかの実施態様において、抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施態様において、抗体は、ヒト抗体である。
いくつかの実施態様において、抗体は、抗PSMA、抗PRLR、抗MUC16、抗HER2、もしくは抗EGFRvIII、又は抗STEAP2抗体である。いくつかの実施態様において、抗体は、抗PRLR又は抗HER2抗体である。いくつかの実施態様において、抗体、又はその抗原結合断片は、抗STEAP2である。いくつかの実施態様において、抗体、又はその抗原結合断片は、抗PRLRである。
抗体は、当業者にとって適したものであるとみなされる任意の抗原に対する結合特異性を有し得る。ある実施態様において、抗原は、膜貫通型分子(例えば、受容体)である。一実施態様において、抗原は、腫瘍上に発現されている。いくつかの実施態様において、結合剤は、特定の種類の腫瘍上で共通しているか、過剰発現されているか、又は修飾されている種類の腫瘍又は抗原に対して特異的な抗原を含む腫瘍抗原と相互作用するか又はそれに結合する。一実施態様において、抗原は、固形腫瘍上に発現されている。例示的な抗原としては、リポタンパク質;アルファ1-アンチトリプシン;CTLA-4などの細胞傷害性T-リンパ球関抗原(CTLA);血管内皮増殖因子(VEGF);ホルモン又は成長因子の受容体;タンパク質A又はD;線維芽細胞増殖因子受容体2(FGFR2)、EpCAM、GD3、FLT3、PSMA、PSCA、MUC1、MUC16、STEAP、STEAP2、CEA、TENB2、EphA受容体、EphB受容体、葉酸受容体、FOLRI、メソテリン、クリプト(cripto)、alphavbeta6、インテグリン、VEGF、VEGFR、EGFR、トランスフェリン受容体、IRTA1、IRTA2、IRTA3、IRTA4、IRTA5;CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD8、CD11、CD14、CD19、CD20、CD21、CD22、CD25、CD26、CD28、CD30、CD33、CD36、CD37、CD38、CD40、CD44、CD52、CD55、CD56、CD59、CD70、CD79、CD80、CD81、CD103、CD105、CD134、CD137、CD138、CD152などのCDタンパク質、又はそれぞれその全体が引用によりに組み込まれる米国公報第2008/0171040号又は米国公報第2008/0305044号に開示されている1種以上の腫瘍関連抗原又は細胞表面受容体に結合する抗体;エリスロポエチン;骨誘導性因子;免疫毒素;骨形成タンパク質(BMP);T細胞受容体;表面膜タンパク質;CD11a、CD11b、CD11c、CD18、ICAM、VLA-4、及びVCAMなどのインテグリン;AFP、ALK、B7H4、BAGEタンパク質、β-カテニン、brc-abl、BRCA1、BORIS、CA9(炭酸脱水酵素IX)、カスパーゼ-8、CD20、CD40、CD123、CDK4、CEA、CLEC12A、c-kit、cMET、CTLA4、サイクリン-B1、CYP1B1、EGFR、EGFRvIII、エンドグリン、EpCAM、EphA2、ErbB2/Her2、ErbB3/Her3、ErbB4/Her4、ETV6-AML、Fra-1、FOLR1、GAGEタンパク質、GD2、GD3、GloboH、グリピカン-3、GM3、gp100、Her2、HLA/B-raf、HLA/EBNA1、HLA/k-ras、HLA/MAGE-A3、hTERT、IGF1R、LGR5、LMP2、MAGEタンパク質、MART-1、メソテリン、ML-IAP、Muc1、Muc16、CA-125、MUM1、NA17、NGEP、NY-BR1、NY-BR62、NY-BR85、NY-ESO1、OX40、p15、p53、PAP、PAX3、PAX5、PCTA-1、PDGFR-α、PDGFR-β、PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D、PLAC1、PRLR、PRAME、PSCA、PSGR、PSMA(FOLH1)、RAGEタンパク質、Ras、RGS5、Rho、SART-1、SART-3、Steap-1、Steap-2、STn、サバイビン、TAG-72、TGF-β、TMPRSS2、Tn、TNFRSF17、TRP-1、TRP-2、チロシナーゼ、及びウロプラキン-3などの腫瘍関連抗原、並びに上に列記したポリペプチドのいずれかの断片;細胞表面発現抗原;MUC16;c-MET;スカベンジャー受容体A(SR-A)を含むクラスAスカベンジャー受容体などの分子、並びにV-セット及びIgドメイン含有4(VSIG4)を含むB7ファミリー関連メンバー、コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)、アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)、及びアミロイドベータ前駆体様タンパク質2(APLP-2);コラーゲン様の構造を有するマクロファージ受容体(MARCO)、C型レクチンを有するスカベンジャー受容体(SRCL)、及びスカベンジャー受容体A-5(SCARA5)、COLEC12、CD36、LIMPII、SRBI、SRBIIを含むクラスBマクロファージスカベンジャー受容体、クラスDスカベンジャー受容体CD68、及びリソソーム膜糖タンパク質(LAMP)、レクチン様酸化低密度リポタンパク質受容体1 LOX-1及びデクチン-1を含むクラスEスカベンジャー受容体、内皮細胞により発現されるスカベンジャー受容体-I(SREC-I)及びSREC-II、及び多上皮成長因子(EGF)様ドメイン(MEGF)10(multiple epidermal growth factor (EGF)-like domains (MEGF)10)を含むクラスFスカベンジャー受容体、クラスGスカベンジャー受容体CXCケモカインリガンド16(CXCL16)、ファシクリン、EGF様、ラミン型EGF様及びリンクドメイン含有スカベンジャー受容体-1(FEEL-1)及び-2(FEEL-2)を含むクラスHスカベンジャー受容体、クラスIスカベンジャー受容体CD163、及び終末糖化産物受容体(RAGE)に対するクラスJスカベンジャー受容体、DEC205、CD206、デクチン-2、ミンクル、DC-SIGN、及びDNGR-1を含む他のC型レクチンスーパーファミリーメンバー、並びにV-セット及びIgドメイン含有4(VSIG4)を含むB7ファミリー関連メンバーなどの他の膜タンパク質;AXL、BAFFR、BCRリスト構成要素、BDCA2、BDCA4、BTLA、BTNL2、BTNL3、BTNL8、BTNL9、C10orf54、CCR1、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR9、CCR10、CD168、CD177、CD209、CD209L、CD226、CD248、CD27、CD274、CD276、CD300A、CD45、CD46、CD47、CD48、CD62E、CD68、CD69、CD74、CD79a、CD79b、CD86、CD90.2、CD96、CLEC12B、CLEC7A、CLEC9A、CR1、CR3、CRTAM、CXCR1/2、CXCR4、CXCR5、DDR1、DDR2、DEC-205、DLL4、DR6、FAP、FCamR、FCMR、FcR's、Fire、GITR、HER2、HHLA2、HLAクラスII、HVEM、ICOSLG、IFNLR1、IL10R1、IL10R2、IL12R、IL13RA1、IL13RA2、IL15R、IL17RA、IL17RB、IL17RC、IL17RE、IL20R1、IL20R2、IL21R、IL22R1、IL22RA、IL23R、IL27R、IL29R、IL2Rg、IL31R、IL36R、IL3RA、IL4R、IL6R、IL5R、IL7R、IL9R、LAG3、LIFR、MAG/Siglec-4、MMR、MSR1、NCR3LG1、NKG2D、NKp30、NKp46、PDCD1、PROKR1、PVR、PVRIG、PVRL2、PVRL3、RELT、SIGIRR、Siglec-1、Siglec-10、Siglec-5、Siglec-6、Siglec-7、Siglec-8、Siglec-9、SIRPA、TACI、TCRリスト構成要素/assoc、PTCRA、TCRb、CD3z、TEK、TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3、TIGIT、TLR2、TLR4、TNF-α、TROY、TSLPR、TYRO、VLDLR、及びVTCN1が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、結合剤は、アダリムマブ又はインフリキシマブである。いくつかの実施態様において、結合剤は、アレムツズマブ、ムロモナブ、リツキシマブ、トシツズマブ(tosituzumab)、又はアゴニスト抗体である(ここでは、免疫刺激が、意図される作用機序の一部であろう)。いくつかの実施態様において、抗原は、PRLR又はHER2である。いくつかの実施態様において、抗原は、STEAP2である。いくつかの実施態様において、抗原は、ヒトSTEAP2である。いくつかの例において、MAGEタンパク質は、MAGE-1、-2、-3、-4、-6、及び-12から選択される。いくつかの例において、GAGEタンパク質は、GAGE-1及びGAGE-2から選択される。
例示的な抗原としては、BCMA、SLAMF7、GPNMB、MSR1、及びUPK3Aも挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗原としては、MUC16、STEAP2、及びHER2も挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、抗原は、MUC16を含む。いくつかの実施態様において、抗原は、STEAP2を含む。いくつかの実施態様において、抗原は、PSMAを含む。いくつかの実施態様において、抗原は、MSR1を含む。いくつかの実施態様において、抗原は、HER2を含む。いくつかの実施態様において、抗原は、プロラクチン受容体(PRLR)又は前立腺特異的膜抗原(PSMA)である。いくつかの実施態様において、抗原は、MUC16である。いくつかの実施態様において、抗原は、PSMAを含む。いくつかの実施態様において、抗原は、HER2である。いくつかの実施態様において、抗原は、STEAP2である。いくつかの実施態様において、抗原は、MSR1である。
ある実施態様において、抗体は、EU付番系で295の番号がつけられる1つ以上の重鎖位置にグルタミン残基を含む。本開示において、該位置は、グルタミン295、又はGln295、又はQ295と称される。当業者は、これが、多くの抗体の野生型配列において保存されているグルタミン残基であることを認識しているであろう。別の有用な実施態様において、グルタミン残基を含むように抗体を操作することができる。ある実施態様において、抗体は、1つ以上のN297Q変異を含む。グルタミン残基を含むように抗体配列を修飾するための技術は、当業者の技術の範囲内である(例えば、Ausubelらの文献、Current Protoc. Mol. Biol.を参照されたい)。
いくつかの実施態様において、リンカー-ペイロード又はペイロードにコンジュゲートされた抗体、又はその抗原結合断片は、STEAP2を標的とする抗体とすることができる。好適な抗STEAP抗体又はその抗原結合断片としては、例えば、国際公報第WO2018/058001A1号のもの(その第75頁の表1に開示されているアミノ酸配列を含むものを含む)が挙げられる。いくつかの実施態様において、抗STEAP2抗体は、WO2018/058001A1のH1H7814N(同公報のH1M7814NのCDRを含む)である。いくつかの実施態様において、抗STEAP2抗体は、配列番号:2を含む重鎖相補性決定領域(HCDR)-1;配列番号:3を含むHCDR2;配列番号:4を含むHCDR3;配列番号:6を含む軽鎖相補性決定領域(LCDR)-1;配列番号:7を含むLCDR2;及び配列番号:8を含むLCDR3を含む。いくつかの実施態様において、抗STEAP2抗体は、配列番号:1を含む重鎖可変領域(HCVR)及び配列番号:5を含む軽鎖可変領域(LCVR)を含む。前述の実施態様のいずれかにおいて、抗STEAP2抗体は、グルタミン残基を抗体機能又は結合の無効化をもたらさない部位に挿入する部位特異的変異誘発によって調製することができる。例えば、前述の実施態様のうちのいずれかにおいて、抗STEAP2抗体は、Asn297Gln(N297Q)変異を含み得る。また、N297Q変異を有するそのような抗体は、その可変領域に、トランスグルタミナーゼにとって利用可能である可能性があり、従って、ペイロード又はリンカー-ペイロードにコンジュゲーションすることができる1つ以上の追加の天然のグルタミン残基を含有することができる(表A)。ある実施態様において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号:1の重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列内の3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2、及びHCDR3)を含み;かつ配列番号:5の軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列内の3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2、及びLCDR3)を含む。ある実施態様において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号:1のHCVRアミノ酸配列;及び配列番号:5のLCVRアミノ酸配列を含む。国際公報第WO2018/058001A1号は、これによって引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施態様において、リンカー-ペイロード又はペイロードにコンジュゲートされた抗体、又はその抗原結合断片は、ヒトプロラクチン受容体(PRLR)を標的とする抗体とすることができる。好適な抗PRLR抗体又はその抗原結合断片としては、例えば、国際公報第WO2015/026907A1号のもの(その中の第36頁の表1に開示されているアミノ酸配列を含むものを含む)が挙げられる。いくつかの実施態様において、抗PRLR抗体は、WO2015/026907A1のH1H6958N2(同公報のH2M6958N2のCDRを含む)である。「PRLR」という表現は、WO2015/026907に記載されているものなどの単量体及び多量体PRLR分子の双方を含む。いくつかの実施態様において、抗PRLR抗体は、配列番号:10を含む重鎖相補性決定領域(HCDR)-1;配列番号:11を含むHCDR2;配列番号:12を含むHCDR3;配列番号:14を含む軽鎖相補性決定領域(LCDR)-1;配列番号:15を含むLCDR2;及び配列番号:16を含むLCDR3を含む。いくつかの実施態様において、抗PRLR抗体は、配列番号:9を含む重鎖可変領域(HCVR)及び配列番号:13を含む軽鎖可変領域(LCVR)を含む。前述の実施態様のいずれかにおいて、抗PRLR抗体は、グルタミン残基を部位抗体機能又は結合の無効化をもたらさない位置に挿入する部位特異的変異誘発によって調製することができる。例えば、前述の実施態様のうちのいずれかにおいて、抗PRLR抗体は、Asn297Gln(N297Q)変異を含み得る。また、N297Q変異を有するそのような抗体は、その可変領域に、トランスグルタミナーゼにとって利用可能である可能性があり、従って、ペイロード又はリンカー-ペイロードにコンジュゲーションすることができる1つ以上の追加の天然のグルタミン残基も含有することができる(表A)。ある実施態様において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号:9の重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列内の3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2、及びHCDR3)を含み;かつ配列番号:13の軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列内の3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2、及びLCDR3)を含む。ある実施態様において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号:9のHCVRアミノ酸配列;及び配列番号:13のLCVRアミノ酸配列を含む。国際公報第WO2015/026907A1号は、これによって引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
(表A. 例示的な抗体H1H7814N(抗STEAP2)及びH1H6958N(抗PRLR)の配列)
(表A. 例示的な抗体H1H7814N(抗STEAP2)及びH1H6958N(抗PRLR)の配列)
本件開示は、表Aに列挙されているHCVRアミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％の配列同一性を有する実質的に類似の配列を含むHCVRを含む、STEAP2に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を提供する。
また、本件開示は、表Aに列記されているLCVRアミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％の配列同一性を有する実質的に類似の配列を含むLCVRを含む、STEAP2に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も提供する。
また、本件開示は、表Aに列記されているLCVRアミノ酸配列のいずれかと一組をなす表Aに列挙されているHCVRアミノ酸配列のいずれかを含むHCVR及びLCVRアミノ酸配列ペア(HCVR/LCVR)を含む、STEAP2に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も提供する。ある実施態様によれば、本件開示は、表Aに列挙される例示的な抗STEAP2抗体のいずれかの内に含有されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む抗体、又はその抗原結合断片を提供する。ある実施態様において、HCVR/LCVRアミノ酸配列ペアは、その全内容が引用により本明細書に組み込まれる国際公報第WO2018/058001A1号に記載されている:250/258;からなる群から選択される。
また、本件開示は、表Aに列挙されるHCDR1アミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又は少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％の配列同一性を有するそれに実質的に類似の配列を含む重鎖CDR1(HCDR1)を含む、STEAP2に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も提供する。
また、本件開示は、表Aに列挙されるHCDR2アミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又は少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％の配列同一性を有するそれに実質的に類似の配列を含む重鎖CDR2(HCDR2)を含む、STEAP2に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も提供する。
また、本件開示は、表Aに列挙されるHCDR3アミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又は少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％の配列同一性を有するそれに実質的に類似の配列を含む重鎖CDR3(HCDR3)を含む、STEAP2に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も提供する。
また、本件開示は、表Aに列挙されるLCDR1アミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又は少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％の配列同一性を有するそれに実質的に類似の配列を含む軽鎖CDR1(LCDR1)を含む、STEAP2に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も提供する。
また、本件開示は、表Aに列挙されるLCDR2アミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又は少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％の配列同一性を有するそれに実質的に類似の配列を含む軽鎖CDR2(LCDR2)を含む、STEAP2に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も提供する。
また、本件開示は、表Aに列挙されるLCDR3アミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又は少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％の配列同一性を有するそれに実質的に類似の配列を含む軽鎖CDR3(LCDR3)を含む、STEAP2に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も提供する。
た、本件開示は、表Aに列挙されるLCDR3アミノ酸配列のいずれかと一組をなす表Aに列挙されるHCDR3アミノ酸配列のいずれかを含むHCDR3及びLCDR3アミノ酸配列ペア(HCDR3/LCDR3)を含む、STEAP2に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も提供する。ある実施態様によれば、本件開示は、表Aに列挙される例示的な抗STEAP2抗体のいずれかの内に含有されるHCDR3/LCDR3アミノ酸配列ペアを含む抗体、又はその抗原結合断片を提供する。ある実施態様において、HCDR3/LCDR3アミノ酸配列ペアは、その全内容が引用により本明細書に組み込まれる国際公報第WO2018/058001A1号に記載される:256/254;からなる群から選択される。
また、本件開示は、表Aに列挙される例示的な抗STEAP2抗体のいずれかの内に含有される6つのCDRのセット(すなわち、HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)を含む、STEAP2に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も提供する。ある実施態様において、HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3アミノ酸配列セットは、その全内容が引用により本明細書に組み込まれる国際公報第WO2018/058001A1号に記載される:252-254-256-260-262-264;からなる群から選択される。
関連する実施態様において、本件開示は、表Aに列挙される例示的な抗STEAP2抗体のいずれかによって定義されるようなHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアの内に含有される6つのCDRのセット(すなわち、HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)を含む、STEAP2に特異的に結合する抗体、又はその抗原結合断片を提供する。例えば、本件開示は、その全内容が引用により本明細書に組み込まれる国際公報第WO2018/058001A1号に記載される:250/258;からなる群から選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアの内に含有されるHCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3アミノ酸配列セットを含む、STEAP2に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を含む。HCVR及びLCVRアミノ酸配列内のCDRを特定するための方法及び技術は、当技術分野において周知であり、それを使用して、本明細書で開示される特定のHCVR及び/又はLCVRアミノ酸配列内のCDRを特定することができる。CDRの境界を特定するのに使用することができる例示的な慣用方法としては、例えば、Kabatの定義、Chothiaの定義、及びAbMの定義が挙げられる。一般的には、Kabatの定義は、配列可変性に基づき、Chothiaの定義は、構造的なループ領域の位置に基づき、AbMの定義は、KabatのアプローチとChothiaのアプローチとの折衷である。例えば、Kabatの文献、「免疫学的に興味深いタンパク質の配列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)」、National Institutes of Health、Bethesda, Md. (1991);Al-Lazikaniらの文献、J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997);及びMartinらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989)を参照されたい。公共データベースも、抗体内のCDR配列を識別するのに利用可能である。
本件開示は、表Aに列挙されているHCVRアミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％の配列同一性を有する実質的に類似の配列を含むHCVRを含む、PRLRに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を提供する。
また、本件開示は、表Aに列記されているLCVRアミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％の配列同一性を有する実質的に類似の配列を含むLCVRを含む、PRLRに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も提供する。
また、本件開示は、表Aに列記されているLCVRアミノ酸配列のいずれかと一組をなす表Aに列挙されているHCVRアミノ酸配列のいずれかを含むHCVR及びLCVRアミノ酸配列ペア(HCVR/LCVR)を含む、PRLRに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も提供する。ある実施態様によれば、本件開示は、表Aに列挙される例示的な抗PRLR抗体のいずれかの内に含有されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む抗体、又はその抗原結合断片を提供する。ある実施態様において、HCVR/LCVRアミノ酸配列ペアは、その全内容が、引用により本明細書に組み込まれる国際公報第WO2015/026907A1号に記載されている:18/26;66/74;274/282;290/298;及び370/378;からなる群から選択される。
また、本件開示は、表Aに列挙されるHCDR1アミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又は少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％の配列同一性を有するそれに実質的に類似の配列を含む重鎖CDR1(HCDR1)を含む、PRLRに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も提供する。
また、本件開示は、表Aに列挙されるHCDR2アミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又は少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％の配列同一性を有するそれに実質的に類似の配列を含む重鎖CDR2(HCDR2)を含む、PRLRに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も提供する。
また、本件開示は、表Aに列挙されるHCDR3アミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又は少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％の配列同一性を有するそれに実質的に類似の配列を含む重鎖CDR3(HCDR3)を含む、PRLRに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も提供する。
また、本件開示は、表Aに列挙されるLCDR1アミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又は少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％の配列同一性を有するそれに実質的に類似の配列を含む軽鎖CDR1(LCDR1)を含む、PRLRに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も提供する。
また、本件開示は、表Aに列挙されるLCDR2アミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又は少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％の配列同一性を有するそれに実質的に類似の配列を含む軽鎖CDR2(LCDR2)を含む、PRLRに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も提供する。
また、本件開示は、表Aに列挙されるLCDR3アミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又は少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％の配列同一性を有するそれに実質的に類似の配列を含む軽鎖CDR3(LCDR3)を含む、PRLRに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も提供する。
また、本件開示は、表Aに列挙されるLCDR3アミノ酸配列のいずれかと一組をなす表Aに列挙されるHCDR3アミノ酸配列のいずれかを含むHCDR3及びLCDR3アミノ酸配列ペア(HCDR3/LCDR3)を含む、PRLRに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も提供する。ある実施態様によれば、本件開示は、表Aに列挙される例示的な抗PRLR抗体のいずれかの内に含有されるHCDR3/LCDR3アミノ酸配列ペアを含む抗体、又はその抗原結合断片を提供する。ある実施態様において、HCDR3/LCDR3アミノ酸配列ペアは、その全内容が、引用により本明細書に組み込まれる国際公報第WO2015/026907A1号に記載されている:24/32;72/80;280/288;296/304;及び376/384;からなる群から選択される。
また、本件開示は、表Aに列挙される例示的な抗PRLR抗体のいずれかの内に含有される6つのCDRのセット(すなわち、HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)を含む、PRLRに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も提供する。ある実施態様において、HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3アミノ酸配列セットは、その全内容が、引用により本明細書に組み込まれる国際公報第WO2015/026907A1号に記載されている:20-22-24-28-30-32;68-70-72-76-78-80;276-278-280-284-286-288;292-294-296-300-302-304;及び372-374-376-380-382-384;からなる群から選択される。
関連する実施態様において、本件開示は、表Aに列挙される例示的な抗PRLR抗体のいずれかによって定義されるようなHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアの内に含有される6つのCDRのセット(すなわち、HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)を含む、PRLRに特異的に結合する抗体、又はその抗原結合断片を提供する。例えば、本件開示は、その全内容が、引用により本明細書に組み込まれる国際公報第WO2015/026907A1号に記載されている:18/26;66/74;274/282;290/298;及び370/378;からなる群から選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアの内に含有されるHCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3アミノ酸配列セットを含む、PRLRに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を含む。HCVR及びLCVRアミノ酸配列内のCDRを識別するための方法及び技術は、当技術分野において周知であり、本明細書で開示される特定のHCVR及び/又はLCVRアミノ酸配列内のCDRを特定するのに使用することができる。CDRの境界を特定するのに使用することができる例示的な慣用方法としては、例えば、Kabatの定義、Chothiaの定義、及びAbMの定義が挙げられる。一般的には、Kabatの定義は、配列可変性に基づき、Chothiaの定義は、構造的なループ領域の位置に基づき、AbMの定義は、KabatのアプローチとChothiaのアプローチとの折衷である。例えば、Kabatの文献、「免疫学的に興味深いタンパク質の配列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)」、National Institutes of Health、Bethesda, Md. (1991);Al-Lazikaniらの文献、J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997);及びMartinらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989)を参照されたい。公共データベースも、抗体内のCDR配列を識別するのに利用可能である。
提供される化合物又はコンジュゲートの実施態様のいずれかにおいて、BAは、PRLRに結合する抗体、又はその抗原結合断片である。提供される化合物又はコンジュゲートの実施態様のいずれかにおいて、BAは、抗体又はその抗原結合断片であり、かつコンジュゲーションは、少なくとも1つのQ295残基を介するものである。提供される化合物又はコンジュゲートの実施態様のいずれかにおいて、BAは、抗体又はその抗原結合断片であり、かつコンジュゲーションは、2つのQ295残基を介するものである。提供される化合物又はコンジュゲートの実施態様のいずれかにおいて、BAは、N297Q抗体又はその抗原結合断片である。提供される化合物又はコンジュゲートの実施態様のいずれかにおいて、BAは、N297Q抗体又はその抗原結合断片であり、かつコンジュゲーションは、少なくとも1つのQ295及び少なくとも1つのQ297残基を介するものである。提供される化合物又はコンジュゲートの実施態様のいずれかにおいて、BAは、N297Q抗体又はその抗原結合断片であり、かつコンジュゲーションは、2つのQ295残基及び2つのQ297残基を介するものである。特定の実施態様において、付番は、EU付番体系によるものである。
上記実施態様のいずれかにおいて、BAは、抗MSR1抗体である。ある実施態様において、BAは、抗MSR1抗体H1H21234Nである。ある実施態様において、BAは、抗MSR1抗体H1H21234N N297Qである。ある実施態様において、BAは、配列番号:19によるHCVR及び配列番号:27によるLCVRを含む抗MSR1抗体である。ある実施態様において、BAは、それぞれ、配列番号:21、23、25、29、31、及び33によるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又は6つを含む抗MSR1抗体である。ある実施態様において、HCVRは、配列番号:18によってコードされる。ある実施態様において、LCVRは、配列番号:26によってコードされる。ある実施態様において、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又は6つは、それぞれ、ポリヌクレオチド配列配列番号:20、22、24、28、30、及び32によってコードされる。N297Qは、1つ以上の残基297が、アスパラギン(N)からグルタミン(Q)に変異していることを示す。ある実施態様において、各残基297は、Qに変異している。好ましい実施態様において、付番は、EU付番系によるものである。本パラグラフのある実施態様において、薬物:抗体比(DAR)は、1～4である。ある実施態様において、DARは、1、2、3、又は4である。ある実施態様において、DARは、2である。ある実施態様において、DARは、4である。
本件開示は、表Bに列挙されるHCVRアミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％の配列同一性を有する実質的に類似の配列を含むHCVRを含む、MSR1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を提供する。
また、本件開示は、表Bに列挙されるLCVRアミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％の配列同一性を有する実質的に類似の配列を含むLCVRを含む、MSR1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を提供する。
また、本件開示は、表Bに列挙されるLCVRアミノ酸配列のいずれかと一対をなす表Bに列挙されるHCVRアミノ酸配列のいずれかを含むHCVRとLCVRとのアミノ酸配列ペア(HCVR/LCVR)を含む、MSR1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を提供する。ある実施態様によれば、本件開示は、表Bに列挙される例示的な抗MSR1抗体のいずれかの内部に含まれるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む抗体又はその抗原結合断片を提供する。ある実施態様において、HCVR/LCVRアミノ酸配列ペアは、その全内容が引用により本明細書に組み込まれる国際公報第WO2019/217597A1号に記載されている:2/10、23/42、50/58;90/98、及び282/290;からなる群から選択される。
また、本件開示は、表Bに列挙されるHCDR1アミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又は少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％の配列同一性を有するそれに実質的に類似の配列を含む重鎖CDR1(HCDR1)を含む、MSR1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を提供する。
また、本件開示は、表Bに列挙されるHCDR2アミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又は少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％の配列同一性を有するそれに実質的に類似の配列を含む重鎖CDR2(HCDR2)を含む、MSR1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を提供する。
また、本件開示は、表Bに列挙されるHCDR3アミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又は少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％の配列同一性を有するそれに実質的に類似の配列を含む重鎖CDR3(HCDR3)を含む、MSR1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を提供する。
また、本件開示は、表Bに列挙されるLCDR1アミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又は少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％の配列同一性を有するそれに実質的に類似の配列を含む軽鎖CDR1(LCDR1)を含む、MSR1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を提供する。
また、本件開示は、表Bに列挙されるLCDR2アミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又は少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％の配列同一性を有するそれに実質的に類似の配列を含む軽鎖CDR2(LCDR2)を含む、MSR1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を提供する。
また、本件開示は、表Bに列挙されるLCDR3アミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又は少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％の配列同一性を有するそれに実質的に類似の配列を含む軽鎖CDR3(LCDR3)を含む、MSR1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を提供する。
また、本件開示は、表Bに列挙されるLCDR3アミノ酸配列のいずれかと一対をなす表Bに列挙されるHCDR3アミノ酸配列のいずれかを含むHCDR3とLCDR3とのアミノ酸配列ペア(HCDR3/LCDR3)を含む、MSR1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を提供する。ある実施態様によれば、本件開示は、表Bに列挙される例示的な抗MSR1抗体のいずれかの内部に含まれるHCDR3/LCDR3アミノ酸配列ペアを含む抗体又はその抗原結合断片を提供する。ある実施態様において、HCDR3/LCDR3アミノ酸配列ペアは、その全内容が引用により本明細書に組み込まれる国際公報第WO2019/217591A1号に記載されている:8/16、40/48、56/64;96/104、及び288/296;からなる群から選択される。
また、本件開示は、表Bに列挙される例示的な抗MSR1抗体のいずれかの内部に含まれる6つのCDR(すなわち、HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)のセットを含む、MSR1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を提供する。ある実施態様において、HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3アミノ酸配列セットは、その全内容が引用により本明細書に組み込まれる国際公報第WO2019/217591A1号に記載されている:4-6-8-12-14-16;36-38-40-44-46-48;52-54-56-60-62-64;92-94-96-100-102-104、及び284-286-288-292-294-296;からなる群から選択される。
関連する実施態様において、本件開示は、表Bに列挙される例示的な抗MSR1抗体のいずれかによって定義されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアの内部に含まれる6つのCDR(すなわち、HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)のセットを含む、MSR1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を提供する。例えば、本件開示は、その全内容が引用により本明細書に組み込まれる国際公報第WO2019/217591A1号に記載されている:2/10、23/42、50/58、90/98、及び282/290;からなる群から選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアの内部に含まれるHCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3アミノ酸配列セットを含む、MSR1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を含む。HCVR及びLCVRアミノ酸配列内のCDRを特定するための方法及び技術は、当技術分野において周知であり、それを使用して、本明細書で開示される特定のHCVR及び/又はLCVRアミノ酸配列内のCDRを特定することができる。CDRの境界を特定するのに使用することができる例示的な慣用方法としては、例えば、Kabatの定義、Chothiaの定義、及びAbMの定義が挙げられる。一般的には、Kabatの定義は、配列可変性に基づき、Chothiaの定義は、構造的なループ領域の位置に基づき、AbMの定義は、KabatのアプローチとChothiaのアプローチとの折衷である。例えば、Kabatの文献、「免疫学的に興味深いタンパク質の配列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)」、National Institutes of Health、Bethesda, Md. (1991);Al-Lazikaniらの文献、J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997);及びMartinらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989)を参照されたい。公共データベースも、抗体内のCDR配列を識別するのに利用可能である。
(表B. 例示的な抗MSR1抗体の配列)
(表B. 例示的な抗MSR1抗体の配列)
結合剤リンカーを、結合剤、例えば、抗体又は抗原結合性分子に、該抗体又は抗原結合性分子内の特定のアミノ酸での連結によって結合させることができる。本開示のこの実施態様との関連で使用することができる例示的なアミノ酸連結としては、例えば、リジン(例えば、US5,208,020;US2010/0129314;Hollanderらの文献、Bioconjugate Chem., 2008, 19:358-361;WO2005/089808;US5,714,586;US2013/0101546;及びUS2012/0585592を参照されたい)、システイン(例えば、US2007/0258987;WO2013/055993;WO2013/055990;WO2013/053873;WO2013/053872;WO2011/130598;US2013/0101546;及びUS7,750,116を参照されたい)、セレノシステイン(例えば、WO2008/122039;及びHoferらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2008, 105:12451-12456を参照されたい)、ホルミルグリシン(例えば、Carricoらの文献、Nat. Chem. Biol., 2007, 3:321-322;Agarwalらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2013, 110:46-51、及びRabukaらの文献、Nat. Protocols, 2012, 10:1052-1067を参照されたい)、非天然アミノ酸(例えば、WO2013/068874、及びWO2012/166559を参照されたい)、並びに酸性アミノ酸(例えば、WO2012/05982を参照されたい)が挙げられる。リンカーは、炭水化物への連結を介して抗原結合タンパク質にコンジュゲートさせることもできる(例えば、US2008/0305497、WO2014/065661、及びRyanらの文献、Food & Agriculture Immunol., 2001, 13:127-130を参照されたい)。
いくつかの例において、結合剤は、抗体又は抗原結合性分子であり、かつ該抗体は、リジン残基を介してリンカーに結合している。いくつかの実施態様において、抗体又は抗原結合性分子は、システイン残基を介してリンカーに結合している。
また、リンカーを、トランスグルタミナーゼベースの化学酵素的なコンジュゲーションを介して1つ以上のグルタミン残基にコンジュゲートさせることもできる(例えば、Dennlerらの文献, Bioconjugate Chem. 2014, 25, 569-578を参照されたい)。例えば、トランスグルタミナーゼの存在下において、抗体の1つ以上のグルタミン残基を、一級アミン化合物にカップリングさせることができる。一級アミン化合物には、例えば、トランスグルタミナーゼ媒介カップリングを介して抗体薬物コンジュゲートを直接的に提供する、ペイロード又はリンカー-ペイロードが含まれる。一級アミン化合物には、抗体薬物コンジュゲートの合成に向けて後にさらなる化合物と反応させることができる反応性基で官能化されているリンカー及びスペーサーも含まれる。グルタミン残基を含む抗体は、天然源から単離するか又は1つ以上のグルタミン残基を含むように改変することができる。抗体ポリペプチド鎖中にグルタミン残基(グルタミニル修飾抗体又は抗原結合分子)を人為作製する技法は、当業者の技術の範囲内である。ある実施態様において、該抗体は、アグリコシル化されたものである。
ある実施態様において、前記抗体又はグルタミニル修飾抗体もしくは抗原結合性分子は、少なくとも1つのポリペプチド鎖配列に少なくとも1つのグルタミン残基を含む。ある実施態様において、抗体又はグルタミニル修飾抗体もしくは抗原結合性分子は、それぞれが1つのGln295又はQ295残基を有する2本の重鎖ポリペプチドを含む。さらなる実施態様において、抗体又はグルタミニル修飾抗体もしくは抗原結合性分子は、1つ以上のグルタミン残基を重鎖295以外の部位に含む。本明細書に記載されるN297Q変異(複数可)を有する本セクションの抗体は、本明細書に含まれる。
(一級アミン化合物)
ある実施態様において、グルタミンを含む抗体(又は抗原結合化合物)のトランスグルタミナーゼ媒介カップリングに有用な一級アミン化合物は、当業者によって有用であるとみなされる任意の一級アミン化合物とすることができる。通常、一級アミン化合物は、式H2N-Rを有し、式中、Rは、抗体及び反応条件と適合する任意の基とすることができる。ある実施態様において、Rは、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、又は置換ヘテロアルキルである。
ある実施態様において、グルタミンを含む抗体(又は抗原結合化合物)のトランスグルタミナーゼ媒介カップリングに有用な一級アミン化合物は、当業者によって有用であるとみなされる任意の一級アミン化合物とすることができる。通常、一級アミン化合物は、式H2N-Rを有し、式中、Rは、抗体及び反応条件と適合する任意の基とすることができる。ある実施態様において、Rは、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、又は置換ヘテロアルキルである。
いくつかの実施態様において、一級アミン化合物は、反応性基又は保護された反応性基を含む。有用な反応性基としては、アジド、アルキン、シクロアルキン、チオール、アルコール、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、エステル、アミド、ヒドラジド、アニリン、及びアミンが挙げられる。ある実施態様において、反応性基は、アジド、アルキン、スルフヒドリル、シクロアルキン、アルデヒド、及びカルボキシルからなる群から選択される。
ある実施態様において、一級アミン化合物は、式H2N-LL-Xによるものであり、式中、LLは、二価のスペーサーであり、かつXは、反応性基又は保護された反応性基である。特定の実施態様において、LLは、二価のポリエチレングリコール(PEG)基である。ある実施態様において、Xは、-SH、-N3、アルキン、アルデヒド、及びテトラゾールからなる群から選択される。特定の実施態様において、Xは、-N3である。
ある実施態様において、一級アミン化合物は、以下の式のうちの1つによるものである:
H2N-(CH2)n-X;H2N-(CH2CH2O)n-(CH2)p-X;H2N-(CH2)n-N(H)C(O)-(CH2)m-X;
H2N-(CH2CH2O)n-N(H)C(O)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-X;H2N-(CH2)n-C(O)N(H)-(CH2)m-X;
H2N-(CH2CH2O)n-C(O)N(H)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-X;H2N-(CH2)n-N(H)C(O)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-X;
H2N-(CH2CH2O)n-N(H)C(O)-(CH2)m-X;H2N-(CH2)n-C(O)N(H)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-X;及び
H2N-(CH2CH2O)n-C(O)N(H)-(CH2)m-X;
(式中、
nは、1～12から選択される整数であり;
mは、0～12から選択される整数であり;
pは、0～2から選択される整数であり;かつ
Xは-SH、-N3、-C≡CH、-C(O)H、テトラゾール、及び
のいずれかからなる群から選択される)。
H2N-(CH2)n-X;H2N-(CH2CH2O)n-(CH2)p-X;H2N-(CH2)n-N(H)C(O)-(CH2)m-X;
H2N-(CH2CH2O)n-N(H)C(O)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-X;H2N-(CH2)n-C(O)N(H)-(CH2)m-X;
H2N-(CH2CH2O)n-C(O)N(H)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-X;H2N-(CH2)n-N(H)C(O)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-X;
H2N-(CH2CH2O)n-N(H)C(O)-(CH2)m-X;H2N-(CH2)n-C(O)N(H)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-X;及び
H2N-(CH2CH2O)n-C(O)N(H)-(CH2)m-X;
(式中、
nは、1～12から選択される整数であり;
mは、0～12から選択される整数であり;
pは、0～2から選択される整数であり;かつ
Xは-SH、-N3、-C≡CH、-C(O)H、テトラゾール、及び
上記のものにおいて、アルキル又はアルキレン(すなわち、-CH2-)基はいずれも、例えば、C1-8アルキル、メチルホルミル、又は-SO3Hで任意に置換することができる。ある実施態様において、アルキル基は、置換されていない。
ある実施態様において、一級アミン化合物は:
からなる群から選択される。
特定の実施態様において、一級アミン化合物は、
である。
上記の反応のための例示的な条件を、後述の実施例で提供する。
(リンカー)
ある実施態様において、本明細書に記載されるコンジュゲートのリンカーL部分は、結合剤を本明細書に記載されるペイロード化合物へと共有結合によって連結する部位、例えば、二価の部位である。別の例において、リンカーLは、結合剤を本明細書に記載されるペイロード化合物へと共有結合によって連結する三価又は多価の部位である。好適なリンカーは、例えば、各々の内容が引用により本明細書中に完全に組み込まれる、抗体-薬物コンジュゲート及び免疫毒素(Antibody-Drug Conjugates and Immunotoxins); Phillips, G. L.編; Springer Verlag: New York, 2013;抗体-薬物コンジュゲート(Antibody-Drug Conjugates); Ducry, L.編; Humana Press, 2013;抗体-薬物コンジュゲート(Antibody-Drug Conjugates); Wang, J., Shen, W.-C.,及びZaro, J. L.編; Springer International Publishing, 2015に見出すことができる。ある実施態様において、本明細書に記載されるリンカー-ペイロードのリンカーL部分は、本明細書に記載されるペイロード化合物に共有結合によって連結された部位であり、結合剤を本明細書に記載されるペイロード化合物に二価でかつ共有結合によって連結することができるものである。別の例において、本明細書に記載されるリンカー-ペイロードのリンカーL部分は、本明細書に記載されるペイロード化合物に共有結合によって連結された部位であり、三価又は多価の部位として、結合剤を、本明細書に記載されるペイロード化合物に共有結合によって連結することができるものである。ペイロード化合物は、上記式I、式Ib、式Ibb、及び式Ibbbの化合物を含み、これらのリンカーLとの結合又は組み入れ後の残基が、リンカー-ペイロード化合物である。リンカー-ペイロードを、さらに、抗体又はその抗原結合断片などの結合剤に結合させて、抗体-薬物コンジュゲートを形成させることができる。当業者は、ペイロード部位のある特定の官能基が、リンカー及び/又は結合剤に連結させるのに便利であることを認識しているであろう。例えば、ある実施態様において、リンカーは、存在せず、かつペイロードは、結合剤に直接結合している。ある実施態様において、プロドラッグ又はペイロードは、結合剤内のペプチド残基と結合することができるヒドロキシル、アミン、又はチオール官能性を含む。
ある実施態様において、本明細書に記載されるコンジュゲートのリンカーL部分は、結合剤を本明細書に記載されるペイロード化合物へと共有結合によって連結する部位、例えば、二価の部位である。別の例において、リンカーLは、結合剤を本明細書に記載されるペイロード化合物へと共有結合によって連結する三価又は多価の部位である。好適なリンカーは、例えば、各々の内容が引用により本明細書中に完全に組み込まれる、抗体-薬物コンジュゲート及び免疫毒素(Antibody-Drug Conjugates and Immunotoxins); Phillips, G. L.編; Springer Verlag: New York, 2013;抗体-薬物コンジュゲート(Antibody-Drug Conjugates); Ducry, L.編; Humana Press, 2013;抗体-薬物コンジュゲート(Antibody-Drug Conjugates); Wang, J., Shen, W.-C.,及びZaro, J. L.編; Springer International Publishing, 2015に見出すことができる。ある実施態様において、本明細書に記載されるリンカー-ペイロードのリンカーL部分は、本明細書に記載されるペイロード化合物に共有結合によって連結された部位であり、結合剤を本明細書に記載されるペイロード化合物に二価でかつ共有結合によって連結することができるものである。別の例において、本明細書に記載されるリンカー-ペイロードのリンカーL部分は、本明細書に記載されるペイロード化合物に共有結合によって連結された部位であり、三価又は多価の部位として、結合剤を、本明細書に記載されるペイロード化合物に共有結合によって連結することができるものである。ペイロード化合物は、上記式I、式Ib、式Ibb、及び式Ibbbの化合物を含み、これらのリンカーLとの結合又は組み入れ後の残基が、リンカー-ペイロード化合物である。リンカー-ペイロードを、さらに、抗体又はその抗原結合断片などの結合剤に結合させて、抗体-薬物コンジュゲートを形成させることができる。当業者は、ペイロード部位のある特定の官能基が、リンカー及び/又は結合剤に連結させるのに便利であることを認識しているであろう。例えば、ある実施態様において、リンカーは、存在せず、かつペイロードは、結合剤に直接結合している。ある実施態様において、プロドラッグ又はペイロードは、結合剤内のペプチド残基と結合することができるヒドロキシル、アミン、又はチオール官能性を含む。
ある実施態様において、リンカーは、生理的条件で安定である。ある実施態様において、リンカーは切断可能であり、例えば、酵素の存在下で又は特定のpH範囲もしくは値で、少なくともペイロード部分を放出することができる。いくつかの実施態様において、リンカーは、酵素で切断可能な部位を含む。例示的な酵素で切断可能な部位としては、ペプチド結合、エステル連結、ヒドラゾン、及びジスルフィド連結が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、リンカーは、カテプシンで切断可能なリンカーを含む。いくつかの実施態様において、リンカーは、あるpHで安定であり、かつ別のpHで切断可能でありペイロード部分を放出する部位を含む。例えば、ある実施態様において、リンカーは、生理的pHで安定であり、かつ標的の近くの局所的なpHでペイロード部分を放出することができる。
いくつかの実施態様において、リンカーは、切断不可能な部位を含む。いくつかの実施態様において、切断不可能なリンカーは、マレイミドから誘導される。いくつかの実施態様において、切断不可能なリンカーは、エステルから誘導される。いくつかの実施態様において、切断不可能なリンカーは、N-ヒドロキシコハク酸イミドエステルから誘導される。いくつかの実施態様において、切断不可能なリンカーは、
又はその残基から誘導される。いくつかの実施態様において、切断不可能なリンカー-ペイロード残基は、
又はその位置異性体である。いくつかの実施態様において、切断不可能なリンカーは、
又はその残基から誘導される。いくつかの実施態様において、切断不可能なリンカー-ペイロード残基は、
又はその位置異性体である。一実施態様において、リンカーは、マレイミド シクロヘキサン カルボキシレート又は4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボン酸(MCC)であり、ここで、該ペイロードは、該MCCリンカーのいずれの末端にも付加させることができる。別の実施態様において、リンカーは、
であり、ここで、該ペイロードは、このリンカーのいずれの末端にも付加させることができる。ある実施態様において、リンカーは、自己安定化マレイミドである。例示的な一実施態様において、自己安定化マレイミドリンカーは、
である
(式中、アミド窒素からペイロードへの結合は、該ペイロードへの直接の結合とすることができ;又は示されているようにアミド窒素からペイロードへの結合は、該リンカーの残りを企図する)。別の例示的な実施態様において、自己安定化リンカーは、
として現れる
(式中、アミド窒素からペイロードへの結合は、該ペイロードへの直接の結合とすることができ;又は示されているようにアミド窒素からペイロードへの結合は、該リンカーの残りを企図する。いかなる特定の理論にも縛られないが、自己安定化リンカーは、該自己安定化リンカーから結合剤への結合を安定化する部位を含む。例えば、いくつかの実施態様において、結合剤から自己安定化リンカーへの結合が、炭素-硫黄結合である場合(例えば、自己安定化マレイミドリンカーへの結合剤システインのマイケル付加の後)、自己安定化リンカーは、レトロマイケル付加を緩和する。より詳細には、示される自己安定化マレイミド(又はコハク酸イミド)リンカーにおいて、アミノメチル官能性は、コハク酸イミドマイケル付加生成物の迅速な加水分解を容易として、
を生じさせる
(式中、アミド窒素からペイロードへの結合は、該ペイロードへの直接の結合とすることができ;又は示されるアミド窒素からペイロードへの結合は、該リンカーの残りを企図する;したがって、レトロマイケル付加に対する感受性を低減させる)。コンジュゲートを安定化する自己安定化マレイミドリンカー内のアミノメチル以外の部位は、当業者によって認識されるであろう。この構造において、
は、結合剤への結合を示す。この構造において、いくつかの例では、
は、例えば、アジド又はアルキン官能性を有する結合剤と、相補的なアルキン又はアジド官能性を有するリンカー-ペイロードとの反応の結果として生じるクリックケミストリー残基を示す。この構造において、別の例では、
は、例えば、1つ以上の結合剤システインのマレイミド官能性を有する1つ以上のリンカー又はリンカー-ペイロードとのマイケル付加反応による反応の結果として生じる二価のスルフィドを示す。この構造において、別の例では、
は、当業者によって認識されるであろうように、例えば、1つ以上の結合剤リジンの、活性化されている又は活性化されていないカルボキシル官能性を有する1つ以上のリンカー又はリンカー-ペイロードとの反応の結果として生じるアミド結合を示す。一実施態様において、
は、当業者によって認識されるであろうように、例えば、1つ以上の結合剤リジンと、活性化されたカルボキシル官能性を有する1つ以上のリンカー又はリンカー-ペイロードとの反応の結果として生じるアミド結合を示す。
(式中、アミド窒素からペイロードへの結合は、該ペイロードへの直接の結合とすることができ;又は示されているようにアミド窒素からペイロードへの結合は、該リンカーの残りを企図する)。別の例示的な実施態様において、自己安定化リンカーは、
(式中、アミド窒素からペイロードへの結合は、該ペイロードへの直接の結合とすることができ;又は示されているようにアミド窒素からペイロードへの結合は、該リンカーの残りを企図する。いかなる特定の理論にも縛られないが、自己安定化リンカーは、該自己安定化リンカーから結合剤への結合を安定化する部位を含む。例えば、いくつかの実施態様において、結合剤から自己安定化リンカーへの結合が、炭素-硫黄結合である場合(例えば、自己安定化マレイミドリンカーへの結合剤システインのマイケル付加の後)、自己安定化リンカーは、レトロマイケル付加を緩和する。より詳細には、示される自己安定化マレイミド(又はコハク酸イミド)リンカーにおいて、アミノメチル官能性は、コハク酸イミドマイケル付加生成物の迅速な加水分解を容易として、
(式中、アミド窒素からペイロードへの結合は、該ペイロードへの直接の結合とすることができ;又は示されるアミド窒素からペイロードへの結合は、該リンカーの残りを企図する;したがって、レトロマイケル付加に対する感受性を低減させる)。コンジュゲートを安定化する自己安定化マレイミドリンカー内のアミノメチル以外の部位は、当業者によって認識されるであろう。この構造において、
いくつかの実施態様において、好適なリンカーとしては、単一の結合剤、例えば、抗体の2つのシステイン残基に化学的に結合しているものが挙げられるが、これらに限定されない。そのようなリンカーは、コンジュゲーションプロセスの結果として破壊される抗体のジスルフィド結合を模倣する働きをすることができる。
いくつかの実施態様において、リンカーは、1つ以上のアミノ酸を含む。好適なアミノ酸としては、天然、非天然、標準的、非標準的、タンパク質構成性、非タンパク質構成性、及びL-又はD-α-アミノ酸が挙げられる。いくつかの実施態様において、リンカーは、アラニン、バリン、グリシン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリン、その誘導体、又はそれらの組合せ(例えば、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチドなど)を含む。ある実施態様において、アミノ酸の1つ以上の側鎖が、以下に記載する側鎖基に連結される。いくつかの実施態様において、リンカーは、アミノ酸バリン及びシトルリンを含むか又はこれらからなるペプチドである(例えば、二価の-Val-Cit-又は二価の-VCit-)。いくつかの実施態様において、リンカーは、アミノ酸アラニン及びアラニンもしくは二価の-AA-を含むか又はこれらからなるペプチドである。いくつかの実施態様において、リンカーは、アミノ酸グルタミン酸及びアラニンもしくは-EA-を含むか又はこれらからなるペプチドである。いくつかの実施態様において、リンカーは、アミノ酸グルタミン酸及びグリシンもしくは-EG-を含むか又はこれらからなるペプチドである。いくつかの実施態様において、リンカーは、アミノ酸グリシン及びグリシンもしくは-GG-を含むか又はこれらからなるペプチドである。いくつかの実施態様において、リンカーは、アミノ酸グルタミン、バリン、及びシトルリンもしくは-Q-V-Cit-もしくは-QVCit-を含むか又はこれらからなるペプチドである。いくつかの実施態様において、リンカーは、アミノ酸グルタミン酸、バリン、及びシトルリンもしくは-E-V-Cit-もしくは-EVCit-を含むか又はこれらからなるペプチドである。いくつかの実施態様において、リンカーは、アミノ酸-GGGGS-を含むか又はこれらからなるペプチドである。いくつかの実施態様において、リンカーは、アミノ酸-GGGGG-を含むか又はこれらからなるペプチドである。いくつかの実施態様において、リンカーは、アミノ酸-GGGGK-を含むか又はこれらからなるペプチドである。いくつかの実施態様において、リンカーは、アミノ酸-GFGG-を含むか又はこれらからなるペプチドである。いくつかの実施態様において、リンカーは、アミノ酸リジン、バリン、及びシトルリンもしくは-KVCit-を含むか又はこれらからなるペプチドである。いくつかの実施態様において、リンカーは、アミノ酸-KVA-を含むか又はこれらからなるペプチドである。いくつかの実施態様において、リンカーは、アミノ酸-VA-を含むか又はこれらからなるペプチドである。本パラグラフにおける実施態様のいずれかにおいて、及び本件開示の全体にわたり、標準的な3文字又は1文字でのアミノ酸の名称が、当業者によって認識されるであろうように用いられる。例示的な1文字でのアミノ酸の名称としては、グリシンのG、リジンのK、セリンのS、バリンのV、アラニンのA、及びフェニルアラニンのFが挙げられる。
いくつかの実施態様において、リンカーは、自壊基を含む。該自壊基は、当業者に公知の任意のそのような基とすることができる。特定の実施態様において、自壊基は、p-アミノベンジル(PAB)又はその誘導体である。有用な誘導体としては、p-アミノベンジルオキシカルボニル(PABC)が挙げられる。当業者は、自壊基がペイロードからリンカーの残りの原子を放出する化学反応を行うことができることを認識しているであろう。
いくつかの実施態様において、リンカーは:
である
(式中:
SP1は、スペーサーであり;
SP2は、スペーサーであり;
は、結合剤への1つ以上の結合であり;
は、ペイロードへの1つ以上の結合であり;
各AAは、アミノ酸残基であり;かつ
nは、0～10の整数である)。
(式中:
SP1は、スペーサーであり;
SP2は、スペーサーであり;
各AAは、アミノ酸残基であり;かつ
nは、0～10の整数である)。
SP1スペーサーは、(AA)n部位又は残基を、結合剤(BA)へ又はBAに結合している反応性基残基へと接続する部位である。好適なSP1スペーサーとしては、アルキレンもしくはポリエーテル、又は双方を含むものが挙げられるが、これらに限定されない。該スペーサーの末端、例えば、該スペーサーのBA又はAAに結合した部分は、コンジュゲートの化学合成の間に抗体又はAAを該スペーサーにカップリングさせる目的で用いられる反応性部位由来の部位であり得る。ある実施態様において、nは、1、2、3、又は4である。特定の実施態様において、nは、2である。特定の実施態様において、nは、3である。特定の実施態様において、nは、4である。ある実施態様において、nが、0である場合、(AA)nは、結合である。
いくつかの実施態様において、SP1スペーサーは、アルキレンを含む。いくつかの実施態様において、SP1スペーサーは、C5-7アルキレンを含む。いくつかの実施態様において、SP1スペーサーは、ポリエーテルを含む。いくつかの実施態様において、SP1スペーサーは、ポリエチレングリコールなどのエチレンオキシドのポリマーを含む。
いくつかの実施態様において、SP1スペーサーは:
である
(式中:
RG'は、反応性基RGの結合剤との反応の結果として生じる反応性基残基であり;
は、該結合剤への結合であり;
は、(AA)nへの結合であり(式中、nは、0～10の整数である);かつ
bは、2～8の整数である)。
(式中:
RG'は、反応性基RGの結合剤との反応の結果として生じる反応性基残基であり;
bは、2～8の整数である)。
反応性基RGは、結合剤に対して1つ以上の結合を形成することができることが当業者に公知である任意の反応性基とすることができる。反応性基RGは、その構造内に、結合剤と反応して(例えば、抗体とそのシステインもしくはリジン残基で、又はアジド部位で、例えば、PEG-N3官能化抗体と1つ以上のグルタミン残基で反応して)式IIIの化合物を形成することができる部分を含む部位である。結合剤へのコンジュゲーション後に、反応性基は、反応性基残基(RG′)となる。例示的な反応性基としては、結合剤と反応することができるハロアセチル、イソチオシアネート、コハク酸イミド、N-ヒドロキシコハク酸イミド、又はマレイミド部分を含むものが挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施態様において、反応性基としては、アルキンが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、アルキンは、歪アルキンなどの、銅触媒の非存在下でアジドとの1,3-環化付加反応を受けることができるアルキンである。歪アルキンは、歪み促進アルキン-アジド環化付加(SPAAC)に適しており、シクロアルキン、例えば、シクロオクチン及び芳香環化アルキンが挙げられる。好適なアルキンとしては、ジベンゾアザシクロオクチン又は
ジベンゾシクロオクチン又は
ビアリールアザシクロオクチノン又は
二フッ素化シクロオクチン又は
置換された、例えば、フッ素化されたアルキン、アザ-シクロアルキン、ビサイクル[6.1.0]ノニン又は
及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。特に有用なアルキンとしては、
が挙げられる。
ある実施態様において、結合剤は、RG′に直接結合している。ある実施態様において、結合剤は、スペーサー、例えば、
とRG′との間に位置するSP4を介してRG′に結合している。特定の実施態様において、結合剤は、SP4、例えば、PEGスペーサーを介してRG′に間接的に結合している。以下で詳細に述べるように、ある実施態様において、結合剤は、1つ以上のアジド基で官能化することによって調製される。各アジド基は、RGと反応してRG′を形成することができる。特定の実施態様において、結合剤は、グルタミン残基に連結された-PEG-N3を用いて誘導体化される。例示的な-N3誘導体化結合剤、それらの調製のための方法、及びRGとの反応におけるそれらの使用のための方法が、本明細書で提供される。ある実施態様において、RGは、1,3-環化付加への関与に適したアルキンであり、RG′は、RGのアジド官能化結合剤との反応で形成される位置異性体の1,2,3-トリアゾリル部位である。さらなる例として、ある実施態様において、RG′は、
に示されるような結合剤又は各位置異性体の混合物に連結される。各R及びR′は、本明細書に記載される又は例示される通りである。
SP2スペーサーは、存在する場合には、(AA)n部位をペイロードに接続する部位である。好適なスペーサーとしては、SP1スペーサーとして上で述べたものが挙げられるが、これらに限定されない。さらに好適なSP2スペーサーとしては、アルキレンもしくはポリエーテル、又は双方を含むものが挙げられるが、これらに限定されない。SP2スペーサーの末端、例えば、該スペーサーのペイロード又はAAに直接結合した部分は、コンジュゲートの化学合成の間に該ペイロード又はAAを該SP2スペーサーにカップリングさせる目的で用いられる反応性部位由来の部位であり得る。いくつかの例において、SP2スペーサーの末端、例えば、該SP2スペーサーのペイロード又はAAに直接結合した部分は、コンジュゲートの化学合成の間に該ペイロード又はAAを該スペーサーにカップリングさせる目的で用いられる反応性部位の残基であり得る。
いくつかの実施態様において、SP2スペーサーは、存在する場合には、-NH-(p-C6H4)-CH2-、-NH-(p-C6H4)-CH2OC(O)-、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、-O-、-N(H)-、
及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される。ある実施態様において、各
は、ペイロードへの結合であり、かつ各
は、(AA)nへの結合である。
上記の式において、各(AA)nは、アミノ酸であるか、又は任意に、p-アミノベンジルオキシカルボニル残基(PABC)
である。PABCが、存在する場合、ある実施態様において、PABCは、1つだけ存在する。ある実施態様において、PABC残基は、存在する場合には、ペイロードに近い方の(AA)n基中の末端AAに結合している。
が、存在する場合、
のみが存在する。ある実施態様において、
残渣は、存在する場合には、ベンジルオキシカルボニル部位を介してペイロードに結合しており、かつAAは、存在しない。各AAに適したアミノ酸としては、天然、非天然、標準的、非標準的、タンパク質構成性、非タンパク質構成性、及びL-又はD-α-アミノ酸が挙げられる。いくつかの実施態様において、AAは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリン、その誘導体、又はそれらの任意の組合せ(例えば、ジペプチド、トリペプチド、及びオリゴペプチドなど)を含む。ある実施態様において、該アミノ酸の1つ以上の側鎖は、後述の側鎖基に連結される。いくつかの実施態様において、nは、2である。いくつかの実施態様において、(AA)nは、バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、(AA)nは、シトルリン-バリンである。いくつかの実施態様において、(AA)nは、バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、(AA)nは、アラニン-バリンである。いくつかの実施態様において、(AA)nは、バリン-グリシンである。いくつかの実施態様において、(AA)nは、グリシン-バリンである。いくつかの実施態様において、nは、3である。いくつかの実施態様において、(AA)nは、バリン-シトルリン-PABCである。いくつかの実施態様において、(AA)nは、シトルリン-バリン-PABCである。いくつかの実施態様において、(AA)nは、グルタミン酸-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、(AA)nは、グルタミン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、(AA)nは、リジン-バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、(AA)nは、リジン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、nは、4である。いくつかの実施態様において、(AA)nは、グルタミン酸-バリン-シトルリン-PABCである。いくつかの実施態様において、(AA)nは、グルタミン-バリン-シトルリン-PABCである。当業者は、PABCを、以下の構造:
を有するp-アミノベンジルオキシカルボニルの残基として認識するであろう。PABC残基が、インビトロ及びインビボである特定のリンカーの切断を促進することが示されている。当業者は、PABをp-アミノベンジルの二価の残基すなわち-NH-(p-C6H4)-CH2-として認識するであろう。
いくつかの実施態様において、リンカーは:
である
(式中:
各
は、結合剤への結合であり;
各
は、ペイロードへの結合であり;
各R9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各Aは、-O-、-N(H)-、
(式中、ZZは、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又は本明細書の別の場所で述べたアミノ酸の側鎖である))である。上述のように、結合剤への結合は、直接のものとすることも、スペーサーを介してのものとすることもできる。ある実施態様において、結合剤への結合は、PEGスペーサーを介しての該結合剤のグルタミン残基へのものである。
(式中:
各
各
各R9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各Aは、-O-、-N(H)-、
いくつかの実施態様において、リンカーは:
である
(式中:
各
は、結合剤への結合であり;
各
は、ペイロードへの結合であり;
各R9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各Aは、-O-、-N(H)-、
(式中、ZZは、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又は本明細書の別の場所で述べたアミノ酸の側鎖である)である)。上述のように、結合剤への結合は、直接のものとすることも、スペーサーを介してのものとすることもできる。ある実施態様において、結合剤への結合は、PEGスペーサーを介しての該結合剤のグルタミン残基へのものである。
(式中:
各
各
各R9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各Aは、-O-、-N(H)-、
上記実施態様のいずれかにおいて、(AA)n基を、1つ以上の強化基で修飾することができる。有利には、該強化基を、(AA)n内の任意のアミノ酸の側鎖に連結することができる。強化基を連結させるのに有用なアミノ酸としては、リジン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、及びシトルリンが挙げられる。強化基への連結を、アミノ酸側鎖への直接の結合とすることができ、又は該連結を、スペーサー及び/又は反応性基を介する間接的なものとすることができる。有用なスペーサー及び反応性基としては、上述の任意のものが挙げられる。強化基は、当業者によって有用であるとみなされる任意の基とすることができる。例えば、強化基を、これらに限定されないが、生物学的作用、生化学的作用、合成作用、可溶化作用、イメージング作用、検出作用、及び反応性作用などを含む有益な作用を、化合物、プロドラッグ、ペイロード、リンカーペイロード、又は抗体コンジュゲートに付与する任意の基とすることができる。ある実施態様において、強化基は、親水性基である。ある実施態様において、強化基は、シクロデキストリンである。ある実施態様において、強化基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、ヘテロアルキレニルスルホン酸、ヘテロアルキレニルタウリン、ヘテロアルキレニルリン酸もしくはホスフェート、ヘテロアルキレニルアミン(例えば、四級アミン)、又はヘテロアルキレニル糖である。ある実施態様において、糖類としては、限定するものではないが、モノサッカライド、ジサッカライド、及びポリサッカライドが挙げられる。例示的なモノサッカライドとしては、グルコース、リボース、デオキシリボース、キシロース、アラビノース、マンノース、ガラクトース、フルクトースなどが挙げられる。ある実施態様において、糖類としては、グルクロン酸などの糖酸が挙げられ、さらに、グルクロニドなどのコンジュゲートした形態(すなわち、グルクロン酸抱合によるもの)が挙げられる。例示的なジサッカライドとしては、マルトース、スクロース、ラクトース、ラクツロース、トレハロースなどが挙げられる。例示的なポリサッカライドとしては、アミロース、アミロペクチン、グリコーゲン、イヌリン、セルロースなどが挙げられる。シクロデキストリンは、当業者に公知の任意のシクロデキストリンとすることができる。ある実施態様において、シクロデキストリンは、アルファシクロデキストリン、ベータシクロデキストリン、もしくはガンマシクロデキストリン、又はそれらの混合物である。ある実施態様において、シクロデキストリンは、アルファシクロデキストリンである。ある実施態様において、シクロデキストリンは、ベータシクロデキストリンである。ある実施態様において、シクロデキストリンは、ガンマシクロデキストリンである。ある実施態様において、強化基は、コンジュゲートの残りの溶解性(solublity)を向上させることができる。ある実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、置換型又は無置換型である。ある実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2(式中、nは、1、2、3、4、又は5であり、かつmは、1、2、3、4、又は5である)である。一実施態様において、アルキル又はアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)1-5SO3Hである。別の実施態様において、ヘテロアルキル又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3H(式中、nは、1、2、3、4、又は5である)である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H(式中、nは、1、2、3、4、又は5である)である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H(式中、mは、1、2、3、4、又は5である)である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2(式中、nは、1、2、3、4、又は5である)である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2(式中、nは、1、2、3、4、又は5である)である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2(式中、mは、1、2、3、4、又は5である)である。いくつかの実施態様において、リンカーは:
である
(式中:
SP1は、スペーサーであり;
SP2は、スペーサーであり;
SP3は、(AA)nのうちの1つのAAに連結されたスペーサーであり;
は、結合剤への1つ以上の結合であり;
は、ペイロードへの1つ以上の結合であり;
は、強化基EGへの1つ以上の結合であり;
各AAは、アミノ酸であり;かつ
nは、1～10の整数である)。上述のように、結合剤への結合は、直接のものとすることも、スペーサーを介してのものとすることもできる。ある実施態様において、結合剤への結合は、PEGスペーサーを介しての該結合剤のグルタミン残基へのものである。
(式中:
SP1は、スペーサーであり;
SP2は、スペーサーであり;
SP3は、(AA)nのうちの1つのAAに連結されたスペーサーであり;
各AAは、アミノ酸であり;かつ
nは、1～10の整数である)。上述のように、結合剤への結合は、直接のものとすることも、スペーサーを介してのものとすることもできる。ある実施態様において、結合剤への結合は、PEGスペーサーを介しての該結合剤のグルタミン残基へのものである。
SP1スペーサー基は、上述の通りである。SP2スペーサー基は、上述の通りである。各(AA)n基は、上述の通りである。
SP3スペーサーは、(AA)n部位を強化基(EG)に接続する部位である。好適なSP3スペーサーとしては、アルキレンもしくはポリエーテル、又は双方を含むものが挙げられるが、これらに限定されない。SP3スペーサーの末端、すなわち、該SP3スペーサーの強化基又はAAに直接結合した部分は、コンジュゲートの化学合成の間に該強化基又はAAを該SP3スペーサーにカップリングさせる目的で用いられる反応性部位由来の部位であり得る。いくつかの例において、SP3スペーサーの末端、すなわち、該スペーサーの強化基又はAAに直接結合した部分は、コンジュゲートの化学合成の間に該強化基又はAAを該スペーサーにカップリングさせる目的で用いられる反応性部位の残基であり得る。ある実施態様において、SP3は、(AA)nのうちの1つのみのAAに連結されたスペーサーである。ある実施態様において、SP3スペーサーは、(AA)nのリジン残基の側鎖に連結される。
いくつかの実施態様において、SP3スペーサーは:
である
(式中:
RG′は、反応性基RGの強化剤EGとの反応の結果として生じる反応性基残基であり;
は、強化剤への結合であり;
は、(AA)nへの結合であり;
aは、2～8の整数であり;かつ
nは、1～4の整数である)。
(式中:
RG′は、反応性基RGの強化剤EGとの反応の結果として生じる反応性基残基であり;
aは、2～8の整数であり;かつ
nは、1～4の整数である)。
反応性基RGは、強化剤に対して1つ以上の結合を形成することができることが当業者に公知である任意の反応性基とすることができる。反応性基RGは、強化基と反応して式II又は式IIIの化合物を形成することができる部分をその構造に含む部位である。強化基へのコンジュゲーション後に、反応性基は、反応性基残基(RG′)となる。反応性基RGは、上述の任意の反応性基とすることができる。例示的な反応性基としては、結合剤と反応することができるハロアセチル、イソチオシアネート、コハク酸イミド、N-ヒドロキシコハク酸イミド、又はマレイミド部分を含むものが挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施態様において、反応性基としては、アルキンが挙げられるが、これに限定されない。ある実施態様において、該アルキンは、歪アルキンなどの、銅触媒の非存在下でアジドとの1,3-環化付加反応を受けることができるアルキンである。歪アルキンは、歪み促進アルキン-アジド環化付加(SPAAC)に適しており、シクロアルキン、例えば、シクロオクチン、及び芳香環化アルキンである。好適なアルキンとしては、ジベンゾアザシクロオクチン又は
ジベンゾシクロオクチン又は
ビアリールアザシクロオクチノン又は
二フッ素化シクロオクチン又は
置換された、例えば、フッ素化されたアルキン、アザ-シクロアルキン、ビサイクル[6.1.0]ノニン又は
及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。特に有用なアルキンとしては、
が挙げられる。
いくつかの実施態様において、リンカーは:
である
(式中:
RG'は、反応性基RGの結合剤との反応の結果として生じる反応性基残基であり;
PEGは、-NH-PEG4-C(O)-であり;
SP2は、スペーサーであり;
SP3は、(AA)nのうちの1つのAA残基に連結されたスペーサーであり;
は、結合剤への1つ以上の結合であり;
は、ペイロードへの1つ以上の結合であり;
は、強化基EGへの1つ以上の結合であり;
各AAは、アミノ酸残基であり;かつ
nは、1～10の整数である)。上述のように、結合剤への結合は、直接のものとすることも、スペーサーを介してのものとすることもできる。ある実施態様において、結合剤への結合は、PEGスペーサーを介しての該結合剤のグルタミン残基へのものである。
(式中:
RG'は、反応性基RGの結合剤との反応の結果として生じる反応性基残基であり;
PEGは、-NH-PEG4-C(O)-であり;
SP2は、スペーサーであり;
SP3は、(AA)nのうちの1つのAA残基に連結されたスペーサーであり;
各AAは、アミノ酸残基であり;かつ
nは、1～10の整数である)。上述のように、結合剤への結合は、直接のものとすることも、スペーサーを介してのものとすることもできる。ある実施態様において、結合剤への結合は、PEGスペーサーを介しての該結合剤のグルタミン残基へのものである。
ある実施態様において、リンカーは:
であるか;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はその位置異性体、もしくはその位置異性体の混合物である
(式中:
各
は、結合剤への結合であり;
各
は、ペイロードへの結合であり;
各
は、強化剤への結合であり;
各R9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各Aは、-O-、-N(H)-、
(式中、ZZは、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又は本明細書の別の場所で述べたアミノ酸の側鎖である)である)。1,3-環化付加もしくはSPAACの位置異性体又は位置異性体の混合物は、適当なアルキンで処理されたPEG-N3誘導体化抗体から誘導される。例えば、一実施態様において、リンカーは:
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はその位置異性体、もしくはその位置異性体の混合物である。さらなる例として、一実施態様において、リンカーは:
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はその位置異性体、もしくはその位置異性体の混合物である。さらなる例として、リンカーは:
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はその位置異性体、もしくはその位置異性体の混合物である。さらなる例として、一実施態様において、リンカーは:
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はその位置異性体、もしくはその位置異性体の混合物である。上述のように、結合剤への結合は、直接のものとすることも、スペーサーを介してのものとすることもできる。ある実施態様において、結合剤への結合は、PEGスペーサーを介しての該結合剤のグルタミン残基へのものである。ある実施態様において、強化剤は、親水性基である。ある実施態様において、強化剤は、シクロデキストリンである。ある実施態様において、強化基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、ヘテロアルキレニルスルホン酸、ヘテロアルキレニルタウリン、ヘテロアルキレニルリン酸もしくはホスフェート、ヘテロアルキレニルアミン(例えば、四級アミン)、又はヘテロアルキレニル糖である。ある実施態様において、糖類としては、限定するものではないが、モノサッカライド、ジサッカライド、及びポリサッカライドが挙げられる。例示的なモノサッカライドとしては、グルコース、リボース、デオキシリボース、キシロース、アラビノース、マンノース、ガラクトース、フルクトースなどが挙げられる。ある実施態様において、糖類としては、グルクロン酸などの糖酸が挙げられ、さらに、グルクロニドなどのコンジュゲートした形態(すなわち、グルクロン酸抱合によるもの)が挙げられる。例示的なジサッカライドとしては、マルトース、スクロース、ラクトース、ラクツロース、トレハロースなどが挙げられる。例示的なポリサッカライドとしては、アミロース、アミロペクチン、グリコーゲン、イヌリン、セルロースなどが挙げられる。シクロデキストリンは、当業者に公知の任意のシクロデキストリンとすることができる。ある実施態様において、シクロデキストリンは、アルファシクロデキストリン、ベータシクロデキストリン、もしくはガンマシクロデキストリン、又はそれらの混合物である。ある実施態様において、シクロデキストリンは、アルファシクロデキストリンである。ある実施態様において、シクロデキストリンは、ベータシクロデキストリンである。ある実施態様において、シクロデキストリンは、ガンマシクロデキストリンである。ある実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2(式中、nは、1、2、3、4、又は5であり、かつmは、1、2、3、4、又は5である)である。一実施態様において、アルキル又はアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)1-5SO3Hである。別の実施態様において、ヘテロアルキル又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3H(式中、nは、1、2、3、4、又は5である)である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H(式中、nは、1、2、3、4、又は5である)である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H(式中、mは、1、2、3、4、又は5である)である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2(式中、nは、1、2、3、4、又は5である)である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2(式中、nは、1、2、3、4、又は5である)である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2(式中、mは、1、2、3、4、又は5である)である。
(式中:
各
各
各
各R9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各Aは、-O-、-N(H)-、
いくつかの実施態様において、リンカーは:
であるか、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はその位置異性体、又はその位置異性体の混合物である
(式中:
各
は、結合剤への結合であり;
各
は、強化剤への結合であり;
各
は、ペイロードへの結合であり;
各R9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各Aは、-O-、-N(H)-、
(式中、ZZは、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又は本明細書の別の場所で述べたアミノ酸の側鎖である)である)。上述のように、結合剤への結合は、直接のものとすることも、スペーサーを介してのものとすることもできる。ある実施態様において、結合剤への結合は、PEGスペーサーを介しての該結合剤のグルタミン残基へのものである。ある実施態様において、強化剤は、親水性基である。ある実施態様において、強化剤は、シクロデキストリンである。ある実施態様において、強化基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、ヘテロアルキレニルスルホン酸、ヘテロアルキレニルタウリン、ヘテロアルキレニルリン酸もしくはホスフェート、ヘテロアルキレニルアミン(例えば、四級アミン)、又はヘテロアルキレニル糖である。ある実施態様において、糖類としては、限定するものではないが、モノサッカライド、ジサッカライド、及びポリサッカライドが挙げられる。例示的なモノサッカライドとしては、グルコース、リボース、デオキシリボース、キシロース、アラビノース、マンノース、ガラクトース、フルクトースなどが挙げられる。ある実施態様において、糖類としては、グルクロン酸などの糖酸が挙げられ、さらに、グルクロニドなどのコンジュゲートした形態(すなわち、グルクロン酸抱合によるもの)が挙げられる。例示的なジサッカライドとしては、マルトース、スクロース、ラクトース、ラクツロース、トレハロースなどが挙げられる。例示的なポリサッカライドとしては、アミロース、アミロペクチン、グリコーゲン、イヌリン、セルロースなどが挙げられる。シクロデキストリンは、当業者に公知の任意のシクロデキストリンとすることができる。ある実施態様において、シクロデキストリンは、アルファシクロデキストリン、ベータシクロデキストリン、もしくはガンマシクロデキストリン、又はそれらの混合物である。ある実施態様において、シクロデキストリンは、アルファシクロデキストリンである。ある実施態様において、シクロデキストリンは、ベータシクロデキストリンである。ある実施態様において、シクロデキストリンは、ガンマシクロデキストリンである。ある実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2(式中、nは、1、2、3、4、又は5であり、かつmは、1、2、3、4、又は5である)である。一実施態様において、アルキル又はアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)1-5SO3Hである。別の実施態様において、ヘテロアルキル又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3H(式中、nは、1、2、3、4、又は5である)である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H(式中、nは、1、2、3、4、又は5である)である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H(式中、mは、1、2、3、4、又は5である)である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2(式中、nは、1、2、3、4、又は5である)である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2(式中、nは、1、2、3、4、又は5である)である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2(式中、mは、1、2、3、4、又は5である)である。
(式中:
各
各
各
各R9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各Aは、-O-、-N(H)-、
いくつかの実施態様において、リンカーは:
であるか、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はその位置異性体、又はその位置異性体の混合物である
(式中:
各
は、結合剤への結合であり;
各
は、ペイロードへの結合であり;
R9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
Aは、-O-、-N(H)-、
(式中、ZZは、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又は本明細書の別の場所で述べたアミノ酸の側鎖である)である)。上述のように、結合剤への結合は、直接のものとすることも、スペーサーを介してのものとすることもできる。ある実施態様において、結合剤への結合は、PEGスペーサーを介しての該結合剤のグルタミン残基へのものである。
(式中:
各
各
R9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
Aは、-O-、-N(H)-、
いくつかの実施態様において、リンカーは:
であるか、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はその位置異性体、又はその位置異性体の混合物である
(式中:
各
は、結合剤への結合であり;
各
は、ペイロードへの結合であり;
R9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
Aは、-O-、-N(H)-,
(式中、ZZは、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又は本明細書の別の場所で述べたアミノ酸の側鎖である)である)。上述のように、結合剤への結合は、直接のものとすることも、スペーサーを介してのものとすることもできる。ある実施態様において、結合剤への結合は、PEGスペーサーを介しての該結合剤のグルタミン残基へのものである。
(式中:
各
各
R9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
Aは、-O-、-N(H)-,
いくつかの実施態様において、リンカーは:
であるか、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はその位置異性体、又はその位置異性体の混合物である
(式中:
各
は、結合剤への結合であり;
各
は、ペイロードへの結合であり;
各
は、強化基への結合であり;
各R9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各Aは、-O-、-N(H)-、
(式中、ZZは、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又は本明細書の別の場所で述べたアミノ酸の側鎖である)である)。上述のように、結合剤への結合は、直接のものとすることも、スペーサーを介してのものとすることもできる。ある実施態様において、結合剤への結合は、PEGスペーサーを介しての該結合剤のグルタミン残基へのものである。ある実施態様において、強化剤は、親水性基である。ある実施態様において、強化剤は、シクロデキストリンである。ある実施態様において、強化基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、ヘテロアルキレニルスルホン酸、ヘテロアルキレニルタウリン、ヘテロアルキレニルリン酸もしくはホスフェート、ヘテロアルキレニルアミン(例えば、四級アミン)、又はヘテロアルキレニル糖である。ある実施態様において、糖類としては、限定するものではないが、モノサッカライド、ジサッカライド、及びポリサッカライドが挙げられる。例示的なモノサッカライドとしては、グルコース、リボース、デオキシリボース、キシロース、アラビノース、マンノース、ガラクトース、フルクトースなどが挙げられる。ある実施態様において、糖類としては、グルクロン酸などの糖酸が挙げられ、さらに、グルクロニドなどのコンジュゲートした形態(すなわち、グルクロン酸抱合によるもの)が挙げられる。例示的なジサッカライドとしては、マルトース、スクロース、ラクトース、ラクツロース、トレハロースなどが挙げられる。例示的なポリサッカライドとしては、アミロース、アミロペクチン、グリコーゲン、イヌリン、セルロースなどが挙げられる。シクロデキストリンは、当業者に公知の任意のシクロデキストリンとすることができる。ある実施態様において、シクロデキストリンは、アルファシクロデキストリン、ベータシクロデキストリン、もしくはガンマシクロデキストリン、又はそれらの混合物である。ある実施態様において、シクロデキストリンは、アルファシクロデキストリンである。ある実施態様において、シクロデキストリンは、ベータシクロデキストリンである。ある実施態様において、シクロデキストリンは、ガンマシクロデキストリンである。ある実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2(式中、nは、1、2、3、4、又は5であり、かつmは、1、2、3、4、又は5である)である。一実施態様において、アルキル又はアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)1-5SO3Hである。別の実施態様において、ヘテロアルキル又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3H(式中、nは、1、2、3、4、又は5である)である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H(式中、nは、1、2、3、4、又は5である)である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H(式中、mは、1、2、3、4、又は5である)である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2(式中、nは、1、2、3、4、又は5である)である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2(式中、nは、1、2、3、4、又は5である)である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2(式中、mは、1、2、3、4、又は5である)である。
(式中:
各
各
各
各R9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各Aは、-O-、-N(H)-、
いくつかの実施態様において、リンカーは:
であるか、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はその位置異性体、又はその位置異性体の混合物である
(式中:
各
は、結合剤への結合であり;
各
は、ペイロードへの結合であり;
各R9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各Aは、-O-、-N(H)-,
(式中、ZZは、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又は本明細書の別の場所で述べたアミノ酸の側鎖である)である。上述のように、結合剤への結合は、直接のものとすることも、スペーサーを介してのものとすることもできる。ある実施態様において、結合剤への結合は、PEGスペーサーを介しての該結合剤のグルタミン残基へのものである。ある実施態様において、強化剤は、親水性基である。ある実施態様において、強化剤は、シクロデキストリンである。ある実施態様において、強化基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、ヘテロアルキレニルスルホン酸、ヘテロアルキレニルタウリン、ヘテロアルキレニルリン酸もしくはホスフェート、ヘテロアルキレニルアミン(例えば、四級アミン)、又はヘテロアルキレニル糖である。ある実施態様において、糖類としては、限定するものではないが、モノサッカライド、ジサッカライド、及びポリサッカライドが挙げられる。例示的なモノサッカライドとしては、グルコース、リボース、デオキシリボース、キシロース、アラビノース、マンノース、ガラクトース、フルクトースなどが挙げられる。ある実施態様において、糖類としては、グルクロン酸などの糖酸が挙げられ、さらに、グルクロニドなどのコンジュゲートした形態(すなわち、グルクロン酸抱合によるもの)が挙げられる。例示的なジサッカライドとしては、マルトース、スクロース、ラクトース、ラクツロース、トレハロースなどが挙げられる。例示的なポリサッカライドとしては、アミロース、アミロペクチン、グリコーゲン、イヌリン、セルロースなどが挙げられる。シクロデキストリンは、当業者に公知の任意のシクロデキストリンとすることができる。ある実施態様において、シクロデキストリンは、アルファシクロデキストリン、ベータシクロデキストリン、もしくはガンマシクロデキストリン、又はそれらの混合物である。ある実施態様において、シクロデキストリンは、アルファシクロデキストリンである。ある実施態様において、シクロデキストリンは、ベータシクロデキストリンである。ある実施態様において、シクロデキストリンは、ガンマシクロデキストリンである。ある実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2、又は-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2(式中、nは、1、2、3、4、又は5であり、かつmは、1、2、3、4、又は5である)である。一実施態様において、アルキル又はアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)1-5SO3Hである。別の実施態様において、ヘテロアルキル又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、(CH2)n-NH-(CH2)1-5SO3H(式中、nは、1、2、3、4、又は5である)である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H(式中、nは、1、2、3、4、又は5である)である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、(CH2CH2O)m-C(O)NH-(CH2)1-5SO3H(式中、mは、1、2、3、4、又は5である)である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2(式中、nは、1、2、3、4、又は5である)である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2)n-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2(式中、nは、1、2、3、4、又は5である)である。別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレニル、又はヘテロアルキレニルスルホン酸は、-(CH2CH2O)m-C(O)N((CH2)1-5C(O)NH(CH2)1-5SO3H)2(式中、mは、1、2、3、4、又は5である)である。
(式中:
各
各
各R9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
各Aは、-O-、-N(H)-,
いくつかの実施態様において、リンカーは:
であるか、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はその位置異性体、又はその位置異性体の混合物である
(式中:
各
は、結合剤への結合であり;
各
は、ペイロードへの結合であり;
R9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
Aは、-O-、-N(H)-、
(式中、ZZは、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又は本明細書の別の場所で述べたアミノ酸の側鎖である)である。上述のように、結合剤への結合は、直接のものとすることも、スペーサーを介してのものとすることもできる。ある実施態様において、結合剤への結合は、PEGスペーサーを介しての該結合剤のグルタミン残基へのものである。
(式中:
各
各
R9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
Aは、-O-、-N(H)-、
いくつかの実施態様において、リンカーは:
であるか、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性形態、又はその位置異性体、又はその位置異性体の混合物である
(式中:
各
は、結合剤への結合であり;
各
は、ペイロードへの結合であり;
R9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
Aは、-O-、-N(H)-、
(式中、ZZは、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又は本明細書の別の場所で述べたアミノ酸の側鎖である)である)。上述のように、結合剤への結合は、直接のものとすることも、スペーサーを介してのものとすることもできる。ある実施態様において、結合剤への結合は、PEGスペーサーを介しての該結合剤のグルタミン残基へのものである。
(式中:
各
各
R9は、-CH3又は-(CH2)3N(H)C(O)NH2であり;かつ
Aは、-O-、-N(H)-、
(リンカー-ペイロード)
ある実施態様において、リンカー-ペイロードは、リンカーに結合した上記式I、式Ia、式Iaa、式Iaaa、式Ib、式Ibb、及び式Ibbbのうちのいずれか1つ以上によって包含される任意の特定の化合物、プロドラッグ、又はペイロードを含み、ここで、本明細書に記載されるリンカー(複数可)は、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位を含む。特定の実施態様において、リンカーは、式I、式Ia、式Iaa、式Iaaa、式Ib、式Ibb、式Ibbb、又は式IVのうちのいずれか1つ以上における一級又は二級窒素に結合している。式IIの一実施態様において、D*が、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む生理活性化合物の残基である場合には、該生理活性化合物又はその残基は、抗炎症性生理活性化合物又はその残基である。式IIの別の実施態様において、抗炎症性生理活性化合物は、ステロイド又はその残基である。式IIの別の実施態様において、抗炎症性生理活性化合物は、LXRアゴニスト又はその残基である。一実施態様において、リンカー-ペイロードは、式IIaの構造を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である:
(式中、Lは、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位を含むリンカーであり;R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素又はアミノ酸側鎖であり;R3は、水素、アルキル、又はアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R1aに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;D*は、アシルであるか、又はヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基であり;かつnは、0、1、2、3、4、5、又は6である)。別の実施態様において、リンカー-ペイロードは、式IIaaの構造を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である:
(式中、Lは、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位を含むリンカーであり;R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテレオアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R6は、水素又はアルキルであり;D*は、アシルであるか、又はヒドロキシル、アミノ、もしくはチオールを含む生理活性化合物の残基であり;かつnは、0、1、2、3、4、又は5である)。別の実施態様において、リンカー-ペイロードは、式IIaaaの構造を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である:
(式中、Lは、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位を含むリンカーであり;R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテレオアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;D*は、アシルであるか、又はヒドロキシル、アミノ、もしくはチオールを含む生理活性化合物の残基であり;かつnは、0、1、2、3、4、又は5である)。別の実施態様において、リンカー-ペイロードは、式IIbの構造を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である:
(式中、Lは、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位を含むリンカーであり;R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素又はアミノ酸側鎖であり;R3は、水素、アルキル、又はアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R1aに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;D*は、アシルであるか、又はヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基であり;かつnは、0、1、2、3、4、5、又は6である)。別の実施態様において、リンカー-ペイロードは、式IIbbの構造を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である:
(式中、Lは、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位を含むリンカーであり;R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテレオアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R6は、水素又はアルキルであり;D*は、アシルであるか、又はヒドロキシル、アミノ、もしくはチオールを含む生理活性化合物の残基であり;かつnは、0、1、2、3、4、又は5である)。別の実施態様において、リンカー-ペイロードは、式IIbbbの構造を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である:
(式中、Lは、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位を含むリンカーであり;R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテレオアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;D*は、アシルであるか、又はヒドロキシル、アミノ、もしくはチオールを含む生理活性化合物の残基であり;かつnは、0、1、2、3、4、又は5である)。前述のIIa、IIaa、IIaaa、IIb、IIbb、及びIIbbbの実施態様のいずれかにおいて、リンカーは、
をさらに含む。一実施態様において、リンカー-ペイロードは、式IV:
の構造を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である
(式中、R1a、R1b、R2、R3、D*、及びnは、本明細書で開示される実施態様のいずれかに記載されている通りであり、SP1及びSP2は、存在する場合には、スペーサー基であり、ここで、SP1は、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位をさらに含み;各AAは、アミノ酸であり;かつpは、1～10の整数である)。一実施態様において、リンカー-ペイロードは、式IVa:
の構造を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である
(式中、R1a、R1b、R2、R3、D*、及びnは、本明細書で開示される実施態様のいずれかに記載されている通りであり、かつSP1は、存在する場合には、スペーサー基であり、ここで、SP1は、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位をさらに含み;各AAは、アミノ酸であり;かつpは、1～10の整数である)。式IV又は式IVaのある実施態様において、R1a及びR1bは、水素であり;R2は、水素又はメチルであり;R3は、水素であり;かつnは、2である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、D*は、水素である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、D*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、リンカーペイロードは、
からなる群から選択されるか;又はその医薬として許容し得る塩である。本パラグラフ内のある実施態様において、全てのジアステレオマーが、想定される。例えば、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、不定又はラセミである。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-に対して(R)-が過剰である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-に対して(S)-が過剰である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15である。
ある実施態様において、リンカー-ペイロードは、リンカーに結合した上記式I、式Ia、式Iaa、式Iaaa、式Ib、式Ibb、及び式Ibbbのうちのいずれか1つ以上によって包含される任意の特定の化合物、プロドラッグ、又はペイロードを含み、ここで、本明細書に記載されるリンカー(複数可)は、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位を含む。特定の実施態様において、リンカーは、式I、式Ia、式Iaa、式Iaaa、式Ib、式Ibb、式Ibbb、又は式IVのうちのいずれか1つ以上における一級又は二級窒素に結合している。式IIの一実施態様において、D*が、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む生理活性化合物の残基である場合には、該生理活性化合物又はその残基は、抗炎症性生理活性化合物又はその残基である。式IIの別の実施態様において、抗炎症性生理活性化合物は、ステロイド又はその残基である。式IIの別の実施態様において、抗炎症性生理活性化合物は、LXRアゴニスト又はその残基である。一実施態様において、リンカー-ペイロードは、式IIaの構造を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である:
(式中、R1a、R1b、R2、R3、D*、及びnは、本明細書で開示される実施態様のいずれかに記載されている通りであり、SP1及びSP2は、存在する場合には、スペーサー基であり、ここで、SP1は、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位をさらに含み;各AAは、アミノ酸であり;かつpは、1～10の整数である)。一実施態様において、リンカー-ペイロードは、式IVa:
(式中、R1a、R1b、R2、R3、D*、及びnは、本明細書で開示される実施態様のいずれかに記載されている通りであり、かつSP1は、存在する場合には、スペーサー基であり、ここで、SP1は、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位をさらに含み;各AAは、アミノ酸であり;かつpは、1～10の整数である)。式IV又は式IVaのある実施態様において、R1a及びR1bは、水素であり;R2は、水素又はメチルであり;R3は、水素であり;かつnは、2である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、D*は、水素である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、D*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、リンカーペイロードは、
式IV又は式IVaのある実施態様において、R1a及びR1bは、水素であり;R2は、水素、メチル、又は-CH2Phであり;R3は、水素又はアルキルであり;かつnは、1である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、D*は、水素である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、D*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、リンカー-ペイロードは、
からなる群から選択されるか;又はその医薬として許容し得る塩である。本パラグラフ内のある実施態様において、全てのジアステレオマーが、想定される。例えば、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、不定又はラセミである。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-に対して(R)-が過剰である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-に対して(S)-が過剰である。
式IV又は式IVaのある実施態様において、R1a及びR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;かつnは、1である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、D*は、水素である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、D*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、リンカー-ペイロードは、以下の構造
を有するか;又はその医薬として許容し得る塩である。本パラグラフ内のある実施態様において、全てのジアステレオマーが、想定される。例えば、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、不定又はラセミである。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-に対して(R)-が過剰である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-に対して(S)-が過剰である。
式IV又は式IVaのある実施態様において、R1aは、アルキル又はアリールアルキルであり;R1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;かつnは、1である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、D*は、水素である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、D*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、リンカー-ペイロードは、
からなる群から選択されるか;又はその医薬として許容し得る塩である。本パラグラフ内のある実施態様において、全てのジアステレオマーが、想定される。例えば、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学(又はヘミアミナール、もしくはN-アシル-N,O-アセタール、ここで、本官能基の各名称は、本件開示の全体にわたって互換的に使用される)は、不定又はラセミである。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(R)-である。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(S)-である。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(S)-に対して(R)-が過剰である。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(R)-に対して(S)-が過剰である。例えば、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、不定又はラセミである。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-に対して(R)-が過剰である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-に対して(S)-が過剰である。
式IV又は式IVaのある実施態様において、R1aは、アルキレンであり、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;かつnは、1である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、D*は、水素である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、D*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、リンカー-ペイロードは、
からなる群から選択されるか;又はその医薬として許容し得る塩である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、リンカー-ペイロードは、以下の構造
を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である。本パラグラフ内のある実施態様において、全てのジアステレオマーが、想定される。例えば、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学(又はヘミアミナール、もしくはN-アシル-N,O-アセタール、ここで、本官能基の各名称は、本件開示の全体にわたって互換的に使用される)は、不定又はラセミである。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(R)-である。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(S)-である。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(S)-に対して(R)-が過剰である。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(R)-に対して(S)-が過剰である。例えば、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、不定又はラセミである。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-に対して(R)-が過剰である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-に対して(S)-が過剰である。
式IV又は式IVaのある実施態様において、R1a及びR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、水素であり;かつnは、1である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、D*は、水素である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、D*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、リンカー-ペイロードは、以下の構造
を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である。本パラグラフ内のある実施態様において、全てのジアステレオマーが、想定される。
式IV又は式IVaのある実施態様において、R1a及びR1bは、水素であり;R2は、水素又は-CH2Phであり;R3は、水素であり;かつnは、4である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、D*は、水素である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、D*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、リンカー-ペイロードは、
からなる群から選択されるか;又はその医薬として許容し得る塩である。本パラグラフ内のある実施態様において、全てのジアステレオマーが、想定される。例えば、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、不定又はラセミである。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-に対して(R)-が過剰である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-に対して(S)-が過剰である。
式IV又は式IVaのある実施態様において、R1a及びR1bは、水素であり;R2は、水素又は-CH2OHであり;R3は、水素であり;かつnは、6である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、D*は、水素である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、D*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、リンカー-ペイロードは、以下の構造
を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である。本パラグラフ内のある実施態様において、全てのジアステレオマーが、想定される。
式IV又は式IVaのある実施態様において、R1a及びR1bは、水素であり;R2は、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R3に結合して6員のヘテロシクリルを形成し;R3は、アルキレンであって、ここで、該アルキレンはさらに、R2に結合して6員のヘテロシクリルを形成し;かつnは、1である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、D*は、水素である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、D*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、リンカー-ペイロードは、以下の構造
を有するか;又はその医薬として許容し得る塩である。
ある実施態様において、別のリンカー-ペイロードが、想定される。式IIbのある実施態様において、R1a及びR1bは、水素であり;R3は、水素であり;かつnは、0である。式IIbの別の実施態様において、D*は、水素である。式IIbの別の実施態様において、D*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である。式IV又は式IVaのある実施態様において、R1a及びR1bは、水素であり;R2は、水素であり;R3は、アルキルであり;R4は、アルキルであり;かつnは、1である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、D*は、水素である。式IV又は式IVaの別の実施態様において、D*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である。想定される例示的なリンカー-ペイロードとしては、限定するものではないが、
が挙げられる。
(コンジュゲート/抗体-薬物コンジュゲート(ADC))
本明細書で提供されるのは、抗体又はその抗原結合断片であって、該抗体が、本明細書に記載される式I、式Ia、式Iaa、式Iaaa、式Ib、式Ibb、式Ibbb、式II、式IIa、式Iaa、式Iaaa、式IIb、式IIbb、式IIbbb、及び/又は式IVのうちの1つ以上の化合物にコンジュゲートされている、前記抗体又はその抗原結合断片である。式IIIの一実施態様において、D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む抗炎症性生理活性化合物の残基である。式IIIの別の実施態様において、抗炎症性生理活性化合物は、ステロイド又はその残基である。式IIIの別の実施態様において、抗炎症性生理活性化合物は、LXRアゴニスト又はその残基である。
本明細書で提供されるのは、抗体又はその抗原結合断片であって、該抗体が、本明細書に記載される式I、式Ia、式Iaa、式Iaaa、式Ib、式Ibb、式Ibbb、式II、式IIa、式Iaa、式Iaaa、式IIb、式IIbb、式IIbbb、及び/又は式IVのうちの1つ以上の化合物にコンジュゲートされている、前記抗体又はその抗原結合断片である。式IIIの一実施態様において、D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む抗炎症性生理活性化合物の残基である。式IIIの別の実施態様において、抗炎症性生理活性化合物は、ステロイド又はその残基である。式IIIの別の実施態様において、抗炎症性生理活性化合物は、LXRアゴニスト又はその残基である。
本明細書で提供されるのは、式IIIaのコンジュゲートである:
(式中、Lは、リンカーであり;BAは、結合剤であり;R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素又はアミノ酸側鎖であり;R3は、水素、アルキル、又はアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R1aに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;D*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基であり;nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;かつkは、1～30の整数である)。別の実施態様において、提供されるのは、式IIIaaのコンジュゲートである:
(式中、Lは、リンカーであり;BAは、結合剤であり;R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R6は、水素又はアルキルであり;D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む生理活性化合物の残基であり;nは、0、1、2、3、4、又は5であり;かつkは、1～30の整数である)。別の実施態様において、提供されるのは、式IIIaaaのコンジュゲートである:
(式中、Lは、リンカーであり;BAは、結合剤であり;R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む生理活性化合物の残基であり;nは、0、1、2、3、4、又は5であり;かつkは、1～30の整数である)。また、本明細書で提供されるのは、式IIIbのコンジュゲートである:
(式中、Lは、リンカーであり;BAは、結合剤であり;R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素又はアミノ酸側鎖であり;R3は、水素、アルキル、又はアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R1aに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;D*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基であり;nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;かつkは、1～30の整数である)。別の実施態様において、提供されるのは、式IIIbbのコンジュゲートである:
(式中、Lは、リンカーであり;BAは、結合剤であり;R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R6は、水素又はアルキルであり;D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む生理活性化合物の残基であり;nは、0、1、2、3、4、又は5であり;かつkは、1～30の整数である)。別の実施態様において、提供されるのは、式IIIbbbのコンジュゲートである:
(式中、Lは、リンカーであり;BAは、結合剤であり;R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む生理活性化合物の残基であり;nは、0、1、2、3、4、又は5であり;かつkは、1～30の整数である)。また、本明細書で提供されるのは、式Vのコンジュゲートである:
(式中、BA、R1a、R1b、R2、R3、D*、n、及びkは、本明細書で開示される実施態様のいずれかに記載されている通りであり、SP1及びSP2は、存在する場合には、スペーサー基であり、ここで、SP1は、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位をさらに含み;各AAは、アミノ酸であり;かつpは、1～10の整数である)。式Vのある実施態様において、結合剤は、式H2N-LL-X(式中、LLは、以下
二価のポリエチレングリコール(PEG)基;
-(CH2)n-;
-(CH2CH2O)n-(CH2)p-;
-(CH2)n-N(H)C(O)-(CH2)m-;
-(CH2CH2O)n-N(H)C(O)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-;
-(CH2)n-C(O)N(H)-(CH2)m-;
-(CH2CH2O)n-C(O)N(H)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-;
-(CH2)n-N(H)C(O)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-;
-(CH2CH2O)n-N(H)C(O)-(CH2)m-;
-(CH2)n-C(O)N(H)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-;及び
-(CH2CH2O)n-C(O)N(H)-(CH2)m-、
(式中、
nは、1～12から選択される整数であり;
mは、0～12から選択される整数であり;
pは、0～2から選択される整数である)
からなる群から選択される二価のリンカーであり;かつ
Xは、-SH、-N3、-C≡CH、-C(O)H、テトラゾール、
からなる群から選択される)
による一級アミン化合物で修飾された抗体である。式Vの別の実施態様において、前記結合剤は、以下の構造
を有する一級アミンで修飾された抗体である。式Vの別の実施態様において、化合物は、以下
(式中、kは、1、2、3、又は4である)
からなる群から選択される。本パラグラフ内のある実施態様において、全てのジアステレオマーが、想定される。例えば、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学(又はヘミアミナール、もしくはN-アシル-N,O-アセタール、ここで、本官能基の各名称は、本件開示の全体にわたって互換的に使用される)は、不定又はラセミである。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(R)-である。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(S)-である。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(S)-に対して(R)-が過剰である。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(R)-に対して(S)-が過剰である。例えば、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、不定又はラセミである。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-に対して(R)-が過剰である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-に対して(S)-が過剰である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。
二価のポリエチレングリコール(PEG)基;
-(CH2)n-;
-(CH2CH2O)n-(CH2)p-;
-(CH2)n-N(H)C(O)-(CH2)m-;
-(CH2CH2O)n-N(H)C(O)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-;
-(CH2)n-C(O)N(H)-(CH2)m-;
-(CH2CH2O)n-C(O)N(H)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-;
-(CH2)n-N(H)C(O)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-;
-(CH2CH2O)n-N(H)C(O)-(CH2)m-;
-(CH2)n-C(O)N(H)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-;及び
-(CH2CH2O)n-C(O)N(H)-(CH2)m-、
(式中、
nは、1～12から選択される整数であり;
mは、0～12から選択される整数であり;
pは、0～2から選択される整数である)
からなる群から選択される二価のリンカーであり;かつ
Xは、-SH、-N3、-C≡CH、-C(O)H、テトラゾール、
による一級アミン化合物で修飾された抗体である。式Vの別の実施態様において、前記結合剤は、以下の構造
からなる群から選択される。本パラグラフ内のある実施態様において、全てのジアステレオマーが、想定される。例えば、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学(又はヘミアミナール、もしくはN-アシル-N,O-アセタール、ここで、本官能基の各名称は、本件開示の全体にわたって互換的に使用される)は、不定又はラセミである。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(R)-である。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(S)-である。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(S)-に対して(R)-が過剰である。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(R)-に対して(S)-が過剰である。例えば、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、不定又はラセミである。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-に対して(R)-が過剰である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-に対して(S)-が過剰である。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。
ある実施態様において、式III、式IIIa、式IIIaa、式IIIaaa、式IIIb、式IIIbb、式IIIbbb、及び/又は式Vは、抗体又はその抗原結合断片を含む抗体-薬物コンジュゲートであって、該抗体又はその抗原結合断片が、式I、式Ia、式Iaa、式Iaaa、式Ib、式Ibb、式Ibbb、式II、式IIa、式IIaa、式IIaaa、式IIb、式IIbb、及び/又はIIbbbの化合物にコンジュゲートされている、前記抗体-薬物コンジュゲートである。式III、式IIIa、式IIIaa、式IIIaaa、式IIIb、式IIIbb、式IIIbbb、及び/又は式Vの別の実施態様において、抗体-薬物コンジュゲートは、以下
からなる群から選択される。本パラグラフ内のある実施態様において、全てのジアステレオマーが、想定される。例えば、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学(又はヘミアミナール、もしくはN-アシル-N,O-アセタール、ここで、本官能基の各名称は、本件開示の全体にわたって互換的に使用される)は、不定又はラセミである。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(R)-である。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(S)-である。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(S)-に対して(R)-が過剰である。さらなる例として、一実施態様において、ヘミアミナールエーテルでの立体化学は、(R)-に対して(S)-が過剰である。例えば、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、不定又はラセミである。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(S)-に対して(R)-が過剰である。さらなる例として、一実施態様において、アセタールでの立体化学は、(R)-に対して(S)-が過剰である。
式III、式IIIa、式IIIaa、式IIIaaa、式IIIb、式IIIbb、又は式IIIbbbの一実施態様において、BAは、抗体又はその抗原結合断片である。式III、式IIIa、式IIIaa、式IIIaaa、式IIIb、式IIIbb、又は式IIIbbbの別の実施態様において、BAは、コンジュゲーションのために使用される少なくとも1つのグルタミン残基を含むトランスグルタミナーゼ修飾抗体又はその抗原結合断片である。式III、式IIIa、式IIIaa、式IIIaaa、式IIIb、式IIIbb、又は式IIIbbbの別の実施態様において、BAは、コンジュゲーションのために使用される少なくとも2つのグルタミン残基を含むトランスグルタミナーゼ修飾抗体又はその抗原結合断片である。式III、式IIIa、式IIIaa、式IIIaaa、式IIIb、式IIIbb、又は式IIIbbbの別の実施態様において、BAは、コンジュゲーションのために使用される少なくとも4つのグルタミン残基を含むトランスグルタミナーゼ修飾抗体又はその抗原結合断片である。式III、式IIIa、式IIIaa、式IIIaaa、式IIIb、式IIIbb、又は式IIIbbbの別の実施態様において、BAは、コンジュゲーションが、2つのQ295残基でのものであり;かつkが、2である、トランスグルタミナーゼ修飾抗体又はその抗原結合断片である。式III、式IIIa、式IIIaa、式IIIaaa、式IIIb、式IIIbb、又は式IIIbbbの別の実施態様において、BAは、コンジュゲーションが、2つのQ295残基及び2つのN297Q残基でのものであり;かつkが、4である、トランスグルタミナーゼ修飾抗体又はその抗原結合断片である。
ある実施態様において、他の抗体-薬物コンジュゲートが、想定される。想定される例示的な抗体-薬物コンジュゲートとしては、限定するものではないが、
又はそれらの混合物;
又はそれらの混合物;
又はそれらの混合物が挙げられる。本パラグラフの実施態様のいずれかにおいて、z又はkは、1、2、3、又は4である。
(化合物、プロドラッグ、又はペイロード、及びリンカー-ペイロードを調製する方法)
本明細書で提供される化合物は、当業者にとって明らかな任意の方法で調製、単離、又は入手することができる。例示的な調製方法は、以下の実施例で詳細に記載される。ある実施態様において、本明細書で提供される化合物は、一般的に、スキームA～H、J、及びKによって調製することができる。以下の例示的な調製スキームにおいて、R1a、R1b、R2、R3、R4、D*、及びnは、本明細書に記載される式との関連で説明される通りである。
本明細書で提供される化合物は、当業者にとって明らかな任意の方法で調製、単離、又は入手することができる。例示的な調製方法は、以下の実施例で詳細に記載される。ある実施態様において、本明細書で提供される化合物は、一般的に、スキームA～H、J、及びKによって調製することができる。以下の例示的な調製スキームにおいて、R1a、R1b、R2、R3、R4、D*、及びnは、本明細書に記載される式との関連で説明される通りである。
(スキームA. 例示的な調製スキーム)
スキームAにおいて、アミノ酸は、酸化的に脱炭酸され、その後、ペイロード(HO-D*)で置換された。その後、ペイロード誘導体は、さらなるペプチドホモログ化を受けた。
(スキームB. 例示的な調製スキーム)
スキームBにおいて、アミノ酸誘導体を、酸化的に脱炭酸させ、それに続き、ペイロード(HO-D*)とカップリングさせた。
(スキームC. 例示的な調製スキーム)
スキームCにおいて、リンカー-ペイロードを、p-ニトロフェニル カーボネートを用いて組み立てた。
(スキームD. 例示的な調製スキーム)
また、スキームDは、別のリンカー-ペイロード合成を示す。ジペプチド誘導体を、ペプチドカップリング条件下でホモログ化し、それに続き、脱保護した。N-ヒドロキシコハク酸イミドエステルとのトリペプチドカップリングを行うと、図示されるベンジルアルコールが得られた。該ベンジルアルコールを、p-ニトロフェニル カーボネートに変換し、それを、ペイロードで処理すると、最後から2番目のリンカー-ペイロードが得られた。最後に加水分解を行うと、図示されるリンカー-ペイロードが得られた。
(スキームE. 例示的な調製スキーム)
スキームEは、さらに別のリンカー-ペイロード合成を示す。トリペプチド誘導体を、N-ヒドロキシコハク酸イミドエステルカップリングさせて、図示されているもののようなカルボン酸を得た。該カルボン酸を活性化し、ペイロードとカップリングさせた。
(スキームF. 例示的な調製スキーム)
別のリンカー-ペイロードを、スキームFにより合成した。保護されたペンタペプチドを、ペプチドカップリング条件下ペイロードにカップリングさせ、その後、脱保護した。それに続くカルボン酸とのペプチドカップリングによって、図示されているリンカー-ペイロードを得た。
(スキームG. 例示的な調製スキーム)
さらに別のリンカー-ペイロードを、スキームGにより合成した。ペイロードを、N-ヒドロキシコハク酸イミドエステルにカップリングさせた。
(スキームH. 例示的な調製スキーム)
スキームHにおいて、複数のリンカー-ペイロードの合成を示す。ペイロードを、保護されたp-ニトロフェニル カーボネートにカップリングさせ、それに続き、脱保護を行った。ペプチドのホモログ化によって、(R)-又は(S)-アミノ酸を末端に有するリンカー-ペイロード中間体を得た。これらの末端アミノ酸を、対応するカルボン酸から誘導されたN-ヒドロキシコハク酸イミドエステルにカップリングさせて、図示されるリンカー-ペイロードを得た。
(スキームJ. 例示的な調製スキーム)
スキームJは、抗体又はその抗原結合断片へのリンカー-ペイロードの一般的なコンジュゲーションを示す。抗体又はその抗原結合断片を、トランスグルタミナーゼによって修飾して、アルキンとのクリックケミストリーへの関与に有用な末端アジドを組み込む。従って、好適なリンカー-ペイロードが、該抗体又はその抗原結合断片にコンジュゲートされる。
本明細書に記載されるコンジュゲートは、本明細書に記載されるリンカー-ペイロードを、結合剤、例えば、抗体と、標準的なコンジュゲーション条件下でカップリングすることによって合成することができる(例えば、その全体が引用により本明細書に組み込まれているDoroninaらの文献、Nature Biotechnology 2003, 21, 778を参照されたい)。結合剤が、抗体である場合、該抗体を、該抗体の1つ以上のシステイン又はリジン残基を介してリンカー-ペイロードに連結してもよい。リンカー-ペイロードは、例えば、抗体を還元剤、例えば、ジチオテリトール(dithiotheritol)に曝して該抗体のジスルフィド結合を切断し、還元された抗体を、例えば、ゲル濾過によって精製し、それに続き、該抗体を、適当な反応性部位、例えば、マレイミド基を含有するリンカー-ペイロードで処理することによってシステイン残基に連結することができる。適当な溶媒としては、水、DMA、DMF、及びDMSOが挙げられるが、これらに限定されない。反応性基、例えば、活性化エステル又は酸ハロゲン化物基を含有するリンカー-ペイロードを、抗体のリジン残基に連結させることができる。適当な溶媒としては、水、DMA、DMF、及びDMSOが挙げられるが、これらに限定されない。コンジュゲートは、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、透析、及び限外濾過/透析濾過を含む公知のタンパク質技術を用いて精製することができる。
結合剤、例えば、抗体を、クリックケミストリー反応によってコンジュゲートすることもできる。該クリックケミストリー反応のいくつかの実施態様において、リンカー-ペイロードは、アジドとの位置異性体的1,3-環化付加反応を受けることができる反応性基、例えば、アルキンを含む。そのような適当な反応性基は、上で述べられている。抗体は、1つ以上のアジド基を含む。そのような抗体としては、例えば、アジド-ポリエチレングリコール基で官能化された抗体が挙げられる。ある実施態様において、そのような官能化抗体は、酵素トランスグルタミナーゼの存在下で、少なくとも1つのグルタミン残基、例えば、重鎖Gln295を有する抗体を、一級アミン化合物で処理することによって誘導される。ある実施態様において、そのような官能化抗体は、酵素トランスグルタミナーゼの存在下で、少なくとも1つのグルタミン残基、例えば、重鎖Gln297を有する抗体を、一級アミン化合物で処理することによって誘導される。そのような抗体としては、Asn297Gln(N297Q)変異体が挙げられる。ある実施態様において、そのような官能化抗体は、酵素トランスグルタミナーゼの存在下で、少なくとも2つのグルタミン残基、例えば、重鎖Gln295及び重鎖Gln297を有する抗体を、一級アミン化合物で処理することによって誘導される。そのような抗体としては、Asn297Gln(N297Q)変異体が挙げられる。ある実施態様において、抗体は、合計で2つ又は合計で4つのグルタミン残基に対して本段落に記載されているように2本の重鎖を有する。
ある実施態様において、抗体は、各重鎖に1つである2つのグルタミン残基を含む。特定の実施態様において、抗体は、各重鎖にQ295残基を含む。さらなる実施態様において、抗体は、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、又はそれを超えるグルタミン残基を含む。これらのグルタミン残基は、重鎖、軽鎖、又は重鎖及び軽鎖の双方に存在することができる。これらのグルタミン残基は、野生型の残基、又は改変された残基とすることができる。該抗体は、標準的な技術により調製することができる。
当業者は、抗体が、多くの場合、重鎖配列における残基Q295の近くの残基N297でグリコシル化されていることを認識しているであろう。残基N297でのグリコシル化は、残基Q295でトランスグルタミナーゼと干渉することがある(Dennlerらの文献、上記)。従って、有利な実施態様において、抗体は、グリコシル化されていない。ある実施態様において、抗体は、脱グリコシル化型又はアグリコシル化型である。特定の実施態様において、抗体重鎖は、N297変異を有する。換言すれば、抗体は、もはや297位にアスパラギン残基を有しないように変異している。特定の実施態様において、抗体重鎖は、N297Q変異を有する。そのような抗体は、グリコシル化配列を除去又は無効化する部位特異的変異誘発によってか、グルタミン残基を干渉するグリコシル化部位又は任意の他の干渉する構造以外の部位に挿入する部位特異的変異誘発によって調製することができる。また、そのような抗体は、天然起源又は人工起源より単離することができる。
その後、グリコシル化を妨害しない抗体を、一級アミン化合物と反応させるか又はそれで処理する。ある実施態様において、アグリコシル化された抗体を、一級アミン化合物と反応させるか又はそれで処理して、グルタミニル修飾抗体を生じさせる。ある実施態様において、脱グリコシル化された抗体を、一級アミン化合物と反応させるか又はそれで処理して、グルタミニル修飾抗体を生じさせる。
前記一級アミンは、トランスグルタミナーゼの存在下でグルタミン残基と共有結合を形成することができる任意の一級アミンとすることができる。有用な一級アミンは、本明細書に記載されている。トランスグルタミナーゼは、当業者によって適当であるとみなされる任意のトランスグルタミナーゼとすることができる。ある実施態様において、トランスグルタミナーゼは、一級アミン化合物上の遊離のアミン基とグルタミン残基の側鎖上のアシル基との間のイソペプチド結合の形成を触媒する酵素である。トランスグルタミナーゼは、タンパク質-グルタミン-γ-グルタミルトランスフェラーゼとしても知られる。特定の実施態様において、トランスグルタミナーゼは、EC 2.3.2.13として分類される。トランスグルタミナーゼは、適当であるとみなされる任意の起源由来のものとすることができる。ある実施態様において、トランスグルタミナーゼは、微生物のものである。有用なトランスグルタミナーゼが、ストレプトマイセス・モバラエンス(Streptomyces mobaraense)、ストレプトマイセス・シナモネウム(Streptomyces cinnamoneum)、ストレプトマイセス・グリセオカルネウム(Streptomyces griseo-carneum)、ストレプトマイセス・ラベンデュラエ(Streptomyces lavendulae)、及びバチルス・スブチリス(Bacillus subtilis)から単離されている。哺乳動物のトランスグルタミナーゼを含む非微生物由来のトランスグルタミナーゼも、使用することができる。ある実施態様において、トランスグルタミナーゼを、熟練した専門家によって適当であるとみなされる任意の技術によって生産することができ、又は任意の起源から入手することができる。特定の実施態様において、トランスグルタミナーゼは、商業的な供給源から入手される。
特定の実施態様において、前記一級アミン化合物は、トランスグルタミネーション後にさらなる反応をすることができる反応性基を含む。これらの実施態様において、グルタミニル修飾抗体を、反応性ペイロード化合物又は反応性リンカー-ペイロード化合物と反応させ又はそれで処理して、抗体-ペイロードコンジュゲートを生成させることができる。ある実施態様において、一級アミン化合物は、アジドを含む。
ある実施態様において、グルタミニル修飾抗体を、反応性リンカー-ペイロードと反応させ又はそれで処理して、抗体-リンカー-ペイロードコンジュゲートを生成させる。該反応は、当業者によって適当であるとみなされる条件下で進行し得る。ある実施態様において、グルタミニル修飾抗体とリンカー-ペイロード化合物との間に結合を形成させるのに適した条件下で、グルタミニル修飾抗体を、反応性リンカー-ペイロード化合物と接触させる。適当な反応条件は、当業者に周知である。例示的な反応は、後述の実施例において提供される。従って、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載されるような結合剤を、同じく本明細書に記載されるようなリンカー-ペイロードと接触させることを含む抗体-薬物コンジュゲートを調製する方法である。
(医薬組成物及び治療の方法)
本明細書で提供されるのは、治療的又は予防的有効量の本明細書に開示される化合物のうちの1種以上、例えば、本明細書で提供される式の化合物のうちの1種以上を投与することを含む、疾患、病態、又は障害を治療及び予防する方法である。疾患、障害、及び/又は病態としては、本明細書に列記される抗原に関連するものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供されるのは、治療的又は予防的有効量の本明細書に開示される化合物のうちの1種以上、例えば、本明細書で提供される式の化合物のうちの1種以上を投与することを含む、疾患、病態、又は障害を治療及び予防する方法である。疾患、障害、及び/又は病態としては、本明細書に列記される抗原に関連するものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される化合物は、単独で又は1種以上の追加の治療薬剤と一緒に投与することができる。1種以上の追加の治療薬剤は、本明細書に記載される化合物の投与の直前に、それと同時に、又はその直後に投与することができる。また、本開示は、本明細書に記載される化合物のいずれかを、1種以上の追加の治療薬剤と組み合わせて含む医薬組成物、及びそのような組合せを、それを必要としている対象に投与することを含む治療の方法を含む。
適当な追加の治療薬剤としては:第2のグルココルチコイド、ステロイド、LXRモジュレーター、炎症性治療薬剤、自己免疫性治療薬剤、ホルモン、生物製剤、又はモノクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない。また、適当な治療薬剤としては、本明細書に記載される化合物の任意の医薬として許容し得る塩、酸、又は誘導体も挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される化合物を、抗ウイルス薬、抗生物質、鎮痛薬、コルチコステロイド、ステロイド、酸素、抗酸化剤、COX阻害剤、心臓保護剤、金属キレート剤、IFN-ガンマ、及び/又はNSAIDと組み合わせて投与及び/又は共製剤化することもできる。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施態様において、複数用量の本明細書に記載される化合物(又は本明細書に記載される化合物と本明細書において触れられた追加の治療薬剤のうちのいずれかとの組合せを含む医薬組成物)を、規定の時間経過にわたって対象に投与し得る。本開示のこの実施態様による方法は、対象に、複数用量の本明細書に記載される化合物を順次投与することを含む。本明細書で使用される場合、「順次投与すること」は、各用量の化合物が、異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、数時間、数日、数週、又は数か月)で区切られた異なる日に、対象に投与されることを意味する。本開示は、患者に、本明細書に記載される化合物の単回の初期用量、それに続く、1回以上の該化合物の第2用量、及び任意に、それに続く1回以上の該化合物の第3用量を順次投与することを含む方法を含む。
「初期用量」、「第2用量」、及び「第3用量」という用語は、本明細書に記載される化合物の投与の時系列を指す。従って、「初期用量」は、治療レジメンの開始時に投与される用量(別名、「ベースライン用量」)であり;「第2用量」は、初期用量の後に投与される用量であり;「第3用量」は、第2用量の後に投与される用量である。初期、第2、及び第3用量は全て、同じ量の本明細書に記載される化合物を含有してもよいが、通常、投与の頻度の観点から互いに異なり得る。ある実施態様において、初期、第2、及び/又は第3用量に含まれる化合物の量は、治療の過程で互いに異なる(例えば、必要に応じて上方又は下方調整される)。ある実施態様において、2回以上(例えば、2、3、4、又は5回)の用量が、治療レジメンの初めに「ローディング用量」として投与され、それに続き、より低い頻度で投与される後続用量(例えば、「維持用量」)が投与される。
本開示のある例示的な実施態様において、各第2及び/又は第3用量は、直前の用量の1～26週間(例えば、1、11/2、2、21/2、3、31/2、4、41/2、5、51/2、6、61/2、7、71/2、8、81/2、9、91/2、10、101/2、11、111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2、15、151/2、16、161/2、17、171/2、18、181/2、19、191/2、20、201/2、21、211/2、22、221/2、23、231/2、24、241/2、25、251/2、26、261/2週間、又はそれより長い期間)後に投与される。本明細書で使用される「直前の用量」という語句は、複数回の投与の連続において、間に別の用量を挟むことなく該連続においてそのまさに次の用量の投与の前に患者に投与されている化合物の用量を意味する。
本開示のこの実施態様による方法は、患者に、任意の数の第2及び/又は第3用量の化合物を投与することを含み得る。例えば、ある実施態様において、単一の第2用量のみが患者に投与される。別の実施態様において、2回以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8回、又はそれより多く)の第2用量が患者に投与される。同様に、ある実施態様において、単一の第3用量のみが患者に投与される。別の実施態様において、2回以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8回、又はそれより多く)の第3用量が患者に投与される。投与レジメンは、特定の対象の生涯にわたって無期限に、又はそのような治療がもはや治療的に必要でなくなるかもしくは有益でなくなるまで実施することができる。
複数の第2用量を含む実施態様において、各第2用量は、他の第2用量と同じ頻度で投与されてもよい。例えば、各第2用量は、患者に、直前の用量から1～2週間後又は1～2カ月後に投与されてもよい。同様に、複数の第3用量を含む実施態様において、各々の第3用量は、他の第3用量と同じ頻度で投与されてもよい。例えば、各々の第3用量は、患者に、直前の用量から2～12週間後に投与されてもよい。本開示のある実施態様において、第2及び/又は第3用量が患者に投与される頻度は、治療レジメンの間で異なり得る。投与の頻度はまた、臨床検査後の個々の患者の必要性に応じて、医師により、治療の過程で調整されてもよい。
本開示には、2～6回のローディング用量が、第1の頻度(例えば、週に1回、2週間毎に1回、3週間毎に1回、月に1回、2カ月毎に1回など)で患者に投与され、それに続き、2回以上の維持用量がより低い頻度で患者に投与される投与レジメンが含まれる。例えば、本開示のこの実施態様によれば、ローディング用量が月に1回の頻度で投与される場合、維持用量は、6週間毎に1回、2カ月毎に1回、3カ月毎に1回などで、患者に投与されてもよい。
本開示は、本明細書に記載される化合物及び/又はコンジュゲート、例えば、式I、式Ia、式Iaa、式Iaaa、式Ib、式Ibb、式Ibbb、式II、式IIa、式IIaa、式IIaaa、式IIb、式IIbb、式IIbbb、式III、式IIIa、式IIIaa、式IIIaaa、式IIIb、式IIIbb、式IIIbbb、式IV、及び/又は式Vの化合物の医薬組成物、例えば、本明細書に記載される化合物、その塩、立体異性体、位置異性体、多形、並びに医薬として許容し得る担体、希釈剤、及び/又は賦形剤を含む組成物を含む。適当な担体、希釈剤、及び賦形剤の例としては、適切な組成物pHの維持のためのバッファー(例えば、クエン酸バッファー、コハク酸バッファー、酢酸バッファー、リン酸バッファー、乳酸バッファー、シュウ酸バッファーなど)、キャリアタンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、生理食塩水、ポリオール(例えば、トレハロース、スクロース、キシリトール、ソルビトールなど)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート80、ポリオキソレートなど)、抗微生物剤、及び抗酸化剤が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、提供されるのは、式I、式Ia、式Iaa、式Iaaa、式Ib、式Ibb、式Ibbb、式II、式IIa、式IIaa、式IIaaa、式IIb、式IIbb、式IIbbb、式III、式IIIa、式IIIaa、式IIIaaa、式IIIb、式IIIbb、式IIIbbb、式IV、及び/又は式Vのいずれかの化合物、及び医薬として許容し得る賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、疾患、障害、又は病態を治療する方法であって、該障害を有する患者に、治療的有効量の本明細書に記載される化合物又はその医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、疾患、障害、又は病態を治療する方法であって、該障害を有する患者に、治療的有効量の式I、式Ia、式Iaa、式Iaaa、式Ib、式Ibb、式Ibbb、式II、式IIa、式IIaa、式IIaaa、式IIb、式IIbb、式IIbbb、式III、式IIIa、式IIIaa、式IIIaaa、式IIIb、式IIIbb、式IIIbbb、式IV、及び/もしくは式Vの化合物、又はその医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、グルココルチコイド受容体と関連する疾患、障害、又は病態を治療する方法であって、式I、式Ia、式Iaa、式Iaaa、式Ib、式Ibb、式Ibbb、式II、式IIa、式IIaa、式IIaaa、式IIb、式IIbb、式IIbbb、式III、式IIIa、式IIIaa、式IIIaaa、式IIIb、式IIIbb、式IIIbbb、式IV、及び/又は式Vの化合物を、該疾患、障害、又は病態、及びそれらの組合せを有する患者に投与することを含む、前記方法である。
本開示は、治療的有効量の本明細書で開示される化合物のうちの1つ以上を投与することを含む、ある特定の障害又は病態を予防する方法を含む(すなわち、予防的使用)。例としては、CD3二重特異性抗体、及びCAR T細胞などの養子細胞療法、IL-2全身投与のサイトカイン放出症候群、移植片対宿主病、並びに術後の嘔気及び嘔吐を予防することが挙げられるが、これらに限定されない。また、例としては、アレムツズマブ、ムロモナブ、リツキシマブ、トシツズマブ、及び免疫刺激が意図される作用機序の一部であろうアゴニスト抗体などの治療用抗体も挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、疾患、障害、又は病態は、これらに限定されないが、喘息、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、薬物過敏症反応、アナフィラキシー性鼻炎、通年性又は季節性アレルギー性鼻炎、及び血清病を含むアレルギー状態;これらに限定されないが、皮膚そう痒、脂漏性皮膚炎、神経皮膚炎、水疱性疱疹状皮膚炎、剥脱性紅皮症、菌状息肉症、天疱瘡、及び重篤な多形紅斑(スティーブンス・ジョンソン症候群)を含む皮膚科学的疾患及び病態;これらに限定されないが、原発性又は続発性の副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、がんに伴う高カルシウム血症、及び非化膿性甲状腺炎を含む内分泌障害;胃腸疾患;これらに限定されないが、後天性(自己免疫性)溶血性貧血、先天性(赤血球系)低形成性貧血(ダイアモンド・ブラックファン貧血)、成人の特発性血小板減少性紫斑病、赤芽球癆、及び続発性血小板減少症を含む血液障害;旋毛虫症;クモ膜下ブロック又は切迫ブロックを伴う結核性髄膜炎;これらに限定されないが、白血病及びリンパ腫を含む腫瘍性疾患;これらに限定されないが、多発性硬化症の急性増悪、原発性又は転移性の脳腫瘍、開頭手術、又は頭部損傷に伴う大脳浮腫を含む神経系障害;これらに限定されないが、交感性眼炎、側頭動脈炎、ブドウ膜炎、及び局所コルチコステロイドに無応答性の眼部炎症状態を含む眼科疾患;これらに限定されないが、多尿、又は特発性ネフローゼ症候群における蛋白尿症又は紅斑性狼瘡を原因とするものの寛解を誘導するためのものを含む腎疾患;これらに限定されないが、ベリリウム症、適切な抗結核化学療法と並行して用いられる場合の電撃性もしくは播種性肺結核、特発性好酸球性肺炎、症候性サルコイドーシスを含む呼吸器疾患;並びにこれらに限定されないが、急性痛風性関節炎、急性リウマチ性心炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ(若年性関節リウマチを含む)における短期的投与のための補助的療法としての使用(患者を急性エピソード又は増悪を切り抜けさせるため)、及び、皮膚筋炎、多発性筋炎、及び全身性エリテマトーデスにおける使用のためを含むリウマチ性障害である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、本明細書に記載されるステロイドペイロード又はそのコンジュゲートを投与することを含む、自己免疫疾患、アレルギー、関節炎、喘息、呼吸障害、血液障害、がん、膠原病、結合組織障害、皮膚疾患、眼疾患、内分泌の問題、免疫学的疾患、炎症性疾患、腸障害、胃腸疾患、神経障害、臓器移植状態、リウマチ様障害、皮膚障害、腫脹状態、創傷治癒状態、及びそれらの組合せから選択される疾患、障害、又は病態を治療するための方法である。
いくつかの例において、前記自己免疫障害は、多発性硬化症、自己免疫性肝炎、帯状疱疹、全身性エリテマトーデス(すなわち、ループス)、重症筋無力症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、及びサルコイドーシスから選択される。いくつかの例において、前記呼吸障害は、喘息、慢性呼吸器疾患、慢性閉塞性肺疾患、気管支の炎症、及び急性気管支炎から選択される。いくつかの例において、前記がんは、白血病、リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、及び多発性骨髄腫から選択される。いくつかの例において、前記膠原病は、全身性エリテマトーデスである。いくつかの例において、前記眼疾患は、角膜炎である。いくつかの例において、前記内分泌の問題は、アジソン病、副腎不全、副腎皮質機能不全、副腎皮質及び先天性副腎過形成から選択される。いくつかの例において、前記炎症性疾患は、白内障手術後の炎症、関節炎、免疫性炎症、腱の炎症、滑液包炎、上顆炎、クローン病、炎症性腸疾患、脂質性間質性肺炎甲状腺炎、蕁麻疹(urticaria)(蕁麻疹(hives))、心膜炎、ネフローゼ症候群、及びブドウ膜炎から選択される。いくつかの例において、前記腸障害は、潰瘍性大腸炎、クローン病、及び炎症性腸疾患から選択される。いくつかの例において、前記リウマチ様の障害は、関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、及び全身性エリテマトーデスから選択される。いくつかの例において、前記皮膚障害は、乾癬、湿疹、及びツタウルシ皮膚炎から選択される。いくつかの例において、前記神経障害は、慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害である。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、これらに限定されないが、ショック、脳浮腫、及び移植片対宿主病を含む急性の炎症性の事象を治療するために患者に投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、これらに限定されないが、血液悪性腫瘍、例えば、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫に伴うものを含むリンパ球溶解作用を治療するために投与される。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、それを必要としている対象において炎症を低減させるための方法であって、それを必要としている対象に、治療的有効量の本明細書に記載されるステロイド又はそのコンジュゲートを投与することを含む、前記方法である。いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、それを必要としている対象において免疫系を調節するための方法であって、それを必要としている対象に、治療的有効量の本明細書に記載されるステロイド又はそのコンジュゲートを投与することを含む、前記方法である。いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、それを必要としている対象においてコルチゾールレベルを調節するための方法であって、それを必要としている対象に、治療的有効量の本明細書に記載されるステロイド又はそのコンジュゲートを投与することを含む、前記方法である。いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、それを必要としている対象においてリンパ球遊走を減少させる方法であって、それを必要としている対象に、治療的有効量の本明細書に記載されるステロイド又はそのコンジュゲートを投与することを含む、前記方法である。いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、がんを原因とする高カルシウム血症、メニエール病、片頭痛、群発頭痛、重症アフタ性潰瘍、喉頭炎、重症結核、梅毒に対するヘルクスハイマー反応、非代償性心不全、アレルギー性鼻炎、又は鼻茸を治療する方法であって、それを必要としている対象に、本明細書に記載されるステロイドペイロード又はそのコンジュゲートを投与することを含む、前記方法である。いくつかの例において、本明細書で開示される化合物を、炎症性腸疾患、クローン病、又は潰瘍性大腸炎を治療するのに使用することができる。いくつかの例において、疾患、障害、又は病態は、これらに限定されないが、喘息、皮膚感染症、及び眼部感染症を含む慢性の炎症状態である。いくつかの例において、本明細書に記載される化合物は、臓器移植を受ける患者における免疫抑制のために使用される。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるステロイドペイロード及びそのコンジュゲートは、これらに限定されないが、統合失調症、薬物依存、外傷後ストレス障害(PTSD)、及び気分障害などの精神障害、物質乱用、ストレス、及び不安を含む、GRシグナル伝達に関連する神経の障害を治療するために患者に投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるステロイドペイロード及びそのコンジュゲートは、これらに限定されないが、眼部炎症(例えば、結膜炎、角膜炎、ブドウ膜炎)、黄斑浮腫、及び黄斑変性を含む視覚系の障害を治療するために患者に投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるステロイドペイロード及びそのコンジュゲートは、心血管障害を治療するために患者に投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるステロイドペイロード及びそのコンジュゲートは、グルコース代謝障害及び/又は肝代謝障害を治療するために患者に投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるステロイドペイロード及びそのコンジュゲートは、筋骨格系障害を治療するために患者に投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるステロイドペイロード及びそのコンジュゲートは、湿疹及び乾癬などの皮膚の炎症状態を治療するために患者に投与される。
本明細書に記載されるタンパク質コンジュゲートは、そのステロイドペイロードの特定の細胞又は器官系への標的化送達のための手段を提供し、それにより、遊離の非コンジュゲート型のステロイドペイロードの投与に起因する副作用を低減させるか又は予防する。そのような低減又は予防される可能性のある副作用の例としては、その全体が引用により本明細書に組み込まれている、Decadron(登録商標)(デキサメタソーム(dexamethasome))の承認済医薬品ラベルに記載されているものが挙げられる。いくつかの実施態様において、低減又は予防される副作用は、血圧上昇;ナトリウム貯留;水/体液貯留(浮腫、血管浮腫、肺水腫);カリウム排泄の増加;可逆的な視床下部-下垂体-副腎(HPA)系抑制;治療離脱後のコルチコステロイド不足の可能性;易感染性;全身真菌性感染症の増悪;小児及び成人患者での水痘の重症度の悪化;小児及び成人患者での麻疹の重症度の悪化;後嚢下白内障;視神経の損傷の可能性がある緑内障;細菌、真菌、又はウイルスを原因とする続発性眼部感染症の確立の強化;視神経炎の新規エピソードの増加;カポジ肉腫;薬剤誘発性続発性副腎皮質機能低下症;活性又は潜在性の消化性潰瘍、腸憩室炎、実施したばかりの腸管吻合術、及び非特異的潰瘍性大腸炎が存在する場合の穿孔リスクの増加;胃腸穿孔後の腹膜刺激;骨形成の低下;骨吸収の増加;骨芽細胞機能の阻害;小児患者における骨成長の阻害;全年齢での骨粗鬆症の発症;急性ミオパチー(場合により、眼部及び呼吸器の筋肉が関与し、場合によっては、四肢不全麻痺もたらす);クレアチニンキナーゼの上昇;多幸症、不眠症、気分変動、人格変化、及び重篤うつ状態から明白な精神病性症状;既存の感情的不安定性又は精神病性傾向の悪化に及ぶ精神的な混乱;眼内圧の上昇;徐脈;心停止;心不整脈;心拡大;循環虚脱;うっ血性心不全;脂肪塞栓症;高血圧症;早産児における肥大型心筋症;亜急性心筋梗塞後の心筋断裂;失神;頻脈;血栓塞栓症;血栓性静脈炎;血管炎;ざ瘡;アレルギー性皮膚炎;鱗状皮膚乾燥症(dry scaly skin);斑状出血及び点状出血;紅斑;創傷治癒障害;発汗の増加;発疹;線条;皮膚試験に対する反応の抑制;薄くて脆弱な皮膚(thin fragile skin);頭髪の菲薄化;蕁麻疹;耐糖質能及び耐グルコース能の低下;クッシング様状態の発生;高血糖症;糖尿;多毛症(hirsutism);多毛症(hypertrichosis);糖尿病におけるインスリン又は経口血糖降下剤の必要量の増加(インスリン抵抗性);潜在性糖尿病の顕在化;月経不順;二次性副腎皮質及び下垂体不応症(特に、外傷;外科手術;又は病気におけるストレスなどのストレスの際のもの);小児患者における成長の抑制;感受性患者におけるうっ血性心不全;体液貯留;低カリウム性アルカローシス;カリウム減少;ナトリウム貯留;腹部膨満;血清肝酵素レベルの上昇(通常、中断すれば可逆的);肝腫大;食欲の増加;嘔気;膵炎;穿孔及び出血の可能性を伴う消化性潰瘍;小腸及び大腸の穿孔(特に、炎症性腸疾患の患者におけるもの);潰瘍性食道炎;タンパク質異化を原因とする負の窒素バランス;大腿骨頭及び上腕骨頭の無菌性壊死;筋肉量の減少;筋力低下;骨粗鬆症;長管骨の病的骨折;ステロイドミオパチー;腱断裂;脊椎圧迫骨折;痙攣;うつ状態;感情的不安定性;多幸症;頭痛;通常、治療の中断後の乳頭浮腫(偽脳腫瘍)を伴う頭蓋内圧の増加;不眠症;気分変動;神経炎;ニューロパチー;異常知覚;人格変化;精神的な障害;回転性めまい;眼球突出症;緑内障;眼内圧の増加;後嚢下白内障;異常な脂肪沈着;感染症に対する抵抗性の低下;しゃっくり;精子の運動性及び数の増加又は減少;倦怠感;満月様顔貌;及び体重増加;並びに薬物-薬物相互作用と関連する副作用から選択される。いくつかの実施態様において、低減又は予防される副作用は、薬物-薬物相互作用に関連するものである。いくつかの実施態様において、低減又は予防される副作用は、コルチコステロイドと、アミノグルテチミド(コルチコステロイドによる副腎抑制の減弱を含む);アムホテリシンB注射薬及びカリウム-枯渇剤(低カリウム血症、心臓拡大、及びうっ血性心不全の発症を含む);抗生物質(コルチコステロイドクリアランスの著しい低下を含む);抗コリンエステラーゼ薬(重症筋無力症の患者において重度の脱力感を生じさせることを含む);経口抗凝固剤(ワルファリンに対する反応の阻害を含む);抗糖尿病薬(血中グルコース濃度の増加を含む);抗結核薬(イソニアジドの血清濃度の低下を含む);コレスチラミン(コルチコステロイドのクリアランスの増加を含む);シクロスポリン(シクロスポリン及びコルチコステロイドの双方の活性の増加、及び痙攣の発生率の増加を含む);デキサメタゾン抑制試験(DST)干渉(インドメタシンで治療中の患者における偽陰性の結果を含む);ジギタリス配糖体(低カリウム血症を原因とする不整脈のリスクの増加を含む);エフェドリン(血中レベルの低下及び生理学的活性の減少をもたらすコルチコステロイドの代謝クリアランスの強化を含む);経口避妊薬などのエストロゲン(ある種のコルチコステロイドの肝代謝の低下及び関連するそれらの作用の増大を含む);肝酵素の誘導物質、阻害剤、及び基質(シトクロムP450 3A4(CYP 3A4)酵素活性を誘導する薬物、例えば、バルビツレート、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン)(コルチコステロイドの代謝の亢進を含む);CYP 3A4を阻害する薬物(例えば、ケトコナゾール、エリスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質)(コルチコステロイドの血漿濃度の増加の可能性を含む);CYP 3A4によって代謝される薬物(例えば、インジナビル、エリスロマイシン)(血漿濃度の低下をもたらすそれらのクリアランスの増加を含む);ケトコナゾール(コルチコステロイド副作用のリスクの増加に繋がるある種のコルチコステロイドの最大で60％もの代謝の低下、及びコルチコステロイド離脱の間に、場合によっては、副腎不全を引き起こす副腎コルチコステロイド合成の阻害を含む);非ステロイド性抗炎症剤(NSAIDS)(胃腸副作用のリスクの増加及びサリチレートのクリアランスの増加を含む);フェニトイン(フェニトインレベルの増加又は減少、発作管理の変化;皮膚試験に対する反応の抑制を含む皮膚試験を含む);サリドマイド(中毒性表皮壊死症を含む);並びにワクチン(抗体応答の阻害を原因とするトキソイド及び生又は不活化ワクチンに対する反応の減少、又は弱毒生ワクチンに含有される一部の生物の複製の強化を含む)との使用を原因とする薬物-薬物相互作用と関連する。従って、本明細書で提供されるのは、グルココルチコイド受容体と関連する疾患、障害、又は病態を治療するための方法であって、式I、式Ia、式Iaa、式Iaaa、式Ib、式Ibb、式Ibbb、式II、式IIa、式IIaa、式IIaaa、式IIb、式IIbb、式IIbbb、式III、式IIIa、式IIIaa、式IIIaaa、式IIIb、式IIIbb、式IIIbbb、式IV、及び/又は式Vのコンジュゲートを、該疾患、障害、又は病態を有する患者に投与することを含み、該コンジュゲートの遊離のステロイドペイロードの投与に関連する副作用が低減される、前記方法である。更に、本明細書で提供されるのは、式I、式Ia、式Iaa、式Iaaa、式Ib、式Ibb、式Ibbb、式II、式IIa、式IIaa、式IIaaa、式IIb、式IIbb、式IIbbb、式III、式IIIa、式IIIaa、式IIIaaa、式IIIb、式IIIbb、式IIIbbb、式IV、及び/又は式Vの化合物を細胞に送達する方法であって、該細胞を、式I、式Ia、式Iaa、式Iaaa、式Ib、式Ibb、式Ibbb、式II、式IIa、式IIaa、式IIaaa、式IIb、式IIbb、式IIbbb、式III、式IIIa、式IIIaa、式IIIaaa、式IIIb、式IIIbb、式IIIbbb、式IV、及び/又は式Vの化合物のタンパク質コンジュゲートと接触させることを含み、該タンパク質コンジュゲートが、該細胞の表面抗原に結合する抗体又はその抗原結合断片を含む、前記方法である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、免疫学的疾患、自己免疫疾患、炎症、喘息、又は炎症性腸障害、クローン病、潰瘍性大腸炎からなる群から選択される疾患、障害、又は病態を治療する方法である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、それに対するステロイド送達が治療的利益を達成することができる抗原、例えば、細胞表面発現抗原を標的とすることによって、疾患、障害、又は病態を治療する方法であって、本明細書に記載されるコンジュゲートを投与することを含む、前記方法である。いくつかの実施態様において、前記抗原は、AXL、BAFFR、BCMA、BCRリスト構成要素、BDCA2、BDCA4、BTLA、BTNL2、BTNL3、BTNL8、BTNL9、C10orf54、CCR1、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR9、CCR10、CD11c、CD137、CD138、CD14、CD168、CD177、CD19、CD20、CD209、CD209L、CD22、CD226、CD248、CD25、CD27、CD274、CD276、CD28、CD30、CD300A、CD33、CD37、CD38、CD4、CD40、CD44、CD45、CD47、CD46、CD48、CD5、CD52、CD55、CD56、CD59、CD62E、CD68、CD69、CD70、CD74、CD79a、CD79b、CD8、CD80、CD86、CD90.2、CD96、CLEC12A、CLEC12B、CLEC7A、CLEC9A、CR1、CR3、CRTAM、CSF1R、CTLA4、CXCR1/2、CXCR4、CXCR5、DDR1、DDR2、DEC-205、DLL4、DR6、FAP、FCamR、FCMR、FcR's、Fire、GITR、HHLA2、HLAクラスII、HVEM、ICOSLG、IFNLR1、IL10R1、IL10R2、IL12R、IL13RA1、IL13RA2、IL15R、IL17RA、IL17RB、IL17RC、IL17RE、IL20R1、IL20R2、IL21R、IL22R1、IL22RA、IL23R、IL27R、IL29R、IL2Rg、IL31R、IL36R、IL3RA、IL4R、IL6R、IL5R、IL7R、IL9R、インテグリン、LAG3、LIFR、MAG/Siglec-4、MMR、MSR1、NCR3LG1、NKG2D、NKp30、NKp46、PDCD1、PROKR1、PVR、PVRIG、PVRL2、PVRL3、RELT、SIGIRR、Siglec-1、Siglec-10、Siglec-5、Siglec-6、Siglec-7、Siglec-8、Siglec-9、SIRPA、SLAMF7、TACI、TCRリスト構成要素/assoc、PTCRA、TCRb、CD3z、CD3、TEK、TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3、TIGIT、TLR2、TLR4、TROY、TSLPR、TYRO、VLDLR、VSIG4、又はVTCN1である。いくつかの実施態様において、前記抗原は、IL2R-γである。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、免疫学的疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、又は胃腸疾患から選択される疾患、障害、又は病態を治療するための方法である。
いくつかの例において、疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、クッシング症候群、副腎不全、又は先天性副腎過形成である。
いくつかの例において、疾患は、炎症、喘息、又は炎症性腸障害である。
いくつかの例において、疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、乾癬、又は湿疹から選択される自己免疫疾患である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、化学療法の副作用を減少又は改善させるための方法であって、該障害を有する患者に、治療的有効量の本明細書に記載される化合物又は組成物を投与することを含む、前記方法である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、免疫抑制療法の副作用を減少又は改善させるための方法であって、該障害を有する患者に、治療的有効量の本明細書に記載される化合物又は組成物を投与することを含む、前記方法である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、がんを治療するための方法であって、該障害を有する患者に、治療的有効量の本明細書に記載される化合物又は組成物を投与することを含む、前記方法である。いくつかの例において、がんは、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、又は多発性骨髄腫、及びその他のがんから選択される。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、LXRシグナル伝達の調節に応答性の任意の疾患、障害、又は病態を治療又は予防するための方法である。いくつかの例において、該疾患又は障害は、LXR機能、LXR多型、LXRアゴニスト活性、又はLXRアンタゴニスト活性と関連する。いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、増殖性障害、神経変性障害、免疫学的障害、自己免疫疾患、炎症性障害、皮膚疾患、代謝性疾患、心血管系疾患、及び胃腸疾患からなる群から選択される疾患、障害、又は病態を治療又は予防する方法である。
増殖性障害は、当業者に公知の任意の増殖性障害とすることができる。ある実施態様において、増殖性障害には、限定するものではないが、腫瘍学的障害(oncology disorder)が含まれ、ここで、該腫瘍学的障害は、当業者に公知の任意のがん障害とすることができる。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、メラノーマを治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、転移性メラノーマを治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、肺がんを治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、EGFR-チロシンキナーゼ阻害剤抵抗性肺がんを治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、口腔がんを治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、口腔扁平上皮細胞癌を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、前立腺がんを治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、ホジキンリンパ腫を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、乳がんを治療又は予防する方法である。
神経変性障害は、当業者に公知の任意の神経変性障害とすることができる。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、アルツハイマー病を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、パーキンソン病を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、ハンチントン病を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、筋萎縮性側索硬化症を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、ミエリン遺伝子発現を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、ミエリン形成及び再ミエリン化の病態、疾患、又は障害を治療又は予防する方法である。
免疫学的障害は、当業者に公知の任意の免疫学的障害とすることができる。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、炎症性腸疾患を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、潰瘍性大腸炎を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、クローン病を治療又は予防する方法である。
炎症性障害は、当業者に公知の任意の炎症性障害とすることができる。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、関節炎を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、関節リウマチを治療又は予防する方法である。
代謝性疾患は、当業者に公知の任意の代謝性疾患とすることができる。ある実施態様において、代謝性疾患は、脂質異常症である。脂質異常症は、当業者に公知の任意の脂質異常症とすることができる。ある実施態様において、脂質異常症は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高リポ蛋白血症、HDL欠乏症、ApoA-I欠乏症、並びに心血管系疾患、例えば、冠動脈疾患(例えば、狭心症、心筋梗塞、及び心臓性突然死の治療及び予防を含む);アテローム性動脈硬化症(例えば、アテローム性動脈硬化症の治療及び予防を含む);並びに再狭窄(例えば、バルーン血管形成術などの医療処置の結果として生じるアテローム性動脈硬化性プラークの治療又は予防を含む)からなる群から選択される。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、糖尿病を治療又は予防する方法である。
心血管系疾患は、当業者に公知の任意の心血管系疾患とすることができる。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、アテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、異常なマクロファージプロセシングから生じるアテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、マクロファージがoxLDLをプロセシングすることができない酸化低密度リポタンパク質(oxLDL)の形成から生じるアテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、虚血性心疾患を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、卒中を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、高血圧性心疾患を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、大動脈瘤を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、心内膜炎を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、末梢動脈疾患を治療又は予防する方法である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、本段落において提示される疾患のうちのいずれかの組合せを治療又は予防する方法である。
いくつかの例において、本明細書で記載されるのは、核内受容体の機能を調節するための方法である。非限定的な例として、該機能は、炎症性メディエーター(例えば、サイトカイン、ケモカイン)の発現/分泌、コレステロール調節、コレステロール摂取、コレステロール流出、コレステロール酸化、遊走、走化性、アポトーシス及び壊死、炎症活性、脂質調節、アポトーシス、遊走、走化性、遺伝子転写、並びにタンパク質発現から選択され得る。
(実施例)
本明細書で提供されるのは、新規のステロイド及びLXRモジュレーター化合物、プロドラッグ、又はペイロード、そのタンパク質コンジュゲート、並びに該ステロイド及びLXRモジュレーター化合物、プロドラッグ、又はペイロード、並びにコンジュゲートを投与することを含む疾患、障害、及び病態を治療するための方法である。
(表1. ヒドロキシル-グルココルチコイド受容体アゴニストのリスト)
(表2a. N-C-O-ステロイドプロドラッグのリスト)
(表2b. N-C-O-ステロイドプロドラッグの性質)
(表3a. リンカー-N-C-O-ステロイドプロドラッグのリスト)
(表3b. リンカー-N-C-O-グルココルチコイドの性質)
1.全てのリンカー-ペイロードが、方法Bを用いてHPLCで試験された;2つのキラル中心を有する化合物については、LCMSによって2つの代表的なピークが観察された。
(表3c. リンカー-N-C-O-グルココルチコイドの切断)
(表3d. クエンチされたリンカー-N-C-O-グルココルチコイドの構造)
(略語)
本明細書で提供されるのは、新規のステロイド及びLXRモジュレーター化合物、プロドラッグ、又はペイロード、そのタンパク質コンジュゲート、並びに該ステロイド及びLXRモジュレーター化合物、プロドラッグ、又はペイロード、並びにコンジュゲートを投与することを含む疾患、障害、及び病態を治療するための方法である。
(表1. ヒドロキシル-グルココルチコイド受容体アゴニストのリスト)
(表3c. リンカー-N-C-O-グルココルチコイドの切断)
(薬物/ペイロードD*-OHの合成)
デキサメタゾンI及びブデソニドIIは、商業的に入手できるステロイド性薬物である(D*-OH)。6,11-2F-ブデソニドIIIは、WO2018/213077A1で報告されている。LXRアゴニストIVは、以下に示すように、LXRアゴニスト7(LXRアゴニスト7は、WO2018/213077A1及びWO2018/213082A1に報告されている)から合成された。
デキサメタゾンI及びブデソニドIIは、商業的に入手できるステロイド性薬物である(D*-OH)。6,11-2F-ブデソニドIIIは、WO2018/213077A1で報告されている。LXRアゴニストIVは、以下に示すように、LXRアゴニスト7(LXRアゴニスト7は、WO2018/213077A1及びWO2018/213082A1に報告されている)から合成された。
((1S,4aS,10aR)-N-[(1S,4aS,10aR)-6-(2-ヒドロキシアセトアミド)-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル]-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(IV))
DMF(2mL)中の7(10mg、19μmol、WO2018213082A1を参照されたい)の溶液に、HATU(14mg、38μmol)及びDIPEA(9.8mg、76μmol)を室温で添加した。混合物を、室温で15分撹拌してから、グリコール酸(1.7mg、23μmol)を添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。得られた混合物を、分取HPLCによって直接精製して、化合物IV(5.7mg、収率51％)を白色固体として得た。ESI m/z: 587 (M + 1)+)。
図2及び図2AのペイロードPII-9;と図2のPII-10を除く大部分のペイロードは、図1により合成された。中間体5a及び6aは、WO2015/155998A1に記載されているように合成された。
(図1 出発ジペプチド3a-h)
3a: Fmoc-Gly-Gly-OH、CAS: 35665-38-4
3b: Fmoc-Ala-Gly-OH、CAS: 116747-54-7
3c: Fmoc-Phe-Gly-OH、CAS: 169624-67-3
3d: Fmoc-Gly-Abu-OH、CAS: 2171191-91-4
3e: Fmoc-Gly-Phe-OH、CAS: 117370-45-3
3f: Fmoc-Gly-Sar-OH、CAS: 1499188-24-7
3g及び3j: Fmoc-Gly-Pro-OH、CAS: 212651-48-4
3g1: Fmoc-Ala-Sar-OH、CAS: 2171221-36-4
3h1: Fmoc-(R,S)-3-アミノ-1-カルボキシメチル-バレロラクタム、CAS: 209163-25-7
3i: Fmoc-Gly-2-アゼチジンカルボン酸、2171729-15-8
(図1 出発ジペプチド3a-h)
3a: Fmoc-Gly-Gly-OH、CAS: 35665-38-4
3b: Fmoc-Ala-Gly-OH、CAS: 116747-54-7
3c: Fmoc-Phe-Gly-OH、CAS: 169624-67-3
3d: Fmoc-Gly-Abu-OH、CAS: 2171191-91-4
3e: Fmoc-Gly-Phe-OH、CAS: 117370-45-3
3f: Fmoc-Gly-Sar-OH、CAS: 1499188-24-7
3g及び3j: Fmoc-Gly-Pro-OH、CAS: 212651-48-4
3g1: Fmoc-Ala-Sar-OH、CAS: 2171221-36-4
3h1: Fmoc-(R,S)-3-アミノ-1-カルボキシメチル-バレロラクタム、CAS: 209163-25-7
3i: Fmoc-Gly-2-アゼチジンカルボン酸、2171729-15-8
(1-(2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}アセチル)ピペリジン-2-カルボン酸 (3h、Fmoc-Gly-Pip-OH))
DMF(10mL)中のピペコリン酸(0.59g、4.6mmol)及びFmoc-Gly-OSu(1.80g、4.6mmol)の混合物に、DIPEA(1.8g、14mmol)を添加し、混合物を、室温で2時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。得られた混合物を、分取HPLCによって直接精製して、化合物3h(1.0g、収率53％)を白色固体として得た。ESI m/z: 409 (M + 1)+)。
(中間体4の合成)
(中間体4のための一般手順A)
THF(3の1グラムあたり30mL)及びトルエン(3の1グラムあたり10mL)中のペプチド3(1.0当量)の混合物に、ピリジン(1.2当量)及び四酢酸鉛(1.2当量)を添加した。得られた混合物を5時間80℃で撹拌し、LCMSでモニタリングした。室温まで冷却後、混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空下濃縮するか、又は酢酸エチルで直接希釈した。有機溶液を、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0～10％の酢酸エチル)によって精製して、化合物4(収率67～67％)を白色固体として得た。
(中間体4のための一般手順A)
THF(3の1グラムあたり30mL)及びトルエン(3の1グラムあたり10mL)中のペプチド3(1.0当量)の混合物に、ピリジン(1.2当量)及び四酢酸鉛(1.2当量)を添加した。得られた混合物を5時間80℃で撹拌し、LCMSでモニタリングした。室温まで冷却後、混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空下濃縮するか、又は酢酸エチルで直接希釈した。有機溶液を、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0～10％の酢酸エチル)によって精製して、化合物4(収率67～67％)を白色固体として得た。
(中間体4のための一般手順B)
乾燥DMF(3の1グラムあたり2mL)中のペプチド3(1.0当量)の混合物に、四酢酸鉛(1.2当量)を添加した。得られた混合物を室温で5～30分撹拌し、LCMSでモニタリングした。得られた混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0～10％の酢酸エチル)によって精製して、化合物4(収率48～78％)を白色固体として得た。
(表3e. 種々のR1置換基を有する中間体4の結果)
*酢酸エステルは、精製の間に簡単に加水分解された。
(表4. 中間体4の合成の概要)
1.酢酸エステルは、簡単に加水分解されて、アルコールで汚染された。
2.アルコール4Jの収率。
乾燥DMF(3の1グラムあたり2mL)中のペプチド3(1.0当量)の混合物に、四酢酸鉛(1.2当量)を添加した。得られた混合物を室温で5～30分撹拌し、LCMSでモニタリングした。得られた混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0～10％の酢酸エチル)によって精製して、化合物4(収率48～78％)を白色固体として得た。
(表3e. 種々のR1置換基を有する中間体4の結果)
(表4. 中間体4の合成の概要)
2.アルコール4Jの収率。
((2-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)アセトアミド)メチル アセテート(4a)(CAS: 1599440-06-8))
中間体4のための一般手順A又はTetrahedron 74 (2018) 1951-1956に報告されている合成に従い、化合物4a(3.0g、収率67％)を白色固体として得た。ESI m/z: 391 (M + 23)+)。
([(2S)-2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}プロパンアミド]メチル アセテート(4b))
中間体4のための一般手順Bに従い、化合物4b(30mg、収率78％)を白色固体として得た。ESI m/z: 405 (M + 23)+)。
([(2S)-2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}-3-フェニルプロパンアミド]メチル アセテート(4c))
中間体4のための一般手順Bに従い、化合物4c(0.31g、収率30％)を白色固体として得た。ESI m/z: 481 (M + 23+)。
(1-(2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}アセトアミド)プロピル アセテート(4d))
中間体4のための一般手順Bに従い、粗体の化合物4d(0.35g)を得て、精製することなく次の工程で用いた。ESI m/z: 419 (M + 23)+。
(1-(2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}アセトアミド)-2-フェニルエチル アセテート(4e))
中間体4のための一般手順Bに従い、化合物4e(0.30g、収率48％)を白色固体として得た。ESI m/z: 481 (M + 23)+)。
((2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}-N-メチルアセトアミド)メチル アセテート(4f))
中間体4のための一般手順Bに従い、粗体の化合物4f(0.40g、収率19％)が白色固体として得られ、精製後に、それは、加水分解産物のアルコールで汚染されていた。混合物を、さらに精製することなく次の工程で用いた。ESI m/z: 405 (M + 23)+)。
([(2S)-2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}-N-メチルプロパンアミド]メチル アセテート(4g))
中間体4のための一般手順Bに従い、粗体の化合物4g(0.44g、収率53％)を分取HPLCによる精製後に白色固体として得た。ESI m/z: 419 (M + 23)+)。
((3-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}-2-オキソピペリジン-1-イル)メチル アセテート(4h))
中間体4のための一般手順Bに従い、粗体の化合物4h(0.10g、収率15％)を白色固体として得た。ESI m/z: 431 (M + 23)+)。
(1-(2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}アセチル)アゼチジン-2-イル アセテート(4i))
中間体4のための一般手順Bに従い、粗体の化合物4i(0.18g、収率47％)を白色固体として得た。ESI m/z: 395 (M + 1)+)。
(9H-フルオレン-9-イルメチル N-[2-(2-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル]カルバメート(4J))
中間体4のための一般手順Bに従い、粗体の化合物4J(50mg、収率53％)を白色固体として得た。酢酸エステル中間体は、得られなかった。ESI m/z: 389 (M + 23+)。
(中間体5a及びペイロードPI、PII-1、PII-2、PII-3、PII-6、PII-7、PII-8、PII-11、PII-12、PII-13、及びPIII-1の合成(図1))
(ペイロードのための一般手順A)
DCM(アルコール1グラムあたり40mL)中の化合物4(1当量)、対応するアルコール(HO-D*又はグリコール酸ベンジル)(1当量)、及びPPTS(0.1当量)の混合物を、10mLの密閉管内に加えた。混合物を密閉し、50℃で1晩撹拌し、LCMSでモニタリングした。得られた混合物を真空下濃縮し、残渣を分取HPLCによって直接精製して、Fmoc-P又は中間体5aを得た。Fmoc-Pを、DMF(40mM)に溶解させた。溶液に、ピペリジン(4当量)を添加し、LCMSによってモニタリングしてFmocが完全に除去されるまで、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、分取HPLCによって直接精製して、ペイロードP(収率4.1～28％)を白色固体として得た。
DCM(アルコール1グラムあたり40mL)中の化合物4(1当量)、対応するアルコール(HO-D*又はグリコール酸ベンジル)(1当量)、及びPPTS(0.1当量)の混合物を、10mLの密閉管内に加えた。混合物を密閉し、50℃で1晩撹拌し、LCMSでモニタリングした。得られた混合物を真空下濃縮し、残渣を分取HPLCによって直接精製して、Fmoc-P又は中間体5aを得た。Fmoc-Pを、DMF(40mM)に溶解させた。溶液に、ピペリジン(4当量)を添加し、LCMSによってモニタリングしてFmocが完全に除去されるまで、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、分取HPLCによって直接精製して、ペイロードP(収率4.1～28％)を白色固体として得た。
(ペイロードのための一般手順B)
THF中の化合物4(1.0当量)及び対応するアルコール(HO-D*)(1.0当量)の溶液(0.25M)に、カリウムtert-ブトキシド(2.0当量)を0℃で添加した。LCMSによってモニタリングしてFmoc-Pの濃度が変化しなくなるまで、混合物を室温で3時間撹拌した(化合物4もアルコールも完全には消費されなかった)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、0℃で水で慎重にクエンチした。水層を、酢酸エチル及びクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25～70％の酢酸エチル)によって精製して、Fmoc-P(ペイロードPを含有)を得て、それを、DMF(40mM)に溶解させた。溶液に、ピペリジン(4当量)を添加し、LCMSによってモニタリングしてFmocが完全に除去されるまで混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、分取HPLCによって直接精製して、ペイロードP(収率6.7～28％)を白色固体として得た。
(表5. ペイロードの一般合成のための条件)
THF中の化合物4(1.0当量)及び対応するアルコール(HO-D*)(1.0当量)の溶液(0.25M)に、カリウムtert-ブトキシド(2.0当量)を0℃で添加した。LCMSによってモニタリングしてFmoc-Pの濃度が変化しなくなるまで、混合物を室温で3時間撹拌した(化合物4もアルコールも完全には消費されなかった)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、0℃で水で慎重にクエンチした。水層を、酢酸エチル及びクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25～70％の酢酸エチル)によって精製して、Fmoc-P(ペイロードPを含有)を得て、それを、DMF(40mM)に溶解させた。溶液に、ピペリジン(4当量)を添加し、LCMSによってモニタリングしてFmocが完全に除去されるまで混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、分取HPLCによって直接精製して、ペイロードP(収率6.7～28％)を白色固体として得た。
(表5. ペイロードの一般合成のための条件)
(2-アミノ-N-({2-[(1R,2S,10S,11S,13R,14R,15S,17S)-1-フルオロ-14,17-ジヒドロキシ-2,13,15-トリメチル-5-オキソテトラシクロ[8.7.0.02,7.011,15]ヘプタデカ-3,6-ジエン-14-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)アセトアミド、TFA塩(PI))
ペイロードのための一般手順Aに従い、化合物4a及びデキサメタゾンから出発して、ペイロードPI(0.26g、収率18％)を白色固体として得た(TFA塩)。ESI m/z: 501 (M + 23+)。
(2-アミノ-N-({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)アセトアミド(PII-1))
ペイロードのための一般手順Bに従い、化合物4a及びブデソニドから出発して、ペイロードPII-1(50mg、収率28％)を白色固体として得た。ESI m/z: 517 (M + 1+)。
((2S)-2-アミノ-N-({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)プロパンアミドTFA塩(PII-2))
ペイロードのための一般手順Bに従い、化合物4b及びブデソニドから出発して、ペイロードPII-2(6.0mg、6.収率7％)を白色固体として得た(TFA塩)。ESI m/z: 531 (M + 1+)。
((2S)-2-アミノ-N-({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)-3-フェニルプロパンアミドTFA塩(PII-3))
ペイロードのための一般手順Bに従い、化合物4c及びブデソニドから出発して、ペイロードPII-3(84mg、収率21％)を白色固体として得た(TFA塩)。ESI m/z: 607 (M + 1+)。
(2-アミノ-N-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}アセトアミド(PII-4))
DMF(2.0mL)中の化合物PII-1(52mg、0.10mmol)の溶液に、DIPEA(40mg、0.31mmol)、Fmoc-グリシン(30mg、0.10mmol)、及びHATU(50mg、0.13mmol)をそれぞれ室温で添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、LCMSでモニタリングした。その後、この溶液に、ピペリジン(43mg、0.50mmol)を添加し、LCMSによってモニタリングしてFmocが除去されるまで、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(重炭酸アンモニウム水(0.08％)中0～100％のアセトニトリル)によって直接精製して、化合物PII-4(50mg、収率91％)を白色固体として得た。ESI m/z: 574 (M + 1+)。
((2S)-2-[(2S)-2-アミノプロパンアミド]-N-({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)プロパンアミド、TFA塩(PII-5))
PII-4に用いられたものと類似の手順に従い、ペイロードPII-5(10mg、収率44％、TFA塩)を、PII-2及びFmoc-アラニンから得た。ESI m/z: 602.2 (M + 1+)。
(2-アミノ-N-(1-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}プロピル)アセトアミド(PII-6))
ペイロードのための一般手順Aに従い、化合物4d及びブデソニドから出発して、ペイロードPII-6(40mg、4.収率1％)を白色固体として得た。ESI: 567.2 (M + 23+)。
(2-アミノ-N-(1-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}-2-フェニルエチル)アセトアミド(PII-7))
ペイロードのための一般手順Bに従い、化合物4e及びブデソニドから出発して、ペイロードPII-7(80mg、収率29％)を白色固体として得た。ESI m/z: 629 (M + 23+)。
(2-アミノ-N-({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)-N-メチルアセトアミド(PII-8))
ペイロードのための一般手順Aに従い、化合物4f及びブデソニドから出発して、ペイロードPII-8(64mg、収率12％)を白色固体として得た。ESI m/z: 531 (M + 1+)。
温度可変NMR(T=60℃)によって、回転異性体の存在が示された。
((2S)-2-アミノ-N-({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)-N-メチルプロパンアミド(PII-11))
ペイロードのための一般手順Aに従い、化合物4g及びブデソニドから出発して、ペイロードPII-11(0.13g、収率23％)を白色固体として得た。ESI m/z: 545 (M + 1+)。
(3-アミノ-1-({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)ピペリジン-2-オン(PII-12))
ペイロードのための一般手順Aに従い、化合物4h及びブデソニドから出発して、ペイロードPII-12(19mg、収率15％)を白色固体として得た。ESI m/z: 557 (M + 1+)。
((1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-8-(2-{[1-(2-アミノアセチル)ピロリジン-2-イル]オキシ}アセチル)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(PII-9)(図2A))
DCM(15mL)中の化合物4J(0.40g、1.1mmol)の溶液に、クロロトリメチルシラン(TMSCl)(0.35g、3.3mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。揮発性物質を除去し、残渣をDCM(6mL)に再溶解させた。この溶液に、ブデソニド(0.94g、2.2mmol)及びDIPEA(0.28g、2.2mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。得られた混合物を真空下濃縮し、残渣を、逆相クロマトグラフィー(重炭酸アンモニウム水(0.05％)中0～100％のアセトニトリル)によって精製して、Fmoc-P-GCII-9(ESI m/z: 801 (M + 23)+)を得て、これを、DMF(3mL)に溶解させた。溶液に、ピペリジン(0.12g、1.4mmol)を添加し、LCMSに基づきFmocが完全に除去されるまで、混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液を、分取HPLCによって直接精製して、ペイロードPII-9(0.10g、収率17％)を白色固体として得た。ESI m/z: 579 (M + 23+)。
((1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-8-(2-{[1-(2-アミノアセチル)アゼチジン-2-イル]オキシ}アセチル)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(PII-13))
ペイロードのための一般手順Aに従い、化合物4i及びブデソニドから出発して、ペイロードPII-13(30mg、収率7％)を白色固体として得た。ESI m/z: 543 (M + 1+)。
((2S)-2-アミノ-N-({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)プロパンアミド(PIII-5))
ペイロードのための一般手順Aに従い、化合物4b及び薬物IIIから出発して、ペイロードPIII-5(90mg、収率61％)を白色固体として得た。ESI m/z: 567 (M + 1)+。
(2-アミノ-N-({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)アセトアミド(PIII-1))
ペイロードのための一般手順Aに従い、化合物4a及び薬物/ペイロードIIIから出発して、ペイロードPIII-1(0.26g、収率23％)を白色固体として得た。ESI m/z: 553 (M + 1+)。
(2-アミノ-N-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}アセトアミド(PIII-4))
DMF(2.0mL)中の化合物PIII-1(55mg、0.10mmol)の溶液に、DIPEA(40mg、0.31mmol)、Fmoc-グリシン(30mg、0.10mmol)、及びHATU(50mg、0.13mmol)をそれぞれ室温で添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、LCMSでモニタリングした。その後、この溶液に、ピペリジン(43mg、0.50mmol)を添加し、LCMSによってモニタリングしてFmocが除去されるまで、混合物を室温で1時間撹拌した混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(重炭酸アンモニウム水(0.08％)中0～100％のアセトニトリル)によって直接精製して、化合物PIII-4(50mg、収率82％)を白色固体として得た。ESI m/z: 610 (M + 1+)。
((1S,4aS,10aR)-N-[(1S,4aS,10aR)-6-{2-[(2-アミノアセトアミド)メトキシ]アセトアミド}-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル]-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(PIV))
DMF(5mL)中のLXRアゴニスト7(63mg、0.12mmol、WO2018/213082A1を参照されたい)の溶液に、HATU(79mg、0.21mmol)及びDIPEA(54mg、0.44mmol)を室温で添加し、混合物を室温で15分撹拌してから、中間体6a(42mg、0.11mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。この混合物に、ピペリジン(0.2mL)を添加し、LCMSによってモニタリングしてFmocが完全に除去されるまで、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を分取HPLCによって直接精製して、ペイロードPIV(34mg、収率47％)を白色固体として得た。ESI m/z: 673 (M + 1+)。
(ペイロードPII-9及びPII-10の合成(図2))
ペイロードPII-9及びPII-10を、図2及び以下の手順により合成した。
ペイロードPII-9及びPII-10を、図2及び以下の手順により合成した。
(9H-フルオレン-9-イルメチル N-[2-(2-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル]カルバメート(4G))
中間体4のための一般手順Bに従い、粗体の化合物4G(50mg、収率53％)を白色固体として得た。酢酸エステル中間体は、得られなかった。ESI m/z: 389 (M + 23+)。
(9H-フルオレン-9-イルメチル N-[2-(2-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル]カルバメート(4H))
中間体4のための一般手順Bに従い、分取HPLC後に、化合物4H(40mg、収率31％)を、白色固体として得た。酢酸エステル中間体は、得られなかった。ESI m/z: 403 (M + 23)+。
((1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-8-(2-{[1-(2-アミノアセチル)ピロリジン-2-イル]オキシ}アセチル)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(PII-9))
DCM(15mL)中の化合物4G(0.40g、1.1mmol)の溶液に、クロロトリメチルシラン(TMS-Cl)(0.35g、3.3mmol)を添加した。LCMSによってモニタリングしてアルコールが消費されるまで、混合物を室温で3時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をDCM(6mL)中に再び溶解させた。この溶液に、ブデソニド(0.94g、2.2mmol)及びDIPEA(0.28g、2.2mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、LCMSでモニタリングした。得られた混合物を真空下濃縮し、残渣を、逆相クロマトグラフィー(重炭酸アンモニウム水(0.05％)中0～100％のアセトニトリル)によって精製して、Fmoc-P-GCII-9(ESI m/z: 801 (M + 23)+)を得て、それを、DMF(3mL)に溶解させた。溶液に、ピペリジン(0.12g、1.4mmol)を添加し、LCMSに基づきFmocが完全に除去されるまで、混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液を、分取HPLCによって直接精製して、ペイロードPII-9(0.10g、収率17％)を白色固体として得た。ESI m/z: 579 (M + 23+)。
((1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-8-(2-{[1-(2-アミノアセチル)ピペリジン-2-イル]オキシ}アセチル)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(PII-10))
PII-9に用いられたものと類似の手順に従い、ペイロードPII-10(0.10g、収率20％)を白色固体として得た。ESI m/z: 593 (M + 23)+。
(ベンジル 2-{[1-(2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}アセチル)ピロリジン-2-イル]オキシ}アセテート(5b))
DCM(25mL)中の化合物4J(0.30g、0.82mmol)の溶液に、クロロトリメチルシラン(TMSCl)(0.27g、2.5mmol)を添加した。反応混合物を、室温で3時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。得られた混合物を真空下濃縮し、残渣をDCM(25mL)で希釈した。この溶液に、グリコール酸ベンジル(0.27g、1.6mmol)及びDIPEA(0.21g、1.6mmol)を添加し、反応混合物を、室温で1時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。得られた混合物を真空下濃縮し、残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(重炭酸アンモニウム水(0.05％)中0～100％のアセトニトリル)によって精製して、化合物5b(0.11g、収率25％、純度＞99％;及び50mg、純度75％)を白色固体として得た。ESI m/z: 537.3 (M + Na+)。
(2-{[1-(2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}アセチル)ピロリジン-2-イル]オキシ}酢酸(6b))
メタノール(3mL)及びTHF(7mL)中の化合物5b(89mg、0.17mmol)の溶液に、含水パラジウム炭素(10％Pd、20mg)を窒素下で添加した。混合物を脱気し、水素でパージし、水素風船下で室温で2時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空下濃縮した。残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(重炭酸アンモニウム水(0.05％)中0～100％のアセトニトリル)によって精製して、化合物6b(36mg、収率49％)を白色固体として得た。ESI m/z: 447.1 (M + Na+)。
(リンカー-ペイロードの合成)
(リンカー-ペイロードL1-P-＃の合成)
リンカー-ペイロードL1-PI、L1-PII-1、L1-PII-2、L1-PII-3、L1-PII-4、L1-PII-5、L1-PII-6、L1-PII-7、L1-PII-8、L1-PII-11、L1-PII-12、L1-PII-9、L1-PIII-1、L19-PIII-1、及びL1-PIII-4は、図3及び以下の手順により合成され;リンカー-ペイロードL8-PII-1及びL2-PIII-1は、図4及び以下の手順により合成された。中間体L-3bは、WO2018/089373により合成された。リンカーvcPAB(CAS:1497404-26-8)、L-1a(CAS:1427004-19-0)、及びL-1b(CAS:2101206-50-0)L-1c(CAS:1702356-19-1)は、商業的に入手可能であった。
(リンカー-ペイロードL1-P-＃の合成)
リンカー-ペイロードL1-PI、L1-PII-1、L1-PII-2、L1-PII-3、L1-PII-4、L1-PII-5、L1-PII-6、L1-PII-7、L1-PII-8、L1-PII-11、L1-PII-12、L1-PII-9、L1-PIII-1、L19-PIII-1、及びL1-PIII-4は、図3及び以下の手順により合成され;リンカー-ペイロードL8-PII-1及びL2-PIII-1は、図4及び以下の手順により合成された。中間体L-3bは、WO2018/089373により合成された。リンカーvcPAB(CAS:1497404-26-8)、L-1a(CAS:1427004-19-0)、及びL-1b(CAS:2101206-50-0)L-1c(CAS:1702356-19-1)は、商業的に入手可能であった。
(中間体L-3aの合成(図3))
(N-[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバモイル}ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-1-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(L-2a))
DMF(10mL)中の化合物L-1a(0.17g、0.33mmol)の溶液に、DIPEA(0.13g、1.0mmol)及びvcPAB(0.13g、0.34mmol)を連続して添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。得られた混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中0～80％のアセトニトリル)によって直接精製して、化合物L-2a(0.18g、収率70％)を無色のオイルとして得た。ESI m/z: 791.3 (M + H+)。
(N-[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバモイル}ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-1-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(L-2a))
({4-[(2S)-5-(カルバモイルアミノ)-2-[(2S)-2-{1-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}-3-メチルブタンアミド]ペンタンアミド]フェニル}メチル 4-ニトロフェニル カーボネート(L-3a))
乾燥DMF(5mL)中の化合物L-2a(80mg、0.10mmol)、DMAP(12mg、0.10mmol)、及びDIPEA(26mg、0.20mmol)の懸濁液を室温で10分撹拌してから、ビス(4-ニトロフェニル) カーボネート(61mg、0.20mmol)を添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。得られた混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中0～80％のアセトニトリル)によって直接精製して、化合物L-3a(53mg、収率55％)を白色固体として得た。ESI m/z: 956.3 (M + H)+。
(vcPABリンカー-ペイロードL1-PI、L1-PII-1、L1-PII-2、L1-PII-3、L1-PII-4、L1-PII-5、L1-PII-6、L1-PII-7、L1-PII-8、L1-PII-11、L1-PII-12、L1-PII-9、L1-PIII-1、L19-PIII-1、及びL1-PIII-4のための一般手順(図3))
DMF(5～10mM)中のペイロード(1.0当量)の溶液に、化合物L-3a,b(1.0当量)、HOBt(0～0.05当量)、及びDIPEA(2.0当量)を添加し、混合物を、室温で1晩撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。得られた混合物を、分取HPLCによって直接精製して、vcPABリンカー-ペイロードL1-PI、L1-PII-1、L1-PII-2、L1-PII-3、L1-PII-4、L1-PII-5、L1-PII-6、L1-PII-7、L1-PII-8、L1-PII-11、L1-PII-12、L1-PII-9、L1-PIII-1、L19-PIII-1、及びL1-PIII-4(収率11～68％;表3を参照されたい)を白色固体として得た。
DMF(5～10mM)中のペイロード(1.0当量)の溶液に、化合物L-3a,b(1.0当量)、HOBt(0～0.05当量)、及びDIPEA(2.0当量)を添加し、混合物を、室温で1晩撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。得られた混合物を、分取HPLCによって直接精製して、vcPABリンカー-ペイロードL1-PI、L1-PII-1、L1-PII-2、L1-PII-3、L1-PII-4、L1-PII-5、L1-PII-6、L1-PII-7、L1-PII-8、L1-PII-11、L1-PII-12、L1-PII-9、L1-PIII-1、L19-PIII-1、及びL1-PIII-4(収率11～68％;表3を参照されたい)を白色固体として得た。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-{[({2-[(1R,2S,10S,11S,13R,14R,15S,17S)-1-フルオロ-14,17-ジヒドロキシ-2,13,15-トリメチル-5-オキソテトラシクロ[8.7.0.02,7.011,15]ヘプタデカ-3,6-ジエン-14-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバメート(L1-PI))
vc PABリンカー-ペイロードのための一般手順に従い、ペイロードPI及び化合物L-3bから出発して、リンカー-ペイロードL1-PI(8.2mg、収率17％)を白色固体として得た。ESI m/z: 710 (M/2 + 1+)。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバメート(L1-PII-1))
vcPABリンカー-ペイロードのための一般手順に従い、ペイロードPII-1及び化合物L-3bから出発して、リンカー-ペイロードL1-PII-1(5.0mg、収率11％)を白色固体として得た。ESI m/z: 729 (M/2 + 1+)。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]カルバメート(L1-PII-2))
vcPABリンカー-ペイロードのための一般手順に従い、ペイロードPII-2及び化合物L-3bから出発して、リンカー-ペイロードL1-PII-2(1.0mg、収率18％)を白色固体として得た。ESI m/z: 1041 (M - Bud)+、736 (M/2 + 1)+、521 [(M - Bud)/2]+。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-{[(1-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}プロピル)カルバモイル]メチル}カルバメート(L1-PII-3))
vcPABリンカー-ペイロードのための一般手順に従い、ペイロードPII-3及び化合物L-3bから出発して、リンカー-ペイロードL1-PII-3(0.10g、収率47％)を白色固体として得た。ESI m/z: 774 (M/2 + 1)+、1116.5 (M - Bud)+、558.9 [(M-Bud)/2]+。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]カルバメート(L1-PII-4))
vcPABリンカー-ペイロードのための一般手順に従い、ペイロードPII-4及び化合物L-3bから出発して、リンカー-ペイロードL1-PII-4(45mg、収率68％)を白色固体として得た。ESI m/z: 757.5 (M/2 + 1+)。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]カルバメート(L1-PII-5))
vcPABリンカー-ペイロードのための一般手順に従い、ペイロードPII-5及び化合物L-3bから出発して、リンカー-ペイロードL1-PII-5(4mg、収率25％)を白色固体として得た。ESI m/z: 771.5 (M/2 + 1)+、556.3 [(M - Bud)]+。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-{[(1-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}プロピル)カルバモイル]メチル}カルバメート(L1-PII-6))
vcPABリンカー-ペイロードのための一般手順に従い、ペイロードPII-6及び化合物L-3bから出発して、リンカー-ペイロードL1-PII-6(20mg、収率50％)を白色固体として得た。ESI m/z: 1055 (M - Bud)+、528 [(M - Bud)/2]+。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-{[(1-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}-2-フェニルエチル)カルバモイル]メチル}カルバメート(L1-PII-7))
vcPABリンカー-ペイロードのための一般手順に従い、ペイロードPII-7及び化合物L-3bから出発して、リンカー-ペイロードL1-PII-7(25mg、収率33％)を白色固体として得た。ESI m/z: 1116.5 (M - Bud+)。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)(メチル)カルバモイル]メチル}カルバメート(L1-PII-8))
vcPABリンカー-ペイロードのための一般手順に従い、ペイロードPII-8及び化合物L-3bから出発して、リンカー-ペイロードL1-PII-8(60mg、収率44％)を白色固体として得た。ESI m/z: 736 (M/2 + 1+)。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[(1S)-1-[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)(メチル)カルバモイル]エチル]カルバメート(L1-PII-11))
vcPAB-リンカー-ペイロードのための一般手順に従い、ペイロードPII-11及び化合物L-3bから出発して、リンカー-ペイロードL1-PII-11(50mg、収率61％)を白色固体として得た。ESI m/z: 743 (M/2 + 1+)。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[1-({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)-2-オキソピペリジン-3-イル]カルバメート(L1-PII-12))
vcPAB-リンカー-ペイロードのための一般手順に従い、ペイロードPII-12及び化合物L-3bから出発して、リンカー-ペイロードL1-PII-12(5.0mg、収率19％)を白色固体として得た。ESI m/z: 749 (M/2 + 1+)。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[2-(2-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル]カルバメート(L1-PII-9))
vcPABリンカー-ペイロードのための一般手順に従い、ペイロードPII-9及び化合物L-3bから出発して、リンカー-ペイロードL1-PII-9(42mg、収率44％)を白色固体として得た。ESI m/z: 1066 (M - Bud)+、534 [(M-Bud)/2]+。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[2-(2-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル]カルバメート(L1-PII-10))
vcPABリンカー-ペイロードのための一般手順に従い、ペイロードPII-10及び化合物L-3bから出発して、リンカー-ペイロードL1-PII-10(50mg、収率50％)を白色固体として得た。ESI m/z: 1080 (M - Bud)+、541 [(M-Bud)/2]+。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバメート(L1-PIII-1))
vcPABリンカー-ペイロードのための一般手順に従い、ペイロードPIII-1及び化合物L-3bから出発して、リンカー-ペイロードL1-PIII-1(23mg、収率58％)を白色固体として得た。ESI m/z: 747 (M/2 + 1+)。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバメート)
DMF(2mL)中のFmoc-vcPAB-PNP(L-4)(60mg、78μmol)の溶液に、ペイロードPIII-1(44mg、80μmol)及びDIPEA(31mg、0.24mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。得られた混合物に、ピペリジン(34mg、0.40mmol)を添加し、LCMSによってモニタリングしてFmocが完全に除去されるまで、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(重炭酸アンモニウム水(0.05％)中0～100％のアセトニトリル)によって直接精製して、化合物L-5(45mg、収率60％)を黄色の固体として得た。ESI m/z: 958 (M + 1)+。
((1R,8S,9R)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イルメチル N-(14-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-イル)カルバメート(L19-PIII-1))
DMF(2mL)中の化合物L-5(30mg、31μmol)の溶液に、化合物L-1c(34mg、63μmol)及びDIPEA(12mg、93μmol)を添加し、反応混合物を、室温で2時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。得られた混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(重炭酸アンモニウム水(0.05％)中0～100％のアセトニトリル)によって直接精製して、リンカー-ペイロードL19-PIII-1(8.0mg、収率14％)を白色固体として得た。ESI m/z: 691 (M/2 + 1+)。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]カルバメート(L1-PIII-4))
vcPABリンカー-ペイロードのための一般手順に従い、ペイロードPIII-4及び化合物L-3bから出発して、リンカー-ペイロードL1-PIII-4(30mg、収率43％)を白色固体として得た。ESI m/z: 775 (M/2 + 1+)。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-({[({[(4bS,8S,8aR)-8-{[(1S,4aS,10aR)-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル]カルバモイル}-4b,8-ジメチル-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-3-イル]カルバモイル}メトキシ)メチル]カルバモイル}メチル)カルバメート(L1-PIV))
vcPAB-リンカー-ペイロードのための一般手順に従い、ペイロードPIV及び化合物L-3bから出発して、リンカー-ペイロードL1-PIV(20mg、収率53％)を白色固体として得た。ESI m/z: 807 (M/2 + 1+)。
(リンカー-ペイロードL2-PIII-1の合成)
リンカー-ペイロードL8-PII-1及びL2-PIII-1を、図4及び以下の手順によって合成した。
リンカー-ペイロードL8-PII-1及びL2-PIII-1を、図4及び以下の手順によって合成した。
(メチル (4S)-4-アミノ-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバモイル}ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ブタノエート(L-7))
DMF(1mL)中の化合物L-6(26mg、0.10mmol)の溶液に、HATU(38mg、0.10mmol)及びDIPEA(26mg、0.20mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分撹拌してから、vcPAB(38mg、0.10mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、LCMSでモニタリングした。得られた混合物を、分取HPLCにかけて、純粋ではないBoc-L-7(ESI m/z: 623 (M + 1)+)を得て、それを、DCM(3mL)に溶解させた。溶液に、TFA(0.3mL)を添加し、LCMSに基づきBocが完全に除去されるまで、反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を真空下濃縮し、残渣を、メタノール(2mL)に溶解させた。室温で1晩撹拌した後に、混合物を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、化合物L-7(23mg、収率43％)を無色のオイルとして得た。ESI m/z: 523 (M + 1)+。
(メチル (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバモイル}ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-4-{1-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}ブタノエート(L-8a))
DMF(5mL)中の化合物L-7(0.10g、0.19mmol)の溶液に、化合物L-1a(0.10mg、0.19mmol)及びDIPEA(49mg、0.38mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。得られた混合物を、分取HPLCによって直接精製して、化合物L-8a(0.11g、収率63％)を白色固体として得た。ESI m/z: 934 (M + 1)+。
(メチル (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-4-{1-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}ブタノエート(L-10a))
DMF(3mL)中の化合物L-8a(0.10g、0.11mmol)の溶液に、4-ニトロフェニル クロロフォーメート(24mg、0.12mmol)及びDIPEA(70mg、54mmol)を添加した。反応混合物を、室温で4時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。化合物L-9aを含有する溶液を、次工程に直接用いた。ESI m/z: 550.5 (M/2 + 1)+。この溶液(0.50mL)に、PII-1(9.5mg、18μmol)及びDIPEA(4.7mg、36μmol)を添加した。反応混合物を、室温で4時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。混合物を、分取HPLCによって精製して、化合物L-10a(14mg、収率76％)を白色固体として得た。ESI m/z: 1499 (M + 23)+。
((4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-4-{1-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド}ブタン酸(L8-PII-1))
ジオキサン(0.6mL)及び水(0.2mL)中の化合物L-10a(30mg、20μmol)の溶液に、水酸化リチウム(3.0mg、0.12mmol)を添加し、反応混合物を、室温で18時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。残渣を、分取HPLCによって精製して、L8-PII-1(24mg、収率75％)を白色固体として得た。ESI m/z: 1463 (M + 1+)。
(メチル (4S)-4-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバモイル}ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ブタノエート(L-8b))
L-1aの代わりにL-1bを用いたことを除きL-8aのものと類似の手順に従い、化合物L-8b(70mg、収率47％)を白色固体として得た。ESI m/z: 529 (M/2 + 1)+。
(メチル (4S)-4-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ブタノエート(L-10b))
DMF(0.5mL)中の化合物L-8b(7.0mg、6.6μmol)の溶液に、4-ニトロフェニル クロロフォーメート(1.3mg、6.7μmol)及びDIPEA(1.7mg、13μmol)を添加した。反応混合物を、室温で4時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。化合物L-9bを含有する溶液、精製することなく次の工程で用いた。ESI m/z: 612 (M/2 + 1)+。この溶液(2.4μmol(計算値))に、PIII-1(1.4mg、2.4μmol)及びDIPEA(0.6mg、4.8μmol)を添加した。反応混合物を、室温で4時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。混合物を、分取HPLCによって精製して、化合物L-10b(3mg、収率76％)を白色固体として得た。ESI m/z: 819 (M/2 + 1)+。
((4S)-4-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ブタン酸(L2-PIII-1))
ジオキサン(0.6mL)及び水(0.2mL)中の化合物L-10b(9mg、5.5μmol)の溶液に、水酸化リチウム(0.42mg、16.7μmol)を添加した。反応混合物を、室温で4時間撹拌し、LCMSでモニタリングした。揮発性物質を真空下除去し、残渣を、分取HPLCによって精製して、リンカー-ペイロードL2-PIII-1(3mg、収率32％)を白色固体として得た。ESI m/z: 812 (M/2 + 1+)。
(リンカー-ペイロードL4-PI、L9-PII-1、L10-PII-1、L11-PII-2、L12-PII-2、L13-PII-1、L14-PII-1、L3-PIII-1、L9-PIII-1、L12-PIII-5、L13-PIII-1、L4-PIII-1、及びL14-PIVの合成)
リンカー-ペイロードL4-PI、L9-PII-1、L10-PII-1、L11-PII-2、L12-PII-2、L13-PII-1、L14-PII-1、L3-PIII-1、L9-PIII-1、L12-PIII-5、L13-PIII-1、L4-PIII-1、及びL14-PIVを、図5及び以下の手順によって合成した。
リンカー-ペイロードL4-PI、L9-PII-1、L10-PII-1、L11-PII-2、L12-PII-2、L13-PII-1、L14-PII-1、L3-PIII-1、L9-PIII-1、L12-PIII-5、L13-PIII-1、L4-PIII-1、及びL14-PIVを、図5及び以下の手順によって合成した。
(中間体L-12a-gの合成)
((2S)-2-{2-[2-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)アセトアミド]アセトアミド}-3-フェニルプロパン酸(L-12a))
DMF(10mL)中の化合物L-1e(0.28g、0.69mmol)及びペプチドL-11a(Gly-Gly-Phe-OH、0.19g、0.69mmol)の溶液にDIPEA(0.37mL、2.1mmol)を添加し、反応混合物を、室温で1時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。得られた混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(重炭酸アンモニウム水(10mM)中0～100％のアセトニトリル)によって直接精製して、化合物L-12a(0.31g、収率78％)を白色固体として得た。ESI m/z: 567.0 (M + H)+。
((2S)-2-{2-[2-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)アセトアミド]アセトアミド}-3-フェニルプロパン酸(L-12a))
(2-{2-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]アセトアミド}酢酸(L-12b))
Gly-Gly-Phe-OHの代わりにGly-Gly-OH(L-11b)を用いたこと、及びL-1eの代わりにL-1dを用いたことを除きL-12aのものと類似の手順に従い、中間体L-12b(36mg、収率60％)を白色固体として得た。ESI m/z: 297.2 (M + 1)+。
((2S)-2-[(2S)-2-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]プロパンアミド]プロパン酸(L-12c))
Gly-Gly-Phe-OHの代わりにAla-Ala-OH(L-11c)を用いたこと及びL-1eの代わりにL-1dを用いたことを除きL-12aのものと類似の手順に従い、中間体L-12c(35mg、収率91％)を白色固体として得た。ESI m/z: 325.3 (M + 1)+。
((2R)-2-[(2S)-2-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]プロパンアミド]プロパン酸(L-12d))
Gly-Gly-Phe-OHの代わりにAla-(D)-Ala-OH(L-11d)を用いたこと及びL-1eの代わりにL-1dを用いたことを除きL-12aのものと類似の手順に従い、中間体L-12d(38mg、収率64％)を白色固体として得た。ESI m/z: 325.2 (M + 1)+。
(2-(2-{2-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]アセトアミド}アセトアミド)酢酸(L-12e))
DMF(13mL)中のペプチドL-11e(Gly-Gly-Gly-OH、0.34g、1.8mmol)の懸濁液に、THF(6mL)及びDIPEA(0.69g、5.4mmol)中のL-1d(0.50g、1.8mmol)の溶液を添加し、濁った混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を濾過し、清澄な濾液を真空下濃縮し、残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中0～20％のアセトニトリル)によって精製して、化合物L-12e(0.13g、収率21％)を白色固体として得た。ESI m/z: 354.2 (M + H+)。
((2S)-2-(2-{2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]アセトアミド}アセトアミド)-3-フェニルプロパン酸(L-12f))
化合物L-1eの代わりに化合物L-1bを用いたことを除きL-12aのものと類似の手順に従い、中間体L-12f(15mg、収率51％)を白色固体として得た。ESI m/z: 408.2 (M/2 + 1)+。
(2-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]酢酸(L-12g))
L-12aのものと類似の手順に従い、Gly-Gly-Phe-OHの代わりにグリシンを用いたこと及びL-1eの代わりにL-1dを用いたことを除き、中間体L-12g(0.10g、収率61％)を、無色のオイルとして得た。ESI m/z: 240.2 (M + 1)+。
((2S)-2-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]-3-ヒドロキシプロパン酸(L-12h))
Gly-Gly-Phe-OHの代わりにセリンを用いたこと及びL-1eの代わりにL-1dを用いたことを除きL-12aのものと類似の手順に従い、中間体L-12h(90mg、収率93％)を、黄色のオイルとして得た。ESI m/z: 270.3 (M + 1)+。
((2S)-2-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]-6-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ヘキサン酸(L-12i))
Gly-Gly-Phe-OHの代わりにH-Lys(Fmoc)-OHを用いたこと及びL-1eの代わりにL-1dを用いたことを除きL-12aのものと類似の手順に従い、中間体L-12i(30mg、収率78％)を白色固体として得た。ESI m/z: 533.1 (M + 1+)。
(ペプチドリンカー-ペイロードのための一般手順(図5))
DMF又はDCM(25mM)中の中間体L-12(1.0当量)の混合物に、HATU、EDCI、又はHOSu(1.5当量)及びDIPEA(3.0当量)を添加し、反応混合物を2時間室温で撹拌してから、DMF中の対応するペイロード(1.0当量)、HOBt、及びDIPEAを添加した。反応混合物を室温で2～20時間撹拌し、LCMSによってモニタリングした。反応混合物を、分取HPLCによって直接精製して、ペプチドリンカー-ペイロード(収率22～56％)を白色固体として得た。
DMF又はDCM(25mM)中の中間体L-12(1.0当量)の混合物に、HATU、EDCI、又はHOSu(1.5当量)及びDIPEA(3.0当量)を添加し、反応混合物を2時間室温で撹拌してから、DMF中の対応するペイロード(1.0当量)、HOBt、及びDIPEAを添加した。反応混合物を室温で2～20時間撹拌し、LCMSによってモニタリングした。反応混合物を、分取HPLCによって直接精製して、ペプチドリンカー-ペイロード(収率22～56％)を白色固体として得た。
(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-N-{[({[(1S)-1-({[({2-[(1R,2S,10S,11S,13R,14R,15S,17S)-1-フルオロ-14,17-ジヒドロキシ-2,13,15-トリメチル-5-オキソテトラシクロ[8.7.0.02,7.011,15]ヘプタデカ-3,6-ジエン-14-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)-2-フェニルエチル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}-4-オキソブタンアミド(L4-PI))
ペプチドリンカー-ペイロードのための一般手順に従い、L-12a及びPIから、リンカー-ペイロードL4-PI(13mg、収率30％)を白色固体として得た。ESI m/z: 606.0 (M - MNHCH2DEX)+、635.1 (M - MDex + H+)。
(2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)-N-[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]アセトアミド(L9-PII-1))
ペプチドリンカー-ペイロードのための一般手順に従い、L-12g及びPII-1から、分取HPLC(ギ酸水溶液(0.01％)中5～95％のアセトニトリル)による精製後に、リンカー-ペイロードL9-PII-1(20mg、収率56％)を白色固体として得た。ESI m/z: 308.1 (M - Mbud + H)+、738.3 (M + H+)。
(2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)-N-({[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]カルバモイル}メチル)アセトアミド(L10-PII-1))
ペプチドリンカー-ペイロードのための一般手順に従い、L-12b及びPII-1から、分取HPLC(ギ酸水溶液(0.01％)中5～95％のアセトニトリル)による精製後に、リンカー-ペイロードL10-PII-1(20mg、収率54％)を白色固体として得た。ESI m/z: 365.1 (M - Mbud + H)+、795.3 (M + H+)。
((2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-2-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]プロパンアミド]プロパンアミド]-N-({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)プロパンアミド(L11-PII-2))
ペプチドリンカー-ペイロードのための一般手順に従い、L-12c及びPII-2から、分取HPLC(重炭酸アンモニウム水(10mM)中5～95％のアセトニトリル)による精製後に、リンカー-ペイロードL11-PII-2(3.0mg、収率22％)を白色固体として得た。ESI m/z: 407.3 (M - Mbud + H)+、859.5 (M + Na+)。
((2S)-2-[(2R)-2-[(2S)-2-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]プロパンアミド]プロパンアミド]-N-({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)プロパンアミド(L12-PII-2))
ペプチドリンカー-ペイロードのための一般手順に従い、L-12d及びPII-2から、分取HPLC(重炭酸アンモニウム水(10mM)中5～95％のアセトニトリル)による精製後に、リンカー-ペイロードL12-PII-2(3.5mg、収率22％)を白色固体として得た。ESI m/z: 407.3 (M - Mbud + H)+、859.5 (M + Na+)。
(2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)-N-{[({[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}アセトアミド(L13-PII-1))
ペプチドリンカー-ペイロードのための一般手順に従い、L-12e及びPII-1から、分取HPLC(アンモニア水(10mM)中5～95％のアセトニトリル)による精製後に、リンカー-ペイロードL13-PII-1(14mg、収率16％)を白色固体として得た。ESI m/z: 422.3 (M - Mbud + H)+、874.5 (M + Na+)。
(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-N-{[({[(1S)-1-({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)-2-フェニルエチル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}-4-オキソブタンアミド(L14-PII-1))
ペプチドリンカー-ペイロードのための一般手順に従い、L-12a及びPII-1から、分取HPLC(重炭酸アンモニウム水(10mM)中5～95％のアセトニトリル)による精製後に、リンカー-ペイロードL14-PII-1(0.22g、収率64％)を白色固体として得た。ESI m/z: 606.0 (M - MNHCH2Bud)+、635.0 (M - MBud + H+)。
(1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-N-{[({[(1S)-1-({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)-2-フェニルエチル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(L3-PIII-1))
DCM(6mL)中の化合物L-12f(60mg、74μmol)の溶液に、HOSu(19mg、0.16mmol)及びEDCI (31mg、0.16mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、DCM(40mL)で希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。その後、残渣を乾燥DMF(2mL)に溶解させた。この溶液に、DIPEA(45mg、0.35mmol)及びPIII-1(48mg、88μmol)を添加し、混合物を、室温で2時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。反応混合物を、分取HPLCによって直接精製して、L3-PIII-1(5mg、収率4％)を白色固体として得た。ESI m/z: 882.3 (M - Bud+)。
(2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)-N-[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]アセトアミド(L9-PIII-1))
ペプチドリンカー-ペイロードのための一般手順に従い、L-12g及びPIII-1から、分取HPLC(重炭酸アンモニウム水(10mM)中5～95％のアセトニトリル)による精製後に、リンカー-ペイロードL9-PIII-1(13mg、収率31％)を白色固体として得た。ESI m/z: 774.3 (M + H)+、308.1 (M - MIII + H+)。
((2S)-2-[(2R)-2-[(2S)-2-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]プロパンアミド]プロパンアミド]-N-({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)プロパンアミド(L12-PIII-5))
ペプチドリンカー-ペイロードのための一般手順に従い、L-12d及びPIII-5から、分取HPLC(重炭酸アンモニウム水(10mM)中5～95％のアセトニトリル)による精製後に、リンカー-ペイロードL12-PIII-5(3.5mg、収率21％)を白色固体として得た。ESI m/z: 895.5 (M + Na)+、407.3 (M - MIII + H)+。
(2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)-N-{[({[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}アセトアミド(L13-PIII-1))
ペプチドリンカー-ペイロードのための一般手順に従い、L-12e及びPIII-1から、分取HPLC(重炭酸アンモニウム水(10mM)中5～95％のアセトニトリル)による精製後に、リンカー-ペイロードL13-PIII-1(8mg、収率17％)を白色固体として得た。ESI m/z: 888.4 (M + H)+、422.1 (M - MIII + H+)。
(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-N-{[({[(1S)-1-({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)-2-フェニルエチル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}-4-オキソブタンアミド(L4-PIII-1))
ペプチドリンカー-ペイロードのための一般手順に従い、L-12a及びPIII-1から、分取HPLC(重炭酸アンモニウム水(10mM)中5～95％のアセトニトリル)による精製後に、リンカー-ペイロードL4-PIII-1(23mg、収率25％)を白色固体として得た。ESI m/z: 1124.5 (M + Na+)。
((1S,4aS,10aR)-N-[(1S,4aS,10aR)-6-[2-({2-[(2S)-2-{2-[2-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)アセトアミド]アセトアミド}-3-フェニルプロパンアミド]アセトアミド}メトキシ)アセトアミド]-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボニル]-6-ヒドロキシ-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロフェナントレン-1-カルボキサミド(L14-PIV))
ペプチドリンカー-ペイロードのための一般手順に従い、L-12a及びPIVから、分取HPLC(重炭酸アンモニウム水(10mM)中5～95％のアセトニトリル)による精製後に、リンカー-ペイロードL14-PIV(8.4mg、収率46％)を白色固体として得た。ESI m/z: 635 (M - MIV + H+)。
(リンカー-ペイロードL15-PII-1、L16-PII-1、及びL5-PIII-1の合成(図6))
リンカー-ペイロードL15-PII-1、L16-PII-1、及びL5-PIII-1を、図6及び以下の手順により合成した。
リンカー-ペイロードL15-PII-1、L16-PII-1、及びL5-PIII-1を、図6及び以下の手順により合成した。
(2-アミノ-N-({[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]カルバモイル}メチル)アセトアミド(L-14a))
DMF(4.0mL)中のFmoc-Gly-Gly-Gly-OH(L-11g、41mg、0.10mmol)の混合物に、HATU(38mg、0.10mmol)及びDIPEA(39mg、0.30mmol)を添加し、混合物を室温で15分撹拌してから、化合物PII-1(50mg、97μmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。反応混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(重炭酸アンモニウム水(10mM)中0～100％のアセトニトリル)によって直接精製して、化合物L-13a(36mg、ESI m/z: 932.1 (M + Na)+)を白色固体として得て、その後、それをDMF(2mL)中に溶解させた。溶液に、ピペリジン(17mg、0.20mmol)を添加し、LCMSによってモニタリングしてFmocが完全に除去されるまで、混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を、分取HPLC(重炭酸アンモニウム水(10mM)中5～95％のアセトニトリル)によって直接精製して、化合物L-14a(26mg、収率39％)を白色固体として得た。ESI m/z: 688.2 (M + H)+)。
((2S)-2-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]-3-ヒドロキシ-N-{[({[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}プロパンアミド(L15-PII-1))
DMF(4.0mL)中の化合物L-12h(50mg、0.19mmol)の溶液に、HOSu(40mg、0.38mmol)及びEDCI(70mg、0.38mmol)を添加し、L-12hが完全に消費されるまで、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中0～100％のアセトニトリル)によって直接精製して、活性エステルを得た。その活性エステル(9.0mg、粗生成物)を、DMF(2mL)中の化合物L-14a(15mg、22μmol)及びDIPEA(9.0mg、70μmol)の混合物中に添加し、反応混合物を、室温で30分撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。得られた混合物を、分取HPLC(重炭酸アンモニウム水(10mM)中5～95％のアセトニトリル)によって直接精製して、リンカー-ペイロードL15-PII-1(11mg、L-14aからの収率14％)を白色固体として得た。ESI m/z: 509.1 (M - MBud + H)+; 961.4 (M + Na+)。
((2S)-6-アミノ-2-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]-N-{[({[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}ヘキサンアミド(L16-PII-1))
DMF(2.0ml)中のL-12i(25mg、47μmol)の溶液に、HOSu(11mg、94μmol)及びEDCI(18mg、94μmol)を添加し、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中0～100％のアセトニトリル)によって直接精製して、活性エステル(17mg)を得た。その活性エステル(12mg、18μmol)を、DMF(2.0mL)中の化合物L-14a(12mg、17μmol)の溶液中に添加してから、DIPEA(6.6mg、51μmol)を添加した。その後、反応混合物を室温で1時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。得られた混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(重炭酸アンモニウム水(10mM)中0～100％のアセトニトリル)によって分離して、Fmoc-L16-PII-1(11mg)を白色固体として得て、それを、DMF(2.0mL)に溶解させた。溶液に、ピペリジン(4.3mg、51μmol)を添加し、LCMSによってモニタリングしてFmocが完全に除去されるまで、混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(重炭酸アンモニウム水(10mM)中0～100％のアセトニトリル)によって直接精製して、リンカー-ペイロードL16-PII-1(12mg、L-14aからの収率76％)を白色固体として得た。ESI m/z: 490.9 (M/2 + H)+、980.7 (M + H+)。
((2S)-2-アミノ-N-[({[({[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]-3-ヒドロキシプロパンアミド(L-14b))
DMF(4mL)中のペイロードPIII-1(0.20g、0.36mmol)及びペプチドFmoc-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly L-11h(0.20g、0.36mmol)の溶液に、HATU(0.21g、0.55mmol)及びDIPEA(0.14g、1.1mmol)を添加し、混合物を、室温で1晩撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。反応混合物を、分取HPLCによって精製して、L-13b(0.16g、ESI m/z: 624 (M - MIII + H)+)を得て、それを、DMF(2mL)に溶解させた。溶液に、ピペリジン(42mg、0.50mmol)を添加し、LCMSに基づきFmocが完全に除去されるまで、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、分取HPLCによって精製して、化合物L-14b(98mg、収率77％)を白色固体として得た。ESI m/z: 868 (M + 1)+)。
(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-N-[(1S)-1-{[({[({[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]カルバモイル}-2-ヒドロキシエチル]-4-オキソブタンアミド(L5-PIII-1))
DMF(4mL)中の化合物L-14b(0.11g、0.13mmol)の溶液に、化合物L-1e(39mg、0.13mmol)、HATU(72mg、0.19mmol)、及びDIPEA(49mg、0.38mmol)を添加し、混合物を、室温で3時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。得られた混合物を、分取HPLCによって直接精製して、リンカー-ペイロードL5-PIII-1(35mg、収率24％)を白色固体として得た。ESI m/z: 1177 (M + 23+)。
(リンカー-ペイロードL7-PII-1、L17-PII1、L6-PII-9、及びL6-PII-13の合成)
リンカー-ペイロードL6-PII-9及びL7-PII-1を、図7及び以下の手順により合成した。
リンカー-ペイロードL6-PII-9及びL7-PII-1を、図7及び以下の手順により合成した。
(pH感受性リンカー-ペイロードのための一般手順)
DMF(25mM)中の化合物L1-a、b、d、e(1.0当量)の混合物に、ペイロードPII-1、PII-9、又はPII-13(1.0当量)及びDIPEA(3.0当量)を添加し、その後、反応混合物を室温で2時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。得られた混合物を、分取HPLCによって直接精製して、リンカー-ペイロードL7-PII-1、L17-PII1、L6-PII-9、又はL6-PII-13(収率19～51％)を白色固体として得た。
DMF(25mM)中の化合物L1-a、b、d、e(1.0当量)の混合物に、ペイロードPII-1、PII-9、又はPII-13(1.0当量)及びDIPEA(3.0当量)を添加し、その後、反応混合物を室温で2時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。得られた混合物を、分取HPLCによって直接精製して、リンカー-ペイロードL7-PII-1、L17-PII1、L6-PII-9、又はL6-PII-13(収率19～51％)を白色固体として得た。
(1-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]-N-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(L17-PII-1))
pH感受性リンカー-ペイロードのための一般手順に従い、L-1a及びPII-1から、リンカー-ペイロードL17-PII-1(30mg、収率22％)を白色固体として得た。ESI m/z: 498.3 (M -MBud + H)+、950.6 (M + Na+)。
(1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-N-[2-(2-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(L6-PII-9))
pH感受性リンカー-ペイロードのための一般手順に従い、L-1b及びPII-9から、リンカー-ペイロードL6-PII-9(30mg、収率51％)を白色固体として得た。ESI m/z: 661.5 (M -MBud + H+)。
(1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-N-[2-(2-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}アゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(L6-PII-13))
pH感受性リンカー-ペイロードのための一般手順に従い、L-1b及びPII-13から、リンカー-ペイロードL6-PII-13(20mg、収率19％)を白色固体として得た。ESI m/z: 539.1 (M/2 + H+)。
(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-N-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}-4-オキソブタンアミド(L7-PII-1))
pH感受性リンカー-ペイロードのための一般手順に従い、L-1e及びPII-1から、リンカー-ペイロードL7-PII-1(30mg、収率50％)を白色固体として得た。ESI m/z: 804 (M + 1+)。
(L2-PIII-1内に(R)-Glu及び(S)-Gluを含むキラルリンカー-ペイロードの合成)(図8)
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバメート(103-8b))
DMF中の粗体の化合物103bの溶液に、Fmoc-vcPAB-PNP(11d)、DMAP、及びDIPEA(50mg、0.39mmol)を室温で添加した。LCMSによってモニタリングして大部分の出発材料が消費されるまで、混合物を室温で3時間撹拌した。その後、反応混合物に、ピペリジンを添加した。反応を室温で1時間撹拌した後に、LCMSに基づきFmocは完全に除去されていた。反応混合物を、分取HPLC(方法B)によって直接精製して、化合物103-8b(28mg、収率20％)を白色固体として得た。ESI m/z: 480 (M/2 + H+)。
({4-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバメート(103-8b))
((4S)-4-アミノ-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ブタン酸(103-9a))
DMF(5mL)中の化合物Boc-L-Glu(OTBU)-OH(0.15g、0.50mmol)の溶液に、HATU(0.19g、0.50mmol)及びDIPEA(0.13g、1.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分撹拌してから、化合物103-8b(0.48g、0.50mmol)を、反応混合物に添加した。その後、LCMSに基づき103-8bが完全に消費されるまで、反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を、EtOAcで抽出し、合わせた有機溶液を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。残渣を、DCM(10mL)中に溶解させた。溶液に、TFA(2mL)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、残渣を、分取HPLC (方法B)によって直接精製して、化合物103-9a(0.41g、収率75％)を白色固体として得た。ESI m/z: 536.8 (M/2 + H+)。
((4R)-4-アミノ-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ブタン酸(103-9b))
Boc-L-Glu(OTBU)-OHの代わりにBoc-D-Glu(OTBU)-OHを用いたことを除き103-9aのものと類似の手順に従い、化合物103-9b(0.40g、収率74％)を白色固体として得た。ESI m/z: 536.8 (M/2 + H+)。
(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエート(5-1c))
DCM(20mL)中の市販の化合物5c(160mg、0.290mmol)の溶液に、HOSu(73.3mg、0.637mmol)及びEDCI(122mg、0.637mmol)を添加し、混合物を、室温で24時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。反応混合物を、DCM(50mL)で希釈し、有機層を、水(50mL)及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下濃縮して、化合物5-1c(159mg、収率84％)を無色のオイルとして得て、それを、精製することなく用いた。ESI m/z: 650 (M + H+)。
(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 1-[({エンド-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イルメトキシ}カルボニル)アミノ]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエート(5-1d))
5cの代わりに5dを用いたことを除き5-1cのものと類似の手順に従い、化合物5-1d(150mg、収率54％)を、無色のオイルとして得て、それを、さらに精製することなく用いた。ESI m/z: 539 (M + H+)。
((4S)-4-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ブタン酸(L2-PIII-1))
DMF(1mL)中の化合物103-9a(57mg、53μmol)の溶液に、化合物5-1c(36mg、56μmol)及びDIPEA(27mg、0.21mmol)を添加した。反応混合物を、室温で4時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。その後、得られた混合物を、分取HPLC(方法B)によって直接精製して、化合物L2-PIII-1(12mg、収率15％)を白色固体として得た。ESI m/z: 811.4 (M/2 + H+)。
((4R)-4-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}ブタン酸(LP19))
103-9aの代わりに103-9bを用いたことを除きL2-PIII-1のものと類似の手順に従い、化合物LP19(14mg、収率17％)を白色固体として得た。ESI m/z: 811.4 (M/2 + H+)。
(グルコースリンカー-ペイロードL18-PII-1の合成(図8B))
(N-(2-アミノエチル)-2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド(L-15))
DMF(2.0mL)中のエチレンジアミン(0.71g、12mmol)の溶液に、DIPEA(0.30g、2.4mmol)を添加し、DMF(3.0mL)中の化合物L-1d(0.33g、1.2mmol)の溶液をゆっくりと添加し、混合物を室温で30分撹拌し、これを、LCMSによってモニタリングした。得られた混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(重炭酸アンモニウム水(0.8mM)中0～100％のアセトニトリル)によって精製して、化合物L-15(0.18g、収率68％)を無色のオイルとして得た。ESI m/z: 225.2 (M + H+)。
(N-(2-アミノエチル)-2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド(L-15))
(メチル (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリス(アセチルオキシ)-6-[2-({2-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]エチル}カルバモイル)-4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]オキサン-2-カルボキシレート(L-17a))
乾燥DMF(4mL)中の化合物L-16a(WO2018/182341A1により合成)(0.11g、0.23mmol)及びHATU(96mg、0.25mmol)の混合物に、化合物L-15(51mg、0.23mmol)及びDIPEA(89mg、0.69mmol)を添加し、LCMSによってモニタリングしてL-16aが完全に消費されるまで、反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(TFA水(0.01％)中0～100％のアセトニトリル)によって直接精製して、化合物L-17a(0.14g、収率90％)を白色固体として得た。ESI m/z: 691.4 (M + H+)。
([(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリス(アセチルオキシ)-6-[2-({2-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]エチル}カルバモイル)-4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]オキサン-2-イル]メチル アセテート(L-17b))
L-16aの代わりにL-16bを用いたことを除いてL-17aのものと類似の手順に従い、化合物L-17b(0.10g、収率80％)を白色固体として得た。ESI m/z: 705.3 (M + H)+。
(メチル (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリス(アセチルオキシ)-6-[2-({2-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]エチル}カルバモイル)-4-{[(4-ニトロフェノキシカルボニル)オキシ]メチル}フェノキシ]オキサン-2-カルボキシレート(L-18a))
DMF(2.0mL)中の化合物L-17a(0.14g、0.20mmol)の溶液に、ビス(4-ニトロフェニル) カーボネート(55mg、0.18mmol)及びDIPEA(26mg、0.20mmol)を窒素下で0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分撹拌し、その後、室温で3時間撹拌した。反応混合物を、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機溶液を、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中40～60％の酢酸エチル)によって精製して、化合物L-18a(85mg、収率49％)を無色のオイルとして得た。ESI m/z: 856.0 (M + H)+)。
([(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリス(アセチルオキシ)-6-[2-({2-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]エチル}カルバモイル)-4-{[(4-ニトロフェノキシカルボニル)オキシ]メチル}フェノキシ]オキサン-2-イル]メチル アセテート(L-18b))
L-17aの代わりにL-17bを用いたことを除いてL-18aのものと類似の手順に従い、化合物L-18b(62mg、収率50％)を白色固体として得た。ESI m/z: 870.3 (M + H)+。
(([(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリス(アセチルオキシ)-6-[2-({2-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]エチル}カルバモイル)-4-{[({[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェノキシ]オキサン-2-イル]メチル アセテート(L-19a)))
DMF(4.0mL)中の化合物L-18b(59mg、68μmol)の溶液に、ペイロードPII-1(35mg、68μmol)、HOBt(9.1mg、68μmol)、及びDIPEA(26mg、0.20mmol)を添加した。反応混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(重炭酸アンモニウム水(10mM)中0～100％のアセトニトリル)によって直接精製して、化合物L-19a(25mg、収率30％)を白色固体として得た。ESI m/z: 817.3 (M - MBud + H)+。
([3-({2-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]エチル}カルバモイル)-4-{[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}フェニル]メチル N-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}メチル)カルバモイル]メチル}カルバメート(L18-PII-1))
メタノール(2mL)中の化合物L-19a(20mg、16μmol)の混合物に、水酸化リチウム水溶液(72mM、2mL)を添加し、混合物を15℃で1時間撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。反応混合物を、塩酸塩水溶液(1N)でpH 3～4まで酸性化し、その後、分取HPLC(ギ酸水溶液(0.1％)中5～95％のアセトニトリル)によって精製して、リンカー-ペイロードL18-PII-1(10mg、収率45％)を白色固体として得た。ESI m/z: 1101.6 (M + Na+)。
(実施例1)
本実施例は、含アルキンリンカー-ペイロードの抗体への部位特異的コンジュゲーションのための具体的な手順を示す。
本実施例は、含アルキンリンカー-ペイロードの抗体への部位特異的コンジュゲーションのための具体的な手順を示す。
本実施例において、部位特異的抗体-薬物コンジュゲートは、2工程で製造することができる。第1の工程では、アジド-PEG3-アミンなどのアジド連結部位を、グルタミン(例えば、Qタグ)を有する抗体に微生物トランスグルタミナーゼ(MTG)(例えば、MTG EC 2.3.2.13、Zedira、Darmstadt、ドイツ;その全体が本明細書に組み込まれるWO2017/147542を参照されたい)によって酵素的に取り付ける。DARが2である部位特異的抗体-薬物コンジュゲートは、N297D変異を有する抗体のQ295残基で前記連結部位を連結することによって合成することができる。DARが4である部位特異的抗体-薬物コンジュゲートは、前記連結部位をN297Q変異を有する抗体に連結することによって合成することができる。Q295及びQ297グルタミンは、MTGによって前記連結部位と反応して、4のDARを生じさせる。第2の工程は、リンカー-ペイロードの前記アジド官能化抗体への、[2+3]環化付加、例えば、該アジドとシクロオクチンとの間の1,3-双極性環化付加(別名:銅フリークリックケミストリー)による取付けを採用する。あらゆる目的のためにその全体が引用により本明細書に組み込まれる、Baskin, J. M.; Prescher, J. A.; Laughlin, S. T.; Agard, N. J.; Chang, P. V.; Miller, I. A.; Lo, A.; Codelli, J. A.; Bertozzi, C. R.の文献、PNAS 2007, 104 (43), 16793-7を参照されたい。反応性基(RG)が、DIBAC部位である場合には、コンジュゲーションは、アジド官能化抗体を用いて[2+3]環化付加によって行われる。このプロセスは、部位特異的かつ化学量論的コンジュゲートを生じさせる。
(2DAR抗体-薬物コンジュゲートの合成)
(工程1:アジド官能化抗体の調製)
PBS(pH 6.5～8.0)中のアグリコシル化ヒト抗体IgG(IgG1、IgG4など)又はN297Q変異(EU付番)を有するヒトIgG1アイソタイプを、≧200モル当量のアジド-dPEG3-アミン(MW=218.26g/mol)と混合する。得られた溶液を、MTG(EC 2.3.2.13(Zedira, Darmstadt, Germanyから入手)、又はModernist Pantry ［L# 210115A］－ACTIVA TI(マルトデキストリンを含有、Ajinomoto、Japanから入手)）(25U/mL;1mgの抗体あたり5U MTG)と混合して、0.5～5mg/mLの抗体の終濃度を得て、その後、溶液を、穏やかに振盪させながら37℃で4～24時間インキュベートする。反応を、ESI-MSによってモニタリングする。反応が完結したら、過剰のアミン及びMTGを、SEC又はタンパク質Aカラムクロマトグラフィーによって除去して、アジド官能化抗体を生じさせる。この生成物を、SDS-PAGE及びESI-MSによって特性評価する。抗体の2つの部位に付加したアジド-dPEG3-アミンは、2DARの抗体-PEG3-アジドコンジュゲートについて204Daの増加をもたらす。
(工程1:アジド官能化抗体の調製)
PBS(pH 6.5～8.0)中のアグリコシル化ヒト抗体IgG(IgG1、IgG4など)又はN297Q変異(EU付番)を有するヒトIgG1アイソタイプを、≧200モル当量のアジド-dPEG3-アミン(MW=218.26g/mol)と混合する。得られた溶液を、MTG(EC 2.3.2.13(Zedira, Darmstadt, Germanyから入手)、又はModernist Pantry ［L# 210115A］－ACTIVA TI(マルトデキストリンを含有、Ajinomoto、Japanから入手)）(25U/mL;1mgの抗体あたり5U MTG)と混合して、0.5～5mg/mLの抗体の終濃度を得て、その後、溶液を、穏やかに振盪させながら37℃で4～24時間インキュベートする。反応を、ESI-MSによってモニタリングする。反応が完結したら、過剰のアミン及びMTGを、SEC又はタンパク質Aカラムクロマトグラフィーによって除去して、アジド官能化抗体を生じさせる。この生成物を、SDS-PAGE及びESI-MSによって特性評価する。抗体の2つの部位に付加したアジド-dPEG3-アミンは、2DARの抗体-PEG3-アジドコンジュゲートについて204Daの増加をもたらす。
(工程2: クリックケミストリーによるアジド官能化抗体のリンカー-ペイロードとの反応)
ヒトIgG(IgG1、IgG4など)との部位特異的抗体薬物コンジュゲートは、アジド官能化抗体と含アルキンリンカー-ペイロードとの間の[2+3]クリック反応によって調製される。詳細なコンジュゲーション手順は、以下の通りである。mAb-PEG3-N3(1～3mg/ml)を、水性培地(例えば、PBS、5％グリセロールを含有するPBS、HBS)中で、DMSO、DMF、又はDMAなどの適当な有機溶媒に溶解させた≧6モル当量のLP(すなわち、反応混合物は、5～20％v/vの有機溶媒を含有する)と共に24℃～37℃で6時間超インキュベートする。反応の進行を、ESI-MSによってモニタリングし、mAb-PEG3-N3の非存在が、コンジュゲーションの完了を示す。過剰量のLP及び有機溶媒を、PBSで溶出させるSECによってか、又は酸性バッファーで溶出させるタンパク質Aカラムクロマトグラフィー及びそれに続くトリス(pH 8.0)での中和によって除去する。最終生成物を、超遠心分離法によって濃縮し、UV、SEC、SDS-PAGE、及びESI-MSによって特性評価する。
ヒトIgG(IgG1、IgG4など)との部位特異的抗体薬物コンジュゲートは、アジド官能化抗体と含アルキンリンカー-ペイロードとの間の[2+3]クリック反応によって調製される。詳細なコンジュゲーション手順は、以下の通りである。mAb-PEG3-N3(1～3mg/ml)を、水性培地(例えば、PBS、5％グリセロールを含有するPBS、HBS)中で、DMSO、DMF、又はDMAなどの適当な有機溶媒に溶解させた≧6モル当量のLP(すなわち、反応混合物は、5～20％v/vの有機溶媒を含有する)と共に24℃～37℃で6時間超インキュベートする。反応の進行を、ESI-MSによってモニタリングし、mAb-PEG3-N3の非存在が、コンジュゲーションの完了を示す。過剰量のLP及び有機溶媒を、PBSで溶出させるSECによってか、又は酸性バッファーで溶出させるタンパク質Aカラムクロマトグラフィー及びそれに続くトリス(pH 8.0)での中和によって除去する。最終生成物を、超遠心分離法によって濃縮し、UV、SEC、SDS-PAGE、及びESI-MSによって特性評価する。
(4DARの抗体-薬物コンジュゲートの合成)
(工程1: アジド官能化抗体の調製)
BupH(商標)(pH 7.6～7.8)中のヒトIgG1アイソタイプを有するアグリコシル化抗体を、≧200モル当量のアジド-dPEG3-アミン(MW 218.26g/mol)と混合する。その後、得られた溶液を、トランスグルタミナーゼ(25U/mL;1mgの抗体あたり5U MTG)と混合して、0.5～3mg/mLの抗体の終濃度を得て、その後、溶液を、穏やかに振盪させながら37℃で4～24時間インキュベートする。反応を、SDS-PAGE又はESI-MSによってモニタリングする。反応が完結したら、過剰のアミン及びMTGを、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって除去して、アジド官能化抗体を生じさせることができる。この生成物を、SDS-PAGE及びESI-MSによって分析することができる。アジド-dPEG3-アミンは、抗体の2つの部位Q295及びQ297に付加して、4DARのアグリコシル化抗体-PEG3-アジドコンジュゲートに対して804Daの増加をもたらす。
(工程1: アジド官能化抗体の調製)
BupH(商標)(pH 7.6～7.8)中のヒトIgG1アイソタイプを有するアグリコシル化抗体を、≧200モル当量のアジド-dPEG3-アミン(MW 218.26g/mol)と混合する。その後、得られた溶液を、トランスグルタミナーゼ(25U/mL;1mgの抗体あたり5U MTG)と混合して、0.5～3mg/mLの抗体の終濃度を得て、その後、溶液を、穏やかに振盪させながら37℃で4～24時間インキュベートする。反応を、SDS-PAGE又はESI-MSによってモニタリングする。反応が完結したら、過剰のアミン及びMTGを、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって除去して、アジド官能化抗体を生じさせることができる。この生成物を、SDS-PAGE及びESI-MSによって分析することができる。アジド-dPEG3-アミンは、抗体の2つの部位Q295及びQ297に付加して、4DARのアグリコシル化抗体-PEG3-アジドコンジュゲートに対して804Daの増加をもたらす。
(工程2: クリックケミストリーによるアジド官能化抗体のリンカー-ペイロードとの反応)
mAb-PEG3-N3(1～3mg/ml)を、水性培地(例えば、PBS、5％グリセロールを含有するPBS、HBS)中で、DMSO、DMF、又はDMAなどの適当な有機溶媒に溶解させた≧6モル当量のリンカー-ペイロード(すなわち、反応混合物は、5～20％v/vの有機溶媒を含有する)と共に24℃～37℃で6時間超インキュベートする。反応の進行は、ESI-MSによってモニタリングすることができ、mAb-PEG3-N3の非存在が、コンジュゲーションの完了を示す。過剰量のリンカー-ペイロード及び有機溶媒を、PBSで溶出させるSECによってか、又は酸性バッファーで溶出させるタンパク質Aカラムクロマトグラフィー及びそれに続くトリス(pH8.0)での中和によって除去することができる。精製したコンジュゲートは、SEC、SDS-PAGE、及びESI-MSによって分析することができる。
mAb-PEG3-N3(1～3mg/ml)を、水性培地(例えば、PBS、5％グリセロールを含有するPBS、HBS)中で、DMSO、DMF、又はDMAなどの適当な有機溶媒に溶解させた≧6モル当量のリンカー-ペイロード(すなわち、反応混合物は、5～20％v/vの有機溶媒を含有する)と共に24℃～37℃で6時間超インキュベートする。反応の進行は、ESI-MSによってモニタリングすることができ、mAb-PEG3-N3の非存在が、コンジュゲーションの完了を示す。過剰量のリンカー-ペイロード及び有機溶媒を、PBSで溶出させるSECによってか、又は酸性バッファーで溶出させるタンパク質Aカラムクロマトグラフィー及びそれに続くトリス(pH8.0)での中和によって除去することができる。精製したコンジュゲートは、SEC、SDS-PAGE、及びESI-MSによって分析することができる。
(実施例2)
本実施例は、チオール-マレイミドマイケル付加反応を用いて、薬物の抗体への非部位特異的なコンジュゲーションを作製するための方法を示す。抗体システインを介するコンジュゲーションは、その全体が引用により本明細書に組み込まれている、Mol Pharm. 2015 Jun 1;12(6):1863-71に記載されているものと類似の方法を用いて2工程で行われる。
本実施例は、チオール-マレイミドマイケル付加反応を用いて、薬物の抗体への非部位特異的なコンジュゲーションを作製するための方法を示す。抗体システインを介するコンジュゲーションは、その全体が引用により本明細書に組み込まれている、Mol Pharm. 2015 Jun 1;12(6):1863-71に記載されているものと類似の方法を用いて2工程で行われる。
pH 7.5のモノクローナル抗体(mAb、50mM HEPES、150mM NaCl中10mg/mL)を、1mMのジチオスレイトール(1mgの抗体あたり0.006mg)又はTCEP(抗体に対して2.5モル当量)を用いて37℃で30分還元する。抗体の濃度は、Nanodrop(ThermoFisher Scientific)で280nmでの吸光度に基づいて、該抗体の吸光係数を用いて計算することができる。ゲル濾過(G-25、pH 4.5 酢酸ナトリウム)の後に、DMSO中のリンカー-ペイロード化合物(10mg/mL)を、還元された抗体に添加し、1M HEPES(pH 7.4)を用いて、混合物をpH 7.0に調整する。反応を、3～14時間進行させる。得られたコンジュゲートは、SECによって精製することができる。DAR(UV)値は、測定されたncADCの吸光度及び抗体及びリンカー-ペイロード化合物の吸光係数を用いて決定される。
(実施例3)
(ADCの特性評価)
SDS-PAGEを使用して、ADCの完全性及び純度を分析することができる。
(ADCの特性評価)
SDS-PAGEを使用して、ADCの完全性及び純度を分析することができる。
1つの方法において、SDS-PAGE条件は、BenchMark Pre-Stained Protein Ladder(Invitrogen、カタログ番号10748-010;L# 1671922)と共に非還元試料及び還元試料(2～4μg)を含み、(1.0mm×10ウェル)Novex 4～20％トリス-グリシンゲル中にレーン毎にローディングされ、180V、300mAで、80分泳動される。非還元試料は、Novex Tris-Glycine SDSバッファー(2×)(Invitrogen、カタログ番号LC2676)を用いて調製され、還元試料は、10％の2-メカプトエタノール(2-mecaptoethanol)を含有するSDSサンプルバッファー(2×)を用いて調製される。
SDS-PAGEでの抗体及びncADCの分子量は、非還元条件及び還元条件下で決定される。非還元条件下では、比較的小さい百分率の質量変化のために、質量シフトが明白ではないことがある。しかしながら、重鎖の質量は、裸の抗体からアジド官能化抗体へと増加し、ncADCコンジュゲートではさらに増加する。架橋された物質は、検出されることもされないこともある。
ADCを、純度について、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって分析する。
抗体-薬物コンジュゲートの純度を決定するために、サイズ排除クロマトグラフィーを行う。分析用SEC実験を、Waters 600装置を用いて、Superdex 200(1.0×30cm)HRカラムで、0.80mL/分の流速で、PBS pH 7.4を用いて実施し、λ280nmで、Waters 2998 PDAを用いてモニタリングする。分析用試料は、200μLのPBS(pH 7.4)と30～100μLの試験試料とから構成される。分取SEC精製を、GE HealthcareのAKTA装置を用いて、Superdex 200 PG (2.6×60cm)カラムで、2mL/分の流速で、pH 7.4のPBSgで溶出させて行い、λ280nmでモニタリングする。
抗体及びADCを、以下でさらに説明されるように、LC-ESI-MSによるインタクト質量分析によって分析する。
LC-ESI-MSによるADC試料のインタクト質量の測定を行って、薬物-ペイロード分布プロファイルを決定し、平均DARを算出することができる。各試験試料(20～50ng、5μL)を、Acquity UPLC Protein BEH C4カラム(10Kpsi(69MPa)、300Å、1.7μm、75μm×100mm;カタログ番号186003810)にローディングすることができる。3分間の脱塩後、タンパク質を、溶出させて、質量スペクトルを、Waters Synapt G2-Si質量分析計によって取得することができる。
(実施例4)
(リンカー-ペイロードをクエンチするための一般手順)
本明細書に記載されるリンカー-ペイロードについてのモデル試験、例えば、pH安定性試験、capBアッセイ、化学的安定性試験、及び血漿安定性アッセイを行うために、「クエンチされたリンカー-ペイロード」を、代替物として合成した。アセトニトリル及び水(v/v=1、0.4mL)中のリンカー-ペイロード(2mg)の溶液に、DIPEA(5当量)及びアジド(CD-N3又はタウリン-PEG4-アジド;3当量)を連続して添加した。反応混合物を、室温で20時間撹拌し、LCMSでモニタリングした。反応混合物を、分取HPLCによって直接精製して、クエンチされたリンカー-ペイロードを得た。例えば、L1-PII-1、L1-PII-6、L1-PII-7、L1-PII-8、及びL1-PII-9を、タウリン-PEG4-N3で処理して、対応するクエンチされたリンカー-ペイロード(Q1L1-PII-#)を得て;また、L1-PII-1、L6-PII-1、及びL7-PII-1を、CD-N3で処理して、対応するクエンチされたリンカー-ペイロード(Q2L1-PII-1、Q2L6-PII-1、及びQ2 L7-PII-1)を得た。全てのクエンチされたリンカー-ペイロードを、表3d及び/又は以下の表6に列挙する。
(リンカー-ペイロードをクエンチするための一般手順)
本明細書に記載されるリンカー-ペイロードについてのモデル試験、例えば、pH安定性試験、capBアッセイ、化学的安定性試験、及び血漿安定性アッセイを行うために、「クエンチされたリンカー-ペイロード」を、代替物として合成した。アセトニトリル及び水(v/v=1、0.4mL)中のリンカー-ペイロード(2mg)の溶液に、DIPEA(5当量)及びアジド(CD-N3又はタウリン-PEG4-アジド;3当量)を連続して添加した。反応混合物を、室温で20時間撹拌し、LCMSでモニタリングした。反応混合物を、分取HPLCによって直接精製して、クエンチされたリンカー-ペイロードを得た。例えば、L1-PII-1、L1-PII-6、L1-PII-7、L1-PII-8、及びL1-PII-9を、タウリン-PEG4-N3で処理して、対応するクエンチされたリンカー-ペイロード(Q1L1-PII-#)を得て;また、L1-PII-1、L6-PII-1、及びL7-PII-1を、CD-N3で処理して、対応するクエンチされたリンカー-ペイロード(Q2L1-PII-1、Q2L6-PII-1、及びQ2 L7-PII-1)を得た。全てのクエンチされたリンカー-ペイロードを、表3d及び/又は以下の表6に列挙する。
Q1Ln-ペイロード
Q2Ln-ペイロード
(表6.)
(表6a.)
(Q2L1-PII-1の合成)
DMF(1.0mL)中のL1-PII-1(5mg、3.4μmol)の溶液に、化合物CD-N3(7.0mg、6.8μmol)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。反応混合物を、分取HPLCによって直接精製して、化合物Q2L1-PII-1(5mg、収率60％)を白色固体として得た。ESI m/z: 819.0 (M/3 + H+)。
DMF(1.0mL)中のL1-PII-1(5mg、3.4μmol)の溶液に、化合物CD-N3(7.0mg、6.8μmol)を添加した。反応混合物を室温で1晩撹拌し、それを、LCMSによってモニタリングした。反応混合物を、分取HPLCによって直接精製して、化合物Q2L1-PII-1(5mg、収率60％)を白色固体として得た。ESI m/z: 819.0 (M/3 + H+)。
(バッファー中でのリンカー-ペイロードのpH安定性)
リンカー-ペイロードの溶解度が低かった(＜0.02mg/mL DMSO水(20％))ため、これらの化合物のpH安定性の試験は行わなかった。クエンチされたリンカー-ペイロードは、水溶性であり、pH安定性試験のために使用される。
リンカー-ペイロードの溶解度が低かった(＜0.02mg/mL DMSO水(20％))ため、これらの化合物のpH安定性の試験は行わなかった。クエンチされたリンカー-ペイロードは、水溶性であり、pH安定性試験のために使用される。
(クエンチされたリンカー-ペイロードのpH安定性を試験する手順)
DMSO(0.2～1.0mg/mL)中の化合物(ペイロード又はクエンチされたリンカー-ペイロード)の溶液に、対応するPBSバッファーを添加し(V(バッファー)/V(DMSO)=5)、試験試料(pH 3、4、5、6、7.4、及び8.5、又は他の特別なpH)を得た。試験試料を、室温で少なくとも3日間インキュベートし、LCMSによってモニタリングした(すなわち、1時間、2時間、4時間、8時間、及び1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、及び21日の時点で)。試料の初期濃度は、0.2mg/mLであった(DMSO/バッファー、v/v=1/5)。対応する時点での残りの化合物の百分率を報告した;全ての化合物は、pH 7.4及びpH 8.5で第7日にブデソニドが放出されずに安定であり、他の不純物は、3％未満であった(表7にデータは示さず)。ペイロード及びクエンチされたリンカー-ペイロードは、＞5.0、6.0、7.4、及び8.5のpHで3日後に大部分は安定であった。pH 1.0などのより酸性の条件では、ペイロード又はリンカー-ペイロードは、簡単に切断されて、D*-OHを放出した。一部のクエンチされたリンカー-ペイロードは、pH 4.0及びpH 3.0で24時間後に切断されて、ブデソニドを放出した。結果を、表7、7a、7b、7c、及び7dに示す。
(表7. 親ペイロードを放出するためのクエンチされたリンカー-ペイロードのpH安定性)
(表7a. クエンチされたvcPAB-リンカーの化学的安定性)
*.LP:対応する時点の後に残っているリンカー-ペイロードの百分率。
**.P:インキュベーション時間の後のリンカー-ペイロードから放出されるブデソニドの百分率。
(表7b. クエンチされたリンカーの化学的安定性)
*.LP:対応する時点の後に残っているリンカー-ペイロードの百分率。
**.P:インキュベーション時間の後にリンカー-ペイロードから放出されるブデソニドの百分率。
(表7c. リンカー-ブデソニドの化学的安定性)
*.LP:対応する時点の後に残っているリンカー-ペイロードの百分率。
**.P:インキュベーション時間の後にリンカー-ペイロードから放出されるブデソニドの百分率。
(表7d. グルコースリンカー-ブデソニドの化学的安定性)
*.LP:対応する時点の後に残っているリンカー-ペイロードの百分率。
**.P:インキュベーション時間の後にリンカー-ペイロードから放出されるブデソニドの百分率。
DMSO(0.2～1.0mg/mL)中の化合物(ペイロード又はクエンチされたリンカー-ペイロード)の溶液に、対応するPBSバッファーを添加し(V(バッファー)/V(DMSO)=5)、試験試料(pH 3、4、5、6、7.4、及び8.5、又は他の特別なpH)を得た。試験試料を、室温で少なくとも3日間インキュベートし、LCMSによってモニタリングした(すなわち、1時間、2時間、4時間、8時間、及び1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、及び21日の時点で)。試料の初期濃度は、0.2mg/mLであった(DMSO/バッファー、v/v=1/5)。対応する時点での残りの化合物の百分率を報告した;全ての化合物は、pH 7.4及びpH 8.5で第7日にブデソニドが放出されずに安定であり、他の不純物は、3％未満であった(表7にデータは示さず)。ペイロード及びクエンチされたリンカー-ペイロードは、＞5.0、6.0、7.4、及び8.5のpHで3日後に大部分は安定であった。pH 1.0などのより酸性の条件では、ペイロード又はリンカー-ペイロードは、簡単に切断されて、D*-OHを放出した。一部のクエンチされたリンカー-ペイロードは、pH 4.0及びpH 3.0で24時間後に切断されて、ブデソニドを放出した。結果を、表7、7a、7b、7c、及び7dに示す。
(表7. 親ペイロードを放出するためのクエンチされたリンカー-ペイロードのpH安定性)
**.P:インキュベーション時間の後のリンカー-ペイロードから放出されるブデソニドの百分率。
(表7b. クエンチされたリンカーの化学的安定性)
**.P:インキュベーション時間の後にリンカー-ペイロードから放出されるブデソニドの百分率。
(表7c. リンカー-ブデソニドの化学的安定性)
**.P:インキュベーション時間の後にリンカー-ペイロードから放出されるブデソニドの百分率。
(表7d. グルコースリンカー-ブデソニドの化学的安定性)
**.P:インキュベーション時間の後にリンカー-ペイロードから放出されるブデソニドの百分率。
(実施例4a)
(ヒト肝臓ミクロソームを用いる代謝的安定性)
ヒト肝臓ミクロソームとインキュベートされたペイロードPIII-1の代謝的安定性を評価した、結果を、以下の表7eに示した。
(表7e.)
(ヒト肝臓ミクロソームを用いる代謝的安定性)
ヒト肝臓ミクロソームとインキュベートされたペイロードPIII-1の代謝的安定性を評価した、結果を、以下の表7eに示した。
(表7e.)
(実施例5)
(本明細書に記載されるヘミアミナールエーテルリンカーによりステロイドペイロードにコンジュゲートされた抗体は、HEK293/GRLuc/MSR1細胞でのGRルシフェラーゼレポーターアッセイにおいて活性である)
リンカー-ペイロードを生成させ、抗マクロファージスカベンジャー受容体1(MSR1)抗体(H1H21234N-N297Q;HCVR配列番号:19、LCVR配列番号:27、N297Q)又は非結合型アイソタイプ対照抗体(アイソタイプ対照-N297Q)にコンジュゲートさせて、表8に列挙される非細胞傷害性抗体薬物コンジュゲート(ncADC)を製造した。具体的には、部位特異的アジド官能化N297Q変異型アグリコシル化抗体(例えば、MSR1及び非結合型対照を標的とする)コンジュゲートを、アジド官能化グルタミニル修飾抗体を水性培地(1mg/mLをPBS、5％グリセロールを含有するPBS、HBS中に溶解)中で≧6モル当量のリンカー-ペイロード(DMSO、DMF、又はDMAなどの適当な有機溶媒に溶解させて10～20％ v/vの有機溶媒を含有する反応混合物を作製)と共に24℃～37℃で6時間超インキュベートすることによって調製した。反応の進行を、ESI-MSによってモニタリングした。アジド官能化抗体の非存在によって、コンジュゲーションの完了が示された。過剰のリンカー-ペイロード及び有機溶媒を、SEC(Waters、Superdex 200 HR、1.0×30cm、GE Healthcare、流速0.7mL/分)によって、pH 7.4のPBSで溶出させて除去した。精製されたコンジュゲートを、UV-Vis、SEC、及びESI-MSによって分析した。全ての抗体(Ab)、アジド官能化抗体(Ab-N3)、及び抗体GC-ステロイドコンジュゲート(Ab-LP)の全てのESI-MS及びDAR値を、表8aにまとめる。
(表8: ncADCによるGRレポーター活性)
(表8a. 部位特異的ステロイド-抗体コンジュゲートのESI-MS及びDARのリスト)
(本明細書に記載されるヘミアミナールエーテルリンカーによりステロイドペイロードにコンジュゲートされた抗体は、HEK293/GRLuc/MSR1細胞でのGRルシフェラーゼレポーターアッセイにおいて活性である)
リンカー-ペイロードを生成させ、抗マクロファージスカベンジャー受容体1(MSR1)抗体(H1H21234N-N297Q;HCVR配列番号:19、LCVR配列番号:27、N297Q)又は非結合型アイソタイプ対照抗体(アイソタイプ対照-N297Q)にコンジュゲートさせて、表8に列挙される非細胞傷害性抗体薬物コンジュゲート(ncADC)を製造した。具体的には、部位特異的アジド官能化N297Q変異型アグリコシル化抗体(例えば、MSR1及び非結合型対照を標的とする)コンジュゲートを、アジド官能化グルタミニル修飾抗体を水性培地(1mg/mLをPBS、5％グリセロールを含有するPBS、HBS中に溶解)中で≧6モル当量のリンカー-ペイロード(DMSO、DMF、又はDMAなどの適当な有機溶媒に溶解させて10～20％ v/vの有機溶媒を含有する反応混合物を作製)と共に24℃～37℃で6時間超インキュベートすることによって調製した。反応の進行を、ESI-MSによってモニタリングした。アジド官能化抗体の非存在によって、コンジュゲーションの完了が示された。過剰のリンカー-ペイロード及び有機溶媒を、SEC(Waters、Superdex 200 HR、1.0×30cm、GE Healthcare、流速0.7mL/分)によって、pH 7.4のPBSで溶出させて除去した。精製されたコンジュゲートを、UV-Vis、SEC、及びESI-MSによって分析した。全ての抗体(Ab)、アジド官能化抗体(Ab-N3)、及び抗体GC-ステロイドコンジュゲート(Ab-LP)の全てのESI-MS及びDAR値を、表8aにまとめる。
(表8: ncADCによるGRレポーター活性)
抗MSR1 ncADCの活性を、MSR1 ADCステロイド応答性ルシフェラーゼレポーターアッセイを用いて試験した。アッセイ用の細胞株を生成させるために、HEK293細胞に、pBind-GR(Promega、カタログ番号E158A)及びpGL4.35［Luc2P/9xGAL4UAS/Hygro］(Promega、カタログ番号E137A)ベクターを共導入した。pBind-GRベクターは、GRリガンド結合性ドメイン及び酵母Gal4DNA結合性ドメインからなる融合タンパク質を発現する。これは、ルシフェラーゼ発現ベクター内のGal4上流活性化配列(UAS)に結合し、これにより、GRアゴニスト結合後にルシフェラーゼ発現を誘導することができる。この細胞を、少なくとも2週間G418+ハイグロマイシン中で選択した。得られた細胞株を、HEK293/GRLucと呼ぶ。その後、HEK293/GRLuc細胞に、ヒトMSR1レンチウイルス発現ベクターを用いて形質導入し、48時間後、細胞を、MSR1陽性細胞に関してソートした。得られた細胞株は、HEK293/GRLuc/MSR1と呼ばれる。
アッセイのために、細胞を、96ウェルプレート内に20,000細胞/ウェルで、アッセイ媒体(10％のFBS、100ユニット/mLのペニシリン、100ug/mLのストレプトマイシン、及び53ug/mLのグルタミンを追加したDME高グルコース)中にアッセイの1日前に播種した。アッセイバッファー中のncADCの3倍段階希釈物を、細胞に48時間添加した。プレート内の最後のウェルは、アッセイ媒体のみを含有するブランク対照とし、3倍段階希釈物の延長としてプロットした。ルシフェラーゼ活性を、One-Glo(商標)試薬(Promega、カタログ番号E6130)を用いて決定した。相対的光ユニット(RLU)を、Envisionルミノメーター(PerkinElmer)で測定し、EC50値を、10点の用量反応曲線(グラフパッドプリズム)にわたる4パラメーターロジスティック方程式を用いて決定した。シグナル対ノイズ(S/N)を、用量反応曲線上の最高RLUの未処理ウェルでのRLUに対する比をとることによって決定した。
表8に示されるように、抗MSR1(H1H21234N-N297Q)ncADCsのEC50値は、85pM～609pMの範囲であり、S/N値は、HEK293/GRLuc/MSR1細胞において、96.4～268.8の範囲であった。アイソタイプ対照ncADCsのEC50値は全て、50nM超であり、S/N値は、HEK293/GRLuc/MSR1細胞株において3.8～148.4の範囲であった。抗MSR1 ncADCのEC50値は全て、HEK293/GRLuc細胞において41nM超であり、S/N値は、5.4～25.5の範囲であった。非コンジュゲート型抗MSR1は、試験されたいずれの細胞株においても活性を有しなかった。
(実施例6)
(HEK293/GRLuc細胞及びHEK293/GRLuc/MSR1でのGRルシフェラーゼレポーターアッセイにおける化合物III及びPIII-1の活性の評価)
本明細書で開示されるGRアゴニストペイロードの活性を試験するために、細胞ベースのGR応答性ルシフェラーゼレポーターアッセイを、上述の通り開発した。
(HEK293/GRLuc細胞及びHEK293/GRLuc/MSR1でのGRルシフェラーゼレポーターアッセイにおける化合物III及びPIII-1の活性の評価)
本明細書で開示されるGRアゴニストペイロードの活性を試験するために、細胞ベースのGR応答性ルシフェラーゼレポーターアッセイを、上述の通り開発した。
このアッセイのために、細胞を、96ウェルプレート中に20,000細胞/ウェルでアッセイ媒体(10％のFBS、100ユニット/mlのペニシリン、100ug/mlのストレプトマイシン、及び53ug/mlのグルタミンを追加したDME高グルコース)にアッセイの1日前に播種した。遊離ペイロードの3倍段階希釈物を、100％ DMSO中に調製し、新鮮なアッセイ媒体に移し、前記細胞に48時間添加した。最終DMSO濃度は、0.2％で一定に保ち、遊離ペイロード終濃度は、100nM～0.015nMの範囲とした。プレートの最後のウェルは、アッセイ媒体及び0.2％ DMSOのみを含有するブランク対照(未処理ウェル)とし、3倍段階希釈物の延長としてプロットした。ルシフェラーゼ活性を、One-Glo(商標)試薬(Promega、カタログ番号E6130)を用いて決定した。相対的光ユニット(RLU)を、Envisionルミノメーター(PerkinElmer)で測定し、EC50値を、10点の用量反応曲線(グラフパッドプリズム)にわたる4パラメーターロジスティック方程式を用いて決定した。シグナル対ノイズ(S/N)を、用量反応曲線上の最高RLUの未処理ウェルでのRLUに対する比をとることによって決定した。表8bに示されるように、HEK293/GRLuc/MSR1細胞においては、ペイロードのEC50値は、54.5pM nM～272pMの範囲であり、S/N値は、138.1～179.3の範囲であった。HEK293/GRLuc細胞株においては、ペイロードのEC50値は、19.7pM nM～213pMの範囲であり、S/N値は、24.6～34.4の範囲であった。
(表8b: GRアゴニストによるGRレポーター活性)
(表8b: GRアゴニストによるGRレポーター活性)
(実施例7)
(ペイロード放出の評価）
ヘミアミナールエーテルリンカーによって抗体に連結されたペイロードの放出を確認するために、リソソーム切断アッセイを行った。このアッセイのために、ncADCを、1×異化バッファー(Xenotechカタログ番号K5200)及び0.125mg/mLのヒト肝臓リソソームタンパク質(Xenotechカタログ番号H0610.L)を含有する新たに調製したリソソーム作業溶液に添加した。200μLの得られた混合物を、1μMペイロード当量のncADCと共に、37℃で穏やかに振盪しながら24時間にわたりインキュベートした。20μLのアリコートを、0、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、及び24時間で採取し、80μLの冷アセトニトリルが入ったプレートに直ちに移して、リソソームの酵素を不活性化し、タンパク質を沈殿させた。2,000rpmで5分間の遠心分離後、上清のアリコートを、LC-MS分析のために等体積の水で希釈し、前駆体及びncADCから放出されたペイロードの量を決定した。
(ペイロード放出の評価）
ヘミアミナールエーテルリンカーによって抗体に連結されたペイロードの放出を確認するために、リソソーム切断アッセイを行った。このアッセイのために、ncADCを、1×異化バッファー(Xenotechカタログ番号K5200)及び0.125mg/mLのヒト肝臓リソソームタンパク質(Xenotechカタログ番号H0610.L)を含有する新たに調製したリソソーム作業溶液に添加した。200μLの得られた混合物を、1μMペイロード当量のncADCと共に、37℃で穏やかに振盪しながら24時間にわたりインキュベートした。20μLのアリコートを、0、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、及び24時間で採取し、80μLの冷アセトニトリルが入ったプレートに直ちに移して、リソソームの酵素を不活性化し、タンパク質を沈殿させた。2,000rpmで5分間の遠心分離後、上清のアリコートを、LC-MS分析のために等体積の水で希釈し、前駆体及びncADCから放出されたペイロードの量を決定した。
表9に示されるように、リンカーvcPAB-gly-NHCH2を用いたncADCステロイドコンジュゲート(H1H21234N-N297Q-L1-PIII-1)は、24時間の時点で164nMのステロイドIIIを放出した。リンカーGGFG-NHCH2を用いたncADCステロイドコンジュゲート(H1H21234N-N297Q-L3-PIII-1)は、24時間の時点で345nMのステロイドIIIを放出した。
いかなる特定の理論にも縛られないが、ある条件下では、ヘミアミナールエーテルリンカー残基(「ペイロード前駆体」又は「プロドラッグ」)を有するペイロードが、初めに放出され、それに最終的なペイロードの放出が続く。表10に示されるように、リンカーvcPAB-gly-NHCH2を用いたncADCステロイドコンジュゲート(H1H21234N-N297Q-L1-PIII-1)は、725nMの生理活性ステロイド前駆体PIII-1を24時間の時点で放出した。リンカーGGFG-NHCH2を用いたncADCステロイドコンジュゲート(H1H21234N-N297Q-L3-PIII-1)は、4.3nMの生理活性ステロイド前駆体PIII-1を24時間の時点で放出した。
(表9: ペイロード放出)
(表10: ペイロード前駆体放出)
(表9: ペイロード放出)
(実施例8)
抗マクロファージスカベンジャー受容体1(MSR1)抗体を有する抗体-薬物コンジュゲート(H1H21234N-N297Q)又は非結合性アイソタイプ対照抗体(アイソタイプ対照)を、表11に記載したリンカー-ペイロードにコンジュゲートさせ、実施例5に記載した手順に従い評価した。H1H21234N-N297Qは、4DARのADCを生じさせる。表11に示されるように、HEK293/GRLuc/MSR1細胞において、抗MSR1(H1H21234N-N297Q)ADCのEC50値は、636pM～3.96nMの範囲であり、シグナル対ノイズ(S/N)値は、120.1～280.3の範囲であった。HEK293/GRLuc/MSR1細胞株においては、アイソタイプ対照のEC50値は全て、＞35nMであり、S/N値は、1.9～153.5の範囲であった。HEK293/GRLuc細胞では、ADCのEC50値は全て、＞100nMであり、S/N値は、1.0～16.8の範囲であった。試験された細胞株のいずれにおいても、非コンジュゲート型の抗MSR1抗体は、活性を有しなかった。遊離ペイロードであるブデソニドは、双方の細胞株で活性を有し、EC50値は、HEK293/GRLuc細胞株及びHEK293/GRLuc/MSR1細胞株でそれぞれ、710pM及び1.19nMであり、S/Nは、23.3及び135.4であった。
(表11. ADCによるGRレポーター活性)
抗マクロファージスカベンジャー受容体1(MSR1)抗体を有する抗体-薬物コンジュゲート(H1H21234N-N297Q)又は非結合性アイソタイプ対照抗体(アイソタイプ対照)を、表11に記載したリンカー-ペイロードにコンジュゲートさせ、実施例5に記載した手順に従い評価した。H1H21234N-N297Qは、4DARのADCを生じさせる。表11に示されるように、HEK293/GRLuc/MSR1細胞において、抗MSR1(H1H21234N-N297Q)ADCのEC50値は、636pM～3.96nMの範囲であり、シグナル対ノイズ(S/N)値は、120.1～280.3の範囲であった。HEK293/GRLuc/MSR1細胞株においては、アイソタイプ対照のEC50値は全て、＞35nMであり、S/N値は、1.9～153.5の範囲であった。HEK293/GRLuc細胞では、ADCのEC50値は全て、＞100nMであり、S/N値は、1.0～16.8の範囲であった。試験された細胞株のいずれにおいても、非コンジュゲート型の抗MSR1抗体は、活性を有しなかった。遊離ペイロードであるブデソニドは、双方の細胞株で活性を有し、EC50値は、HEK293/GRLuc細胞株及びHEK293/GRLuc/MSR1細胞株でそれぞれ、710pM及び1.19nMであり、S/Nは、23.3及び135.4であった。
(表11. ADCによるGRレポーター活性)
Claims (144)
- 以下の構造を有する化合物又はその医薬として許容し得る塩
R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素又はアルキルであり;
R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;
R6は、水素又はアルキルであり;
D*は、アシルであるか、又はヒドロキシル、アミノ、もしくはチオールを含む生理活性化合物の残基であり;かつ
nは、0、1、2、3、4、5、又は6である)。 - 以下の構造を有する、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩
R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素又はアルキルであり;
R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;
R6は、水素又はアルキルであり;
D*は、アシルであるか、又はヒドロキシル、アミノ、もしくはチオールを含む生理活性化合物の残基であり;かつ
nは、0、1、2、3、4、又は5である)。 - 以下の構造を有する、請求項2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩
R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R2は、水素又はアミノ酸側鎖であり;
R3は、水素、アルキル、又はアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R1aに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
D*は、アシルであるか、又はヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基であり;かつ
nは、0、1、2、3、4、又は5である)。 - 以下の構造を有する、請求項2記載の化合物
- R1a及びR1bが、それぞれ、水素である、請求項1～4のいずれか1項記載の化合物。
- nが、2である、請求項1～5のいずれか1項記載の化合物。
- nが、2であり、かつR2が、水素又はメチルである、請求項1～6のいずれか1項記載の化合物。
- nが、2であり、R2が、水素又はメチルであり、R3が、水素であり、かつD*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項1～7のいずれか1項記載の化合物。
- 以下:
- nが、1である、請求項5記載の化合物。
- R2が、水素、メチル、又は-CH2Phである、請求項10記載の化合物。
- R3が、水素である、請求項11記載の化合物。
- D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項12記載の化合物。
- 以下:
- R2が、水素又はメチルである、請求項10記載の化合物。
- R3が、アルキルである、請求項15記載の化合物。
- D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項16記載の化合物。
- 以下
- R1aが、アルキル又はアリールアルキルであり、かつR1bが、水素である、請求項2記載の化合物。
- nが、1である、請求項19記載の化合物。
- R2が、水素である、請求項20記載の化合物。
- R3が、水素である、請求項21記載の化合物。
- D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項22記載の化合物。
- 以下
- R1aが、アルキレンであり、ここで該アルキレンがさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R1bが、水素であり;かつ
R3が、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンである、
請求項2記載の化合物。 - nが、1である、請求項25記載の化合物。
- R2が、水素である、請求項26記載の化合物。
- D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項27記載の化合物。
- 以下
- 以下のもの
- 以下
- R2が、アルキレンであって、ここで、該アルキレンがさらに、R3に結合して6員のヘテロシクリルを形成し;かつ
R3が、アルキレンであって、ここで、該アルキレンがさらに、R2に結合して該6員のヘテロシクリルを形成する、請求項10記載の化合物。 - D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項32記載の化合物。
- 以下のもの
- 以下の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩
Lは、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位を含むリンカーであり;
R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテレオアルキレンはさらに、R3に結合して3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素又はアルキルであり;
R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;
R6は、水素又はアルキルであり;
D*は、アシルであるか、又はヒドロキシル、アミノ、もしくはチオールを含む生理活性化合物の残基であり;かつ
nは、0、1、2、3、4、5、又は6である)。 - D*が、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む生理活性化合物の残基である場合に、該生理活性化合物又はその残基が、抗炎症性生理活性化合物又はその残基である、請求項35記載の化合物。
- 前記抗炎症性生理活性化合物が、ステロイド又はその残基である、請求項36記載の化合物。
- 前記抗炎症性生理活性化合物が、LXRアゴニスト又はその残基である、請求項36記載の化合物。
- 以下の構造を有する、請求項35記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
Lは、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位を含むリンカーであり;
R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテレオアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素又はアルキルであり;
R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;
R6は、水素又はアルキルであり;
D*は、アシルであるか、又はヒドロキシル、アミノ、もしくはチオールを含む生理活性化合物の残基であり;かつ
nは、0、1、2、3、4、5、又は6である)。 - 以下の構造を有する、請求項39記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
Lは、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位を含むリンカーであり;
R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R2は、水素又はアミノ酸側鎖であり;
R3は、水素、アルキル、又はアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R1aに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
D*は、アシルであるか、又はヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基であり;かつ
nは、0、1、2、3、4、5、又は6である)。 - 以下の構造を有する、請求項39記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
Lは、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位を含むリンカーであり;
R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R2は、水素又はアミノ酸側鎖であり;
R3は、水素、アルキル、又はアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R1aに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
D*は、アシルであるか、又はヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基であり;かつ
nは、0、1、2、3、4、5、又は6である)。 - 前記リンカーが、
- 以下のもの
(式中
SP1及びSP2は、存在する場合には、スペーサー基であり、ここで、SP1は、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位をさらに含み;
各AAは、アミノ酸であり;かつ
pは、1～10の整数である)。 - SP1が、アルキンを含む反応性基を含む、請求項43記載の化合物。
- 前記アルキンが、1,3-環化付加反応に関与することができる、請求項44記載の化合物。
- 前記アルキンが、アジドとの1,3-環化付加反応に関与して位置異性体の1,2,3-トリアゾリル部位を形成することができ、ここで、該アジドが、アジド官能化結合剤を含む、請求項35記載の化合物。
- SP2が、
- SP2が、
R2が、水素又はアルキルである、請求項43記載の化合物。 - 前記アルキンが、アジドとの1,3-環化付加反応に関与して位置異性体の1,2,3-トリアゾリル部位を形成することができ、該アジドが、アジド官能化結合剤を含み、かつSP2が、
- 前記アルキンが、アジドとの1,3-環化付加反応に関与して位置異性体の1,2,3-トリアゾリル部位を形成することができ、該アジドが、アジド官能化結合剤を含み、SP2が、
- R1a及びR1bが、水素であり;
R2が、水素又はメチルであり;
R3が、水素であり;かつ
nが、2である、
請求項43記載の化合物。 - D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項51記載の化合物。
- 以下
- R1a及びR1bが、水素であり;
R2が、水素、メチル、又は-CH2Phであり;
R3が、水素又はアルキルであり;かつ
nが、1である、
請求項43記載の化合物。 - D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項54記載の化合物。
- 以下
からなる群から選択される、請求項55記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
- R1a及びR1bが、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、アルキルであり;かつ
nが、1である、
請求項43記載の化合物。 - D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項57記載の化合物。
- 以下
- R1aが、アルキル又はアリールアルキルであり;
R1bが、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、水素であり;かつ
nが、1である、
請求項43記載の化合物。 - D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項60記載の化合物。
- 以下
- R1aが、さらにR3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;
R1bが、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;かつ
nが、1である、
請求項43記載の化合物。 - D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項63記載の化合物。
- 以下
- 以下
- R1a及びR1bが、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、水素であり;かつ
nが、1である、
請求項39記載の化合物。 - D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項67記載の化合物。
- 以下
- R1a及びR1bが、水素であり;
R2が、水素又は-CH2Phであり;
R3が、水素であり;かつ
nが、4である、
請求項39記載の化合物。 - D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項70記載の化合物。
- 以下
- R1a及びR1bが、水素であり;
R3が、水素であり;かつ
nが、0である、
請求項41記載の化合物。 - D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項73記載の化合物。
- 以下
- R1a及びR1bが、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、アルキルであり;
R4が、アルキルであり;かつ
nが、1である、
請求項57記載の化合物。 - D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項76記載の化合物。
- 以下の構造
- R1a及びR1bが、水素であり;
R2が、水素又は-CH2OHであり;
R3が、水素であり;かつ
nが、6である、
請求項39記載の化合物。 - D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項79記載の化合物。
- 以下の構造
- R1a及びR1bが、水素であり;
R2が、アルキレンであって、ここで、該アルキレンがさらに、R3に結合して6員のヘテロシクリルを形成し;
R3が、アルキレンであって、ここで、該アルキレンがさらに、R2に結合して該6員のヘテロシクリルを形成し;かつ
nが、1である、
請求項43記載の化合物。 - D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項82記載の化合物。
- 以下のもの
- 以下のもの
- 以下のもの
- 以下のもの
- 以下のもの
- 以下のもの
- 以下の構造を有する化合物
Lは、リンカーであり;
BAは、結合剤であり;
R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素又はアルキルであり;
R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;
R6は、水素又はアルキルであり;
D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む生理活性化合物の残基であり;
nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;かつ
kは、1～30の整数である)。 - D*が、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む抗炎症性生理活性化合物の残基である、請求項90記載の化合物。
- 前記抗炎症性生理活性化合物が、ステロイド又はその残基である、請求項91記載の化合物。
- 前記抗炎症性生理活性化合物が、LXRアゴニスト又はその残基である、請求項91記載の化合物。
- 以下の構造を有する化合物
Lは、リンカーであり;
BAは、結合剤であり;
R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素又はアルキルであり;
R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;
R6は、水素又はアルキルであり;
D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む抗炎症性生理活性化合物の残基であり;
nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;かつ
kは、1～30の整数である)。 - D*が、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含むステロイドの残基である、請求項94記載の化合物。
- 以下の構造を有する化合物
Lは、
BAは、結合剤であり;
R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素又はアルキルであり;
R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;
R6は、水素又はアルキルであり;
D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む生理活性化合物の残基であり;
nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;かつ
kは、1～30の整数である)。 - Lが、
- 以下の構造を有する化合物
Lは、リンカーであり;
BAは、結合剤であり;
R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素又はアルキルであり;
R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;
R6は、水素又はアルキルであり;
D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む生理活性化合物の残基であり;
nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
ここで、LのBAへのコンジュゲーションは、クリックケミストリー残基、アミド残基、及びLに化学的に結合した単一のBAの2つのシステイン残基を含む残基からなる群から選択され;かつ
kは、1～30の整数である)。 - 以下の構造を有する、請求項90記載の化合物
Lは、リンカーであり;
BAは、結合剤であり;
R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素又はアルキルであり;
R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;
R6は、水素又はアルキルであり;
D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む生理活性化合物の残基であり;
nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;かつ
kは、1～30の整数である)。 - 以下の構造を有する、請求項99記載の化合物
Lは、リンカーであり;
BAは、結合剤であり;
R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R2は、水素又はアミノ酸側鎖であり;
R3は、水素、アルキル、又はアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R1aに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
D*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基であり;
nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;かつ
kは、1～30の整数である)。 - 以下の構造を有する、請求項99記載の化合物
Lは、リンカーであり;
BAは、結合剤であり;
R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R2は、水素又はアミノ酸側鎖であり;
R3は、水素、アルキル、又はアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R1aに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
D*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基であり;
nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;かつ
kは、1～30の整数である)。 - 前記リンカーが、
- 以下のものである、請求項99記載の化合物
SP1及びSP2は、存在する場合には、スペーサー基であり、ここで、SP1は、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位をさらに含み;
各AAは、アミノ酸であり;かつ
pは、1～10の整数である)。 - SP1が、アルキンを含む反応性基を含む、請求項103記載の化合物。
- 前記アルキンが、1,3-環化付加反応に関与することができる、請求項104記載の化合物。
- 前記アルキンが、前記結合剤との1,3-環化付加反応に関与することができ、該結合剤が、アジド官能化結合剤である、請求項105記載の化合物。
- SP2が、
- SP2が、
- 前記アルキンが、前記結合剤との1,3-環化付加反応に関与することができ、該結合剤が、アジド官能化結合剤であり、かつSP2が、
- 前記アルキンが、前記結合剤との1,3-環化付加反応に関与することができ、該結合剤が、アジド官能化結合剤であり、SP2が、
- 前記結合剤が、式H2N-LL-Xによる一級アミン化合物で修飾された抗体である、請求項103記載の化合物
(式中、LLは、
二価のポリエチレングリコール(PEG)基;
-(CH2)n-;
-(CH2CH2O)n-(CH2)p-;
-(CH2)n-N(H)C(O)-(CH2)m-;
-(CH2CH2O)n-N(H)C(O)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-;
-(CH2)n-C(O)N(H)-(CH2)m-;
-(CH2CH2O)n-C(O)N(H)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-;
-(CH2)n-N(H)C(O)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-;
-(CH2CH2O)n-N(H)C(O)-(CH2)m-;
-(CH2)n-C(O)N(H)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-;及び
-(CH2CH2O)n-C(O)N(H)-(CH2)m-、
(式中、
nは、1～12から選択される整数であり;
mは、0～12から選択される整数であり;
pは、0～2から選択される整数である)
からなる群から選択される二価のリンカーであり;かつ
Xは、-SH、-N3、-C≡CH、-C(O)H、テトラゾール、
- 前記結合剤が、以下の構造
- 以下
(式中、kは、1、2、3、又は4である)
からなる群から選択される、請求項112記載の化合物。 - 以下
(式中、zは、1、2、3、又は4である)
からなる群から選択される、請求項90記載の化合物。 - 抗体又はその抗原結合断片を含む抗体-薬物コンジュゲートであって、該抗体又はその抗原結合断片が、請求項2又は39記載の化合物にコンジュゲートされている、前記抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記コンジュゲートされた化合物が、以下
からなる群から選択される、請求項115記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- BAが、抗体又はその抗原結合断片である、請求項99記載の化合物。
- BAが、コンジュゲーションのために使用される少なくとも1つのグルタミン残基を含むトランスグルタミナーゼ修飾抗体又はその抗原結合断片である、請求項117記載の化合物。
- BAが、コンジュゲーションのために使用される少なくとも2つのグルタミン残基を含むトランスグルタミナーゼ修飾抗体又はその抗原結合断片である、請求項117記載の化合物。
- BAが、コンジュゲーションのために使用される少なくとも4つのグルタミン残基を含むトランスグルタミナーゼ修飾抗体又はその抗原結合断片である、請求項117記載の化合物。
- BAが、トランスグルタミナーゼ修飾抗体又はその抗原結合断片であり、コンジュゲーションが、2つのQ295残基でのものであり;かつkが、2である、請求項120記載の化合物。
- BAが、トランスグルタミナーゼ修飾抗体又はその抗原結合断片であり、コンジュゲーションが、2つのQ295残基及び2つのN297Q残基でのものであり;かつkが、4である、請求項120記載の化合物。
- 請求項1～122のいずれか1項記載の化合物、及び医薬として許容し得る賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 対象においてグルココルチコイド受容体シグナル伝達に関連する疾患、障害、又は病態を治療するための方法であって、該対象に有効量の請求項1～123のいずれか1項記載の化合物又は医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患、障害、又は病態が、炎症性の疾患、障害、又は病態である、請求項124記載の方法。
- 前記化合物の非コンジュゲート型のステロイドペイロードの投与に関連する副作用が、低減される、請求項124又は125記載の方法。
- 対象において脂質異常症、代謝性疾患、炎症、又は神経変性疾患を治療するための方法であって、該対象に有効量の請求項1～126のいずれか1項記載の化合物又は医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 対象において脂質異常症を治療するための方法であって、該対象に有効量の請求項1～127のいずれか1項記載の化合物又は医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 対象において代謝性疾患を治療するための方法であって、該対象に有効量の請求項1～128のいずれか1項記載の化合物又は医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 対象において炎症を治療するための方法であって、該対象に有効量の請求項1～129のいずれか1項記載の化合物又は医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 対象において神経変性疾患を治療するための方法であって、該対象に有効量の請求項1～130のいずれか1項記載の化合物又は医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 結合剤を、請求項39記載の化合物と接触させることを含む、抗体-薬物コンジュゲートを調製する方法。
- 以下の構造
- 以下の構造
- 以下の構造
- 以下の構造
- 以下の構造
- 以下の構造
- 以下の構造
- 以下の構造
- 以下の構造
- 以下の構造
- 以下の構造
- 以下の構造
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