JPWO2020146541A5 - - Google Patents

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JPWO2020146541A5
JPWO2020146541A5 JP2021539640A JP2021539640A JPWO2020146541A5 JP WO2020146541 A5 JPWO2020146541 A5 JP WO2020146541A5 JP 2021539640 A JP2021539640 A JP 2021539640A JP 2021539640 A JP2021539640 A JP 2021539640A JP WO2020146541 A5 JPWO2020146541 A5 JP WO2020146541A5
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(実施例8)
抗マクロファージスカベンジャー受容体1(MSR1)抗体を有する抗体-薬物コンジュゲート(H1H21234N-N297Q)又は非結合性アイソタイプ対照抗体(アイソタイプ対照)を、表11に記載したリンカー-ペイロードにコンジュゲートさせ、実施例5に記載した手順に従い評価した。H1H21234N-N297Qは、4DARのADCを生じさせる。表11に示されるように、HEK293/GRLuc/MSR1細胞において、抗MSR1(H1H21234N-N297Q)ADCのEC50値は、636pM～3.96nMの範囲であり、シグナル対ノイズ(S/N)値は、120.1～280.3の範囲であった。HEK293/GRLuc/MSR1細胞株においては、アイソタイプ対照のEC50値は全て、＞35nMであり、S/N値は、1.9～153.5の範囲であった。HEK293/GRLuc細胞では、ADCのEC50値は全て、＞100nMであり、S/N値は、1.0～16.8の範囲であった。試験された細胞株のいずれにおいても、非コンジュゲート型の抗MSR1抗体は、活性を有しなかった。遊離ペイロードであるブデソニドは、双方の細胞株で活性を有し、EC50値は、HEK293/GRLuc細胞株及びHEK293/GRLuc/MSR1細胞株でそれぞれ、710pM及び1.19nMであり、S/Nは、23.3及び135.4であった。
(表11. ADCによるGRレポーター活性)
Figure 2020146541000001
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
以下の構造を有する化合物又はその医薬として許容し得る塩
（化１）
Figure 2020146541000002
(式中
R 1a 及びR 1b は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R 1a が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R 3 に結合して3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
R 2 は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R 2 が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R 3 に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R 3 は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R 3 が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R 1a 又はR 2 に結合して該3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
R 4 は、水素又はアルキルであり;
R 5 は、酸素、NR 6 、又は硫黄であり;
R 6 は、水素又はアルキルであり;
D*は、アシルであるか、又はヒドロキシル、アミノ、もしくはチオールを含む生理活性化合物の残基であり;かつ
nは、0、1、2、3、4、5、又は6である)。
（態様２）
以下の構造を有する、態様1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩
（化２）
Figure 2020146541000003
(式中
R 1a 及びR 1b は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R 1a が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R 3 に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R 2 は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R 2 が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R 3 に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R 3 は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R 3 が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R 1a 又はR 2 に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R 4 は、水素又はアルキルであり;
R 5 は、酸素、NR 6 、又は硫黄であり;
R 6 は、水素又はアルキルであり;
D*は、アシルであるか、又はヒドロキシル、アミノ、もしくはチオールを含む生理活性化合物の残基であり;かつ
nは、0、1、2、3、4、又は5である)。
（態様３）
以下の構造を有する、態様2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩
（化３）
Figure 2020146541000004
(式中
R 1a 及びR 1b は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はアルキレンであり、ここで、R 1a が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R 3 に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R 2 は、水素又はアミノ酸側鎖であり;
R 3 は、水素、アルキル、又はアルキレンであり、ここで、R 3 が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R 1a に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
D*は、アシルであるか、又はヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基であり;かつ
nは、0、1、2、3、4、又は5である)。
（態様４）
以下の構造を有する、態様2記載の化合物
（化４）
Figure 2020146541000005
。
（態様５）
R 1a 及びR 1b が、それぞれ、水素である、態様1～4のいずれか1項記載の化合物。
（態様６）
nが、2である、態様1～5のいずれか1項記載の化合物。
（態様７）
nが、2であり、かつR 2 が、水素又はメチルである、態様1～6のいずれか1項記載の化合物。
（態様８）
nが、2であり、R 2 が、水素又はメチルであり、R 3 が、水素であり、かつD*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、態様1～7のいずれか1項記載の化合物。
（態様９）
以下:
（化５）
Figure 2020146541000006
からなる群から選択される、態様8記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
（態様１０）
nが、1である、態様5記載の化合物。
（態様１１）
R 2 が、水素、メチル、又は-CH 2 Phである、態様10記載の化合物。
（態様１２）
R 3 が、水素である、態様11記載の化合物。
（態様１３）
D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、態様12記載の化合物。
（態様１４）
以下:
（化６）
Figure 2020146541000007
からなる群から選択される、態様13記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
（態様１５）
R 2 が、水素又はメチルである、態様10記載の化合物。
（態様１６）
R 3 が、アルキルである、態様15記載の化合物。
（態様１７）
D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、態様16記載の化合物。
（態様１８）
以下
（化７）
Figure 2020146541000008
からなる群から選択される、態様17記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
（態様１９）
R 1a が、アルキル又はアリールアルキルであり、かつR 1b が、水素である、態様2記載の化合物。
（態様２０）
nが、1である、態様19記載の化合物。
（態様２１）
R 2 が、水素である、態様20記載の化合物。
（態様２２）
R 3 が、水素である、態様21記載の化合物。
（態様２３）
D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、態様22記載の化合物。
（態様２４）
以下
（化８）
Figure 2020146541000009
からなる群から選択される、態様23記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
（態様２５）
R 1a が、アルキレンであり、ここで該アルキレンがさらに、R 3 に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R 1b が、水素であり;かつ
R 3 が、R 1a にさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンである、
態様2記載の化合物。
（態様２６）
nが、1である、態様25記載の化合物。
（態様２７）
R 2 が、水素である、態様26記載の化合物。
（態様２８）
D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、態様27記載の化合物。
（態様２９）
以下
（化９）
Figure 2020146541000010
からなる群から選択される、態様28記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
（態様３０）
以下のもの
（化１０）
Figure 2020146541000011
である、態様10記載の化合物。
（態様３１）
以下
（化１１）
Figure 2020146541000012
からなる群から選択される、態様5記載の化合物。
（態様３２）
R 2 が、アルキレンであって、ここで、該アルキレンがさらに、R 3 に結合して6員のヘテロシクリルを形成し;かつ
R 3 が、アルキレンであって、ここで、該アルキレンがさらに、R 2 に結合して該6員のヘテロシクリルを形成する、態様10記載の化合物。
（態様３３）
D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、態様32記載の化合物。
（態様３４）
以下のもの
（化１２）
Figure 2020146541000013
である、態様33記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
（態様３５）
以下の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩
（化１３）
Figure 2020146541000014
(式中
Lは、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位を含むリンカーであり;
R 1a 及びR 1b は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R 1a が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテレオアルキレンはさらに、R 3 に結合して3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
R 2 は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R 2 が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R 3 に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R 3 は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R 3 が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R 1a 又はR 2 に結合して該3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
R 4 は、水素又はアルキルであり;
R 5 は、酸素、NR 6 、又は硫黄であり;
R 6 は、水素又はアルキルであり;
D*は、アシルであるか、又はヒドロキシル、アミノ、もしくはチオールを含む生理活性化合物の残基であり;かつ
nは、0、1、2、3、4、5、又は6である)。
（態様３６）
D*が、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む生理活性化合物の残基である場合に、該生理活性化合物又はその残基が、抗炎症性生理活性化合物又はその残基である、態様35記載の化合物。
（態様３７）
前記抗炎症性生理活性化合物が、ステロイド又はその残基である、態様36記載の化合物。
（態様３８）
前記抗炎症性生理活性化合物が、LXRアゴニスト又はその残基である、態様36記載の化合物。
（態様３９）
以下の構造を有する、態様35記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
（化１４）
Figure 2020146541000015
(式中
Lは、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位を含むリンカーであり;
R 1a 及びR 1b は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R 1a が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテレオアルキレンはさらに、R 3 に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R 2 は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R 2 が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R 3 に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R 3 は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R 3 が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R 1a 又はR 2 に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R 4 は、水素又はアルキルであり;
R 5 は、酸素、NR 6 、又は硫黄であり;
R 6 は、水素又はアルキルであり;
D*は、アシルであるか、又はヒドロキシル、アミノ、もしくはチオールを含む生理活性化合物の残基であり;かつ
nは、0、1、2、3、4、5、又は6である)。
（態様４０）
以下の構造を有する、態様39記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
（化１５）
Figure 2020146541000016
(式中
Lは、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位を含むリンカーであり;
R 1a 及びR 1b は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はアルキレンであり、ここで、R 1a が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R 3 に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R 2 は、水素又はアミノ酸側鎖であり;
R 3 は、水素、アルキル、又はアルキレンであり、ここで、R 3 が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R 1a に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
D*は、アシルであるか、又はヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基であり;かつ
nは、0、1、2、3、4、5、又は6である)。
（態様４１）
以下の構造を有する、態様39記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
（化１６）
Figure 2020146541000017
(式中
Lは、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位を含むリンカーであり;
R 1a 及びR 1b は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はアルキレンであり、ここで、R 1a が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R 3 に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R 2 は、水素又はアミノ酸側鎖であり;
R 3 は、水素、アルキル、又はアルキレンであり、ここで、R 3 が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R 1a に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
D*は、アシルであるか、又はヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基であり;かつ
nは、0、1、2、3、4、5、又は6である)。
（態様４２）
前記リンカーが、
（化１７）
Figure 2020146541000018
をさらに含む、態様35～41のいずれか1項記載の化合物。
（態様４３）
以下のもの
（化１８）
Figure 2020146541000019
である、態様39記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
(式中
SP 1 及びSP 2 は、存在する場合には、スペーサー基であり、ここで、SP 1 は、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位をさらに含み;
各AAは、アミノ酸であり;かつ
pは、1～10の整数である)。
（態様４４）
SP 1 が、アルキンを含む反応性基を含む、態様43記載の化合物。
（態様４５）
前記アルキンが、1,3-環化付加反応に関与することができる、態様44記載の化合物。
（態様４６）
前記アルキンが、アジドとの1,3-環化付加反応に関与して位置異性体の1,2,3-トリアゾリル部位を形成することができ、ここで、該アジドが、アジド官能化結合剤を含む、態様35記載の化合物。
（態様４７）
SP 2 が、
（化１９）
Figure 2020146541000020
を含む、態様43記載の化合物。
（態様４８）
SP 2 が、
（化２０）
Figure 2020146541000021
を含み、かつ
R 2 が、水素又はアルキルである、態様43記載の化合物。
（態様４９）
前記アルキンが、アジドとの1,3-環化付加反応に関与して位置異性体の1,2,3-トリアゾリル部位を形成することができ、該アジドが、アジド官能化結合剤を含み、かつSP 2 が、
（化２１）
Figure 2020146541000022
を含む、態様46記載の化合物。
（態様５０）
前記アルキンが、アジドとの1,3-環化付加反応に関与して位置異性体の1,2,3-トリアゾリル部位を形成することができ、該アジドが、アジド官能化結合剤を含み、SP 2 が、
（化２２）
Figure 2020146541000023
を含み、かつR 2 が、水素又はアルキルである、態様46記載の化合物。
（態様５１）
R 1a 及びR 1b が、水素であり;
R 2 が、水素又はメチルであり;
R 3 が、水素であり;かつ
nが、2である、
態様43記載の化合物。
（態様５２）
D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、態様51記載の化合物。
（態様５３）
以下
（化２３）
Figure 2020146541000024
からなる群から選択される、態様52記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
（態様５４）
R 1a 及びR 1b が、水素であり;
R 2 が、水素、メチル、又は-CH 2 Phであり;
R 3 が、水素又はアルキルであり;かつ
nが、1である、
態様43記載の化合物。
（態様５５）
D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、態様54記載の化合物。
（態様５６）
以下
（化２４）
Figure 2020146541000025
Figure 2020146541000026
Figure 2020146541000027
Figure 2020146541000028
Figure 2020146541000029
Figure 2020146541000030
からなる群から選択される、態様55記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
（態様５７）
R 1a 及びR 1b が、水素であり;
R 2 が、水素であり;
R 3 が、アルキルであり;かつ
nが、1である、
態様43記載の化合物。
（態様５８）
D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、態様57記載の化合物。
（態様５９）
以下
（化２５）
Figure 2020146541000031
の構造を有する、態様58記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
（態様６０）
R 1a が、アルキル又はアリールアルキルであり;
R 1b が、水素であり;
R 2 が、水素であり;
R 3 が、水素であり;かつ
nが、1である、
態様43記載の化合物。
（態様６１）
D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、態様60記載の化合物。
（態様６２）
以下
（化２６）
Figure 2020146541000032
からなる群から選択される、態様61記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
（態様６３）
R 1a が、さらにR 3 に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;
R 1b が、水素であり;
R 2 が、水素であり;
R 3 が、R 1a にさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;かつ
nが、1である、
態様43記載の化合物。
（態様６４）
D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、態様63記載の化合物。
（態様６５）
以下
（化２７）
Figure 2020146541000033
からなる群から選択される、態様64記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
（態様６６）
以下
（化２８）
Figure 2020146541000034
の構造を有する、態様64記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
（態様６７）
R 1a 及びR 1b が、水素であり;
R 2 が、水素であり;
R 3 が、水素であり;かつ
nが、1である、
態様39記載の化合物。
（態様６８）
D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、態様67記載の化合物。
（態様６９）
以下
（化２９）
Figure 2020146541000035
の構造を有する、態様68記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
（態様７０）
R 1a 及びR 1b が、水素であり;
R 2 が、水素又は-CH 2 Phであり;
R 3 が、水素であり;かつ
nが、4である、
態様39記載の化合物。
（態様７１）
D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、態様70記載の化合物。
（態様７２）
以下
（化３０）
Figure 2020146541000036
からなる群から選択される、態様71記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
（態様７３）
R 1a 及びR 1b が、水素であり;
R 3 が、水素であり;かつ
nが、0である、
態様41記載の化合物。
（態様７４）
D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、態様73記載の化合物。
（態様７５）
以下
（化３１）
Figure 2020146541000037
からなる群から選択される、態様74記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
（態様７６）
R 1a 及びR 1b が、水素であり;
R 2 が、水素であり;
R 3 が、アルキルであり;
R 4 が、アルキルであり;かつ
nが、1である、
態様57記載の化合物。
（態様７７）
D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、態様76記載の化合物。
（態様７８）
以下の構造
（化３２）
Figure 2020146541000038
を有する、態様77記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
（態様７９）
R 1a 及びR 1b が、水素であり;
R 2 が、水素又は-CH 2 OHであり;
R 3 が、水素であり;かつ
nが、6である、
態様39記載の化合物。
（態様８０）
D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、態様79記載の化合物。
（態様８１）
以下の構造
（化３３）
Figure 2020146541000039
を有する、態様80記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
（態様８２）
R 1a 及びR 1b が、水素であり;
R 2 が、アルキレンであって、ここで、該アルキレンがさらに、R 3 に結合して6員のヘテロシクリルを形成し;
R 3 が、アルキレンであって、ここで、該アルキレンがさらに、R 2 に結合して該6員のヘテロシクリルを形成し;かつ
nが、1である、
態様43記載の化合物。
（態様８３）
D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、態様82記載の化合物。
（態様８４）
以下のもの
（化３４）
Figure 2020146541000040
である、態様83記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
（態様８５）
以下のもの
（化３５）
Figure 2020146541000041
である、態様53記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
（態様８６）
以下のもの
（化３６）
Figure 2020146541000042
である、態様53記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
（態様８７）
以下のもの
（化３７）
Figure 2020146541000043
である、態様65記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
（態様８８）
以下のもの
（化３８）
Figure 2020146541000044
である、態様56記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
（態様８９）
以下のもの
（化３９）
Figure 2020146541000045
である、態様56記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
（態様９０）
以下の構造を有する化合物
（化４０）
Figure 2020146541000046
(式中、
Lは、リンカーであり;
BAは、結合剤であり;
R 1a 及びR 1b は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R 1a が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R 3 に結合して3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
R 2 は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R 2 が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R 3 に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R 3 は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R 3 が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R 1a 又はR 2 に結合して該3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
R 4 は、水素又はアルキルであり;
R 5 は、酸素、NR 6 、又は硫黄であり;
R 6 は、水素又はアルキルであり;
D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む生理活性化合物の残基であり;
nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;かつ
kは、1～30の整数である)。
（態様９１）
D*が、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む抗炎症性生理活性化合物の残基である、態様90記載の化合物。
（態様９２）
前記抗炎症性生理活性化合物が、ステロイド又はその残基である、態様91記載の化合物。
（態様９３）
前記抗炎症性生理活性化合物が、LXRアゴニスト又はその残基である、態様91記載の化合物。
（態様９４）
以下の構造を有する化合物
（化４１）
Figure 2020146541000047
(式中、
Lは、リンカーであり;
BAは、結合剤であり;
R 1a 及びR 1b は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R 1a が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R 3 に結合して3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
R 2 は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R 2 が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R 3 に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R 3 は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R 3 が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R 1a 又はR 2 に結合して該3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
R 4 は、水素又はアルキルであり;
R 5 は、酸素、NR 6 、又は硫黄であり;
R 6 は、水素又はアルキルであり;
D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む抗炎症性生理活性化合物の残基であり;
nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;かつ
kは、1～30の整数である)。
（態様９５）
D*が、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含むステロイドの残基である、態様94記載の化合物。
（態様９６）
以下の構造を有する化合物
（化４２）
Figure 2020146541000048
(式中、
Lは、
（化４３）
Figure 2020146541000049
を含むリンカーであり;
BAは、結合剤であり;
R 1a 及びR 1b は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R 1a が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R 3 に結合して3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
R 2 は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R 2 が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R 3 に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R 3 は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R 3 が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R 1a 又はR 2 に結合して該3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
R 4 は、水素又はアルキルであり;
R 5 は、酸素、NR 6 、又は硫黄であり;
R 6 は、水素又はアルキルであり;
D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む生理活性化合物の残基であり;
nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;かつ
kは、1～30の整数である)。
（態様９７）
Lが、
（化４４）
Figure 2020146541000050
を含むリンカーであり、かつR 2 が、水素である、態様96記載の化合物。
（態様９８）
以下の構造を有する化合物
（化４５）
Figure 2020146541000051
(式中、
Lは、リンカーであり;
BAは、結合剤であり;
R 1a 及びR 1b は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R 1a が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R 3 に結合して3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
R 2 は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R 2 が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R 3 に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R 3 は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R 3 が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R 1a 又はR 2 に結合して該3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
R 4 は、水素又はアルキルであり;
R 5 は、酸素、NR 6 、又は硫黄であり;
R 6 は、水素又はアルキルであり;
D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む生理活性化合物の残基であり;
nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
ここで、LのBAへのコンジュゲーションは、クリックケミストリー残基、アミド残基、及びLに化学的に結合した単一のBAの2つのシステイン残基を含む残基からなる群から選択され;かつ
kは、1～30の整数である)。
（態様９９）
以下の構造を有する、態様90記載の化合物
（化４６）
Figure 2020146541000052
(式中、
Lは、リンカーであり;
BAは、結合剤であり;
R 1a 及びR 1b は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R 1a が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R 3 に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R 2 は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R 2 が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R 3 に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R 3 は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R 3 が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R 1a 又はR 2 に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R 4 は、水素又はアルキルであり;
R 5 は、酸素、NR 6 、又は硫黄であり;
R 6 は、水素又はアルキルであり;
D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む生理活性化合物の残基であり;
nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;かつ
kは、1～30の整数である)。
（態様１００）
以下の構造を有する、態様99記載の化合物
（化４７）
Figure 2020146541000053
(式中、
Lは、リンカーであり;
BAは、結合剤であり;
R 1a 及びR 1b は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はアルキレンであり、ここで、R 1a が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R 3 に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R 2 は、水素又はアミノ酸側鎖であり;
R 3 は、水素、アルキル、又はアルキレンであり、ここで、R 3 が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R 1a に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
D*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基であり;
nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;かつ
kは、1～30の整数である)。
（態様１０１）
以下の構造を有する、態様99記載の化合物
（化４８）
Figure 2020146541000054
(式中、
Lは、リンカーであり;
BAは、結合剤であり;
R 1a 及びR 1b は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はアルキレンであり、ここで、R 1a が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R 3 に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
R 2 は、水素又はアミノ酸側鎖であり;
R 3 は、水素、アルキル、又はアルキレンであり、ここで、R 3 が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R 1a に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
D*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基であり;
nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;かつ
kは、1～30の整数である)。
（態様１０２）
前記リンカーが、
（化４９）
Figure 2020146541000055
を含む、態様90～101のいずれか1項記載の化合物。
（態様１０３）
以下のものである、態様99記載の化合物
（化５０）
Figure 2020146541000056
(式中、
SP 1 及びSP 2 は、存在する場合には、スペーサー基であり、ここで、SP 1 は、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位をさらに含み;
各AAは、アミノ酸であり;かつ
pは、1～10の整数である)。
（態様１０４）
SP 1 が、アルキンを含む反応性基を含む、態様103記載の化合物。
（態様１０５）
前記アルキンが、1,3-環化付加反応に関与することができる、態様104記載の化合物。
（態様１０６）
前記アルキンが、前記結合剤との1,3-環化付加反応に関与することができ、該結合剤が、アジド官能化結合剤である、態様105記載の化合物。
（態様１０７）
SP 2 が、
（化５１）
Figure 2020146541000057
を含む、態様103記載の化合物。
（態様１０８）
SP 2 が、
（化５２）
Figure 2020146541000058
を含み、かつR 2 が、水素又はアルキルである、態様103記載の化合物。
（態様１０９）
前記アルキンが、前記結合剤との1,3-環化付加反応に関与することができ、該結合剤が、アジド官能化結合剤であり、かつSP 2 が、
（化５３）
Figure 2020146541000059
を含む、態様106記載の化合物。
（態様１１０）
前記アルキンが、前記結合剤との1,3-環化付加反応に関与することができ、該結合剤が、アジド官能化結合剤であり、SP 2 が、
（化５４）
Figure 2020146541000060
を含み、かつR 2 が、水素又はアルキルである、態様106記載の化合物。
（態様１１１）
前記結合剤が、式H 2 N-LL-Xによる一級アミン化合物で修飾された抗体である、態様103記載の化合物
(式中、LLは、
二価のポリエチレングリコール(PEG)基;
-(CH 2 ) n -;
-(CH 2 CH 2 O) n -(CH 2 ) p -;
-(CH 2 ) n -N(H)C(O)-(CH 2 ) m -;
-(CH 2 CH 2 O) n -N(H)C(O)-(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) p -;
-(CH 2 ) n -C(O)N(H)-(CH 2 ) m -;
-(CH 2 CH 2 O) n -C(O)N(H)-(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) p -;
-(CH 2 ) n -N(H)C(O)-(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) p -;
-(CH 2 CH 2 O) n -N(H)C(O)-(CH 2 ) m -;
-(CH 2 ) n -C(O)N(H)-(CH 2 CH 2 O) m -(CH 2 ) p -;及び
-(CH 2 CH 2 O) n -C(O)N(H)-(CH 2 ) m -、
(式中、
nは、1～12から選択される整数であり;
mは、0～12から選択される整数であり;
pは、0～2から選択される整数である)
からなる群から選択される二価のリンカーであり;かつ
Xは、-SH、-N 3 、-C≡CH、-C(O)H、テトラゾール、
（化５５）
Figure 2020146541000061
からなる群から選択される)。
（態様１１２）
前記結合剤が、以下の構造
（化５６）
Figure 2020146541000062
を有する一級アミンで修飾された抗体である、態様111記載の化合物。
（態様１１３）
以下
（化５７）
Figure 2020146541000063
Figure 2020146541000064
Figure 2020146541000065
Figure 2020146541000066
Figure 2020146541000067
Figure 2020146541000068
Figure 2020146541000069
Figure 2020146541000070
Figure 2020146541000071
Figure 2020146541000072
Figure 2020146541000073
Figure 2020146541000074
Figure 2020146541000075
Figure 2020146541000076
Figure 2020146541000077
Figure 2020146541000078
Figure 2020146541000079
Figure 2020146541000080
Figure 2020146541000081
Figure 2020146541000082
Figure 2020146541000083
Figure 2020146541000084
Figure 2020146541000085
Figure 2020146541000086
Figure 2020146541000087
Figure 2020146541000088
Figure 2020146541000089
Figure 2020146541000090
(式中、kは、1、2、3、又は4である)
からなる群から選択される、態様112記載の化合物。
（態様１１４）
以下
（化５８）
Figure 2020146541000091
Figure 2020146541000092
Figure 2020146541000093
(式中、zは、1、2、3、又は4である)
からなる群から選択される、態様90記載の化合物。
（態様１１５）
抗体又はその抗原結合断片を含む抗体-薬物コンジュゲートであって、該抗体又はその抗原結合断片が、態様2又は39記載の化合物にコンジュゲートされている、前記抗体-薬物コンジュゲート。
（態様１１６）
前記コンジュゲートされた化合物が、以下
（化５９）
Figure 2020146541000094
Figure 2020146541000095
Figure 2020146541000096
Figure 2020146541000097
からなる群から選択される、態様115記載の抗体-薬物コンジュゲート。
（態様１１７）
BAが、抗体又はその抗原結合断片である、態様99記載の化合物。
（態様１１８）
BAが、コンジュゲーションのために使用される少なくとも1つのグルタミン残基を含むトランスグルタミナーゼ修飾抗体又はその抗原結合断片である、態様117記載の化合物。
（態様１１９）
BAが、コンジュゲーションのために使用される少なくとも2つのグルタミン残基を含むトランスグルタミナーゼ修飾抗体又はその抗原結合断片である、態様117記載の化合物。
（態様１２０）
BAが、コンジュゲーションのために使用される少なくとも4つのグルタミン残基を含むトランスグルタミナーゼ修飾抗体又はその抗原結合断片である、態様117記載の化合物。
（態様１２１）
BAが、トランスグルタミナーゼ修飾抗体又はその抗原結合断片であり、コンジュゲーションが、2つのQ295残基でのものであり;かつkが、2である、態様120記載の化合物。
（態様１２２）
BAが、トランスグルタミナーゼ修飾抗体又はその抗原結合断片であり、コンジュゲーションが、2つのQ295残基及び2つのN297Q残基でのものであり;かつkが、4である、態様120記載の化合物。
（態様１２３）
態様1～122のいずれか1項記載の化合物、及び医薬として許容し得る賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物。
（態様１２４）
対象においてグルココルチコイド受容体シグナル伝達に関連する疾患、障害、又は病態を治療するための方法であって、該対象に有効量の態様1～123のいずれか1項記載の化合物又は医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（態様１２５）
前記疾患、障害、又は病態が、炎症性の疾患、障害、又は病態である、態様124記載の方法。
（態様１２６）
前記化合物の非コンジュゲート型のステロイドペイロードの投与に関連する副作用が、低減される、態様124又は125記載の方法。
（態様１２７）
対象において脂質異常症、代謝性疾患、炎症、又は神経変性疾患を治療するための方法であって、該対象に有効量の態様1～126のいずれか1項記載の化合物又は医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（態様１２８）
対象において脂質異常症を治療するための方法であって、該対象に有効量の態様1～127のいずれか1項記載の化合物又は医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（態様１２９）
対象において代謝性疾患を治療するための方法であって、該対象に有効量の態様1～128のいずれか1項記載の化合物又は医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（態様１３０）
対象において炎症を治療するための方法であって、該対象に有効量の態様1～129のいずれか1項記載の化合物又は医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（態様１３１）
対象において神経変性疾患を治療するための方法であって、該対象に有効量の態様1～130のいずれか1項記載の化合物又は医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（態様１３２）
結合剤を、態様39記載の化合物と接触させることを含む、抗体-薬物コンジュゲートを調製する方法。
（態様１３３）
以下の構造
（化６０）
Figure 2020146541000098
を有する、態様2記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
（態様１３４）
以下の構造
（化６１）
Figure 2020146541000099
を有する、態様2記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
（態様１３５）
以下の構造
（化６２）
Figure 2020146541000100
を有する、態様2記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
（態様１３６）
以下の構造
（化６３）
Figure 2020146541000101
を有する、態様2記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
（態様１３７）
以下の構造
（化６４）
Figure 2020146541000102
を有する、態様39記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
（態様１３８）
以下の構造
（化６５）
Figure 2020146541000103
を有する、態様39記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
（態様１３９）
以下の構造
（化６６）
Figure 2020146541000104
を有する、態様39記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
（態様１４０）
以下の構造
（化６７）
Figure 2020146541000105
を有する、態様39記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
（態様１４１）
以下の構造
（化６８）
Figure 2020146541000106
を有する、態様99記載の化合物。
（態様１４２）
以下の構造
（化６９）
Figure 2020146541000107
を有する、態様99記載の化合物。
（態様１４３）
以下の構造
（化７０）
Figure 2020146541000108
を有する、態様99記載の化合物。
（態様１４４）
以下の構造
（化７１）
Figure 2020146541000109
を有する、態様99記載の化合物。

Claims (148)

  1. 以下の構造を有する化合物
    Figure 2020146541000001
     (式中、
    Lは、リンカーであり;
    BAは、結合剤であり;
    R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
    R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
    R4は、水素又はアルキルであり;
    R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;
    R6は、水素又はアルキルであり;
    D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む生理活性化合物の残基であり;
    nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;かつ
    kは、1～30の整数である)。
  2. D*が、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む抗炎症性生理活性化合物の残基である、請求項1記載の化合物。
  3. 前記抗炎症性生理活性化合物が、ステロイド又はその残基である、請求項2記載の化合物。
  4. 前記抗炎症性生理活性化合物が、LXRアゴニスト又はその残基である、請求項2記載の化合物。
  5. 以下の構造を有する化合物
    Figure 2020146541000002
     (式中、
    Lは、リンカーであり;
    BAは、結合剤であり;
    R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
    R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
    R4は、水素又はアルキルであり;
    R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;
    R6は、水素又はアルキルであり;
    D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む抗炎症性生理活性化合物の残基であり;
    nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;かつ
    kは、1～30の整数である)。
  6. D*が、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含むステロイドの残基である、請求項5記載の化合物。
  7. 以下の構造を有する化合物
    Figure 2020146541000003
     (式中、
    Lは、
    Figure 2020146541000004
     を含むリンカーであり;
    BAは、結合剤であり;
    R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
    R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
    R4は、水素又はアルキルであり;
    R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;
    R6は、水素又はアルキルであり;
    D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む生理活性化合物の残基であり;
    nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;かつ
    kは、1～30の整数である)。
  8. Lが、
    Figure 2020146541000005
     を含むリンカーであり、かつR2が、水素である、請求項7記載の化合物。
  9. 以下の構造を有する化合物
    Figure 2020146541000006
     (式中、
    Lは、リンカーであり;
    BAは、結合剤であり;
    R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
    R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
    R4は、水素又はアルキルであり;
    R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;
    R6は、水素又はアルキルであり;
    D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む生理活性化合物の残基であり;
    nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
    ここで、LのBAへのコンジュゲーションは、クリックケミストリー残基、アミド残基、及びLに化学的に結合した単一のBAの2つのシステイン残基を含む残基からなる群から選択され;かつ
    kは、1～30の整数である)。
  10. 以下の構造を有する、請求項1記載の化合物
    Figure 2020146541000007
     (式中、
    Lは、リンカーであり;
    BAは、結合剤であり;
    R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    R4は、水素又はアルキルであり;
    R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;
    R6は、水素又はアルキルであり;
    D*は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む生理活性化合物の残基であり;
    nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;かつ
    kは、1～30の整数である)。
  11. 以下の構造を有する、請求項10記載の化合物
    Figure 2020146541000008
     (式中、
    Lは、リンカーであり;
    BAは、結合剤であり;
    R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    R2は、水素又はアミノ酸側鎖であり;
    R3は、水素、アルキル、又はアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R1aに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    D*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基であり;
    nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;かつ
    kは、1～30の整数である)。
  12. 以下の構造を有する、請求項10記載の化合物
    Figure 2020146541000009
     (式中、
    Lは、リンカーであり;
    BAは、結合剤であり;
    R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    R2は、水素又はアミノ酸側鎖であり;
    R3は、水素、アルキル、又はアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R1aに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    D*は、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基であり;
    nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;かつ
    kは、1～30の整数である)。
  13. 前記リンカーが、
    Figure 2020146541000010
     を含む、請求項1～12のいずれか1項記載の化合物。
  14. 以下のものである、請求項10記載の化合物
    Figure 2020146541000011
     (式中、
    SP1及びSP2は、存在する場合には、スペーサー基であり、ここで、SP1は、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位をさらに含み;
    各AAは、アミノ酸であり;かつ
    pは、1～10の整数である)。
  15. SP1が、アルキンを含む反応性基を含む、請求項14記載の化合物。
  16. 前記アルキンが、1,3-環化付加反応に関与することができる、請求項15記載の化合物。
  17. 前記アルキンが、前記結合剤との1,3-環化付加反応に関与することができ、該結合剤が、アジド官能化結合剤である、請求項16記載の化合物。
  18. SP2が、
    Figure 2020146541000012
     を含む、請求項14記載の化合物。
  19. SP2が、
    Figure 2020146541000013
     を含み、かつR2が、水素又はアルキルである、請求項14記載の化合物。
  20. 前記アルキンが、前記結合剤との1,3-環化付加反応に関与することができ、該結合剤が、アジド官能化結合剤であり、かつSP2が、
    Figure 2020146541000014
     を含む、請求項17記載の化合物。
  21. 前記アルキンが、前記結合剤との1,3-環化付加反応に関与することができ、該結合剤が、アジド官能化結合剤であり、SP2が、
    Figure 2020146541000015
     を含み、かつR2が、水素又はアルキルである、請求項17記載の化合物。
  22. 前記結合剤が、式H2N-LL-Xによる一級アミン化合物で修飾された抗体である、請求項14記載の化合物
    (式中、LLは、
    二価のポリエチレングリコール(PEG)基;
    -(CH2)n-;
    -(CH2CH2O)n-(CH2)p-;
    -(CH2)n-N(H)C(O)-(CH2)m-;
    -(CH2CH2O)n-N(H)C(O)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-;
    -(CH2)n-C(O)N(H)-(CH2)m-;
    -(CH2CH2O)n-C(O)N(H)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-;
    -(CH2)n-N(H)C(O)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-;
    -(CH2CH2O)n-N(H)C(O)-(CH2)m-;
    -(CH2)n-C(O)N(H)-(CH2CH2O)m-(CH2)p-;及び
    -(CH2CH2O)n-C(O)N(H)-(CH2)m-、
    (式中、
    nは、1～12から選択される整数であり;
    mは、0～12から選択される整数であり;
    pは、0～2から選択される整数である)
    からなる群から選択される二価のリンカーであり;かつ
    Xは、-SH、-N3、-C≡CH、-C(O)H、テトラゾール、
    Figure 2020146541000016
     からなる群から選択される)。
  23. 前記結合剤が、以下の構造
    Figure 2020146541000017
     を有する一級アミンで修飾された抗体である、請求項22記載の化合物。
  24. 以下
    Figure 2020146541000018
    Figure 2020146541000019
    Figure 2020146541000020
    Figure 2020146541000021
    Figure 2020146541000022
    Figure 2020146541000023
    Figure 2020146541000024
    Figure 2020146541000025
    Figure 2020146541000026
    Figure 2020146541000027
    Figure 2020146541000028
    Figure 2020146541000029
    Figure 2020146541000030
    Figure 2020146541000031
    Figure 2020146541000032
    Figure 2020146541000033
    Figure 2020146541000034
    Figure 2020146541000035
    Figure 2020146541000036
    Figure 2020146541000037
    Figure 2020146541000038
    Figure 2020146541000039
    Figure 2020146541000040
    Figure 2020146541000041
    Figure 2020146541000042
    Figure 2020146541000043
    (式中、kは、1、2、3、又は4である)
    からなる群から選択される、請求項23記載の化合物。
  25. 以下
    Figure 2020146541000044
    Figure 2020146541000045
    Figure 2020146541000046
    Figure 2020146541000047
    (式中、zは、1、2、3、又は4である)
    からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
  26. 前記BA-Lが、以下
    Figure 2020146541000048
    Figure 2020146541000049
    Figure 2020146541000050
    Figure 2020146541000051
    からなる群から選択される部位に結合している、請求項1記載の抗体-薬物コンジュゲート。
  27. BAが、抗体又はその抗原結合断片である、請求項10記載の化合物。
  28. BAが、コンジュゲーションのために使用される少なくとも1つのグルタミン残基を含むトランスグルタミナーゼ修飾抗体又はその抗原結合断片である、請求項27記載の化合物。
  29. BAが、コンジュゲーションのために使用される少なくとも2つのグルタミン残基を含むトランスグルタミナーゼ修飾抗体又はその抗原結合断片である、請求項27記載の化合物。
  30. BAが、コンジュゲーションのために使用される少なくとも4つのグルタミン残基を含むトランスグルタミナーゼ修飾抗体又はその抗原結合断片である、請求項27記載の化合物。
  31. BAが、トランスグルタミナーゼ修飾抗体又はその抗原結合断片であり、コンジュゲーションが、2つのQ295残基でのものであり;かつkが、2である、請求項30記載の化合物。
  32. BAが、トランスグルタミナーゼ修飾抗体又はその抗原結合断片であり、コンジュゲーションが、2つのQ295残基及び2つのN297Q残基でのものであり;かつkが、4である、請求項30記載の化合物。
  33. 以下の構造を有する化合物又はその医薬として許容し得る塩
    Figure 2020146541000052
     (式中
    R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
    R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
    R4は、水素又はアルキルであり;
    R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;
    R6は、水素又はアルキルであり;
    D*は、アシルであるか、又はヒドロキシル、アミノ、もしくはチオールを含む生理活性化合物の残基であり;かつ
    nは、0、1、2、3、4、5、又は6である)。
  34. 以下の構造を有する、請求項33記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩
    Figure 2020146541000053
     (式中
    R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    R4は、水素又はアルキルであり;
    R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;
    R6は、水素又はアルキルであり;
    D*は、アシルであるか、又はヒドロキシル、アミノ、もしくはチオールを含む生理活性化合物の残基であり;かつ
    nは、0、1、2、3、4、又は5である)。
  35. 以下の構造を有する、請求項34記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩
    Figure 2020146541000054
     (式中
    R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    R2は、水素又はアミノ酸側鎖であり;
    R3は、水素、アルキル、又はアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R1aに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    D*は、アシルであるか、又はヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基であり;かつ
    nは、0、1、2、3、4、又は5である)。
  36. 以下の構造を有する、請求項34記載の化合物
    Figure 2020146541000055
     。
  37. R1a及びR1bが、それぞれ、水素である、請求項33～36のいずれか1項記載の化合物。
  38. nが、2である、請求項33～37のいずれか1項記載の化合物。
  39. nが、2であり、かつR2が、水素又はメチルである、請求項33～38のいずれか1項記載の化合物。
  40. nが、2であり、R2が、水素又はメチルであり、R3が、水素であり、かつD*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項33～39のいずれか1項記載の化合物。
  41. 以下:
    Figure 2020146541000056
     からなる群から選択される、請求項40記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
  42. nが、1である、請求項37記載の化合物。
  43. R2が、水素、メチル、又は-CH2Phである、請求項42記載の化合物。
  44. R3が、水素である、請求項43記載の化合物。
  45. D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項44記載の化合物。
  46. 以下:
    Figure 2020146541000057
     からなる群から選択される、請求項45記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
  47. R2が、水素又はメチルである、請求項42記載の化合物。
  48. R3が、アルキルである、請求項47記載の化合物。
  49. D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項48記載の化合物。
  50. 以下
    Figure 2020146541000058
     からなる群から選択される、請求項49記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  51. R1aが、アルキル又はアリールアルキルであり、かつR1bが、水素である、請求項34記載の化合物。
  52. nが、1である、請求項51記載の化合物。
  53. R2が、水素である、請求項52記載の化合物。
  54. R3が、水素である、請求項53記載の化合物。
  55. D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項54記載の化合物。
  56. 以下
    Figure 2020146541000059
     からなる群から選択される、請求項55記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
  57. R1aが、アルキレンであり、ここで該アルキレンがさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    R1bが、水素であり;かつ
    R3が、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンである、
    請求項34記載の化合物。
  58. nが、1である、請求項57記載の化合物。
  59. R2が、水素である、請求項58記載の化合物。
  60. D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項59記載の化合物。
  61. 以下
    Figure 2020146541000060
     からなる群から選択される、請求項60記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
  62. 以下のもの
    Figure 2020146541000061
     である、請求項42記載の化合物。
  63. 以下
    Figure 2020146541000062
     からなる群から選択される、請求項37記載の化合物。
  64. R2が、アルキレンであって、ここで、該アルキレンがさらに、R3に結合して6員のヘテロシクリルを形成し;かつ
    R3が、アルキレンであって、ここで、該アルキレンがさらに、R2に結合して該6員のヘテロシクリルを形成する、請求項42記載の化合物。
  65. D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項64記載の化合物。
  66. 以下のもの
    Figure 2020146541000063
     である、請求項65記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
  67. 以下の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩
    Figure 2020146541000064
     (式中
    Lは、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位を含むリンカーであり;
    R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテレオアルキレンはさらに、R3に結合して3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
    R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該3、4、5、6、7、又は8員のヘテロシクリルを形成し;
    R4は、水素又はアルキルであり;
    R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;
    R6は、水素又はアルキルであり;
    D*は、アシルであるか、又はヒドロキシル、アミノ、もしくはチオールを含む生理活性化合物の残基であり;かつ
    nは、0、1、2、3、4、5、又は6である)。
  68. D*が、ヒドロキシル、アミノ、又はチオールを含む生理活性化合物の残基である場合に、該生理活性化合物又はその残基が、抗炎症性生理活性化合物又はその残基である、請求項67記載の化合物。
  69. 前記抗炎症性生理活性化合物が、ステロイド又はその残基である、請求項68記載の化合物。
  70. 前記抗炎症性生理活性化合物が、LXRアゴニスト又はその残基である、請求項68記載の化合物。
  71. 以下の構造を有する、請求項67記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
    Figure 2020146541000065
     (式中
    Lは、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位を含むリンカーであり;
    R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテレオアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    R2は、水素、アルキレン、ヘテロアルキレン、又はアミノ酸側鎖であり、ここで、R2が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    R3は、水素、アルキル、アルキレン、又はヘテロアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレン又はヘテロアルキレンである場合、該アルキレン又はヘテロアルキレンはさらに、R1a又はR2に結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    R4は、水素又はアルキルであり;
    R5は、酸素、NR6、又は硫黄であり;
    R6は、水素又はアルキルであり;
    D*は、アシルであるか、又はヒドロキシル、アミノ、もしくはチオールを含む生理活性化合物の残基であり;かつ
    nは、0、1、2、3、4、5、又は6である)。
  72. 以下の構造を有する、請求項71記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
    Figure 2020146541000066
     (式中
    Lは、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位を含むリンカーであり;
    R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    R2は、水素又はアミノ酸側鎖であり;
    R3は、水素、アルキル、又はアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R1aに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    D*は、アシルであるか、又はヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基であり;かつ
    nは、0、1、2、3、4、5、又は6である)。
  73. 以下の構造を有する、請求項71記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
    Figure 2020146541000067
     (式中
    Lは、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位を含むリンカーであり;
    R1a及びR1bは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はアルキレンであり、ここで、R1aが、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    R2は、水素又はアミノ酸側鎖であり;
    R3は、水素、アルキル、又はアルキレンであり、ここで、R3が、アルキレンである場合、該アルキレンはさらに、R1aに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成し;
    D*は、アシルであるか、又はヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基であり;かつ
    nは、0、1、2、3、4、5、又は6である)。
  74. 前記リンカーが、
    Figure 2020146541000068
     をさらに含む、請求項67～73のいずれか1項記載の化合物。
  75. 以下のもの
    Figure 2020146541000069
     である、請求項71記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
    (式中
    SP1及びSP2は、存在する場合には、スペーサー基であり、ここで、SP1は、抗体又はその抗原結合断片と反応性である部位をさらに含み;
    各AAは、アミノ酸であり;かつ
    pは、1～10の整数である)。
  76. SP1が、アルキンを含む反応性基を含む、請求項75記載の化合物。
  77. 前記アルキンが、1,3-環化付加反応に関与することができる、請求項76記載の化合物。
  78. 前記アルキンが、アジドとの1,3-環化付加反応に関与して位置異性体の1,2,3-トリアゾリル部位を形成することができ、ここで、該アジドが、アジド官能化結合剤を含む、請求項67記載の化合物。
  79. SP2が、
    Figure 2020146541000070
     を含む、請求項75記載の化合物。
  80. SP2が、
    Figure 2020146541000071
     を含み、かつ
    R2が、水素又はアルキルである、請求項75記載の化合物。
  81. 前記アルキンが、アジドとの1,3-環化付加反応に関与して位置異性体の1,2,3-トリアゾリル部位を形成することができ、該アジドが、アジド官能化結合剤を含み、かつSP2が、
    Figure 2020146541000072
     を含む、請求項78記載の化合物。
  82. 前記アルキンが、アジドとの1,3-環化付加反応に関与して位置異性体の1,2,3-トリアゾリル部位を形成することができ、該アジドが、アジド官能化結合剤を含み、SP2が、
    Figure 2020146541000073
     を含み、かつR2が、水素又はアルキルである、請求項78記載の化合物。
  83. R1a及びR1bが、水素であり;
    R2が、水素又はメチルであり;
    R3が、水素であり;かつ
    nが、2である、
    請求項75記載の化合物。
  84. D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項83記載の化合物。
  85. 以下
    Figure 2020146541000074
     からなる群から選択される、請求項84記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
  86. R1a及びR1bが、水素であり;
    R2が、水素、メチル、又は-CH2Phであり;
    R3が、水素又はアルキルであり;かつ
    nが、1である、
    請求項75記載の化合物。
  87. D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項86記載の化合物。
  88. 以下
    Figure 2020146541000075
    Figure 2020146541000076
    Figure 2020146541000077
    Figure 2020146541000078
    Figure 2020146541000079
    Figure 2020146541000080
    からなる群から選択される、請求項87記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
  89. R1a及びR1bが、水素であり;
    R2が、水素であり;
    R3が、アルキルであり;かつ
    nが、1である、
    請求項75記載の化合物。
  90. D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項89記載の化合物。
  91. 以下
    Figure 2020146541000081
     の構造を有する、請求項90記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
  92. R1aが、アルキル又はアリールアルキルであり;
    R1bが、水素であり;
    R2が、水素であり;
    R3が、水素であり;かつ
    nが、1である、
    請求項75記載の化合物。
  93. D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項92記載の化合物。
  94. 以下
    Figure 2020146541000082
     からなる群から選択される、請求項93記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
  95. R1aが、さらにR3に結合して4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;
    R1bが、水素であり;
    R2が、水素であり;
    R3が、R1aにさらに結合して該4、5、又は6員のヘテロシクリルを形成するアルキレンであり;かつ
    nが、1である、
    請求項75記載の化合物。
  96. D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項95記載の化合物。
  97. 以下
    Figure 2020146541000083
     からなる群から選択される、請求項96記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
  98. 以下
    Figure 2020146541000084
     の構造を有する、請求項96記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  99. R1a及びR1bが、水素であり;
    R2が、水素であり;
    R3が、水素であり;かつ
    nが、1である、
    請求項71記載の化合物。
  100. D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項99記載の化合物。
  101. 以下
    Figure 2020146541000085
     の構造を有する、請求項100記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  102. R1a及びR1bが、水素であり;
    R2が、水素又は-CH2Phであり;
    R3が、水素であり;かつ
    nが、4である、
    請求項71記載の化合物。
  103. D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項102記載の化合物。
  104. 以下
    Figure 2020146541000086
     からなる群から選択される、請求項103記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
  105. R1a及びR1bが、水素であり;
    R3が、水素であり;かつ
    nが、0である、
    請求項73記載の化合物。
  106. D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項105記載の化合物。
  107. 以下
    Figure 2020146541000087
     からなる群から選択される、請求項106記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
  108. R1a及びR1bが、水素であり;
    R2が、水素であり;
    R3が、アルキルであり;
    R4が、アルキルであり;かつ
    nが、1である、
    請求項89記載の化合物。
  109. D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項108記載の化合物。
  110. 以下の構造
    Figure 2020146541000088
     を有する、請求項109記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
  111. R1a及びR1bが、水素であり;
    R2が、水素又は-CH2OHであり;
    R3が、水素であり;かつ
    nが、6である、
    請求項71記載の化合物。
  112. D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項111記載の化合物。
  113. 以下の構造
    Figure 2020146541000089
     を有する、請求項112記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  114. R1a及びR1bが、水素であり;
    R2が、アルキレンであって、ここで、該アルキレンがさらに、R3に結合して6員のヘテロシクリルを形成し;
    R3が、アルキレンであって、ここで、該アルキレンがさらに、R2に結合して該6員のヘテロシクリルを形成し;かつ
    nが、1である、
    請求項75記載の化合物。
  115. D*が、ヒドロキシルを含む生理活性化合物の残基である、請求項114記載の化合物。
  116. 以下のもの
    Figure 2020146541000090
     である、請求項115記載の化合物;又はその医薬として許容し得る塩。
  117. 以下のもの
    Figure 2020146541000091
     である、請求項85記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  118. 以下のもの
    Figure 2020146541000092
     である、請求項85記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  119. 以下のもの
    Figure 2020146541000093
     である、請求項97記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  120. 以下のもの
    Figure 2020146541000094
     である、請求項88記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  121. 以下のもの
    Figure 2020146541000095
     である、請求項88記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  122. 抗体又はその抗原結合断片を含む抗体-薬物コンジュゲートであって、該抗体又はその抗原結合断片が、請求項34又は71記載の化合物にコンジュゲートされている、前記抗体-薬物コンジュゲート。
  123. 請求項1～122のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物。
  124. グルココルチコイド受容体シグナル伝達に関連する疾患、障害、又は病態の治療のための、請求項123記載の医薬組成物。
  125. 前記疾患、障害、又は病態が、炎症性の疾患、障害、又は病態である、請求項124記載の医薬組成物。
  126. 前記化合物の非コンジュゲート型のステロイドペイロードの投与に関連する副作用が、低減される、請求項124又は125記載の医薬組成物。
  127. 脂質異常症、代謝性疾患、炎症、又は神経変性疾患の治療のための、請求項123記載の医薬組成物。
  128. 脂質異常症の治療のための、請求項123記載の医薬組成物。
  129. 代謝性疾患の治療のための、請求項123記載の医薬組成物。
  130. 炎症の治療のための、請求項123記載の医薬組成物。
  131. 神経変性疾患の治療のための、請求項123記載の医薬組成物。
  132. 結合剤を、請求項71記載の化合物と接触させることを含む、抗体-薬物コンジュゲートを調製する方法。
  133. 以下の構造
    Figure 2020146541000096
     を有する、請求項34記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  134. 以下の構造
    Figure 2020146541000097
     を有する、請求34記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  135. 以下の構造
    Figure 2020146541000098
     を有する、請求項34記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  136. 以下の構造
    Figure 2020146541000099
     を有する、請求項34記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  137. 以下の構造
    Figure 2020146541000100
     を有する、請求項71記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  138. 以下の構造
    Figure 2020146541000101
     を有する、請求項71記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  139. 以下の構造
    Figure 2020146541000102
     を有する、請求項71記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  140. 以下の構造
    Figure 2020146541000103
     を有する、請求項71記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  141. 以下の構造
    Figure 2020146541000104
     を有する、請求項10記載の化合物。
  142. 以下の構造
    Figure 2020146541000105
     を有する、請求項10記載の化合物。
  143. 以下の構造
    Figure 2020146541000106
     を有する、請求項10記載の化合物。
  144. 以下の構造
    Figure 2020146541000107
     を有する、請求項10記載の化合物。
  145. 以下のもの
    Figure 2020146541000108
    Figure 2020146541000109
    Figure 2020146541000110
    からなる群から選択される、請求項33記載の化合物。
  146. 以下のもの
    Figure 2020146541000111
    Figure 2020146541000112
    Figure 2020146541000113
    Figure 2020146541000114
    Figure 2020146541000115
    Figure 2020146541000116
    Figure 2020146541000117
    Figure 2020146541000118
    からなる群から選択される、請求項67記載の化合物。
  147. 以下のもの
    Figure 2020146541000119
    Figure 2020146541000120
    Figure 2020146541000121
    Figure 2020146541000122
    Figure 2020146541000123
    Figure 2020146541000124
    Figure 2020146541000125
    Figure 2020146541000126
    Figure 2020146541000127
    Figure 2020146541000128
    Figure 2020146541000129
    Figure 2020146541000130
    Figure 2020146541000131
    Figure 2020146541000132
    Figure 2020146541000133
    Figure 2020146541000134
    Figure 2020146541000135
    Figure 2020146541000136
    Figure 2020146541000137
    Figure 2020146541000138
    Figure 2020146541000139
    Figure 2020146541000140
    Figure 2020146541000141
    Figure 2020146541000142
    からなる群から選択される、化合物。
  148. 以下のもの
    Figure 2020146541000143
    Figure 2020146541000144
    Figure 2020146541000145
    Figure 2020146541000146
    Figure 2020146541000147
    Figure 2020146541000148
    Figure 2020146541000149
    （式中、BAは抗体又はその抗原結合断片であり;かつ
    kは、1～4の整数である）
    からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL266353B2 (en) 2016-11-08 2024-03-01 Regeneron Pharma Steroids and their protein conjugates
US11491237B2 (en) 2017-05-18 2022-11-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Cyclodextrin protein drug conjugates
CA3098453A1 (en) 2018-05-09 2019-11-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-msr1 antibodies and methods of use thereof
US11806405B1 (en) 2021-07-19 2023-11-07 Zeno Management, Inc. Immunoconjugates and methods
WO2023079362A1 (en) * 2021-11-03 2023-05-11 Ripple Therapeutics Corporation Processable compositions and use for the same
US20230287138A1 (en) 2022-01-12 2023-09-14 Regneron Pharmaceuticals, Inc. Protein-drug conjugates comprising camptothecin analogs and methods of use thereof
TW202340252A (zh) * 2022-01-29 2023-10-16 大陸商上海盛迪醫藥有限公司 糖皮質激素的藥物偶聯物

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US20070258987A1 (en) 2000-11-28 2007-11-08 Seattle Genetics, Inc. Recombinant Anti-Cd30 Antibodies and Uses Thereof
US20050276812A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Genentech, Inc. Antibody-drug conjugates and methods
AR048098A1 (es) 2004-03-15 2006-03-29 Wyeth Corp Conjugados de caliqueamicina
EP1817341A2 (en) 2004-11-29 2007-08-15 Seattle Genetics, Inc. Engineered antibodies and immunoconjugates
US7750116B1 (en) 2006-02-18 2010-07-06 Seattle Genetics, Inc. Antibody drug conjugate metabolites
WO2008122039A2 (en) 2007-04-02 2008-10-09 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Selenocysteine mediated hybrid antibody molecules
WO2008153744A2 (en) 2007-05-23 2008-12-18 Ventana Medical Systems, Inc. Polymeric carriers for immunohistochemistry and in situ hybridization
EP2276506A4 (en) 2008-04-30 2014-05-07 Immunogen Inc EFFICIENT CONJUGATES AND HYDROPHILIC BINDER
KR101000067B1 (ko) 2008-12-30 2010-12-10 엘지전자 주식회사 고효율 태양전지용 레이저 소성장치 및 고효율 태양전지 제조방법
PE20130342A1 (es) 2010-04-15 2013-04-20 Spirogen Sarl Pirrolobenzodiacepinas y conjugados de las mismas
US20130244905A1 (en) 2010-07-06 2013-09-19 Ed Grabczyk Reporter for RNA Polymerase II Termination
EP3170821B1 (en) 2011-05-27 2021-09-15 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acid linked dolastatin derivatives
US8815226B2 (en) 2011-06-10 2014-08-26 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
MX341523B (es) 2011-10-14 2016-08-24 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas.
JP6393617B2 (ja) 2011-10-14 2018-09-19 シアトル ジェネティクス，インコーポレーテッド ピロロベンゾジアゼピンおよび標的コンジュゲート
EA029046B1 (ru) 2011-10-14 2018-02-28 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины и промежуточные соединения для их получения, способы их синтеза
EP2753178B1 (en) 2011-10-14 2017-12-06 Seattle Genetics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates
WO2013068874A1 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Pfizer Inc. Antibody-drug conjugates
CN110201186A (zh) 2012-10-23 2019-09-06 西纳福克斯股份有限公司 经修饰的抗体、抗体-缀合物及其制备方法
AU2014283185B2 (en) * 2013-06-21 2019-05-02 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
TWI641620B (zh) 2013-08-21 2018-11-21 再生元醫藥公司 抗－ｐｒｌｒ抗體及其用途
KR102127623B1 (ko) * 2014-04-10 2020-06-29 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항her3 항체-약물 콘주게이트
CR20180594A (es) * 2016-06-02 2019-07-29 Abbvie Inc Agonista del receptor de glucocorticoides e inmunoconjugados del mismo
MX2019003325A (es) 2016-09-23 2019-08-05 Regeneron Pharma Anticuerpos anti-steap2, conjugados anticuerpo-farmaco, y moleculas de fijacion al antigeno biespecificas que se fijan a steap2 y cd3, y usos de estos.
EP3625209A1 (en) * 2017-05-18 2020-03-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Bis-octahydrophenanthrene carboxamides and protein conjugates thereof
US11491237B2 (en) * 2017-05-18 2022-11-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Cyclodextrin protein drug conjugates
CN109106951A (zh) * 2017-08-18 2019-01-01 四川百利药业有限责任公司 一种喜树碱-抗体偶联物
WO2019034177A1 (zh) * 2017-08-18 2019-02-21 四川百利药业有限责任公司 具有两种不同药物的抗体药物偶联物
MX2020006994A (es) * 2018-01-08 2020-11-06 Regeneron Pharma Esteroides y conjugados de anticuerpos de los mismos.
EP3764830B1 (en) 2018-05-08 2021-07-21 Nike Innovate C.V. Bonding to polyolefin plates and articles of footwear formed therefrom
CA3098453A1 (en) 2018-05-09 2019-11-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-msr1 antibodies and methods of use thereof

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