BR112021013464A2 - Ligantes sem traço e conjugados de proteína dos mesmos - Google Patents

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Amy Han
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Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
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Abstract

ligantes sem traço e conjugados de proteína dos mesmos. a presente invenção refere-se a compostos incluindo ligantes sem traço, conjugados de proteína dos mesmos, e composições dos mesmos. são também fornecidos no presente documento métodos para o tratamento de doenças, distúrbios, e condições, e/ou o contole dos sintomas dos mesmos, associados com doenças inflamatórias e distúrbios autoimunes também associados com o receptor de glicocorticoide, ligação a glicocorticoides, e/ou sinalização de receptor glicocorticoide, incluindo administração dos compostos ou cargas úteis por meio de cargas úteis-ligante sem traço, e conjugados de proteína dos mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “LIGAN- TES SEM TRAÇO E CONJUGADOS DE PROTEÍNA DOS MESMOS”.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisional Nor- teamericano No. 62/872.229, depositado em 09 de julho de 2019; Pedido Provisional Norteamericano No. 62/937.721, depositado em 19 de no- vembro de 2019; Pedido de Patente PCT No. PCT/US2019/012786, inti- tulado Steroids and Anticorpo Conjugates Thereof, que foi depositado em 8 de janeiro de 2019; e Pedido de Patente Norteamericano No. 16/243.020, intitulado Steroids and Anticorpo ConjugatesThereof, que foi também depositado em 8 de janeiro de 2019. O teor de cada pedi- do de patente de prioridade é incorporado no presente documento por referência em sua íntegra para todos os propósitos.
CAMPO
[0002] A presente invenção refere-se a ligantes sem traço, e con- jugados de proteína dos mesmos, e métodos para o tratamento de uma variedade de doenças, distúrbios, e condições incluindo a admi- nistração de compostos ou cargas úteis por meio cargas úteis de ligan- te sem traço, e conjugados de proteína dos mesmos.
ANTECEDENTES
[0003] Conjugados de anticorpo-fármaco (ADCs) são anticorpos que são covalentemente ligados a fármacos de molécula pequena bio- logicamente ativos, frequentemente referidos como cargas úteis, des- se modo combinando a especificidade de direcionamento de anticor- pos com o modo de ação e potência de fármacos de molécula peque- na. A utilidade terapêutica de ADC(s) foi validada em tratamento de câncer e é um importante foco de estudo contínuo. ADCETRISO (ben- truximabe vedotin) e KADCILAG (ado-trastuzumabe entansina) são ADCs aprovados para o tratamento de certos tipos de câncer, e diver- sos outros ADCs estão atualmente em desenvolvimento clínico.
[0004] Glicocorticoides (GCs) são esteroides de molécula pequena que se ligam a receptores de glicocorticoides (GRs) e são utilizados em terapias anti-inflamatórias e imunossupressoras. No entanto, devi- do à expressão ubíqua de receptores de glicocorticóides em muitos tipos de células, os tratamentos com glicocorticoides são comprometi- dos por toxicidades para a maioria dos sistemas orgânicos. Assim, há necessidade de novos glicocorticoides, bem como de novas terapias que minimizem os efeitos colaterais decorrentes da administração de glicocorticoides, particularmente aqueles decorrentes da ativação de receptores de glicocorticoides em células não-alvo. A presente inven- ção fornece soluções para as necessidades acima mencionadas, bem como outras necessidades não atendidas no campo ao qual a presen- te invenção pertence. São incluídos na presente invenção conjugados de anticorpo-fármaco compreendendo cargas úteis de glicocorticoide.
[0005] O receptor X do fígado (LXR) inclui LXRa e LXRB que são fatores de transcrição dependentes de ligante que controlam a expres- são de genes envolvidos na homeostase de colesterol, lipídeos e gli- cose, inflamação e imunidade inata. LXRa é altamente expresso no fígado, intestino, tecido adiposo e macrófagos diferenciados; e LXRB é expresso de forma ubíqua. Os LXRs têm várias funções biológicas, incluindo (i) estimulação da expressão de transportadores de coleste- rol, por exemplo, ABCA1 e ABCG1, ambos os quais medeiam o efluxo de colesterol celular; e (ii) regulação negativa da expressão do gene inflamatório de macrófagos por meio da repressão da ativação de NF- kB. LXRs também foram implicados em aterosclerose, distúrbios proli- ferativos, distúrbios neurodegenerativos e inflamação. O desenvolvi- mento de ADCs compreendendo moduladores LXR permitiria a modu- lação específica do alvo de LXR, desse modo evitando os efeitos cola- terais causados pela modulação fora do alvo de LXR. Além disso, tais ADCs forneceriam modulação melhorada de alvos biológicos, biodis-
ponibilidade melhorada e janela terapêutica melhorada. Portanto, há uma necessidade contínua de tratamentos eficazes de, por exemplo, doenças metabólicas usando ADCs de pequenas moléculas de modu- ladores LXR.
[0006] Os ligantes ligam-se covalentemente à porção de carga útil, por exemplo, agente terapêutico de molécula pequena de um ADC ao seu anticorpo. Um desafio significativo em projeto de ligante é encon- trar porções que mantêm a carga útil anexada de forma estável ao an- ticorpo durante o armazenamento, formulação, administração e circu- lação de plasma no paciente, permitem ainda a liberação eficiente após a ligação do anticorpo ao seu alvo, que permite fácil conjugação com carga útil sob condições de síntese e que permitem a liberação da carga útil pretendida sem alteração na estrutura. Há uma necessidade contínua de ligantes que possuam esses e outros atributos.
SUMÁRIO
[0007] A presente invenção refere-se a ligantes sem traço, e con- jugados de proteína dos mesmos, e métodos para o tratamento de uma variedade de doenças, distúrbios, e condições incluindo a admi- nistração de compostos ou cargas úteis por meio de cargas úteis de ligante sem traço e conjugados de proteína dos mesmos. Estão incluí- dos no presente documento ligantes que se ligam a um grupo hidroxila de uma carga útil e permitem a liberação da carga útil sob condições apropriadas com seu grupo hidroxila intacto.
[0008] São fornecidos no presente documento compostos, compo- sições e métodos úteis para o tratamento, por exemplo, de doenças inflamatórias e distúrbios autoimunes, ou gerenciamento de sintomas de quaisquer doenças, distúrbios ou condições associadas ao receptor de glucocorticoide, ligação de glucocorticoide e / ou sinalização do re- ceptor de glucocorticoide; e / ou dislipidemia, uma doença metabólica, inflamação ou doença neurodegenerativa, em um indivíduo.
[0009] Em uma modalidade, são fornecidos compostos tendo a estrutura de Fórmula |: Rê OjRia Rib nf Nº RD: R | n ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ria e R1b são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquini- la, arila, arilalquila, heteroarila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando R1a é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 3, 4, 5, 6, 7, 8 membros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno, ou uma ca- deia lateral de aminoácido, em que quando R2 é alquileno ou hetero- alquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, alqui- la, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando R3 é alquileno ou he- teroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a Ria ou R2 para formar a heterociclila de 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 membros; R4 é hidrogênio ou alquila; R5 é oxigênio, NR6, ou enxofre; R6 é hidrogênio ou alquila; D* é acila, ou um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxila, amino, ou tiol; e n é zero, um, dois, três, quatro, cinco, ou seis.
[0010] Em uma modalidade, são fornecidos compostos tendo a estrutura de Fórmula |: Rê OjRia Rib nf Nº RD: R | n (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ria e R1b são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquini- la, arila, arilalquila, heteroarila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando R1a é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno, ou uma cadeia lateral de aminoácido, em que quando R2 é alquileno ou heteroalqui- leno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, alquila, alqui- leno, ou heteroalquileno, em que quando R3 é alquileno ou heteroal- quileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a Ria ou R2 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R4 é hidrogênio ou alquila; R5 é oxigênio, NR6, ou enxofre; R6 é hidrogênio ou alquila; D* é acila, ou um resíduo de um composto biologicamente ativo com- preendendo hidroxila, amino, ou tiol; e n é zero, um, dois, três, quatro, Ou cinco.
[0011] Em outra modalidade, são fornecidos compostos de ligante- carga útil tendo a estrutura de Fórmula |l: nº O|Ria Rb E Nro"
RIR n ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L é um |i- gante compreendendo uma porção reativa com um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo; Ria e R1b são, inde- pendentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heteroarila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando Ria é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou hetereoalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 3, 4, 5, 6,7, 8 membros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno, ou uma cadeia lateral de aminoácido, em que quando R2 é alquileno ou heteroalqui- leno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, alquila, alqui- leno, ou heteroalquileno, em que quando R3 é alquileno ou heteroal-
quileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a Ria ou R2 para formar a heterociclila de 3, 4, 5, 6, 7, 8 membros; R4 é hidrogênio ou alquila; R5 é oxigênio, NR6, ou enxofre; R6 é hidrogênio ou alquila; D* é acila, ou um resíduo de um composto biologicamente ativo com- preendendo hidroxila, amino, ou tiol; e n é zero, um, dois, três, quatro, cinco, ou seis.
[0012] Em outra modalidade, são fornecidas cargas úteis de ligan- te tendo a estrutura de Fórmula |l: nº O|Ria Rb E Nro" R Rê n (11) ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, em que L é um ligante compreendendo uma porção reativa com um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo; Ria e R1b são, inde- pendentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heteroarila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando Ria é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou hetereoalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno, ou uma cadeia late- ral de aminoácido, em que quando R2 é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, alquila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando R3 é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a Ria ou R2 para for- mar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R4 é hidrogênio ou alqui- la; R5 é oxigênio, NR6, ou enxofre; R6 é hidrogênio ou alquila; D* é acila, ou um resíduo de um composto biologicamente ativo compreen- dendo hidroxila, amino, ou tiol; e n é zero, um, dois, três, quatro, cinco, ou seis.
[0013] Em outra modalidade, são fornecidos compostos tendo a estrutura de Fórmula Ill: Rº o Ra Rib
N X BATL NTRÍD* RR | n k em que L é um ligante; BA é um agente de ligação; R1a e R1b são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, ari- la, arilalquila, heteroarila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quan- do Ria é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 3, 4, 5, 6,7, 8 membros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno, ou uma cadeia lateral de aminoácido, em que quando R2 é alquileno ou heteroalqui- leno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, alquila, alqui- leno, ou heteroalquileno, em que quando R3 é alquileno ou heteroal- quileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a Ria ou R2 para formar a heterociclila de 3, 4, 5, 6, 7, 8 membros; R4 é hidrogênio ou alquila; R5 é oxigênio, NR6, ou enxofre; R6 é hidrogênio ou alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo compreenden- do hidroxila, amino, ou tiol; n é zero, um, dois, três, quatro, cinco, ou seis; e k e um número inteiro de um a trinta.
[0014] Em outra modalidade, são fornecidos compostos tendo a estrutura de Fórmula Ill: Rº Olga Rib N XxX BA+TL NÓ TRÍD* R | n k em que L é um ligante; BA é um agente de ligação; R1a e R1b são,
independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, ari- la, arilalquila, heteroarila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quan- do Ria é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 3, 4, 5, 6,7, 8 membros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno, ou uma cadeia lateral de aminoácido, em que quando R2 é alquileno ou heteroalqui- leno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, alquila, alqui- leno, ou heteroalquileno, em que quando R3 é alquileno ou heteroal- quileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a Ria ou R2 para formar a heterociclila de 3, 4, 5, 6, 7, 8 membros; R4 é hidrogênio ou alquila; R5 é oxigênio, NR6, ou enxofre; R6 é hidrogênio ou alquila; D* e um resíduo de um composto biologicamente ativo anti- inflamatório compreendendo hidroxila, amino, ou tiol; n é zero, um, dois, três, quatro, cinco, ou seis; e k e um número inteiro de um a trin- ta.
[0015] Em outra modalidade, são fornecidos compostos tendo a estrutura de Fórmula Ill: Foo | BA+TL NOTRID*
RIR n k em que L é um ligante compreendendo PAB ou PABC; BA é um agen- te de ligação; R1a e R1b são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heteroarila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando Ria é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 3, 4, 5, 6, 7, 8 membros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno, ou uma cadeia lateral de aminoácido, em que quando R2 é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; R3 é hidrogênio, alquila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando R3 é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalqui- leno é também ligado a Ria ou R2 para formar a heterociclila de 3, 4, 5, 6, 7, 8 membros; R4 é hidrogênio ou alquila; R5 é oxigênio, NR6, ou enxofre; R6 é hidrogênio ou alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxila, amino, ou tiol; n é ze- ro, um, dois, três, quatro, cinco, ou seis; e k e um número inteiro de um a trinta.
[0016] Em outra modalidade, são fornecidos compostos tendo a estrutura de Fórmula Ill:
E BA+TL NOTRID*
RIR n k em que L é um ligante; BA é um agente de ligação; R1a e R1b são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, ari- la, arilalquila, heteroarila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quan- do Ria é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 3, 4, 5, 6,7, 8 membros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno, ou uma cadeia lateral de aminoácido, em que quando R2 é alquileno ou heteroalqui- leno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, alquila, alqui- leno, ou heteroalquileno, em que quando R3 é alquileno ou heteroal- quileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a Ria ou R2 para formar a heterociclila de 3, 4, 5, 6, 7, 8 membros; R4 é hidrogênio ou alquila; R5 é oxigênio, NR6, ou enxofre; R6 é hidrogênio ou alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo compreenden- do hidroxila, amino, ou tiol; n é zero, um, dois, três, quatro, cinco, ou seis; em que a conjugação de L a BA é selecionada do grupo que consiste de um resíduo de química clique, um resíduo de amida, e um resíduo compreendendo dois resíduos de cisteína de um único BA que são quimicamente ligados a L; e k e um número inteiro de um a trinta.
[0017] Em outra modalidade, são fornecidos compostos tendo a estrutura de Fórmula Ill: E Rb NA ns
BATL NORID
RR n k (111) em que L é um ligante; BA é um agente de ligação; R1a e R1b são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, ari- la, arilalquila, heteroarila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quan- do Ria é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno, ou uma cadeia late- ral de aminoácido, em que quando R2 é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, alquila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando R3 é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a Ria ou R2 para for- mar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R4 é hidrogênio ou alqui- la; R5 é oxigênio, NR6, ou enxofre; R6 é hidrogênio ou alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hi- droxila, amino, ou tiol; n é zero, um, dois, três, quatro, cinco, ou seis; e k e um número inteiro de um a trinta.
[0018] Em outra modalidade, são fornecidos métodos para o tra- tamento de uma doença, distúrbio, ou condição associada com sinali- zação do receptor de glicocorticoide em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, li- gante-carga útil, conjugado de anticorpo-fármaco, composição farma- cêutica, e/ou combinações dos mesmos, como no presente documento descrito.
[0019] Em outra modalidade, são fornecidos métodos para o tra- tamento de dislipidemia, uma doença metabólica, inflamação, ou uma doença neurodegenerativa em um indivíduo compreendendo adminis- trar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, ligante-carga útil, conjugado de anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, e/ou combinações dos mesmos, como no presente documento descrito.
[0020] Em outra modalidade, são fornecidos métodos para o tra- tamento de dislipidemia em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, ligante-carga útil, conjugado de anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, e/ou com- binações dos mesmos, como no presente documento descrito.
[0021] Em outra modalidade, são fornecidos métodos para o tra- tamento de uma doença metabólica em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, li- gante-carga útil, conjugado de anticorpo-fármaco, composição farma- cêutica, e/ou combinações dos mesmos, como no presente documento descrito.
[0022] Em outra modalidade, são fornecidos métodos para o tra- tamento de inflamação em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, ligante-carga útil, conjugado de anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, e/ou com- binações dos mesmos, como no presente documento descrito.
[0023] Em outra modalidade, são fornecidos métodos para o tra- tamento de uma doença neurodegenerativa em um indivíduo compre- endendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um com- posto, ligante-carga útil, conjugado de anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, e/ou combinações dos mesmos, como no presente do- cumento descrito.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0024] As FIGS. 1 a 9 mostram esquemas de química sintética pa- ra cargas úteis, profármacos, ligantes sem traço, ligantes-cargas úteis sem traço, e conjugados de proteína dos mesmos.
DESCRIÇÃO DE MODALIDADES EXEMPLARES Definições
[0025] Quando se referindo aos compostos fornecidos no presente documento, os seguintes termos têm os seguintes significados a me- nos que de outro modo indicado. a menos que de outro modo indica- do, todos os termos técnicos e científicos usados no presente docu- mento têm o mesmo significado como é comumente entendido por al- guém versado na técnica. No evento no qual existe uma pluralidade de definições para um termo fornecido no presente documento, estas de- finições prevalecem a menos que de outro modo estabelecido.
[0026] Como no presente documento usado, “alquila” refere-se a uma porção radical de hidrocarboneto monovalente e saturado. Alquila é opcionalmente substituída e pode ser linear, ramificada, ou cíclica, (isto é, cicloalquila). Alquila inclui, mas não está limitada a, aqueles radicais tendo 1 a 20 átomos de carbono, isto é, C1-20 alquila; 1 a 12 átomos de carbono, isto é, C1-12 alquila; 1 a 8 átomos de carbono, isto é, C1-8 alquila; 1 a 6 átomos de carbono, isto é, C1-6 alquila; e 1 a 3 átomos de carbono, isto é, C1-3 alquila. Exemplos de porções alquila incluem, mas não estão limitadas a, metila, etila, n-propila, i-propila, n- butila, s-butila, t-butila, i-butila, uma porção pentila, uma porção hexila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e cicloexila. Uma porção pentila inclui, mas não está limitada a, n-pentila e i-pentila. Uma porção hexila inclui, mas não está limitada a, n-hexila.
[0027] Como no presente documento usado, “alquileno” refere-se a um grupo alquila divalente. A menos que de outro modo especifica- do, alquileno inclui, mas não está limitado a, 1 a 20 átomos de carbo- no. O grupo alquileno é opcionalmente substituído como no presente documento descrito para alquila. Em algumas modalidades, alquileno é não-substituído. Exemplos de porções de alquileno incluem -CH2-, - CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH?2-, e similares.
[0028] Como no presente documento usado, “heteroalquileno” re- fere-se a um grupo alquila divalente em que um ou mais átomos de carbono é substituído com um heteroátomo. A menos que de outro modo especificado, heteroalquileno inclui, mas não está limitado a, 1 a átomos totais (isto é, carbonos e heteroátomos). O grupo heteroal- quileno é opcionalmente substituído como no presente documento descrito para alquila. Em algumas modalidades, heteroalquileno é não- substituído. Em algumas modalidades, heteroátomos contemplado dentro de porções heteroalquileno incluem oxigênio, nitrogênio, enxo- fre (isto é, incluindo sulfóxido, sulfeto, sulfato, e sulfona), silício, e fós- foro (isto é, incluindo fosfito e fosfato), e/ou combinações dos mesmos. Modalidades exemplares não limitantes de porções heteroalquileno incluem -CH20-, -CH20CH2-, -CH20CH2CH2-, -CH2CH2CH20CH?-, e similares; -CHINR-, -CH2NRCH2-, -CH2NRCH2CH2-, - CH2CH2CH2NRCH2-, e similares; e -CH2S-, -CH2SCH2-, - CH2SCH2CH2-, -CH2CH2CH2SCH?2-, e similares.
[0029] Designação de um aminoácido ou resíduo de aminoácido sem especificar sua estereoquímica é destinada a abranger a forma L do aminoácido, a forma D do aminoácido, ou uma mistura racêmica da mesma.
[0030] Como no presente documento usado, “haloalquila” refere- se à alquila, como definido acima, em que a alquila inclui pelo menos um substituinte selecionado de um halogênio, por exemplo, flúor (F), cloro (CI), bromo (Br), ou iodo (1). Exemplos de haloalquila incluem,
mas não estão limitadas a, -CF3, -CH2CF3, -CCI2F, -CHF2, e — CCI3.
[0031] Como no presente documento usado, “alquenila” refere-se a uma porção de radical hidrocarboneto monovalente contendo pelo menos dois átomos de carbono e um ou mais ligações duplas carbo- no-carbono não aromáticas. Alquenila é opcionalmente substituída e pode ser linear, ramificada, ou cíclica. Alquenila inclui, mas não está limitada àqueles radicais tendo 2 a 20 átomos de carbono, isto é, C2- alquenila; 2 a 12 átomos de carbono, isto é, C2-12 alquenila; 2a 8 átomos de carbono, isto é, C2-8 alquenila; 2 a 6 átomos de carbono, isto é, C2-6 alquenila; e 2 a 4 átomos de carbono, isto é, C2-4 alqueni- la. Exemplos de alquenila moieties incluem, mas não estão limitadas a, vinila, propenila, butenila, e cicloexenila.
[0032] Como no presente documento usado, “alquinila” refere-se a uma porção de radical hidrocarboneto monovalente contendo pelo menos dois átomos de carbono e um ou mais ligações triplas carbono- carbono. Alquinila é opcionalmente substituída e pode ser linear, rami- ficada, ou cíclica. Alquinila inclui, mas não está limitada a, aqueles ra- dicais tendo 2 a 20 átomos de carbono, isto é, C2-20 alquinila; 2 a 12 átomos de carbono, isto é, C2-12 alquinila; 2 a 8 átomos de carbono, isto é, C2-8 alquinila; 2 a 6 átomos de carbono, isto é, C2-6 alquinila; e 2 a 4 átomos de carbono, isto é, C2-4 alquinila. Exemplos de porções alquinila incluem, mas não estão limitados a etinila, propinila, e butini- la.
[0033] Como no presente documento usado, “alcóxi” refere-se a uma porção radical de hidrocarboneto monovalente e saturado em que o hidrocarboneto inclui uma única ligação a um átomo de oxigênio e em que o radical é localizado sobre o átomo de oxigênio, por exemplo, CH3CH2-O- para etóxi. Substituintes alcóxi ligados ao composto que eles substituem através deste átomo de oxigênio do substituinte de alcóxi. Alcóxi é opcionalmente substituído e pode ser linear, ramifica- do, ou cíclico, isto é, cicloalcóxi. Alcóxi inclui, mas não está limitado a, aqueles tendo 1 a 20 átomos de carbono, isto é, C1-20 alcóxi; 1 a 12 átomos de carbono, isto é, C1-12 alcóxi; 1 a 8 átomos de carbono, isto é, C1-8 alcóxi; 1 a 6 átomos de carbono, isto é, C1-6 alcóxi; e 1a 3 átomos de carbono, isto é, C1-3 alcóxi. Exemplos de porções alcóxi incluem, mas não estão limitadas a, metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, s-butóxi, t-butóxi, i-butóxi, uma porção pentóxi, uma porção hexóxi, ciclopropóxi, ciclobutóxi, ciclopentóxi, e cicloexóxi.
[0034] Como no presente documento usado, “haloalcóxi” refere-se a alcóxi, como definido acima, em que o alcóxi inclui pelo menos um substituinte selecionado de um halogênio, por exemplo, F, CI, Br, ou |.
[0035] Como no presente documento usado, “arila” refere-se a uma porção monovalente que é um radical de um composto aromático em que os átomos de anel são atomos de carbono. Arila é opcional- mente substituida e pode ser monocíclica ou policíclica, por exemplo, bicíclica ou bicíclica. exemplos de porções arila incluem, mas não es- tão limitados a, aqueles tendo 6 a 20 átomos de carbono de anel, isto é, C6-20 arila; 6 a 15 átomos de carbono de anel, isto é, C6-15 arila, e 6 a 10 átomos de carbono de anel, isto é, C6-10 arila. Exemplos de porções arila incluem, mas não estão limitados a, fenila, naftila, fluore- nila, azulenila, antrila, fenantrila, e pirenila.
[0036] Como no presente documento usado, “arilalquila” refere-se a uma porção monovalente que é um radical de um composto alquila, em que o composto alquila é substituído com um substituinte aromáti- co, isto é, o composto aromático inclui uma ligação única a um grupo alquila e em que o radical é localizado no grupo alquila. Um grupo ari- lalquila liga-se à estruturaa química ilustrada por meio do grupo alqui- la. Uma arilalquila pode ser representada pela estrutura, por exemplo, geme BMEH, ga EH gra ou BONE, em que B é uma porção aromática, por exemplo, arila ou fenila. Arilalquila é opcio- nalmente substituída, isto é, o grupo arila e / ou o grupo alquila, pode ser substituído como descrito no presente documento. Exemplos de arilalquila incluem, mas não estão limitados a, benzila.
[0037] Como no presente documento usado, “alquilarila” refere-se a uma porção monovalente que é um radical de um composto arila, em que o composto arila é substituído com um substituinte alquila, isto é, o composto arila inclui uma ligação única a um grupo alquila e em que o radical é localizado no grupo arila. Um grupo alquilarila liga-se à es- trutura química ilustrada por meio do grupo arila. Uma alquilarila pode ser representada pela estrutura, por exemplo, B, BO, BO, doe ou BOOD, em que B é uma porção aromática, por exem- plo, fenila. Alquilarila é opcionalmente substituída, isto é, o grupo arila e/ou o grupo alquila, pode ser substituído como descrito no presente documento. Exemplos de alquilarila incluem, mas não estão limitados a, toluíla.
[0038] Como no presente documento usado, “arilóxi” refere-se a uma porção monovalente que é um radical de um composto aromático em que os átomos de anel são atomos de carbono e em que o anel é substituído com um radical oxigênio, isto é, o composto aromático in- clui uma única ligação a um átomo de oxigênio e em que o radical é o localizado sobre o átomo de oxigênio, por exemplo, CS for fenóxi. Substituintes arilóxi ligam-se ao composto que eles substituem por meio deste átomo de oxigênio. Arilóxi é opcionalmente substituído. Ari- lóxi inclui, mas não está limitado a, aqueles radicais tendo 6 a 20 áto- mos de carbono de anel, isto é, C6-20 arilóxi; 6 a 15 átomos de carbo- no de anel, isto é, C6-15 arilóxi, e 6 a 10 átomos de carbono de anel, isto é, C6-10 arilóxi. Exemplos de porções arilóxi incluem, mas não estão limitados a fenóxi, naftóxi, e antróxi.
[0039] Como no presente documento usado, “arileno” refere-se a uma porção divalente de um composto aromático em que os átomos de anel são apenas átomos de carbono. Arileno é opcionalmente subs- tituído e pode ser monocíclico ou policíclico, por exemplo, bicíclico ou bicíclico. Exemplos de arileno moieties incluem, mas não estão limita- dos àqueles tendo 6 a 20 átomos de carbono de anel, isto é, C6-20 arileno; 6 a 15 átomos de carbono de anel, isto é, C6-15 arileno, e B a 10 átomos de carbono de anel, isto é, C6-10 arileno.
[0040] Como no presente documento usado, “heteroalquila” refere- se a uma alquila em que um ou mais átomos de carbono são substitu- ídos por heteroátomos. Como no presente documento usado, “hetero- alquenila” refere-se a uma alquenila em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por heteroátomos. Como no presente docu- mento usado, “heteroalquinila” refere-se a uma alquinila em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por heteroátomos. Heteroá- tomos adequados incluem, mas não estão limitados a, átomos de ni- trogênio, oxigênio, e enxofre. Heteroalquila, heteroalquenila, e hetero- alquinila são opcionalmente substituídas. Exemplos de porções hete- roalquila incluem, mas não estão limitadas a, aminoalquila, sulfonilal- quila, e sulfinilalquila. Exemplos de porções heteroalquila também in- cluem, mas não estão limitados a, metilamino, metilsulfonila, e me- tilsulfinila.
[0041] Como no presente documento usado, “heteroarila” refere-se a uma porção monovalente que é um radical de um composto aromáti- co em que os átomos de anel contêm átomos de carbono e pelo me- nos um átomo de oxigênio, enxofre, nitrogênio, ou fósforo. Exemplos de porções heteroarila incluem, mas não estão limitados àqueles tendo a 20 átomos de anel; 5 a 15 átomos de anel; e 5 a 10 átomos de anel. Heteroarila é opcionalmente substituída.
[0042] Como no presente documento usado, “heteroarileno” refe- re-se a uma heteroarila divalente em que um ou mais átomos de anel do anel aromático são substituídos por um átomo de oxigênio, enxofre, nitrogênio, ou fosforo. Heteroarileno é opcionalmente substituído.
[0043] Como no presente documento usado, “heterocicloalquila” ou “heterociclila” refere-se a uma cicloalquila em que um ou mais áto- mos de carbono são substituídos por heteroátomos. Heteroátomos adequados incluem, mas não estão limitados a, átomos de nitrogênio, oxigênio, e enxofre (isto é, incluindo sulfóxido e sulfona). Heterociclo- alquila ou heterociclila é opcionalmente substituída. Exemplos de por- ções heterocicloalquila e heterociclila incluem, mas não estão limitadas a, morfolinila, piperidinila, tetraidropiranila, pirrolidinila, aziridnila, imi- dazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, dioxolanila, ditiolanila, oxanila, ou tianila.
[0044] Como no presente documento usado, “ácido Lewis” refere- se a uma molécula ou íon que aceita um par de elétrons solitário. Os ácidos Lewis usados nos métodos descritos no presente documento são aqueles que não prótons. Ácidos Lewis incluem, mas não estão limitados a, ácidos não metais, ácidos de metal, ácidos Lewis duros, e ácidos Lewis macios. Ácidos Lewis incluem, mas não estão limitados a, ácidos Lewis de alumínio, boro, ferro, estanho, titânio, magnésio, cobre, antimônio, fósforo, prata, itérbio, escândio, níquel, e zinco. Áci- dos Lewis ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, AIBr3, AICI3, BCI3, sulfeto de metila de tricloreto de boro, BF3, eterato de metila de trifluoreto de boro, sulfeto de metila de trifluoreto de boro, tetraidrofu- rano de trifluoreto de boro, trifluorometanossulfonato de dicicloexilboro, brometo de ferro (Ill), cloreto de ferro (III), cloreto de estanho (IV), clo- reto de titânio (IV), isopropóxido de titânio (IV), Cu(OTf2, CuCl2, CuBr2, cloreto de zinco, haletos de alquilalumínio (RNAIX3-n, em que R é hidrocarbila), Zn(OTf)2, ZnClI2, YD(OTf3, Sc(OTf)3, MgBr2, NICI2,
Sn(OTf)2, NI(OTf)2, e Mg(OTf)2.
[0045] Como no presente documento usado, “heterocicloalquila contendo N,' refere-se a uma cicloalquila em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por heteroátomos e em que pelo menos um heteroátomo de substituição é um átomo de nitrogênio. Heteroá- tomos adequados além do nitrogênio, incluem, mas não estão limita- dos a, átomos de oxigênio e enxofre. Heterocicloalquila contendo N é opcionalmente substituída. Exemplos de porções heterocicloalquila contendo N incluem, mas não estão limitados a, morfolinila, piperidini- la, pirrolidinila, imidazolidinila, oxazolidinila, ou tiazolidinila.
[0046] Como no presente documento usado, “opcionalmente subs- tituído,” quando usado para descrever uma porção de radical, por exemplo, alquila opcionalmente substituída, significa que tal porção é opcionalmente ligada a um ou mais substituintes. Exemplos de tais substituintes incluem, mas não estão limitadas a, halo, ciano, nitro, amino, hidroxila, opcionalmente substituído haloalquila, aminoalquila, hidroxialquila, azido, epóxi, heteroarila opcionalmente substituída, he- terocicloalquila opcionalmente substituída, FORA sm Í-NRARE O o o o NH gl ga ; log longe tarelea lovers Yv e o Ss NRCIONRARE cins(oRº ESCORT RA O me são, ou “o, em que RA, RB, e RC são, independentemente em cada ocorrência, um átomo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, ou RA e RB juntamen- te com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel carbo- cíclico saturado ou insaturado, em que o anel é opcionalmente substi- tuída, e em que um ou mais átomos de anel são opcionalmente substi- tuídos por um heteroátomo. Em certas modalidades, quando uma por- ção de radical é opcionalmente substituída por uma heteroarila opcio-
nalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, ou anel carbocíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído, os substituintes na heteroarila opcionalmente substituída, heterocicloal- quila opcionalmente substituída, ou anel carbocíclico saturado ou insa- turado opcionalmente substituído, se ele foram substituídos, são não- substituídos com substituintes que são também opcionalmente substi- tuídos por substituintes adicionais. Em algumas modalidades, quando um grupo no presente documento descrito é opcionalmente substituí- do, o substituinte ligado ao grupo é não-substituído a menos que de outro modo especificado.
[0047] Como no presente documento usado, “agente de ligação” refere-se a qualquer molécula, por exemplo, proteína, anticorpo, ou fragmento do mesmo, capaz de se ligar com especificidade a um dado parceiro de ligação, por exemplo, antígeno.
[0048] Como no presente documento usado, “ligante” refere-se a uma porção divalente, trivalente, ou multivalente que covalentemente se liga, ou é capaz de modo covalente ligar (por exemplo, por meio de um grupo reativo), o agente de ligação a um ou mais compostos des- critos no presente documento, por exemplo, compostos carga útil e agentes de realce.
[0049] Como no presente documento usado, “condições de sínte- se de amida” refere-se a condições de reação adequadas para realizar a formação de uma amida, por exemplo, pela reação de um ácido car- boxílico, ácido carboxílico ativado, ou haleto de acila com uma amina. Em alguns exemplos, condições de síntese de amida referem-se a condições de reação adequadas para realizar a formação de uma liga- ção de amida entre um ácido carboxílico e uma amina. Em alguns des- tes exemplos, o ácido carboxílico é primeiro convertido em um ácido carboxílico ativado antes do ácido carboxílico ativado reagir com uma amina para formar uma amida. Condições adequadas para realizar a formação de uma amida incluem, mas não estão limitadas a, aqueles reagentes de utilização para realizar a reação entre um ácido carboxí- lico e uma amina, incluindo, mas não limitado a, dicicloexilcarbodi- imida (DCC), di-isopropilcarbodi-imida (DIC), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio (BOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tripirrolidinofosfônio (PYBOP), hexafluorofosfato de (7-azabenzotriazol-1-ilóxi)tripirrolidinofosfônio (PyYAOP), hexafluoro- fosfato de bromotripirrolidinofosfônio (PyBrOP), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N', N'-tetrametilurônio (HBTU), tetrafluorobora- to de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU), 3-óxido de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]lpiridínio hexafluorofosfato de (HATU), N-etoxicarbonil-2-etóxi-1,2-di- hidroquinolina (EEDO), N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDC), hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolidínio (CIP), 2-cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5-triazina (CDMT), e carbonildi-imidazol (CDI). Em alguns exemplos, um ácido carboxílico é primeiro convertido em um éster carboxílico ativado antes de tratar o éster carboxílico ativado com uma amina para formar uma ligação de amida. Em certas modali- dades, o ácido carboxílico é tratado com um reagente. O reagente ati- va o ácido carboxílico desprotonando o ácido carboxílico e em seguida formando um complex do produto com o ácido carboxílico desprotona- do como um resultado de ataque nucleofílico pelo ácido carboxílico desprotonado sobre o reagent protonado. Os ésteres carboxílicos ati- vados para certos ácidos carboxílicos são subsequentemente mais suscetíveis ao ataque nucleofílico por uma amina do que o ácido car- boxílico antes de ser ativado. Isso resulta na formação da ligação ami- da. Assim, o ácido carboxílico é descrito como ativado. Reagentes ex- emplares incluem DCC e DIC.
[0050] Como no presente documento usado, “regioisômero,” “re-
gioisômeros,” ou “mistura de regioisômeros” referem-se aos produtos de 1,3-cicloadições ou cicloadições de alquina-azida promovidas por deformação (SPAACs) — de outro modo conhecidas como reações clique — que derivam de azidas adequadas (por exemplo, anticorpos derivatizados por -N3, ou -PEG-N3) tratados com alquinas adequa- das. Em certas modalidades, por exemplo, regioisômeros e misturas de regioisômeros são caracterizados pelos produtos de reação clique mostrados abaixo: no R A O n NR NA do QNT ADA N < FR R 8 R
[0051] Em certas modalidades, mais de uma azida adequada e mais de uma alquina adequada podem ser utilizadas dentro de um es- quema sintético em rotina para um produto, onde cada par de azida- alcina pode participar em uma ou mais reações clique independentes para gerar uma mistura de produtos de reação clique regioisoméricos. Por exemplo, uma pessoa experiente reconhecerá que uma primeira azida adequada pode independentemen reagir com uma alquina ade- quada, e uma segunda azida adequada pode independentemente rea- gir com uma segunda alquina adequada, em rotina para um produto, resultando na geração de quatro possíveis regioisômeros de reação clique ou uma mistura dos quatro possíveis regioisômeros de reação clique.
[0052] Como no presente documento usado, o termo “resíduo” re- fere-se à porção química dentro de um composto que permanence após uma reação química. Por exemplo, o termo “residuo de aminoá- cido” ou “resíduo de N-alquilaminoácido” refere-se ao produto de um acoplamento de amida ou acoplamento de peptídeo de um aminoácido ou um N-alquilaminoácido a um parceiro de acoplamento adequado; em que, por exemplo, uma molécula de água é expelida após o aco-
plamento de amida ou peptídeo do aminoácido ou o N- alquilaminoácido, resultando no produto tendo o resíduo de aminoáci- do ou resíduo de N-alquilaminoácido incorporado nele.
[0053] Como no presente documento usado, “quantidade terapeu- ticamente eficaz” refere-se a uma quantidade (por exemplo, de um composto) que é suficiente para fornecer um benefício terapêutico a um paciente no tratamento ou controle de uma doença ou distúrbio, ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados com a doença ou distúrbio.
[0054] Como no presente documento usado, “isômeros constituci- onais” refere-se a compostos que têm a mesma formula molecular, mas diferentes estruturas químicas resultando da maneira que os áto- mos estão dispostos. Isômeros constitucionais exemplares incluem n- propila e isopropila; n-butila, sec-butila, e terc-butila; e n-pentila, iso- pentila, e neopentila, e similares.
[0055] Certos grupos, porções, substituintes, e átomos são repre- sentados com uma linha ondulada que intercepta uma ligação ou liga- ções para indicar o átomo através do qual os grupos, porções, substi- tuintes, átomos são ligados. Por exemplo, um grupo fenila que é subs- tituído por um grupo propila representado como:
E O er ou CHs tem a seguinte estrutura: CH3, Como no presente documento usado, ilustrações mostran- do substituintes ligados a um grupo cíclico (por exemplo, anel aromáti- co, heteroaromático, fundido, e cicloalquila ou heterocicloalquila satu- rada ou insaturada) através de uma ligação entre átomos de anel en- tende-se indicarem, a menos que de outro modo especificado, que o grupo cíclico pode ser substituído com aquele substituinte em qualquer posição de anel no grupo cíclico ou em qualquer anel no grupo de anel fundido, de acordo com as técnicas no presente documento mencio- nadas ou que são conhecidas no campo ao qual a presente invenção 1 (Rh Á (Ra O, SO pertence. Por exemplo, o grupo, — * ou SS em que a subs- crição q é um número inteiro de O a 4 e em que as posições de substi- tuintes R1 são descritas genericamente, isto é, não diretamente liga- das a qualquer vértice da estrutura de linha de ligação, isto é, átomo de carboo de anel específico, inclui os seguintes, exemplos não limi- tantes de grupos nos quais o substituinte R1 é ligado a um “tomo de
R carbono de anel específico: HO O ; R$ R$ R RR R RR US QUIO! O o y , R , R , R , R R , , R' Ri O + O NA Rº Rº 1 1 1 , , R , , R , R , R R' R' R
R R R ROO R,R RR, R ,R R , ; R R
R R 1D 2 1 1 , , R , , R , R , R Rº R' OD O + + 1 1 1 RO, RR e RR,
[0056] Como no presente documento usada, a frase “ligante reati- vo,” ou a abreviação “RL” refere-se a um grupo monovalente que inclui um grupo reativo (“RG”) e grupo espaçador (“SP”), representado, por exemplo, como RG-SPt em que RG é o grupo reativo e SP é o grupo espaçador.
Como no presente documento descrito, um ligante reativo pode incluir mais de um grupo reativo e mais de um grupo espaçador.
O grupo espaçador é qualquer porção divalente que faz ponte do gru- po reativo com outro grupo, tal como uma carga útil (por exemplo, um composto biologicamente ativo). Os ligantes reativos (RLs), junto com as cargas úteis às quais eles são ligados, fornecem intermediários (“li- gantes-cargas úteis” ou LPs) úteis como precursores sintéticos para a preparação dos conjugados de anticorpo descritos no presente docu- mento.
O ligante reativo inclui um grupo reativo, que é um grupo ou porção functional que é capaz de reagir com uma porção reativa de outro grupo, por exemplo, um anticorpo, anticorpo modificado, ou fra- gmento de ligação ao antígeno do mesmo, ou um grupo de realce.
À porção resulta da reação do grupo reativo com o anticorpo, anticorpo modificado, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, junto com o grupo de ligação, incluem a porção “ligante de agente de ligação” (“BL”) do conjugado, descrito no presente documento.
Em certas mo- dalidades, o “grupo reativo” é um grupo ou porção functional (por exemplo, ester de maleimida ou N-hidroxissuccinimida (NHS)) que re- age com um resíduo de cisteina ou lisina de um anticorpo ou fragmen- to de ligação ao antígeno do mesmo.
Em certas modalidades, o “grupo reativo” é um grupo ou porção funcional que é capaz de sofrer uma reação de quimica clique (veja, por exemplo, química clique, Huisgen Proc.
Chem.
Soc. 1961, Wang et al.
J.
Am.
Chem.
Soc. 2003, e Agard et al.
J.
Am.
Chem.
Soc. 2004). Em algumas modalidades da referida reação de química clique, o grupo reativo é uma alquina que é capaz de sofrer uma reação de 1,3-cicloadição com uma azida.
Tais grupos reativos adequados incluem, mas não estão limitados a, alquinas de- formadas, por exemplo, aquelas adequadas para cicloadições de al- quina-azida promovidas por deformação (SPAAC), cicloalquinas, por exemplo, ciclooctinas, benzanuladas, e alquinas capazes de sofrer re- ações de 1,3-cicloadição com alquinas na ausência de catalisadores de cobre. Alquinas também incluem, mas não estão limitadas a, - So
RS N : VPL Ss (TMTH); o (COMBO); (PYR- o = OTBS ar O e: os ROC); ciclooctyne (OCT); O o (SNO- o Meo" N OCTs); azaciclooctina +” (DIMAC); dibenzoazaciclooctina ou
AO 2-R o (DIBAC), dibenzociclooctina ou OR (DI- BO), biarilazaciclooctinona ou oO R (BARAC), ciclooctina o — Ro LO» monofluorada o (MOFO); ciclooctina difluorada — F O — EF cooH —= F
CEO O HOOC, cooH ou To , OU , OU
(DIFO), — substituída, por exemplo, alquinas fluoradas, aza- cicloalquinas, biciclo[6,1,0Jnonina ou (BCN, onde R é alquila, alcóxi, ou acila), e derivados dos mesmos. Alquinas particu- o
QT X O | P larmente úteis incluem CO e . Ligantes- cargas úteis incluindo tais grupos reativos são úteis para conjugar an- ticorpos que foram funcionalizados com grupos azido. Tais anticorpos funcionalizados incluem anticorpos funcionalizados com grupos azido- polietileno glicóis. Em certas modalidades, tal anticorpo funcionalizado é derivado por tratamento de um anticorpo tendo pelo menos um resí- duo de glutamina, por exemplo, GIn295 de cadeia pesada, com um composto transportando um grupo amino e um grupo azida, na pre- sence da enzima transglutaminase.
[0057] Em alguns exemplos, o grupo reativo é uma alquina, por Qxre À LL.
O) : : Mica e exemplo, =/, que pode reagir por meio de química clique com uma azida, por exemplo, N=-N=N , para formar um produto de quími- = (CD Qxe Q O À — WA ! O AO ca clique, por exemplo, * 6X = ou * —.Emalguns exemplos, o grupo reage com uma azida em um anticorpo modificado ou frag- mento de ligação ao antígeno do mesmo. Em alguns exemplos, o gru- Co po reativo é uma alquina, por exemplo, N , que pode reagir por meio de uma química clique com uma azida, por exemplo,
Nenen para formar um produto de química clique, por exemplo, A, ts? A | . . Em alguns exemplos, o grupo reativo é uma alquina, por o exemplo, CH, que pode reagir por meio de química clique com uma azida, por exemplo, NenenÓ, para formar um produto de química cli-
N A | NS de que, por exemplo, ou . Em alguns exemplos, o gru- o 1
NS po reativo é um grupo funcional, por exemplo, o que reage com um resíduo de cisteína em um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, para formar uma ligação carbono-enxofre do Ab-s o
SK mesmo, por exemplo, o , em que Ab refere-se a um anticorpo ou fragment de ligação ao antígeno do mesmo e S refere-se ao átomo S em um resíduo de cisteína através do qual o grupo functional liga-se Ab. Em alguns exemplos, o grupo reativo é um grupo funcional, por o SÁ. À Nº As - 3. s exemplo, O , que reage com um resíduo de lisina em um anti- corpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, para formar o ao uma ligação de amida ao mesmo, por exemplo, * em que Ab refere-se a um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e NH refere-se ao átomo de NH em um resíduo de cadeia late-
ral de lisina através do qual o grupo functional liga-se a Ab.
[0058] Como no presente documento usado, a frase “porção bio- degradável” refere-se a uma porção que se degrada in vivo para com- ponents biocompatíveis, não tóxicos que podem ser limpos do corpo por processos biológicos normais. Em algumas modalidades, uma porção biodegradável completamente ou substancialmente se degrada in vivo durante o curso de cerca de 90 dias ou menos, cerca de 60 di- as ou menos, ou cerca de 30 dias ou menos, onde a extensão de de- gradação é com base na perda de massa percentual da porção biode- gradável, e em que a completa degradação corresponde a 100% da perda de massa. Porções biodegradáveis exemplars incluem, sem |li- mitação, poliésteres alifáticos tais como poli(e-caprolactona) (PCL), poli(3-hidroxibutirato) (PHB), ácido poli(glicólico) (PGA), ácido po- li(lático) (PLA) e seus copolímeros com ácido glicólico (isto é, poli(D,L- lactídeo-coglicolídeo) (PLGA) (Vert M, Schwach G, Engel R e Coudane J (1998) J Control Release 53(1-3):85-92; Jain R A (2000) Biomaterials 21(23):2475-2490; Uhrich K E, Cannizzaro S M, Langer RS e Shakes- heff K M (1999) Chemical Reviews 99(11): 3181-3198; e Park T G (1995) Biomaterials 16(15):1123-1130, cada um dos quais é no pre- sente documento incorporado por referência em sua íntegra).
[0059] Como no presente documento usado, a frase “ligante de agente de ligação,” ou “BL” refere-se a qualquer grupo ou porção diva- lente, trivalente, ou multi-valente que liga, conecta, ou une um agente (por exemplo, um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo) com um composto de carga útil mencionada no presente documento (por exemplo, tubulisinas) e, opcionalmente, com um ou mais compostos de cadeia lateral. Geralmente, ligantes de agente de ligação adequados para os conjugados de anticorpo descritos no pre- sente documento são aqueles que são suficientemente estáveis para explorar a meia-vida circulante dos conjugados de anticorpo e, ao mesmo tempo, capazes de liberar sua carga útil após internalização do conjugado mediada por antígeno. Ligantes podem ser cliváveis ou não cliváveis. Ligantes cliváveis são ligantes que são clivados por metabo- lismo intracellular após internalização, por exemplo, clivagem por meio de hidrólise, redução, ou reação enzimática. Ligantes não cliváveis são ligantes que liberam uma carga útil ligada por meio de degradação |i- sossômica do anticorpo após internalização. Ligantes adequados in- cluem, mas não estão limitados a, ligantes lábeis ao ácido, ligantes hidroliticamente lábeis, ligantes enzimaticamente cliváveis, ligantes lábeis à redução, ligantes autoimolativos, e ligantes não cliváveis. Li- gantes adequados também incluem, mas não estão limitados àqueles que são ou compreendem peptídeos, glucuronídeos, sucinimida- tioéteres, unidades de polietilenoglicol (PEG), hidrazonas, unidades mal-caproíla, unidades dipeptídeo, unidades valina-citrulina, e para- aminobenziloxicarbonila (PABC), unidades para-aminobenzila (PAB). Em algumas modalidades, o ligante de agente de ligação (BL) inclui uma porção que é formada pela reação do grupo reativo (RG) de um ligante reativo (RL) e porção reativa do agente de ligação, por exem- plo, anticorpo, anticorpo modificado, ou fragmento de ligação ao antí- geno do mesmo.
[0060] Em alguns exemplos, o BL inclui a seguinte porção:
SE RO N— 1 NA º ou >) , em que :$ é a ligação ao agente de liga- ção. Em alguns exemplos, o BL inclui a seguinte porção: , em que *“ é a ligação ao agente de ligação. Em al-
S, RX | X guns exemplos, o BL inclui a seguinte porção: SA ou “a ; 1 em que $ é a ligação ao agente de ligação. Em alguns exemplos, o e o O «E aa BL inclui a seguinte porção: O , em que * é a ligação à cisteína do anticorpo ou fragment de ligação ao antígeno do mesmo. Em al- 1 guns exemplos, o BL inclui a seguinte porção: o em que $ éa ligação à lisina do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.
[0061] Como no presente documento usado, “cadeia lateral de aminoácido” refere-se à porção química adicional sobre o mesmo car- bon que transporta uma amina primária ou secundária e um ácido car- boxílico de um aminoácido. Como seria apreciado por uma pessoa versada na técnica, existem 21 aminoácidos “padrão”. Aminoácidos “padrão” exemplars incluem, sem limitação, alanina, serina, prolina, arginina, e ácido aspártico. Outros aminoácidos incluem, cisteína, se- lenocisteína, e glicina (por exemplo, em que a porção química adicio- nal sobre o mesmo carbon que transporta a amina primária e ácido carboxílico de glicina é hidrogênio). Cadeias laterais de aminoácido exemplares incluem incluem, sem limitação, metila (isto é, alanina), sec-butila (isto é, isoleucina), iso-butila (isto é, leucina), —CH2CH2SCH3 (isto é, metionina), -CH2Ph (isto é, fenilalanina), ST “O. (isto é, triptofano), OH (isto é, tirosina), iso-propila (isto é, valina), hidroximetila (isto é, serina), =CH(OH)CH3 (isto é, treo- nina), -CH2C(O)NH?2 (isto é, asparagina), -CH2CH2C(O)NH?2 (isto é,
glutamina), -CH2SH (isto é, cisteína), -CH2SeH (isto é, selenocisteí- na), -CH2NH2 (isto é, glicina), propileno ou -CH2CH2CH2- (isto é,
OS prolina), -CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2 (isto é, arginina), NH (isto é, histidina), -CH2CH2CH2CH2NH?2 (isto é, lisina), =CH2COOH (isto é, ácido aspártico), e -CH2CH2COOH (isto é, ácido glutâmico).
[0062] Como no presente documento usado, “composto biologi- camente ativo” refere-se a um composto, profármaco, ou carga útil que elicia uma resposta biológica quando administrado a uma entidade bio- lógica. Respostas biológicas exemplares incluem, sem limitação, au- mento ou decréscimo em DNA ou síntese de proteína, super- regulação ou sub-regulação de vias de sinalização, e aumento ou de- créscimo em proliferação cellular, e similares. Compostos, Profármacos ou Cargas úteis
[0063] São fornecidos no presente documento compostos ou car- gas úteis. Sem estar vinculado a qualquer teoria de operação particu- lar, os compostos incluem compostos biologicamente ativos anti- inflamatórios, esteroides, derivados de esteroides e/ou moduladores de LXR e derivados dos mesmos, por exemplo, profármacos dos mesmos. Os termos ou frases “compostos”, “compostos biologicamen- te ativos”, “profármacos” e “cargas úteis” são usados indistintamente ao longo desta invenção. Em certas modalidades, o composto biologi- camente ativo (D*) ou resíduo do mesmo inclui funcionalidade de hi- droxila (por exemplo, D*-OH ou D*-O-R). Em certas modalidades no presente documento, por exemplo e conveniência, R5 representa os grupos funcionais de hidroxila, amino e tiol dentro dos compostos bio- logicamente ativos descritos no presente documento, como seria apre- ciado por uma pessoa versada, ou uma porção dos mesmos, tais co- mo, -O-, -N(R)-, ou -S-. Alternativamente estabelecido, uma pessoa versada reconheceria que R5 pode ser parte dos compostos biologi-
camente ativos descritos no presente documento (por exemplo, D*), e pode ser usado como um grupo funcional para propósitos de conjuga- ção. Em uma modalidade, a funcionalidade de hidroxila é uma porção e hidroxila primária (por exemplo, D*-CH2O0H ou D*-CH20O-R; ou D*-C(O)CH20H ou D*-C(O0)CH20- R). Em outra modalidade, a funcionalidade de hidroxila é uma porção de hidroxila secundária (por exemplo, D*-CH(OH)R ou D*-CH(O-R)JR; ou D*-C(O)CH(R)(OH) ou D*-C(O)CH(R)(O-R)). Em outra modalida- de, a funcionalidade de hidroxila é uma porção de hidroxila terciária (por exemplo, D*-C(R1)(R2)(OH) ou D*-C(R1)(R2)(O-R); ou D*- C(O)C(R1)(R2)(OH) ou D*-C(O)C(R1)(R2)(O-R)). Aqueles versados reconhecerão que cada grupo funcional nas sentenças anteriores pode ser parte do composto biologicamente ativo D* e simultaneamente ser retratado na fórmula para maior clareza, conveniência e/ou ênfase. Em outra modalidade, o D* incluindo uma funcionalidade de hidroxila é uma hidroxila de arila ou hidroxila fenólica (por exemplo, D*-Ar-OH, D*-Ar-O-R). Em uma modalidade, o composto biologicamente ativo (D*) incluindo funcionalidade de hidroxila (D*-OH) é dexametasona, e o resíduo incluindo uma funcionalidade de hidroxila é 7 H SR, QU o oHo OH em que $ indica ligação a uma porção de profármaco (como mostrado nas Fórmulas la e / ou lb), um ligante, e/ou agente de ligação, como no presente documento descrito. Em uma modalidade, o composto biologicamente ativo (D*) incluindo fun- cionalidade de hidroxila é dexametasona, e o resíduo incluindo uma
PA H ADÃO OHÔ
O funcionalidade de hidroxila é “ em que i in-
dica ligação a uma porção de profármaco (como mostrado nas Fórmu- las la e/ou Ib), um ligante, e/ou agente de ligação, como no presente documento descrito. Em uma modalidade, o composto biologicamente ativo (D*) incluindo funcionalidade de hidroxila (D*-OH) é budesonida, e o resíduo incluindo uma funcionalidade de hidroxila é
PA
SARRO o o OH em que Í indica ligação a uma porção de profármaco (como mostrado nas Fórmulas la e/ou Ib), um ligante, e/ou agente de ligação, como no presente documento descrito. Em uma modalidade, o composto biologicamente ativo (D*) incluindo funciona- lidade de hidroxila é budesonida, e o resíduo incluindo uma funcionali- o AX, O) o Ho. o kb dade de hidroxila é em que Í indica liga- ção a uma porção de profármaco (como mostrado nas Fórmulas la e/ou Ib), um ligante, e/ou agente de ligação, como no presente docu- mento descrito. Em uma modalidade, o composto biologicamente ativo (D*) incluindo funcionalidade de hidroxila (D*-OH) é 6,11-2F- budesonida, e o resíduo incluindo uma funcionalidade de hidroxila é PA d DAR Do o Oo < oH em que $ indica ligação a uma porção de profármaco (como mostrado nas Fórmulas la e/ou Ib), um ligante, e/ou agente de ligação, como no presente documento descrito. Em uma modalidade, o composto biologicamente ativo (D*) incluindo funciona- lidade de hidroxila é 6,11-2F-budesonida, e o resíduo incluindo uma o E N OA<, QE o HO. ob funcionalidade de hidroxila é em que : indica ligação a uma porção de profármaco (como mostrado nas Fór- mulas la e/ou lb), um ligante, e/ou agente de ligação, como no presen- te documento descrito.
Em uma modalidade, o composto biologica- mente ativo (D*) incluindo funcionalidade de hidroxila (D*-OH) é um agonista de LXR, e o resíduo incluindo uma funcionalidade de hidroxila o o O ALIADA or é em que $ indica liga- ção a uma porção de profármaco (como mostrado nas Fórmulas la e/ou Ib), um ligante, e/ou agente de ligação, como no presente docu- mento descrito.
Em uma modalidade, o composto biologicamente ativo (D*) incluindo funcionalidade de hidroxila é um agonista de LXR, e o resíduo incluindo a funcionalidade de hidroxila é II Aa
1 ' em que : indica liga- ção a uma porção de profármaco (como mostrado nas Fórmulas la e/ou Ib), um ligante, e/ou agente de ligação, como no presente docu- mento descrito.
Em certas modalidades, o composto biologicamente ativo (D*) ou resíduo do mesmo inclui funcionalidade de amino (por exemplo, D*-NR2 ou D*-N(R)-R). Em uma modalidade, a funcionali- dade de amino é uma porção de amino primária (por exemplo, D*- CH2NR2 ou D*-CH2N(R)-R; ou D*-C(O)CH2NR2 ou D*-C(O)JCH2N(R)-R). Em outra modalidade, a funcionalidade de amino é uma porção de amino secundária (por exemplo, D*-CH(NR2)R ou D*-CH(NR-R)R; ou D*-C(O)CH(R)(NR2)
ou D*-C(O)CH(R)(NR-R)). Em outra modalidade, a funcionalidade de amino é uma porção de amino terciária (por exemplo, D*- C(R1)(R2)(NR2) ou D*-C(R1)(R2)(N(R)-R); ou D*- C(O)C(R1)(R2)(NR2) ou D*-C(O)C(R1)(R2)(N(R)-R)). Em outra modalidade, o D* incluindo a funcionalidade de amino é uma aril amina (por exemplo, D*-Ar-NR?2, D*-Ar-N(R)-R. Em certas modalidades, o composto biologicamente ativo (D*) ou resíduo do mesmo inclui funcionalidade de tiol (por exemplo, D*-SH ou D*-S-R). Em uma modalidade, a funcionalidade de tiol é uma porção de tiol primária (por exemplo, D*-CH2SH ou D*-CH2S-R; ou D*-C(O0)CH2SH ou D*-C(O)CH2S-R). Em outra modalidade, a funcionalidade de tiol é uma porção de tiol se- cundária (por exemplo, D*-CH(SHIR ou D*-CH(S-R)R; ou D*-C(O)CH(R)(SH) ou D*-C(O)CH(R)(S-R)). Em outra modalidade, a funcionalidade de tiol é uma porção de tiol terciária (por exemplo, D*- C(IR1)(R2)(SH) ou D*-C(R1)(R2)(S-R); ou D*-C(O)C(R1)(R2)(SH) ou D*-C(O)C(R1)(R2)(S-R)). Em outra moda- lidade, o D* incluindo a funcionalidade de tiol é um tiol de arila ou tio- fenol (por exemplo, D*-Ar-SH, D*-Ar-S-R. Em certas modalidades, D* é uma estrutura esteroidal tetra ou penta-cíclico, como seria apreci- ado por uma pessoa versada na técnica. Em certas modalidades, os compostos podem ser liberados para as células como parte de um conjugado. Em certas modalidades, os compostos são capazes de realizar qualquer atividade de esteroides, derivados de esteroide, mo- duladores de LXR, ou derivatives dos mesmos a ou em um alvo, por exemplo, uma célula alvo. Certos compostos podem ter uma ou mais atividades adicionais.
[0064] Em certas modalidades, estabelecido no presente docu- mento é um composto tendo a estrutura de Fórmula la:
| Ora Rib ápes
RIR n (la) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ria e R1b são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquini- la, arila, arilalquila, heteroarila, ou alquileno, em que quando R1a for alquileno, o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heteroci- clila de 4, 5 ou 6 membros; R2 é hidrogênio ou uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio, alquila, ou alquileno, em que quando R3 for alquileno, o alquileno é também ligado a Ria para formar uma he- terociíclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila, ou um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxila; e n é zero, um, dois, três, quatro, ou cinco.
[0065] Em certas modalidades, estabelecido no presente docu- mento é um composto tendo a estrutura de Fórmula laa: | O Ria Rib os.
RIR R n (laa) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ria e R1b são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquini- la, arila, arilalquila, heteroarila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando Ria for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroal- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno, ou uma ca- deia lateral de aminoácido, em que quando R2 for alquileno ou hetero- alquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, alqui- la, alguileno, ou heteroalquileno, em que quando R3 for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a Rla ou R2 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R6 é hi- drogênio ou alquila; D* é acila, ou um resíduo de um composto biologi- camente ativo compreendendo amino; e n é zero, um, dois, três, qua- tro, ou cinco.
[0066] Em certas modalidades, estabelecido no presente docu- mento é um composto tendo a estrutura de Fórmula laaa: | O Ria Rib ás
RIR n (laaa) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ria e R1b são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquini- la, arila, arilalquila, heteroarila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando Ria for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroal- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno, ou uma ca- deia lateral de aminoácido, em que quando R2 for alquileno ou hetero- alquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, alqui- la, alguileno, ou heteroalquileno, em que quando R3 for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a Rla ou R2 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila, ou um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo tiol; e n é zero, um, dois, três, quatro, ou cinco.
[0067] Em certas modalidades, estabelecido no presente docu- mento é um composto tendo a estrutura de Fórmula lb: H Ora Rib ET Y nº o-0- R | n
(1b) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ria e R1b são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquini- la, arila, arilalquila, heteroarila, ou alquileno, em que quando R1a for alquileno, o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heteroci- clila de 4, 5 ou 6 membros; R2 é hidrogênio ou uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio, alquila, ou alquileno, em que quando R3 for alquileno, o alquileno é também ligado a Ria para formar uma he- terociíclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila, ou um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxila; e n é zero, um, dois, três, quatro, ou cinco.
[0068] Em certas modalidades, estabelecido no presente docu- mento é um composto tendo a estrutura de Fórmula Ibb: H O Ria Rib Hf> nº no
RIR RS n (Ibb) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ria e R1b são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquini- la, arila, arilalquila, heteroarila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando Ria for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroal- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno, ou uma ca- deia lateral de aminoácido, em que quando R2 for alquileno ou hetero- alquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, alqui- la, alguileno, ou heteroalquileno, em que quando R3 for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a Rla ou R2 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R6 é hi- drogênio ou alquila; D* é acila, ou um resíduo de um composto biologi-
camente ativo compreendendo amino; e n é zero, um, dois, três, qua- tro, ou cinco.
[0069] Em certas modalidades, estabelecido no presente docu- mento é um composto tendo a estrutura de Fórmula Ibbb: H Ora Rib H N Y Ned:
RR n (Ibbb) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ria e R1b são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquini- la, arila, arilalquila, heteroarila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando Ria for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroal- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno, ou uma ca- deia lateral de aminoácido, em que quando R2 for alquileno ou hetero- alquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, alqui- la, alguileno, ou heteroalquileno, em que quando R3 for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a Rla ou R2 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila, ou um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo tiol; e n é zero, um, dois, três, quatro, ou cinco.
[0070] As seguintes modalidades de Fórmula | e/ou Fórmula lb são contempladas, onde em qualquer uma ou mais das modalidades anteriores, o composto biologicamente ativo inclui hidroxila; ou em um resíduo de um composto biologicamente ativo, D*, em certas modali- dades, é ligado ao resto da molécula através de um resíduo da hidroxi- la (isto é, uma ligação ao oxigênio). Em uma modalidade, Ria é hidro- gênio e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hi- drogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogê- nio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modalida- de, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidro- gênio; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidro- gênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidro- gênio; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é ari- la; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogê- nio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modalida- de, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidro- gênio; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alqui- leno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hete- rociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidro- gênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modali- dade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é al- quenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio;
e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero. Em quaisquer das modalidades neste parágra- fo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[0071] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidro- gênio; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidro- gênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de ami- noácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra moda- lidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de ami- noácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra moda- lidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociíiclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; RQ é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero. Em quaisquer das modalida- des neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[0072] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é ze- ro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidro-
gênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hi- drogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modali- dade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é al- quila; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidro- gênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogê- nio; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hi- drogênio; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hi- drogênio; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hi- drogênio; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é zero. Em quaisquer das modalidades neste parágra- fo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[0073] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de ami- noácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalida- de, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alqui- leno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hete- rociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia la- teral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é zero. Em ou- tra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é ari- la; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogê- nio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é zero. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidro- gênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[0074] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno tam- bém ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modalidade, R1a é alquile- no, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hetero- ciclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogê- nio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modali- dade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modalidade, R1a é alquile- no, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hetero-
ciclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno tam- bém ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma he- terociíclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é zero. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[0075] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma ca-
deia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero.
Em outra modali- dade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidro- gênio; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidro- gênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero.
Em ou- tra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero.
Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio.
Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[0076] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é aci- la; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; en é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoáci- do; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero. Em ou- tra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é al- quenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia la- teral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero. Em quais- quer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[0077] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é zero. Em outra modali- dade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é al- quila; D* é acila; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidro- gênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é aci- la; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilal- quila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alqui- leno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hete- rociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alqui- leno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hete- rociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterocicli- la de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alqui- la; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; en é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; en é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é zero. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[0078] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é ze- ro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hi- drogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alqui- leno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hete- rociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia late-
ral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é zero. Em outra moda- lidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é ze- ro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alqui- leno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hete- rociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hete- roarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é aci- la; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno tam- bém ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é zero. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[0079] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou
6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno tam- bém ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno tam- bém ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno tam- bém ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; D* é acila; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma he- terociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é zero.
Em outra mo- dalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é zero. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[0080] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia la- teral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é zero. Em ou- tra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é ari- lalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno tam- bém ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de amino- ácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heteroci- clila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é zero. Em outra modalida-
de, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidro- gênio; D* e um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* e um resíduo de um composto biologi- camente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ati- vo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidro- gênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ati- vo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em ou- tra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é al- quila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um com- posto biologicamente ativo; e n é zero. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades nes- te parágrafo, R4 é alquila.
[0081] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é al- quenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ati- vo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilal- quila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um com- posto biologicamente ativo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogê- nio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hi- drogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia late- ral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidro- gênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hi- drogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalida- de, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biolo- gicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoá- cido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamen- te ativo; e n é zero. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[0082] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ati- vo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hi- drogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biolo- gicamente ativo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologica- mente ativo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um compos- to biologicamente ativo; e n é zero.
Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades nes- te parágrafo, R4 é alquila.
[0083] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biolo- gicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hi- drogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologica- mente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em ou- tra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é al- coxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquile- no, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hetero- ciclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalida- de, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hi- drogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologica- mente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de
4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoá- cido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é al- quila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalida- de, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de ami- noácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamen- te ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[0084] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalida- de, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de amino- ácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é ari- lalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquile- no, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hetero-
ciclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia la- teral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquile- no, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hetero- ciclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologi- camente ativo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de ami- noácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamen- te ativo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoá- cido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alqui- la; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero.
Em ou- tra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é he- teroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hi- drogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em quaisquer das modali- dades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalida- des neste parágrafo, R4 é alquila.
[0085] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em ou- tra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é al- coxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para for- mar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em ou- tra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é ari- la; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um com-
posto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogê- nio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologica- mente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquile- no também ligado a Ria para formar uma heterociíclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[0086] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é zero. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoáci- do; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologica- mente ativo; e n é zero. Em quaisquer das modalidades neste parágra- fo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[0087] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogê- nio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidro- gênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalida- de, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hi- drogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1ib é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidro- gênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hi- drogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidro- gênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidro- gênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoá- cido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalida- de, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio.
Em quaisquer das modalidades nes- te parágrafo, R4 é alquila.
[0088] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoá- cido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalida- de, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hi- drogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hi- drogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hi- drogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidro- gênio; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hete- roarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é um. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[0089] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogê- nio; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hi- drogênio; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogê- nio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1ib é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1ib é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é al- quila; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquile- no, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hetero- ciclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra mo- dalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alqui-
leno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hete- rociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia la- teral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é um. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[0090] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alqui- leno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hete- rociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é um. Em ou- tra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é he- teroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; D* é hidrogênio; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquile- no, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hetero- ciclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 for alquileno, também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é um. Em outra modalida- de, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é um. Em ou- tra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é al- quinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1ib é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também liga- do a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; D* é hidrogênio; e n é um. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste pa- rágrafo, R4 é alquila.
[0091] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é um. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquile- no também ligado a Ria para formar uma heterociíclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é al- quileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alqui- leno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é al- quileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia la- teral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno tam- bém ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma he- terociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é um.
Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidro- gênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um. Em outra modalida- de, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidro- gênio; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hi- drogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hete- roarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[0092] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é aci- la; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquile- no é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é aci- la; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquile- no é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila;
e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[0093] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é al- quileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é al- quileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5, ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alqui- leno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hete- rociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hete- roarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1ib é hi- drogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogê- nio; R3 é alquila; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é he- teroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hi- drogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alqui- la; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é um. Em outra moda- lidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é um. Em quaisquer das moda- lidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalida- des neste parágrafo, R4 é alquila.
[0094] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; en é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é um. Em ou- tra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é he- teroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é um.
Em outra mo- dalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoá- cido; R3 é alquila; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, R1a é hidro- gênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilal- quila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; en é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1ib é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é al- quila; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de ami- noácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é um.
Em outra mo- dalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alqueni- la; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; en é um.
Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogê- nio.
Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[0095] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alqui- leno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hete- rociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é um.
Em outra modalida- de, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno tam- bém ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno tam- bém ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno tam- bém ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; D* é acila; e n é um. Em quaisquer das modalidades neste pará- grafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágra- fo, R4 é alquila.
[0096] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno tam- bém ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de amino- ácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heteroci- clila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno tam-
bém ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoá- cido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterocicli- la de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria pa- ra formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é hi- drogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologi- camente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em quaisquer das mo- dalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio.
Em quaisquer das modali- dades neste parágrafo, R4 é alquila.
[0097] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biolo- gicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biolo- gicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra modalida- de, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biolo- gicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ati- vo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquile- no é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterocicli- la de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hi- drogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das mo- dalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[0098] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogê- nio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biolo- gicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ati- vo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um re-
síduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra mo- dalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto bio- logicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidro- gênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1ib é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hi- drogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogê- nio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em ou- tra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é al- quenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é al- quinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um re- síduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra mo-
dalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalqui- la; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em quais- quer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[0099] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ati- vo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidro- gênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogê- nio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologica- mente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um compos- to biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidro- gênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resí- duo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra moda- lidade, R1a é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros;
e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidro- gênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é al- quenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um com- posto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é al- quileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em quaisquer das mo- dalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modali- dades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00100] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hete- roarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um compos- to biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é hidro-
gênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um com- posto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hi- drogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de amino- ácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra modalida- de, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologica- mente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em ou- tra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hi- drogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alqui- la; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resí- duo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra moda- lidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste pa- rágrafo, R4 é alquila.
[00101] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alqui- la; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em ou- tra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hi- drogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é al- quenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilal- quila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para for- mar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogê- nio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologica- mente ativo; e n é um. Em quaisquer das modalidades neste parágra- fo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00102] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al-
quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é um. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidro- gênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00103] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogê- nio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hi- drogênio; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hi- drogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hi- drogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogê- nio; D* é hidrogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterocicli- la de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hi- drogênio; D* é hidrogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é al- quileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogê- nio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é dois.
Em outra modalida- de, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é dois.
Em ou- tra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é dois. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00104] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidro- gênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é al- quinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidro- gênio; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alqui- leno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hete- rociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoáci- do; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia la- teral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hi- drogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogê- nio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hi- drogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidro- gênio; e n é dois. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00105] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; RA é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modali- dade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é al- quila; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidro- gênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogê- nio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hi-
drogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hi- drogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hi- drogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hi- drogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hi- drogênio; e n é dois. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00106] Em outramodalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroari- la; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogê- nio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hi- drogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoá- cido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hi-
n Ria R3 Rib R2 R3 D* n Ria R3 R1ib R2 R3 D* n Ria R3 Rib R2 R3 Ria D* n Ria R3 Rib R2 R3 Ria D* n Ria R3 R1ib R2 R3 Ria D* n Ria R3 R1ib R2 R3 Ria D* n R4 R4 Ria R3 Rib R2 R3 Ria D*
hidrogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; D* é hidrogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquile- no, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hetero- ciclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para for- mar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para for- mar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alqui- leno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é dois. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades nes- te parágrafo, R4 é alquila.
[00108] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria pa- ra formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois. Em outra modali- dade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidro- gênio; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidro- gênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hi- drogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é aci- la; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é al- quila.
[00109] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hi- drogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; en é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoáci- do; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é al- quenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia la- teral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilal- quila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoáci- do; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é dois. Em quaisquer das modali- dades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalida- des neste parágrafo, R4 é alquila.
[00110] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogê- nio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois. Em outra mo- dalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é al- quila; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogê- nio; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; RR é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga-
do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alco- xila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois.
Em outra mo- dalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alqueni- la; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois.
Em outra mo- dalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois.
Em outra modali- dade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hi- drogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hi- drogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hi- drogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de ami- noácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é al- quila.
[00111] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; en é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois. Em ou- tra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois. Em ou- tra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hi- drogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alqui- leno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hete- rociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia late- ral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois. Em outra moda- lidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterocicli- la de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno tam- bém ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno tam- bém ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é dois. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00112] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno tam- bém ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno tam- bém ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros;
D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno tam- bém ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma he- terociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é dois.
Em outra mo- dalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; D* é acila; e n é dois. Em quaisquer das modalidades neste pa- rágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste pará- grafo, R4 é alquila.
[00113] Em outramodalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é al- quileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; D* é acila; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalida- de, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogê- nio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogê- nio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é al- quenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em ou- tra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biolo- gicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalida- de, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biolo- gicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em quaisquer das modali- dades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalida- des neste parágrafo, R4 é alquila.
[00114] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em ou- tra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é al- quinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hete- roarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um com- posto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoáci- do; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é al- quila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um re- síduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra mo- dalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biolo- gicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidro- gênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalida- de, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de amino- ácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologica- mente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma ca-
deia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em quaisquer das modali- dades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalida- des neste parágrafo, R4 é alquila.
[00115] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hi- drogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem-
bros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biolo- gicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologica- mente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um compos- to biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidro- gênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resí- duo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra moda- lidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resí- duo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio.
Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00116] Em outramodalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resí- duo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra moda- lidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologica- mente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em ou- tra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é al- quinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um compos- to biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alqui- leno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hete- rociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resí- duo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra moda- lidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biolo- gicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alqui- la; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogê- nio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alqui- la; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de ami- noácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamen- te ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00117] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alqui- la; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em ou- tra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é he- teroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hi- drogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al-
quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00118] Em outramodalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em ou- tra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é al- quinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em ou- tra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é he- teroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para for- mar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para for- mar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em quaisquer das modali- dades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalida- des neste parágrafo, R4 é alquila.
[00119] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é dois. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoáci- do; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologica- mente ativo; e n é dois. Em quaisquer das modalidades neste parágra- fo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00120] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogê- nio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra mo- dalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidro- gênio; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidro- gênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidro- gênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é he- teroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogê- nio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogê- nio; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterocicli- la de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoáci- do; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoá- cido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalida-
de, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia late- ral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoá- cido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das mo- dalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00121] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade,
R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hi- drogênio; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é al- quileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modali- dade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidro- gênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é três.
Em ou- tra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hi- drogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hi- drogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é três. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00122] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogê- nio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hi- drogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogê- nio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio;
e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; RR é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1ib é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é al- quila; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquile- no, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hetero- ciclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra mo- dalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é três. Em ou- tra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é ari- la; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogê- nio; e n é três. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é al- quila.
[00123] Em outramodalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidro- gênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquile- no, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hetero- ciclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogê- nio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalida- de, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é três. Em ou- tra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterocicila de 4 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoáci- do; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é três. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das mo- dalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00124] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para for- mar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alqui- leno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é três. Em outra modalidade, Ria é al-
quileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para for- mar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquile- no, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hetero- ciclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia late- ral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; D* é hidrogênio; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é hidro- gênio e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três.
Em outra modali- dade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogê- nio; D* é acila; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três.
Em outra modalida- de, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogê-
nio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três. Em quaisquer das modali- dades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalida- des neste parágrafo, R4 é alquila.
[00125] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é aci- la; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquile- no é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; en é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoáci- do; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três. Em quaisquer das modali- dades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalida- des neste parágrafo, R4 é alquila.
[00126] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga-
do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é hidro- gênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e né três.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é três.
Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é três.
Em outra modali- dade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é al- quila; D* é acila; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e né três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alco- xila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é três. Em outra mo- dalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alqueni- la; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é três. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00127] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; en é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e né três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é três. Em ou- tra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é três. Em outra modalida- de, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de ami- noácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoáci- do; R3 é alquila; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido;
R3 é alquila; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidro- gênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é al- quila; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoáci- do; R3 é alquila; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alco- xila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterocicli- la de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é três. Em quaisquer das mo- dalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modali- dades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00128] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterocicli-
la de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é três.
Em outra modalida- de, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; en é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1ib é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al-
quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno tam- bém ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; D* é acila; e n é três. Em quaisquer das modalidades neste pa- rágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste pará- grafo, R4 é alquila.
[00129] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para for- mar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno tam- bém ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoá- cido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterocicli- la de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria pa- ra formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e né três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma he- terociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é três. Em outra moda- lidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogê- nio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalida- de, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogê- nio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é al- quinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em quaisquer das modali- dades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalida- des neste parágrafo, R4 é alquila.
[00130] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; RA é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologi- camente ativo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três.
Em outra modalida- de, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidro- gênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três.
Em outra modalida- de, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologi- camente ativo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ati- vo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilal-
quila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um com- posto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogê- nio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hi- drogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia late- ral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogê- nio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hi- drogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00131] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um re- síduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra mo- dalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto bio- logicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1ib é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoá- cido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamen- te ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de amino- ácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologica- mente ativo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoáci- do; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ati- vo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ati- vo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ati- vo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidro- gênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00132] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogê- nio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogê- nio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologica- mente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um compos- to biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidro- gênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resí- duo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra moda- lidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidro- gênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é al- quenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um com- posto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hi- drogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologica- mente ativo; e n é três. Em quaisquer das modalidades neste parágra- fo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00133] Em outramodalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogê- nio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é hidrogê-
nio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoáci- do; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ati- vo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilal- quila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquile- no, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hetero- ciclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia la- teral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquile- no, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hetero- ciclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologi- camente ativo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de ami- noácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamen- te ativo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoá- cido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou
6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alqui- la; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00134] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1ib é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um re- síduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra mo- dalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquile- no, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hetero- ciclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo;
e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é al- quinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hete- roarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em quaisquer das modali- dades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalida- des neste parágrafo, R4 é alquila.
[00135] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de
4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de
4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é três. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoáci- do; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologica- mente ativo; e n é três. Em quaisquer das modalidades neste parágra- fo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00136] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogê- nio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogê- nio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modali- dade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogê- nio; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidro- gênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidro- gênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é qua- tro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidro- gênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra moda- lidade, R1a é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hi- drogênio; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidro- gênio; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é al- quileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade,
R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidro- gênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é quatro.
Em outra moda- lidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é al- quinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é qua- tro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidro- gênio; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1ib é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hi- drogênio; D* é hidrogênio; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoáci- do; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é quatro.
Em outra modali- dade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é quatro.
Em quais- quer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio.
Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00137] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; RA é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidro- gênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de amino- ácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra moda- lidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia la- teral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterocicli- la de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em ou- tra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidro- gênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogê- nio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é qua- tro. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00138] Em outramodalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogê- nio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidro- gênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalida- de, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra mo-
dalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alqueni- la; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro.
Em ou- tra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é al- quinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é qua- tro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila;
R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é al- quila.
[00139] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hi- drogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoá- cido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é qua- tro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra mo- dalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hetero-
arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidro- gênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, R1a é alqui- leno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hete- rociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidro- gênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heteroci- clila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é al- quenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidro- gênio; e n é quatro. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00140] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também liga- do a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; D* é hidrogênio; e n é quatro.
Em outra modalidade, R1a é alqui- leno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hete- rociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é quatro.
Em outra modalida- de, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidro- gênio; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoáci- do; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é quatro.
Em outra modali- dade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidro- gênio; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoá- cido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterocicli- la de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é quatro.
Em outra mo- dalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidro-
gênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em outra modalida- de, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidro- gênio; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de amino- ácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heteroci- clila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é quatro. Em quais- quer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00141] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogê- nio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro. Em ou- tra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hi- drogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alqueni- la; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hi- drogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, R1la é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogê- nio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidro- gênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidro- gênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hi- drogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modali- dade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modali- dade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hi- drogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modali- dade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro.
Em outra mo- dalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hetero- arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro.
Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio.
Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00142] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; en é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; en é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2Q é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; en é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, R1la é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoá- cido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoá- cido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é hi- drogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00143] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro. Em outra moda- lidade, R1a é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é al- quila; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é hi- drogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é aci-
la; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquile- no é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquile- no é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquile- no é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; en é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; en é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia la- teral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia late- ral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro.
Em outra mo- dalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalida-
de, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalida- de, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das mo- dalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00144] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é al- quileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alco- xila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é al- quileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; en é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, R1a é alquileno,
em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterocicli- la de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é quatro. Em outra modali- dade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alqui- la; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é qua- tro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e Rib é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é quatro. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hi- drogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alqui- la.
[00145] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno, também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterocicli- la de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é qua- tro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterocicli- la de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma he- terociíclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é al- quenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno tam- bém ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de ami- noácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma hetero-
ciclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é quatro. Em outra moda- lidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociíclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; RQ é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é quatro. Em quaisquer das modali- dades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalida- des neste parágrafo, R4 é alquila.
[00146] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é quatro. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ati- vo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um com- posto biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ati- vo; e n é quatro. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidro- gênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ati- vo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidro- gênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologica- mente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogê- nio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é qua- tro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é tam- bém ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das mo- dalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00147] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilal- quila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um com- posto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogê- nio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um com- posto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um re- síduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia late- ral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidro- gênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hi- drogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modali- dade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto bio- logicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterocicli-
la de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto bio- logicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterocicli- la de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biolo- gicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterocicli- la de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biolo- gicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterocicli- la de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto bio- logicamente ativo; e n é quatro. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste pa- rágrafo, R4 é alquila.
[00148] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ati- vo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ati- vo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al-
quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoáci- do; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biolo- gicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalida- de, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogê- nio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ati- vo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é he- teroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um com- posto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogê- nio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ati- vo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o al- quileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a
R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alco- xila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades nes- te parágrafo, R4 é alquila.
[00149] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é al- quinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um compos- to biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é al- quileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resí- duo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra mo- dalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hetero- arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidro- gênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoá-
cido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um com- posto biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalida- de, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologica- mente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologica- mente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de ami- noácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamen- te ativo; e n é quatro. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00150] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterocíclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também |li- gado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidro- gênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heteroci- clila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologi- camente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterocicli- la de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é al- quileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00151] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também liga- do a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilal- quila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para for- mar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hi- drogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma hete- rociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto bio- logicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno,
em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterocicli- la de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alqui- leno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hete- rociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia late- ral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um com- posto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para for- mar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria pa- ra formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalida- de, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um re- síduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilal- quila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é quatro. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogê- nio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00152] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogê- nio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em ou- tra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hi- drogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogê- nio; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquile- no, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hetero- ciclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogê- nio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das mo- dalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00153] Em outramodalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e
R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidro- gênio; D* é hidrogênio; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hi- drogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoáci- do; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco.
Em outra modalida- de, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hi- drogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de ami- noácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco.
Em outra mo- dalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidro- gênio; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoá- cido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco.
Em outra modali- dade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hi-
drogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogê- nio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00154] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra moda- lidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é al- quila; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidro- gênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra mo- dalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hi- drogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hi- drogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hi- drogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hi- drogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em quaisquer das modalidades neste parágra- fo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00155] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogê- nio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidro- gênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogê- nio; e n é cinco. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é alcó- xi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogê- nio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é al- quenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hi- drogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hi- drogênio; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é cinco.
Em outra moda- lidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é al- quileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquile- no também ligado a Ria para formar uma heterociíclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em quaisquer das modalida- des neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00156] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno tam- bém ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterocicli- la de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é al- quileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogê- nio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modali- dade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também liga- do a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em quaisquer das moda- lidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalida- des neste parágrafo, R4 é alquila.
[00157] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é cinco. Em outra modalidade,
R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria pa- ra formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alqui- leno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é hidrogênio; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogê- nio; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é cin- co.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hi- drogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalida- de, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidro- gênio; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hi- drogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalida- de, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidro- gênio; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é cinco. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é aci- la; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é aci- la; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é cinco. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00158] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio;
D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é aci- la; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; en é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alqui- leno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hete- rociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia late- ral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alco- xila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é aci- la; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é cinco.
Em quaisquer das modalida- des neste parágrafo, R4 é hidrogênio.
Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00159] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia la- teral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilal- quila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de amino- ácido; R3 é hidrogênio; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é cin- co.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é aci- la; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilal- quila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alqui- leno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hete- rociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alqui-
leno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hete- rociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterocicli- la de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alqui- la; D* é acila; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hi- drogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alqui- la.
[00160] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é aci- la; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidro- gênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma ca-
deia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hi- drogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoáci- do; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é al- quenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é aci- la; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alqui- leno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hete- rociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modali- dade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é cin- co. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00161] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é acila; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alqui- leno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hete- rociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é cinco. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é cinco. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é cinco. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é cinco. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é cinco. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogê- nio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é cinco. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hi- drogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma hete- rociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é cinco. Em outra moda- lidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é cinco. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hi- drogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alqui- la.
[00162] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para for- mar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem-
bros; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterocicli- la de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma he- terociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é cinco.
Em outra mo- dalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é hi- drogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologi- camente ativo; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco.
Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogê- nio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é al- quinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco.
Em outra modalidade,
R1a é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em ou- tra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ati- vo; e n é cinco. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é al- quila.
[00163] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroari- la; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquile- no, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hetero- ciclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resí- duo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra mo- dalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquile- no, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hetero- ciclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um re- síduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila;
R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquile- no, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hetero- ciclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um com- posto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modali- dade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biolo- gicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogê- nio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cin- co. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em quaisquer das modali- dades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalida- des neste parágrafo, R4 é alquila.
[00164] Em outramodalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um re- síduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um com- posto biologicamente ativo; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco.
Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco.
Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco.
Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco.
Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco.
Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1ib é arila; R2 é uma ca- deia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco.
Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alcóxi; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologi- camente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em quaisquer das modali- dades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalida- des neste parágrafo, R4 é alquila.
[00165] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biolo- gicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é heteroarila; R2 é hidrogê- nio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ati- vo; e n é cinco. Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alqui- leno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a
R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alqui- la; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquile- no, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hetero- ciclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco.
Em outra modali- dade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologica- mente ativo; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco.
Em ou- tra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é ari- lalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um compos- to biologicamente ativo; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é al- quileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogê- nio; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ati- vo; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é hi- drogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco.
Em ou- tra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquila; R2 é cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologi- camente ativo; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e
R1b é alcóxi; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00166] Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modali- dade, Ria é hidrogênio e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologica- mente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidrogênio e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em ou- tra modalidade, R1a é hidrogênio e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é hidro- gênio e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alqui- la; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em ou- tra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é he- teroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em quais- quer das modalidades neste parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00167] Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno tam- bém ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco.
Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é hidro- gênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heteroci- clila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologi- camente ativo; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquinila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquile- no, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma hetero- ciclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco.
Em outra modalidade, R1a é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno tam- bém ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco.
Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é hidrogênio; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 mem- bros; e R1b é alquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é hi- drogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alqui- la.
[00168] Em outramodalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alcoxila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquenila; R2 é uma cadeia lateral de aminoá- cido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterocicli- la de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologica- mente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é alquinila; R2 é uma cadeia lateral de ami- noácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma hetero- ciclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologi- camente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arila; R2 é uma cadeia lateral de aminoá-
cido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterocicli- la de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologica- mente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é arilalquila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma he- terociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto bio- logicamente ativo; e n é cinco. Em outra modalidade, Ria é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterocicli- la de 4, 5 ou 6 membros; e R1b é heteroarila; R2 é uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo; e n é cinco. Em quaisquer das modalidades nes- te parágrafo, R4 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades neste parágrafo, R4 é alquila.
[00169] Em certas modalidades de Fórmula | e/ou lb, Rla e Rib são cada qual hidrogênio. Em outra modalidade de Fórmula | e/ou |b, n é dois. Em outra modalidade de Fórmula | e/ou lb, n é dois e R2 é hidrogênio ou metila. Em outra modalidade de Fórmula | e/ou lb, n é dois, R2 é hidrogênio ou metila, R3 é hidrogênio, e D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxila. Em outra modalidade de Fórmula | e/ou lb, o composto é selecionado do grupo que consiste em:
ENE
TRA o H ra AQ o O OH H o ;
o 1 P AIR o o H rn A AÇÃO O oH 2 ROO e
F ECN EA
TRIO AL A Ro o OH no ; ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Em certas modalidades neste parágrafo, todos os diastereômeros são contemplados. Por exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é indefinida ou racêmica. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é (R)-. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a este- reoquímica no acetal é (S)-. Por meio de outro exemplo, em uma mo- dalidade, a estereoquímica no acetal é (R)- em excesso de (S)-. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é (S)- em excesso de (R)-.
[00170] Em certas modalidades de Fórmula | e/ou lb, Rla e Rib são cada qual hidrogênio. Em outra modalidade de Fórmula | e/ou |b, n é um. Em outra modalidade de Fórmula | e/ou lb, R2 é hidrogênio, metila ou -CH2Ph. Em outra modalidade de Fórmula | e/ou lb, R3 é hidrogênio. Em outra modalidade de Fórmula | e/ou lb, D* é um resí- duo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxila. Em outra modalidade de Fórmula | e/ou lb, o composto é selecionado do grupo que consiste em: H O o o 1". 7
IE H dO OH ;
NEXT TARA H NO O OH HNI O , F RO
H NO Oo OH
HANOI o ,
H AVR
H NO o WS or o ,
F RIO
H NO Oo OH
HAN o ,
H
NAL HH o No : o HANSI >A o
OH o ;e
OH
TA o PNTTO Nouedk SN H2oN — N CO o FH DA | ; ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo. Em certas modalidades neste parágrafo, todos os diastereômeros são contemplados. Por exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é indefinida ou racêmica. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é (R)-. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a este- reoquímica no acetal é (S)-. Por meio de outro exemplo, em uma mo- dalidade, a estereoquímica no acetal é (R)- em excesso de (S)-. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é (S)- em excesso de (R)-.
[00171] Em certas modalidades de Fórmula | e/ou lb, Rla e Rib são cada qual hidrogênio. Em outra modalidade de Fórmula | e/ou |b, n é um. Em outra modalidade de Fórmula | e/ou lb, R2 é hidrogênio ou metila. Em outra modalidade de Fórmula | e/ou lb, R3 é alquila. Em outra modalidade de Fórmula | e/ou lb, D* é um resíduo de um com- posto biologicamente ativo compreendendo hidroxila. Em outra moda- lidade de Fórmula | e/ou lb, o composto é selecionado do grupo que consiste em o E MAR O=o h O Oo HNOI = OH O e ol H ão QD o ao o oH o , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades neste parágrafo, todos os diastereômeros são contemplados. Por exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é indefinida ou racêmica. Por meio de ou- tro exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é (R)-. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é (S)-. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a este- reoquímica no acetal é (R)- em excesso de (S)-. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é (S)- em excesso de (R)-.
[00172] Em certas modalidades de Fórmula |, Ria é alquila ou ari- lalquila, e R1b é hidrogênio. Em outra modalidade de Fórmula |, n é um. Em outra modalidade de Fórmula |, R2 é hidrogênio. Em outra modalidade de Fórmula |, R3 é hidrogênio. Em outra modalidade de Fórmula |, D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxila. Em outra modalidade de Fórmula |, o com- posto é selecionado do grupo que consiste em ol H o DO) o Ho AC O ou O e o % FP (E)
ERRO ENO o o om Oo ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades neste parágrafo, todos os diastereômeros são contemplados. Por exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no éter hemiaminal (ou hemiaminal, ou N-acil-N,O- acetal, em que cada nome para este grupo funcional é usado indistin- tamente ao longo desta invenção) é indefinida ou racêmica. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no éter he- miaminal é (R)-. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no éter hemiaminal é (S)-. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no éter hemiaminal é (R)- em excesso de (S)-. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no éter hemiaminal é (S)- em excesso de (R)-. Por exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é indefinida ou racêmica. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a este- reoquímica no acetal é (R)-. Por meio de outro exemplo, em uma mo- dalidade, a estereoquímica no acetal é (S)-. Por meio de outro exem- plo, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é (R)- em exces- so de (S)-. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a estere- oquímica no acetal é (S)- em excesso de (R)-.
[00173] Em certas modalidades de Fórmula |, R1la é alquileno, onde o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R1b é hidrogênio; e R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros. Heterociclilas de 4 membros úteis incluem, sem limitação, aziridina opcionalmente substituída. Heterociclilas de 5 membros úteis incluem, sem limitação, pirrolidina opcionalmente substituída. Em uma modalidade exemplar, pirrolidina opcionalmente substituída é indolina ou indolinila. Heteroci- clilas de 6 membros úteis incluem, sem limitação, piperidina opcional- mente substituída. Em uma modalidade exemplar, piperidina opcio- nalmente substituída é tetraidroquinolina ou tetraidroquinolinila. Em outra modalidade de Fórmula |, n é um. Em outra modalidade de Fór- mula |, R2 é hidrogênio. Em outra modalidade de Fórmula |, D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxi- la. Em outra modalidade de Fórmula |, o composto é selecionado do grupo que consiste em
H TR ut AO un º OH o A Oo OH e da H Q q
N o O NA HoN no! O; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades neste parágrafo, todos os diaste- reômeros são contemplados. Por exemplo, em uma modalidade, a es- tereoquímica no éter hemiaminal (ou hemiaminal, ou N-acil-N,O-acetal, em que cada nome para este grupo funcional é usado indistintamente ao longo desta invenção) é indefinida ou racêmica. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no éter hemiaminal é (R)-. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a estereoquími- ca no éter hemiaminal é (S)-. Por meio de outro exemplo, em uma mo- dalidade, a estereoquímica no éter hemiaminal é (R)- em excesso de (S)-. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a estereoquími- ca no éter hemiaminal é (S)- em excesso de (R)-. Por exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é indefinida ou racêmica. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é (R)-. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a este- reoquímica no acetal é (S)-. Por meio de outro exemplo, em uma mo- dalidade, a estereoquímica no acetal é (R)- em excesso de (S)-. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é (S)- em excesso de (R)-.
[00174] Em certas modalidades, outros compostos, profármacos, cargas úteis, ou compostos biologicamente ativos compreendendo hi- droxila são contemplados. Exemplares compostos, profármacos ou cargas úteis contemplados incluem, sem limitação,
H uy F y ' H DAE, DAE
ATA AO HANO O OH : HANO Oo OH ; e
F E o ! o F HN NO. OH ““ " . Em certas modalidades neste pa- rágrafo, todos os diastereômeros são contemplados. Por exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é indefinida ou racêmica. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é (R)-. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a este- reoquímica no acetal é (S)-. Por meio de outro exemplo, em uma mo- dalidade, a estereoquímica no acetal é (R)- em excesso de (S)-. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é (S)- em excesso de (R)-.
[00175] Em certas modalidades de Fórmula | e/ou lb, Rla e Rib são cada qual hidrogênio. Em outra modalidade de Fórmula | e/ou |b, n é um. Em outra modalidade de Fórmula | e/ou lb, R2 é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 6 membros; e R3 é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R2 para formar uma heterociclila de 6 membros. Em outra modalidade de Fórmula | e/ou lb, D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxila. Em outra modalidade de Fórmula | o 4 FP (E)
TIRO e/ou lb, o composto é o ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades neste parágrafo, todos os diastereômeros são contemplados. Por exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é indefinida ou racê- mica. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a estereoquií- mica no acetal é (R)-. Por meio de outro exemplo, em uma modalida- de, a estereoquímica no acetal é (S)-. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é (R)- em excesso de (S)-. Por meio de outro exemplo, em uma modalidade, a estereoquími- ca no acetal é (S)- em excesso de (R)-. A título de exemplo adicional, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é (S)-. A título de exemplo adicional, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é (R)- em excesso de (S)-. A título de exem- plo adicional, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é (S)- em excesso de (R)-.
[00176] Em certas modalidades, de Fórmula IV ou Fórmula |IVa, Ria e Rib são hidrogênio; R2 é hidrogênio ou -CH2O0H; R3 é hi- drogênio; e n é seis. Em outra modalidade de Fórmula IV ou Fórmula IVa, D* é hidrogênio. Em outra modalidade de Fórmula IV ou Fórmula IVa, D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo com- preendendo hidroxila. Em outra modalidade da Fórmula IV ou Fórmula IVa, a ligante-carga útil tem a seguinte estrutura O AAA Es HO F.
Oo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modali- dades dentro deste parágrafo, todos os diastereômeros são contem- plados.
[00177] Em certas modalidades de Fórmula IV ou Fórmula IVa, Ria e Rib são hidrogênio; R2 é alquileno, em que o alquileno está adi- cionalmente ligado a R3 para formar uma heterociclila de 6 membros;
R3 é alquileno, em que o alquileno está adicionalmente ligado a R2 para formar a heterociclila de 6 membros; e n é um. Em outra modali- dade de Fórmula IV ou Fórmula IVa, D* é hidrogênio. Em outra modal- idade de Fórmula IV ou Fórmula IVa, D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxila. Em outra modalidade de Fórmula IV ou Fórmula IVa, o ligante-carga útil tem a seguinte es- trutura " & QRO Gana A O” QE : NA : ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00178] Em certas modalidades, outros ligantes-cargas úteis são contemplados. Em certas modalidades de Fórmula llb, RIla e R1b são hidrogênio; R3 é hidrogênio; e n é zero. Em outra modalidade de Fór- mula llb, D* é hidrogênio. Em outra modalidade de Fórmula Ilb, D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hi- droxila. Em certas modalidades de Fórmula IV ou Fórmula IVa, Rla e R1b são hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; R4 é alguila; e n é um. Em outra modalidade de Fórmula IV ou Fórmula IVa, D* é hi- drogênio. Em outra modalidade de Fórmula IV ou Fórmula IVa, D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hi- droxila. As cargas úteis do ligante exemplares contempladas incluem, sem limitação,
F
RA Odie AAA LAS
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Conjugados/Conjugados Anticorpo-Fármaco (ADCs)
[00179] São fornecidos no presente documento anticorpos ou um fragmento de ligação ao antígeno dos mesmos, em que o referido an- ticorpo é conjugado a um ou mais compostos de Fórmula |, la, laa, laaa, lb, Ibb, Ibbb, 1l, Ila, laa, laaa, 1lb , Ilbb, Ilbbb e/ou IV como no presente documento descrito. Em uma modalidade de Fórmula Ill, D* é um resíduo de um composto anti-inflamatório biologicamente ativo que compreende hidroxila, amino ou tiol. Em outra modalidade de Fórmula Ill, o composto anti-inflamatório biologicamente ativo é um esteroide ou um resíduo do mesmo. Em outra modalidade de Fórmula Ill, o composto anti-inflamatório biologicamente ativo é um agonista de LXR ou um resíduo do mesmo.
[00180] São fornecidos no presente documento conjugados de Fórmula llla: O gia Rio eo
RIR n k (llla) em que L é um ligante; BA é um agente de ligação; R1a e R1b são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, ar- ila, arilalquila, heteroarila ou alquileno, em que quando R1a é alquile- no, o alquileno é ainda ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, ou 6 membros; R2 é hidrogênio ou uma cadeia lateral de ami- noácido; R3 é hidrogênio, alquila ou alquileno, em que quando R3 é alquileno, o alquileno é ainda ligado a Ria para formar a heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologi- camente ativo compreendendo hidroxila; n é zero, um, dois, três, quatro, cinco ou seis; e k é um número inteiro de um a trinta. Em outra modalidade, é fornecido um conjugado de Fórmula lllaa:
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RIR R n k (Illaa) em que L é um ligante; BA é um agente de ligação; R1a e R1b são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, ar- ila, arilalquila, heteroarila, alquileno ou heteroalquileno, em que quan- do Ria é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é ainda ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno ou uma cadeia lateral de aminoácido, em que quando R2 é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é ainda ligado a R3 para formar uma het- erociclila de 4, 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, alquila, alguileno ou heteroalquileno, em que quando R3 é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é ainda ligado a Ria ou R2 para formar a heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R6 é hidrogênio ou alquila; D* um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxi- la, amino ou tiol; n é zero, um, dois, três, quatro ou cinco; e k é um número inteiro de um a trinta. Em outra modalidade, é fornecido um conjugado de Fórmula lIllaaa: | Olga Rib BATL N nº so
RIR n k (Illaaa) em que L é um ligante; BA é um agente de ligação; R1a e R1b são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, ar- ila, arilalquila, heteroarila, alquileno ou heteroalquileno, em que quan-
do Ria é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é ainda ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno ou uma cadeia lateral de aminoácido, em que quando R2 é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é ainda ligado a R3 para formar uma het- erociclila de 4, 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, alquila, alguileno ou heteroalquileno, em que quando R3 é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é ainda ligado a Ria ou R2 para formar a heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxila, amino ou tiol; n é zero, um, dois, três, quatro ou cinco; e k é um número inteiro de um a trinta. Também são fornecidos no presente documento conjugados de Fór- mula lllb: H Olga R1b BATL N Y nºo-D
RIR n k (Illb) em que L é um ligante; BA é um agente de ligação; R1a e R1b são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, ar- ila, arilalquila, heteroarila ou alquileno, em que quando R1a é alquile- no, o alquileno é ainda ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, ou 6 membros; R2 é hidrogênio ou uma cadeia lateral de ami- noácido; R3 é hidrogênio, alquila ou alquileno, em que quando R3 é alquileno, o alquileno é ainda ligado a Ria para formar a heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologi- camente ativo compreendendo hidroxila; n é zero, um, dois, três, quatro, cinco ou seis; e k é um número inteiro de um a trinta. Em outra modalidade, é fornecido um conjugado de Fórmula Illbb:
H OjRIa Rib BATL N Y Nº ND"
RIR R n k (Illbb) em que L é um ligante; BA é um agente de ligação; R1a e R1b são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, ar- ila, arilalquila, heteroarila, alquileno ou heteroalquileno, em que quan- do Ria é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é ainda ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno ou uma cadeia lateral de aminoácido, em que quando R2 é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é ainda ligado a R3 para formar uma het- erociclila de 4, 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, alquila, alguileno ou heteroalquileno, em que quando R3 é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é ainda ligado a Ria ou R2 para formar a heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R6 é hidrogênio ou alquila; D* um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxi- la, amino ou tiol; n é zero, um, dois, três, quatro ou cinco; e k é um número inteiro de um a trinta. Em outra modalidade, é fornecido um conjugado de Fórmula Illbbb: H Olga Rib BATL N Y nº so
RIR n k (Illbbb) em que L é um ligante; BA é um agente de ligação; R1a e R1b são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, ar- ila, arilalquila, heteroarila, alquileno ou heteroalquileno, em que quan-
do Ria é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é ainda ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno ou uma cadeia lateral de aminoácido, em que quando R2 é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é ainda ligado a R3 para formar uma het- erociclila de 4, 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, alquila, alguileno ou heteroalquileno, em que quando R3 é alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é ainda ligado a Ria ou R2 para formar a heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxila, amino ou tiol; n é zero, um, dois, três, quatro ou cinco; e k é um número inteiro de um a trinta. Também são fornecidos no presente documento conjugados de Fór- mula V: ORIa Rib ã eme [2
RR n k (V) em que BA, Ria, Rib, R2, R3, D*, n, e k são conforme descrito em qualquer uma das modalidades no presente documento descritas, e em que SP1 e SP2, quando presentes, são grupos espaçadores em que SP1 compreende ainda uma fração reativa com um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo; cada AA é um ami- noácido; e p é um número inteiro de 1 a 10. Em certas modalidades de Fórmula V, o agente de ligação é um anticorpo modificado com um composto de amina primária de acordo com a Fórmula H2N-LL-X, em que LL é um ligante divalente selecionado do grupo que consiste em um grupo de polietilenoglicol divalente (PEG); -(CH2)n-; H(CH2CH20)n-(CH2)p-;
—(CH2)n-N(H)C(O0)-(CH2)m-; H(CH2CH20O)n-N(H)C(O0)-(CH2CH20)m-(CH2)p-; —(CH2)n-C(O)N(H)-(CH2)m-; H(CH2CH20O)n-C(O)N(H)-(CH2CH20)m-(CH2)p-; —(CH2)n-N(H)C(0)-(CH2CH20)m-(CH2)p-; (CH2CH20O)n-N(H)C(O0)-(CH2)m-; —(CH2)n-C(O)N(H)-(CH2CH20)m-(CH2)p-; e H(CH2CH20O)n-C(O)N(H)-(CH2)m-, em que n é um número inteiro selecionado de 1 a 12; m é um número inteiro selecionado de 0 a 12; p é um número inteiro selecionado de 0 a 2; e X é selecionado a partir do grupo que consiste de -SH, —-N3, -C=CH, — t—NH o Az 2, co o AN NON x > C(O)H, tetrazol, ; Ne PPh2 S.e $—NH
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N=/ , Em outra modalidade de Fórmula V, o agente de ligação é um anticorpo modificado com uma amina primária possuindo a se- guinte estrutura HOP NON OR, Em outra modalidade de Fórmula V, o composto é selecionado a partir do grupo que con- siste de
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D k em que k é 1, 2, 3, ou 4. Em certas modalidades dentro deste pa- rágrafo, todos os diastereômeros são contemplados. Por exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no éter hemiaminal (ou hemiami- nal, ou N-acil-N, O-acetal, em que cada nome para este grupo fun- cional é usado alternadamente ao longo desta descrição) é indefinida ou racêmica. A título de exemplo adicional, em uma modalidade, a estereoquímica no éter hemiaminal é (R)-. A título de exemplo adicion- al, em uma modalidade, a estereoquímica no éter hemiaminal é (S)-. À título de exemplo adicional, em uma modalidade, a estereoquímica no éter hemiaminal é (R)- em excesso de (S)-. A título de exemplo adi- cional, em uma modalidade, a estereoquímica no éter hemiaminal é (S)- em excesso de (R)-. Por exemplo, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é indefinida ou racêmica. A título de exemplo adicional, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é (R)-. À título de exemplo adicional, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é (S)-. A título de exemplo adicional, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é (R)- em excesso de (S)-. A título de exem- plo adicional, em uma modalidade, a estereoquímica no acetal é (S)- em excesso de (R)-. Em qualquer uma das modalidades neste pa- rágrafo, p é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[00181] Em certas modalidades, Fórmulas Il, Illa, Illaa, Illaaa, lllb, Illbb, IlIbbb, e/ou V é um conjugado anticorpo-fármaco incluindo um anticorpo, ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, onde o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é conjugado com um composto de Fórmula |, la, laa, laaa, lb, Ibb, Ibbb, II, 1la, Ilaa, Ilaaa, lb, Ilbb, e/ou Ilbbb. Em outra modalidade de Fórmu- las III, Illa, Illaa, Illaaa, Illb, Illbb, Illbbb, e/ou V, o conjugado anticorpo- fármaco é selecionado a partir do grupo que consiste de H (sy o o
ANDO A H 3 OH OH :
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[00182] Em uma modalidade de Fórmula III, lIlla, Illaa, Illaaa, lllb, lllbb, ou Illbbb, BA é um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em outra modalidade de Fórmula Ill, llla, lllaa, lllaaa, Illb, lllbb, ou Illbbb, BA é um anticorpo modificado pela transglutaminase ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo pelo menos um resíduo de glutamina usado para a conjugação. Em outra modalidade de Fórmula III, Illa, Illaa, Illaaa, Illb, Illbb, ou IlIbbb, BA é um anticorpo modificado por transglutaminase ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo pelo menos dois resíduos de glutamina usados para a conjugação . Em ou- tra modalidade de Fórmula III, lIlla, Illaa, Illaaa, Illb, Illbb, ou Illbbb, BA é um anticorpo modificado pela transglutaminase ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo pelo menos quatro resíduos de glutamina usados para a conjugação. Em outra modali- dade de Fórmula III, Illa, Illaa, Illaaa, Illb, Illbb, ou Illbbb, BA é um an- ticorpo modificado por transglutaminase ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo em que a conjugação está em dois resíduos Q295; e k é 2. Em outra modalidade de Fórmula III, Illa, Illaa, Illaaa, Illb, Illbb, ou Illbbb, BA é um anticorpo modificado por transglutami- nase ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, em que a con- jugação está em dois resíduos Q295 e dois resíduos N297Q; e k é 4.
[00183] Em certas modalidades, outros conjugados anticorpo- fármaco são contemplados. Conjugados anticorpo-fármaco exem- plares contemplados incluem, sem limitação, HR Ns . Na APIS No Ú < o o o And o Fon .” PA ra A dO % CD 5 o
NÓ NA e HA ao O — SPAS a o A AAA: SA A a A o O» YZ O “o " So ou uma mistura dos mesmos;
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DO AURA A NI LOAD BA a í NO O N LU a N e oH o O fo) ou uma mistura dos mesmos. Em qualquer uma das modalidades neste parágrafo, z ou k são 1, 2,3, ou4. Métodos de preparação de compostos, pró-fármacos, ou carga útil e ligante-carga útil
[00184] Os compostos fornecidos neste documento podem ser preparados, isolados ou obtidos por qualquer método aparente para aqueles versados na técnica. Métodos exemplares de preparação são descritos em detalhes nos Exemplos abaixo. Em certas modalidades, os compostos no presente documento fornecidos podem geralmente ser preparados de acordo com os Esquemas A-H, J e K. Nos se- guintes Esquemas de Preparação Exemplares, Ria, R1b, R2, R3, R4,
D*, e n são descritos no contexto de Fórmulas no presente documento descrito. Esquema A. Esquema de preparação exemplar AX Ra Pl, ATA Ho ARE sereno, Ro mm e me ER” AE
[00185] No Esquema A, os aminoácidos foram descarboxilados oxi- dativamente e, em seguida, substituídos por cargas úteis (HO—D*). Derivados de carga útil foram então submetidos a outras homolo- gações de peptídeos. Esquema B. Esquema de preparação exemplar E dh, nº dh acoplamento LE “e De
[00186] No Esquema B, os derivados de aminoácidos foram sub- metidos a descarboxilação oxidativa, seguida por acoplamento com cargas úteis (HO—D*). Esquema C. Esquema de preparação exemplar o LS” Po pa Ao o EE O AA o o 9 q o R? FS Sa ATA no
[00187] No Esquema C, as cargas úteis do ligante foram montadas usando carbonatos de p-nitrofenila.
Esquema D. Esquema de preparação exemplar ADO E AA rt nan Y S A TO DA DOS x EA o o o de ' A Rº ORM Rº o no: Xop o o o Ao Th ? Ii aa ADA, n KL o
Í A o Re RW PP á A : Efnia io Es o “kk Ass ea AE aus o NO PA AA DD” à a
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[00188] O Esquema D também mostra uma síntese de ligante-carga útil alternativa. Derivados dipeptídicos foram homologados sob con- dições de acoplamento peptídico, seguido de desproteção. O acopla- mento de tripeptídeo com ésteres de N-hidroxissucinimida forneceu o álcool benzílico mostrado. O álcool benzílico foi convertido em um car- bonato de p-nitrofenila que foi tratado com uma carga útil que forneceu o penúltimo ligante-carga útil. A hidrólise final forneceu o ligante-carga útil mostrado.
Esquema E. Esquema de Preparação Exemplar Y a. pu A A CAE == o Sil. o. | KR o of | E DA WWW RAÇA, A Lo O ow ROR Ro R
[00189] O Esquema E mostra ainda outra síntese de ligante-carga útil. Derivados de tripeptídeo foram acoplados com ésteres de N- hidroxissucinimida e forneceram ácidos carboxílicos como o mostrado. Os ácidos carboxílicos foram ativados e acoplados a cargas úteis. Esquema F. Esquema de preparação exemplar Rº OTRA Rº + nº oo Emo h PH mseguda | ON o OE mm ' “ss õ N R N . D—> QE EA E o
[00190] Outras cargas úteis do ligante foram sintetizadas de acordo com o Esquema F. Pentapeptídeos protegidos foram acoplados a car- gas úteis sob condições de acoplamento de peptídeo e, em seguida, desprotegidos. Os acoplamentos de peptídeo subsequentes com áci- dos carboxílicos forneceram o ligante-carga útil mostrado. Esquema G. Esquema de preparação exemplar RÉ ol Re == — RE RE = o , 1 9 E jR AA? o QE | E) A SOS SOS So
[00191] Ainda outros ligantes-cargas úteis foram sintetizados de acordo com o Esquema G. Cargas úteis foram acopladas a ésteres de N-hidroxissucinimida.
Esquema H. Esquema de preparação exemplar PARTE O PE | Ps 3 x o o Nº N. 0-0
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[00192] No Esquema H, a síntese de múltiplas cargas úteis do ligante é mostrada. Cargas úteis foram acopladas a carbonatos de p- nitrofenila protegidos, seguido de desproteção. A homologação de peptídeo forneceu intermediários de ligante-carga útil terminando com (R)- ou (S)- aminoácidos. Estes aminoácidos terminais foram acopla- dos a ésteres de N-hidroxissucinimida, derivados dos ácidos car- boxílicos correspondentes, para fornecer os ligantes-cargas úteis mostrados. Esquema J. Esquema de preparação exemplar > DD ransqutaminase N PD e ligante-carga Pr ”D Sl CEA fe Ty Bs Não ha E w o at PASSAT ICO, [x der fee. RR &
[00193] O Esquema J mostra a conjugação geral de ligante-carga útil para anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mes- mos. Os anticorpos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno são modificados por meio de uma transglutaminase para incorporar uma azida terminal útil para a participação em química clique com um al- cino. Por conseguinte, os ligantes-cargas úteis de adequação são con- jugados com os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos.
[00194] Os conjugados no presente documento descritos podem ser sintetizados por acoplamento dos ligantes-cargas úteis no presente documento descritos com um agente de ligação, por exemplo, um an- ticorpo sob condições de conjugação padrão (ver, por exemplo, Do- ronina et al. Nature Biotechnology 2003, 21, 778, que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade). Quando o agente de ligação é um anticorpo, o anticorpo pode ser acoplado a um ligante- carga útil por meio de um ou mais resíduos de cisteína ou lisina do an- ticorpo. Os ligantes-cargas úteis podem ser acopladas a resíduos de cisteína, por exemplo, submetendo o anticorpo a um agente de re- dução, por exemplo, ditioteritol, para clivar as ligações dissulfeto do anticorpo, purificando o anticorpo reduzido, por exemplo, por filtração em gel e, subsequentemente, tratar o anticorpo com um ligante-carga útil contendo uma fração reativa adequada, por exemplo, um grupo maleimido. Os solventes adequados incluem, mas não estão limitados a água, DMA, DMF e DMSO. Ligantes-cargas úteis contendo um grupo reativo, por exemplo, um grupo éster ou haleto de ácido ativado, podem ser acopladas a resíduos de lisina do anticorpo. Os solventes adequados incluem, mas não estão limitados a água, DMA, DMF e DMSO. Os conjugados podem ser purificados usando técnicas de proteínas conhecidas, incluindo, por exemplo, cromatografia de ex- clusão de tamanho, diálise e ultrafiltração/diafiltração.
[00195] Os agentes de ligação, por exemplo, anticorpos, também podem ser conjugados por meio de reações de química de clique. Em algumas modalidades das referidas reações de química de clique, a carga útil do ligante inclui um grupo reativo, por exemplo, um alquino, que é capaz de sofrer uma reação regioisomérica de 1,3-cicloadição com uma azida. Esses grupos reativos adequados são descritos aci- ma. O anticorpo inclui um ou mais grupos azida. Tais anticorpos in- cluem anticorpos funcionalizados com, por exemplo, grupos azido- polietilenoglicol. Em certas modalidades, tal anticorpo funcionalizado é derivado por tratamento de um anticorpo possuindo pelo menos um resíduo de glutamina, por exemplo, cadeia pesada GlIn295, com um composto de amina primária na presença da enzima transglutaminase. Em certas modalidades, tal anticorpo funcionalizado é derivado do tratamento de um anticorpo possuindo pelo menos um resíduo de glu- tamina, por exemplo, cadeia pesada Gln297, com um composto de amina primária na presença da enzima transglutaminase. Tais anticor- pos incluem mutantes Asn297GIn (N297Q). Em certas modalidades, tal anticorpo funcionalizado é derivado por tratamento de um anticorpo possuindo pelo menos dois resíduos de glutamina, por exemplo, cadeia pesada Gln295 e cadeia pesada Gln297, com um composto de amina primária na presença da enzima transglutaminase. Tais anticor- pos incluem Asn297GIn (N297Q)mutantes. Em certas modalidades, o anticorpo possui duas cadeias pesadas conforme descrito neste pa- rágrafo para um total de dois ou um total de quatro resíduos de glu- tamina.
[00196] Em certas modalidades, o anticorpo compreende dois resíduos de glutamina, um em cada cadeia pesada. Em modalidades particulares, o anticorpo compreende um resíduo Q295 em cada cadeia pesada. Em outras modalidades, o anticorpo compreende um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito ou mais resíduos de glutamina.
Esses resíduos de glutamina podem estar em cadeias pesadas, cadeias leves, ou em cadeias pesadas e cadeias leves. Esses resídu- os de glutamina podem ser resíduos de tipo selvagem ou resíduos de engenharia. Os anticorpos podem ser preparados de acordo com téc- nicas padrões.
[00197] Os versados na técnica reconhecerão que os anticorpos são frequentemente glicosilados no resíduo N297, próximo ao resíduo 0295 em uma sequência de cadeia pesada. A glicosilação no resíduo N297 pode interferir com uma transglutaminase no resíduo Q295 (Dennler et al., Supra). Consequentemente, em modalidades vanta- josas, o anticorpo não é glicosilado. Em certas modalidades, o anticor- po é desglicosilado ou aglicosilado. Em modalidades particulares, uma cadeia pesada de anticorpo tem uma mutação N297. Alternativamente declarado, o anticorpo é mutado para não ter mais um resíduo de as- paragina na posição 297. Em modalidades particulares, uma cadeia pesada de anticorpo tem uma mutação N297Q. Tal anticorpo pode ser preparado por mutagênese dirigida ao sítio para remover ou desativar uma sequência de glicosilação ou por mutagênese dirigida ao sítio pa- ra inserir um resíduo de glutamina em um sítio separado de qualquer sítio de glicosilação interferente ou qualquer outra estrutura interfe- rente. Esse anticorpo também pode ser isolado de fontes naturais ou artificiais.
[00198] O anticorpo sem interferir com a glicosilação é então feito reagir ou tratado com um composto de amina primária. Em certas modalidades, um anticorpo aglicosilado é feito reagir ou tratado com um composto de amina primária para produzir um anticorpo modifica- do com glutaminila. Em certas modalidades, um anticorpo desglicosi- lado é feito reagir ou tratado com um composto de amina primária para produzir um anticorpo modificado com glutaminila.
[00199] A amina primária pode ser qualquer amina primária que se-
ja capaz de formar uma ligação covalente com um resíduo de glutami- na na presença de uma transglutaminase. Aminas primárias úteis são no presente documento descritas. A transglutaminase pode ser qualquer transglutaminase considerada adequada pelos versados na técnica. Em certas modalidades, a transglutaminase é uma enzima que catalisa a formação de uma ligação isopeptídica entre um grupo amina livre no composto de amina primária e o grupo acila na cadeia lateral de um resíduo de glutamina. A transglutaminase também é conhecida como proteína-glutamina-y-glutamiltransferase. Em modali- dades particulares, a transglutaminase é classificada como EC
2.3.2.13. A transglutaminase pode ser de qualquer fonte considerada adequada. Em certas modalidades, a transglutaminase é microbiana. Transglutaminases úteis foram isoladas de Streptomyces mobaraense, Streptomyces cinnamoneum, Streptomyces griseo-carneum, Strepto- myces lavendulae, e Bacillus subtilis. Transglutaminases não micro- bianas, incluindo transglutaminases de mamíferos, também podem ser usadas. Em certas modalidades, a transglutaminase pode ser produzida por qualquer técnica ou obtida de qualquer fonte considera- da adequada pelo especialista. Em modalidades particulares, a transglutaminase é obtida de uma fonte comercial.
[00200] Em modalidades particulares, o composto de amina primár- ia compreende um grupo reativo capaz de reação adicional após a transglutaminação. Nessas modalidades, o anticorpo modificado com glutaminila pode ser reagido ou tratado com um composto de carga útil reativo ou um composto de ligante-carga útil reativo para formar um conjugado de anticorpo-carga útil. Em certas modalidades, o composto de amina primária compreende uma azida.
[00201] Em certas modalidades, o anticorpo modificado com glu- taminila é reagido ou tratado com um ligante-carga útil reativo para formar um conjugado de anticorpo-carga útil. A reação pode prosse-
guir em condições consideradas adequadas pelos versados na téc- nica. Em certas modalidades, o anticorpo modificado com glutaminila é colocado em contato com o composto ligante-carga útil sob condições adequadas para formar uma ligação entre o anticorpo modificado com glutaminila e o composto ligante-carga útil. As condições de reação adequadas são bem conhecidas dos especialistas na técnica. Exem- plos de reações são fornecidos nos Exemplos abaixo. Por conse- guinte, é fornecido no presente documento um método de preparação de um conjugado anticorpo-fármaco compreendendo o contato de um agente de ligação, tal como no presente documento descrito, com um ligante-carga útil, também como no presente documento descrito. Composições Farmacêuticas e Métodos de Tratamento
[00202] São fornecidos no presente documento métodos de trata- mento e prevenção de doenças, condições ou distúrbios com- preendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz ou um ou mais dos compostos descritos neste documento, por exemplo, um ou mais dos compostos de uma fórmula fornecida neste documento. Doenças, distúrbios e/ou condições in- cluem, mas não estão limitados a, aqueles associados com os antígenos listados no presente documento.
[00203] Os compostos no presente documento descritos podem ser administrados sozinhos ou em conjunto com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. O um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser administrados imediatamente antes, simultaneamente ou logo após a administração dos compostos no presente documento descritos. A presente descrição também inclui composições far- macêuticas compreendendo qualquer um dos compostos descritos neste documento em combinação com um ou mais agentes terapêuti- cos adicionais e métodos de tratamento compreendendo a admin- istração de tais combinações a indivíduos em necessidade dos mes-
mos.
[00204] Os agentes terapêuticos adicionais adequados incluem, mas não estão limitados a: um segundo glucocorticoide, esteroide, modulador LXR, um agente terapêutico inflamatório, um agente terapêutico autoimune, um hormônio, um biológico ou um anticorpo monoclonal. Os agentes terapêuticos adequados também incluem, mas não estão limitados a quaisquer sais, ácidos ou derivados farma- ceuticamente aceitáveis de um composto no presente documento es- tabelecido. Os compostos no presente documento descritos também podem ser administrados e/ou coformulados em combinação com an- tivirais, antibióticos, analgésicos, corticosteroides, esteroides, oxigênio, antioxidantes, inibidores de COX, cardioprotetores, quelantes de met- al, IFN-gama e/ou NSAIDs.
[00205] Em algumas modalidades dos métodos no presente docu- mento descritos, múltiplas doses de um composto no presente docu- mento descrito (ou uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto no presente documento descrito e qualquer um dos agentes terapêuticos adicionais mencionados no presente documento) podem ser administradas a um indivíduo durante um curso de tempo definido. Os métodos de acordo com esta modali- dade da descrição compreendem a administração sequencial a um indivíduo de doses múltiplas de um composto no presente documento descrito. Tal como no presente documento utilizado, "administrar se- quencialmente" significa que cada dose do composto é administrada ao indivíduo em um ponto diferente no tempo, por exemplo, em dias diferentes separados por um intervalo predeterminado (por exemplo, horas, dias, semanas, ou meses). A presente descrição inclui métodos que compreendem a administração sequencial ao paciente de uma única dose inicial de um composto no presente documento descrito, seguida por uma ou mais doses secundárias do composto e, opcion-
almente, seguida por uma ou mais doses terciárias do composto.
[00206] Os termos "dose inicial", "doses secundárias" e "doses terciárias" referem-se à sequência temporal de administração dos compostos descritos neste documento. Assim, a “dose inicial” é a dose que é administrada no início do regime de tratamento (também referida como a “dose de linha de base”); as "doses secundárias" são as doses administradas após a dose inicial; e as "doses terciárias" são as doses que são administradas após as doses secundárias. As doses inicial, secundária e terciária podem incluir a mesma quantidade do composto no presente documento descrito, mas geralmente podem diferir umas das outras em termos de frequência de administração. Em certas modalidades, a quantidade do composto incluída nas doses inicial, secundária e/ou terciária varia uma da outra (por exemplo, ajustada para cima ou para baixo conforme apropriado) durante o curso do tratamento. Em certas modalidades, duas ou mais (por exemplo, 2, 3, 4, ou 5) doses são administradas no início do regime de tratamento como "doses de carga" seguidas por doses subsequentes que são administradas em uma base menos frequente (por exemplo, “Doses de manutenção”).
[00207] Em certas modalidades exemplares da presente descrição, cada dose secundária e/ou terciária é administrada de 1 a 26 (por ex- emplo, 1, 1%, 2, 2%, 3, 344, 4, 4%, 5, 5%, 6, 6%, 7, 77, 8, 82, 9, 9%, 10, 10%, 11, 11%, 12, 12%, 13, 13%, 14, 14%, 15, 15%, 16, 16%, 17, 17%, 18, 187, 19, 19%, 20, 20%, 21, 21%, 22, 22%, 23, 232, 24, 24%, 25, 25%, 26, 26%, ou mais) semanas após a dose imediatamente an- terior. A frase "a dose imediatamente anterior", tal como no presente documento utilizada, significa, em uma sequência de administrações múltiplas, a dose do composto que é administrado a um paciente antes da administração da dose seguinte na sequência sem doses interme- diárias.
[00208] Os métodos de acordo com esta modalidade da descrição podem compreender a administração a um paciente de qualquer número de doses secundárias e/ou terciárias do composto. Por exem- plo, em certas modalidades, apenas uma única dose secundária é administrada ao paciente. Em outras modalidades, duas ou mais (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ou mais) doses secundárias são admin- istradas ao paciente. Da mesma forma, em certas modalidades, apenas uma única dose terciária é administrada ao paciente. Em outras modalidades, duas ou mais (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ou mais) doses terciárias são administradas ao paciente. O regime de administração pode ser realizado indefinidamente ao longo da vida de um determinado indivíduo, ou até que tal tratamento não seja mais terapeuticamente necessário ou vantajoso.
[00209] Em modalidades que envolvem múltiplas doses secundárias, cada dose secundária pode ser administrada na mesma frequência que as outras doses secundárias. Por exemplo, cada dose secundária pode ser administrada ao paciente 1 a 2 semanas ou 1 a 2 meses após a dose imediatamente anterior. Da mesma forma, em modalidades que envolvem múltiplas doses terciárias, cada dose terciária pode ser administrada na mesma frequência que as outras doses terciárias. Por exemplo, cada dose terciária pode ser admin- istrada ao paciente 2 a 12 semanas após a dose imediatamente ante- rior. Em certas modalidades da descrição, a frequência com que as doses secundárias e/ou terciárias são administradas a um paciente pode variar ao longo do regime de tratamento. A frequência de admin- istração também pode ser ajustada durante o curso do tratamento por um médico, dependendo das necessidades do paciente individual após o exame clínico.
[00210] A presente descrição inclui regimes de administração em que 2 a 6 doses de carga são administradas a um paciente em uma primeira frequência (por exemplo, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez por mês, uma vez a cada dois meses etc.), seguida pela administração de duas ou mais doses de manutenção ao paciente em uma base menos fre- quente. Por exemplo, de acordo com esta modalidade da descrição, se as doses de carga forem administradas com uma frequência de uma vez por mês, as doses de manutenção podem ser administradas ao paciente uma vez a cada seis semanas, uma vez a cada dois meses, uma vez a cada três meses, etc.
[00211] A presente descrição inclui composições farmacêuticas dos compostos e/ou conjugados no presente documento descritos, por ex- emplo, os compostos Fórmulas |, la, laa, laaa, lb, Ibb, Ibbb, Il, Ila, lIlaa, Ilaaa, 1lb, llbb, Ilbbb, 11, la, Wlaa, lllaaa, Illb, Wlbb, IlIbbb, IV e/ou V, por exemplo, composições compreendendo um composto no presente documento descrito, um sal, estereoisômero, regioisômero, polimorfo do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável, diluente, e/ou excipiente. Exemplos de veículos, diluentes e excipientes adequados incluem, mas não estão limitados a, tampões para manutenção do pH da composição adequada (por exemplo, tampões de citrato, tampões de sucinato, tampões de acetato, tampões de fosfato, tampões de lac- tato, tampões de oxalato e semelhantes), proteínas veículoas (por ex- emplo, albumina de soro humano), solução salina, polióis (por exem- plo, trealose, sacarose, xilitol, sorbitol e semelhantes), tensoativos (por exemplo, polissorbato 20, polissorbato 80, polioxolato e semelhantes), antimicrobianos e antioxidantes. Em uma modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica incluindo os compostos de qualquer uma das Fórmulas |, la, laa, laaa, lb, Ibb, Ibbb, Il, lla, llaa, llaaa, lIlb, Ilbb, IIbbb, III, Illa, Illaa, Illaaa, lllb, Wbb, Nllbbb, IV e/ou V, e um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00212] Em alguns exemplos, é apresentado no presente documen-
to um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição, incluindo a administração a um paciente com o referido distúrbio de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto no presente documento estabelecido, ou uma composição farmacêutica do mesmo.
[00213] Em alguns exemplos, é apresentado no presente documen- to um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição, incluindo a administração a um paciente com o referido distúrbio de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmulas |, la, laa, laaa, lb, Ibb, Ibbb, II, lla, Ilaa, llaaa, Ilb, Ilbb, Ilbbb, 111, llla, lilaa, lllaaa, Illb, Illbb, lllbbb, IV e/ou V, ou uma composição far- macêutica dos mesmos.
[00214] Em alguns exemplos, são apresentados no presente docu- mento métodos de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associada ao receptor de glicocorticoide, compreendendo a admin- istração de um composto de Fórmulas |, la, laa, laaa, lb, Ibb, Ibbb, 1, lla, llaa, Ilaaa, 1lb, Ilbb, llbbb, 111, Illa, Illaa, Wlaaa, Illb, Nllbb, bbb, IV e/ou V, para um paciente com a referida doença, distúrbio, ou con- dição e suas combinações.
[00215] A presente descrição inclui métodos de prevenção de cer- tos distúrbios ou condições que compreendem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compos- tos no presente documento descritos (isto é, usos profiláticos). Os ex- emplos incluem, mas não estão limitados à prevenção da síndrome de liberação de citocinas para biespecíficos de CD3 e terapias celulares adotivas, tal como células T CAR, administração sistêmica de IL-2, doença do enxerto versus hospedeiro e náuseas e vômitos pós- operatórios. Os exemplos também incluem, mas não estão limitados a, anticorpos terapêuticos como alemtuzumabe, muromonabe, rituxima- be, tosituzumabe e anticorpos agonísticos em que a estimulação imunológica pode fazer parte do mecanismo de ação pretendido.
[00216] Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição é um estado alérgico, incluindo, mas não se limitando a, asma, derma- tite atópica, dermatite de contato, reações de hipersensibilidade a fár- macos, rinite anafilática, rinite alérgica perene ou sazonal e doença do soro; doenças dermatológicas e condições incluindo, mas não se lim- itando a, coceira na pele, dermatite seborréica, neurodermatite, derma- tite bolhosa herpetiforme, eritrodermia esfoliativa, micose fungoide, pênfigo e eritema multiforme grave (síndrome de Stevens-Johnson); distúrbios endócrinos incluindo, mas não limitados a, insuficiência adrenocortical primária ou secundária, hiperplasia adrenal congênita, hipercalcemia associada a câncer e tireoidite não supurativa; doenças gastrointestinais; distúrbios hematológicos incluindo, mas não se lim- itando a, anemia hemolítica adquirida (autoimune), anemia hipoplásica congênita (eritroide) (anemia Diamond-Blackfan), púrpura trom- bocitopênica idiopática em adultos, aplasia pura de eritrócitos e trom- bocitopenia — secundária; triquinose; meningite tuberculosa com bloqueio subaracnoideo ou bloqueio iminente; doenças neoplásicas incluindo, mas não se limitando a, leucemias e linfomas; distúrbios do sistema nervoso incluindo, mas não se limitando a, exacerbações agudas de esclerose múltipla, edema cerebral associado a tumor cer- ebral primário ou metastático, craniotomia ou lesão na cabeça; doen- ças oftálmicas, incluindo, mas não se limitando a, oftalmia simpática, arterite temporal, uveite e condições inflamatórias oculares que não respondem a corticosteroides tópicos; doenças renais incluindo, mas não se limitando a, para induzir uma diurese ou remissão de pro- teinúria na síndrome nefrótica idiopática ou devido a lúpus eritemato- so; doenças respiratórias, incluindo, mas não se limitando a, beriliose, tuberculose pulmonar fulminante ou disseminada, quando usado con- comitantemente com quimioterapia antituberculosa apropriada, pneu- monias eosinofílicas idiopáticas, sarcoidose sintomática; e distúrbios reumáticos incluindo, mas não se limitando a, uso como terapia adju- vante para administração de curto prazo (para conduzir o paciente a um episódio agudo ou exacerbação) em artrite gotosa aguda, cardite reumática aguda, espondilite anquilosante, artrite psoriática, artrite reumatoide, incluindo artrite reumatoide juvenil e para uso em derma- tomiosite, polimiosite e lúpus eritematoso sistêmico.
[00217] Em alguns exemplos, é apresentado no presente documen- to um método para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição selecionada de uma doença autoimune, uma alergia, artrite, asma, um distúrbio respiratório, um distúrbio do sangue, um câncer, uma doença do colágeno, um distúrbio do tecido conjuntivo, uma doença dermato- lógica, uma doença ocular, um problema endócrino, uma doença imunológica, uma doença inflamatória, um distúrbio intestinal, uma doença gastrointestinal, um distúrbio neurológico, uma condição de transplante de órgão, um distúrbio reumatoide, um distúrbio de pele, uma condição de inchaço, uma condição de cicatrização de feridas e combinações dos mesmos, compreendendo a administração de uma carga útil de esteroide ou conjugado dos mesmos no presente docu- mento descritos.
[00218] Em alguns exemplos, o distúrbio autoimune é selecionado de esclerose múltipla, hepatite autoimune, herpes zoster, lúpus eritematoso sistêmico (isto é, lúpus), miastenia gravis, distrofia muscu- lar de Duchenne e sarcoidose. Em alguns exemplos, o distúrbio res- piratório é selecionado de asma, doença respiratória crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, inflamação brônquica e bronquite aguda. Em alguns exemplos, o câncer é selecionado de leucemia, leucemia linfoblástica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica crôni- ca, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin (NHL) e mieloma múlti- plo. Em alguns exemplos, a doença do colágeno é o lúpus eritematoso sistêmico. Em alguns exemplos, a doença ocular é a ceratite. Em al-
guns exemplos, o problema endócrino é selecionado de doença de Addison, insuficiência adrenal, disfunção cortical adrenal, adrenocorti- cal e hiperplasia adrenal congênita. Em alguns exemplos, a doença inflamatória é selecionada de inflamação após cirurgia de catarata, in- flamação das articulações, inflamação imune, inflamação do tendão, bursite, epicondilite, doença de Crohn, doença inflamatória do intesti- no, pneumonite lipídica, tireoidite, urticária (urticária), pericardite, sín- drome nefrótica e uveiíte. Em alguns exemplos, o distúrbio intestinal é selecionado de colite ulcerativa, doença de Crohn e doença inflamató- ria intestinal. Em alguns exemplos, o distúrbio reumatoide é seleciona- do de artrite reumatoide, polimialgia reumática, artrite psoriática, espondilite anquilosante e lúpus eritematoso sistêmico. Em alguns ex- emplos, o distúrbio de pele é selecionado de psoríase, eczema e hera venenosa. Em alguns exemplos, o distúrbio neurológico é polirradicu- loneuropatia desmielinizante inflamatória crônica.
[00219] Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento são administrados a um paciente para tratar um evento inflamatório agudo incluindo, mas não se limitando a, choque, edema cerebral e doença do enxerto contra o hospedeiro. Em algumas modal- idades, os compostos descritos neste documento são administrados para tratar efeitos linfolíticos, incluindo, mas não se limitando a, aqueles associados a doenças hematológicas, por exemplo, leucemi- as, linfomas e mielomas.
[00220] Em alguns exemplos, é apresentado no presente documen- to um método para reduzir a inflamação em um indivíduo em neces- sidade, compreendendo a administração a um indivíduo em neces- sidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um esteroide ou conjugado do mesmo no presente documento descrito. Em alguns ex- emplos, é apresentado no presente documento um método para modular o sistema imunológico em um indivíduo em necessidade,
compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um esteroide ou conju- gado do mesmo no presente documento descrito. Em alguns exem- plos, é apresentado no presente documento um método para modular os níveis de cortisol em um indivíduo em necessidade, com- preendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um esteroide ou conjugado do mesmo no presente documento descrito. Em alguns exemplos, é apresentado no presente documento um método de redução da mi- gração de linfócitos em um indivíduo em necessidade, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um esteroide ou conjugado do mesmo no presente documento descrito. Em alguns exemplos, é apresentado no presente documento um método de tratamento de hipercalcemia devi- do ao câncer, doença de Meniere, uma enxaqueca, uma dor de cabeça em salvas, uma úlcera aftosa grave, laringite, tuberculose grave, uma reação de Herxheimer à sífilis, uma insuficiência cardíaca descompensada, rinite alérgica ou pólipos nasais, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma carga útil de esteroide ou conjugado do mesmo no presente documento descrito. Em alguns exemplos, os compostos descritos neste documento podem ser usados para o tratamento de doenças inflamatórias do intestino, doença de Crohn, ou colite ulcerativa. Em alguns exemplos, a doença, distúrbio ou condição é uma condição inflamatória crônica incluindo, mas não se limitando a, asma, infecções de pele e infecções oculares. Em alguns exemplos, os compostos no presente documento descritos são usados para imunossupressão em pacientes submetidos a trans- plante de órgãos.
[00221] Em algumas modalidades, as cargas de esteroide e seus conjugados no presente documento descritos são administrados a um paciente para tratar um distúrbio nervoso associado à sinalização de GR, incluindo, mas não se limitando a, distúrbios psiquiátricos, como esquizofrenia, dependência de fármacos, distúrbio de estresse pós- traumático (PTSD) e transtornos do humor, abuso de substâncias, es- tresse e ansiedade. Em algumas modalidades, as cargas de esteroide e seus conjugados no presente documento descritos são administra- dos a um paciente para tratar um distúrbio do sistema visual, incluindo, mas não se limitando a, inflamação ocular (por exemplo, conjuntivite, ceratite, uveite), edema macular e degeneração macular. Em algumas modalidades, as cargas de esteroide e seus conjugados no presente documento descritos são administrados a um paciente para tratar um distúrbio cardiovascular. Em algumas modalidades, as cargas úteis de esteroide e seus conjugados no presente documento descritos são administrados a um paciente para tratar uma glicose e/ou distúrbio do metabolismo do fígado. Em algumas modalidades, as cargas de es- teroide e seus conjugados no presente documento descritos são ad- ministrados a um paciente para tratar um distúrbio do sistema muscu- loesquelético. Em algumas modalidades, as cargas de esteroide e seus conjugados no presente documento descritos são administrados a um paciente para tratar uma condição inflamatória cutânea, como eczema e psoríase.
[00222] Os conjugados de proteínas no presente documento descri- tos fornecem um meio para a liberação direcionada de sua carga útil de esteroide para células ou sistemas de órgãos específicos, reduz- indo assim ou prevenindo efeitos colaterais que resultam da admin- istração da carga útil de esteroide não conjugado livre. Exemplos de tais efeitos colaterais potenciais a serem reduzidos ou prevenidos in- cluem aqueles listados no rótulo do medicamento aprovado para DecadronO (dexametassoma), que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o efeito colateral a ser reduzido ou evitado é selecionado a partir da elevação da pressão arterial; retenção de sódio; retenção de água/fluidos (ede- ma, angioedema, edema pulmonar); excreção aumentada de potássio; supressão reversível do eixo hipotálamo-hipófise adrenal (HPA); insu- ficiência potencial de corticosteroides após a suspensão do tratamen- to; suscetibilidade a infecções; exacerbação de infecções fúngicas sis- têmicas; agravamento da gravidade da varicela em pacientes pediátri- cos e adultos; agravamento da gravidade do sarampo em pacientes pediátricos e adultos; catarata subcapsular posterior; glaucoma com possível dano aos nervos ópticos; potencialização do estabelecimento de infecções oculares secundárias por bactérias, fungos ou vírus; au- mento de novos episódios de neurite óptica; Sarcoma de Kaposi; insu- ficiência adrenocortical secundária induzida por fármacos; risco au- mentado de perfuração quando úlceras pépticas ativas ou latentes, diverticulite, anastomoses intestinais recentes e colite ulcerativa inespecífica estão presentes; irritação peritoneal após perfuração gas- trointestinal; diminuição da formação óssea; aumento da reabsorção óssea; inibição da função dos osteoblastos; inibição do crescimento ósseo em pacientes pediátricos; desenvolvimento de osteoporose em qualquer idade; miopatia aguda (possivelmente envolvendo os múscu- los oculares e respiratórios e potencialmente resultando em quadripar- esia); elevação da creatinina cinase; distúrbios psíquicos, que vão desde euforia, insônia, mudanças de humor, mudanças de personali- dade e depressão severa, até manifestações psicóticas francas; agra- vamento da instabilidade emocional existente ou tendências psicó- ticas; pressão intraocular elevada; bradicardia; paragem cardíaca; ar- ritmia cardíaca; aumento cardíaco; colapso circulatório; insuficiência cardíaca congestiva; embolia gordurosa; hipertensão; cardiomiopatia hipertrófica em bebês prematuros; ruptura do miocárdio após infarto do miocárdio recente; síncope; taquicardia; tromboembolismo; trom-
boflebite; vasculite; acne; dermatite alérgica; pele escamosa seca; equimoses e petéquias; eritema; cicatrização de feridas prejudicada; aumento da sudorese; irritação na pele; estrias; supressão de reações a testes cutâneos; pele fina e frágil; desbaste de cabelo do couro cabeludo; urticarial; diminuição da tolerância a carboidratos e glicose; desenvolvimento do estado cushingoide; hiperglicemia; glicosúria; hir- sutismo; hipertricose; aumento da necessidade de insulina ou hipogli- cemiantes orais no diabetes (resistência à insulina); manifestações de diabetes mellitus latente; irregularidades menstruais; insensibilidade adrenocortical e hipofisária secundária (particularmente em tempos de estresse; como em trauma; cirurgia; ou doença); supressão do cresci- mento em pacientes pediátricos; insuficiência cardíaca congestiva em pacientes suscetíveis; retenção de fluidos; alcalose hipocalêmica; per- da de potássio; retenção de sódio; distensão abdominal; elevação dos níveis séricos de enzimas hepáticas (geralmente reversível com a descontinuação); hepatomegalia; aumento do apetite; náusea; pancre- atite; úlcera péptica com possível perfuração e hemorragia; perfuração do intestino delgado e grosso (particularmente em pacientes com doença inflamatória intestinal); esofagite ulcerativa; balanço de ni- trogênio negativo devido ao catabolismo proteico; necrose asséptica das cabeças femoral e umeral; perda de massa muscular; fraqueza muscular; osteoporose; fratura patológica de ossos longos; miopatia esteroide; ruptura do tendão; fraturas por compressão vertebral; con- vulsões; depressão; Instabilidade emocional; euforia; dor de cabeça; aumento da pressão intracraniana com papiledema (pseudotumor cer- ebral) geralmente após a descontinuação do tratamento; insônia; mu- danças de humor; neurite; neuropatia; parestesia; mudanças de per- sonalidade; distúrbios psíquicos; vertigem; exoftalmia; glaucoma; au- mento da pressão intraocular; catarata subcapsular posterior; depósi- tos anormais de gordura; diminuição da resistência à infecção; solu-
ços; aumento ou diminuição da motilidade e do número de espermato- zoides; mal-estar; cara de lua cheia; e ganho de peso; e os efeitos co- laterais associados às interações medicamentosas.
Em algumas mo- dalidades, os efeitos colaterais a serem reduzidos ou evitados são aqueles associados a interações fármaco-fármaco.
Em algumas moda- lidades, o efeito colateral a ser reduzido ou evitado está associado a interações medicamentosas do uso de um corticosteroide com amino- glutetimida, incluindo diminuição da supressão adrenal por cortico- steroides; injeção de anfotericina B e agentes depletores de potássio, incluindo desenvolvimento de hipocalemia, aumento cardíaco e insu- ficiência cardíaca congestiva; antibióticos, incluindo uma diminuição significativa na depuração de corticosteroides; anticolinesterásicos in- cluindo a produção de fraqueza grave em pacientes com miastenia gravis; anticoagulantes orais incluindo inibição da resposta à varfarina; antidiabéticos, incluindo aumento das concentrações de glicose no sangue; medicamentos antituberculares, incluindo diminuição das con- centrações séricas de isoniazida; colestiramina incluindo aumento da depuração de corticosteroides; ciclosporina incluindo aumento da ati- vidade da ciclosporina e corticosteroides, e incidência de convulsões; interferência do teste de supressão de dexametasona (DST), incluindo resultados falso-negativos em pacientes sendo tratados com indomet- acina; glicosídeos digitálicos, incluindo risco aumentado de arritmias devido a hipocalemia; efedrina incluindo aumento da depuração metabólica dos corticosteroides, resultando em diminuição dos níveis sanguíneos e diminuição da atividade fisiológica; estrogênios, inclu- indo anticoncepcionais orais, incluindo diminuição do metabolismo hepático de certos corticosteroides e aumento associado em seu efeito; indutores de enzimas hepáticas, inibidores e substratos (fárma- cos que induzem a atividade enzimática do citocromo P450 3A4 (CYP 3A4), por exemplo, barbitúricos, fenitoína, carbamazepina, rifampici-
na), incluindo aumento do metabolismo de corticosteroides; fármacos que inibem CYP 3A4 (por exemplo, cetoconazol, antibióticos macrólidos tal como a eritromicina), incluindo o potencial para concen- trações plasmáticas aumentadas de corticosteroides; fármacos que são metabolizados pelo CYP 3A4 (por exemplo, indinavir, eritromici- na), incluindo aumento em sua depuração, resultando em diminuição da concentração plasmática; cetoconazol incluindo diminuição do me- tabolismo de certos corticosteroides em até 60%, levando a aumento do risco de efeitos colaterais dos corticosteroides e inibição da síntese de corticosteroides adrenais, potencialmente causando insuficiência adrenal durante a retirada dos corticosteroides; agentes anti-inflama- tórios não esteroides (AINEs), incluindo aumento do risco de efeitos colaterais gastrointestinais e aumento da depuração de salicilatos; fen- itoína, incluindo aumentos ou diminuições no nível de fenitoína, contro- le de convulsão alterado; testes cutâneos, incluindo supressão de rea- ções aos testes cutâneos; talidomida incluindo necrólise epidérmica tóxica; e vacinas incluindo uma resposta diminuída a toxoides e vac- inas vivas ou inativadas devido à inibição da resposta de anticorpos ou potenciação da replicação de alguns organismos contidos nas vacinas vivas atenuadas). Assim, são fornecidos no presente documento métodos para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição as- sociada ao receptor de glicocorticoide, compreendendo a administra- ção de um conjugado de Fórmulas |, la, laa, laaa, lb, Ibb, Ibbb, Il, Ila, Ilaa, Ilaaa, 1lb, llbb, Ilbbb, 111, Illa, lllaa, Wlaaa, lllb, Wbb, NlIbbb, IV e/ou V, a um paciente com a referida doença, distúrbio ou condição, em que os efeitos colaterais associados à administração da carga útil de esteroide livre do referido conjugado é reduzido.
Além disso, são for- necidos no presente documento métodos de liberação de um com- posto de Fórmulas |, la, laa, laaa, lb, Ibb, Ibbb, Il, Ila, Ilaa, llaaa, Ilb, Ilbb, lIbbb, III, lila, lllaa, lllaaa, lb, bb, Ilbbb, IV e/ou V, a uma célu-
la compreendendo o contato da referida célula com um conjugado de proteína do composto de Fórmulas |, la, laa, laaa, lb, Ibb, Ibbb, Il, lla, Ilaa, Ilaaa, 1lb, llbb, Ilbbb, 111, Illa, lllaa, Wlaaa, lllb, Wbb, NlIbbb, IV e/ou V, em que o conjugado de proteína compreende um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga a um antígeno de superfície da referida célula.
[00223] Em alguns exemplos, é apresentado no presente documen- to um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição selecionada do grupo que consiste em uma doença imunológica, doença autoimune, inflamação, asma, ou um distúrbio inflamatório do intestino, doença de Crohn, colite ulcerativa.
[00224] Em alguns exemplos, é estabelecido no presente documen- to um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição por direcionamento de um antígeno, por exemplo, antígeno de expressão de superfície celular, para o qual a distribuição de esteroide pode atingir um benefício terapêutico compreendendo a administração dos conjugados no presente documento descritos. Em algumas modali- dades, o antígeno é AXL, BAFFR, BCMA, componentes da lista de BCR, BDCA2, BDCA4, BTLA, BTNL2, BTNL3, BTNL8, BTNLS9, C100rf54, CCR1, CCR3, COCR4, CCR5, CCOR6, CCR7, CCR9, CCRIO, CD11c, CD137, CD138, CD14, CD168, CD177, CD1I9, CD20, CD209, CD209L, CD22, CD226, CD248, CD25, CD27, CD274, CD276, CD28, CD30, CD300A, CD33, CD37, CD38, CD4, CD40, CD44, CD45, CDA47, CD46, CD48, CD5, CD52, CD55, CD56, CD59, CD62E, CD68, CD69, CD70, CD74, CD79a, CD79b, CD8, CD80, CD86, CD90.2, CD96, CLEC12A, CLEC12B, CLEC7A, CLEC9A, CR1, CR3, CRTAM, CSF1IR, CTLA4, CXCR1/2, CXCRA4, CXCR5, DDR1, DDR2, DEC-205, DLL4, DR6, FAP, FCamR, FCMR, FcR's, Fire, GITR, HHLA2, HLA classe Il, HVEM, ICOSLG, IFNLR1, IL1OR1, ILIOR2, ILI2R, ILISRAI, ILI13RA2, ILI5R, ILI7RA, ILI7RB, ILI7RC, ILI7RE, IL20R1, IL20R?2,
IL21R, IL22R1, IL22RA, IL23R, IL27R, I1L29R, IL2Rg, IL31IR, IL36R, IL3RA, IL4R, IL6R, IL5R, IL7R, ILOR, Integrinas, LAG3, LIFR, MAG/Siglec-4, MMR, MSR1, NCR3LG1, NKG2D, NKp30, NKp46, PDCD1, PROKR1, PVR, PVRIG, PVRL2, PVRL3, RELT, SIGIRR, Sig- lec-1, Siglec-10, Siglec-5, Siglec-6, Siglec-7, Siglec-8, Siglec-9, SIRPA, SLAMF7, TACI, Componentes da lista de TOR/assoc, PTCRA, TCRb, CD3z, CD3, TEK, TGFBR1, TGFBR2, TGFBR3, TIGIT, TLR2, TLRA4, TROY, TSLPR, TYRO, VLDLR, VSIGA, ou VTCN1. Em algumas modalidades, o antígeno é IL2R—y.
[00225] Em alguns exemplos, é no presente documento estabele- cido um método para o tratamento de uma doença, distúrbio ou con- dição selecionada de uma doença imunológica, uma doença au- toimune, uma doença inflamatória, uma doença dermatológica ou uma doença gastrointestinal.
[00226] Em alguns exemplos, a doença é a doença de Crohn, colite ulcerosa, síndrome de Cushing, insuficiência adrenal ou hiperplasia adrenal congênita.
[00227] Em alguns exemplos, a doença é inflamação, asma ou um distúrbio inflamatório intestinal.
[00228] Em alguns exemplos, a doença é uma doença autoimune selecionada de esclerose múltipla, artrite reumatoide, doença inflama- tória do intestino, colite ulcerosa, psoríase ou eczema.
[00229] Em alguns exemplos, é apresentado no presente documen- to um método para reduzir ou melhorar os efeitos colaterais da quimioterapia, em que o método inclui a administração a um paciente com o referido distúrbio de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma composição no presente documento descrita.
[00230] Em alguns exemplos, é apresentado no presente documen- to um método para reduzir ou melhorar os efeitos colaterais da terapia imunossupressora, em que o método inclui a administração a um pa-
ciente com o referido distúrbio de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma composição no presente documen- to descrita.
[00231] Em alguns exemplos, é apresentado no presente documen- to um método para o tratamento do câncer, em que o método inclui a administração a um paciente com o referido distúrbio de uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma com- posição no presente documento descrita. Em alguns exemplos, o câncer é selecionado de leucemia linfoblástica aguda, leucemia lin- foblástica crônica, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin (NHL), ou mieloma múltiplo, bem como outros.
[00232] Em alguns exemplos, são apresentados no presente docu- mento métodos para tratar ou prevenir qualquer doença, distúrbio ou condição responsiva à modulação da sinalização de LXR. Em alguns exemplos, a doença ou distúrbio está associada à função LXR, po- limorfismos LXR, atividade agonista LXR, ou atividade antagonista LXR. Em alguns exemplos, é apresentado no presente documento um método de tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou con- dição selecionada do grupo que consiste em um distúrbio proliferativo, um distúrbio neurodegenerativo, um distúrbio imunológico, uma doen- ça autoimune, um distúrbio inflamatório, uma doença dermatológica , uma doença metabólica, doença cardiovascular e uma doença gastro- intestinal.
[00233] O distúrbio proliferativo pode ser qualquer distúrbio prolifer- ativo conhecido pelos versados na técnica. Em certas modalidades, os distúrbios proliferativos incluem, sem limitação, distúrbios oncológicos, em que o distúrbio oncológico pode ser qualquer distúrbio canceroso conhecido pelos versados na técnica. Em certas modalidades, são no presente documento fornecidos métodos de tratamento ou prevenção de um melanoma. Em certas modalidades, no presente documento fornecidas são métodos de tratamento ou prevenção de melanoma metastático. Em certas modalidades, no presente documento forneci- dos são métodos de tratamento ou prevenção do câncer de pulmão. Em certas modalidades, no presente documento fornecidos são méto- dos de tratamento ou prevenção de câncer de pulmão resistente ao inibidor de tirosina quinase EGFR. Em certas modalidades, no presente documento fornecidos, são métodos de tratamento ou pre- venção do câncer oral. Em certas modalidades, no presente documen- to fornecidos são métodos de tratamento ou prevenção de carcinoma de células escamosas oral. Em certas modalidades, no presente doc- umento fornecidos, são métodos de tratamento ou prevenção do câncer de próstata. Em certas modalidades, no presente documento fornecidos são métodos de tratamento ou prevenção do linfoma de Hodgkin. Em certas modalidades, no presente documento fornecidos são métodos de tratamento ou prevenção do câncer de mama.
[00234] O distúrbio neurodegenerativo pode ser qualquer distúrbio neurodegenerativo conhecido pelos versados na técnica. Em certas modalidades, no presente documento fornecidos são métodos de tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer. Em certas modali- dades, no presente documento fornecidos são métodos de tratamento ou prevenção da doença de Parkinson. Em certas modalidades, no presente documento fornecidos são métodos de tratamento ou pre- venção da doença de Huntington. Em certas modalidades, no presente documento fornecidos são métodos de tratamento ou prevenção da esclerose lateral amiotrófica. Em certas modalidades, no presente documento fornecidos são métodos de tratamento ou prevenção da expressão do gene da mielina. Em certas modalidades, no presente documento fornecidos são métodos de tratamento ou prevenção de condições de mielinização e remielinização, doenças ou distúrbios.
[00235] O distúrbio imunológico pode ser qualquer distúrbio imuno-
lógico conhecido pelos versados na técnica. Em certas modalidades, no presente documento fornecidos são métodos de tratamento ou pre- venção de doenças intestinais inflamatórias. Em certas modalidades, no presente documento fornecidos são métodos de tratamento ou pre- venção da colite ulcerosa. Em certas modalidades, no presente docu- mento fornecidos são métodos de tratamento ou prevenção da doença de Crohn.
[00236] O distúrbio inflamatório pode ser qualquer distúrbio in- flamatório conhecido pelos versados na técnica. Em certas modali- dades, no presente documento fornecidos são métodos de tratamento ou prevenção da artrite. Em certas modalidades, no presente docu- mento fornecidos são métodos de tratamento ou prevenção da artrite reumatoide.
[00237] A doença metabólica pode ser qualquer doença metabólica conhecida pelos versados na técnica. Em certas modalidades, a doen- ça metabólica é a dislipidemia. A dislipidemia pode ser qualquer dislipidemia conhecida pelos especialistas. Em certas modalidades, dislipidemia é selecionada a partir do grupo que consiste de hiper- lipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteine- mia, deficiência de HDL, deficiência de ApoA-l, e doença cardiovascu- lar, tal como doença da artéria coronária (incluindo, por exemplo, tratamento e prevenção de angina, enfarte do miocárdio e morte cardíaca súbita); aterosclerose (incluindo, por exemplo, tratamento e prevenção da aterosclerose); e restenose (incluindo, por exemplo, a prevenção ou tratamento de placas ateroscleróticas que se desen- volvem como consequência de procedimentos médicos como a angio- plastia com balão). Em certas modalidades, são no presente documen- to fornecidos métodos de tratamento ou prevenção de diabetes.
[00238] A doença cardiovascular pode ser qualquer doença cardio- vascular conhecida por aqueles versados na técnica. Em certas modalidades, no presente documento fornecidas são métodos de tratamento ou prevenção da aterosclerose. Em certas modalidades, no presente documento fornecidos são métodos de tratamento ou pre- venção da aterosclerose derivada do processamento anormal de macrófagos. Em certas modalidades, são fornecidos no presente doc- umento métodos de tratamento ou prevenção da aterosclerose deriva- da da formação de lipoproteínas de baixa densidade oxidadas (ox- LDLs), onde os marcrófagos falham no processamento de oxLDLs. Em certas modalidades, no presente documento fornecidos são métodos de tratamento ou prevenção de doença isquêmica do coração. Em cer- tas modalidades, no presente documento fornecidos são métodos de tratamento ou prevenção de acidente vascular cerebral. Em certas modalidades, no presente documento fornecidos são métodos de tratamento ou prevenção de doenças cardíacas hipertensivas. Em cer- tas modalidades, no presente documento fornecidas, são métodos de tratamento ou prevenção do aneurisma da aorta. Em certas modali- dades, no presente documento fornecidos são métodos de tratamento ou prevenção de endocardite. Em certas modalidades, no presente documento fornecidos, são métodos de tratamento ou prevenção de doença arterial periférica. Em certas modalidades, no presente docu- mento fornecidos são métodos de tratamento ou prevenção de com- binações de qualquer uma das doenças fornecidas neste parágrafo.
[00239] Em alguns exemplos, é apresentado no presente documen- to um método para modular a função de um receptor nuclear. A título de exemplo não limitativo, a função pode ser selecionada a partir da expressão/secreção de mediadores inflamatórios (por exemplo, citocinas, quimiocinas), regulação do colesterol, ingestão de colesterol, efluxo de colesterol, oxidação do colesterol, migração, quimiotaxia, apoptose e necrose, uma atividade inflamatória, regulação lipídica, apoptose, migração, quimiotaxia, transcrição gênica e expressão de proteína.
EXEMPLOS
[00240] São fornecidos no presente documento novos compostos moduladores de LXR e esteroide, profármacos ou cargas úteis, conju- gados de proteína dos mesmos, e métodos para tratar doenças, dis- túrbios e condições incluindo administração dos compostos modulado- res de LXR e esteroide, profármacos, ou cargas úteis e conjugados. Tabela 1. Lista de Agonistas Receptores de Hidroxil-Glucocor- ticoide Fármacott/ | Nome de Fármaco/Carga cLogP Carga útil | útil " 8 A —— [ A
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Tabela 3b.
Propriedades de Ligante-N-C-O-Glucocorticoides ear fe em age mo Rm TREO [em 5 [oaCsuPEGAVIPABPI — [260 cramoeFnsota — iate [or — nm | [ERP [PIA [DIBACSUPEGAVOPABPIT — [365 [crTOnNDOTO [14567 fo [sor [EPI2 TPr2 [DBACSIPEGIVIPABPIZ 422 [cramosnsoto — 1aro7 Jos 82 [eres fera [oBACSCPEGAVIPABPIS — [587 |camOnnDOts —ísase |es — [aro — | [EPI [PIA TDIBACSUCPEGAVOPABPIS — [254 [cramosntDOSO [15198 fog [794 | [reis fes [DBACSWCPEGAVIPABPICS — 368 |caTHIOANTOO2O 1sata |>9o — [815 — | [ETPIS TPiro [DBACSIPEGIVIPABPIFS — 457 [cramosnsots — [14848 [>9o [estam | [eres PIS [DBACSUCPEGAVOPABPICS — 387 |cramosnsota — [fa7os [são eat) [ETPIO Pio TDIBACSUCPEGAVOPABPIFO — 426 [ceomosnsoto — 14968 [>90 fere) [ETPIÃO [Pio | DIBACSUoPEGAVOPABTPIFIO — 477 [cstmonaato T5tos | [ETPNT [PIA (DIBACSUCPEGAVOPABAI — [335 [crHoAFandato [14927 1599 7) O [BPN [PITA (DIBACSUCPEGAGUVOPABPIHT — [198 [ceamosFantoOS2 [1628 for [728 | [EsPNAT [PIA (DIBACSUCPEGAGOFPIT — [196 [crimarFantor [15 for fast | [EPA [mA [DBACSSGFPIA 397 [csomsFaNdo12 [11012 fo oo [essa feHA [DBACSWSGGGPIT — [190 |[CSSHGSFANBO1S 11552 |» — 778 — | [ETPNTA [PI (DIBACSUCPEGAVOPABTPITA — [225 [cramtozFantoOAo [15467 os [7a [E6PIO Pio fDBACSCAEGARIRS — [396 [comeanoa — [1oona 199 [90 | [EPI [Bm [DIBAGSRBI 449 Tomo — jeoo os 03007] essi 5 [oeaCGGFonHCHaDek — — [226 |[CSTHOSFNGOIT —foar2 |» — jam | [EPIAT [PIA | DIBACPEGAVOPABA-NVSCHZ Bud [444 fcromtosnão1o — [14848 os [828 | [preta feita Load TT lero Lcoomenota ren | Ja
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1. Todos os ligantes-cargas úteis foram testados em HPLC usando método B; para os compostos contendo dois centros quirais, dois picos representativos foram observados por LCMS.
Tabela 3c. Clivagem de Ligante-N-C-O-Glucocorticoides ligantes-cargas úteis inter- Azidas Ligantes-cargas úteis HPLC Rt (min) mz ISolubility (mg/mL) formata fr fume — [een e peemvenana]
É ê
Tabela 3d. Estruturas de Ligante-N-C-O-Glucocorticoides Inter- rompidos Bruscamente QuIPI SOMA AA PP í 5 ALIAS NS NS VARA RA , AMO o
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NE - ' e AIH, PIA fa a AR AO ns ONO rf EN = e rarant SNS ND NS Sh Q2L1-PI E S UV Nem - > no SW o “om HOY om te CC eso mm Os oo AA dA IATA Q1L1-PII-2 AA a a ALA LI AAA Lo ARIANA SO AOS PLIIAIIIIOS VÃ, MIOIAR ca AT O Q1I-PI-3 | AA LN WA ag o
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ES TO PA HR E HO OZ JA
É QRO are 1, o gr FA v CTT A 2 ER j DX Ito Ah - CSAÇES Abreviações Conjugado de anticorpo-fármaco Anticorpo Anticorpo que não tem qualquer glicano
Feat ca
E Termo científico Prodtt 28372, contendo fosfato de BupH sódio a 100 mM e cloreto de sódio a 150 mM, livre de potássio, pH foi ajustado de 7,2 a 7,6-7,8 MQ, a menos que de outro modo notado.
a Ba | dideidro 8,9-di-hidro-
E 1,1,3,3-tetrametilurônio
RR sódio a 150 mM de glicerol [RP fee
ALLE Síntese de Fármaco/Carga Útil D*-OH
[00241] “Dexametasona | e Budesonida Il são fármacos esteroidais comercialmente disponíveis (D*-OH). 6,11-2F-budesonida Ill é repor- tado em WO 2018/213077 A1. Agonista de LXR IV foi sintetizado de agonista de LXR 7 (Agonista de LXR 7 é reportado em WO 2018/213077 A1 e WO 2018/213082 A1) como mostrado abaixo. (18,4aS,10aR)-N-[(1S,4aS,10aR)-6-(2-Hidroxiacetamido)-1,4a- dimetil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octaidrofenantreno-1-carbonil]-6- hidróxi-1,4a-dimetil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octaidrofenantreno-1- carboxamida (IV)
BATIDO 7 NV
[00242] A uma solução de 7 (10 mg, 19 umol, veja WO 2018213082 A1) em DMF (2 mL) foram adicionados HATU (14 mg, 38 umol) e DI- PEA (9,8 mg, 76 umol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos antes da adição de áci- do glicólico (1,7 mg, 23 umol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, que foi monitorada por LCMS. A mistura resultante foi diretamente purificada por HPLC preparativa para fornecer composto IV (5,7 mg, 51% de produção) como um sólido branco. ESI m/z: 587 (M + 1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 9,46 (s, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J=8,3, 1,8 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,82 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,50 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1 H), 5,64 (t, J= 5,9 Hz, 1 H), 3,94 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,93-2,66 (m, 4 H), 2,37-2,06 (m, 6 H), 2,03-1,75 (m, 4 H), 1,68-1,50 (m, 4 H), 1,28 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,36-1,20 (m, 2 H), 1,20-1,08 (m, 2 H), 1,00 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H) pom.
[00243] A maior parte das cargas úteis foi sintetizada de acordo com FIG. 1, exceto cargas úteis PII-9 FIG. 2 e FIG. 2A; e PII-10 FIG. 2. Intermediários 5a e 6a foram sintetizados como descrito em WO 2015/155998 A1. FIG. 1 Dipeptídeos de partida 3a-h 3a: Fmoc-Gli-Gli-OH, CAS: 35665-38-4 3b: Fmoc-Ala-Gli-OH, CAS: 116747-54-7 3c: Fmoc-Fe-Gli-OH, CAS: 169624-67-3 3d: Fmoc-Gli-Abu-OH, CAS: 2171191-91-4 3e: Fmoc-Gli-Fe-OH, CAS: 117370-45-3 3f: Fmoc-Gli-Sar-OH, CAS: 1499188-24-7 3g e 3j: Fmoc-Gli-Pro-OH, CAS: 212651-48-4 3g1: Fmoc-Ala-Sar-OH, CAS: 2171221-36-4 3h1: Fmoc-(R,S)-3-amino-1-carboximetil-valerolactamo, CAS: 209163- 25-7 3i: ácido Fmoc-Gli-2-azetidinacarboxílico, 2171729-15-8 Ácido 1-(2-([(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonilJaminoJacetil) piperidi- na-2-carboxílico (3h, Fmoc-Gli-Pip-OH) o
CO "NO NHFMmos o
[00244] A uma mistura de ácido pipecolínico (0,59 g, 4,6 mmol) e Fmoc-Gli-OSu (1,80 g, 4,6 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado DI- PEA (1,8 g, 14 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, que foi monitorada por LCMS. A mistura resultante foi diretamente purificada por HPLC preparativa para fornecer composto 3h (1,0 g, 53% de produção) como um sólido branco. ES! m/z: 409 (M + 1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) ô 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,73 (d, J =7,2 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,35-7,29 (m, 3 H), 4,32- 4,21 (m, 4 H), 4,03-3,95 (m, 1 H), 3,67-3,61 (m, 1 H), 2,78-2,73 (m, 2 H), 2,23-2,14 (m, 1 H), 1,61-1,59 (m, 2 H), 1,50-1,25 (m, 4 H) pom. Síntese de Intermediários 4 Procedimento Geral A Para Intermediários 4
[00245] A uma mistura de peptídeo 3 (1,0 equiv.) em THF (30 mL por grama de 3) e tolueno (10 mL por grama de 3) foram adicionados piridina (1,2 equiv.) e tetra-acetato de chumbo (1,2 equiv.). A mistura resultante foi agitada durante 5 horas a 80 oC, e monitorada por LCMS. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado em vácuo ou diretamente diluído com acetato de etila. A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (0 a 10% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer composto 4 (67-67% de produção) como um sólido branco. Procedimento Geral B Para Intermediários 4
[00246] A uma mistura de peptídeo 3 (1,0 equiv.) em DMF seco (2 mL por grama de 3) foi adicionado tetra-acetato de chumbo (1,2 equiv.). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente du- rante 5 a 30 minutos e monitorada por LCMS. A mistura resultante foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi diluído com acetato de etila, lavado com água e salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidroso,
e concentrado em vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (0 a 10% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer composto 4 (48 a 78% de produção) como um sólido branco.
Tabela 3e.
Resultados de Intermediários 4 com Diferentes Substi- tuintes de R1 à o R à 9 RO n o RR Emos A A OH — PB(OAOIA DMF Fmoe AAA, + Fmoe SA ou Ho 0ºC to rt.
H H 3 4 4 Produção Conteúdo em LCMS (%) Tempo de Separada Material e Produto Produto reação(h) (%) partida 3 secundário 4' desejado 4 1 70 10 20 1 H [40 20 50 2 1 90 10 Traço 5 o >95 Traço 1 10 40 50 3 Et | Cru* 5 o 85 Traço 1 80 o 20 4 48 5 10 10 80 * O acetato foi facilmente hidrolisado durante a purificação.
Tabela 4. Sumário da Síntese de Intermediários 4 o R o R o Ro H Pb(OAC)s, yH H PO DMF ou THF/tolueno Eme Adyhhou + Emo NA ÇA, RR 0 oC a temperatura ambiente = R2 Rº RR RR 3a) 48) 4a) Conteúdos de mistura de rea- Produção Tempo de |çãoemLCMS (%) separada (%) | reação (h) | Material de Álcool Acetato partida 3 4A-J 4a) 40 alA H |H |H 30 20 50
E PEER ER diD H |H JE | Cru eE H |H 48 FF EEE TT e a nn
E FERE EE
1. O acetate foi facilmente hidrolisado e foi contaminado com álcool.
2. A produção de álcool 4J. (2-(((9H-Fluoren-9-il) metóxi)carbonilamino)acetamido)metil aceta- to (4a) (CAS: 1599440-06-8)
H FmoeHN TON o o
[00247] Seguindo o Procedimento Geral A para intermediário 4, ou a síntese reportada em Tetrahedron 74 (2018) 1951-1956, composto 4a (3,0 g, 67% de produção) foi obtido como um sólido branco. ESI m/z: 391 (M + 23)+. [(28)-2-[[(9H-Fluoren-9-ilmetóxi)carbonilJamino)propanamido] me- til acetato (4b)
H Emeciad, NO Oo o
[00248] Seguindo o Procedimento Geral B para intermediário 4, composto 4b (30 mg, 78% de produção) foi obtido como um sólido branco. ESI m/z: 405 (M + 23)+. [(28)-2-([(9H-Fluoren-9-ilmetóxi)carbonilJamino)-3-fenilpropana- mido]metil acetato (4c)
H FmocHN Se o o
[00249] — Seguindo o Procedimento Geral B para intermediário 4, compos- to 4c (0,31 g, 30% de produção) foi obtido como um sólido branco. ES| m/z: 481 (M + 23)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) ô 9,14 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,73-7,70 (m, 1 H), 7,64 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,43- 7,39 (m, 2 H), 7,34-7,24 (m, 6 H), 7,22-7,17 (m, 1 H), 5,12 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 2 H), 4,31-4,26 (m, 1 H), 4,19-4,11 (m, 3 H), 3,01-2,94 (m, 1 H), 2,84- 2,78 (m, 1 H), 2,00 (s, 3 H) pom. 1-(24[(9H-Fluoren-9-ilmetóxi)carbonilJamino)acetamido)propil ace- tato (4d) o Oo men ALA
[00250] — Seguindo o Procedimento Geral B para intermediário 4, compos- to cru 4d (0,35 g) foi obtido e foi usado na etapa seguinte sem purificação. ESI m/z: 419 (M + 23)+. 1-(24[(9H-Fluoren-9-ilmetóxi)carbonilJamino)acetamido)-2-feniletil acetato (4e)
AO o
[00251] — Seguindo o Procedimento Geral B para intermediário 4, compos- to 4e (0,30 g, 48% de produção) foi obtido como um sólido branco. ES| m/z: 481 (M + 23)+. (24[(9H-Fluoren-9-ilmetóxi)carbonilJamino)-N- metilacetamido)metil acetato (4f) o o Pres AoA
[00252] Seguindo o Procedimento Geral B para intermediário 4, composto cru 4f (0,40 g, 19% de produção) foi obtido como um sólido branco, que foi contaminado com o álcool de produto de hidrólise após purificação. A mistura foi usada na etapa seguinte sem outra purifica- ção. ESI m/z: 405 (M + 23)+.
[(28)-2-([(9H-Fluoren-9-ilmetóxi)carbonilJamino)-N- metilpropanamido]metil acetato (49) o o FmoerN AA A
E
[00253] Seguindo o Procedimento Geral B para intermediário 4, composto cru 49 (0,44 9, 53% de produção) foi obtido como um sólido branco após purificação por HPLC preparativa. ES| m/z: 419 (M + 23)+. (3([(9H-Fluoren-9-ilmetóxi)carbonilJamino)-2-oxopiperidin-1- il)metil acetato (4h) H o o mae
[00254] — Seguindo o Procedimento Geral B para intermediário 4, compos- to cru 4h (0,10 g, 15% de produção) foi obtido como um sólido branco. ESI m/z: 431 (M + 23)+. 1-(24[(9H-Fluoren-9-ilmetóxi)carbonilJamino)acetil)azetidin-2-il acetato (4i)
RA Fi AN N o 'moc NT É
[00255] Seguindo o Procedimento Geral B para intermediário 4, composto cru 4i (0,18 g, 47% de produção) foi obtido como um sólido branco. ESI m/z: 395 (M + 1)+. 9H-Fluoren-9-ilmetil N-[2-(2-hidroxipirrolidin-1-11)-2- oxoetil|carbamato (4J) & FmocHN moc! o eh
[00256] Seguindo o Procedimento Geral B para intermediário 4, composto cru 4J (50 mg, 53% de produção) foi obtido como um sólido branco. Nenhum intermediário de acetato foi obtido. ES| m/z: 389 (M + 23)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 7,90 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,73
(d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,47-7,37 (m, 3 H), 7,33 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 5,86 (br s, 1 H), 5,48 (d, J = 4,0 Hz, 0,25H), 5,39 (d, J = 4,0 Hz, 0,75H), 4,33-4,18 (m, 3 H), 3,96 (d, J = 6,0 Hz, 1,5H), 3,75 (d, J = 6,0 Hz, 0,5H), 3,59-3,33 (m, 1 H), 3,22-3,11 (m, 1 H), 2,00-1,59 (m, 4 H) pom. Síntese de Intermediário 5a e Cargas úteis PI, PIIl-1, PlIl-2, PII-3, PIl- 6, Pll-7, PII-8, PII-11, PI1-12, PI1-13, e PIII-1 (FIG. 1) ADA cr men o do, SO pena e mok Teca Coco prenda A a men dação raça ços E RR procedimento C: PPTS, DCM, 50 ºC s & O piperidina « Rº o Procedimento Geral A para Cargas Úteis
[00257] Uma mistura de composto 4 (1 equiv.), álcool correspon- dente (HO-D* ou glicolato de benzila) (1 equiv.) e PPTS (0,1 equiv.) em DCM (40 mL por grama de álcool) foi adicionada em um tubo sela- do de 10 mL. A mistura foi selada e agitada a 50 ºC durante a noite, e monitorada por LCMS. A mistura resultante foi concentrada em vácuo e o resíduo foi diretamente purificado por HPLC preparativa para for- necer Fmoc-P ou Intermediário 5a. Fmoc-P foi dissolvido em DMF (40 mM). À solução foi adicionada piperidina (4 equiv.) e a mistura foi agi- tada em temperatura ambiente durante uma hora até Fmoc ser total- mente removido, como monitorado por LCMS. A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa para fornecer carga útil P (4,1 a 28% de produção) como um sólido branco. Procedimento Geral B para Cargas Úteis
[00258] A uma solução de composto 4 (1,0 equiv.) e álcool corres- pondente (HO-D*) (1,0 equiv.) em THF (0,25 M) foi adicionado terc- butóxido de potássio (2,0 equiv.) a 0 ºC. A mistura foi agitada em tem- peratura ambiente durante 3 horas até a concentração de Fmoc-P permanecer estática, como monitorado por LCMS (nem composto 4 nem álcool foi completamente consumido). A mistura de reação foi di- luída com acetato de etila e cuidadosamente interrompida bruscamen- te com água a O oC. A camada aquosa foi extraída com acetato de eti- la e clorofórmio. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (25 a 70% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer Fmoc-P (contendo carga útil P), que foi dissolvido em DMF (40 mM). À solução foi adicio- nada piperidina (4 equiv.), e a mistura foi agitada em temperatura am- biente durante 2 horas até Fmoc ser totalmente removido, como moni- torado por LOCMS. A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa para fornecer carga útil P (6,7 a 28% de produção) como um sólido branco. Tabela 5. Condições para Síntese Genérica de Cargas Úteis o RO o R
H HO-D" Fmoe AAA, Fmocin AA o. R2 Rê Método A: PPTS, DCM, 50 ºC RR aat ou Método B: t-BuOK, THF ou DMF Fmoc-P Produto R Conteúdo em Entrada Fmoc-P R2 R3 R1 Cpda4 HO-D* Método LCMS (%) 1 Fmoc-PI H H H 4a | (Dex) A 27 A 40 2 Fmoc-PI-t H H H 4a 11 (Bud) B 23 A Nenhuma reação 3 Fmoc-PIl-2 Me H H d4b 11 (Bud) B u 4 Fmoc-PIl-3 Bh H H 4 11 (Bud) B 42 4d Fmoc-PIHL6 HH Et não 1! (Bud) A 25 A Nenhuma reação 6 Fmoc-PIlr H H Bn de 11 (Bud) B 30 7 Fmoc-PI-8 H Me H af 11 (Bud) A 15 -PW- A 42 8 —FmosPlho q q Ho da m B 21
2-Amino-N-((2-[(1R,28,108,118,13R,14R,158,17S)-1-fluoro-14,17-di- hidróxi-2,13,15-trimetil-5-oxotetraciclo[8,7,0,02,7,011,15]heptadeca- 3,6-dien-14-i1]-2-0x0etóxi)metil)acetamida, sal de TFA (PI) HÁ o
IARA H o oH
[00259] “Seguindo o Procedimento Geral A para cargas úteis, inici- ando de composto 4a e dexametasona, carga útil PI (0,26 g, 18% de produção) como um sólido branco foi obtida (sal de TFA). ESI| m/z: 501 (M + 23)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 9,14 (t, J = 6,5 Hz, 1 H), 8,02 (s, 3 H), 7,30 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 6,23 (dd, J = 10,2, 2,0 Hz, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 5,29 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,00 (s, 1 H), 4,68-4,52 (m, 3 H), 4,17 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,17-4,11 (m, 1 H), 3,60 (s, 2 H), 2,99- 2,83 (m, 1 H), 2,70-2,56 (m, 1 H), 2,44-2,27 (m, 2 H), 2,17-2,03 (m, 2 H), 1,83-1,71 (m, 1 H), 1,62 (q, J = 11,1 Hz, 1 H), 1,49 (s, 3 H), 1,47- 1,29 (m, 2 H), 1,15-0,99 (m, 1 H), 0,87 (s, 3 H), 0,79 (d, J= 7,2 Hz, 3 H) ppm. 2-Amino-N-((2-[(18,28,4R,8S,98,118,128,13R)-11-hidróxi-9,13-di- metil-16-ox0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0,02,9,04,8,013,18] icosa-14,17-dien-8-i1]-2-0x0etóxi)metil)acetamida (PlII-1) Ox H a RO: raio O OH
[00260] Seguindo o Procedimento Geral B para cargas úteis, inici- ando de composto 4a e budesonida, carga útil PIl-1 (50 mg, 28% de produção) como um sólido branco foi obtida. ESI| m/z: 517 (M + 1)+. 1H NMIR (400 MHz, CDCI3) à 8,08- 8,04 (m, 1 H), 7,30 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 5,20-5,18 (m, 1 H), 4,95- 4,60 (m, 3 H), 4,60-4,25 (m, 3 H), 3,42 (s, 2 H), 3,25 (br s, 2 H), 2,57- 2,54 (m, 1 H), 2,35- 2,32 (m, 1 H), 2,22-2,00 (m, 2 H), 2,00-1,50 (m, 7H), 1,46 (s, 3 H), 1,46-1,25 (m, 2 H), 1,15- 1,00 (m, 2 H), 1,00- 0,80
(m, 6 H) ppm. Sal de TFA de (2S)-2-Amino-N-((2-[(18,2S8,4R,8S,98,118,128,13R)- 11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0, 02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-i1]-2-0x0etóxi)metil)Dropana- mida (P1l-2)
RÃ o mio é - º o
[00261] Seguindo o Procedimento Geral B para cargas úteis, inici- ando de composto 4b e budesonida, carga útil PIIl-2 (6,0 mg, 6,7% de produção) como um sólido branco foi obtida (sal de TFA). ESI| m/z: 531 (M + 1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 9,12-8,92 (m, 1 H), 7,33 (d, J=10,1 Hz, 1 H), 6,59 (br s, 2 H), 6,17 (dd, J = 10,1 e 1,6 Hz, 1 H)), 5,92 (s, 1 H), 5,17 (t, J = 4,7 Hz, 0,3H), 5,03 (d, J = 7,2 Hz, 0,3H), 4,78 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 4,72 (d, J = 4,2 Hz, 0,7H), 4,70-4,54 (m, 3 H), 4,49 (d, J = 18,6 Hz, 0,7H), 4,30 (s, 1 H), 4,23 (d, J = 18,8 Hz, 0,7H), 4,17 (d, J = 18,5 Hz, 0,3H), 3,68-3,57 (m, 1 H), 3,01-3,00 (m, 1 H), 2,36- 2,25 (m 1 H), 2,15-1,92 (m, 2 H), 1,83-1,68 (m, 2 H), 1,68-1,41 (m, 6 H), 1,38 (s, 3 H), 1,37-1,30 (m, 1 H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,15- 0,91 (m, 2 H), 0,86 (t, JU = 7,4 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H) pom. Sal de TFA de (2S)-2-Amino-N-((2-[(18,2S8,4R,8S,98,118,128,13R)- 11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0, 02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-i1]-2-0x0etóxi)metil)-3-fenilpro- panamida (PIlI-3) NAL E) o IO Ta e - º Oo
[00262] “Seguindo o Procedimento Geral B para cargas úteis, inici- ando de composto 4c e budesonida, carga útil PIl-3 (84 mg, 21% de produção) como um sólido branco foi obtida (sal de TFA). ESI m/z: 607
(M + 1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 8,73 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,40-7,13 (m, 6 H), 6,17 (d, J= 10,1 Hz, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,17 (tl J = 4,7 Hz, 0,4 H), 5,03 (d, J= 7,1 Hz, 0,4 H), 4,77 (s, 1 H), 4,73 (d, J= 4,1 Hz, 0,6 H), 4,68-4,53 (m, 2,8 H), 4,49 (d, J = 2,4 Hz, 0,4 H), 4,44 (s, 0,4 H), 4,31 (br s, 1 H), 4,18 (d, J = 8,4 Hz, 0,6 H), 4,13 (d, J = 8,1 Hz, 0,4 H), 3,52-3,36 (m, 1 H), 3,02-2,85 (m, 1 H), 2,70-2,55 (m, 1 H), 2,36- 2,22 (m, 1 H), 2,16-1,92 (m, 3 H), 1,88-1,64 (m, 4 H), 1,63-1,48 (m, 4 H), 1,48-1,40 (m, 1 H), 1,381 (s, 1,8 H), 1,376 (s, 1,2 H), 1,36-1,23 (m, 2H), 1,18-0,91 (m, 2 H), 0,90-0,75 (m, 6 H) ppm. 2-Amino-N-([((2-[(18,28,4R,8S,98,118,128,13R)-11-hidróxi-9,13- dimetil-16-ox0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0,02,9,04,8,013, 18]Jicosa-14,17-dien-8-11]-2-0x0etóxi)metil)carbamoil]metil) É aceta- mida (PII-4) EX LE) o o
[00263] A uma solução de composto PII-1 (52 mg, 0,10 mmol) em DMF (2,0 mL) foram adicionados DIPEA (40 mg, 0,31 mmol), Fmoc- Glicina (30 mg, 0,10 mmol) e HATU (50 mg, 0,13 mmol), respectiva- mente, em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e monitorada por LCMS. À so- lução foi em seguida adicionada piperidina (43 mg, 0,50 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora até Fmoc ser removido, que foi monitorado por LCMS. A mistura foi dire- tamente purificada por cromatografia rápida de fase reversa (0 a 100% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (0,08%) para forne- cer composto PII-4 (50 mg, 91% de produção) como um sólido branco. ES! m/z: 574 (M + 1)+. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6) ô 8,71 (t, J= 6,7 Hz, 0,5 H), 8,70 (t, J = 6,7 Hz, 0,5 H), 8,20 (br s, 1 H), 7,314 (d, J= 10 Hz, 0,5 H), 7,307 (d, J = 10 Hz, 0,5 H), 6,17 (dd, J = 10 e 3,2 Hz, 0,5
H), 6,16 (dd, J = 10 e 1,7 Hz, 0,5 H), 5,92 (s, 1 H), 5,17 (t, J= 4,8 Hz, 0,5 H), 5,03 (d, JU = 7,3 Hz, 0,5 H), 4,81 (s, 1 H), 4,72 (d, J= 4,4 Hz, 0,5 H), 4,62-4,56 (m, 2,5H), 4,51 (d, J = 18,9 Hz, 0,5 H), 4,47 (d, J= 18,6 Hz, 0,5 H), 4,30 (s, 1 H), 4,20 (d, J = 18,9 Hz, 0,5 H), 4,16 (d, J = 18,6 Hz, 0,5 H), 3,74 (s, 2 H), 3,15 (s, 2 H), 2,58-2,52 (m, 1 H), 2,32-2,25 (m, 1 H), 2,11-1,95 (m, 2,5H), 1,77-1,70 (m, 2,5H), 1,60-1,39 (m, 5H), 1,383 (s, 0,5 H), 1,377 (s, 0,5 H), 1,36-1,23 (m, 4 H), 1,11-0,92 (m, 2 H), 0,87-0,80 (m, 7 H) pom. (28)-2-[(28)-2-Aminopropanamido]-N-((2-[(18,28,4R,8S,98,11S, 128,13R)-11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7-dioxapen- taciclo[10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-il]-2-0x0etóxi) metil)propanamida, sal de TFA (PII-5) NA am H ati RO 2 Ho o Seguindo um procedimento similar usado para PII-4, carga útil PII-5 (10 mg, 44% de produção, sal de TFA) foi obtida de PIIl-2 e Fmoc- Alanina.
ESI m/z: 602,2 (M + 1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 8,85 (t, J = 6,2 Hz, 0,6 H), 8,84 (t, J = 5,8 Hz, 0,4 H), 8,46 (s, 1 H), 7,321 (d, J = 10,1 Hz, 0,6 H), 7,320 (br s, 3 H), 7,313 (d, J = 10,1 Hz, 0,4 H), 6,170 (dd, J = 10,1 e 1,6 Hz, 0,6 H), 6,166 (dd, JU = 10,1 e 1,6 Hz, 0,4 H), 5,92 (s, 1 H), 5,17 (t, J = 4,8 Hz, 0,4 H), 5,03 (d, J = 7,2 Hz, 0,4 H), 4,764 (s, 0,4 H), 4,756 (s, 0,6 H), 4,73-4,62 (m, 1,6 H), 4,60 (t, J = 4,4 Hz, 0,6 H), 4,57-4,41 (m, 2 H), 4,29 (br s, 2 H), 4,20 (d, J = 18,9 Hz, 0,6 H), 4,15 (d, JU = 18,5 Hz, 0,4 H), 3,77-3,67 (m, 1 H), 3,08-2,94 (m, 2 H), 2,35-2,22 (m, 1 H), 2,14-1,91 (m, 2 H), 1,83-1,47 (m, 7 H), 1,382 (s, 1,8 H), 1,377 (s, 1,2 H), 1,46-1,31 (m, 1 H), 1,31-1,22 (m, 6 H), 1,15- 0,90 (m, 2 H), 0,90-0,76 (m, 6 H) ppm. 2-Amino-N-(1-(2-[(18,28,4R,8S,98,118,128,13R)-11-hidróxi-9,13- dimetil-16-ox0-6-propil-5,7-
dioxapentaciclo[10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-i1]-2- oxoetóxilpropil)acetamida (P1I-6) mA DE o pao Seguindo o Procedimento Geral A para cargas úteis, iniciando de composto 4d e budesonida, carga útil PII-6 (40 mg, 4,1% de produção) como um sólido branco foi obtida. ESI: 567,2 (M + 23)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 8,20-8,10 (m, 1 H), 7,34-7,29 (m, 1 H), 6,16 (dd, J = e 1,6 Hz, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,15 (t, J = 4,8 Hz, 0,4 H), 5,10-4,95 (m, 1,8H), 4,83-4,40 (m, 2,8 H), 4,29 (br s, 1 H), 4,28-4,05 (m, 1 H), 3,13 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 2,60-2,50 (m, 1 H), 2,36-2,22 (m, 1 H), 2,14- 1,87 (m, 3 H), 1,81-1,62 (m, 4 H), 1,62-1,44 (m, 5 H), 1,38 (s, 3 H), 1,38-1,18 (m, 3 H), 1,13-0,90 (m, 2 H), 0,90-0,70 (m, 9H) ppm. 2-Amino-N-(1-(2-[(18,28,4R,8S,98,118,128,13R)-11-hidróxi-9,13- dimetil-16-ox0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0,02,9,04,8,013, 18]icosa-14,17-dien-8-11]-2-0x0etóxi)-2-feniletil)acetamida (Pll-7)
NAL DS H o pç ; O o
[00264] “Seguindo o Procedimento Geral B para cargas úteis, inici- ando de composto 4e e budesonida, carga útil PIll-7 (80 mg, 29% de produção) como um sólido branco foi obtida. ESI| m/z: 629 (M + 23)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 8,45-8,26 (m, 1 H), 7,35-7,23 (m, 5 H), 7,22-7,16 (m, 1 H), 6,16 (dd, JU = 10,2, 1,9 Hz, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 5,37-5,23 (m, 1 H), 5,17-5,12 (m, 0,5 H), 5,08 (s, 0,5 H), 5,02 (d, J = 7,6 Hz, 0,5 H), 4,78 (dd, J = 9,6, 3,6 Hz, 0,5 H), 4,74-4,68 (m, 0,5 H), 4,60-4,46 (m, 1,5 H), 4,31-4,11 (m, 2 H), 3,13-3,01 (m, 3 H), 2,93-2,84 (m, 1 H), 2,33-2,23 (m, 1 H), 2,12-1,92 (m, 2 H), 1,79-1,39 (m, 7 H),
1,38 (s, 1,5H), 1,37 (s, 1,5H), 1,35-1,22 (m, 2 H), 1,14-0,89 (m, 3 H), 0,88-0,75 (m, 6 H) ppm. 2-Amino-N-((2-[(18,28,4R,8S,98,118,128,13R)-11-hidróxi-9,13- dimetil-16-ox0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0,02,9,04,8,013, 18]icosa-14,17-dien-8-11]-2-0x0etóxi)metil)-N-metilacetamida (PII-8) fo) Y H LERDO. a ” o bu
[00265] “Seguindo o Procedimento Geral A para cargas úteis, inici- ando de composto 4f e budesonida, carga útil PII-8 (64 mg, 12% de produção) como um sólido branco foi obtida. ESI| m/z: 531 (M + 1)+. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6) à 7,35-7,23 (m, 1 H), 6,20-6,13 (d, J = Hz, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,20-4,44 (m, 6 H), 4,33-4,08 (m, 2 H), 3,441 (s, 0,5 H), 3,436 (s, 0,5 H), 3,37 (s, 1 H), 2,91 (s, 1,5 H), 2,895 (s, 0,75 H), 2,891 (s, 0,75H), 2,57-2,52 (m, 1 H), 2,33-2,24 (m, 1 H), 2,13-1,65 (m, 6 H), 1,61-1,46 (m, 4 H), 1,45-1,41 (m, 1 H), 1,383 (s, 1,5H), 1,377 (s, 1,5H), 1,35-1,21 (m, 2 H), 1,14-0,91 (m, 2 H), 0,89-0,78 (m, 6 H) ppm. RMN de temperatura variável (T = 60 ºC) indicou a presença de rotâ- meros. (28)-2-Amino-N-((2-[(18,28,4R,88,98,118,128,13R)-11-hidróxi-9,13- dimetil-16-ox0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0,02,9,04,8,013, 18]icosa-14,17-dien-8-11]-2-0x0etóxi)metil)-N-metilpropanamida (PII-11) NA a EH
AO Oo
[00266] Seguindo o Procedimento Geral A para cargas úteis, inici- ando de composto 4g e budesonida, carga útil PII-11 (0,13 g, 23% de produção) como um sólido branco foi obtida. ESI| m/z: 545 (M + 1)+.
1H NMR (500 MHz, DMSOd6) à 7,31 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 6,20-6,13 (m, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,20-5,13 (m, 0,5 H), 5,08-5,01 (m, 0,5 H), 4,92- 4,39 (m, 5 H), 4,34-4,07 (m, 2 H), 3,88-3,80 (m, 0,5 H), 3,76-3,69 (m, 0,5 H), 3,02 (s, 1,5 H), 2,88 (s, 1,5 H), 2,57-2,51 (m, 1 H), 2,33-2,25 (m, 1 H), 2,12-1,93 (m, 2 H), 1,83-1,67 (m, 4 H), 1,63-1,23 (m, 10 H), 1,12-1,06 (m, 3 H), 1,02-0,90 (m, 2 H), 0,89-0,78 (m, 6 H) pom. 3-Amino-1-((2-[(18,2S8,4R,8S,98,118,128,13R)-11-hidróxi-9,13- dimetil-16-ox0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0,02,9,04,8,013, 18]Jicosa-14,17-dien-8-11]-2-0x0etóxi)metil)piperidin-2-ona (PlIl-12) Om HH RO: ih do o WS o
[00267] Seguindo o Procedimento Geral A para cargas úteis, iniciando de composto 4h e budesonida, carga útil PIIl-12 (19 mg, 15% de produção) como um sólido branco foi obtida. ESI| m/z: 557 (M + 1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 7,33-7,30 (m, 1 H), 6,17 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,20-4,97 (m, 2 H), 4,92-4,48 (m, 5 H), 4,32-4,12 (m, 2 H), 3,27-3,17 (m, 2 H), 2,33-2,24 (m, 1 H), 2,12-1,92 (m, 6 H), 1,82-1,69 (m, 4 H), 1,61-1,24 (m, 12 H), 0,99-0,92 (m, 1 H), 0,87-0,81 (m, 6 H) pom. (18,28,AR,8S8,98,118,128,13R)-8-(2-([1-(2-Aminoacetil)pirrolidin-2- ilJóxitacetil)-11-hidróxi-9,13-dimetil-6-propil-5,7-dioxapentaciclo [10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-16-ona (PII-9) (FIG. 2A) e PF Ny eba, io ? Sá o
[00268] A uma solução de composto 4J (0,40 g, 1,1 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado clorotrimetilsilano (TMSCI) (0,35 g, 3,3 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, que foi monitorada por LCMS. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi novamente dissolvido em DCM (6 mL). À solução foram adicionados budesonida (0,94 g, 2,2 mmol) e
DIPEA (0,28 g, 2,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora, que foi monitorada por LCMS. A mistura resultante foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (O a 100% de acetonitrla em bicarbonato de amônio aquoso (0,05%)) para fornecer Fmoc-P-GCII-9 (ESI m/z: 801 (M + 23)+), que foi dis- solvido em DMF (3 mL). À solução foi adicionada piperidina (0,12 g, 1,4 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora até Fmoc ser totalmente removido de acordo com LCMS. A solução de rea- ção foi diretamente purificada por HPLC preparativa para fornecer carga útil PII-9 (0,10 g, 17% de produção) como um sólido branco. ESI m/z: 579 (M + 23)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 7,34-7,29 (m, 1 H), 6,16 (dd, J = 10,4 e 1,6 Hz, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,52-4,99 (m, 2,3H), 4,81-4,47 (m, 3 H), 4,35- 4,15 (m, 1,7H), 3,47-3,36 (m, 2 H), 3,27-3,21 (m, 2 H), 2,30-2,28 (m, 1 H), 2,09-1,88 (m, 4,7H), 1,84-1,66 (m, 5,7H), 1,61-1,42 (m, 4,6 H), 1,38 (s, 3 H), 1,38-1,25 (m, 3 H), 1,00-0,91 (m, 2 H), 0,88-0,77 (m, 6 H) pom. (18,28,AR,8S8,98,118,128,13R)-8-(2-([1-(2-Aminoacetil) azetidin-2- ilJóxitacetil)-11-hidróxi-9,13-dimetil-6-propil-5,7-dioxapentaciclo [10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-16-ona (P11-13) o TE tn go QD o a O OH
[00269] Seguindo o Procedimento Geral A para cargas úteis, iniciando de composto 4i e budesonida, carga útil PII-13 (30 mg, 7% de produção) como um sólido branco foi obtida. ESI| m/z: 543 (M + 1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 8,35 (br s, 1 H), 8,05 (br s, 1 H), 7,40-7,35 (m, 1 H), 6,20- 6,15 (m, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 5,20-5,15 (m, 0,55 H), 5,05-5,00 (m, 0,55 H), 4,80-4,60 (m, 3 H), 4,40-4,20 (m, 2,45 H), 3,80-3,20 (m, 6,45 H), 3,20 (s, 2 H), 2,25-2,20 (m, 1 H), 2,05-1,95 (m, 2 H), 1,80-1,30 (m, 13 H), 1,20-1,00 (m, 2 H), 0,90-0,85 (m, 6 H) pom. (28S)-2-Amino-N-((2-[(18,28,4R,8S,98,118,12R,138,198)-12,19-diflu- oro-11-hidróxi-9,13-dimetil-16-o0x0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10, 8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-il]-2-0x0etóxi)metil)propa-
namida (PIII-5) NA mm H FS
O indo o bn (o)
[00270] Seguindo o Procedimento Geral A para cargas úteis, iniciando de composto 4b e fármaco Ill, carga útil PIII-5 (90 mg, 61% de produção) como um sólido branco foi obtida. ES| m/z: 567 (M + 1)+. 2-Amino-N-((2-[(18,28,4R,8S,98,118,12R,138,198)-12,19-difluoro- 11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8, 0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-il1]-2-0x0etóxi)metil) acetami- da (PlIll-1) NA mm H F
RO ra o bn
[00271] Seguindo o Procedimento Geral A para cargas úteis, iniciando de composto 4a e Fármaco/Carga Útil III, carga útil PIII-1 (0,26 g, 23% de produção) como um sólido branco foi obtida. ESI| m/z: 553 (M + 1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 8,75 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,27 (d, J= 10,2 Hz, 1 H), 6,30 (dd, J = 10,2, 1,7 Hz, 1 H), 6,11 (s, 1 H), 5,73-5,49 (m, 2 H), 5,19 (t, J = 4,9 Hz, 0,25 H), 5,08 (d, JU = 7,1 Hz, 0,25 H), 4,75 (s, 0,75 H), 4,69-4,63 (m, 3,75 H), 4,26 (d, J = 18,9 Hz, 1 H), 4,23-4,13 (m, 1 H), 3,17 (s, 2 H), 3,00 (br s, 2 H), 2,69-2,54 (m, 1 H), 2,30-2,18 (m, 1 H), 2,08-1,92 (m, 2 H), 1,83-1,21 (m, 8H), 1,48 (s, 3 H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H) pom. 2-Amino-N-([((2-[(1S8,2S8,4R,8S,98,118,12R,138,198)-12,19-difluoro- 11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0, 02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-i1]-2-0x0etóxi)metil)carbamoil] metil)acetamida (PlII-4)
NA NE mad “ SP o S. Dá o On
[00272] A uma solução de composto PIII-1 (55 mg, 0,10 mmol) em DMF (2,0 mL) foram adicionados DIPEA (40 mg, 0,31 mmol), Fmoc- Glicina (30 mg, 0,10 mmol) e HATU (50 mg, 0,13 mmol), respectiva- mente, em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e monitorada por LCMS. À so- lução foi em seguida adicionada piperidina (43 mg, 0,50 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora até Fmoc ser removido, que foi monitorado por LCMS. A mistura foi dire- tamente purificada por cromatografia rápida de fase reversa (0 a 100% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (0,08%)) para forne- cer composto PIII-4 (50 mg, 82% de produção) como um sólido bran- co. ESI m/z: 610 (M + 1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) 5 8,71 (t, J= 6,8 Hz, 1 H), 8,21 (br s, 1 H), 7,27 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 6,30 (dd, J = 10,2, 1,9 Hz, 1 H), 6,11 (s, 1 H), 5,72-5,54 (m, 2 H), 4,78-4,74 (m, 1 H), 4,64 (t, J= 4,1 Hz, 1 H), 4,61 (d, JU = 6,8 Hz, 2 H), 4,49 (d, J = 18,9 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 18,9 Hz, 1 H), 4,21-4,16 (m, 1 H), 3,74 (s, 2H), 3,16 (s, 2 H), 2,71-2,56 (m, 1 H), 2,30-2,20 (m, 1 H), 2,04-1,96 (m, 2 H), 1,70 (d, JU = 13,7 Hz, 1 H), 1,61-1,52 (m, 4 H), 1,49 (s, 3 H), 1,44-1,27 (m, 4 H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H) pom. (18,4aS,10aR)-N-[(1S,4aS,10aR)-6-(2-[(2-aminoacetamido)metóxi] acetamido)-1,4a-dimetil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octaidrofenantreno-1- carbonil]-6-hidróxi-1,4a-dimetil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octaidrofenan- treno-1-carboxamida (PIV) o e? Ou
[00273] A uma solução de agonista de LXR 7 (63 mg, 0,12 mmol, veja WO 2018/213082 A1) em DMF (5 mL) foram adicionados HATU (79 mg, 0,21 mmol) e DIPEA (54 mg, 0,44 mmol) em temperatura am- biente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos antes da adição de Intermediário 6a (42 mg, 0,11 mmol). À mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente 4 horas, que foi monitorada por LCMS. À mistura foi adicionada piperidina (0,2 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora até Fmoc ser totalmente removido, que foi monitorado por LCMS. A mistura foi diretamente purificada por HPLC preparativa para fornecer carga útil PIV (34 mg, 47% de produção) como um sólido branco. ESI m/z: 673 (M + 1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 9,54 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 8,85 (br s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,50 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 4,66 (d, J = 1,6 Hz, 2 H), 4,00 (s, 2 H), 3,14 (s, 2 H), 2,94-2,64 (m, 4 H), 2,35-2,32 (m, 1 H), 2,32-2,22 (m, 2 H), 2,22-2,09 (m, 4 H), 1,95-1,78 (m, 4 H), 1,68-1,52 (m, 4 H), 1,36-1,28 (m, 2 H), 1,28 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,20-1,09 (m, 2 H), 1,01 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H) pom. Síntese de Cargas Úteis PII-9 e PII-10 FIG. 2
[00274] Cargas úteis PII-9 e PII-10 foram sintetizadas de acordo com FIG. 2 e os seguintes procedimentos. 9H-Fluoren-9-ilmetil N-[2-(2-hidroxipirrolidin-1-11)-2-0x0etil] carba- mato (4G) mean
[00275] Seguindo o Procedimento Geral B para intermediário 4, composto cru 4G (50 mg, 53% de produção) foi obtido como um sólido branco. Nenhum intermediário de acetato foi obtido. ES| m/z: 389 (M + 23)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 7,90 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,47-7,37 (m, 3 H), 7,33 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 5,86 (br s, 1 H), 5,48 (d, J = 4,0 Hz, 0,25 H), 5,39 (d, J = 4,0 Hz, 0,75 H), 4,33-4,18 (m, 3 H), 3,96 (d, J = 6,0 Hz, 1,5 H), 3,75 (d, J = 6,0 Hz, 0,5 H), 3,59-3,33 (m, 1 H), 3,22-3,11 (m, 1 H), 2,00-1,59 (m, 4 H) pom. 9H-Fluoren-9-ilmetil N-[2-(2-hidroxipiperidin-1-i1)-2-0x0etil] carba-
mato (4H) imsenS E
O OH
[00276] Seguindo o Procedimento Geral B para intermediário 4, composto 4H (40 mg, 31% de produção) foi obtido após HPLC prepa- rativa como um sólido branco. Nenhum intermediário de acetato foi obtido. ES| m/z: 403 (M + 23)+. (18,28,A4R,88,98,118,128,13R)-8-(2-([1-(2-Aminoacetil)pirrolidin-2- ilJóxitacetil)-11-hidróxi-9,13-dimetil-6-propil-5,7-dioxapentaciclo [10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-16-ona (P1I-9) e F Hy at, in º 5 o
[00277] A uma solução de composto 4G (0,40 g, 1,1 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado clorotrimetilsilano (TMS-CI) (0,35 g, 3,3 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas até o álcool ser consumido, como monitorado por LCMS. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi dissolvido novamente em DCM (6 mL). À solução foram adicionados budesonida (0,94 g, 2,2 mmol) e DIPEA (0,28 g, 2,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambi- ente durante uma hora e monitorada por LCMS. A mistura resultante foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (O a 100% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (0,05%)) para fornecer Fmoc-P-GCII-9 (ESI| m/z: 801 (M + 23)+), que foi dissolvido em DMF (3 mL). À solução foi adicionada pi- peridina (0,12 g, 1,4 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora até Fmoc ser totalmente removido de acordo com LCMS. A solução de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa para fornecer carga útil PII-9 (0,10 g, 17% de produ- ção) como um sólido branco. ESI m/z: 579 (M + 23)+. 1H NMR (400
MHz, DMSOd6) à 7,34-7,29 (m, 1 H), 6,16 (dd, J= 104 e 1,6 Hz, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,52-4,99 (m, 2,3 H), 4,81-4,47 (m, 3 H), 4,35-4,15 (m, 1,7H), 3,47-3,36 (m, 2 H), 3,27-3,21 (m, 2 H), 2,30-2,28 (m, 1 H), 2,09- 1,88 (m, 4,7H), 1,84-1,66 (m, 5,7 H), 1,61-1,42 (m, 4,6 H), 1,38 (s, 3 H), 1,38-1,25 (m, 3 H), 1,00-0,91 (m, 2 H), 0,88-0,77 (m, 6 H) ppm. (18,28,4R,88,98,118,128,13R)-8-(2-([1-(2-Aminoacetil)piperidin-2- ilJóxitacetil)-11-hidróxi-9,13-dimetil-6-propil-5,7-dioxapentaciclo [10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-16-ona (PlII-10) No CR o Ha un 9 nd o
[00278] Seguindo um procedimento similar usado para PII-9, carga útil PII-10 (0,10 g, 20% de produção) foi obtida como um sólido branco. ES! m/z: 593 (M + 23)+. Benzil 2-([1-(2-([(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonilJaminojacetil) pir- rolidin-2-ilJóxi)acetato (5b)
E FmocHN O 2
[00279] A uma solução de composto 4J (0,30 g, 0,82 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionado clorotrimetilsilano (TMSCI) (0,27 g, 2,5 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante 3 horas, que foi monitorada por LCMS. A mistura resultante foi concentrada em vácuo e o resíduo foi diluído com DCM (25 mL). À so- lução foram adicionados glicolato de benzila (0,27 g, 1,6 mmol) e DI- PEA (0,21 g, 1,6 mmol), e a mistura de reação foi agitada em tempera- tura ambiente durante uma hora, que foi monitorada por LCMS. A mis- tura resultante foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida de fase reversa (0 a 100% de acetonitrila em bi-
carbonato de amônio aquoso (0,05%)) para fornecer composto 5b (0,11 g, 25% de produção, Pureza >99%; e 50 mg em Pureza de 75%) como um sólido branco. ESI m/z: 537,3 (M + Na)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 7,91-7,89 (m, 2 H), 7,74-7,69 (m, 2 H), 7,63-7,48 (m, 1 H), 7,42-7,25 (m, 9H), 5,51-5,09 (m, 2 H), 4,35-4,21 (m, 5 H), 4,00-3,77 (m, 2 H), 3,52-3,38 (m, 2 H), 3,30-3,18 (m, 1 H), 2,19-1,64 (m, 4 H) ppm. Ácido 2-([1-(2-([(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonilJaminoJacetil) pirro- lidin-2-ilJóxi-)acético (6b)
Q Fmocn “os
[00280] Auma solução de composto 5b (89 mg, 0,17 mmol) em me- tanol (3 mL) e THF (7 mL) foi adicionado paládio sobre carbono úmido (10% de Pd, 20 mg) sob nitrogênio. A mistura foi desgaseificada, pur- gada com hidrogênio, e agitada sob um balão de hidrogênio em tem- peratura ambiente durante 2 horas, que foi monitorada por LCMS. À mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concen- trado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida de fase reversa (0 a 100% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (0,05%)) para fornecer composto 6b (36 mg, 49% de produ- ção) como um sólido branco. ESI m/z: 447,1 (M + Na)+. Síntese de Ligantes-Cargas úteis Síntese de Ligantes-Cargas úteis L1-P-t
[00281] Ligantes-cargas úteis L1-PI, L1-PII-1, L1-PII-2, L1-PII-3, L1-PII-4, L1-PII-5, L1-PII-6, L1-PII-7, L1-PII-8, L1-PI1-11, L1-PII-12, L1-PII-9, L1-PI11-1, L19-PII11-1, e L1-PIII-A4, foram sintetizados de acor- do com FIG. 3 e os seguintes procedimentos; ligantes-cargas úteis L8- PII-1 e L2-PIII-1 foram sintetizados de acordo com FIG. 4 e os seguin- tes procedimentos. O Intermediário L-3b foi sintetizado de acordo com WO 2018/089373. Os ligantes vcPAB (CAS: 1497404-26-8), L-1a
(CAS: 1427004-19-0), e L-1b (CAS: 2101206-50-0) e L-1c (CAS: 1702356-19-1) foram comercialmente disponíveis. Síntese de Intermediário L-3a (FIG. 3) N-[(18)-1[(18S)-4-(Carbamoilamino)-1-([4-(hidroximetil)fenil] car- bamoil)butil]|carbamoil)-2-metilpropil]-1-[2-(ciclooct-2-in-1-ilóxi) acetamido]-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-amida (L-2a) ESA A x VOS q x
NONH
[00282] A uma solução de composto L-1a (0,17 g, 0,33 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados DIPEA (0,13 g, 1,0 mmol) e vcPAB (0,13 g, 0,34 mmol) sucessivamente, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora, que foi monitorada por LCMS. A mistura resultante foi diretamente purificada por cromatogra- fia rápida de fase reversa (0 a 80% de acetonitrila em água) para for- necer composto L-2a (0,18 g, 70% de produção) como óleo incolor. ES! m/z: 791,3 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 9,91 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,61 (t, J= 5,6 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,98 (t, J= 5,6 Hz, 1 H), 5,42 (s, 2 H), 5,10 (br s, 1 H), ), 4,43 (s, 2 H), 4,39-4,37 (m, 1 H), 4,30-4,21 (m, 2 H), 3,87 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 3,75(d, J = 14,8 Hz, 1 H), 3,62-3,58 (m, 2 H), 3,50-3,46 (m, 12 H), 3,43 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,27-3,22 (m, 2 H), 3,06-2,92 (m, 2 H), 2,41-2,32 (m, 2 H), 2,26- 2,05 (m, 3 H), 1,99-1,66 (m, 6 H), 1,62-1,55 (m, 3 H), 1,44-1,35 (m, 3 H), 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3 H) ppm. (4-[(2S)-5-(Carbamoilamino)-2-[(28)-2-(1-[2-(ciclooct-2-in-1-ilóxi) acetamido]-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-amido)-3-metilbuta- namido]pentanamido]fenil)metil 4-nitrofenil carbonato (L-3a)
o ri er EA a AA * Á - e
[00283] Uma suspensão de composto L-2a (80 mg, 0,10 mmol), DMAP (12 mg, 0,10 mmol) e DIPEA (26 mg, 0,20 mmol) em DMF seco (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos antes da adição de bis(4-nitrofenil) carbonato (61 mg, 0,20 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, que foi monitorada por LCMS. A mistura resultante foi diretamente purifica- da por cromatografia rápida de fase reversa (0 a 80% de acetonitrila em água) para fornecer composto L-3a (53 mg, 55% de produção) como um sólido branco. ESI m/z: 956,3 (M + H)+. Procedimento Geral para Ligantes-cargas úteis de vcPAB L1-PI, L1-PII-1, L1-P11-2, L1-PI1-3, L1-PII-4, L1-PI1-5, L1-PI1-6, L1-PI1-7, L1- PII-8, L1-PII-11, L1-PI1-12, L1-PII-9, L1-PII1-1, L19-PII1-1, e L1-PIII-4 (FIG. 3)
[00284] A uma solução de carga útil (1,0 equiv.) em DMF (5 a 10 mM) foram adicionados composto L-3a,b (1,0 equiv.), HOBt (0-0,05 equiv.) e DIPEA (2,0 equiv.), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, que foi monitorada por LCMS. A mistura re- sultante foi diretamente purificada por HPLC preparativa para fornecer ligantes-cargas úteis de vcPAB L1-PI, L1-PII-1, L1-PI1-2, L1-PII-3, L1- PII-4, L1-PII-5, L1-PII-6, L1-PI1-7, L1-PII-8, L1-PII-11, L1-PI1-12, L1- PII-9, L1-PIII-1, L19-PIII-1, e L1-PIII-4 (11 a 68% de produção; veja Tabela 3) como sólidos brancos. 14-[(28)-2-[(28)-2-[1-(4-(2-Azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4 (9),5,7,13,15-hexaen-10-in-2-il)-4-oxobutanamido)-3,6,9,12-tetrao- xapentadecan-15-amido]-3-metilbutanamido]-5-(carbamoilamino) pentanamido]fenil)metil N([((2-[(1R,28,10S,118,13R,14R,158,17S)- 1-fluoro-14,17-dihidróxi-2,13,15-trimetil-5-oxotetraciclo[8,7,0,02,7,
011,15]heptadeca-3,6-dien-14-i1]-2-o0x0etóxi)metil)carbamoil]metil) carbamato (L1-PI) O o Q& e
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[00285] “Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de vc PAB, iniciando de Carga útil Pl e composto L-3b, ligante-carga útil L1-PI (8,2 mg, 17% de produção) foi obtido como um sólido bran- co. ESI m/z: 710 (M/2 + 1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 10,01 (s, 1H), 8,72 (t, J= 6,7 Hz, 1 H), 8,14 (d, J=7,1 Hz, 1 H), 7,89 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,78 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,65-7,54 (m, 3 H), 7,54-7,42 (m, 4 H), 7,42-7,21 (m, 6 H), 6,22 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,05-5,96 (m, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 5,26 (s, 1 H), 5,06-4,90 (m, 4 H), 4,63-4,48 (m, 3 H), 4,44-4,31 (m, 1 H), 4,27-4,08 (m, 3 H), 3,66-3,54 (m, 4 H), 3,52-3,35 (m, 12H), 3,33-3,24 (m, 2 H), 3,14-2,84 (m, 4 H), 2,70-2,53 (m, 2 H), 2,48-1,88 (m, 10 H), 1,82-1,53 (m, 4 H), 1,48 (s, 3 H), 1,47-1,27 (m, 4 H), 1,23 (s, 2 H), 1,10-1,00 (m, 1 H), 0,87 (s, 3 H), 0,86 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,78 (d, J = 7,2 Hz, 3 H) pom. (4-[(28)-2-[(28)-2-[1-(4-[2-Azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4 (9),5,7,13,15-hexaen-10-in-2-il)-4-oxobutanamido)-3,6,9,12-tetra- oxapentadecan-15-amido]-3-metilbutanamido]-5-(carbamoilami- no)pentanamido]fenil)metil N-([((2-[(18,28,4R,8S,98,118,128,13R)- 11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0,
02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-i1]-2-0x0etóxi)metil)carbamoil] metil)carbamato (L1-PII-1)
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[00286] Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de vcPAB;, iniciando de Carga útil PIl-1 e composto L-3b, ligante-carga útil L1-PII-1 (5,0 mg, 11% de produção) foi obtido como um sólido branco. ESI| m/z: 729 (M/2 + 1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 10,00 (s, 1 H), 8,70-8,60 (m, 1 H), 8,20-8,10 (m, 1 H), 7,90-7,50 (m, 5 H), 7,50-7,20 (m, 10 H), 6,15-6,10 (m, 1 H), 6,05-6,00 (m, 1 H), 5,95 (s, 1H), 5,50 (s, 2 H), 5,05-5,00 (m, 3 H), 4,80-4,30 (m, 8H), 3,60-3,55 (m, 4 H), 3,50-3,45 (m, 14H), 3,40-3,30 (m, 4 H), 3,10-2,80 (m, 4 H), 2,60- 2,55 (m, 1 H), 2,40-2,20 (m, 5 H), 2,00-1,90 (m, 4 H), 1,80-1,60 (m, 4 H), 1,60-1,50 (m, 5 H), 1,40-1,30 (m, 8 H), 1,00-0,80 (m, 14 H) ppm. (4-[(28)-2-[(28)-2-[1-(4-[2-Azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4 (9),5,7,13,15-hexaen-10-in-2-il)-4-oxobutanamido)-3,6,9,12-tetrao- xapentadecan-15-amido]-3-metilbutanamido]-5-(carbamoilamino) pentanamido]fenil)metil — N-[(([((2-[(18,2S,4R,8S,98,118,128,13R)- 11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0, 02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-i1]-2-0x0etóxi)metil)carbamoil] metil)carbamoil)metil]|carbamato (L1-P11-2)
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[00287] Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de vcPAB, iniciando de Carga útil PIl-2 e composto L-3b, ligante-carga útil L1-PII-2 (1,0 mg, 18% de produção) foi obtido como um sólido branco. ESI m/z: 1041 (M — Bud)+, 736 (M/2 + 1)+, 521 [(M — Bud)/2]+. 1H NMIR (400 MHz, DMSOd6) à 9,95 (s, 1 H), 8,60-8,55 (m, 1 H), 8,00 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 7,75-7,70 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,65-7,20 (m, 15 H), 6,05-6,00 (m, 1 H), 5,90-5,85 (m, 1 H), 5,80 (s, 1 H), 5,380 (s, 2H), 5,10-4,60 (m, 4 H), 4,55-4,10 (m, 11H), 3,90-3,85 (m, 2 H), 3,50-3,45 (m, 4 H), 3,40-3,30 (m, 14 H), 3,20-3,15 (m, 2 H), 3,00-2,80 (m, 3 H), 2,50-2,45 (m, 2 H), 2,30-2,10 (m, 3 H), 2,00-1,80 (m, 4 H), 1,75-1,50 (m, 4 H), 1,45-1,25 (m, 5 H), 1,20-1,05 (m, 6 H), 1,05-1,00 (m, 3 H), 0,85-0,75 (m, 12 H) ppm. (4-[(28)-2-[(28)-2-[1-(4-[2-Azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4 (9),5,7,13,15-hexaen-10-in-2-il)-4-oxobutanamido)-3,6,9,12-tetrao- xapentadecan-15-amido]-3-metilbutanamido]-5-(carbamoilamino) pentanamido]fenil)metil N-([(1-(2-[(18,2S,4R,8S,98,118,128,13R)- 11-hidróxi-9,13-dimetil-16-o0x0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0, 02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-i1]-2-0x0etóxil)propil)carbamo- illmetil)carbamato (L1-P11-3)
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[00288] Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de vcPAB;, iniciando de Carga útil PIl-3 e composto L-3b, ligante-carga útil L1-PII-3 (0,10 g, 47% de produção) foi obtido como um sólido branco. ESI| m/z: 774 (M/2 + 1)+, 1116,5 (M — Bud)+, 558,9 [(M- Bud)/2]+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 9,96 (s, 1 H), 8,93-8,91 (m, 1H), 8,11 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,87 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,75 (t, J= 4,8 Hz, 1 H), 7,69-7,45 (m, 9 H), 7,39-7,26 (m, 9 H), 7,24-7,16 (m, 3 H), 6,16 (d, J = 10,0Hz, 1 H), 5,97-5,92 (m, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 5,17-5,01 (m, 2 H), 4,91-4,82 (m, 2 H), 4,73-4,54 (m, 5 H), 4,49-4,13 (m, 6 H), 3,62-3,57 (m, 3 H), 3,47-3,45 (m, 13 H), 3,11-2,92 (m, 5 H), 2,78-2,72 (m, 1 H), 2,40-2,20 (m, 4 H), 2,07-1,94 (m, 3 H), 1,80-1,67 (m, 4 H), 1,60-1,51 (m, 4 H), 1,43-1,24 (m, 9 H), 0,99-0,82 (m, 15 H) pom. (4-[(28)-2-[(28)-2-[1-(4-[2-Azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4 (9),5,7,13,15-hexaen-10-in-2-il)-4-oxobutanamido)-3,6,9,12-tetrao- xapentadecan-15-amido]-3-metilbutanamido]-5-(carbamoilamino) pentanamido]fenil)metil — N-[(([((2-[(18,2S,4R,8S,98,118,128,13R)- 11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0, 02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-i1]-2-0x0etóxi)metil)carbamoil] metil)carbamoil)metil]|carbamato (L1-P11-4)
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[00289] “Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de vcPAB;, iniciando de Carga útil PIIl-4 e composto L-3b, ligante-carga útil L1-PII-4 (45 mg, 68% de produção) foi obtido como um sólido branco. ESI m/z: 757,5 (M/2 + 1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 9,99 (s, 1 H), 8,69-8,65 (m, 1 H), 8,23-8,20 (m, 1 H), 8,13 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,76 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,68-7,67 (m, 1 H), 7,62-7,58 (m, 3 H), 7,51-7,42 (m, 4 H), 7,39-7,28 (m, 6 H), 6,17-6,15 (m, 1 H), 5,97 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 541 (s, 2H), 5,16 (t, JU = 5,5 Hz, 0,5 H), 5,04-5,01 (m, 1,5 H), 4,96 (s, 2 H), 4,73-4,71 (m, 1,5 H), 4,61-4,58 (m, 2,5 H), 4,49 (t, J = 19,0 Hz, 1 H), 4,40-4,35 (m, 1 H), 4,30-4,28 (m, 1 H), 4,24-4,14 (m, 2 H), 3,72 (d, J= 5,5 Hz, 2 H), 3,67 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,62-3,56 (m, 3 H), 3,47-3,45 (m, 10 H), 3,44-3,43 (m, 2 H), 3,31-3,28 (m, 3 H), 3,10-3,05 (m, 2 H), 3,04-3,00 (m, 1 H), 2,97-2,90 (m, 1 H), 2,60-2,54 (m, 1 H), 2,47-2,44 (m, 1 H), 2,39-2,34 (m, 1 H), 2,30-2,20 (m, 2 H), 2,08-1,94 (m, 4 H), 1,78-1,66 (m, 4 H), 1,59-1,49 (m, 5 H), 1,45-1,39 (m, 2 H), 1,37 (d, J= 3,0 Hz, 3 H), 1,35-1,30 (m, 2 H), 1,28-1,21 (m, 2 H), 0,99-0,91 (m, 1 H), 0,86- 0,80 (m, 12 H) ppm. 14-[(28)-2-[(28)-2-[1-(4-(2-Azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4 (9),5,7,13,15-hexaen-10-in-2-il)-4-oxobutanamido)-3,6,9,12-tetrao- xapentadecan-15-amido]-3-metilbutanamido]-5-(carbamoilamino)
pentanamido]fenil)metil — N-[(([((2-[(18,2S,4R,8S,98,118,128,13R)- 11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0, 02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-11]-2-0x0etóxi)metil)carbamo- il]lmetil)carbamoil)metil|carbamato (L1-Pl11-5) 7 o ; E o o o AX | 1RO- IEREO Apito H o H Au
[00290] “Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de vcPAB;, iniciando de Carga útil PIIl-5 e composto L-3b, ligante-carga útil L1-PII-5 (4 mg, 25% de produção) foi obtido como um sólido bran- co. ESI| m/z: 771,5 (M/2 + 1)+, 556,3 [(M — Bud)]+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 9,99 (s, 1 H), 8,79-8,63 (m, 1 H), 8,13 (d, J=7,4Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,77 (t J= 5,6 Hz, 1 H), 7,71-7,54 (m, 4 H), 7,54-7,42 (m, 3 H), 7,42-7,21 (m, 7 H), 6,16 (d, J=10,1 Hz, 1 H), 5,99 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 542 (s, 2H), 5,24-4,87 (m, 4 H), 4,80-4,00 (m, 11 H), 3,66-3,54 (m, 3 H), 3,53-3,41 (m, 12 H), 3,32-3,27 (m, 2 H), 3,13-2,87 (m, 4 H), 2,68-2,45 (m, 2 H), 2,42-2,17 (m, 4 H), 2,08 (s, 1 H), 2,05-1,90 (m, 4 H), 1,83-1,64 (m, 4 H), 1,64-1,39 (m, 7 H), 1,377 (s, 1,8 H), 1,371 (s, 1,2 H), 1,36-1,26 (m, 2H), 1,23 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 1,19 (d, JU = 7,0 Hz, 3 H), 1,12-0,89 (m, 2H), 1,12-0,91 (m, 12 H) pom. (4-[(28)-2-[(28)-2-[1-(4-[2-Azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca- 1(12),4(9),5,7,13,15-hexaen-10-in-2-il)-4-oxobutanamido)-3,6,9,12-
tetraoxapentadecan-15-amido]-3-metilbutanamido]-5-(carbamoila- mino)pentanamido]fenil)metil N-f[(1-(2-[(18,28,4R,8S,98,118S,12S, 13R)-11-hidróxi-9,13-dimetil-16-ox0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo [10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-i1]-2-0x0etóxilpropil) carbamoil]metil)carbamato (L1-PI1-6)
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[00291] Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de vcPAB;, iniciando de Carga útil PII-6 e composto L-3b, ligante-carga útil L1-PII-6 (20 mg, 50% de produção) foi obtido como um sólido branco. ESI m/z: 1055 (M - Bud)+, 528 [(M - Bud)/2]+, 1H NMR (500 MHz, DMSOd6) à 9,98 (s, 1 H), 8,31-8,19 (m, 1 H), 8,11 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,75 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,68 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,63-7,55 (m, 3 H), 7,52-7,43 (m, 3 H), 7,43-7,32 (m, 3 H), 7,32-7,21 (m, 4 H), 6,15 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 5,97 (t, J= 5,6 Hz, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 5,20-4,88 (m, 5 H), 4,75-4,08 (m, 7 H), 3,70-3,53 (m, 5 H), 3,51-3,40 (m, 12 H), 3,30-3,27 (m, 2 H), 3,13-2,89 (m, 4 H), 2,65-2,53 (m, 1 H), 2,47-2,43 (m, 1 H), 2,41-2,18 (m, 4 H), 2,04-1,97 (m, 4 H), 1,80-1,64 (m, 5 H), 1,63-1,47 (m, 6 H), 1,47-1,21 (m, 8 H), 1,11-0,90 (m, 2 H), 0,89-0,76 (m, 15 H) ppm. (4-[(28)-2-[(28)-2-[1-(4-[2-Azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4 (9),5,7,13,15-hexaen-10-in-2-il)-4-oxobutanamido)-3,6,9,12-tetrao-
xapentadecan-15-amido]-3-metilbutanamido]-5-(carbamoilamino) pentanamido]fenil)metil N-([(1-(2-[(18,2S,4R,8S,98,118,128,13R)- 11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0, 02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-11]-2-0x0etóxi)-2-feniletil)carba- moil]metil)carbamato (L1-P11-7) &
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[00292] “Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de vcPAB;, iniciando de Carga útil PIl-7 e composto L-3b, ligante-carga útil L1-PIIl-7 (25 mg, 33% de produção) foi obtido como um sólido branco. ESI m/z: 1116,5 (M — Bud)+. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6) à 9,98 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,75 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,64-7,55 (m, 3 H), 7,53-7,42 (m, 3 H), 7,41-7,31 (m, 3 H), 7,31-7,14 (m, 9 H), 6,14 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 5,97 (br s, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 5,41 (s, 2 H), 5,381-5,21 (m, 1 H), 5,18-5,11 (m, 0,5 H), 5,05-5,00 (m, 1,5 H), 4,99-4,89 (m, 2 H), 4,76-4,63 (m, 1 H), 4,59-4,47 (m, 2 H), 4,38 (m, 1 H), 4,31-4,13 (m, 3 H), 3,67-3,54 (m, 3 H), 3,51-3,40 (m, 12 H), 3,33- 3,25 (m, 2 H), 3,13-2,83 (m, 6 H), 2,65-2,54 (m, 1 H), 2,41-2,18 (m, 5 H), 2,10-1,91 (m, 4 H), 1,80-1,64 (m, 4 H), 1,63-1,20 (m, 15 H), 1,11- 0,89 (m, 2 H), 0,88-0,76 (m, 12 H) ppm. (4-[(28)-2-[(28)-2-[1-(4-[2-Azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4 (9),5,7,13,15-hexaen-10-in-2-il)-4-oxobutanamido)-3,6,9,12-tetrao-
xapentadecan-15-amido]-3-metilbutanamido]-5-(carbamoilamino) pentanamido]fenil)metil N-f[((2-[(18,2S8,4R,8S,98,118,128,13R)-11- hidróxi-9,13-dimetil-16-ox0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0,02, 9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-il]-2-0x0etóxi)metil)(metil) carba- moil]metil)carbamato (L1-P11I-8) As, YZ oO 3 5; |
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[00293] Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de vcPAB;, iniciando de Carga útil PII-8 e composto L-3b, ligante-carga útil L1-PII-8 (60 mg, 44% de produção) foi obtido como um sólido branco. ESI| m/z: 736 (M/2 + 1)+. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6) à 10,00 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=7,1 Hz, 1 H), 7,64-7,54 (m, 3 H), 7,52- 7,42 (m, 3 H), 7,40-7,18 (m, 5 H), 6,19-6,12 (m, 1 H), 6,00 (t, J= 5,1 Hz, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,41 (s, 2 H), 5,20-5,13 (m, 0,5 H), 5,08-4,99 (m, 1,5 H), 4,96 (s, 2 H), 4,85-4,08 (m, 10 H), 4,02-3,95 (m, 1 H), 3,92- 3,85 (m, 1 H), 3,64-3,54 (m, 3 H), 3,51-3,40 (m, 12 H), 3,33-3,27 (m, 2 H), 2,91-2,86 (m, 5 H), 2,90 (s, 2 H), 2,65-2,53 (m, 1 H), 2,47-2,42 (m, 1 H), 2,41-2,32 (m, 1 H), 2,32-2,19 (m, 2 H), 2,13-1,91 (m, 4 H), 1,81- 1,65 (m, 5 H), 1,63-1,47 (m, 5 H), 1,46-1,40 (m, 2 H), 1,38 (s, 3 H), 1,36-1,21 (m, 4 H), 1,15-0,90 (m, 2 H), 0,89-0,77 (m, 12 H) pom. (4-[(28)-2-[(28)-2-[1-(4-[2-Azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4 (9),5,7,13,15-hexaen-10-in-2-il)-4-oxobutanamido)-3,6,9,12-tetrao- xapentadecan-15-amido]-3-metilbutanamido]-5-(carbamoilamino)
pentanamido]fenil)metil — N-[(1S)-1-[((2-[(18,2S8,4R,8S,98,118S,12S, 13R)-11-hidróxi-9,13-dimetil-16-ox0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo [10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-i1]-2-0x0etóxi)metil) (metil)carbamoil]Jetil]|carbamato (L1-Pl1-11) q S ; = DANA
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[00294] “Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de vcPAB, iniciando de Carga útil PIl-11 e composto L-3b, ligante- carga útil L1-PII-11 (50 mg, 61% de produção) foi obtido como um só- lido branco. ESI m/z: 743 (M/2 + 1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 9,98 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,87 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,76 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,80-7,74 (m, 1 H), 7,71-7,66 (m, 1 H), 7,64-7,54 (m, 3 H), 7,53-7,43 (m, 3 H), 7,40-7,24 (m, 6 H), 6,15 (d, J = 13,2Hz, 1 H), 5,97 (t, J = 5,6 Hz, 1 H),5,92 (s, 1 H), 5,41 (s, 2 H), 5,20-4,83 (m, 5H), 4,78-4,68 (m, 2 H), 4,67-4,50 (m, 2 H), 4,49-4,34 (m, 2 H), 4,33-4,12 (m, 3 H), 3,67-3,55 (m, 3 H), 3,52-3,41 (m, 12 H), 3,31-3,27 (m, 2H), 3,12-2,84 (m, 7 H), 2,62-2,53 (m, 2 H), 2,47-2,43 (m, 1 H), 2,41-2,34 (m, 1 H), 2,33-2,19 (m, 2 H), 2,11-1,91 (m, 4 H), 1,82-1,67 (m, 4 H), 1,63-1,49 (m, 4 H), 1,47-1,40 (m, 2 H), 1,39-1,35 (m, 3 H), 1,25-1,15 (m, 4 H), 1,01-0,89 (m, 2 H), 0,89-0,79 (m, 12 H) ppm. (4-[(28)-2-[(28)-2-[1-(4-[2-Azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4 (9),5,7,13,15-hexaen-10-in-2-il)-4-oxobutanamido)-3,6,9,12-tetrao- xapentadecan-15-amido]-3-metilbutanamido]-5-(carbamoilamino)
pentanamido]fenil)metil — N-[1-((2-[(18,2S,4R,8S,98,118,128,13R)- 11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0, 02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-11]-2-0x0etóxi)metil)-2-oxopipe- ridin-3-il]|carbamato (L1-PI1-12) Qu + NM a (CD o DS o É nu
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[00295] “Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de vcPAB, iniciando de Carga útil PIl-12 e composto L-3b, ligante- carga útil L1-PII-12 (5,0 mg, 19% de produção) foi obtido como um só- lido branco. ESI m/z: 749 (M/2 + 1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 9,99 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,79- 7,74 (m, 1 H), 7,69-7,67 (m, 1 H), 7,63-7,58 (m, 3 H), 7,51-7,25 (m, 9 H), 6,17-6,14 (m, 1 H), 6,00-5,97 (m, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,41 (s, 2H), 5,33-5,15 (m, 1 H), 5,04-5,01 (m, 1 H), 4,95-4,47 (m, 7 H), 4,40-4,18 (m, 4 H), 4,00-3,93 (m, 1 H), 3,62-3,56 (m, 3 H), 3,47-3,42 (m, 11 H), 3,32-3,26 (m, 5 H), 3,12-2,93 (m, 4 H), 2,62-2,55 (m, 1 H), 2,50-2,20 (m, 4 H), 2,02-1,68 (m, 13 H), 1,60-1,28 (m, 14 H), 0,99-0,90 (m, 2 H), 0,86-0,81 (m, 12 H) ppm. (4-[(28)-2-[(28)-2-[1-(4-[2-Azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4 (9),5,7,13,15-hexaen-10-in-2-il)-4-oxobutanamido)-3,6,9,12-tetrao- xapentadecan-15-amido]-3-metilbutanamido]-5-(carbamoilamino) pentanamido]fenil)metil N-[2-(2-(2-[(18,2S,4R,8S,98,118,128,13R)- 11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0,
02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-11]-2-0x0etóxilpirrolidin-1-i1)-2- oxoetiljcarbamato (L1-PII-9) CS o n SEA.
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[00296] Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de vcPAB;, iniciando de Carga útil PII-9 e composto L-3b, ligante-carga útil L1-PII-9 (42 mg, 44% de produção) foi obtido como um sólido branco. ESI| m/z: 1066 (M - Bud)+, 534 [(M-Bud)/2]+. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6) à 10,04 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,76 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,64- 7,56 (m, 3 H), 7,53-7,43 (m, 3 H), 7,40-7,23 (m, 7 H), 6,18-6,16 (m, 1 H), 6,03-6,02 (m, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,42 (s, 2 H), 5,382 (s, 1 H), 5,04- 4,94 (m, 4 H), 4,74-4,50 (m, 4 H), 4,38-4,37 (m, 1 H), 4,29-4,21 (m, 3 H), 3,79-3,78 (m, 1 H), 3,62-3,55 (m, 3 H), 3,47-3,45 (m, 12 H), 3,31- 3,19 (m, 2 H), 3,10-2,93 (m, 4 H), 2,64-2,54 (m, 1 H), 2,48-2,45 (m, 1 H), 2,40-2,20 (m, 2 H), 2,11-1,88 (m, 7 H), 1,85-1,64 (m, 7 H), 1,60- 1,40 (m, 8 H), 1,38 (s, 3 H), 1,36-1,19 (m, 4 H), 1,00-0,91 (m, 2 H), 0,89-0,75 (m, 12 H) ppm. (4-[(28)-2-[(28)-2-[1-(4-[2-Azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4 (9),5,7,13,15-hexaen-10-in-2-il)-4-oxobutanamido)-3,6,9,12-tetrao- xapentadecan-15-amido]-3-metilbutanamido]-5-(carbamoilamino) pentanamido]fenil)metil N-[2-(2-(2-[(18,2S,4R,8S,98,118,128,13R)- 11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0, 02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-il]-2-0x0etóxilpiperidin-1-i1)-2-
oxoetilJcarbamato (L1-PI1-10)
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[00297] Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de vcPAB, iniciando de Carga útil PII-10 e composto L-3b, ligante- carga útil L1-PII-10 (50 mg, 50% de produção) foi obtido como um só- lido branco. ESI m/z: 1080 (M - Bud)+, 541 [(M-Bud)/2]+. 14-[(28)-2-[(28)-2-[1-(4-(2-Azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4 (9),5,7,13,15-hexaen-10-in-2-il)-4-oxobutanamido)-3,6,9,12-tetrao- xapentadecan-15-amido]-3-metilbutanamido]-5-(carbamoilamino) pentanamido]fenil)metil N([((2-[(18,28,4R,8S8,98,118,12R,138,19S) -12,19-difluoro-11-hidróxi-9,13-dimetil-16-o0x0-6-propil-5,7-dioxa- pentaciclo[10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-11]-2-0x0e- tóxi)metil)carbamoil]metil)carbamato (L1-Pl11-1) K | 9
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[00298] Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de vcPAB, iniciando de Carga útil PIIl-1 e composto L-3b, ligante- carga útil L1-PIII-1 (23 mg, 58% de produção) foi obtido como um sóli- do branco. ESI m/z: 747 (M/2 + 1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 10,08 (s, 1 H), 8,83-8,71 (m, 1 H), 8,15 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,78 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,65- 7,55 (m, 3 H), 7,52-7,44 (m, 4 H), 7,41-7,22 (m, 6 H), 6,29 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 6,11 (s, 1 H), 5,99 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 5,73-5,36 (m, 4 H), 5,22-4,93 (m, 3 H), 4,78-4,45 (m, 4 H), 4,42-4,33 (m, 1 H), 4,28-4,14 (m, 3 H), 3,67-3,54 (m, 5 H), 3,52-3,41 (m, 12 H), 3,29 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,18-2,89 (m, 4 H), 2,72-2,42 (m, 3 H), 2,42-2,18 (m, 4 H), 2,10- 1,89 (m, 4 H), 1,82-1,65 (m, 3 H), 1,63-1,51 (m, 4 H), 1,48 (s, 3 H), 1,47-1,19 (m, 6 H), 0,90-0,75 (m, 12 H) pom. (4-[(28)-2-[(28)-2-Amino-3-metilbutanamido]-5-(carbamoilamino) pentanamido]fenil)metil N([((2-[(18,28,4R,8S8,98,118,12R,138,19S) -12,19-difluoro-11-hidróxi-9,13-dimetil-16-o0x0-6-propil-5,7-dioxa- pentaciclo[10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-il]-2-0x0etó- xi)metil)carbamoil]metil)<carbamato
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[00299] A uma solução de Fmoc-vcPAB-PNP (L-4) (60 mg, 78 pmol) em DMF (2 mL) foram adicionados carga útil PIIIl-1 (44 mg, 80 upmol) e DIPEA (31 mg, 0,24 mmol), e a mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 2 horas, que foi monitorada por LCMS. À mis- tura resultante foi adicionada piperidina (34 mg, 0,40 mmol), e a mistu- ra foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora até Fmoc ser totalmente removido, que foi monitorado por LCMS. A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia rápida de fase re-
versa (O a 100% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (0,05%)) para fornecer composto L-5 (45 mg, 60% de produção) como um sólido amarelo. ES| m/z: 958 (M + 1)+. (1R,8S,9R)-Biciclo[6,1,0]non-4-in-9-ilmetil — N-(14-([(1S)-14[(1S)-4- (carbamoilamino)-1-[(4-([(([((2-[(18,28,4R,88,98,118,12R,138,19S)- 12,19-difluoro-11-hidróxi-9,13-dimetil-16-o0x0-6-propil-5,7-dioxa- pentaciclo[10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-11]-2-0x0e- tóxi) metil)carbamoil]metil)carbamoil)óxi]lmetil)fenil)carbamoil] butila|carbamoil)-2-metilpropil]carbamoil)-3,6,9,12-tetraoxatetra- decan-1-il)carbamato (L19-PII1-1) t “o (OM: o Ád F é. O sº Lo AAA, o N o
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[00300] A uma solução de composto L-5 (30 mg, 31 umol) em DMF (2 mL) foram adicionados composto L-1c (34 mg, 63 umol) e DIPEA (12 mg, 93 umol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, que foi monitorada por LCMS. A mistura resultante foi diretamente purificada por cromatografia rápida de fase reversa (O a 100% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (0,05%)) para fornecer ligante-carga útil L19-PIII-1 (8,0 mg, 14% de produção) como um sólido branco. ESI m/z: 691 (M/2 + 1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 10,00 (s, 1 H), 8,75 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,14 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 84 Hz, 1 H), 7,60 (d, J= 84 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,31-7,25 (m, 3 H), 7,12-7,09 (m, 1 H), 6,29 (dd, J = 10,4 e 1,6 Hz, 1 H), 6,11 (s, 1 H), 5,99-5,97 (m, 1 H), 5,72-5,56
(m, 1 H), 5,48-5,46 (m, 1 H), 5,42 (s, 2 H), 4,96 (s, 2 H), 4,76-4,75 (m, 1 H), 4,67-4,49 (m, 4 H), 4,41-4,36 (m, 1 H), 4,27-4,19 (m, 3 H), 4,04- 4,02 (m, 2 H), 3,67-3,56 (m, 4 H), 3,50-3,45 (m, 12 H), 3,41-3,38 (m, 2 H), 3,14-3,09 (m, 2 H), 3,05-2,92 (m, 2 H), 2,43-2,33 (m, 1 H), 2,27- 2,13 (m, 7 H), 2,07-1,94 (m, 3 H), 1,72-1,69 (m, 2 H), 1,59-1,22 (m, 17 H), 0,87-0,82 (m, 15 H) pom. (4-[(28)-2-[(28)-2-[1-(4-[2-Azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4 (9),5,7,13,15-hexaen-10-in-2-il)-4-oxobutanamido)-3,6,9,12-tetra- oxapentadecan-15-amido]-3-metilbutanamido]-5-(carbamoilamino) pentanamido]fenil)metil N-[(([(12-[(18,28,4R,88,98,118,12R,13S, 198)-12,19-difluoro-11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7-dio- xapentaciclo[10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-11]-2-0x0e- tóxi)metil)carbamoil]metil)carbamoil)metil]|carbamato (L1-PII1-4) é
SST YZ oO ? À y Ss x RA V “HH IA O ' “ o H o SF nd Tt Am i
[00301] Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de vcPAB, iniciando de Carga útil PIII-4 e composto L-3b, ligante- carga útil L1-PIII-4 (30 mg, 43% de produção) foi obtido como um sóli- do branco. ESI m/z: 775 (M/2 + 1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 10,00 (s, 1 H), 8,71-8,64 (m, 1 H), 8,26-8,20 (m, 1 H), 8,13 (d, J=7,0 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,79-7,73 (m, 1 H), 7,68 (d, J= 7,5 Hz, 1 H), 7,64-7,57 (m, 3 H), 7,53-7,43 (m, 4 H), 7,39-7,33 (m, 2 H), 7,32-7,25 (m, 4 H), 6,29 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,11 (s, 1 H), 6,01-5,95
(m, 1 H), 5,72-5,66 (m, 0,5 H), 5,60-5,53 (m, 0,5 H), 5,48 (s, 1 H), 5,42 (s, 2 H), 5,03 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 4,75 (s, 1 H), 4,67- 4,57 (m, 3 H), 4,50 (d, J = 18,7 Hz, 1 H), 4,41-4,34 (m, 1 H), 4,28-4,17 (m, 3 H), 3,72 (d, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,67 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,64-3,56 (m, 3 H), 3,52-3,41 (m, 13 H), 3,31-3,28 (m, 2 H), 3,12-2,93 (m, 4 H), 2,63-2,57 (m, 1 H), 2,41-2,36 (m, 1 H), 2,28-2,20 (m, 2 H), 2,06-1,93 (m, 4 H), 1,80-1,65 (m, 3 H), 1,62-1,51 (m, 4 H), 1,48 (s, 3 H), 1,47- 1,20 (m, 7 H), 0,95-0,75 (m, 12 H) pom. 14-[(28)-2-[(28)-2-[1-(4-(2-Azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4 (9),5,7,13,15-hexaen-10-in-2-il)-4-oxobutanamido)-3,6,9,12-tetra- oxapentadecan-15-amido]-3-metilbutanamido]-5-(carbamoilami- no)pentanamido]fenil)metil N-(([(f[(4bS,8S,8aR)-8-[[(1S,4aS,10aR)- 6-hidróxi-1,4a-dimetil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octaidrofenantreno-1- carbonil]carbamoil)-4b,8-dimetil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octaidrofe- nantren-3-il]|carbamoil)metóxi)metil]|carbamoil)metil)carbamato (L1-PIV) 8 NA) q
GT
É É a nu o no 9 no H
[00302] “Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de vcPAB, iniciando de Carga útil PIV e composto L-3b, ligante-carga útil L1-PIV (20 mg, 53% de produção) foi obtido como um sólido bran- co. ESI m/z: 807 (M/2 + 1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 10,00 (s, 1H), 9,53 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 8,92-8,83 (m, 1 H), 8,19-8,07 (m, 2 H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,77 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,68 (d, J= 6,0
Hz, 1 H), 7,64-7,56 (m, 4 H), 7,53-7,25 (m, 9 H), 6,96 (d, JU = 8,5 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,50 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,02-5,94 (m, 1 H), 5,42 (s, 2 H), 5,02 (d, J = 14 Hz, 1 H), 4,95 (s, 2H), 4,65 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 4,43-4,32 (m, 1 H), 4,26-4,19 (m, 1 H), 4,00 (s, 2 H), 3,70-3,54 (m, 5 H), 3,50-3,41 (m, 12 H), 3,31-3,26 (m, 1 H), 3,13-2,54 (m, 8 H), 2,41-2,08 (m, 11 H), 2,06-1,52 (m, 14 H), 1,47-1,08 (m, 12 H), 1,00 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,86 (d, JU = 6,8 Hz, 3 H), 0,82 (d, J=6,8 Hz, 3 H) pom. Síntese de Ligante-Carga útil L2-PIII-1
[00303] Ligante-carga útil L8-PIIl-1 e L2-PIIIl-1 foram sintetizados de acordo com FIG. 4 e os seguintes procedimentos. Metil — (48)-4-amino-4-([(1S)-1x[(1S)-4-(carbamoilamino)-1-([4-(hi- droximetil)fenil]|carbamoil)butila]|carbamoil)-2-metilpropil]carba- moil)butanoato (L-7) IL LO" 2 Ç o Lo NO NH
[00304] A uma solução de composto L-6 (26 mg, 0,10 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados HATU (38 mg, 0,10 mmol) e DIPEA (26 mg, 0,20 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura am- biente durante 10 minutos antes da adição de vcPAB (38 mg, 0,10 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 ho- ras, e monitorada por LCMS. A mistura resultante foi submetida à HPLC preparativa para fornecer Boc-L-7 impuro (ESI m/z: 623 (M + 1)+), que foi dissolvido em DCM (3 mL). À solução foi adicionado TFA (0,3 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas até Boc ser totalmente removido de acordo com LCMS. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em metanol (2 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por
HPLC preparativa para fornecer composto L-7 (23 mg, 43% de produ- ção) como óleo incolor. ESI m/z: 523 (M + 1)+. Metil / (48)-4-([(1S)-14[(1S)-4-(carbamoilamino)-1-([4-(hidroximetil) fenil|carbamoil)butilaJcarbamoil)-2-metilpropil]carbamoil)-4-(1-[2- (ciclooct-2-in-1-ilóxi)>acetamido]-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15- amidobutanoato (L-8a) Oto AAA o “ o o O o o To NONE
[00305] A uma solução de composto L-7 (0,10 g, 0,419 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados composto L-1a (0,10 mg, 0,19 mmol) e DIPEA (49 mg, 0,38 mmol), e a mistura de reação foi agitada em tem- peratura ambiente durante 4 horas, que foi monitorada por LCMS. À mistura resultante foi diretamente purificada por HPLC preparativa pa- ra fornecer composto L-8a (0,11 g, 63% de produção) como um sólido branco. ESI m/z: 934 (M + 1)+. Metil (48)-4-([(1S)-14[(1S)-4-(carbamoilamino)-1-[(4-f[(f[(62-[(1S,2S, 4R,88,98,118,128,13R)-11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7- dioxapentaciclo[10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-i1]-2- oxoetóxi)metil)carbamoil]metil)carbamoil)óxi]lmetilYfenil)carbamo- il]butilajcarbamoil)-2-metilpropil]Jcarbamoil)-4-(1-[2-(ciclooct-2-in- 1-ilóxi)>acetamido]-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-amido) butano- ato (L-10a)
MD Ao
E ç o o ertasaRO-: ATA SA 5
[00306] A uma solução de composto L-8a (0,10 g, 0,11 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados cloroformiato de 4-nitrofenila (24 mg, 0,12 mmol) e DIPEA (70 mg, 54 mmol). A mistura de reação foi agita- da em temperatura ambiente durante 4 horas, que foi monitorada por LCMS. A solução contendo composto L-9a foi usada para a etapa se- guinte diretamente. ESI| m/z: 550,5 (M/2 + 1)+. A esta solução (0,50 mL) foram adicionados PII-1 (9,5 mg, 18 umol) e DIPEA (4,7 mg, 36 upmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante 4 horas, que foi monitorada por LCMS. A mistura foi purificada por HPLC preparativa para fornecer composto L-10a (14 mg, 76% de produção) como um sólido branco. ESI m/z: 1499 (M + 23)+. ácido — (4S)-4X[(1S)-1[(1S)-4-(carbamoilamino)-1-[(4-[[(f[(62-I(1S, 2S8,4AR,8S,98,118,128,13R)-11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil- 5,7-dioxapentaciclo[10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-il]- 2-0x0etóxi)metil)carbamoil]metil)carbamoil)óxi]lmetil)fenil) car- bamoil]butila]|carbamoil)-2-metilpropil]carbamoil)-4-(1-[2-(ciclooct- 2-in-1-ilóxi)>acetamido]-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-amido) bu- tanoico (L8-PlIl-1)
ON Ao 2 Ss Y H ç À ERRO Ia LONA o x o Ç o Ho “o NO NH
[00307] A uma solução de composto L-10a (30 mg, 20 umol) em dioxano (0,6 mL) e água (0,2 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (3,0 mg, 0,12 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, que foi monitorada por LCMS. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer L8-PIl-1 (24 mg,
75% de produção) como um sólido branco. ESI m/z: 1463 (M + 1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 10,03 (s, 1 H), 8,74 (d, J= 4,8 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 3 H), 7,46 (t, J= 6,1 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J= 11,4,6,0 Hz, 3 H), 6,16 (d, J= 10,1 Hz, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,46-5,31 (m, 2 H), 5,17- 4,96 (m, 3 H), 4,71-4,58 (m, 4 H), 4,53-4,44 (m, 1 H), 4,40-4,25 (m, 4 H), 4,20 (m, 2 H), 3,87 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 3,75 (d, J= 14,7 Hz, 1 H), 3,64-3,56 (m, 4 H), 3,42 (t, J = 6,0 Hz, 3 H), 3,25 (m, 3 H), 3,14-2,84 (m, 3 H), 2,44-1,80 (m, 18 H), 1,80-1,67 (m, 6 H), 1,63-1,40 (m, 10 H), 1,40-1,32 (m, 6 H), 1,28-1,22 (m, 6 H), 0,96 (m, 2 H), 0,90-0,75 (m, 14 H) ppm. Metil (4S)-4-[1-(4-(2-azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4(9),5,7, 13,15-hexaen-10-in-2-il)-4-oxobutanamido)-3,6,9,12-tetraoxapenta- decan-15-amido]-4-([(1S)-1x[(1S)-4-(carbamoilamino)-1-([4-(hidro- ximetil)fenil]carbamoil)butila|carbamoil)-2-metilpropil]|carbamoil) butanoato (L-8b) o o o oH CEA o
O K qo x O NHo
[00308] Após um procedimento similar como L-8a, exceto substi- tuindo L-1b por L-1a, composto L-8b (70 mg, 47% de produção) foi obtido como um sólido branco. ESI m/z: 529 (M/2 + 1)+. Metil — (4S)-4-[1-(4-(2-azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4(9),5, 7,13,15-hexaen-10-in-2-il)-4-o0xobutanamido)-3,6,9,12-tetraoxapen- tadecan-15-amido]-4-([(1S)-1-[[(1S)-4-(carbamoilamino)-1-[(4-[[(f[( 2-[(18,28,4R,88,98,118,12R,138,198)-12,19-difluoro-11-hidróxi-9, 13-dimetil-16-ox0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0,02,9,04,8, 013,18]icosa-14,17-dien-8-il]-2-0x0etóxi;)metil)carbamoil]metil) carbamoil) óxilmetil)Yfenil)carbamoil]butila|carbamoil)-2-metilpro-
pill|carbamoil)butanoato (L-10b) R . O o v ; 4 SEE Ss o A os oo NÓ
[00309] A uma solução de composto L-8b (7,0 mg, 6,6 umol) em DMF (0,5 mL) foram adicionados cloroformiato de 4-nitrofenila (1,3 mg, 6,7 umol) e DIPEA (1,7 mg, 13 umol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, que foi monitorada por LCMS. A solução contendo composto L-9b foi usada na etapa seguin- te sem purificação. ESI| m/z: 612 (M/2 + 1)+. A esta solução (2,4 umol (calc.)) foram adicionados PIII-1 (1,4 mg, 2,4 umol) e DIPEA (0,6 mg, 4,8 umol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, que foi monitorada por LCMS. A mistura foi purificada por HPLC preparativa para fornecer composto L-10b (3 mg, 76% de produção) como um sólido branco. ESI m/z: 819 (M/2 + 1)+. Ácido (4S)-4-[1-(4-(2-azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4(9),5, 7,13,15-hexaen-10-in-2-il)-4-o0xobutanamido)-3,6,9,12-tetraoxapen- tadecan-15-amido]-4-([(1S)-1-[[(1S)-4-(carbamoilamino)-1-[(4- TIMI(2-1(18,28,4R,88,98,118,12R,138,198)-12,19-difluoro-11- hidróxi-9,13-dimetil-16-ox0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0, 02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-i1]-2-0x0etóxi)metil)carbamoil] metil)carbamoil)óxi]lmetil)Yfenil) carbamoil]butila]|carbamoil)-2- metilpropil]|carbamoil)butanoico (L2-PII1-1)
Qi
GS o & , Pl SCOOP Xu AEE CALA, CG 5
[00310] A uma solução de composto L-10b (9 mg, 5,5 umol) em dioxano (0,6 mL) e água (0,2 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (0,42 mg, 16,7 umol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi- ente durante 4 horas, e monitorada por LCMS. Os voláteis foram re- movidos em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa pa- ra fornecer ligante-carga útil L2-PIII-1 (3 mg, 32% de produção) como um sólido branco. ESI| m/z: 812 (M/2 + 1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 10,20 (s, 1 H), 8,70-8,60 (m, 1 H), 8,55-8,50 (m, 1 H), 8,20-8,10 (m, 1 H), 7,90-7,20 (m, 13 H), 6,15-6,10 (m, 1 H), 6,05 (s, 1 H), 5,80-5,50 (m, 4 H), 5,10-4,95 (m, 3 H), 4,80 (s, 1 H), 4,75-4,50 (m, 4 H), 4,40-4,10 (m, 5 H), 3,60-3,55 (m, 26 H), 3,50-3,25 (m, 6 H), 3,10- 2,80 (m, 4 H), 2,60-2,50 (m, 3 H), 2,40-2,20 (m, 5 H), 2,05-1,95 (m, 3 H), 1,90-1,20 (m, 15 H), 0,90-0,80 (m, 8 H) pom. Síntese de Ligantes-cargas úteis L4-PI, L9-PII-1, L10-PII-1, L11-PII- 2, L12-PI1-2, L13-PII-1, L14-PI1-1, L3-PII1-1, L9-PII1-1, L12-PI11-5, L13- PIII-1, L4-PIII-1, e L14-PIV
[00311] Ligantes-cargas úteis L4-PI, L9-PII-1, L10-PII-1, L11-PII-2, L12-PII-2, L13-PII-1, L14-PII-1, L3-PII11-1, L9-PIII-1, L12-PII1-5, L13- PIII-1, L4-PIII-1, e L14-PIV foram sintetizados de acordo com FIG. 5 e os seguintes procedimentos. Síntese de Intermediários L-12a-g Ácido (2S)-2-(2-[2-(4-(2-azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4(9), 5,7,13,15-hexaen-10-in-2-il)-4-oxobutanamido)acetamido]acetami-
do)-3-fenilpropanoico (L-12a) o o O A oH
[00312] A uma solução de composto L-1e (0,28 g, 0,689 mmol) e peptídeo L-11a (Gli-Gli-Fe-OH, 0,19 g, 0,689 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado DIPEA (0,37 mL, 2,1 mmol), e a mistura de reação foi agi- tada em temperatura ambiente durante uma hora, que foi monitorada por LCMS. A mistura resultante foi diretamente purificada por croma- tografia rápida de fase reversa (O a 100% de acetonitrila em bicarbona- to de amônio aquoso (10 mM)) para fornecer composto L-12a (0,31 g, 78% de produção) como um sólido branco. ES! m/z: 567,0 (M + H)+. Ácido — 2-(2-[2-(ciclooct-2-in-1-ilóxi)acetamido]acetamidoJacético (L-12b) o o "à" o Cf
[00313] Após um procedimento similar como L-12a, exceto substi- tuindo Gli-Gli-OH (L-11b) por Gli-Gli-Fe-OH e substituindo L-1d por L- 1e, Intermediário L-12b (36 mg, 60% de produção) foi obtido como um sólido branco. ESI| m/z: 297,2 (M + 1)+. Ácido — (28)-2-[(28S)-2-[2-(ciclooct-2-in-1-ilóxi)acetamido]propana- mido]propanoico (L-12c) o o no
SA
[00314] Após um procedimento similar como L-12a, exceto substi- tuindo Ala-Ala-OH (L-11c) por Gli-Gli-Fe-OH e substituindo L-1d por L- 1e, Intermediário L-12c (35 mg, 91% de produção) foi obtido como um sólido branco. ES| m/z: 325,3 (M + 1)+. Ácido — (2R)-2-[(28)-2-[2-(ciclooct-2-in-1-ilóxi)acetamido]propana- mido]propanoico (L-12d)
o o H o
CSA
[00315] Após um procedimento similar como L-12a, exceto substi- tuindo Ala-(D)-Ala-OH (L-11d) por Gli-Gli-Fe-OH e substituindo L-1d por L-1e, Intermediário L-12d (38 mg, 64% de produção) foi obtido como um sólido branco. ESI m/z: 325,2 (M + 1)+. Ácido 2-(2-(2-[2-(ciclooct-2-in-1-ilóxi)acetamido]acetamido) ace- tamido)acético (L-12e) Oo " Oo
CSA
[00316] A uma suspensão de peptídeo L-11e (Gli-Gli-Gli-OH, 0,34 9, 1,8 mmol) em DMF (13 mL) foram adicionados uma solução de L-1d (0,50 g, 1,8 mmol) em THF (6 mL) e DIPEA (0,69 g, 5,4 mmol), e a mistura turva foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. À mistura foi filtrada, a solução filtrada clara foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida de fase reversa (0 a 20% de acetonitrila em água) para fornecer composto L-12e (0,13 9, 21% de produção) como um sólido branco. ESI m/z: 354,2 (M + H)+. 1H NMIR (400 MHz, DMSOd6) à 12,6 (s, 1 H), 8,20 (t, J= 5,6 Hz, 1 H), 8,15 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,82 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,35-4,31 (m, 1 H), 3,94 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 3,83-3,73 (m, 7 H), 2,29-2,06 (m, 3 H), 1,99- 1,93 (m, 1 H), 1,91-1,71 (m, 3 H), 1,63-1,56 (m, 2 H), 1,46-1,37 (m, 1 H) ppm. Ácido (28)-2-(2-(2-[1-(4-(2-azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4 (9),5,7,13,15-hexaen-10-in-2-il)-4-oxobutanamido)-3,6,9,12-tetrao- xapentadecan-15-amido]acetamido)acetamido)-3-fenilpropanoico (L-12f) o o o CD? ela o a o A NS on Oo Oo Oo O
[00317] Seguindo o procedimento similar como L-12a, exceto subs- tituindo composto L-1b por L-1e, Intermediário L-12f (15 mg, 51% de produção) foi obtido como um sólido branco. ESI| m/z: 408,2 (M/2 + 1)+. Ácido 2-[2-(ciclooct-2-in-1-ilóxi) acetamido]acético (L-12g)
CPA
[00318] Após um procedimento similar como L-12a, exceto substi- tuindo Glicina por Gli-Gli-Fe-OH e substituindo L-1d por L-1e, Interme- diário L-12g (0,10 g, 61% de produção) foi obtido como óleo incolor. ES! m/z: 240,2 (M + 1)+. Ácido (2S)-2-[2-(ciclooct-2-in-1-ilóxi)acetamido]-3-hidroxipropano- ico (L-12 H) o oH
AE
[00319] Após um procedimento similar como L-12a, exceto substi- tuindo serina por Gli-Gli-Fe-OH e substituindo L-1d por L-1e, Interme- diário L-12h (90 mg, 93% de produção) foi obtido como óleo amarelo. ES! m/z: 270,3 (M + 1)+. Ácido (2S)-2-[2-(ciclooct-2-in-1-ilóxi)acetamido]-6-[[(9H-fluoren-9- ilmetóxi)carbonilJamino)hexanoico (L-12i) NHFmoc at CS“
[00320] Após um procedimento similar como L-12a, exceto substi- tuindo H-Lys(Fmoc)-OH por Gli-Gli-Fe-OH e substituindo L-1d por L- 1e, Intermediário L-12i (30 mg, 78% de produção) foi obtido como um sólido branco. ESI| m/z: 533,1 (M + 1)+. Procedimento Geral para Ligantes-Cargas Úteis de Peptídeo (FIG.
5)
[00321] A uma mistura de Intermediário L-12 (1,0 equiv.) em DMF ou DCM (25 mM) foram adicionados HATU, EDCI ou HOSu (1,5 equiv.) e DIPEA (3,0 equiv.), e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente antes da adição da correspondente carga útil (1,0 equiv.), HOBt e DIPEA em DMF. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 a 20 horas, e foi monito- rada por LCMS. A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa para fornecer ligante-carga útil de peptídeo (22 a 56% de produção) como um sólido branco. 4-(2-Azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4(9),5,7,13,15-hexaen- 10-in-2-il)-N[(([(1 S)-1-(K[(62-[(1R,28,108,118,13R,14R,158,17S)-1- fluoro-14,17-diidróxi-2,13,15-trimetil-5-oxotetraciclo[8,7,0,02,7, 011,15]heptadeca-3,6-dien-14-i1]-2-o0x0etóxi)metil)carbamoil] me- til)kcarbamoil)-2-feniletil]|carbamoil)metil)carbamoil]Jmetil)-4-oxobu- tanamida (L4-PI) o o o o: Co tntoção EV
S Ó A) O SA o
[00322] “Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de peptídeo, de L-12a e PI, ligante-carga útil L4-PI (13 mg, 30% de produção) foi obtido como um sólido branco. ESI m/z: 606,0 (M — MNHCH2DEX)+, 635,1 (M — MDex + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 8,60-8,55 (m, 1 H), 8,35-8,27 (m, 1 H), 8,20-7,95 (m, 3 H), 7,71-7,63 (m, 1 H), 7,59 (dd, J = 6,7, 1,8 Hz, 1 H), 7,52-7,47 (mM, 1 H), 7,47-7,43 (m, 1 H), 7,39-7,31 (m, 2 H), 7,30-7,28 (m, 1 H), 7,26-7,22 (m, 3 H), 7,19-7,15 (m, 1 H), 6,24-6,16 (m, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 5,28- 5,26 (m, 1 H), 5,01 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 4,60-4,53 (m, 2 H), 4,52-4,44 (m, 1 H), 4,21-4,10 (m, 2 H), 3,78-3,66 (m, 3 H), 3,64-3,57 (m, 3 H), 3,10-3,00 (m, 2 H), 2,96-2,87 (m, 2 H), 2,83-2,75 (m, 2 H), 2,69-2,58
(m, 3 H), 2,37-2,23 (m, 3 H), 2,17-2,03 (m, 3 H), 1,84-1,73 (m, 2 H), 1,66-1,55 (m, 1 H), 1,53-1,45 (m, 3 H), 1,38-1,30 (m, 1 H), 1,27-1,22 (m, 1 H), 1,16-1,01 (m, 2 H), 0,87 (s, 3 H), 0,78 (d, J = 7,2 Hz, 3 H) ppm. 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) à -164,47 ppm. 2-(Ciclooct-2-in-1-ilóxi)-N-[(1[((2-[(18,28,4R,8S8,98,118,128,13R)-11- hidróxi-9,13-dimetil-16-ox0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0,02, 9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-il]-2-0x0etóxi)metil)carbamoil] metil)carbamoil)metilJacetamida (L9-P11-1)
W H Qt ERRO = ação o o
[00323] Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de peptídeo, de L-12g e PII-1, ligante-carga útil L9-PII-1 (20 mg, 56% de produção) foi obtido como um sólido branco após purificação por HPLC preparativa (5 a 95% de acetonitrila em ácido fórmico aquoso (0,01%)). ESI m/z: 308,1 (M — Mbud + H)+, 738,3 (M + H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6) à 8,68-8,64 (m, 1 H), 8,29-8,26 (m, 1 H), 7,85 (s, 1H), 7,34-7,31 (m, 1 H), 6,16 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,18- 5,02 (m, 1 H), 4,72-4,45 (m, 5 H), 4,33-4,14 (m, 3 H), 3,96-3,72 (m, 6 H), 2,31-1,71 (m, 13 H), 1,62-1,49 (m, 6 H), 1,43-1,25 (m, 7 H), 1,01- 0,92 (m, 2 H), 0,87-0,81 (m, 6 H) pom. 2-(Ciclooct-2-in-1-ilóxi)-N-(f[(K[(12-[(18,28,4R,88,98,118,128,13R)- 11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0, 02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-i1]-2-0x0etóxi)metil)carbamoil] metil)carbamoil)metil]|carbamoil)metil)acetamida (L10-PI11-1) At E — FÊ n Rd RO CSA NO o
[00324] Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de peptídeo, de L-12b e PII-1, ligante-carga útil L10-PII-1 (20 mg, 54%
de produção) foi obtido como um sólido branco após purificação por HPLC preparativa (5 a 95% de acetonitrila em ácido fórmico aquoso (0,01%)). ESI m/z: 365,1 (M — Mbud + H)+, 795,3 (M + H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6) à 8,69-8,63 (m, 1 H), 8,24-8,19 (m, 2 H), 7,86- 7,83 (m, 1 H), 7,33-7,31 (m, 1 H), 6,17 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,18-5,03 (m, 1 H), 4,75-4,46 (m, 5 H), 4,35-4,15 (m, 3 H), 3,95- 3,71 (m, 8 H), 2,31-1,70 (m, 13 H), 1,65-1,53 (m, 6 H), 1,48-1,24 (m, 7 H), 1,04-0,81 (m, 8 H) pom. (28)-2-[(28)-2-[(28)-2-[2-(Ciclooct-2-in-1-ilóxi)acetamido]propana- mido]propanamido]-N-((2-[(18,28,4R,8S,98,118,128,13R)-11-hi- dróxi-9,13-dimetil-16-ox0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0,02, 9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-il]-2-0x0etóxi)metil)oropanamida (L11-PI1-2) of HH Ao hn RO GMMBSSARAAR:
[00325] Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de peptídeo, de L-12c e PIl-2, ligante-carga útil L11-PII-2 (3,0 mg, 22% de produção) foi obtido como um sólido branco após purificação por HPLC preparativa (5 a 95% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (10 mM)). ESI m/z: 407,3 (M — Mbud + H)+, 859,5 (M + Na)+. 1H NMR (400 MHz, metanold4) à 7,47 (dd, J = 10,4, 3,6 Hz, 1 H), 6,29-6,26 (m, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 5,36 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 5,22-5,14 (m, 1 H), 4,80-4,73 (m, 2 H), 4,65-4,48 (m, 2 H), 4,46-4,25 (m, 6 H), 4,10-3,90 (m, 2 H), 2,71-2,63 (m,1 H), 2,42-2,37 (m, 1 H), 2,30-2,03 (m, 7 H), 1,98-1,80 (m, 5 H), 1,73-1,60 (m, 6 H), 1,51 (s, 3 H), 1,44- 1,38 (m, 10 H), 1,24-1,23 (m, 2 H), 0,97-0,90 (m, 7 H) pom. (28)-2-[(2R)-2-[(28)-2-[2-(Ciclooct-2-in-1-ilóxi)acetamido] propana- mido]propanamido]-N-((2-[(18,28,4R,8S,9S8,118,128,13R)-11-hidró- xi-9,13-dimetil-16-o0x0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0,02,9,04,
8,013,18]icosa-14,17-dien-8-11]-2-0x0etóxi)metil)oropanamida (L12- PII-2) At HH o o o — tapa O
[00326] Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de peptídeo, de L-12d e PII-2, ligante-carga útil L12-PII-2 (3,5 mg, 22% de produção) foi obtido como um sólido branco após purificação por HPLC preparativa (5 a 95% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (10 mM)). ESI m/z: 407,3 (M — Mbud + H)+, 859,5 (M + Na)+. 1H NMR (400 MHz, metanold4) à 7,47 (dd, J = 10,4, 3,6 Hz, 1 H), 6,30-6,25 (m, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 5,36 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 5,23-5,12 (m, 1 H), 4,84-4,70 (m, 2 H), 4,66-4,48 (m, 2 H), 4,45-4,24 (m, 6 H), 4,06-3,89 (m, 2 H), 2,72-2,61 (m,1 H), 2,43-2,35 (m, 1 H), 2,30-2,01 (m, 7 H), 1,98-1,80 (m, 5 H), 1,75-1,58 (m, 6 H), 1,51 (s, 3 H), 1,44- 1,38 (m, 10 H), 1,36-1,27 (m, 2 H), 0,98-0,88 (m, 7 H) pom. 2-(Ciclooct-2-in-1-ilóxi)-N-([(K[(A[(62-[(18,28,4R,8S8,98,118,128,13R)- 11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0, 02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-i1]-2-0x0etóxi)metil)carbamoil] metil)carbamoil)metil]|carbamoil)metil)carbamoil]metil)acetamida (L13-PII-1) ot HH ONTATE: ERR )-o = não o E
[00327] Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de peptídeo, de L-12e e PII-1, ligante-carga útil L13-PII-1 (14 mg, 16% de produção) foi obtido como um sólido branco após purificação por HPLC preparativa (5 a 95% de acetonitrila em amônia aquosa (10 mM)). ESI m/z: 422,3 (M — Mbud + H)+, 874,5 (M + Na)+. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6) à 8,68-8,63 (m, 1 H), 8,22-8,14 (m, 3 H), 7,84-
7,82 (m, 1 H), 7,33-7,30 (m, 1 H), 6,18-6,16 (m, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,18-5,16 (m, 0,5 H), 5,04-5,02 (m, 0,5 H), 4,73-4,45 (m, 5 H), 4,33- 4,14 (m, 3 H), 3,95-3,71 (m, 10 H), 2,36-1,69 (m, 12 H), 1,62-1,50 (m, 6 H), 1,44-1,23 (m, 8 H), 1,01-0,81 (m, 8 H) pom. 4-(2-Azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4(9),5,7,13,15-hexaen- 10-in-2-il)-N[(([(1S)-1-(f[(12-[(18,28,4R,88,98,118,128,13R)-11- hidróxi-9,13-dimetil-16-ox0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0, 02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-i1]-2-0x0etóxi)metil)carbamoil] metil)carbamoil)-2-feniletil|carbamoil)metil)carbamoil]metil)-4- oxobutanamida (L14-PIl-1) ot HH Op A a RO O o o O Ô
[00328] Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de peptídeo, de L-12a e PII-1, ligante-carga útil L14-PII-1 (0,22 g, 64% de produção) foi obtido como um sólido branco após purificação por HPLC preparativa (5 a 95% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (10 mM)). ESI m/z: 606,0 (M — MNHCH2Bud)+, 635,0 (M — MBud + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 8,63-8,53 (m, 1 H), 8,33- 8,28 (m, 1 H), 8,20-7,97 (m, 3 H), 7,70-7,63 (m, 1 H), 7,61-7,57 (m, 1 H), 7,51-7,43 (m, 3 H), 7,39-7,33 (m, 2 H), 7,32-7,30 (m, 1 H), 7,29- 7,26 (m, 1 H), 7,25-7,23 (m, 4 H), 7,20-7,16 (m, 1 H), 6,19-6,11 (m, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,16 (t, J = 4,8 Hz, 0,5 H), 5,03 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,99 (s, 0,5 H), 4,73-4,72 (m, 2 H), 4,64-4,56 (m, 3 H), 4,51-4,46 (m, 2 H), 4,29 (s, 1 H), 4,19 (t, J = 18,5 Hz, 1 H), 3,79-3,68 (m, 3 H), 3,62- 3,57 (m, 3 H), 3,57-3,52 (m, 1 H), 3,07 (dd, J = 13,7, 4,0 Hz, 1 H), 2,83- 2,77 (m, 1 H), 2,71-2,60 (m, 1 H), 2,36-2,24 (m, 2 H), 2,13-2,04 (m, 2 H), 2,02-1,93 (m, 1 H), 1,84-1,81 (m, 0,5 H), 1,80-1,73 (m, 2 H), 1,72- 1,68 (m, 0,5 H), 1,63-1,57 (m, 1 H), 1,57-1,47 (m, 3 H), 1,44-1,39 (m, 1 H), 1,38-1,37 (m, 3 H), 1,34-1,23 (m, 2 H), 1,01-0,89 (m, 2 H), 0,88-
0,80 (m, 6 H) ppm. 1-(4-(2-Azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4(9),5,7,13,15-hexa- en-10-in-2-il)-4-oxobutanamido)-N-f[(K[(1S)-1-(f[(62-[(18,28,AR,8S, 98,118,12R,138,198)-12,19-difluoro-11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0- 6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17- dien-8-i1]-2-0x0etóxi)metil)carbamoil]metil)carbamoil)-2-feniletil] carbamoil)metil)carbamoil]metil)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15- amida (L3-PlI1-1) £ Bs
EC NH O o Ss
O É
DNA ÁS. o fe. o A “ Up o,
[00329] A uma solução de composto L-12f (60 mg, 74 umol) em DCM (6 mL) foram adicionados HOSu (19 mg, 0,16 mmol), e EDCI (31 mg, 0,16 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante uma hora. A mistura de reação foi diluída com DCM (40 mL) e lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo. O resíduo foi em seguida dissolvido em DMF seco (2 mL). À solução fo- ram adicionados DIPEA (45 mg, 0,35 mmol) e PIII-1 (48 mg, 88 umol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, que foi monitorada por LCMS. A mistura de reação foi diretamente purifica- da por HPLC preparativa para fornecer L3-PIIIl-1 (5 mg, 4% de produ- ção) como um sólido branco. ES! m/z: 882,3 (M — Bud)+. 1H NMR (400
MHz, DMSOd6) à 8,65-8,56 (m, 1 H), 8,32-8,30 (m, 1 H), 8,20-7,97 (m, 3 H), 7,79-7,72 (m, 1 H), 7,71-7,66 (m, 1 H), 7,65-7,61 (m, 1 H), 7,53- 7,46 (m, 3 H), 7,42-7,28 (m, 3 H), 7,27-7,20 (m, 5 H), 7,19-7,14 (m, 1 H), 6,31-6,25 (m, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 5,72-5,48 (m, 2 H), 5,49-5,48 (m, 1 H), 5,09-4,98 (m, 1 H), 4,68-4,48 (m, 4 H), 4,30-4,17 (m, 2 H), 3,78- 3,65 (m, 5 H), 3,64-3,56 (m, 4 H), 3,54-3,39 (m, 12 H), 3,31-3,27 (m, 2 H), 3,11-3,01 (m, 3 H), 2,84-2,77 (m, 1 H), 2,71-2,56 (m, 2 H), 2,42- 2,36 (m, 2 H), 2,29-2,17 (m, 2 H), 2,08-1,95 (m, 3 H), 1,83-1,67 (m, 2 H), 1,62-1,24 (m, 10 H), 0,91-0,75 (m, 6 H) pom. 2-(Ciclooct-2-in-1-ilóxi)-N-[(f[((2-[(18,28,4R,8S,98,118,12R,13S, 198)-12,19-difluoro-11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7-dio- xapentaciclo[10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-11]-2-0x0e- tóxi)metil)carbamoil]metil)carbamoil)metilJacetamida (L9-PI11-1) od ER Ort RO = fino o a
[00330] Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de peptídeo, de L-12g e PIII-1, ligante-carga útil L9-PIII-1 (13 mg, 31% de produção) foi obtido como um sólido branco após purificação por HPLC preparativa (5 a 95% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (10 mM)). ESI m/z: 774,3 (M + H)+, 308,1 (M — MIIIl + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 8,66 (t, J = 6,7 Hz, 1 H), 8,27 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,86 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 10,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,30 (dd, J = 10,2, 1,8 Hz, 1 H), 6,11 (s, 1 H), 5,73-5,53 (m, 1 H), 5,47 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 4,78-4,73 (m, 1 H), 4,65 (t, J = 4,1 Hz, 1 H), 4,62-4,56 (m, 2 H), 4,53-4,45 (m, 1 H), 4,35-4,29 (m, 1 H), 4,27-4,16 (m, 2 H), 3,97-3,69 (m, 6 H), 2,69-2,54 (m, 1 H), 2,30-2,14 (m, 3 H), 2,13-1,81 (m, 5 H), 1,80-1,68 (m, 3 H), 1,61-1,51 (m, 5 H), 1,49 (s, 3 H), 1,45- 1,29 (m, 4 H), 1,24 (s, 1 H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H) pom. (28)-2-[(2R)-2-[(28)-2-[2-(Ciclooct-2-in-1-ilóxi)acetamido] propana- mido]propanamido]-N-((2-[(18,28,4R,8S,98,118,12R,13S8,19S)-12,
19-difluoro-11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7-dioxapenta- ciclo[10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-i1]-2-0x0etóxi): me- til)propanamida (L12-PIII-5) o. Y HH F pa ÃO
CPA EANES AÍ
[00331] Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de peptídeo, de L-12d e PIII-5, ligante-carga útil L12-PIII-5 (3,5 mg, 21% de produção) foi obtido como um sólido branco após purificação por HPLC preparativa (5 a 95% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (10 mM)). ESI m/z: 895,5 (M + Na)+, 407,3 (M — MIII + H)+. H NMR (400 MHz, metanold4) ô 7,40-7,32 (m, 1 H), 6,37-6,34 (m, 1H), 6,382 (s, 1 H), 5,64-5,47 (m, 1 H), 5,37-5,35 (m, 1 H), 4,80-4,73 (m, 2 H), 4,69-4,66 (m, 1 H), 4,57-4,50 (m, 1 H), 4,41-4,25 (m, 6 H), 4,10-3,90 (m, 2 H), 2,74-2,57 (m, 1 H), 2,37-2,29 (m, 1 H), 2,26-2,21 (m, 5 H), 2,09-2,01 (m, 2 H), 1,98-1,76 (m, 4 H), 1,72-1,60 (m, 6 H), 1,59 (s, 3 H), 1,46-1,38 (m, 10 H), 1,35-1,33 (m, 1 H), 0,97-0,90 (m, 7 H) ppm. 2-(Ciclooct-2-in-1-ilóxi)-N-f[(K[(1[(12-[(18,28,4R,88,98,118,12R,138, 198)-12,19-difluoro-11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7- dioxapentaciclo[10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-i1]-2- oxoetóxi)metil)carbamoil]metil)carbamoil)metil|carbamoil)metil) carbamoil]metil<)acetamida (L13-PI11-1) AL a ES Qi RO: Porno Ra
[00332] Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de peptídeo, de L-12e e PIII-1, ligante-carga útil L13-PIII-1 (8 mg, 17% de produção) foi obtido como um sólido branco após purificação por HPLC preparativa (5 a 95% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (10 mM)). ESI m/z: 888,4 (M + H)+, 422,1 (M — MIIIl + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 8,73-8,63 (m, 1 H), 8,24-8,17 (m, 2 H), 7,85 (t, J = 5,2 Hz, 1 H),7,27 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,29 (dd, J = 10,4, 1,6 Hz, 1 H), 6,11 (s, 1 H), 5,74-5,47 (m, 2 H), 4,77-4,73 (m, 1 H), 4,66- 4,54 (m, 3 H), 4,53-4,44 (m, 1 H), 4,35-4,29 (m, 1 H), 4,28-4,15 (m, 2 H), 3,97-3,90 (m, 1 H), 3,84-3,69 (m, 8 H), 3,30 (s, 1 H), 2,69-2,54 (m, 1 H), 2,35-2,14 (m, 3 H), 2,12-1,91 (m, 4 H), 1,90-1,66 (m, 4 H), 1,61- 1,51 (m, 5 H), 1,49 (s, 3 H), 1,45-1,20 (m, 5 H), 0,96-0,92 (m, 1 H), 0,89-0,79 (m, 6 H) ppm. 4-(2-Azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4(9),5,7,13,15-hexaen- 10-in-2-il)-NX[(([(1S)-1-(K[(12-[(18,28,4R,88,98,118,12R,138,19S)- 12,19-difluoro-11-hidróxi-9,13-dimetil-16-o0x0-6-propil-5,7-dioxa- pentaciclo[10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-11]-2-0x0e- tóxi)metil)carbamoil]metil)carbamoil)-2-feniletil]|carbamoil)metil) carbamoil]metil)-4-oxobutanamida (L4-PIII-1) É O o o & o Xe . O EA o o T | Ss nF ndF. Oo
[00333] Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de peptídeo, de L-12a e PIII-1, ligante-carga útil L4-PIII-1 (23 mg, 25% de produção) foi obtido como um sólido branco após purificação por HPLC preparativa (5 a 95% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (10 mM)). ESI m/z: 1124,5 (M + Na)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 8,65-8,56 (m, 1 H), 8,32-8,30 (m, 1 H), 7,97-8,20 (m, 3 H), 7,72-7,62 (m, 1 H), 7,60-7,56 (m, 1 H), 7,52-7,43 (m, 3 H), 7,40-7,28 (m, 4 H), 7,27-7,20 (m, 5 H), 7,19-7,14 (m, 1 H), 6,31-6,25 (m, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 5,72-5,52 (m, 1 H), 5,49-5,48 (m, 1 H), 5,05-4,98 (m, 1 H), 4,68-4,48 (m, 4 H), 4,74 (s, 1 H), 4,62-4,44 (m, 4 H), 4,30-4,17 (m, 2 H), 3,78-3,65 (m, 3 H), 3,05-3,01 (m, 1 H), 2,83-2,72 (m, 1 H), 2,71-
2,56 (m, 2 H), 2,34-2,24 (m, 2 H), 2,12-1,95 (m, 3 H), 1,83-1,67 (m, 2 H), 1,65-1,51 (m, 4 H), 1,47 (s, 3 H), 1,46-1,22 (m, 3 H), 0,86-0,78 (m, 6 H) pom. (18,4aS,10aR)-N-[(18S,4aS,10aR)-6-[2-((2-[(28)-2-(2-[2-(4-(2-Azatri- ciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4(9),5,7,13,15-hexaen-10-in-2-i1)-4- oxobutanamido)acetamido]acetamido)-3-fenilpropanamido]aceta- mido)metóxi)acetamido]-1,4a-dimetil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octaidro- fenantreno-1-carbonil]-6-hidróxi-1,4a-dimetil-1,2,3,4,4a9,9,10,10a- octaidrofenantreno-1-carboxamida (L14-PIV) (No NA nO KW o Ê) 2º 4 (SO So Angie AA e o O
[00334] Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis de peptídeo, de L-12a e PIV, ligante-carga útil L1I4-PIV (8,4 mg, 46% de produção) foi obtido como um sólido branco após purificação por HPLC preparativa (5 a 95% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (10 mM)). ESI m/z: 635 (M — MIV + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 9,53 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 8,70 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,20-7,96 (m, 4 H), 7,69-7,62 (m, 1 H), 7,61-7,56 (m, 2 H), 7,51-7,39 (m, 4 H), 7,38-7,32 (m, 2 H), 7,31-7,20 (m, 5 H), 7,19-7,13 (m, 1 H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,82 (d, J= 8,2Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,50 (dd, J = 8,2 e 2,2 Hz, 1 H), 4,99 (dd, J = 13,9 e 1,9 Hz, 1 H), 4,64 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,51-4,43 (m, 1 H), 4,00 (s, 2 H), 3,80-3,66 (m, 3 H), 3,62-3,56 (m, 3 H), 3,08-2,99 (m, 1 H), 2,91-2,59 (m, 7 H), 2,34-2,23 (m, 3 H), 2,20-2,10 (m, 4 H), 2,08-2,00 (m, 1 H), 1,95-1,72 (m, 5 H), 1,67-1,51 (m, 4 H), 1,27 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,25-1,22 (m, 2 H), 1,17-1,08 (m, 2 H), 0,99 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H) ppm. Síntese de Ligantes-Cargas úteis L15-PIl-1, L16-PIIl-1 e L5-PIII-1 (FIG. 6)
[00335] Ligante-carga útil L15-PII-1, L16-PIIl-1 e L5-PIII-1 foi sinteti- zado de acordo com FIG. 6 e os seguintes procedimentos. 2-Amino-N-(([(([(62-[(18,28,4R,88,98,118,128,13R)-11-hidróxi-9,13- dimetil-16-ox0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0,02,9,04,8,013, 18]Jicosa-14,17-dien-8-11]-2-0x0etóxi)metil)carbamoil]metil) É carba- moil)metil|carbamoil)metil)acetamida (L-14a) o. Y HH Lt oo eo o o
[00336] A uma mistura de Fmoc-Gli-Gli-Gli-OH (L-11g, 41 mg, 0,10 mmol) em DMF (4,0 mL) foram adicionados HATU (38 mg, 0,10 mmol) e DIPEA (39 mg, 0,30 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos antes da adição de composto PII-1 (50 mg, 97 umol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambien- te durante uma hora, que foi monitorada por LCMS. A mistura de rea- ção foi diretamente purificada por cromatografia rápida de fase reversa (0 a 100% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (10 mM)) para fornecer composto L-13a (36 mg, ESI m/z: 932,1 (M + Na)+) co- mo um sólido branco, que foi em seguida dissolvido em DMF (2 mL). À solução foi adicionada piperidina (17 mg, 0,20 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas até Fmoc ser total- mente removido, como monitorado por LCMS. A mistura resultante foi diretamente purificada por HPLC preparativa (5 a 95% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (10 mM)) para fornecer composto L-14a (26 mg, 39% de produção) como um sólido branco. ESI| m/z: 688,2 (M + H)+. (28)-2-[2-(Ciclooct-2-in-1-ilóxi)acetamido]-3-hidróxi-N-f[(f[(f[(2- [(18,28,4R,8S,98,118,128,13R)-11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6- propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-di- en-8-il]-2-o0x0etóxi)metil)carbamoil]metil)carbamoil)metil] carba-
moil)metil)carbamoil]metil)bpropanamida (L15-PI1-1) " avo LA RA Ro CJ NEN NO mo
[00337] A uma solução de composto L-12h (50 mg, 0,19 mmol) em DMF (4,0 mL) foram adicionados HOSu (40 mg, 0,38 mmol) e EDCI (70 mg, 0,38 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas até L-12h ser totalmente consumido. A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia rápida de fase re- versa (O a 100% de acetonitrila em água) para fornecer o éster ativo. O éster ativo (9,0 mg, cru) foi adicionado em uma mistura de composto L-14a (15 mg, 22 umol) e DIPEA (9,0 mg, 70 umol) em DMF (2 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, que foi monitorada por LCMS. A mistura resultante foi direta- mente purificada por HPLC preparativa (5 a 95% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (10 mM)) para fornecer ligante-carga útil L15-PIIl-1 (11 mg, 14% de produção de L-14a) como um sólido branco. ESI m/z: 509,1 (M — MBud + H)+; 961,4 (M + Na)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 8,80-8,65 (m, 1 H), 8,41-8,06 (m, 3 H), 7,37- 7,27 (m, 1 H), 6,17 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,20-5,01 (m, 1 H), 4,84-4,43 (m, 5 H), 4,37-4,26 (m, 2 H), 4,25-4,14 (m, 1 H), 3,97- 3,80 (m, 1 H), 3,79-3,55 (m, 8 H), 3,24-3,16 (m, 1 H), 3,02-2,90 (m, 1 H), 2,43-2,38 (m, 1 H), 2,34-2,27 (m, 2 H), 2,24-2,05 (m, 3 H), 2,03- 1,93 (m, 2 H), 1,86-1,67 (m, 4 H), 1,63-1,47 (m, 5 H), 1,45-1,20 (m, 8 H), 0,98-0,90 (m, 5 H), 0,89-0,78 (m, 6 H) pom. (2S)-6-Amino-2-[2-(ciclooct-2-in-1-ilóxi)acetamido]-N-f[(f[([(2- [(18,28,4R,8S,98,118,128,13R)-11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6- propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17- dien-8-i1]-2-0x0etóxi)metil)carbamoil]metil) carbamoil)metil]carba- moil)metil)carbamoil]metil)hexanamida (L16-PI1-1)
NHz
AL TA Ú AoA LAI ANA Ro Cf GINO o
[00338] A uma solução de L-12i (25 mg, 47 umol) em DMF (2,0 ml) foram adicionados HOSu (11 mg, 94 umol) e EDCI (18 mg, 94 umol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura resultante foi diretamente purificada por cromatografia rápida de fase reversa (O a 100% de acetonitrila em água) para forne- cer o éster ativo (17 mg). O éster ativo (12 mg, 18 umol) foi adicionado em uma solução de composto L-14a (12 mg, 17 umol) em DMF (2,0 mL) antes da adição de DIPEA (6,6 mg, 51 umol). A mistura de reação foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante uma hora, que foi monitorada por LCMS. A mistura resultante foi separada por cromatografia rápida de fase reversa (0 a 100% de acetonitrila em bi- carbonato de amônio aquoso (10 mM)) para fornecer Fmoc-L16-PII-1 (11 mg) como um sólido branco, que foi dissolvido em DMF (2,0 mL). À solução foi adicionada piperidina (4,3 mg, 51 umol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora até Fmoc ser to- talmente removido, como monitorado por LCMS. A mistura resultante foi diretamente purificada por cromatografia rápida de fase reversa (0 a 100% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (10 mM)) para fornecer ligante-carga útil L16-PII-1 (12 mg, 76% de produção de L- 14a) como um sólido branco. ESI m/z: 490,9 (M/2 + H)+, 980,7 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 8,80-8,73 (m, 1 H), 8,49-8,41 (m, 2 H), 8,33-8,28 (m, 1 H), 8,27-8,21 (m, 1 H), 7,74 (dd, J = 14,0, 7,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 10,1, 2,7 Hz, 1 H), 6,19-6,16 (m, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 5,18-5,16 (m, 0,5 H), 5,03 (d, JU = 7,4 Hz, 0,5 H), 4,85 (s, 1 H), 4,72 (d, J = 4,2 Hz, 0,5 H), 4,65-4,53 (m, 3 H), 4,51-4,44 (m, 1 H), 4,38-4,28 (m, 3 H), 4,24 (s, 0,5 H), 4,19-4,15 (m, 1 H), 3,95-3,92 (m, 1 H), 3,85- 3,81 (m, 1 H), 3,76-3,71 (m, 6 H), 2,76-2,68 (m, 2 H), 2,35-2,25 (m, 2
H), 2,25-2,15 (m, 2 H), 2,15-1,83 (m, 7 H), 1,82-1,64 (m, 6 H), 1,64- 1,46 (m, 8 H), 1,45-1,23 (m, 9 H), 1,17-1,06 (m, 1 H), 1,02-0,91 (m, 2 H), 0,90-0,75 (m, 6 H) pom. (28)-2-Amino-N-[(f[(([(f[(62-[(18,28,4R,88,98,118,12R,138,198)-12, 19-difluoro-11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7-dioxapenta- ciclo[10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-i1]-2-0x0etóxi): me- til) carbamoil]metil)carbamoil)metil]|carbamoil)metil)carbamoil] metil)carbamoil)metil]-3-hidroxipropanamida (L-14b) GA Br HoN NX NY No e ndF. o
[00339] A uma solução de carga útil PIII-1 (0,20 g, 0,36 mmol) e peptídeo Fmoc-Ser-Gli-Gli-Gli-Gli L-11h (0,20 g, 0,36 mmol) em DMF (4 mL) foram adicionados HATU (0,21 g, 0,55 mmol) e DIPEA (0,14 9, 1,1 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, que foi monitorada por LCMS. A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para fornecer L-13b (0,16 g, ESI| m/z: 624 (M — MIII + H)+), que foi dissolvido em DMF (2 mL). À solução foi adiciona- da piperidina (42 mg, 0,50 mmol) e a mistura foi agitada em temperatu- ra ambiente durante uma hora até Fmoc ser totalmente removido de acordo com LCMS. A mistura de reação foi purificada por HPLC prepa- rativa para fornecer composto L-14b (98 mg, 77% de produção) como um sólido branco. ESI m/z: 868 (M + 1)+. 4-(2-Azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4(9),5,7,13,15-hexaen- 10-in-2-il)-N-[(1S)-1-([(K[(E[(I(E2-1(18,28,4R,88,98,118,12R,138, 198)-12,19-difluoro-11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7- dioxapentaciclo[10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-i1]-2- oxoetóxi)metil)carbamoil]metil)carbamoil)metil] carbamoil)metil) carbamoil]metil)carbamoil)metil]|carbamoil)-2-hidroxietil]-4-oxobu-
tanamida (L5-PII1-1) o o o o o e ” Õ A AAA eh ndF. o
[00340] A uma solução de composto L-14b (0,11 g, 0,43 mmol) em DMF (4 mL) foram adicionados composto L-1e (39 mg, 0,13 mmol), HATU (72 mg, 0,19 mmol) e DIPEA (49 mg, 0,38 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, que foi monitorada por LCMS. A mistura resultante foi diretamente purificada por HPLC preparativa para fornecer ligante-carga útil L5-PIII-1 (35 mg, 24% de produção) como um sólido branco. ESI m/z: 1177 (M + 23)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 8,66 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,24-7,93 (m, 6 H), 7,71-7,66 (m, 1 H), 7,61 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,54-7,43 (m, 3 H), 7,41- 7,24 (m, 4 H), 6,30 (dd, J = 10 e 2,0 Hz, 1 H), 6,11 (s, 1 H), 5,74-5,46 (m, 2 H), 5,08-4,97 (m, 1 H), 4,94-4,84 (m, 1 H), 4,78-4,73 (m, 1 H), 4,67-4,57 (m, 3 H), 4,54-4,46 (m, 1 H), 4,39-4,11 (m, 3 H), 3,83-3,67 (m, 9 H), 3,66-3,47 (m, 3 H), 2,70-2,57 (m, 1 H), 2,39-2,22 (m, 2 H), 2,17-1,95 (m, 3 H), 1,84-1,67 (m, 2 H), 1,63-1,51 (m, 4 H), 1,481 (s, 3 H), 1,44-1,20 (m, 4 H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 0,86-0,78 (m, 6 H) ppm. Síntese de Ligantes-Cargas úteis L7-PIIl-1, L17-PII1, L6-PII-9 e L6- PII-13
[00341] Ligantes-cargas úteis L6-PII-9 e L7-PIl-1 foram sintetizados de acordo com FIG. 7 e os seguintes procedimentos. Procedimento Geral para Ligantes-Cargas Úteis Sensíveis ao pH
[00342] A uma mistura de composto L1i-a,b,ydje (1,0 equiv.) em DMF (25 mM) foram adicionados carga útil PII-1, PII-9, ou PII-13 (1,0 equiv.) e DIPEA (3,0 equiv.), e em seguida a mistura de reação foi agi- tada em temperatura ambiente durante 2 horas, que foi monitorada por
LCMS. A mistura resultante foi diretamente purificada por HPLC prepa- rativa para fornecer ligante-carga útil L7-PII-1, L17-PII1, L6-PII-9, ou L6-PI1-13 (19-51% de produção) como um sólido branco. 1-[2-(Ciclooct-2-in-1-ilóxi)acetamido]-N-([((2-[(18,28,4R,8S8,98,11S, 128,13R)-11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7-dioxapenta- ciclo[10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-i1]-2-0x0etóxi): me- til)carbamoil]Jmetil)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-amida (L17- PII-1) " (ENO WA o a ga So Mi, VW º
[00343] Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis sensíveis ao pH, de L-1a e PIl-1, o ligante-carga útil L17-PII-1 (30 mg, 22% de produção) foi obtido como um sólido branco. ESI m/z: 498,3 (M -—MBud + H)+, 950,6 (M + Na)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 8,73-8,59 (m, 1 H), 8,27-8,15 (m, 1 H), 7,60 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 10,0, 2,4 Hz, 1 H), 6,21-6,11 (m, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,20-5,00 (m, 1 H), 4,80-4,56 (m, 4 H), 4,54-4,43 (m, 1 H), 4,34-4,10 (m, 3 H), 3,90-3,83 (m, 1 H), 3,79-3,66 (m, 3 H), 3,61 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,54- 3,46 (m, 12 H), 3,42 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,28-3,19 (m, 2 H), 241 (t, J= 6,4 Hz, 2 H), 2,34-2,15 (m, 3 H), 2,14-2,01 (m, 2 H), 2,00-1,83 (m, 3 H), 1,81-1,72 (m, 4 H), 1,64-1,46 (m, 6 H), 1,45-1,20 (m, 8 H), 1,14- 0,90 (m, 2 H), 0,89-0,76 (m, 6 H) ppm. 1-(4-(2-Azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4(9),5,7,13,15-hexa- en-10-in-2-il)-4-oxobutanamido)-N-[2-(2-(2-[(18,28,4R,8S,9S,11S, 128,13R)-11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7-dioxapenta- ciclo[10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-il]-2-0x0etóxi)pir- rolidin-1-i1)-2-0x0etil]-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-amida — (L6- PII-9)
H Gema! a: oH o
[00344] “Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis sensíveis ao pH, de L-1b e PII-9, o ligante-carga útil L6-PII-9 (30 mg, 51% de produção) foi obtido como um sólido branco. ESI m/z: 661,5 (M -MBud + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 8,11-8,02 (m, 1 H), 7,77 (t, J = 5,2Hz, 1 H), 7,69-7,67 (m, 1 H), 7,63-7,61 (m, 1 H), 7,52- 7,43 (m, 3 H), 7,40-7,27 (m, 4 H), 6,18-6,15 (m, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,44-5,30 (m, 1 H), 5,18-5,00 (m, 2 H), 4,85-4,48 (m, 3 H), 4,33-4,17 (m, 2 H), 4,00-3,83 (m, 1 H), 3,63-3,53 (m, 3 H), 3,48-3,45 (m, 13 H), 3,31-3,20 (m, 2 H), 3,12-3,03 (m, 2 H), 2,62-2,54 (m, 1 H), 2,45-2,37 (m, 2 H), 2,32-2,20 (m, 2 H), 2,10-1,89 (m, 6 H), 1,86-1,67 (m, 6 H), 1,60-1,42 (m, 4 H), 1,38-1,23(m, 7 H), 1,03-0,92 (m, 2 H), 0,87-0,81 (m, 6 H) ppm. 1-(4-(2-Azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4(9),5,7,13,15-hexa- en-10-in-2-il)-4-oxobutanamido)-N-[2-(2-(2-[(18,28,4R,8S,9S,11S, 128,13R)-11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7-dioxapentaci- clo[10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-il]-2-0x0etóxilazetidin - 1-i1)-2-0x0etil]-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-amida (L6-P11-13) o
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[00345] “Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis sensíveis ao pH, de L-1b e PII-13, o ligante-carga útil L6-PII-13 (20 mg, 19% de produção) foi obtido como um sólido branco. ESI| m/z:
539,1 (M/2 + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 8,20 (s, 1 H), 7,90- 7,25 (m, 9 H), 6,25-6,20 (m, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 5,20 (s, 1 H), 5,10-5,00 (m, 1 H), 4,80-4,50 (m, 4 H), 4,25-4,20 (m, 3 H), 3,70-3,60 (m, 3 H), 3,40-3,30 (m, 9 H), 3,20-3,15 (m, 3 H), 3,20-3,00 (m, 3 H), 2,55-2,50 (m, 1 H), 2,40-2,20 (m, 4 H), 2,00-1,80 (m, 3 H), 1,80-1,75 (m, 5 H), 1,75-1,50 (m, 4 H), 1,45-1,25 (m, 9 H), 1,20-1,05 (m, 3 H), 0,85-0,75 (m, 8 H) ppm. 4-(2-Azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4(9),5,7,13,15-hexaen- 10-in-2-il)-N-([((2-[(18,28,4R,88,98,118,128,13R)-11-hidróxi-9,13- dimetil-16-ox0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0,02,9,04,8,013, 18]Jicosa-14,17-dien-8-11]-2-0x0etóxi)metil)carbamoil]Jmetil)-4-0x0- butanamida (L7-PI1I-1) ot Es PRO: O REA o Vá
[00346] Seguindo o Procedimento Geral para ligantes-cargas úteis sensíveis ao pH, de L-1e e PII-1, o ligante-carga útil L7-PIIl-1 (30 mg, 50% de produção) foi obtido como um sólido branco. ESI m/z: 804 (M + 1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 8,62-8,53 (m, 1 H), 8,23-8,11 (m, 1 H), 7,69-7,61 (m, 2 H), 7,54-7,44 (m, 3 H), 7,43-7,26 (m, 4 H), 6,20-6,13 (m, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,20-5,00 (m, 2 H), 4,76-4,40 (m, 5 H), 4,32-4,10 (m, 2 H), 3,69-3,53 (m, 3 H), 2,70-2,60 (m, 1 H), 2,35- 2,24 (m, 2 H), 2,14-1,93 (m, 3 H), 1,80-1,70 (m, 3 H), 1,62-1,46 (m, 4 H), 1,42-1,20 (m, 7 H), 1,14-0,90 (m, 2 H), 0,87-0,75 (m, 6 H) ppm. Síntese de Ligantes-Cargas Úteis Quirais incluindo (R)-Glu e (S)- Glu dentro de L2-PIII-1 (FIG. 8) (4-[(28)-2-[(28)-2-Amino-3-metilbutanamido]-5-(carbamoilamino) pentanamido]fenil)metil N[(62-[(18,28,4AR,88,98,118,12R,13S, 198)-12,19-difluoro-11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7- dioxapentaciclo[10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-i1]-2-
oxoetóxi)metil)carbamoil]metil)carbamato (103-8b)
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[00347] A uma solução de composto cru 103b em DMF foram adici- onados Fmoc-vcPAB-PNP (11d), DMAP , e DIPEA (50 mg, 0,39 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambi- ente durante 3 horas até a maior parte dos materiais de partida ser consumida, que foi monitorada por LCMS. À mistura de reação foi em seguida adicionada piperidina. Após a reação ser agitada em tempera- tura ambiente durante uma hora, Fmoc foi totalmente removido de acordo com LCMS. A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (método B) para fornecer composto 103-8b (28 mg, 20% de produção) que foi obtido como um sólido branco. ESI m/z: 480 (M/2 + H)+. Ácido (48S)-4-amino-4K[(1S)-1X[(1S)-4-(carbamoilamino)-1-[(4- TIIMI(2-1(18,28,4R,88,98,118,12R,138,198)-12,19-difluoro-11- hidróxi-9,13-dimetil-16-ox0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0, 02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-i1]-2-0x0etóxi)metil)carbamoil] metil) carbamoil)óxi]lmetil)Yfenil)carbamoil]butila|carbamoil)-2- metilpropil]|carbamoil)butanoico (103-9a)
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[001] A uma solução de composto Boc-L-Glu(OTBU)-OH (0,15 g, 0,50 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados HATU (0,19 g, 0,50 mmol) e DIPEA (0,13 g, 1,0 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, antes de composto 103-8b (0,48 g, 0,50 mmol) ser adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 3 ho- ras até 103-8b ser totalmente consumido de acordo com LCMS. A mis- tura foi extraída com EtOAc, e a solução orgânica combinada foi lava- da com água, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL). À solução foi adicionado TFA (2 mL), e a mistura de reação foi agitada em tempera- tura ambiente durante 3 horas, que foi monitorada por LCMS. A mistu- ra de reação foi concentrada, e o resíduo foi diretamente purificado por HPLC preparativa (método B) para fornecer composto 103-9a (0,41 9, 75% de produção) como um sólido branco. ES! m/z: 536,8 (M/2 + H)+. Ácido (4R)-4-amino-4-f[(1S)-1[(1S)-4-(carbamoilamino)-1-[(4- TIMI(2-1(18,28,4R,88,98,118,12R,138,198)-12,19-difluoro-11- hidróxi-9,13-dimetil-16-ox0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0, 02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-i1]-2-0x0etóxi)metil)carbamoil] metil)carbamoil)óxi]lmetil)fenil) carbamoil]butila|carbamoil)-2- metilpropil]|carbamoil)butanoico (103-9b)
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[00348] “Seguindo o procedimento similar como 103-9a exceto subs- tituindo Boc-D-GIlu(OTBU)-OH por Boc-L-Glu(OTBU)-OH, composto 103-9b (0,40 g, 74% de produção) foi obtido como um sólido branco.
ESI m/z: 536,8 (M/2 + H)+. 2,5-Dioxopirrolidin-1-il 1-(4-(2-azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca- 1(12),4(9),5,7,13,15-hexaen-10-in-2-il)-4-oxobutanamido)-3,6,9,12- tetraoxapentadecan-15-0ato (5-1c) Qi ança O º
[00349] A uma solução de composto 5c comercialmente disponível (160 mg, 0,290 mmol) em DCM (20 mL) foram adicionados HOSu (73,3 mg, 0,637 mmol) e EDCI (122 mg, 0,637 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas, que foi monitora- da por LCMS. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL) e a camada orgânica foi lavada com água (50 mL) e salmoura, secada com Na2SO4 anidroso, e concentrada em vácuo para fornecer com- posto 5-1c (159 mg, 84% de produção) como óleo incolor, que foi usa- do sem purificação. ESI| m/z: 650 (M + H)+. 2,5-Dioxopirrolidin-1-il 1-[(fendo-biciclo[6,1,0]non-4-in-9-ilmetóxi) carbonil)amino]-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-0ato (5-1d) O " o í OGIA o
[00350] Após um procedimento similar como 5-1c, exceto substi- tuindo 5d por 5c, composto 5-1d (150 mg, 54% de produção) foi obtido como óleo incolor, que foi usado sem outra purificação. ESI| m/z: 539 (M + H)+. Ácido (4S)-4-[1-(4-(2-azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4(9),5, 7,13,15-hexaen-10-in-2-il)-4-o0xobutanamido)-3,6,9,12-tetraoxapen- tadecan-15-amido]-4-([(1S)-1-[[(1S)-4-(carbamoilamino)-1-[(4- TIMI(2-[(18,28,4R,88,98,118,12R,138,198)-12,19-difluoro-11-hidró- xi-9,13-dimetil-16-o0x0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0,02,9,04, 8,013,18]icosa-14,17-dien-8-11]-2-0x0etóxi)metil)carbamoil]metil)
carbamoil)óxi]lmetil)Yfenil)carbamoil]butila]|carbamoil)-2-metilpro- pill|carbamoil)butanoico (L2-PII1-1)
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[00351] A uma solução de composto 103-9a (57 mg, 53 umol) em DMF (1 mL) foram adicionados composto 5-1c (36 mg, 56 umol) e DI- PEA (27 mg, 0,21 mmol). A mistura de reação foi agitada em tempera- tura ambiente durante 4 horas, que foi monitorada por LCMS. A mistu- ra resultante foi em seguida diretamente purificada por HPLC prepara- tiva (método B) para fornecer composto L2-PIII-1 (12 mg, 15% de pro- dução) como um sólido branco. ESI m/z: 811,4 (M/2 + H)+. Ácido (4R)-4-[1-(4-(2-azatriciclo[10,4,0,04,9]hexadeca-1(12),4(9),5, 7,13,15-hexaen-10-in-2-il)-4-o0xobutanamido)-3,6,9,12-tetraoxapen- tadecan-15-amido]-4-([(1S)-1-[[(1S)-4-(carbamoilamino)-1-[(4- AIIMI(2-1(18,28,4R,88,98,118,12R,138,198)-12,19-difluoro-11-hidró- xi-9,13-dimetil-16-o0x0-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0,02,9,04, 8,013,18]icosa-14,17-dien-8-11]-2-0x0etóxi)metil)carbamoil]metil) carbamoil)óxi]lmetil)Yfenil)carbamoil]butila]|carbamoil)-2-metilpro- pill|carbamoil)butanoico (LP19) eus Qd ADA AO O e
[00352] — Após um procedimento similar como L2-PIIIl-1, exceto subs- tituindo 103-9b por 103-9a, composto LP19 (14 mg, 17% de produção) foi obtido como um sólido branco. ESI m/z: 811,4 (M/2 + H)+.
Síntese de Ligante-Carga Útil de Glicose L18-PII-1 (FIG. 8B) N-(2-Aminoetil)-2-(ciclooct-2-in-1-ilóxi)>acetamida (L-15)
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[00353] A uma solução de etilenodiamina (0,71 g, 12 mmol) em DMF (2,0 mL) foram adicionados DIPEA (0,30 g, 2,4 mmol) e uma so- lução de composto L-1d (0,33 g, 1,2 mmol) em DMF (3,0 mL) lenta- mente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, que foi monitorada por LCMS. A mistura resultante foi purifi- cada por cromatografia rápida de fase reversa (0 a 100% de acetonitri- la em bicarbonato de amônio aquoso (0,8 mM)) para fornecer compos- to L-15 (0,18 g, 68% de produção) como óleo incolor. ES| m/z: 225,2 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 7,74-7,63 (m, 1 H), 4,28 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 3,88-3,73 (m, 2 H), 3,11-3,00 (m, 4 H), 2,58 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,27-2,06 (m, 3 H), 1,94-1,71 (m, 4 H), 1,66-1,54 (m, 2 H), 1,45-1,33 (m, 1 H) pom. Metil (28,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tris(acetilóxi)-6-[2-((2-[2-(ciclooct-2-in- 1-ilóxi)acetamido]etil)carbamoil)-4-(hidroximetil)fenóxiloxano-2- carboxilato (L-17a) Aco, E O o Pe. 2 IX tos o! H o
[00354] A uma mistura de composto L-16a (sintetizado de acordo com WO 2018/182341 A1) (0,11 g, 0,23 mmol) e HATU (96 mg, 0,25 mmol) em DMF seco (4 mL) foram adicionados composto L-15 (51 mg, 0,23 mmol) e DIPEA (89 mg, 0,69 mmol), e a mistura de reação foi agi- tada em temperatura ambiente durante 2 horas até L-16a ser total- mente consumido, como monitorado por LCMS. A mistura resultante foi diretamente purificada por cromatografia rápida de fase reversa (0 a
100% de acetonitrila em TFA aquoso (0,01%)) para fornecer composto L-17a (0,14 g, 90% de produção) como um sólido branco. ESI m/z: 691,4 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) à 8,06-8,04 (m, 1 H), 7,64-7,59 (m, 1 H), 7,50-7,47 (m, 1 H), 7,22-7,18 (m, 1 H), 7,01-6,98 (m, 1 H), 5,44-5,28 (m, 5 H), 4,68 (s, 2 H), 4,30-4,21 (m, 2 H), 4,10- 4,06 (m, 1 H), 3,93-3,88 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,67-3,48 (m, 2 H), 2,21-2,07 (m, 15 H), 1,93-1,79 (m, 3 H), 1,70-1,38 (m, 3 H) pom. [(2R,3R,48,5R,6S)-3,4,5-Tris(acetilóxi)-6-[2-((2-[2-(ciclooct-2-in-1- ilóxi)acetamido]etil)carbamoil)-4-(hidroximetil)fenóxiloxan-2- il]Jmetil acetato (L-17b) Aco, = OAc nos = at O os OS o
[00355] Após um procedimento similar como L-17a, exceto substi- tuindo L-16b por L-16a, composto L-17b (0,10 g, 80% de produção) foi obtido como um sólido branco. ESI m/z: 705,3 (M + H)+. Metil (28,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tris(acetilóxi)-6-[2-((2-[2-(ciclooct-2-in- 1-ilóxi)acetamido]etil)carbamoil)-4-f[(4-nitrofenoxicarbonil)óxi] metil)Yfenóxiloxano-2-carboxilato (L-18a) NO, Emo AcO” Y O OAc o o
Q = O)
[00356] A uma solução de composto L-17a (0,14 g, 0,20 mmol) em DMF (2,0 mL) foram adicionados bis(4-nitrofenil) carbonato (55 mg, 0,18 mmol) e DIPEA (26 mg, 0,20 mmol) a O ºC sob nitrogênio. A mis- tura de reação foi agitada a O ºC durante 30 minutos, e em seguida em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL x 3). A solu- ção orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), secada so- bre sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (40 a 60% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer composto L-18a (85 mg, 49% de pro- dução) como óleo incolor. ESI m/z: 856,0 (M + H)+. [(2R,3R,48,5R,6S)-3,4,5-Tris(acetilóxi)-6-[2-((2-[2-(ciclooct-2-in-1- ilóxi)acetamido]etil)carbamoil)-4-([(4-nitrofenoxicarbonil)óxil me- tilYfenóxiloxan-2-il]metil acetato (L-18b) OAc Nº E IE : AcO” Y Oo OAc HN o
QE o
[00357] Após um procedimento similar como L-18a, exceto substi- tuindo L-17b por L-17a, composto L-18b (62 mg, 50% de produção) foi obtido como um sólido branco. ESI m/z: 870,3 (M + H)+. [(2R,3R,48,5R,6S)-3,4,5-Tris(acetilóxi)-6-[2-((2-[2-(ciclooct-2-in-1- ilóxi)acetamido]etil)carbamoil)-4-f[(f[((2-[(18,28,4R,8S8,98,11S, 128,13R)-11-hidróxi-9,13-dimetil-16-0x0-6-propil-5,7-dioxapenta- ciclo[10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa-14,17-dien-8-i1]-2-0x0etóxi): me- til)carbamoil]metil)carbamoil)óxi]lmetilYfenóxiloxan-2-il]metil ace- tato (L-19a)
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[00358] A uma solução de composto L-18b (59 mg, 68 umol) em DMF (4,0 mL) foram adicionados carga útil PIl-1 (35 mg, 68 umol),
HOBt (9,1 mg, 68 umol), e DIPEA (26 mg, 0,20 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mis- tura de reação foi diretamente purificada por cromatografia rápida de fase reversa (0 a 100% de acetonitrila em bicarbonato de amônio aquoso (10 mM)) para fornecer composto L-19a (25 mg, 30% de pro- dução) como um sólido branco. ESI m/z: 817,3 (M — MBud + H)+. [3-((2-[2-(Ciclooct-2-in-1-ilóxi)acetamido]etil)carbamoil)-4-([(2S,3R, 4S8,58,6R)-3,4,5-trihidróxi-6-(hidroximetil)oxan-2-ilJóxi)fenil]metil N[((2-[(18,28,4R,88,98,118,128,13R)-11-hidróxi-9,13-dimetil-16- oxo-6-propil-5,7-dioxapentaciclo[10,8,0,02,9,04,8,013,18]icosa- 14,17-dien-8-i1]-2-0x0etóxi)metil)carbamoil]metil)carbamato (L18- PII-1)
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[00359] A uma mistura de composto L-19a (20 mg, 16 umol) em metanol (2 mL) foi adicionado hidróxido de lítio aquoso (72 mM, 2 mL), e a mistura foi agitada a 15 ºC durante uma hora, que foi monitorada por LCMS. A mistura de reação foi acidificada por cloridrato aquoso (1 N) para pH 3 a 4, e foi em seguida purificada por HPLC preparativa (5 a 95% de acetonitrila em ácido fórmico aquoso (0,1%)) para fornecer ligante-carga útil L18-PIIl-1 (10 mg, 45% de produção) como um sólido branco. ESI m/z: 1101,6 (M + Na)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) à 8,85-8,78 (m, 1 H), 8,53-8,40 (m, 3 H), 7,85 (s, 1 H), 7,81-7,74 (m, 1 H), 7,64-7,53 (m, 1 H), 7,47-7,43 (m, 1 H), 7,36-7,30 (m, 2 H), 6,16 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,19-5,00 (m, 3 H), 4,90 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,81-4,71 (m, 2 H), 4,64-4,46 (m, 4 H), 4,33-4,14 (m, 3 H), 3,90- 3,73 (m, 3 H), 3,61 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,55-3,50 (m, 2 H), 3,29-3,16
(m, 9 H), 2,38-1,82 (m, 10 H), 1,76-1,48 (m, 10 H), 1,38-1,24 (m, 7 H), 1,00-0,81 (m, 6 H) ppm.
Exemplo 1
[00360] Este exemplo demonstra procedimentos específicos para a conjugação específica de sítio de uma carga útil de ligante contendo alquino a um anticorpo.
[00361] Neste exemplo, os conjugados de anticorpo-fármaco espe- cíficos do sítio podem ser produzidos em duas etapas. Na primeira etapa, uma porção de ligação de azido, tal como azida-PEG3-amina é enzimaticamente ligada ao anticorpo tendo uma glutamina (por exem- plo, Q-tag) por meio de transglutaminase microbiana (MTG) (por exemplo, MTG EC 2.3.2.13, Zedira, Darmstadt, Alemanha; ver WO 2017/147542, que é no presente documento incorporado na sua ínte- gra). Os conjugados de anticorpo-fármaco específico de sítio possuin- do um DAR de dois podem ser sintetizados ligando as porções de |i- gação nos resíduos Q295 de um anticorpo possuindo uma mutação N297D. Conjugados de anticorpo-fármaco específico de sítio tendo um DAR de quatro podem ser sintetizados ligando as porções de ligação a anticorpos tendo mutações N297Q. As glutaminas 0295 e 0297 rea- gem com as porções de ligação por meio de MTG para fornecer um DAR de quatro. A segunda etapa usa a ligação de uma carga útil de ligante ao anticorpo funcionalizado com azido por meio de uma cicloa- dição [2+3], por exemplo, uma cicloadição 1,3-dipolar entre as azidas e os ciclooctinas (também conhecida como química de clique livre de cobre). Ver, Baskin, J. M.; Prescher, J. A.; Laughlin, S. T.; Agard, N. J.; Chang, P. V.; Miller, 1. A.; Lo, A.; Codelli, J. A.; Bertozzi, C. R. PNAS 2007, 104 (43), 16793—7, que é incorporado neste documento por refe- rência em sua íntegra para todos os propósitos. Quando o grupo reati- vo (RG) é uma porção DIBAC, a conjugação é realizada com um anti- corpo funcionalizado com azido por meio de uma cicloadição [2+3].
Este processo fornece os conjugados específicos de sítio e estequio- métricos. Síntese de um Conjugado Anticorpo-Fármaco 2DAR Etapa 1: Preparação de um anticorpo funcionalizado com azido.
[00362] — Anticorpo IgG humano aglicosilado (I9G1, IgG4, etc.) ou um isotipo IG1 humano com mutação N297Q (numeração EU), em PBS (pH 6,5-8,0) é misturado com > 200 equivalentes molares de azido- dPEG3-amina (MW = 218,26 g/mol). A solução resultante é misturada com MTG (EC 2.3.2.13 de Zedira, Darmstadt, Alemanha, ou Modernist Pantry [Lt 210115A] - ACTIVA TI contém maltodextrina da Ajinomoto, Japão) (25 U/mL; 5U MTG por mg de anticorpo), resultando em uma concentração final do anticorpo em 0,5 a 5 mg/mL, e a solução é então incubada a 37 ºC durante 4 a 24 h enquanto agita suavemente. A rea- ção é monitorada por ESI-MS. Após a conclusão da reação, o excesso de amina e MTG são removidos por SEC ou cromatografia de coluna de proteína A, para gerar o anticorpo funcionalizado com azido. Este produto é caracterizado por SDS-PAGE e ESI-MS. A azido-dPEG3- amina adicionada a dois locais do anticorpo resultando em um aumen- to de 204 Da para o conjugado anticorpo-PEG3-azida 2DAR. Etapa 2: Reação de anticorpos funcionalizados com azido com cargas úteis de ligante por meio de química de clique.
[00363] Os conjugados de fármaco-anticorpo específico de sítio com um IgG humano (IgG1, IgG4, etc.) são preparados por uma rea- ção de clique [2+3] entre anticorpos funcionalizados com azido e uma carga útil de ligante contendo alquino. O procedimento de conjugação detalhado é como se segue. mMAb — PEG3—N3 (1 a 3 mg/mL) é incu- bado em um meio aquoso (por exemplo, PBS, PBS contendo 5% de glicerol, HBS) com > 6 equivalentes molares de um LP dissolvido em um solvente orgânico adequado, tal como DMSO, DMF ou DMA (ou seja, a mistura de reação contém 5 a 20% de solvente orgânico, v/v)
de 24 ºC a 37 “C por mais de 6 h. O progresso da reação é monitorado por ESI-MS e a ausência de mMmAb-PEG3-N3 indica a conclusão da conjugação. A quantidade em excesso de LP e solvente orgânico são removidos por SEC por meio de eluição com PBS, ou por meio de cromatografia de coluna de proteína A por meio de eluição com tam- pão ácido seguido de neutralização com Tris (pH 8,0). O produto final é concentrado por ultra-centrifugação e caracterizado por UV, SEC, SDS-PAGE e ESI-MS. Síntese de um Conjugado Anticorpo-Fármaco 4DAR Etapa 1: Preparação de um anticorpo funcionalizado com azido.
[00364] —Anticorpo aglicosilado com um isotipo IIG1 humano em BupHTM (pH 7,6 a 7,8) é misturado com > 200 equivalentes molares de azido-dPEG3-amina (MW 218,26 g/mol). A solução resultante é en- tão misturada com transglutaminase (25 U/mL; 5U MTG por mg de an- ticorpo) resultando em uma concentração final do anticorpo em 0,5 a 3 mg/mL, e a solução é então incubada a 37 ºC por 4 a 24 horas, agi- tando suavemente. A reação é monitorada por SDS-PAGE ou ESI-MS. Após a conclusão da reação, o excesso de amina e MTG podem ser removidos por Cromatografia de Exclusão de Tamanho (SEC) para gerar o anticorpo funcionalizado com azido. Este produto pode ser analisado por meio de SDS-PAGE e ESI-MS. A azido-dPEG3-amina adiciona-se a dois sítios, 0295 e Q297, do anticorpo, resultando em um aumento de 804 Da para o conjugado aglicosilado anticorpo- PEG3-azida 4DAR. Etapa 2: Reação de anticorpos funcionalizados com azido com cargas úteis de ligante por meio de química clique.
[00365] “mAb-PEG3-N3 (1 a 3 mg/mL) é incubado em um meio aquoso (por exemplo, PBS, PBS contendo 5% de glicerol, HBS) com > 6 equivalentes molares de uma carga útil de ligante dissolvida em um solvente orgânico adequado, tal como DMSO, DMF ou DMA (ou seja,
a mistura de reação contém 5 a 20% de solvente orgânico, v/v) a 24 ºC a 37 “C por mais de 6 h. O progresso da reação pode ser monitora- do por ESI-MS e a ausência de MAb-PEG3-N3 indica a conclusão da conjugação. A quantidade em excesso da carga útil do ligante e sol- vente orgânico pode ser removida por SEC por meio de eluição com PBS, ou por meio de cromatografia de coluna de proteína A por meio de eluição com tampão ácido seguido de neutralização com Tris (pH 8,0). Os conjugados purificados podem ser analisados por SEC, SDS- PAGE e ESI-MS. Exemplo 2
[00366] Este exemplo demonstra um método para fazer conjuga- ções não específicas de sítio de um fármaco com um anticorpo usando uma reação de adição de tiol-maleimida de Michael. A conjugação através de cisteínas de anticorpos é realizada em duas etapas usando métodos similares aos descritos em Mol Pharm. 01 de junho de 2015; 12 (6): 1863-71, que é incorporado por referência no presente docu- mento em sua íntegra.
[00367] Um anticorpo monoclonal (mAb, 10 mg/mL em HEPES a 50 MM, NaCl a 150 mM) a pH 7,5 é reduzido com ditiotreitol a 1 mM (0,006 mg por mg de anticorpo) ou TCEP (2,5 equivalentes molares para o anticorpo) a 37 ºC para 30 minutos. A concentração do anticor- po pode ser calculada com base na absorvância a 280 nm em um Na- nodrop (ThermoFisher Scientific) e usando um coeficiente de extinção do anticorpo. Após filtração em gel (G-25, pH 4,5 acetato de sódio), o composto de carga útil de ligante em DMSO (10 mg/mL) é adicionado ao anticorpo reduzido e a mistura é ajustada para pH 7,0 com HEPES a 1 M (pH 7,4). A reação é deixada progredir durante 3 a 14 horas. O conjugado resultante pode ser purificado por SEC. Os valores DAR (UV) são determinados usando as absorvâncias medidas do ncADC e os coeficientes de extinção do anticorpo e do composto de carga útil do ligante. Exemplo 3 Caracterização de ADCs
[00368] O SDS-PAGE pode ser usado para analisar a integridade e pureza dos ADCs.
[00369] Em um método, as condições de SDS-PAGE incluem amostras não reduzidas e reduzidas (2 a 4 ug) junto com BenchMark Pre-Stained Protein Ladder (Invitrogen, cattt! 10748-010; Ltt 1671922) são carregadas por faixa em (1,0 mm x 10 cavidades) Novex 4 a 20% de Gel de Tris-Glicina e é executado a 180 V, 300 mA, durante 80 mi- nutos. Uma amostra não reduzida é preparada usando tampão Novex Tris-Glicina SDS (2X) (Invitrogen, Cattt LC2676) e a amostra reduzida é preparada com tampão de amostra SDS (2X) contendo 10% de 2- mecaptoetanol.
[00370] Pesos moleculares dos anticorpos e ncADCs em SDS- PAGE são determinados em condições não redutoras e redutoras. As mudanças de massa podem não ser óbvias em condições não reduto- ras devido a percentagens relativamente pequenas de mudanças de massa. No entanto, as massas das cadeias pesadas são aumentadas dos anticorpos expostos para os anticorpos funcionalizados com azido e também para o conjugado ncADC. O material reticulado pode ou não ser detectado.
[00371] ADCs são analisados quanto à pureza por Cromatografia de Exclusão de Tamanho (SEC).
[00372] Para determinar a pureza dos conjugados anticorpo- fármaco, é realizada cromatografia de exclusão por tamanho. Experi- mentos analíticos de SEC são realizados usando um instrumento Wa- ters 600, em uma coluna HR Superdex 200 (1,0 x 30 cm), a uma taxa de vazão de 0,80 mL/min usando PBS pH 7,4, e monitorados a A280 nm usando um Waters 2998 PDA. Uma amostra analítica é composta por 200 uL de PBS (pH 7,4) com 30-100 ul de amostra de teste. As purificações de SEC preparativas são realizadas usando um instru- mento AKTA da GE Healthcare, na coluna Superdex 200 PG (2,6 x 60 cm), a uma taxa de vazão de 2 mL/min eluindo com PBSg a pH 74 e monitorada a A280nm.
[00373] —Anticorpo e ADC são analisados por análise de massa in- tacta por meio de LC-ESI-MS, como descrito abaixo.
[00374] Medição da massa intacta para as amostras de ADC por LC-ESI-MS pode ser realizada para determinar os perfis de distribui- ção da carga útil do fármaco e calcular o DAR médio. Cada amostra de teste (20 a 50 ng, 5 uL) pode ser carregada em uma coluna Acquity UPLC Protein BEH C4 (10K psi, 300 À, 1,7 um, 75 um x 100 mm; Cat No. 186003810). Após 3 minutos dessalinizando, a proteína é eluída e o espectro de massa pode ser adquirido por um espectrômetro de massa Waters Synapt G2-Si. Exemplo 4 Procedimento Geral para Interrupção Brusca de Cargas Úteis de Ligante
[00375] Para conduzir estudos de modelo nas cargas úteis do ligan- te descritas no presente documento, por exemplo, testes de estabili- dade de pH, ensaios de capB, testes de estabilidade química e ensai- os de estabilidade de plasma, "cargas úteis do ligante interrompidas bruscamente" foram sintetizadas como substitutos. A uma solução de cargas úteis de ligante (2 mg) em acetonitrila e água (v/v = 1, 0,4 mL) foram adicionados DIPEA (5 equiv.) e azida (CD-N3 ou taurina-PEG4- azida; 3 equiv.) sucessivamente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e monitorada por LCMS. À mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC preparativa pa- ra fornecer cargas úteis de ligante interrompido bruscamente. Por exemplo, L1-PII-1, L1-PII-6, L1-PII-7, L1-PII-8, e L1-PII-9 foram trata-
dos com Taurina-PEG4-N3 para fornecer as cargas úteis de ligante interrompido bruscamente correspondentes (Q1L1-PII-H); e L1-PII-1, L6-PII-1, e L7-PIl-1 foram tratados com CD-N3 para fornecer as car- gas úteis do ligante interrompidas bruscamente correspondentes (Q2L1-PII-1, Q2L6-PII-1, e Q2 L7-PIl-1). Todas as cargas úteis do |i- gante interrompidas bruscamente estão listadas na Tabela 3d e/ou Tabela 6 abaixo.
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[00378] A uma solução de L1-PII-1(5 mg, 3,4 umol) em DMF (1,0 mL) foi adicionado o composto CD-N3 (7,0 mg, 6,8 umol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, a qual foi monitorada por LCMS. A &w o mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC preparativa para fornecer o composto Q2L1-PII-1 (5 mg, 60% R de rendimento) como um sólido branco. ESI m/z: 819,0 (M/3 + H)+. & Estabilidade de pH de Cargas Úteis de Ligante em Tampões
[00379] “Como a solubilidade das cargas úteis do ligante eram pobres (<0,02 mg/mL aq. DMSO (20%)), a estabili- dade do pH desses compostos não foi testada. As cargas úteis do ligante extintas eram solúveis em água e usadas para o teste de estabilidade de pH.
Procedimentos Para Testar a Estabilidade do pH de Cargas úteis do ligante interrompidas bruscamente
[00380] A uma solução de composto (cargas úteis ou cargas úteis do ligante interrompidas bruscamente) em DMSO (0,2 a 1,0 mg/mL) foi adicionado o tampão PBS correspondente (V (tampão)/V (DMSO) = 5) para fornecer as amostras de teste (pH 3, 4, 5, 6, 7,4 e 8,5 ou outro pH especial). As amostras de teste foram incubadas à temperatura ambi- ente por pelo menos 3 dias e monitoradas por LCMS (ou seja, em pon- tos de tempo de 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas e 1 dia, 2 dias, 3 di- as, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias e 21 dias). Concentra- ções iniciais das amostras foram de 0,2 mg/ml (DMSO/tampão, v/v = 1/5). As percentagens dos compostos restantes nos tempos corres- pondentes foram relatadas; todos os compostos eram estáveis a pH 7,4 e pH 8,5 no Dia 7 sem Budesonida liberada e outras impurezas eram inferiores a 3% (dados não mostrados na Tabela 7). As cargas úteis e as cargas úteis do ligante interrompidas bruscamente eram principalmente estáveis em pH> 5,0, 6,0, 7,4 e 8,5 após 3 dias. Em condições mais ácidas, como pH 1,0, as cargas úteis ou cargas úteis do ligante foram facilmente clivadas para liberar D*-OH. Algumas car- gas úteis do ligante interrompidas bruscamente foram clivadas para liberar Budesonida em pH 4,0 e pH 3,0 após 24 horas. Os resultados são mostrados nas Tabelas 7, 7a, 7b, 7c e 7d. Tabela 7. Estabilidade de pH de Cargas Úteis de Ligante Interrom- pido Bruscamente para Liberação de Cargas Úteis Principais 1 hora 100 100 100 100 100 4 horas 100 100 100 100 100 1 Dia 100 100 100 100 100 - 3 Dias 100 96 100 100 100 4 Dias 100 95 100 100 100 7 Dias 100 91 100 100 100
1 hora 100 100 100 100 100 4 horas 100 100 100 100 100 1 Dia 100 100 100 100 100 Q1L1-PII-1 | 2 Dias 100 100 100 100 100 3 Dias 100 100 100 100 100 4 Dias 100 100 100 100 100 7 Dias 100 100 100 100 100 1 hora 100 73 97 100 100 4 horas 100 54 93 100 100 1 Dia 100 14 84 100 100 Q1L1-PII-6 | 2 Dias 100 5 61 98 100 3 Dias 100 3 46 97 100 4 Dias 100 37 92 100 7 Dias 100 37 90 100 1 hora 100 98 100 100 100 4 horas 100 93 100 100 100 1 Dia 100 76 100 100 100 Q1L1-PII-7 | 2 Dias 100 59 94 100 100 3 Dias 100 45 91 100 100 4 Dias 100 35 88 100 100 7 Dias 100 19 82 100 100 1 hora 100 100 100 100 100 4 horas 100 100 100 100 100 1 Dia 100 93 100 100% 100 Q1L1-PII-8 | 2 Dias 100 89 99 100 100 3 Dias 100 84 99 100 100 4 Dias 100 79 98 100 100 7 Dias 100 65 96 100 100 1 hora 100 32 83 95 100 4 horas 100 7 7O 95 100 1 Dia 100 o 29 92 100 Q1L1-PII-9 | 2 Dias 100 9 85 100 3 Dias 100 o 83 100 4 Dias 100 78 100 7 Dias 100 7O 100 QAL1FIHA 1 hora 100 100 100 100 100 |4 horas 100 100 100 100 100
1 Dia 100 100 100 100 100 |2 Dias 100 100 100 100 100 [3 Dias 100 96 100 100 100 la Dias 100 95 100 100 100 |7 Dias 92 91 100 100 100 1 hora 100 |4 horas 100 8 71 100 100 1 Dia 100 o 25 92 100 Q2L6-PII-9 2 Dias 100 8 86 100 [3 Dias 100 2 82 100 la Dias 100 o 69 100 |7 Dias 92 66 100 1 hora 97 100 100 100 100 |4 horas 97 100 100 100 100 1 Dia 97 100 100 100 100 Q2L7-PII-1 [2 Dias 97 100 100 100 100 [3 Dias 97 96 100 100 100 la Dias 97 95 100 100 100 |7 Dias 97 91 100 100 100 Tabela 7a. Estabilidade química de ligantes vcPAB interrompidos bruscamente o
SNS o o Ton Ou OQ. 4 un NÃO. — eai ço E As
Y Estruturas Cargas úteis de Tempo pH 4,0 PH 5,0 pH7,4 ligante ' RR RE ca O) qo pe Ip pe Ip pe 1 10 O 100 O 10 0 H H H QILIPIA 2 10 0 100 O 10 0 7 10 0 100 O 10 0 HH HH Ee gue ÂÚÂNa ii “ía 5 100 O 10 0
1 10 O 100 O 10 0 H H Bon QIL1I-PII7 2 9 5 10 O 10 0 7 8 17 10 O 10 0 1 10 O 100 O 10 0 H Me H QI1L1I-PIIB 2 99 O 10 O 10 0 7 96 3 10 O 10 0 1 10 O 100 O 10 0 Me Me H Q1L1I-PIII 2 10 0 100 O 10 0 7 10 0 100 O 10 0 1 10 O 100 O 10 0 fY+ H QIL1I-PI-I2 2 10 0 100 O 10 0 7 10 0 100 O 10 0 1 70 2 98 4 10 0 H É) QLIPIO 2 298 6 9 7 10 0 7 0 9 70 27 10 0 * LP: porcentagem de cargas úteis do ligante restantes após o tempo correspondente. **P: percentagem de budesonida liberada das cargas úteis do ligante após o tempo de incubação.
Tabela 7b.
Estabilidade Química de Ligantes Interrompidos Brus- camente — o ER — R QE DERA” AA IADE o NE O om Ho o o Ne — ss Estruturas Cargas úteis de Tempo pH40 pH 5,0 pH 6,0 pH 7,4 AL a n R3 R1 Cpdf LP* pm Lp pm [Lp pr Lp Pp" 1 00 O 100 O 100 O 100 0 Oo H H QI1L7-PIA 2 100 10 O 10 O 10 0 7 100 10 0 10 O 10 0. 1 30 69 9 5 10 O 10 0 1 ff Q1L6-PII-9 2 10 89 89 10 100 O 100 0 7 O 89 717 28 92 8 10 O 1 00 O 100 O 100 O 100 0 1 El Q1L6-PI13 2 10 0 10 O 10 O 10 0 7 100 O 10 O 100 O 10 O *. LP: porcentagem de cargas úteis do ligante restantes após o tempo correspondente. **. P: percentagem de budesonida liberada das cargas úteis do ligante após o tempo de incubação. Tabela 7c. Estabilidade química do ligante-budesonida q De A Au VAN Nf, O TARA PE at ç nos o N a o NEN = Cargas úteis de Estruturas Tempo pH40 pH 5,0 pH 6,0 pH7,4 ligante (dia) o Ia, RR D*-OH Cpdi LP* pm [pr pm [p* pm [pr p* 1 30 690 940 5,0 100 O 100 O Budesonida Q1L6-PII-9 2 10 890 89,0 10 100 O 100 O 7 O 990 710 28 92 8 100 0 *. LP: porcentagem de cargas úteis do ligante restantes após o tempo correspondente. **. P: percentagem de budesonida libertada das cargas úteis do ligante após o tempo de incubação. Tabela 7d. Estabilidade química do ligante de glicose-budesonida oH " HO. N O-D" o o "Ss DA HO” T (o OH > o De E
E Cargas úteis Estruturas Tempo pH40 pH 5,0 pH 6,0 pH7,4 de ligante di o 1a, Ro D*-OH Cpdt (ai) LP* pt Lp* pm [pt pm [pt pr 1 100 O 100 O 100 O 100 O Budesonida L18-PII-1 2 100 O 100 O 100 O 100 O 7 100 O 100 O 100 O 100 O *. LP: porcentagem de cargas úteis do ligante restantes após o tempo correspondente. **. P: percentagem de budesonida liberada das cargas úteis do ligante após o tempo de incubação.
Exemplo 4a Estabilidade metabólica com microssomos hepáticos humanos
[00381] A estabilidade metabólica da carga útil PIII-1 incubada com microssomas hepáticos humanos foi avaliada e os resultados foram mostrados na Tabela 7e abaixo. Tabela 7e.
F
NLIVKE , RA = Reto or ad o Percentagem Restante (%) Artigo — de T1/2 Clint Espécies 15 30 45 ' . Teste Omin | 5min ' (minuto) | (mL/min/kg) min min min RSD de Ketanserina | Humano 55,18 Razão 0,01 [0,05 | 007 de Área RSD de Humano 810,85 Razão 0,05 0,08 016 017 [141 de Área RSD de Humano 7,80 222,98 Razão | 0,02 0,01 [0,16 | 0,28 de Área Espécies [Média ==> sor [0cot Joca jooat [nem | humano RSD de Razão : NA 1001 008 [004 [011 de Área Exemplo 5 Anticorpos conjugados a cargas úteis de esteróides por meio de ligantes de éter hemiaminal no presente documento descritos são ativos em um ensaio repórter de GR Luciferase em células HEK293/GRLuUc/MSR1
[00382] As cargas úteis do ligante foram geradas e conjugadas com um anticorpo de receptor 1 recuperador de anti-macrófago (MSR1) (H1H21234N-N297Q; HCVR SEQ ID NO: 19, LCVR SEQ ID NO: 27, N297Q) ou um anticorpo de controle de isotipo sem ligação (Controle de Isotipo-N297Q) para produzir os conjugados de anticorpo não cito- tóxico (ncADCSs) listados na Tabela 8. Especificamente, um conjugado de anticorpo aglicosilado N297Q mutado com azido funcionalizado es- pecífico de sítio (por exemplo, direcionando MSR1 e controle de não ligação) foi preparado incubando o anticorpo modificado com glutami- nila funcionalizada com azido em um meio aquoso (dissolvido 1 mg/mL em PBS, PBS contendo 5% de glicerol, HBS) com 2 6 equivalente mo- lar de carga útil do ligante (dissolvido em um solvente orgânico ade- quado, tal como DMSO, DMF ou DMA, para fazer a mistura de reação conter 10 a 20% de solvente orgânico, v/v) em 24 ºC a 37 ºC por mais de 6 horas.
O progresso da reação foi monitorado por ESI-MS.
A au- sência de anticorpo funcionalizado com azido indicou a conclusão da conjugação.
A carga útil do ligante em excesso e o solvente orgânico foram removidos por SEC (Waters, Superdex 200 HR, 1,0 x 30 cm, GE Healthcare, taxa de vazão 0,7 mL/min) eluindo com PBS de pH 7,4. O conjugado purificado foi analisado por UV-Vis, SEC e ESI-MS.
Todos os valores de ESI-MS e DAR de todos os anticorpos (Ab), anticorpo funcionalizado com azido (Ab-N3) e conjugados de anticorpo GC- esteróide (Ab-LP) estão resumidos na Tabela 8a.
Tabela 8: Atividade de repórter GR por ncADCs Artigo de Teste LP Carga útil ETA mm ro ame sa bm mm ERES 6a orem sz ETAPA em mo are 6 arm im ETAPA mm o re ms sem ams FEET sm o mes nz ns ss) Commoe de Rolo NESTETTAIF re io oo moer Re poe de FooNETATIATA EPE fi amem ra me ara poe de Foo NaTATEATT — EP io Baer RT Ee Rs Conmos de Ipe NESTOTARIFT — EPT fo MoNor Ro base Ras Conmos ds rolpo NESTOTSFITT SPT ir baias o same faz ee ae amem o
Tabela 8a. Lista de Conjugados Esteróide-Anticorpo Específicos de Sítio local de ESI-MS e DAR meme | eos enviDa) par PEG3-N3 | pesa IAnti-MSR1 Ab-N3 146587 L1-PII-1 | ess IAnti-MSR1 Ab-L1-PII-1 152411 L1-PNI-1 | — qs26 IAnti-MSR1 Ab-L1-PIII-1 152564 L2-PI1-1 | fe IAnti-MSR1 Ab-L2-PIII-1 153070 L3-PIN-1 | [ess IAnti-MSR1 Ab L3-PIII-1 151989 L4-PII-1 | pos IAnti-MSR1 Ab-L4-PIII-1 151000 L5-PIN-1 | possas IAnti-MSR1 Ab-L5-PIII-1 151216 PEG3-N3 | pesa Controle de Isotipo Ab-PEG3-N3 [146235 L1-PII-1 | ess Controle de Isotipo Ab-L1-PII-1 [152072 L1-PNI-1 | — qs26 Controle de Isotipo Ab-L1-PIII-1/ 152230 L2-PNI-1 | pes Controle de Isotipo Ab L2-PIII-1/ [152733 [EXITE] | ess Controle de Isotipo Ab-L3-PIII-1/ 151646 L4-PI-1 | pos Controle de Isotipo Ab L4-PIII-1/ 150658 L5-PI-1 | fossas Controle de Isotipo Ab L5-PIII-1/ [150880
[00383] A atividade de ncADCs anti-MSR1 foi testada usando um ensaio repórter de luciferase responsivo a esteróide MSR1 ADC. Para gerar a linhagem celular de ensaio, células HEK293 foram co- transfectadas com os vetores pBind-GR (Promega, Cat& E158A) e pPGL4.35 [Luc2P/9xGAL4UAS/Hygro] (Promega, Cattt E137A). O vetor pBind-GR expressa uma proteína de fusão que consiste na ligação do ligante GR e o domínio de ligação de Gal4DNA de levedura, que se liga à sequência de ativação a montante de Gal4 (UAS) no vetor de expressão da luciferase, que pode induzir a expressão da luciferase após a ligação do agonista GR. As células foram selecionadas durante pelo menos 2 semanas em G418+higromicina e a linhagem celular re- sultante é referida como HEK293/GRLuc. As células HEK293/GRLuc foram então transduzidas com um vetor de expressão lentiviral MSR1 humano e 48 horas depois as células foram classificadas para células positivas para MSR1. A linhagem celular resultante é referida como HEK293/GRLuc/MSR1.
[00384] Parao ensaio, as células foram semeadas em placas de 96 cavidades a 20.000 células/cavidade em meio de ensaio (DME de alta glicose suplementado com FBS a 10%, 100 unidades/mL de penicilina, 100 ug/mL de estreptomicina e 53 ug/mL de glutamina) um dia antes do ensaio. Diluições em série de três vezes de ncADCs em tampão de ensaio foram adicionadas às células por 48 horas. A última cavidade na placa serviu como controle em branco contendo apenas o meio de ensaio e foi plotado como uma continuação da diluição em série de 3 vezes. A atividade da luciferase foi determinada usando o reagente One-GloTM (Promega, Cat% E6130). As unidades de luz relativa (RLUs) foram medidas em um luminômetro Envision (PerkinElmer) e os valores de EC50 foram determinados usando uma equação logísti- ca de quatro parâmetros em uma curva de resposta à dose de 10 pon- tos (GraphPad Prism). O sinal para ruído (S/N) foi determinado toman- do a proporção do RLU mais alto na curva de resposta à dose para o RLU nas cavidades não tratadas.
[00385] “Como mostrado na Tabela 8, os valores de EC50 de nNncADCs anti-MSR1 (H1H21234N-N297Q) variaram de 85 pM a 609 PM e os valores S/N variaram de 96,4 a 268,8 nas células HEK293/GRLuc/MSR1. Todos os valores de EC50 de ncADCs de con- trole de isotipo foram maiores do que 50 nM e os valores S/N variaram de 3,8 a 148,4 na linhagem celular HEK293 /GRLuc/MSR1. Todos os valores de EC50 anti-MSR1 ncADC foram maiores do que 41 nM nas células HEK293/GRLuc com valores S/N variando de 5,4 a 25,5. O an- ti-MSR1 não conjugado não apresentou atividade em nenhuma das linhagens celulares testadas.
Exemplo 6 Avaliação da Atividade do Composto Ill e PIll-1 em um Ensaio Re- pórter de GR Luciferase em Células HEK293/GRLuc e HEK293/ GRLuc/MSR1
[00386] Para testar a atividade das cargas úteis de agonista de GR no presente documento descritas, um ensaio repórter de luciferase responsivo a GR com base em células foi desenvolvido como descrito acima.
[00387] Parao ensaio, as células foram semeadas em placas de 96 cavidades a 20.000 células/cavidade em meio de ensaio (DME com alto teor de glicose suplementado com 10% de FBS, 100 unidades/ml de penicilina, 100 ug/ml de estreptomicina e 53 ug/ml de glutamina) um dia antes do ensaio. Diluições em série de três vezes de cargas úteis livres foram preparadas em 100% de DMSO, transferidas para meio de ensaio fresco e adicionadas às células durante 48 horas. À concentração final de DMSO foi mantida constante em 0,2% e as con- centrações finais de carga útil livre variaram de 100 nM a 0,015 nM. À última cavidade na placa serviu como controle em branco contendo apenas o meio de ensaio e 0,2% de DMSO (cavidade não tratada) e foi representada graficamente como uma continuação da diluição em série de 3 vezes. A atividade da luciferase foi determinada usando o reagente One-GloTM (Promega, Cattt E6130). As unidades de luz rela- tiva (RLUs) foram medidas em um luminômetro Envision (PerkinElmer) e os valores de EC50 foram determinados usando uma equação logís- tica de quatro parâmetros sobre uma curva de resposta à dose de 10 pontos (GraphPad Prism). O sinal para ruído (S / N) foi determinado tomando a proporção do RLU mais alto na curva de resposta à dose para o RLU nas cavidades não tratadas. Como mostrado na Tabela 8b, os valores de EC50 de carga útil variaram de 54,5 pM nM a 272 PM e os valores S/N variaram de 138,1 a 179,3 nas células
HEK293/GRLuc/MSR1. Os valores de EC50 de carga útil variaram de 19,7 pM nM a 213 pM e os valores S/N variaram de 24,6 a 34,4 na li- nhagem celular HEK293/GRLuc. Tabela 8b: Atividade do Repórter GR por Agonista GR Po geo ms Breno st No are fa pazenr se Exemplo 7 Avaliação da liberação de carga útil
[00388] Para confirmar a liberação de cargas úteis ligadas a anti- corpos por meio de ligantes de éter hemiaminal, foi realizado um en- saio de clivagem lisossomal. Para o ensaio, os ncADCs foram adicio- nados à solução de trabalho de lisossomo preparada fresca contendo 1x tampão catabólico (Xenotech Cattt K5200) e 0,125 mg/mL de prote- íÍnas de lisossomo hepático humano (Xenotech Cattt HO610.L). 200 ul da mistura resultante com 1 UM de ncADC equivalente a carga útil fo- ram incubados a 37 ºC com agitação suave durante um período de 24 horas. Uma alíquota de 20 uL foi retirada em O, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 8,0 e 24 horas e imediatamente transferida para uma placa contendo 80 ul de acetonitrila fria para desativar as enzimas lisossomais e precipitar as proteínas. Após centrifugação a 2.000 rpm por 5 minutos, alíquotas do sobrenadante foram diluídas com um volume igual de água para análise LC-MS para determinar a quantidade de precursor e carga útil liberada do ncADC.
[00389] “Como mostrado na Tabela 9, o conjugado de esteróide NcADC com o ligante vcPAB-gly-NHCH2 (H1H21234N-N297Q-L1-PIII- 1) liberou esteróide Ill a 164 nM no ponto de tempo de 24 horas. O conjugado de esteróide ncADC com o ligante GGFG-NHCH2 (H1H21234N-N297Q-L3-PIII-1) liberou esteróide Ill a 345 nM no ponto de tempo de 24 horas.
[00390] Sem estar limitado por qualquer teoria particular, sob certas condições, cargas úteis com um resíduo de ligante de éter hemiaminal ("precursor de carga útil" ou "pró-fármaco") são inicialmente liberadas, seguidas pela liberação da carga útil final. Como mostrado na Tabela 10, o conjugado de esteróide ncADC com o ligante vcPAB-gly-NHCH2 (H1H21234N-N297Q-L1-PIII-1) liberou 725 nM de precursor de este- róide PIIl-1 biologicamente ativo no ponto de tempo de 24 horas. O conjugado de esteróide ncADC com o ligante GGFG-NHCH2 (H1H21234N-N297Q-L3-PIII-1) liberou 4,3 nM de precursor de esterói- de PlIll-1 biologicamente ativo no ponto de tempo de 24 horas.
Tabela 9: Liberação de Carga Útil ncADC Carga | Tipo de Car- | Tipo de Ligante eme PR us o jar Jão je [REATTACTATA q [Esse Sven 15 os Too Tas am Tamo er [RENATA meses — corenom [107 [sos Tso Tas Tm Tm es Tabela 10: Liberação de Precursor de Carga Útil ncADC Carga [Tipo del TipodeLigante SANA a [rNTEcTEAm Tm Teses Tema o ns a as mo es 7 [PRETA mo esse ore e es)
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Exemplo 8
[00391] —“Conjugados anticorpo-fármaco com um anticorpo de recep- tor 1 recuperador de anti-macrófago (MSR1) (H1H21234N-N297Q) ou um anticorpo de controle de isotipo de não ligação (Controle de isoti- po) foram conjugados às cargas úteis do ligante listadas na Tabela 11 e avaliadas seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5. O H1H21234N-N297Q fornece quatro DAR ADC. Como mostrado na Ta- bela 11, os valores de EC50 de ADCs anti-MSR1 (H1H21234N- N297Q) variaram de 636 pM a 3,96 nM e os valores de sinal para ruí- do (S/N) variaram de 120,1 a 280,3 nas células HEK293/GRLuc/ MSR1. Todos os valores de EC50 de controle de isotipo foram >35 nM e os valores de S/N variaram de 1,9 a 153,5 na linhagem celular HEK293/GRLuUc/MSR1. Todos os valores de EC50 de ADC foram >100 nM nas células HEK293/GRLuc com valores de S/N variando de 1,0 a 16,8. O anticorpo anti-MSR1 não conjugado não apresentou ativi- dade em nenhuma das linhagens celulares testadas. A carga útil livre, budesonida, teve atividade em ambas as linhagens celulares com valores de EC50 de 710 pM e 1,19 nM e S/N de 23,3 e 135,4 nas linhagens celu- lares HEK293/GRLuc e HEK293/GRLuc/MSR1, respectivamente. Tabela 11. Atividade Repórter de GR por ADCs Artigo de Teste carga úti AMIZSINNHTOLTPI o POE — 5 Baceto port | FIMI23ANN297A LIFT fo P1OEO7 — fios b3emto fiaor | HimI23ANN297AL6PIO fl 1OE0O7 — fisa Boemoo fas | HimI23ANN27ALISPIT fo 1OEO7 — pi 360o fosse | HiMI23ANN207ALBPIT fl 1OEOr — fia Boomto peca | Controle de lsolipo-LTPIHT — fl 1OEOr fia proEor pt — Controledelsotipo-L14-PIT fl — 10607 — fa B52608 fissão Controle delsotipo-L6-PI9 fi P1LOEOM — 123 PIOEOT fr Controle delsoipo-LIBPICT fl PIOEOT — fio WnoEOr fe Controle delsoipo-L6-PIHT — fl LOBO — fi WoE po Po mom pas rise fissa

Claims (144)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de ter a seguinte es- trutura Rº Olgia Rb Tás
RR n ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ria e Rib são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heteroarila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando Ria for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 3, 4, 5, 6, 7, 8 membros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno, ou uma cadeia lateral de aminoácido, em que quando R2 for alquileno ou heteroalqui- leno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, alquila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando R3 for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou hetero- alquileno é também ligado a Ria ou R2 para formar a heterociíclila de 3,4,5,6,7,8 membros; R4 é hidrogênio ou alquila; R5 é oxigênio, NR6, ou enxofre; R6 é hidrogênio ou alquila; D* é acila, ou um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxila, amino, ou tiol; e n é zero, um, dois, três, quatro, cinco, ou seis.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de ter a seguinte estrutura Rº Olgia gi dó Re | Ro n ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ria e Rib são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heteroarila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando Ria for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno, ou uma cadeia lateral de aminoácido, em que quando R2 for alquileno ou heteroalqui- leno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, alquila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando R3 for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou hetero- alquileno é também ligado a R1a ou R2 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R4 é hidrogênio ou alquila; R5 é oxigênio, NR6, ou enxofre; R6 é hidrogênio ou alquila; D* é acila, ou um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxila, amino, ou tiol; e n é zero, um, dois, três, quatro, ou cinco.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracteriza- da pelo fato de ter a seguinte estrutura | Ora Rib ET NãÃo-D' R2 [= n ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ria e Rib são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heteroarila, ou alquileno, em que quando Ria for alquileno, o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros;
R2 é hidrogênio ou uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio, alquila, ou alquileno, em que quando R3 for alquileno, o alquileno é também ligado a Ria para formar uma he- terociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila, ou um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxila; e n é zero, um, dois, três, quatro, ou cinco.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracteriza- do pelo fato de que o composto tem a seguinte estrutura OjRIa Rib dÁpEs
RIR n .
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Rla e R1b são cada qual hidrogênio.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que n é dois.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que n é dois e R2 é hidrogênio ou metila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que n é dois, R2 é hidrogênio ou metila, R3 é hidrogênio, e D* é um resíduo de um composto biologi- camente ativo compreendendo hidroxila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracteriza- do pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em:
NH 2 TARRRO ren AO As ;
Do AL ss. o tmn A A oO om aro) oe
F
HA
ONE TRAGO o o H o. oH ren A o HH o ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracteri- zado pelo fato de que n é um.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracteri- zado pelo fato de que R2 é hidrogênio, metila, ou -CH2Ph.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracteri- zado pelo fato de que R3 é hidrogênio.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracteri- zado pelo fato de que D* é um resíduo de um composto biologicamen- te ativo compreendendo hidroxila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracteri- zado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consis- te em:
AO o OAHO
BA H oH 'oH o ,
AA nu NO: o OH
ENO o ,
F nu
ONT TARRRO- u NÃO o oH
HO o ,
nu NEIIKE> o
IRRIO nbr = oH o ,
F
HAS
ONE TARRO- A oo o oH H2oN o , o oO O
H H H Noel i BN A eo, o e
H ai HH ' o
H F = o HNTST No o Ly o ; OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracteri- zado pelo fato de que R2 é hidrogênio ou metila.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracteri- zado pelo fato de que R3 é alquila.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracteri- zado pelo fato de que D* é um resíduo de um composto biologicamen- te ativo compreendendo hidroxila.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consis- te em o PE A — 7 — o. z
RO NRO he o yu J too o - ENO HN oH o e o , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado pelo fato de que R1a é alquila ou arilalquila, e R1b é hidrogênio.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracteri- zado pelo fato de que n é um.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracteri- zado pelo fato de que R2 é hidrogênio.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracteri- zado pelo fato de que R3 é hidrogênio.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracteri- zado pelo fato de que D* é um resíduo de um composto biologicamen- te ativo compreendendo hidroxila.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracteri- zado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consis- te em te E FED AEDES ARÁRO- OE o om “ATOS om o e ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado pelo fato de que Ria for alquileno, onde o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R1b é hidrogênio; e R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma hete- rociclila de 4, 5 ou 6 membros.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracteri- zado pelo fato de que n é um.
27. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracteri- zado pelo fato de que R2 é hidrogênio.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracteri- zado pelo fato de que D* é um resíduo de um composto biologicamen- te ativo compreendendo hidroxila.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracteri-
zado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consis- te em fo HQ Aa H Hy — ol TH q UI: DAY Oy o o N L WANNA Ad o | o AA À o FP FDS o E Ao N o ox Hx not ral ; nÁ " So; Ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
30. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracteri- zado pelo fato de que o composto é
F SA o ox s ns o o mg
31. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracteri- zado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consis-
F H o EA A EA
VERAO ARA o o o te em HNº o OH e HAN O Oo OH .
32. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracteri- zado pelo fato de que R2 é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 6 membros; e R3 é alquileno, em que o alquileno é também ligado a R2 para formar uma heterociclila de 6 membros.
33. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracteri- zado pelo fato de que D* é um resíduo de um composto biologicamen- te ativo compreendendo hidroxila.
34. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracteri- zado pelo fato de que o composto é
H
H IDE)
RARO " LE o nu a ; 14 o ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
35. Composto, caracterizado pelo fato de ter a seguinte es- trutura Rê ORIa Rb "o nº Re"
RIR n ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L é um ligante compreendendo uma porção reativa com um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo; Ria e Rib são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heteroarila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando Ria for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou hetereoalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 3, 4, 5, 6, 7, 8 membros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno, ou uma cadeia lateral de aminoácido, em que quando R2 for alquileno ou heteroalqui- leno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, alquila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando R3 for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou hetero- alquileno é também ligado a Ria ou R2 para formar a heterociíclila de 3,4,5,6,7,8 membros; R4 é hidrogênio ou alquila; R5 é oxigênio, NR6, ou enxofre; R6 é hidrogênio ou alquila; D* é acila, ou um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxila, amino, ou tiol; e n é zero, um, dois, três, quatro, cinco, ou seis.
36. Composto de acordo com a reivindicação 35, caracteri- zado pelo fato de que quando D* é um resíduo de um composto biolo-
gicamente ativo compreendendo hidroxila, amino, ou tiol, então o composto biologicamente ativo ou resíduo do mesmo é um composto biologicamente ativo anti-inflamatório ou resíduo do mesmo.
37. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracteri- zado pelo fato de que o composto biologicamente ativo anti- inflamatório é um esteroide ou um resíduo do mesmo.
38. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracteri- zado pelo fato de que o composto biologicamente ativo anti-inflama- tório é um agonista de LXR ou um resíduo do mesmo.
39. Composto de acordo com a reivindicação 35, caracteri- zado pelo fato de ter a seguinte estrutura
E Y NÓ VRE—-D" Re Rº n ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmo, em que L é um ligante compreendendo uma porção reativa com um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo; Ria e Rib são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heteroarila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando Ria for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou hetereoalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno, ou uma cadeia lateral de aminoácido, em que quando R2 for alquileno ou heteroalqui- leno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, alquila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando R3 for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou hetero- alquileno é também ligado a R1a ou R2 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros;
R4 é hidrogênio ou alquila; R5 é oxigênio, NR6, ou enxofre; R6 é hidrogênio ou alquila; D* é acila, ou um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxila, amino, ou tiol; e n é zero, um, dois, três, quatro, cinco, ou seis.
40. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracteri- zado pelo fato de ter a seguinte estrutura | Ogta Rib Ás R2 Rº n ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L é um ligante compreendendo uma porção reativa com um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo; Ria e Rib são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heteroarila, ou alquileno, em que quando Ria for alquileno, o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R2 é hidrogênio ou uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio, alquila, ou alquileno, em que quando R3 for alquileno, o alquileno é também ligado a Ria para formar uma he- terociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila, ou um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxila; e n é zero, um, dois, três, quatro, cinco, ou seis.
41. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracteri- zado pelo fato de ter a seguinte estrutura H OjRia Rib E Y NÃo:
RIR n ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L é um ligante compreendendo uma porção reativa com um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo; Ria e Rib são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heteroarila, ou alquileno, em que quando Ria for alquileno, o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R2 é hidrogênio ou uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio, alquila, ou alquileno, em que quando R3 for alquileno, o alquileno é também ligado a Ria para formar uma he- terociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é acila, ou um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxila; e n é zero, um, dois, três, quatro, cinco, ou seis.
42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 35 a 41, caracterizado pelo fato de que o ligante também com-
H “O o” preende o.
43. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracteri- zado pelo fato de que o composto é ve Rib SP —(AA), — SP? S Y nÃo-0: Re Rê n ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que SP1 e SP2, quando presentes, são grupos espaçadores em que SP1 também compreende uma porção reativa com um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo; cada AA é um aminoácido; e p é um número inteiro de 1 a 10.
44. Composto de acordo com a reivindicação 43, caracteri-
zado pelo fato de que SP1 compreende um grupo reativo que compre- ende uma alquina.
45. Composto de acordo com a reivindicação 44, caracteri- zado pelo fato de que a alquina é capaz de participar em uma reação de 1,3-cicloadição.
46. Composto de acordo com a reivindicação 35, caracteri- zado pelo fato de que a alquina é capaz de participar em uma reação de 1,3-cicloadição com uma azida para formar porções 1,2,3-triazolila regioisoméricas, em que a azida compreende um agente de ligação funcionalizado por azido.
47. Composto de acordo com a reivindicação 43, caracteri-
H N. “ Qua zado pelo fato de que SP2 compreende o.
48. Composto de acordo com a reivindicação 43, caracteri-
N ue zado pelo fato de que SP2 compreende — ,eR2é hi drogênio ou alquila.
49. Composto de acordo com a reivindicação 46, caracteri- zado pelo fato de que a alquina é capaz de participar em uma reação de 1,3-cicloadição com uma azida para formar porções 1,2,3-triazolila regioisoméricas, a azida compreende um agente de ligação funcionali-
N
TU zado por azido, e SP2 compreende É .
50. Composto de acordo com a reivindicação 46, caracteri- zado pelo fato de que a alquina é capaz de participar em uma reação de 1,3-cicloadição com uma azida para formar porções 1,2,3-triazolila regioisoméricas, a azida compreende um agente de ligação funcionali-
N e Dus zado por azido, SP2 compreende o ,ekR2é hidrogê- nio ou alquila.
51. Composto de acordo com a reivindicação 43, caracteri- zado pelo fato de que Ria e R1b são hidrogênio; R2 é hidrogênio ou metila; R3 é hidrogênio; e n é dois.
52. Composto de acordo com a reivindicação 51, caracteri- zado pelo fato de que D* é um resíduo de um composto biologicamen- te ativo compreendendo hidroxila.
53. Composto de acordo com a reivindicação 52, caracteri- zado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em | O 2 o (O — ese AA ÇA A Cd IG a OA o, CESTO AO AC” VE TZ no A, Â: ol Je S£ d o g ATX ADA A IARA. ara A 1,0” + 1 XE or O 5 S no  nt ;e x R AA Rss S 1) o o o COADARÊ ' Ana IA SA NS 4 o TD F 7º 8 o 8 DA 2 U,
NH PÔ nt: ; OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
54. Composto de acordo com a reivindicação 43, caracteri- zado pelo fato de que Ria e R1b são hidrogênio; R2 é hidrogênio, metila, ou -CH2Ph; R3 é hidrogênio ou alquila; e n é um.
55. Composto de acordo com a reivindicação 54, caracteri- zado pelo fato de que D* é um resíduo de um composto biologicamen- te ativo compreendendo hidroxila.
56. Composto de acordo com a reivindicação 55, caracteri- zado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em ox: SS RA La RE & o o "OS Cap RO TA Õ 8 6 oH ;
SO 1 o RQ a ss or K o o e SA o a a AÇO O BO o Las :
F 2 LES Cd o Io No
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EO Qi AA O SO ef Lib, ; QE Ad A A A A o A
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At So o o Oo = At A o MNA ! ALT Hs Ode AL do TR RO
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H F o. HH Qto RARO: O. som NO Ano o o ; of HH E = eo À A 8 dA No o CJ N N o bu Oo O . Aos We (o O. RA NA No o O. =sO OX NO Nr o on o O o ; on KW A Ho À IO Qua RI” 3: RR '
SE MEO m" Pm, ; om — AA Ao A OS OSÃo 5 í 5 IRA F 4 CS O ;e
E = oNT.o nd HS QE aaa AE AO E o De no ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
57. Composto de acordo com a reivindicação 43, caracteri- zado pelo fato de que
Ria e R1b são hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; e n é um.
58. Composto de acordo com a reivindicação 57, caracteri- zado pelo fato de que D* é um resíduo de um composto biologicamen- te ativo compreendendo hidroxila.
59. Composto de acordo com a reivindicação 58, caracteri- zado pelo fato de ter a estrutura -— A ol Hs É rá o fe 3 ERRO" Goto Sí ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
60. Composto de acordo com a reivindicação 43, caracteri- zado pelo fato de que Ria é alquila ou arilalquila; R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; e n é um.
61. Composto de acordo com a reivindicação 60, caracteri- zado pelo fato de que D* é um resíduo de um composto biologicamen- te ativo compreendendo hidroxila.
62. Composto de acordo com a reivindicação 61, caracteri- zado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em ri =? K = C S PA AI Ê ; LEX o bu ' - “e
— o E 2 1 ERRO KW o ou o Pro ie—n o ND “ e. e. PAD HR [( ETC - A No A AE 5 o NO NH . n , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
63. Composto de acordo com a reivindicação 43, caracteri- zado pelo fato de que R1a for alquileno, também ligado a R3 para formar uma he- terociclila de 4, 5 ou 6 membros; R1b é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquileno também ligado a Ria para formar uma hete- rociclila de 4, 5 ou 6 membros; e n é um.
64. Composto de acordo com a reivindicação 63, caracteri- zado pelo fato de que D* é um resíduo de um composto biologicamen- te ativo compreendendo hidroxila.
65. Composto de acordo com a reivindicação 64, caracteri- zado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em À on NS AA 4 2 Ok F Qt tO. ES ED o o o o o S EA = o AS no! São; e Ron x fe | So o OS Qro AC "O. Os no S Õ
O Y SO So; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
66. Composto de acordo com a reivindicação 64, caracteri- zado pelo fato de ter a estrutura
Let (CD À Ú ONO. E . * OO o DD o 1 í HO o ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
67. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracteri- zado pelo fato de que Ria e R1b são hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; e n é um.
68. Composto de acordo com a reivindicação 67, caracteri- zado pelo fato de que D* é um resíduo de um composto biologicamen- te ativo compreendendo hidroxila.
69. Composto de acordo com a reivindicação 68, caracteri- zado pelo fato de ter a seguinte estrutura " x AR SRO-o O No o ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
70. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracteri- zado pelo fato de que Ria e R1b são hidrogênio; R2 é hidrogênio ou -CH2Ph; R3 é hidrogênio; e n é quatro.
71. Composto de acordo com a reivindicação 70, caracteri- zado pelo fato de que D* é um resíduo de um composto biologicamen- te ativo compreendendo hidroxila.
72. Composto de acordo com a reivindicação 71, caracteri- zado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em
= > S é. o o & o NS. SA a ora A Ae 7 Wy EA. os O . o & 2 Le Ss Ano O NO —p NI, o HA + o o Ô ndFº. o; e o K o no o Ê ) no? 9, ( > Qx ANO “o N con SS O o o O o — 2 : ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
73. Composto de acordo com a reivindicação 41, caracteri- zado pelo fato de que Ria e R1b são hidrogênio; R3 é hidrogênio; e n é zero.
74. Composto de acordo com a reivindicação 73, caracteri- zado pelo fato de que D* é um resíduo de um composto biologicamen- te ativo compreendendo hidroxila.
75. Composto de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em HoN. Oo = TAL - Papo DR L o. o. o OH OA AAA Doo e tao o o IL DARK O-o Esso ANE CL eçio o « FR ; OU um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
76. Composto de acordo com a reivindicação 57, caracteri- zado pelo fato de que
Ria e R1b são hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é alquila; R4 é alquila; e n é um.
77. Composto de acordo com a reivindicação 76, caracteri- zado pelo fato de que D* é um resíduo de um composto biologicamen- te ativo compreendendo hidroxila.
78. Composto de acordo com a reivindicação 77, caracteri- zado pelo fato de ter a seguinte estrutura &. 1 DE CSA A a AA AÇO “E o E ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
79. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracteri- zado pelo fato de que Ria e R1b são hidrogênio; R2 é hidrogênio ou -CH20H; R3 é hidrogênio; e n é seis.
80. Composto de acordo com a reivindicação 79, caracteri- zado pelo fato de que D* é um resíduo de um composto biologicamen- te ativo compreendendo hidroxila.
81. Composto de acordo com a reivindicação 80, caracteri- zado pelo fato de ter a seguinte estrutura EE A A o O. “o WE = o o o o o s ” no” o ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
82. Composto de acordo com a reivindicação 43, caracteri- zado pelo fato de que Ria e R1b são hidrogênio; R2 for alquileno, em o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 6 membros; R3 for alquileno, em o alquile- no é também ligado a R2 para formar a heterociclila de 6 membros; e n é um.
83. Composto de acordo com a reivindicação 82, caracteri- zado pelo fato de que D* é um resíduo de um composto biologicamen- te ativo compreendendo hidroxila.
84. Composto de acordo com a reivindicação 83, caracteri- zado pelo fato de que o composto é Gta GO AQE ” fo no " Wo, ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
85. Composto de acordo com a reivindicação 53, caracteri- zado pelo fato de que o composto é S Ade. AE & CATAR A, A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
86. Composto de acordo com a reivindicação 53, caracteri- zado pelo fato de que o composto é O o AL Ro Qt gota Ge Av. ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
87. Composto de acordo com a reivindicação 65, caracteri- zado pelo fato de que o composto é None,
FX == o H no H DSP H Ode ALA SÉ, E MICO SA: O Y* o Tl — 7 S no ko ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
88. Composto de acordo com a reivindicação 56, caracteri- zado pelo fato de que o composto é Ae HH. Ol mu nº Oo QI Ara o Al “O * ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
89. Composto de acordo com a reivindicação 56, caracteri- zado pelo fato de que o composto é " o HH PN x ano O o o Amo io Ao = Adepto o A A o NOT 3 “ 3 o HO To NH ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
90. Composto, caracterizado pelo fato de ter a seguinte es- trutura ç RE BATL NTRAD*
RIR n K em que L é um ligante; BA é um agente de ligação; Ria e Rib são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heteroarila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando R1a for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 3, 4, 5, 6, 7, 8 membros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno, ou uma cadeia lateral de aminoácido, em que quando R2 for alquileno ou heteroalqui- leno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, alquila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando R3 for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou hetero- alquileno é também ligado a Ria ou R2 para formar a heterociíclila de 3,4,5,6,7,8 membros; R4 é hidrogênio ou alquila; R5 é oxigênio, NR6, ou enxofre; R6 é hidrogênio ou alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxila, amino, ou tiol; n é zero, um, dois, três, quatro, cinco, ou seis; e k e um número inteiro de um a trinta.
91. Composto de acordo com a reivindicação 90, caracteri- zado pelo fato de que D* é um resíduo de um composto biologicamen- te ativo anti-inflamatório compreendendo hidroxila, amino, ou tiol.
92. Composto de acordo com a reivindicação 91, caracteri- zado pelo fato de que o composto biologicamente ativo anti-inflama- tório é um esteroide ou um resíduo do mesmo.
93. Composto de acordo com a reivindicação 91, caracteri- zado pelo fato de que o composto biologicamente ativo anti-inflama- tório é um agonista de LXR ou um resíduo do mesmo.
94. Composto, caracterizado pelo fato de ter a seguinte es- trutura
+ Ro ]
N X BATL NOTRID* Re Rº n K em que L é um ligante; BA é um agente de ligação; Ria e Rib são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heteroarila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando Ria for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 3, 4, 5, 6, 7, 8 membros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno, ou uma cadeia lateral de aminoácido, em que quando R2 for alquileno ou heteroalqui- leno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, alquila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando R3 for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou hetero- alquileno é também ligado a Ria ou R2 para formar a heterociíclila de 3,4,5,6,7,8 membros; R4 é hidrogênio ou alquila; R5 é oxigênio, NR6, ou enxofre; R6 é hidrogênio ou alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo anti- inflamatório compreendendo hidroxila, amino, ou tiol; n é zero, um, dois, três, quatro, cinco, ou seis; e k e um número inteiro de um a trinta.
95. Composto de acordo com a reivindicação 94, caracteri- zado pelo fato de que D* e um resíduo de um esteroide compreenden- do hidroxila, amino, ou tiol.
96. Composto, caracterizado pelo fato de ter a seguinte es-
trutura Ré Olga Rib Bati nº RD: R2 | Rê n K em que
H Ou O.
L é um ligante compreendendo r ; BA é um agente de ligação; Ria e Rib são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heteroarila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando R1a for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 3, 4, 5, 6, 7, 8 membros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno, ou uma cadeia lateral de aminoácido, em que quando R2 for alquileno ou heteroalqui- leno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, alquila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando R3 for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou hetero- alquileno é também ligado a Ria ou R2 para formar a heterociíclila de 3,4,5,6,7,8 membros; R4 é hidrogênio ou alquila; R5 é oxigênio, NR6, ou enxofre; R6 é hidrogênio ou alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxila, amino, ou tiol; n é zero, um, dois, três, quatro, cinco, ou seis; e k e um número inteiro de um a trinta.
97. Composto de acordo com a reivindicação 96, caracteri-
>. Um | Due zado pelo fato de que L é um ligante compreendendo o, e R2 é hidrogênio.
98. Composto, caracterizado pelo fato de ter a seguinte es- trutura Rº Ojgia Rb fee.
RR n K em que L é um ligante; BA é um agente de ligação; Ria e Rib são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heteroarila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando R1a for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 3, 4, 5, 6, 7, 8 membros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno, ou uma cadeia lateral de aminoácido, em que quando R2 for alquileno ou heteroalqui- leno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, alquila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando R3 for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou hetero- alquileno é também ligado a Ria ou R2 para formar a heterociíclila de 3,4,5,6,7,8 membros; R4 é hidrogênio ou alquila; R5 é oxigênio, NR6, ou enxofre; R6 é hidrogênio ou alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxila, amino, ou tiol; n é zero, um, dois, três, quatro, cinco, ou seis;
em que a conjugação de L a BA é selecionada do grupo que consiste de um resíduo de química clique, um resíduo de amida, é um resíduo compreendendo dois resíduos de cisteína de um único BA que são quimicamente ligados a L; e k e um número inteiro de um a trinta.
99. Composto de acordo com a reivindicação 90, caracteri- zado pelo fato de ter Rº 1a Rib fee
RIR n K em que L é um ligante; BA é um agente de ligação; Ria e Rib são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heteroarila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando Ria for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R2 é hidrogênio, alquileno, heteroalquileno, ou uma cadeia lateral de aminoácido, em que quando R2 for alquileno ou heteroalqui- leno, o alquileno ou heteroalquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R3 é hidrogênio, alquila, alquileno, ou heteroalquileno, em que quando R3 for alquileno ou heteroalquileno, o alquileno ou hetero- alquileno é também ligado a R1a ou R2 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R4 é hidrogênio ou alquila; R5 é oxigênio, NR6, ou enxofre; R6 é hidrogênio ou alquila; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxila, amino, ou tiol; n é zero, um, dois, três, quatro, cinco, ou seis; e k e um número inteiro de um a trinta.
100. Composto de acordo com a reivindicação 99, caracte- rizado pelo fato de ter a estrutura Ora Rb “fee R | n k em que L é um ligante; BA é um agente de ligação; Ria e Rib são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heteroarila, ou alquileno, em que quando Ria for alquileno, o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R2 é hidrogênio ou uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio, alquila, ou alquileno, em que quando R3 for alquileno, o alquileno é também ligado a Ria para formar uma he- terociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxila; n é zero, um, dois, três, quatro, cinco, ou seis; e k e um número inteiro de um a trinta.
101. Composto de acordo com a reivindicação 99, caracte- rizado pelo fato de ter a seguinte estrutura Eee BATLT — PN PO-D*
RIR n K em que L é um ligante;
BA é um agente de ligação; Ria e Rib são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heteroarila, ou alquileno, em que quando Ria for alquileno, o alquileno é também ligado a R3 para formar uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R2 é hidrogênio ou uma cadeia lateral de aminoácido; R3 é hidrogênio, alquila, ou alquileno, em que quando R3 for alquileno, o alquileno é também ligado a Ria para formar uma he- terociclila de 4, 5 ou 6 membros; D* é um resíduo de um composto biologicamente ativo compreendendo hidroxila; n é zero, um, dois, três, quatro, cinco, ou seis; e k e um número inteiro de um a trinta.
102. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 90 a 101, caracterizado pelo fato de que o ligante compreende
N Ou T.
103. Composto de acordo com a reivindicação 99, caracte- rizado pelo fato de que o composto é Olga Rib ã ef
RR n K em que SP1 e SP2, quando presentes, são grupos espaçadores em que SP1 também compreende uma porção reativa com um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo; cada AA é um aminoácido; e p é um número inteiro de 1 a 10.
104. Composto de acordo com a reivindicação 103, caracte-
rizado pelo fato de que SP1 compreende um grupo reativo que com- preende uma alquina.
105. Composto de acordo com a reivindicação 104, caracte- rizado pelo fato de que a alquina é capaz de participar em uma reação de 1,3-cicloadição.
106. Composto de acordo com a reivindicação 105, caracte- rizado pelo fato de que a alquina é capaz de participar em uma reação de 1,3-cicloadição com o agente de ligação, em que o agente de liga- ção e um agente de ligação funcionalizado por azido.
107. Composto de acordo com a reivindicação 103, caracte-
N “ OQ. rizado pelo fato de que SP2 compreende r .
108. Composto de acordo com a reivindicação 103, caracte-
N Ou rizado pelo fato de que SP2 compreende rá ,eR2é hidrogênio ou alquila.
109. Composto de acordo com a reivindicação 106, caracte- rizado pelo fato de que a alquina é capaz de participar em uma reação de 1,3-cicloadição com o agente de ligação, o agente de ligação e um agente de ligação funcionalizado por azido, e SP2 compreende
N “ OQ. x o
110. Composto de acordo com a reivindicação 106, caracte- rizado pelo fato de que a alquina é capaz de participar em uma reação de 1,3-cicloadição com o agente de ligação, o agente de ligação e um agente de ligação funcionalizado por azido, SP2 compreende
—N “ Que O ,eR2é hidrogênio ou alquila.
111. Composto de acordo com a reivindicação 103, caracte- rizado pelo fato de que o agente de ligação é um anticorpo modificado com um composto de amina primária de acordo com a Fórmula H2N- LL-X, em que LL é um ligante divalente selecionado do grupo que consiste em um grupo de polietileno glicol (PEG) divalente; -(CH2)n-; H(CH2CH20)n-(CH2)p-; —(CH2)n-N(H)C(O0)-(CH2)m-; H(CH2CH20O)n-N(H)C(O0)-(CH2CH20)m-(CH2)p-; —(CH2)n-C(O)N(H)-(CH2)m-; H(CH2CH20O)n-C(O)N(H)-(CH2CH20)m-(CH2)p-; —(CH2)n-N(H)C(0)-(CH2CH20)m-(CH2)p-; (CH2CH20O)n-N(H)C(O0)-(CH2)m-; —(CH2)n-C(O)N(H)-(CH2CH20)m-(CH2)p-; e H(CH2CH20O)n-C(O)N(H)-(CH2)m-, em que n é um número inteiro selecionado de 1 a 12; m é um número inteiro selecionado de 0 a 12; p é um número inteiro selecionado de 0 a 2; e X é selecionado do grupo que consiste em -SH, —N3, — i—NH o Az e OO C=CH, -C(O)H, tetrazol, ; =, PPh2 i—NH H = SS 4 N > N N s.e N=
112. Composto de acordo com a reivindicação 111, caracte- rizado pelo fato de que o agente de ligação é um anticorpo modificado com uma amina primária tendo a seguinte estrutura O. O.
HO NODNQO ON,
113. Composto de acordo com a reivindicação 112, caracte- rizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que con- siste em o Q " ÍA ta , Ds NAO. NA AN. (Fo Bal EI o A í Oto So O 3 H if Nor - c e Adi o OS SEA 7z SIS Dot NAO
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114. Composto de acordo com a reivindicação 90, caracte- rizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que con- siste em
F BA Q MV Yo NOT A, + Wee IA AÇÃO ÇA C S o E.) vt
A - + BM O ex = ns. o cr o A DEI efe A a a AL EE 2 esa. Zoo Cc ".
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115. Conjugado de anticorpo-fármaco compreendendo um anticorpo, ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, carac- terizado pelo fato de que o referido anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é conjugado a um composto como definido na reivindicação 2 ou 39.
116. Conjugado de anticorpo-fármaco de acordo com a rei- vindicação 115, caracterizado pelo fato de que o composto conjugado é selecionado do grupo que consiste em Yo nu o "O Ad = % H 8 OH OH Pr NLIVIE)
TARADA No OH NO o no PII-1;
H
H
ADE ATA DA: No o nbr — OH no PII-2;
H MNA a o H t 2 o a SANTO RR = O PII-3;
TARA o H | o. oH AAA o Ho PIL-4;
H
LX
TRAD HO Ne AA, = 9 om ih PIL-5;
H
H TERÁ: NO: o NA q OH Ho PIL-6;
H
ADA é 4 o
NO OH Ho PII-7;
H
H TERA: NO o
NA O OH no PII-8;
RO F Fun > : q N o <
À o OH fo)
O PII-9; a H
H
A
N Do x
K
EN HO > OPI-10;
F
TREO
H A oo o OH
N Ho PII-1;
F o TARA Ad o OM NS PIII-A4;
F 8 o ox - Aos o OH PS : ;
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AA RAD Não oO OH
AA x ; Do | RÍÃO o. A DAS o “ou Ho ;
SEO
RO O. A Lo O nu H Oo ; , ARO 32N o. e O OH ;
F
TRIGO
H É Loo o OH
N H ;
H ? H o So H Ao SA As : ot : MA, QE o ÃO o OH
117. Composto de acordo com a reivindicação 99, caracte- rizado pelo fato de que BA é um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.
118. Composto de acordo com a reivindicação 117, caracte- rizado pelo fato de que BA é um anticorpo modificado por transgluta- minase ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreen- dendo pelo menos um resíduo de glutamina usado para conjugação.
119. Composto de acordo com a reivindicação 117, caracteri- zado pelo fato de que BA é um anticorpo modificado por transglutami- nase ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo pelo menos dois resíduos de glutamina usados para conjugação.
120. Composto de acordo com a reivindicação 117, caracte- rizado pelo fato de que BA é um anticorpo modificado por transgluta- minase ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo pelo menos quatro resíduos de glutamina usados para conjugação.
121. Composto de acordo com a reivindicação 120, caracte- rizado pelo fato de que BA é um anticorpo modificado por transgluta- minase ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, em que a conjugação é em dois resíduos 0295; e k é 2.
122. Composto de acordo com a reivindicação 120, caracte- rizado pelo fato de que BA é um anticorpo modificado por transgluta- minase ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, em que a con- jugação é em dois resíduos Q295 e dois resíduos NA297Q; e k é 4.
123. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 114 ou 117 a 122, e um excipiente, transportador, ou diluente farmaceuticamente aceitável.
124. Método para o tratamento de uma doença, distúrbio, ou condição associada com sinalização do receptor de glicocorticoide em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende adminis- trar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto ou composi- ção farmacêutica como definidos em qualquer uma das reivindicações 1a114 ou 117 a 123.
125. Método de acordo com a reivindicação 124, caracteri- zado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição, é uma doença, distúrbio ou condição inflamatória.
126. Método de acordo com a reivindicação 124 ou 125, ca- racterizado pelo fato de que efeitos colaterais associados com a admi- nistração da carga útil esteroide não conjugada do referido composto são reduzidos.
127. Método para o tratamento de dislipidemia, uma doença metabólica, inflamação, ou uma doença neurodegenerativa em um in- divíduo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao in- divíduo uma quantidade eficaz de um composto ou composição farma- cêutica como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 114 ou 117 a 123.
128. Método para o tratamento de dislipidemia em um indi- víduo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indi- víduo uma quantidade eficaz de um composto ou composição farma- cêutica como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 114 ou 117 a 123.
129. Método para o tratamento de uma doença metabólica em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende adminis- trar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto ou composi-
ção farmacêutica como definidos em qualquer uma das reivindicações 1a114 ou 117 a 123.
130. Método para o tratamento de inflamação em um indiví- duo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indiví- duo uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêu- tica como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 114 ou 117 a 123.
131. Método para o tratamento de uma doença neurodege- nerativa em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica como definidos em qualquer uma das reivin- dicações 1 a 114 ou 117 a 123.
132. Método de preparação de um conjugado de anticorpo- fármaco, caracterizado pelo fato de que compreende contactar um agen- te de ligação com um composto como definido na reivindicação 39.
133. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado pelo fato de ter a seguinte estrutura Olgia Rib fls R E Rô ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
134. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado pelo fato de ter a seguinte estrutura 4 Ria Rb oz n ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
135. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado pelo fato de ter a seguinte estrutura
| O Ria Rib
N X H NDES-D"
RIR n ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
136. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado pelo fato de ter a seguinte estrutura Ora Rib H Ra R
N X HT > PN DS-D"
RIR n ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
137. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracte- rizado pelo fato de ter a seguinte estrutura Olga Rib | Ra R N x
K NOUND R RR Rô n ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
138. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracte- rizado pelo fato de ter a seguinte estrutura Olga Rib H Ra R N x «NO ND"
RW RR n ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
139. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracte- rizado pelo fato de ter a seguinte estrutura | OjRia Rib N XxX L NDES-D* R | n ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
140. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracte-
rizado pelo fato de ter a seguinte estrutura H O) RREO
N 1 XX NO PESD*
RR n ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
141. Composto de acordo com a reivindicação 99, caracte- rizado pelo fato de ter a seguinte estrutura | SR RE
BA PÁ RIR Rº n kK,
142. Composto de acordo com a reivindicação 99, caracte- rizado pelo fato de ter a seguinte estrutura ORIa Rib H Ra R
N X BATLT “ DPNÓUND" RR Ro n k .
143. Composto de acordo com a reivindicação 99, caracte- rizado pelo fato de ter a seguinte estrutura | Ojgia Rib BATL D nº so R2 |R: n k.
144. Composto de acordo com a reivindicação 99, caracte- rizado pelo fato de ter a seguinte estrutura Olga Rib
H RAR N XxX BATLT “E PN DS-D" RE |R n k
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