JP6733993B2 - スルファミドリンカー、スルファミドリンカーのコンジュゲート、及び調製の方法 - Google Patents
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Description
本発明はバイオコンジュゲーションの分野におけるものである。本発明は、スルファミドリンカー及びスルファミドリンカーのコンジュゲート、並びにそれらの調製のための方法に関する。さらに特に、本発明は、アシルスルファミド基及び/又はカルバモイルスルファミド基を含むリンカー、並びに上記リンカーを含むコンジュゲートに関する。本発明は、リンカーを含むバイオコンジュゲートの調製のためのプロセスにさらに関し、上記リンカーはアシルスルファミド基及び/又はカルバモイルスルファミド基を含む。
バイオコンジュゲーションは、少なくとも1つが生体分子である2つ以上の分子を連結するプロセスである。生体分子(単数又は複数)は、「目的の生体分子(単数又は複数)」と称されることもあり、他の分子(単数又は複数)は、「標的分子」又は「目的の分子」と称されることもある。典型的に、目的の生体分子(BOI)は、タンパク質(又はペプチド)、グリカン、核酸(又はオリゴヌクレオチド)、脂質、ホルモン又は天然薬物(又はその断片若しくは組合せ)からなる。目的の他の分子(MOI)は生体分子であってもよく、それゆえに、ホモ若しくはヘテロ二量体(又は高級オリゴマー)の形成に至るか、又は他の分子は、コンジュゲーションプロセスによって目的の生体分子に付与される特定の特色を有することができる。例えば、検出及び/又は単離のための化学プローブを用いる共有結合修飾によるタンパク質構造及び機能の変調は、プロテオームベースの研究調査及び生体医用用途における強力なツールとして発展してきた。タンパク質の蛍光性又は親和性タグ付けは、タンパク質の天然生育地におけるタンパク質の輸送を研究する上での鍵となる。タンパク質−炭水化物コンジュゲートに基づくワクチンは、HIV、癌、マラリア及び病原性細菌との闘いにおいて活躍してきた。一方、マイクロアレイに固定されている炭水化物は、グライコームの解明に役立っている。合成のDNA及びRNAオリゴヌクレオチド(ON)は、診断及び治療用途、例えばマイクロアレイ科学技術、アンチセンス及び遺伝子サイレンシング治療、ナノテクノロジー、並びに様々な材料科学用途のための適当な官能性基の導入を必要とする。例えば、細胞透過性リガンドの結合は、オリゴヌクレオチドベースの治療(アンチセンス、siRNA)中に遭遇するONの低い内部移行速度に取り組むために、最も一般的に適用される戦略である。同様に、オリゴヌクレオチドベースのマイクロアレイの調製は、適当な固体表面、例えばガラスへのONの選択的固定化を必要とする。
(式中:
aは、0若しくは1であり;
R1は、水素、C1〜C24アルキル基、C3〜C24シクロアルキル基、C2〜C24(ヘテロ)アリール基、C3〜C24アルキル(ヘテロ)アリール基及びC3〜C24(ヘテロ)アリールアルキル基からなる群から選択され、C1〜C24アルキル基、C3〜C24シクロアルキル基、C2〜C24(ヘテロ)アリール基、C3〜C24アルキル(ヘテロ)アリール基及びC3〜C24(ヘテロ)アリールアルキル基は、置換されていてもよく、O、S及びNR3から選択される1個若しくは複数のヘテロ原子によって中断されていてもよく、ここでR3は、水素及びC1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択される、又はR1は、標的分子Dであり、ここで標的分子は、スペーサー部分を介してNに接続されていてもよい)をさらに含み、
ここで、式(1)で表される基又はその塩は、上記化合物の上記アルファ端部と上記オメガ端部との間に位置する。
(式中:
aは、独立して0又は1であり;
bは、独立して0又は1であり;
cは、0又は1であり;
dは、0又は1であり;
eは、0又は1であり;
fは、1〜150の範囲における整数であり;
gは、0又は1であり;
iは、0又は1であり;
Dは、標的分子であり;
Q1は、生体分子に存在する官能基F1と反応できる反応性基であり;
Sp1は、スペーサー部分であり;
Sp2は、スペーサー部分であり;
Sp3は、スペーサー部分であり;
Sp4は、スペーサー部分であり;
Z1は、Q1又はSp3を、Sp2、O若しくはC(O)又はN(R1)に接続する接続基であり、;
Z2は、D又はSp4を、Sp1、N(R1)、O又はC(O)に接続する接続基であり;
R1は、水素、C1〜C24アルキル基、C3〜C24シクロアルキル基、C2〜C24(ヘテロ)アリール基、C3〜C24アルキル(ヘテロ)アリール基及びC3〜C24(ヘテロ)アリールアルキル基からなる群から選択され、C1〜C24アルキル基、C3〜C24シクロアルキル基、C2〜C24(ヘテロ)アリール基、C3〜C24アルキル(ヘテロ)アリール基及びC3〜C24(ヘテロ)アリールアルキル基は、置換されていてもよく、O、S及びNR3から選択される1個若しくは複数のヘテロ原子によって中断されていてもよく、ここでR3は、水素及びC1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択される;又はR1は、D、−[(Sp1)b−(Z2)e−(Sp4)i−D]若しくは−[(Sp2)c−(Z1)d−(Sp3)g−Q1]であり、ここでSp1、Sp2、Sp3、Sp4、Z1、Z2、D、Q1、b、c、d、e、g及びiは、上で定義されている通りである)。
(式中、a及びR1は、上で定義されている通りである)をさらに含み、ここで式(1)で表される基又はその塩は、上記化合物の上記アルファ端部と上記オメガ端部との間に位置する。
定義
「含むこと」という動詞、及びそれの活用は、本明細書及び請求項において使用される場合、上記単語に追従する項目が含まれるが、具体的に記述されてない項目が除かれないことを意味する非限定的な意味において使用される。
本明細書において、スルファミドリンカー及び上記スルファミドリンカーのコンジュゲートが開示されている。「スルファミドリンカー」という用語は、スルファミド基、より詳細にはアシルスルファミド基[−C(O)−N(H)−S(O)2−N(R1)−]及び/又はカルバモイルスルファミド基[−O−C(O)−N(H)−S(O)2−N(R1)−]を含むリンカーを指す。
(式中:
aは、0又は1であり;
R1は、水素、C1〜C24アルキル基、C3〜C24シクロアルキル基、C2〜C24(ヘテロ)アリール基、C3〜C24アルキル(ヘテロ)アリール基及びC3〜C24(ヘテロ)アリールアルキル基からなる群から選択され、C1〜C24アルキル基、C3〜C24シクロアルキル基、C2〜C24(ヘテロ)アリール基、C3〜C24アルキル(ヘテロ)アリール基及びC3〜C24(ヘテロ)アリールアルキル基は、置換されていてもよく、O、S及びNR3から選択される1個若しくは複数のヘテロ原子によって中断されていてもよく、ここでR3は、水素及びC1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択される、又はR1は、標的分子Dであり、ここで標的分子は、スペーサー部分を介してNに接続されていてもよい)をさらに含み、
ここで、式(1)で表される基又はその塩は、上記化合物の上記アルファ端部と上記オメガ端部との間に位置する。
(Q1)y−Sp−(D)z
(式中:
yは、1〜10の範囲における整数であり;
zは、1〜10の範囲における整数であり;
Q1は、生体分子に存在する官能基F1と反応できる反応性基であり;
Dは、標的分子であり;
Spは、スペーサー部分であり、ここでスペーサー部分は、反応性基Q1及び標的分子Dの間隔をあける(即ち、間にある特定の距離を提供する)とともに反応性基Q1及び標的分子Dを共有結合的に連結する部分として定義されている)で表される化合物にも関し、ここで上記スペーサー部分は、式(1)で表される基又はその塩を含み、ここで式(1)で表される基は、上で定義されている通りである。
(式中、R1は上で定義されている通りである)を含む。
(式中、R1は上で定義されている通りである)を含む。
(式中、k、l、X、T、U、V、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19は、上で定義されている通りである。)
(Q1)y−(Zw)−Sp−(Zx)−(D)z
(式中:
yは、1〜10の範囲における整数であり;
zは、1〜10の範囲における整数であり;
Q1は、生体分子に存在する官能基F1と反応できる反応性基であり;
Dは、標的分子であり;
Spは、間隔をあける(即ち、間にある特定の距離を提供する)とともに反応性基Q1及び標的分子Dを共有結合的に連結する部分として定義されているスペーサー部分であり;
Zwは、上記スペーサー部分に反応性基Q1を接続する接続基であり;
Zxは、上記スペーサー部分に標的分子Dを接続する接続基であり、並びに;
上記スペーサー部分は、式(1)で表される基又はその塩を含み、ここで式(1)で表される基は、上で定義されている通りである)で表される化合物にも関する。
(式中:
aは、独立して0又は1であり;
bは、独立して0又は1であり;
cは、0又は1であり;
dは、0又は1であり;
eは、0又は1であり;
fは、1〜150の範囲における整数であり;
gは、0又は1であり;
iは、0又は1であり;
Dは、標的分子であり;
Q1は、生体分子に存在する官能基F1と反応できる反応性基であり;
Sp1は、スペーサー部分であり;
Sp2は、スペーサー部分であり;
Sp3は、スペーサー部分であり;
Sp4は、スペーサー部分であり;
Z1は、Q1又はSp3をSp2、O若しくはC(O)又はN(R1)に接続する接続基であり;
Z2は、D若しくはSp4をSp1、N(R1)、O若しくはC(O)に接続する接続基であり;
R1は、水素、C1〜C24アルキル基、C3−C24シクロアルキル基、C1〜C24(ヘテロ)アリール基、C1〜C24アルキル(ヘテロ)アリール基及びC1〜C24(ヘテロ)アリールアルキル基からなる群から選択され、C1〜C24アルキル基、C3〜C24シクロアルキル基、C2〜C24(ヘテロ)アリール基、C3〜C24アルキル(ヘテロ)アリール基及びC3〜C24(ヘテロ)アリールアルキル基は、置換されていてもよく、O、S及びNR3から選択される1個若しくは複数のヘテロ原子によって中断されていてもよく、ここでR3は、水素及びC1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択されるか;又は
R1は、D、−[(Sp1)b−(Z2)e−(Sp4)i−D]若しくは−[(Sp2)c−(Z1)d−(Sp3)g−Q1]であり、ここで、Sp1、Sp2、Sp3、Sp4、Z1、Z2、D、Q1、b、c、d、e、g及びiは、上で定義されている通りである)で表される化合物、又はその塩に関する。
(式中、a、b、c、d、e、f、g、i、D、Q1、Sp1、Sp2、Sp3、Sp4、Z1、Z2及びR1、並びにそれらの好ましい実施形態は、(4a)及び(4b)について上で定義されている通りである)にも関する。
(式中、a、b、c、d、e、f、g、i、D、Q1、Sp1、Sp2、Sp3、Sp4、Z1、Z2及びR1、並びにそれらの好ましい実施形態は、(4a)及び(4b)について上で定義されている通りである)にも関する。
(式中、a、b、c、d、e、f、g、D、Q1、Sp1、Sp2、Sp3、Z1、Z2及びR1、並びにそれらの好ましい実施形態は、(4a)及び(4b)について上で定義されている通りである)にも関する。
によって表すことができる。
リンカー−コンストラクトは、本明細書において、反応性基Q1が、リンカーを介して反応性基Q2に共有結合的に接続されている化合物として定義されている。リンカー−コンストラクトは、生体分子に存在する反応性基F1と反応できる反応性基Q1、及び標的分子に存在する反応性基F2と反応できる反応性基Q2を含む。Q1及びQ2は同じ又は異なっていてもよい。リンカー−コンストラクトは、1個超の反応性基Q1及び/又は1個超の反応性基Q2を含むことができる。1個超の反応性基Q1が存在する場合、Q1基は同じ又は異なっていてよく、1個超の反応性基Q2が存在する場合、Q2基は同じ又は異なっていてもよい。
(Q1)y−Sp−(Q2)z
(式中:
yは、1〜10の範囲における整数であり;
zは、1〜10の範囲における整数であり;
Q1は、生体分子に存在する官能基F1と反応できる反応性基であり;
Q2は、標的分子に存在する官能基F2と反応できる反応性基であり;
Spは、スペーサー部分であり、ここでスペーサー部分は、反応性基Q1及び反応性基Q2の間隔をあける(即ち、間にある特定の距離を提供する)とともに反応性基Q1及び反応性基Q2を共有結合的に連結する部分として定義されている)で表されるリンカー−コンストラクトにも関し、
ここで上記スペーサー部分は、式(1)で表される基又はその塩を含み、ここで式(1)で表される基は、上で定義されている通りである。
(式中、R1は上で定義されている通りである)を含む。
(式中、R1は上で定義されている通りである)を含む。
(Q1)y−(Zw)−Sp−(Zx)−(Q2)z
(式中:
yは、1〜10の範囲における整数であり;
zは、1〜10の範囲における整数であり;
Q1は、生体分子に存在する官能基F1と反応できる反応性基であり;
Q2は、生体分子に存在する官能基F2と反応できる反応性基であり;
Spは、スペーサー部分であり、ここでスペーサー部分は、反応性基Q1及びQ2の間隔をあける(即ち、間にある特定の距離を提供する)とともに反応性基Q1及びQ2を共有結合的に連結する部分として定義されており;
Zwは、反応性基Q1を上記スペーサー部分に接続する接続基であり;
Zxは、反応性基Q2を上記スペーサー部分に接続する接続基である)で表される化合物に関し、
ここで上記スペーサー部分は、式(1)で表される基又はその塩を含み、ここで式(1)で表される基は、上で定義されている通りである。
本発明は、本発明によるリンカー−コンジュゲートの調製のためのプロセスにも関する。特に、本発明は、本発明によるリンカー−コンジュゲートの調製のためのプロセスに関し、上記プロセスは、リンカー−コンストラクトの官能基Q2を標的分子の官能基F2と反応させるステップを含み、ここで上記リンカー−コンストラクトは、アルファ端部及びオメガ端部を含む化合物であり、上記化合物は、生体分子に存在する官能基F1と反応できる官能基Q1をアルファ端部に、及び上記標的分子に存在する官能基F2と反応できる官能基Q2をオメガ端部に含み、上記化合物は、式(1)で表される基又はその塩をさらに含み、ここで式(1)で表される基は、上で定義されている通りであり、式(1)で表される基又はその塩は、上記化合物の上記アルファ端部と上記オメガ端部との間に位置する。
バイオコンジュゲートは、本明細書において、生体分子がリンカーを介して標的分子に共有結合的に接続されている化合物として定義されている。バイオコンジュゲートは、1つ又は複数の生体分子及び/又は1つ又は複数の標的分子を含む。上記リンカーは、1つ又は複数のスペーサー部分を含むことができる。本発明によるバイオコンジュゲートは、好都合には、本発明によるバイオコンジュゲートの調製のためのプロセスによって調製され、ここで、反応性基Q1を含むリンカー−コンジュゲートは、反応性基F1を含む生体分子にコンジュゲートされている。このコンジュゲーション反応において、反応性基Q1及びF1は互いと反応することで、リンカー−コンジュゲートを生体分子と接合するリンカー部分を形成する。リンカー−コンジュゲート及び生体分子について本明細書に記載されている全ての好ましい実施形態は、したがって、Q1及びF1についての全ての上記を除いて本発明によるバイオコンジュゲートに同等に適用し、ここで本発明によるバイオコンジュゲートは、本明細書において定義されている通りのQ1及びF1の反応生成物を含有する。
(式中:
aは、0又は1であり;
R1は、水素、C1〜C24アルキル基、C3〜C24シクロアルキル基、C2〜C24(ヘテロ)アリール基、C3〜C24アルキル(ヘテロ)アリール基及びC3〜C24(ヘテロ)アリールアルキル基からなる群から選択され、C1〜C24アルキル基、C3〜C24シクロアルキル基、C2〜C24(ヘテロ)アリール基、C3〜C24アルキル(ヘテロ)アリール基及びC3〜C24(ヘテロ)アリールアルキル基は、置換されていてもよく、O、S及びNR3から選択される1個若しくは複数のヘテロ原子によって中断されていてもよく、ここでR3は、水素及びC1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択される;又は
R1は、標的分子Dであり、ここで標的分子は、スペーサー部分を介してNに接続されていてもよい)をさらに含み、
ここで、式(1)で表される基又はその塩は、上記アルファ端部と上記オメガ端部との間に位置する。
(B)y−Sp−(D)z
(式中:
yは、1〜10の範囲における整数であり;
zは、1〜10の範囲における整数であり;
Bは、生体分子であり;
Dは、標的分子であり;
Spは、スペーサー部分であり、ここでスペーサー部分は、間隔をあける(即ち、間にある特定の距離を提供する)とともに生体分子B及び標的分子Dを共有結合的に連結する部分として定義されており;
上記スペーサー部分は、式(1)で表される基又はその塩を含み、ここで式(1)で表される基は、上で定義されている通りである)で表されるバイオコンジュゲートにも関する。
(式中、a、b、c、d、e、f、g、h、i、D、Sp1、Sp2、Sp3、Sp4、Z1、Z2、Z3及びR1、並びにそれらの好ましい実施形態は、リンカー−コンジュゲート(4a)及び(4b)について上で定義されている通りであり;
hは、0又は1であり;
Z3は、BをSp3、Z1、Sp2、O又はC(O)に接続する接続基であり;
Bは、生体分子である)で表される。
本発明は、バイオコンジュゲートの調製のためのプロセスにも関し、上記プロセスは、本発明によるリンカー−コンジュゲートの反応性基Q1を生体分子の官能基F1と反応させるステップを含む。本発明によるリンカー−コンジュゲート及びその好ましい実施形態は、より詳細に上で記載されている。
(式中:
aは、0又は1であり;
R1は、水素、C1〜C24アルキル基、C3〜C24シクロアルキル基、C2〜C24(ヘテロ)アリール基、C3〜C24アルキル(ヘテロ)アリール基及びC3〜C24(ヘテロ)アリールアルキル基からなる群から選択され、C1〜C24アルキル基、C3〜C24シクロアルキル基、C2〜C24(ヘテロ)アリール基、C3〜C24アルキル(ヘテロ)アリール基及びC3〜C24(ヘテロ)アリールアルキル基は、置換されていてもよく、O、S及びNR3から選択される1個若しくは複数のヘテロ原子によって中断されていてもよく、ここでR3は、水素及びC1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択される、又はR1は、標的分子Dであり、ここで標的分子は、スペーサー部分を介してNに接続されていてもよい)をさらに含み、
ここで式(1)で表される基又はその塩は、リンカーコンジュゲートの上記アルファ端部と上記オメガ端部との間に位置する。
(式中:
aは、独立して0又は1であり;
bは、独立して0又は1であり;
cは、0又は1であり;
dは、0又は1であり;
eは、0又は1であり;
fは、1〜150の範囲における整数であり;
gは、0又は1であり;
iは、0又は1であり;
Dは、標的分子であり;
Q1は、生体分子に存在する官能基F1と反応できる反応性基であり;
Sp1は、スペーサー部分であり;
Sp2は、スペーサー部分であり;
Sp3は、スペーサー部分であり;
Sp4は、スペーサー部分であり;
Z1は、Q1又はSp3を、Sp2、O若しくはC(O)又はN(R1)に接続する接続基であり;
Z2は、D又はSp4を、Sp1、N(R1)、O又はC(O)に接続する接続基であり;
R1は、水素、C1〜C24アルキル基、C3〜C24シクロアルキル基、C2〜C24(ヘテロ)アリール基、C3〜C24アルキル(ヘテロ)アリール基及びC3〜C24(ヘテロ)アリールアルキル基からなる群から選択され、C1〜C24アルキル基、C3〜C24シクロアルキル基、C2〜C24(ヘテロ)アリール基、C3〜C24アルキル(ヘテロ)アリール基及びC3〜C24(ヘテロ)アリールアルキル基は、置換されていてもよく、O、S及びNR3から選択される1個若しくは複数のヘテロ原子によって中断されていてもよく、ここでR3は、水素及びC1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択される;又はR1は、D、−[(Sp1)b−(Z2)e−(Sp4)i−D]若しくは−[(Sp2)c−(Z1)d−(Sp3)g−Q1]であり、ここで、Sp1、Sp2、Sp3、Sp4、Z1、Z2、D、Q1、b、c、d、e、g及びiは、上で定義されている通りである)で表される。
(式中:
R10は、水素又は(チオ)エステル基であり;
R18は、置換されていてもよい、C1〜C12アルキル基及びC4〜C12(ヘテロ)アリール基からなる群から選択される)で表される。
α−2−アジド−2−デオキシ−3,4,6−トリ−O−アセチル−D−ガラクトース1−ホスフェートを、参照により組み込まれるLinhardtら、J.Org.Chem.2012、77、1449〜1456におけるD−グルコサミンについて記載されている手順に従ってD−ガラクトサミンから調製した。
1H−NMR(300MHz,CD3OD):δ(ppm)5.69(dd,J=7.2,3.3Hz,1H)、5.43〜5.42(m,1H)、5.35(dd,J=11.1,3.3Hz,1H)、4.53(t,J=7.2Hz,1H)、4.21〜4.13(m,1H)、4.07〜4.00(m,1H)、3.82(dt,J=10.8,2.7Hz,1H)、2.12(s,3H)、2.00(s,3H)、1.99(s,3H)。LRMS(ESI−)m/z C12H17N3O11P(M−H+)の計算値=410.06;実測値410.00。
実施例1において調製された通りのα−2−アジド−2−デオキシ−3,4,6−トリ−O−アセチル−D−ガラクトース1−ホスフェートを、Baischら Bioorg.Med.Chem.、1997、5、383〜391に従ってUMPに結合させた。
実施例2において調製された通りのα−UDP−2−アジド−2−デオキシ−3,4,6−トリ−O−アセチル−D−ガラクトースの脱アセチル化を、Kisoら、Glycoconj.J.、2006、23、565に従って実施した。
1:1のH2O−MeOH混合物(4mL)中の、実施例3において調製された通りのα−UDP−2−アジド−2−デオキシ−D−ガラクトースの溶液に、リンドラー触媒(50mg)を添加した。反応物を水素雰囲気下で5時間の間撹拌し、セライトで濾過した。フィルターをH2O(10ml)で濯ぎ、濾液を真空中で濃縮することで、α−UDP−D−ガラクトサミン(UDP−GalNH2)が得られた(169mg、0.286mmol、2つのステップで92%の収率)。1H−NMR(300MHz,D2O):δ(ppm)7.93(d,J=8.1Hz,1H)、5.99〜5.90(m,2H)、5.76〜5.69(m,1H)、4.39〜4.34(m,2H)、4.31〜4.17(m,5H)、4.05〜4.01(m,1H)、3.94〜3.86(m,1H)、3.82〜3.70(m,3H)、3.30〜3.16(m,1H)。LRMS(ESI−)m/z C15H25N3O16P2(M−H+)の計算値=564.06;実測値564.10。
UDP−α−D−ガラクトサミン(44mg、0.078mmol)を0.1MのNaHCO3(1mL)中に溶解させた。3−AcS−プロピオン酸スクシンイミジルエステル(38mg、0.156mmol)及びDMF(1mL)を添加し、反応物を終夜室温で撹拌し、続いて、減圧下で濃縮した。勾配フラッシュクロマトグラフィー(7:2:1→5:2:1のEtOAc:MeOH:H2O)で、UDP−GalNProSAc(6mg、0.009mmol、11%)+UDP−GalNAc混入物が得られた。
LRMS(ESI−)C20H31N3O18P2S(M−)の計算値694.08 実測値694.1。
UDP−GalNProSAc(3mg、0.005mmol)を、脱ガスされた1MのNaOH(1mL)中に溶解させ、1.5時間の間撹拌し、続いて、真空中で濃縮した。上記生成物をグリコシル化実験において粗製で使用した。
乾燥DMSO(5mL)中のエチル2−ブロモ−2,2−ジフルオロアセテート(950mg、4.68mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(365mg、5.62mmol)を添加した。終夜室温で撹拌した後、反応混合物を水(150mL)に注ぎ入れた。層を分離させ、ジクロロメタンを有機層に添加し、層をNa2SO4上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で(300mbar)35℃で除去して、粗製のエチル2−アジド−2,2−ジフルオロアセテートが得られた(250mg、1.51mmol、32%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)4.41(q,J=7.2hz,2H)、1.38(t,J=6.9Hz,3H)。
MeOH(3mL)中の、実施例1において調製された通りのα−2−アジド−2−デオキシ−3,4,6−トリ−O−アセチル−D−ガラクトース−1−ホスフェート(105mg、0.255mmol)の溶液に、Pd/C(20mg)を添加した。反応物を水素雰囲気下で2時間の間撹拌し、セライトで濾過した。フィルターをMeOH(10mL)で濯ぎ、濾液を真空中で濃縮することで、遊離アミンが得られた(94mg、0.244mmol、96%)。
乾燥DMF(3mL)中の、実施例8において調製された通りのα−2−アミノ−3,4,6−トリ−O−アセチル−D−ガラクトース1−ホスフェート(94mg、0.244mmol)の溶液に、エチル2−アジド−2,2−ジフルオロアセテート(48mg、0.293mmol)及びEt3N(68μL、0.488mmol)を添加した。反応物を6時間の間撹拌し、続いて、真空中で濃縮することで、粗製生成物が得られた。勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→50:50のEtOAc:MeOH)で、α−(2’−アジド−2’,2’−ジフルオロアセトアミド)−3,4,6−トリ−O−アセチル−D−ガラクトース1−ホスフェートが得られた(63mg、0.125mmol、51%)。
実施例9において調製された通りのα−(2’−アジド−2’,2’−ジフルオロアセトアミド)−3,4,6−トリ−O−アセチル−D−ガラクトース1−ホスフェートを、参照により組み込まれるBaischら Bioorg.Med.Chem.、1997、5、383〜391に従って、UMPにカップリングした。
LRMS(ESI−)m/z C23H29F2N6O20P2(M−H+)の計算値=809.09;実測値809.1。
UDP−α−(2’−アジド−2’,2’−ジフルオロアセトアミド)−3,4,6−トリ−O−アセチル−D−ガラクトースの脱アセチル化を、参照により組み込まれるKisoら、Glycoconj.J.、2006、23、565に従って実施した。
モノクローナル抗体の質量スペクトル分析
およそ70μLの総体積における、50μgの(修飾)IgG、1Mのトリス−HCl pH8.0、1mMのEDTA及び30mMのDTTの溶液を、20分間37℃でインキュベートすることでジスルフィド架橋を還元して、軽鎖及び重鎖の両方を分析することを可能にした。存在するならば、アジド官能性基も、これらの条件下でアミンに還元される。Amicon Ultra−0.5、Ultracel−10膜(Millipore)を使用してmilliQで3回、還元試料を洗浄し、10μMの(修飾)IgGに濃縮した。還元IgGを、エレクトロスプレーイオン化飛行時間(ESI−TOF)によってJEOL AccuTOFで分析した。Magtranソフトウェアを使用して、デコンボリューションされたスペクトルを得た。
トラスツズマブのグリカントリミングを、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)由来のendoS(Genovis、Lund、Swedenから市販されている)で実施した。したがって、トラスツズマブ(10mg/mL)をendoS(40U/mL)とともに、25mMのトリスpH8.0中にて、およそ16時間の間37℃でインキュベートした。脱グリコシル化IgGを濃縮し、Amicon Ultra−0.5、Ultracel−10膜(Millipore)を使用して10mMのMnCl2及び25mMのトリス−HCl pH8.0で洗浄した。
タンパク質(酵素及びトラスツズマブ突然変異体)を、20〜25mLスケールでEvitria(Zurich、Switzerland)によってCHO K1細胞において一過性に発現させた。
RDLRRLPQLVGVHPPLQGSSHGAAAIGQPSGELRLRGVAPPPPLQNSSKPRSRAPSNLDAYSHPGPGPGPGSNLTSAPVPSTTTRSLTACPEESPLLVGPMLIEFNIPVDLKLVEQQNPKVKLGGRYTPMDCISPHKVAIIIPFRNRQEHLKYWLYYLHPILQRQQLDYGIYVINQAGESMFNRAKLLNVGFKEALKDYDYNCFVFSDVDLIPMNDHNTYRCFSQPRHISVAMDKFGFSLPYVQLFGGVSALSKQQFLSINGFPNNYWGWGGEDDDIYNRLAFRGMSVSRPNAVIGKTRMIRHSRDKKNEPNPQRFDRIAHTKETMLSDGLNSLTYMVLEVQRYPLYTKITVDIGTPS
KIPSLYENLTIGSSTLIADVDAMEAVLGNTASTSDDLLDTWNSTFSPISEVNQTSFMEDIRPILFPDNQTLQFCNQTPPHLVGPIRVFLDEPDFKTLEKIYPDTHAGGHGMPKDCVARHRVAIIVPYRDREAHLRIMLHNLHSLLAKQQLDYAIFIVEQVANQTFNRGKLMNVGYDVASRLYPWQCFIFHDVDLLPEDDRNLYTCPIQPRHMSVAIDKFNYKLPYSAIFGGISALTKDHLKKINGFSNDFWGWGGEDDDLATRTSMAGLKVSRYPTQIARYKMIKHSTEATNPVNKCRYKIMGQTKRRWTRDGLSNLKYKLVNLELKPLYTRAVVDLLEKDCRRELRRDFPTCF
KIPSLYENLTIGSSTLIADVDAMEAVLGNTASTSDDLLDTWNSTFSPISEVNQTSFMEDIRPILFPDNQTLQFCNQTPPHLVGPIRVFLDEPDFKTLEKIYPDTHAGGHGMPKDCVARHRVAIIVPYRDREAHLRIMLHNLHSLLAKQQLDYAIFIVEQVANQTFNRGKLMNVGYDVASRLYPWQCFIFHDVDLLPEDDRNLYTCPIQPRHMSVAIDKFNYKLPYSAIFGGISALTKDHLKKINGFSNDFWGWGGEDDDLATRTSMAGLKVSRYPTQIARYKMIKHSTEATNPVNKCRYKIMGQTKRRWTRDGLSNLKYKLVNLELKPLYTRAVVDLLEKDCRRELRRDFPTCFHHHHHH
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIK
精製プロトコールは、SPカラム(GE Healthcare)でのカチオン交換、続いてサイズ排除クロマトグラフィーに基づく。
典型的な精製実験において、0.45μM−孔径フィルターを介して、CHO上澄みを濾過し、使用の前に緩衝液A(20mMのトリス緩衝液、20mMのイミダゾール、500mMのNaCl、pH7.5)で平衡化したNi−NTAカラム(GE Healthcare、5mL)に適用した。濾過の前に、イミダゾールをCHO上澄みに、20mMの最終濃度まで添加することで、カラムへの非特異的な結合を最小化した。カラムを緩衝液A(50mL)で最初に洗浄した。保持されたタンパク質を、緩衝液B(20mMのトリス、500mMのNaCl、250mMのイミダゾール、pH7.5、10mL)で溶出した。画分をSDS−PAGEによってポリアクリルアミドゲル(12%)で分析し、精製された標的タンパク質を含有した画分を合わせ、終夜4℃で実施された透析によって、緩衝液を20mMのトリス(pH7.5)に対して交換した。精製されたタンパク質を、さらなる使用の前に−80℃で貯蔵した。注記:単量体及び二量体のCeGalNAcT−His6種の同定のため、追加のSEC精製を実施した(上に記載されている通り)。
脱グリコシル化トラスツズマブ(10mg/mL)を、10mMのMnCl2及び50mMのトリス−HCl pH6.0中のUDP−ガラクトース誘導体11a(1.3mM)及びβ(1,4)−Gal−T1(Y289L,C342T)(2mg/mL)とともに16時間の間30℃でインキュベートした。
ウシβ(1,4)−ガラクトシルトランスフェラーゼ[β(1,4)−Gal−T1(Y289L,C342T)]の二重突然変異体を用いて、脱グリコシル化トラスツズマブへのUDP−ガラクトース誘導体の酵素的導入を達成した。脱グリコシル化トラスツズマブ(10mg/mL)を、10mMのMnCl2及び25mMのトリス−HCl pH8.0中の適切なUDP−ガラクトース誘導体(0.4mM)及びGal−T二重突然変異体(1mg/mL)とともに16時間の間30℃でインキュベートした。
CeGalNAc−トランスフェラーゼを用いて、IgGへのGalNAc誘導体の酵素的導入を達成した。脱グリコシル化IgG(上に記載されている通りに調製された、10mg/mL)を、10mMのMnCl2及び25mMのトリス−HCl pH8.0中の修飾UDP−GalNAc誘導体(例えば、アジド修飾糖−UDP誘導体)(0.4mM)及びCeGalNAc−T(1mg/mL)とともに16時間の間30℃でインキュベートした。官能化IgG(例えばアジド官能化IgG)を、タンパク質Aアガロース(1mgのIgG当たり40μL)とともに2時間の間4℃でインキュベートした。タンパク質AアガロースをPBSで3回洗浄し、IgGを100mMのグリシン−HCl pH2.7で溶出した。溶出IgGを1Mのトリス−HCl pH8.0で中和し、PBSを用いて、Amicon Ultra−0.5、Ultracel−10膜(Millipore)を使用して、15〜20mg/mLの濃度に濃縮及び洗浄した。
UDP−N−アジドアセチルガラクトサミン(UDP−GalNAz)及びGal−T二重突然変異体を用いて、トラスツズマブを糖転移プロトコールにかけた。タンパク質A親和性精製の後、質量分析は、コアGlcNAc(Fuc)置換トラスツズマブへのGalNAz転移から生じる主要な生成物(49713Da、総重鎖の90%)、及びコアGlcNAc置換トラスツズマブへのGalNAz転移から生じる副次的生成物(49566Da、総重鎖の±10%)の形成を示した。
UDP−N−アジドアセチルガラクトサミン(UDP−GalNAz)及びCeGalNAc−Tを用いて、トリミングされたトラスツズマブを糖転移プロトコールにかけた。タンパク質A親和性精製の後、小さい試料をDTTで還元し、引き続いてMS分析にかけて、コアGlcNAc(Fuc)置換トラスツズマブへのGalNAz転移から生じる1種の主要な生成物(49713Da、総重鎖の90%)、及びGalNAz転移から生じるコアGlcNAc置換トラスツズマブへの副次的生成物(49566Da、総重鎖の±10%)の形成を示した。
UDP−N−アジドジフルオロアセチルガラクトサミン(UDP−F2−GalNAz、13c)及びCeGalNAcT又はCeGalNAcT−His6を用いて、トリミングされたトラスツズマブを糖転移プロトコールにかけた。タンパク質A親和性精製の後、小さい試料をDTTで還元し、引き続いてMS分析にかけて、試料調製中にDTTと反応したコアGlcNAc(Fuc)置換トラスツズマブへのF2−GalNAz転移から生じる1種の主要な重鎖生成物(49865Da、総重鎖のおよそ90%)の形成を示した。
DCM/DMF(各2mL)中の1−ピレンカルボン酸(65mg、0.24mmol)の溶液に、N−ヒドロキシスクシンイミド(34mg、0.29mmol)及びEDC.HCl(70mg、0.36mmol)を添加した。反応物を2時間の間撹拌し、引き続いてDCM(10mL)で希釈し、クエン酸水溶液(10%、5mL)及び飽和NaHCO3(3×5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することで、粗製の45を得た。
化合物45(480mg、1.38mmol)をDCM(15mL)中に溶解させ、tert−ブチル(2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(348mg、1.4mmol及びEt3N(286μL、2.1mmol)を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、水(15mL)でクエンチし、有機層を水(1×15mL)及び飽和NaHCO3水溶液(2×15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM→DCM:MeOH 95:5)を介する精製で、生成物46を得た(460mg、0.97mmol、70%)。
Boc保護ピレンアミン46(460mg、0.97mmol)をメタノール(10mL)中に溶解させ、塩化アセチル(140μL、1.9mmol)を添加し、1時間後及び3時間後、追加の塩化アセチル(2×140μL、1.9mmol)を添加した。4時間の間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。次に、粗製生成物(100mg、0.24mmol)をDCM(3mL)中に溶解させ、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ブタノエート(50mg、0.17mmol)及びEt3N(73μL、0.52mmol)を添加した。終夜撹拌した後、溶液を水(3mL)でクエンチし、水(2×3mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM→DCM:MeOH 95:5)を介する精製で、生成物17を得た(69mg、0.13mmol、75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.48(d,1H,J=9.2Hz)、8.12(d,2H,J=7.6Hz)、8.04〜7.93(m,6H)、6.59(bs,1H)、6.38(s,2H)、5.99(bs,1H)、3.76〜3.71(m,4H)、3.62〜3.60(m,2H)、3.54〜3.52(m,2H)、3.37(t,J=5.2Hz,2H)、3.23〜3.17(m,4H)、1.82(t,J=6.8Hz,2H)、1.63(q,J=7.2Hz,2H)。
飽和NaHCO3水溶液(16mL)中の5−アミノペンタン−1−オール(100mg、0.97μmol)の冷却(0℃)溶液に、N−メトキシカルボニルマレイミド(150mg、0.64μmol)を添加した。混合物を1.5時間の間撹拌し、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。生成物47が無色の油として得られた(137mg、0.75mmol、75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.69(s,2H)、3.70〜3.67(m,1H)、3.67〜3.60(m,2H)、3.53(t,J=7.1Hz,2H)、1.68〜1.54(m,4H)、1.42〜1.31(m,2H)。
DCM(1mL)中アルコール47(7.7mg、42μmol)の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル(CSI、3.9μL、5.9mg、42μmol)を添加した。溶液を15分間撹拌した後、Et3N(18μL、13mg、126μmol)、並びに1−ピレンメチルアミン.HCl(49、11mg、42μmol)及びEt3N(18μL、13mg、126μmol)の溶液を添加した。80分後、飽和NH4Cl水溶液(20mL)及びDCM(20mL)を添加した。分離後、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM→DCM中2%のMeOH)の後、生成物18がわずかに黄色の固体として得られた(7.4mg、14.2μmol、34%)。1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD)δ(ppm)8.32〜8.26(m,1H)、8.20〜7.90(m,8H)、6.61(s,2H)、4.90(s,2H)、3.65(t,J=6.5Hz,2H)、3.30(t,J=7.2Hz,2H)。1.40〜1.20(m,4H)、1.08〜0.97(m,2H)。
MeCN(5mL)中のBCN−OSu誘導体51の溶液に、0.1MのNaHCO3水溶液(30mL)中の7−アミノヘプタン酸50(145mg、1.0mmol)及びMeCN(25mL)を添加した。混合物を4時間の間撹拌し、部分濃縮した。飽和NH4Cl水溶液(30mL)を添加し、DCM(2×30mL)を用いる抽出後、合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。生成物52を、さらに精製することなく上記ステップにおいて使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.68(bs,1H)、4.14(d,J=7.9Hz,2H)、3.17(dd,J=12.8,6.3Hz,2H)、2.35(t,J=7.5Hz,2H)、2.32〜2.09(m,6H)、1.70〜1.25(m,11H)、0.94(t,J=9.7Hz,2H)。
DCM(25mL)中の51(291mg、1.00mmol)の混合物に、7−アミノヘプタン酸50及びEt3N(417μl、303mg、3.00mmol)を添加し、DMF(10mL)を添加した。DCMの蒸発(40℃)後、結果として得られた混合物を10分間撹拌し、NaHCO3の水溶液(0.1M)を添加した。反応混合物をさらに3時間に間撹拌した後、上記反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)中に注ぎ、DCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をDCM(25mL)中に溶かし、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI.HCl、249mg、1.30mmol)及びN−ヒドロキシスクシンイミド(150、1.30mmol)を添加し、結果として得られた混合物を18時間の間撹拌した。水(50mL)の添加後、層を分離させ、水性相をDCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで、52の中間体NHSエステル誘導体を無色の濃厚な油として得た(233mg、0.56mmol、56%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.69(s,1H)、4.14(d,J=8.0Hz,2H)、3.17(dd,J=13.6,6.9Hz,2H)、2.91〜2.77(m,4H)、2.61(t,J=7.4Hz,2H)、2.37〜2.12(m,6H)、1.83〜1.69(m,2H)、1.66〜1.17(m,9H)、1.01〜0.90(m,2H)。次に、DCM(12mL)中の中間体BCN−アミノヘプタン酸NHSエステル(49mg、0.12mmol)の溶液に、ベンジルアミン(19μL、19mg、0.18mmol)及びEt3N(50μL、36mg、0.36mmol)を添加した。混合物を19時間の間撹拌し、DCM(10mL)及び飽和NH4Cl水溶液(20mL)を添加した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中25%→50%のEtOAc)の後、化合物19を白色の固体として得た(31mg、0.076mmol、63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.38〜7.27(m,5H)、5.72(bs,1H)、4.64(bs,1H)、4.45(d,J=5.6Hz,2H)、4.13(d,J=8.1Hz,2H)、3.16(dd,J=12.8,6.3Hz,2H)、2.38〜2.13(m,8H)、1.75〜1.11(m,11H)、1.00〜0.88(m,2H)。
N2の雰囲気下で、Et2O(20mL)中のtert−ブタノールの冷却溶液(−78℃)に、イソシアン酸クロロスルホニル(CSI)添加し、混合物を室温に達するままにした。45分後、混合物を濃縮し、結果として得られたtert−ブチルクロロスルホニルカルバメートを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した(68%純粋と考えられる)。したがって、DCM(10mL)中の粗製のtert−ブチルクロロスルホニルカルバメート(199mg粗製=135mg、0.63mmol)の溶液に、Et3N(263μL、191mg、1.89mmol)及びベンジルアミン(82μL、81mg、0.85mmol)を添加した。混合物を2時間の間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。DCM(10mL)を添加し、層を分離させた。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中25%→50%のEtOAc)の後、化合物53を白色の固体として得た(169mg、0.59mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.41〜7.29(m,5H)、5.41〜5.30(m,1H)、4.30〜4.20(m,2H)、1.46(s,9H)。
DCM(10mL)中のtert−ブチルN−ベンジルスルファモイルカルバメート53(108mg、0.38)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。反応混合物を1.5時間の間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)中に注ぎ入れた。飽和NaHCO3水溶液をさらに50mL添加後、水性混合物をDCM(50mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。生成物54を白色の固体として得た(36mg、0.19mmol、50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.41〜7.30(m,5H)、4.32(d,J=6.1Hz,2H)。
DCM(5mL)中の52(44mg、0.136mmol)の溶液に、EDCI.HCl(39mg、0.204mmol)、DMAP(2.9mg、0.024mmol)及びN−ベンジルスルファミド54(13mg、0.068mmol)を添加した。反応混合物を22時間の間室温で撹拌させておいた後、EtOAc(20mL)及び飽和NH4Cl水溶液(20mL)を添加した。分離後、水性相をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中25%→50%のEtOAc)の後、生成物20を、標題化合物及びN−ベンジルスルファミド54(3.2/1の質量比)(14.4mg)の分離不可能な混合物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.38〜7.27(m,5H)、5.99(bs,1H)、5.01(t,J=6.2Hz,1H)、4.20(s,2H)、4.85〜4.70(m,2H)、4.13(d,J=8.12Hz,2H)、3.15(q,J=6.50,2H)、2.35〜2.15(m,6H)、2.09(t,J=7.4Hz,2H)、1.65〜0.75(m,13H)。
DCM(20mL)中の51(430mg、1.48mmol)の溶液に、DCM(4mL)中の5−アミノペンタン−1−オール55(152mg、1.47mmol)の溶液及びEt3N(619μL、449mg、4.44mmol)を添加した。混合物を1.5時間の間室温で撹拌した後に、NaHCO3の飽和水溶液(40mL)を添加した。分離後、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を勾配カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン 1/1→3/1)によって精製した。生成物56を無色の粘性液体として得た(356mg、1.27mmol、81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.68(s,1H)、4.14(d,J=8.0Hz,2H)、3.65(dd,J=11.7,6.3Hz,2H)、3.19(dd,J=13.2,6.7Hz,2H)、2.35〜2.15(m,6H)、1.66〜1.30(m,7H)、1.02〜0.88(m,2H)。
DCM(10mL)中の56(51mg、0.18mmol)の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル(16μl、25mg、0.18mmol)を添加した。混合物を40分間撹拌した後、Et3N(75μl、55mg、0.54mmol)及びベンジルアミン(19μl、19mg、0.18mmol)を添加した。混合物をさらに1.5時間の間撹拌し、NH4Clの水溶液(飽和)の添加を介してクエンチした。分離後、水層をDCM(20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を勾配カラムクロマトグラフィー(ペンタン中の20%→50%のEtOAc)によって精製し、生成物21を無色の濃厚な油として得た(57mg、0.12mmol、67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.41〜7.28(m,5H)、5.55(s,1H)、4.75(s,1H)、4.29〜4.24(m,2H)、4.20〜4.08(m,2H)、3.19(dd,J=13.4,6.6Hz,2H)、2.37〜2.16(m,6H)、1.74〜1.31(m,9H)、0.94(t,J=9.7Hz,2H)。
不活性雰囲気下で、21(93mg、0.19mmol)を無水THF(10mL)中に溶解させた。PPh3(49mg、0.19mmol)及びMeOH(50μL、1.23mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。無水THF(5mL)中のDIAD(37μL、0.19mmol)の溶液をゆっくり添加し、混合物を室温に達するままにした後、反応物を18時間の間撹拌し、引き続いて濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中20%→50%のEtOAc)で、生成物22を無色の濃厚な油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.39〜7.26(m,5H)、5.94〜5.84(m,1H)、4.80〜4.64(m,1H)、4.19(d,J=6.4Hz,2H,)、4.13(d,J=7.4Hz,2H)、4.08(t,J=6.5Hz,2H)、3.17(q,2H,J=6.5Hz)、3.12(s,3H)、2.35〜2.14(m,6H)、1.80〜1.65(m,13H)。
DCM(150mL)中の57(1.5g、10mmol)の溶液に、N2雰囲気下で、CSI(0.87mL、1.4g、10mmol)、Et3N(2.8mL、2.0g、20mmol)及び2−(2−アミノエトキシ)エタノール(1.2mL、1.26g、12mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌し、NH4Cl水溶液(飽和、150mL)の添加を介してクエンチした。分離後、水層をDCM(150mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物58を、わずかに黄色の濃厚な油として得た(2.06g、5.72mmol、57%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.0(bs,1H)、4.28(d,J=8.2Hz,2H)、3.78〜3.73(m,2H)、3.66〜3.61(m,2H)、3.61〜3.55(m,2H)、3.34(t,J=4.9Hz,2H)、2.37〜2.15(m,6H)、1.64〜1.48(m,2H)、1.40(五重線,J=8.7Hz,1H)、1.05〜0.92(m,2H)。
58(130mg、0.36mmol)の溶液に、CSI(31μL、51mg、0.36mmol)、Et3N(151μL)及び2−(2−アミノエトキシ)エタノール(36μL、38mg、0.36mmol)を引き続いて添加した。15分後、水(20mL)を添加し、分離後、水層を1MのHCl水溶液でpH3に酸性化し、DCM(20mL)で抽出した。DCM層を乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーの後、生成物59を無色の油として得た(87mg、0.15mmol、42%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.15〜5.95(m,2H)、4.40〜4.32(m,2H)、4.31(d,J=8.3Hz,2H)、3.85〜3.55(m,10H)、3.45〜3.25(m,4H)、2.40〜2.15(m,6H)、1.65〜1.47(m,2H)、1.40(五重線,J=8.7Hz,1H)、1.06〜1.92(m,2H)。
DCM(10mL)中の59(63mg、0.11mmol)の溶液に、p−ニトロフェニルクロロホルメート(22mg、0.11mmol)及びEt3N(46μL、33mg、0.33mmol)を引き続いて添加した。20時間後、ベンジルアミン(22μL、21.6mg、0.20mmol)を反応混合物に添加した。混合物をさらに24時間の間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を勾配カラムクロマトグラフィー(第1のカラムDCM中0%→20%のMeOH、第2のカラムDCM中0%→8%のMeOH)によって精製した。生成物23を無色の膜として得た(18mg、0.026mmol、23%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.38〜7.18(m,5H)、4.31〜4.22(m,6H)、4.22〜4.16(m,2H)、3.70〜3.63(m,4H)、3.63〜3.54(m,4H)、3.34(s,1H)、3.24〜3.15(m,4H)、2.30〜2.10(m,6H)、1.68〜1.52(m,2H)、1.42(五重線,J=8.7Hz,1H)、1.02〜0.90(m,2H)。
無水DMF(30mL)中のアミノ−dPEG4−酸(1.23g、4.23mmol)の溶液に、51(1.02g、3.85mmol)及びトリエチルアミン(1.60mL、11.53mmol)を引き続いて添加した。反応混合物を3時間の間室温で撹拌した後、EDCI.HCl(0.884g、4.61mmol)及びNHS(88mg、0.77mmol)を添加した。結果として得られた溶液を終夜室温で撹拌し、100mLのNaHCO3(飽和)及び150mLのEtOAcに注ぎ入れた。層を分離させ、有機相を飽和NaHCO3(90mL)及びH2O(75mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。勾配フラッシュクロマトグラフィー(MeCN→MeCN:H2O 30:1)で、生成物60aが無色の油として得られた(800mg、1.48mmol、40%)。
DCM(10mL)中の60a(50mg、0.095mmol)の溶液に、49(30mg、0.11mmol)及びEt3N(17μL、0.12mmol)を添加した。終夜室温で撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM→DCM:MeOH 9:1)を介する後続の精製で、生成物24を得た(38mg、61%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.29〜8.26(m,2H)、8.19〜8.11(m,4H)、8.06〜7.97(m,4H)、7.04(br.s,1H)、5.24(br.s,1H)、5.16(d,2H,J=4Hz)、4.06(d,2H,J=4Hz)、3.76(t,2H,J=5.6Hz)、3.50(m,2H)、3.39〜3.22(m,14H)、2.56〜2.53(m,2H)、2.27〜2.13(m,7H)、1.29〜1.25(m,2H)、0.87〜0.83(m,2H)。
無水DMF(3mL)中のアミノ−dPEG8−酸(217mg、0.492mmol)の溶液に、51(143mg、0.492mmol)及びEt3N(204μL、1.47mmol)を引き続いて添加した。反応混合物を3時間の間室温で撹拌した後、EDCI.HCl(0.88g、4.61mmol)及びNHS(88mg、0.77mmol)を添加した。結果として得られた溶液を終夜室温で撹拌し、50mLのNaHCO3(飽和)及び50mLのEtOAcに注ぎ入れた。層を分離させ、有機相を飽和NaHCO3(50mL)及びH2O(30mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。勾配フラッシュクロマトグラフィー(MeCN→MeCN:H2O 30:1)で、生成物60bが無色の油として得られた(212mg、0.30mmol、60%)。
DCM(15mL)中の60b(100mg、0.14mmol)の溶液に、1−アミノメチルピレン.HCl49(50mg、0.19mmol)及びEt3N(47μL、0.25mmol)を添加した。3時間の間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM→DCM:MeOH 95:5)を介する後続の精製で、生成物25を得た(35mg、30%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.30〜8.28(m,1H)、8.21〜8.13(m,4H)、8.05〜7.99(m,4H)、7.22(bs,1H)、5.16(d,2H,J=5.2Hz)、4.12(d,2H,J=8.0Hz)、3.76(t,2H,J=6.0Hz)、3.65〜3.49(m,21H)、3.45〜3.42(m,2H)、3.36〜3.32(m,4H)、2.59〜2.54(m,4H)、2.28〜2.20(m,4H)、1.59〜1.54(m,2H)、1.38〜1.25(m,2H)、0.93〜0.91(m,2H)。
DCM(15mL)中の57(0.15g、1.0mmol)の溶液に、CSI(87μL、0.14g、1.0mmol)、Et3N(279μL、202mg、2.0mmol)、及びDCM(1mL)中のH2N−PEG3−OH(251mg、1.3mmol)の溶液を添加した。2.5時間の間撹拌した後、反応混合物をNH4Cl(飽和、20mL)の溶液の添加を介してクエンチした。分離後、水層をDCM(20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を勾配カラムクロマトグラフィー(DCM中0%→10%のMeOH)によって精製した。生成物61を無色の濃厚な油として得た(254mg、0.57mmol、57%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.81(br.s,1H)、4.26(d,J=8.2Hz,2H)、3.80〜3.70(m,4H)、3.70〜3.58(m,10H)、3.36(t,J=4.7Hz,2H)、2.36〜2.16(m,6H)、1.64〜1.49(m,2H)、1.40(五重線,J=8.7Hz,1H)、1.04〜0.92(m,2H)。
DCM(30mL)中の61(242mg、0.54mmol)の溶液に、p−ニトロフェニルクロロホルメート(218mg;1.08mmol)及びEt3N(226μL、164mg、1.62mmol)を添加した。混合物を17時間の間撹拌し、水(20mL)でクエンチした。分離後、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を勾配カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ペンタン 1/1→EtOAc)によって精製することで、生成物62が得られた(259mg、0.38mmol)。LRMS(ESI)m/z C33H42N5O16S(M+NH4 +)の計算値=796.23;実測値796.52。
化合物62(40mg、0.11mmol)をDCM(10mL)中に溶解させ、49(34mg、0.13mmol)及びEt3N(30μL、0.21mmol)を添加した。反応混合物を4時間の間撹拌し、減圧下で濃縮し、勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM→DCM:MeOH 96:4)で精製した。上記生成物を含有する画分を、飽和NaHCO3(3×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することで、26を得た(25mg、36%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.29〜8.26(m,2H)、8.19〜8.11(m,4H)、8.06〜7.97(m,4H)、6.87(d,1H,J=12Hz)、5.78(br.s,2H)、5.12(d,2H,J=5.6Hz)、4.31〜4.26(m,2H)、3.97(d,2H,J=8.4Hz)、3.69〜3.62(m,4H)、3.28(m,2H)、2.18〜1.96(m,7H)、1.28(m,1H)、0.79〜0.74(m,2H)。
化合物45(75mg、0.22mmol)をDCM(3mL)中に溶解させ、続いて、アミノ−PEG4−カルボン酸(53mg、0.20mmol)及びEt3N(83μL、0.6mmol)を添加した。終夜撹拌した後、追加の45(25mg、0.07mmol)を添加し、反応混合物をさらに1時間の間撹拌した。完全変換(TLC分析に基づく)の後、N−ヒドロキシスクシンイミド(5mg、0.04mmol)及びEDC.HCl(70mg、0.36mmol)を添加し、反応物を終夜室温で撹拌した。反応混合物に、64(60mg、0.2mmol)を添加し、Et3N(50μL、0.36mmol)を添加し、1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM→DCM:MeOH 9:1)を介する精製で、生成物27を得た(12mg、8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.61(d,1H,J=9.2Hz)、8.23〜8.21(m,2H)、8.17〜8.10(m,4H)、8.07〜8.02(m,3H)、7.59(d,1H,J=7.2Hz)、7.38〜7.18(m,7H)、7.06(bs,1H)、6.45(m,1H)、5.00(d,1H,J=13.6)、3.86〜3.79(m,3H)、3.70〜3.19(m,14H)、2.42〜2.38(m,1H)、2.19〜2.15(m,2H)、1.89〜1.85(m,1H)。
化合物45(24mg、0.07mmol)をDCM(1mL)中に溶解させ、続いて、アミノ−PEG8−カルボン酸(27mg、0.06mmol)及びEt3N(14μL、0.10mmol)を添加した。2時間の間撹拌した後、追加の45(10mg、0.03mmol)を添加し、反応混合物を終夜の間撹拌した。引き続いて、NHS(10mg、0.08mmol)及びEDC.HCl(17mg、0.09mmol)を添加し、反応物を2時間の間撹拌した。次に、64(21mg、0.08mmol)及びEt3N(14μL、0.10mmol)を添加し、4時間後、反応物を水(3mL)の添加によってクエンチした。有機層を水(2×3mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM→DCM:MeOH 93:7)を介する精製で、生成物を得た(8mg、14%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.55(d,1H,J=9.2Hz)、8.19〜7.86(m,7H)、7.59(d,1H,J=6.8Hz)、7.33〜7.18(m,8H)、6.99(m,1H)、6.45(m,1H)、5.03(d,1H,J=14.0)、3.78〜3.74(m,3H)、3.65〜3.29(m,29H)、2.43〜2.37(m,1H)2.25〜2.21(m,2H)、1.91〜1.84(m,1H)。
化合物45(50mg、0.14mmol)をDCM(3mL)中に溶解させ、続いて、2−アミノエタノール(10μL、0.16mmol)及びEt3N(30μL、0.22mmol)を添加した。2時間後、追加の2−アミノエタノール(10μL、0.16mmol)を添加し、反応混合物を終夜室温で撹拌した。引き続いて、水(5mL)を添加し、有機層を水(3×5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM→DCM:MeOH 97:3)を介する精製で、生成物65を得た(32mg、79%)。LRMS(ESI+)m/z C19H16NO2(M+H+)の計算値=290.12;実測値290.30。
化合物65(26mg、0.09mmol)をDCM(2mL)中に溶解させ、続いて、CSI(8μL、0.09mmol)を添加した。5分後、Et3N(37μL、0.27mmol)及び64(26mg、0.09mmol)を添加し、反応物を2時間の間室温で撹拌した後、反応物を、NH4Cl水溶液(飽和、5mL)の添加を介してクエンチした。有機層を水(3×5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM→DCM:MeOH 95:5)を介する精製で、生成物29を得た(10mg、17%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.49(d,1H,J=9.2Hz)、8.25〜8.18(m,3H)、8.11〜7.95(m,5H)、7.38〜7.00(m,8H)、6.05(m,1H)、5.96(m,1H)、4.62〜4.58(m,1H)。4.52〜4.47(m,1H)、4.11〜4.08(m,1H)、3.81〜3.78(m,1H)、3.64〜3.60(m,1H)、3.06(d,1H,J=14Hz)、2.90〜2.87(m,2H)、2.17〜2.09(m,1H)、1.62〜1.56(m,2H)。
1mLのDMF中のBCN−PEG4−C(O)OSu(60a、7.1mg、0.013mmol)及びEt3N(9.1μL、6.6mg、65.5μmol)の溶液を、H−Ahx−メイタンシン.TFA(10mg、0.011mmol)に添加した。反応物を20時間の間室温で撹拌し、引き続いて、減圧下で濃縮した。逆相(C18)HPLCクロマトグラフィー(H2O(1%のAcOH)中30%→90%のMeCN(1%のAcOH))を介して、残渣を精製した。生成物30を無色の液体として得た(8.9mg、7.5μmol、68%)。LRMS(ESI+)m/z C60H87ClN5O16(M+−H2O)の計算値=1168.58;実測値1168.87。
無水DMF(1mL)中のアミノ−dPEG12−酸(43mg、0.069mmol)の溶液に、51(22mg、0.076mmol)及びトリエチルアミン24μL、0.174mmol)を添加した。反応混合物を5時間の間室温で撹拌した後、EDCI.HCl(27mg、0.139mmol)及びNHS(8mg、0.076mmol)を添加した。結果として得られた溶液を終夜室温で撹拌し、10mLの飽和NaHCO3及び10mLのDCMに注ぎ入れた。層を分離させ、有機相をH2O(2×10mL)で洗浄した。合わせた水層をDCM(10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー(MeCN→MeCN:H2O 20:1、10:1)で、BCN−PEG12−C(O)OSuが得られた。
1.1mLのDMF中のBCN−PEG12−C(O)OSu(14mg、15.7μmol)及びEt3N(9.1μL、6.6mg、65.5μmol)の溶液を、H−Ahx−メイタンシン.TFA(10mg、0.011mmol)に添加した。18時間後、2,2’−(エチレンジオキシ)ビス(エチルアミン)(2.3μL、2.3mg、16μmol)を添加し、混合物を濃縮した。逆相(C18)HPLCクロマトグラフィー(H2O(1%のAcOH)中30%→90%のMeCN(1%のAcOH))を介して、残渣を精製した。生成物31を無色の膜として得た(6.6mg、4.3μmol、39%)。LRMS(ESI+)m/z C75H118ClN5O25(M+−H2O)の計算値=1520.79;実測値1520.96。
無水DMF(1mL)中のアミノ−dPEG24−酸(48mg、0.042mmol)の溶液に、51(14mg、0.048mmol)及びトリエチルアミン(17μL、0.125mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、DCM(10mL)及びクエン酸(10%水溶液、5mL)を添加した。水相をDCM(15mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させた(Na2SO4)。濾過後、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物を無水DMF(1mL)中に再溶解させ、EDCI.HCl(17mg、0.088mmol)及びNHS(8mg、0.070mmol)を添加した。結果として得られた溶液を終夜室温で撹拌した後、添加当量のEDCI.HCL(16mg)及びNHS(7mg)を添加した。6時間後、反応混合物を10mLの飽和NaHCO3及び15mLのEtOAcに注ぎ入れた。層を分離させ、有機相を飽和NaHCO3(10mL)及びH2O(10mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー(MeCN→MeCN:H2O 20:1、10:1、5:1)で、BCN−PEG24−C(O)OSuが無色の油として得られた(32mg、0.022mmol、54%)。
0.78mLのDMF中のBCN−PEG24−C(O)OSu(25mg、17.6μmol)及びEt3N(9.1μL、6.6mg、65.5μmol)の溶液を、H−Ahx−メイタンシン.TFA(10mg、0.011mmol)に添加した。18時間後、2,2’−(エチレンジオキシ)ビス(エチルアミン)(2.3μL、2.3mg、16μmol)を添加し、混合物を濃縮した。逆相(C18)HPLCクロマトグラフィー(H2O(1%のAcOH)中30%→90%のMeCN(1%のAcOH))を介して、残渣を精製した。生成物を無色の膜として得た(11.4mg、5.5μmol、50%)。LRMS(ESI+)m/z C100H171ClN5O37 3+(M+3H+)/3の計算値=690.05;実測値690.05。
DMF(2mL)中のH−Ahx−メイタンシン.TFA(20mg、0.023mmol)の溶液を、DMF(2mL)中の62(14mg、0.023mmol)及びEt3N(9.5μL、6.9mg、0.068mmol)の溶液に添加し、結果として得られた反応混合物を24時間の間撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(29mg、+99%)の後で、標題化合物33を定量的収量で得た。同一性のプルーフをADC段階で実施した。
1mLのDMF中の60a(6.6mg、0.012mmol)及びEt3N(6.8μL、4.9mg、48.5μmol)の溶液を、H−Val−Cit−PABA−デュオカルマイシン(10mg、0.0097mmol)に添加した。18時間後、2,2’−(エチレンジオキシ)ビス(エチルアミン)(1.8μL、1.8mg、12μmol)を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。逆相(C18)HPLCクロマトグラフィー(H2O(1%のAcOH)中30%→90%のMeCN(1%のAcOH))を介して、残渣を精製した。生成物34を無色の膜として得た(7.5mg、5.1μmol、53%)。LRMS(ESI+)m/z C71H94ClN10O21(M+H+)の計算値=1457.63;実測値1456.89。
DMF(1mL)中の62(6.0mg、9.8μmol)及びEt3N(6.8μL、4.9mg、48.5μmol)の溶液を、H−Val−Cit−PABA−デュオカルマイシン(10mg、0.0097mmol)に添加した。22時間後、2,2’−(エチレンジオキシ)ビス(エチルアミン)(2.8μL、2.8mg、19μmol)を添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相(C18)HPLCクロマトグラフィー(H2O(1%のAcOH)中の30%→90%のMeCN(1%のAcOH))を介して、残渣を精製した。生成物35を白色の固体として得た(6.4mg、4.2μmol。44%)。LRMS(ESI+)m/z C69H92ClN12O22S(M+H+)の計算値=1507.59;実測値1508.00。
DCM(20mL)中の58(229mg、0.64mmol)の溶液に、p−ニトロフェニルクロロホルメート(128mg、0.64mmol)及びEt3N(268μL、194mg、1.92mmol)を添加した。混合物を終夜室温で撹拌し、引き続いて減圧下で濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィー(ヘプタン(1%のAcOH)中20%→70%のEtOAc)を介して、残渣を精製することで、58のPNPカーボネート誘導体が白色の固体として得られた(206mg、0.39mmol、61%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.31〜8.26(m,2H)、7.45〜7.40(m,2H)、5.56(t,J=6.0Hz,1H)、4.48〜4.40(m,2H)、4.27(d,J=8.2Hz,2H)、3.81〜3.75(m,2H)、3.68(t,J=5.0Hz,2H)、3.38〜3.30(m,2H)、2.36〜2.14(m,6H)、1.61〜1.45(m,2H)、1.38(五重線,J=8.7Hz,1H)、1.04〜0.94(m,2H)。
DCM(100mL)中の57(500mg、3.33mmol)の攪拌溶液に、CSI(290μL、471mg、3.33mmol)を添加した。20分後、Et3N(1.4mL、1.0g、10mmol)、及びDMF(5mL)中のジエタノールアミン.HCl(571mg、4.0mmol)の溶液を、引き続いて添加した。さらに45分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を勾配カラムクロマトグラフィー(DCM中0%→15%のMeOH)によって精製した。生成物66を無色の濃厚な油として得た(767mg、2.13mmol、64%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.26(d,J=8.2Hz,2H)、3.87(t,J=4.9Hz,4H)、3.55(t,J=4.9Hz,4H)、2.37〜2.16(m,6H)、1.65〜1.45(m,2H)、1.39(五重線,J=8.6Hz,1H)、1.05〜0.92(m,2H)
DCM(20mL)中の66(206mg、0.57mmol)の懸濁液に、Et3N(318μL、231mg、2.28mmol)及びp−ニトロフェニルクロロホルメート(230mg、1.14mmoL、2当量)を添加した。反応混合物を28時間の間室温で撹拌し、引き続いて濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中20%→75%のEtOAc)を介して残渣を精製して、67をわずかに黄色の濃厚な油として得た(83mg、0.12mmol、21%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.31〜8.24(m,4H)、7.43〜7.34(m,4H)、4.53(t,J=5.4Hz,2H)、4.22(d,J=4.2Hz,2H)、3.87(t,J=5.4Hz,4H)、2.35〜2.15(m,6H)、1.55〜1.40(m,2H)、1.35(五重線,J=8.8Hz,1H)、1.03〜0.92(m,2H)。
DMF(1mL)中の67(2.7mg、3.9μmol)及びEt3N(2.7μL、2.0mg、19.5μmol)の溶液を、DMF(100μL)中のH−Val−Cit−PABA−Ahx−メイタンシン(10mg、0.0086mmol)の溶液に添加した。混合物を終夜室温で反応させておき、引き続いて濃縮した。DMF(1mL)中の2,2’−(エチレンジオキシ)ビス(エチルアミン)(2.8μL、2.8mg、19μmol)の溶液を添加した。反応混合物を濃縮し、逆相(C18)HPLCクロマトグラフィー(H2O(1%のAcOH)中の30%→90%のMeCN(1%のAcOH))を介して、残渣を精製することで、化合物37を得た(4.8mg、1.7μmol、45%)。LRMS(ESI+)m/z C131H186Cl2N20O38S(M+2H+)/2の計算値=1375.12;実測値1375.51。
DCM(10mL)中の58(47mg、0.13mmol)の攪拌溶液に、CSI(11μL、18mg、0.13mmol)を添加した。30分後、Et3N(91μL、66mg、0.65mmol)、及びDMF(0.5mL)中のジエタノールアミン(16mg、0.16mmol)の溶液を添加した。30分後、p−ニトロフェニルクロロホルメート(52mg、0.26mmol)及びEt3N(54μL、39mg、0.39mmol)を添加した。さらに4.5時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を勾配カラムクロマトグラフィー(33%→66%のEtOAc/ヘプタン(1%のAcOH))によって精製することで、68が無色の油として得られた(88mg、0.098mmol、75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.28〜8.23(m,4H)、7.42〜7.35(m,4H)、4.52(t,J=5.4Hz,4H)、4.30(d,J=8.3Hz,2H)、4.27〜4.22(m,2H)、3.86(t,J=5.3Hz,4H)、3.69〜3.65(m,2H)、3.64〜3.59(m,2H)、3.30〜3.22(m,2H)、2.34〜2.14(m,6H)、1.62〜1.46(m,2H)、1.38(五重線,J=8.7Hz,1H)、1.04〜0.92(m,2H)。
DMF(1mL)中の68(3.9mg、4.3μmol)及びEt3N(3.0μL、2.2mg、21.5μmol)の溶液を、DMF(100μL)中のH−Val−Cit−PABA−Ahx−メイタンシン(10mg、8.6μmol)の溶液に添加した。混合物を終夜反応させておき、濃縮した。逆相(C18)HPLCクロマトグラフィー(H2O(1%のAcOH)中30%→90%のMeCN(1%のAcOH))を介して、残渣を精製することで、生成物38を得た(3.9mg、1.32μmol、31%)。LRMS(ESI+)m/z C136H196Cl2N22O43S2(M+2H+)/2の計算値=1480.13;実測値1480.35。LRMS(ESI+)m/z C85H119ClN14O31S2(M+2H+)/2の計算値=965.36;実測値965.54。
実施例55において副生成物として単離された68の一置換Ahx−メイタンシン誘導体に、DMF(1mL)中のEt3N(0.7μL、0.5mg、5μmol)の溶液、及び1.2mg(1.1μmol)のH−Val−Cit−PABA−MMAFの溶液を添加した。混合物を終夜反応させておき、2,2’−(エチレンジオキシ)ビス(エチルアミン)(1μL、1.0mg、6.7μmol)を添加した。15分後、反応混合物を濃縮した。逆相(C18)HPLCクロマトグラフィー(H2O(1%のAcOH)中30%→90%のMeCN(1%のAcOH))で、所望の生成物1.0mgが得られた。LRMS(ESI+)m/z C137H206ClN23O41S2(M+2H+)/2の計算値=1464.69;実測値1465.66。
化合物19〜38の試料を、Phenomenex Luna C18(2) 5μ、150×4.6mm、100Åカラムが備えられているHPLCシステムに注入し、10%のMeCN(0.1%のTFA)/90%水(0.1%のTFA)から90%のMeCN(0.1%のTFA)/10%水(0.1%のTFA)の勾配、又は10%のMeCN/90%の10mMリン酸カリウム緩衝液pH7.4から90%のMeCN/10%の10mMリン酸カリウム緩衝液pH7.4の勾配のいずれかで溶出した。これらの化合物について得られた保持時間は、表3に図示されている。
0〜12分:10%のMeCNから90%のMeCN
12〜14分:90%のMeCN
14〜15分:90%のMeCNから10%のMeCN
15〜17分:10%のMeCN
トラスツズマブ(N300C)(100μM)を、2時間の間室温でPBS中にて30mMのEDTA及び1mMTCEP(10当量)とともにインキュベートした。緩衝液をPBSに対して交換した後、部分還元トラスツズマブ(N300C)(66.7μM)を、1.33mMのデヒドロアスコルビン酸(20当量)とともにインキュベートした。再酸化トラスツズマブ(N300C)(66.7μM)を、0.4mMのマレイミド17(6当量)及び0.4mMのマレイミド18(6当量)とともにインキュベートした。室温での1時間のインキュベーション後、5倍モル過剰のN−アセチルシステインを添加することによって、反応物をクエンチした。反応生成物をファブリケーター(Fabricator)(商標)(Genovisから購入した)で消化し、MS分析(AccuTOF)によって分析した。Fc−断片のおよそ45%がマレイミド18(24297Da、予想質量=24299)にコンジュゲートされており、Fc−断片のおよそ35%がマレイミド17(24319Da、予想質量=24323)にコンジュゲートされていた。Fc−断片の残りの20%は、様々な非コンジュゲート形態からなる(23776Da〜23874Daを範囲とする)。
適切なトラスツズマブ(アジド)2の溶液(8.8μL、0.2mg、トリス緩衝液pH7.5 10mMにおいて22.7mg/ml)に、トリス緩衝液pH7.5 10mM(4μL)及び基質(2μL、MiliQ+5%のDMA中2mMの溶液)を添加した。反応物を室温でインキュベートし、試料(2μL)を予設定時点で採取した。これらの試料をDTT(2μL0.2M)とともにインキュベートし、MiliQ(30μL)で希釈し、MS分析(AccuTof)にかけることで、コンジュゲーション効率を決定した(表1及び2を参照されたい)。
実施例59に従って調製されたトラスツズマブ(F2−GalNAz)2(13c)と36、37及び38のコンジュゲートについて、凝集する傾向を調査した。ADCをPBS pH7.4において1mg/mLの濃度にて37℃でインキュベートした。0週、1週及び2週後にSuperdex200 PC 3.2/30カラム(GE Healthcare)を使用して、凝集のレベルを分析した。結果は図23に図示されている。凝集は、コンジュゲート36の2(DAR2)の薬物対抗体比からコンジュゲート37の4(DAR4)の薬物対抗体比に行くと1%を下回ったままであり、ペイロードの数を倍にすることによって付与される親油性の増加を補償するためのスルファミドスペーサーの能力を示した。38のビス−スルファミドリンカーについて、凝集は全く観察されなかった。これらの結果は、アルキン−アジド付加環化ライゲーションによって調製される従来のバイオコンジュゲートを超える顕著な改善である。
実施例59に従って調製されたトラスツズマブ(F2−GalNAz)2(13c)と30及び36のコンジュゲートについて並びにトラスツズマブそれ自体について、凝集する傾向を、14日の期間にわたりモニタリングした。上記コンジュゲートを2週間40℃でpH5にて貯蔵し、0日目、2日目、7日目、10日目及び14日目に、凝集の程度を決定した。Superdex200 PC 3.2/30カラム(GE Healthcare)を使用して、凝集のレベルを分析した。結果は図24に図示されている。実施例61と比較して、応力が増加された状態(Tの増加、より低いpH)は、凝集の増加に至る。それでもなお、凝集は、PEG4スペーサーを利用するトラスツズマブ(F2−GalNAz)2(13c)と30の比較用バイオコンジュゲートと比較して、本発明によるコンジュゲート(トラスツズマブ(F2−GalNAz)2(13c)と36のコンジュゲート)に関して有意に低減された。注目すべきことに、トラスツズマブそれ自体は、シクロオクタンに縮合されている1,2,3−トリアゾール部分及びメイタンシノイド部分などの疎水基がないため、凝集へのいかなる傾向も示さなかった。
Claims (26)
- バイオコンジュゲートの調製のためのプロセスであって、前記プロセスが、リンカー−コンジュゲートの反応性基Q1を糖タンパク質(B)の官能基F1と反応させるステップを含み、前記リンカー−コンジュゲートが、アルファ端部及びオメガ端部を含む化合物であり、前記化合物が、糖タンパク質(B)に存在する官能基F1と反応できる反応性基Q1をアルファ端部に、及び標的分子(D)をオメガ端部に含み、Q 1 が、置換されていてもよい、N−マレイミジル基、ハロゲン化N−アルキルアミド基、スルホニルオキシN−アルキルアミド基、エステル基、カーボネート基、ハロゲン化スルホニル基、チオール基、アルケニル基、アルキニル基、(ヘテロ)シクロアルキニル基、ビシクロ[6.1.0]ノナ−4−イン−9−イル基、シクロアルケニル基、テトラジニル基、アジド基、ホスフィン基、ニトリルオキシド基、ニトロン基、ニトリルイミン基、ジアゾ基、ケトン基、(O−アルキル)ヒドロキシルアミノ基、ヒドラジン基、ハロゲン化N−マレイミジル基、1,1−ビス(スルホニルメチル)メチルカルボニル基、ハロゲン化カルボニル基、アレンアミド基、共役(ヘテロ)ジエン基、1,2−キノン基及びトリアジン基からなる群から選択され、前記化合物が、式(1)で表される基又はその塩をさらに含み:
(式中:
aは、0若しくは1であり;
R1は、水素、C1〜C24アルキル基、C3〜C24シクロアルキル基、C2〜C24(ヘテロ)アリール基、C3〜C24アルキル(ヘテロ)アリール基及びC3〜C24(ヘテロ)アリールアルキル基からなる群から選択され、C1〜C24アルキル基、C3〜C24シクロアルキル基、C2〜C24(ヘテロ)アリール基、C3〜C24アルキル(ヘテロ)アリール基及びC3〜C24(ヘテロ)アリールアルキル基は、置換されていてもよく、O、S及びNR3から選択される1個若しくは複数のヘテロ原子によって中断されていてもよく、ここでR3は、水素及びC1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択される、又はR1は、第2の標的分子Dであり、ここで第2の標的分子は、スペーサー部分を介してNに接続されていてもよい)、
ここで、式(1)で表される基又はその塩は、前記化合物の前記アルファ端部と前記オメガ端部との間に位置し、
ここで、前記標的分子が、活性物質、レポーター分子、ポリマー、固体表面、ヒドロゲル、ナノ粒子、微小粒子及び生体分子からなる群から選択される、プロセス。 - 式(1)で表される基において、aが0である、請求項1に記載のプロセス。
- 式(1)で表される基において、aが1である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記標的分子が、活性物質、レポーター分子又はポリマーである、請求項1に記載のプロセス。
- 前記反応が、反応性基Q1と官能基F1との間に完全な相互反応性を伴う、請求項1〜4のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記反応が、付加環化である、請求項5に記載のプロセス。
- 前記付加環化が、Diels−Alder反応又は1,3−双極子付加環化である、請求項6に記載のプロセス。
- Q1がアルキニル基、(ヘテロ)シクロアルキニル基又はビシクロ[6.1.0]ノナ−4−イン−9−イル基であり、F1がアジド基である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記リンカー−コンジュゲートが、式(4a)若しくは(4b)で表される又はその塩である:
(式中:
aは、独立して0又は1であり;
bは、独立して0又は1であり;
cは、0又は1であり;
dは、0又は1であり;
eは、0又は1であり;
fは、1〜150の範囲における整数であり;
gは、0又は1であり;
iは、0又は1であり;
Dは、標的分子であり;
Q1は、糖タンパク質(B)に存在する官能基F1と反応できる反応性基であり;Q 1 は、置換されていてもよい、N−マレイミジル基、ハロゲン化N−アルキルアミド基、スルホニルオキシN−アルキルアミド基、エステル基、カーボネート基、ハロゲン化スルホニル基、チオール基、アルケニル基、アルキニル基、(ヘテロ)シクロアルキニル基、ビシクロ[6.1.0]ノナ−4−イン−9−イル基、シクロアルケニル基、テトラジニル基、アジド基、ホスフィン基、ニトリルオキシド基、ニトロン基、ニトリルイミン基、ジアゾ基、ケトン基、(O−アルキル)ヒドロキシルアミノ基、ヒドラジン基、ハロゲン化N−マレイミジル基、1,1−ビス(スルホニルメチル)メチルカルボニル基、ハロゲン化カルボニル基、アレンアミド基、共役(ヘテロ)ジエン基、1,2−キノン基及びトリアジン基からなる群から選択され;
Sp1は、スペーサー部分であり;
Sp2は、スペーサー部分であり;
Sp3は、スペーサー部分であり;
Sp4は、スペーサー部分であり;
Z1は、Q1又はSp3をSp2、O又はC(O)又はN(R1)に接続する接続基であり;
Z2は、D又はSp4をSp1、N(R1)、O又はC(O)に接続する接続基であり;
R1は、水素、C1〜C24アルキル基、C3〜C24シクロアルキル基、C2〜C24(ヘテロ)アリール基、C3〜C24アルキル(ヘテロ)アリール基及びC3〜C24(ヘテロ)アリールアルキル基からなる群から選択され、C1〜C24アルキル基、C3〜C24シクロアルキル基、C2〜C24(ヘテロ)アリール基、C3〜C24アルキル(ヘテロ)アリール基及びC3〜C24(ヘテロ)アリールアルキル基は、置換されていてもよく、O、S及びNR3から選択される1個若しくは複数のヘテロ原子によって中断されていてもよく、ここでR3は、水素及びC1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択される;又は
R1は、D、−[(Sp1)b−(Z2)e−(Sp4)i−D]若しくは−[(Sp2)c−(Z1)d−(Sp3)g−Q1]であり、ここで、Sp1、Sp2、Sp3、Sp4、Z1、Z2、D、Q1、b、c、d、e、g及びiは、上で定義されている通りである)、請求項1に記載のプロセス。 - Sp1、Sp2、Sp3及びSp4が、直鎖又は分岐のC1〜C200アルキレン基、C2〜C200アルケニレン基、C2〜C200アルキニレン基、C3〜C200シクロアルキレン基、C5〜C200シクロアルケニレン基、C8〜C200シクロアルキニレン基、C7〜C200アルキルアリーレン基、C7〜C200アリールアルキレン基、C8〜C200アリールアルケニレン基及びC9〜C200アリールアルキニレン基からなる群から独立して選択され、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、シクロアルキレン基、シクロアルケニレン基、シクロアルキニレン基、アルキルアリーレン基、アリールアルキレン基、アリールアルケニレン基及びアリールアルキニレン基が、置換されていてもよく、O、S及びNR3の群から選択される1個又は複数のヘテロ原子によって中断されていてもよく、ここでR3は、水素、C1〜C24アルキル基、C2〜C24アルケニル基、C2〜C24アルキニル基及びC3〜C24シクロアルキル基からなる群から独立して選択され、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びシクロアルキル基が置換されていてもよい、請求項9に記載のプロセス。
- Z1及びZ2が、−O−、−S−、−NR2−、−N=N−、−C(O)−、−C(O)NR2−、−O−C(O)−、−O−C(O)−O−、−O−C(O)−NR2、−NR2−C(O)−、−NR2−C(O)−O−、−NR2−C(O)−NR2−、−S−C(O)−、−S−C(O)−O−、−S−C(O)−NR2−、−S(O)−、−S(O)2−、−O−S(O)2−、−O−S(O)2−O−、−O−S(O)2−NR2−、−O−S(O)−、−O−S(O)−O−、−O−S(O)−NR2−、−O−NR2−C(O)−、−O−NR2−C(O)−O−、−O−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−O−C(O)−、−NR2−O−C(O)−O−、−NR2−O−C(O)−NR2−、−O−NR2−C(S)−、−O−NR2−C(S)−O−、−O−NR2−C(S)−NR2−、−NR2−O−C(S)−、−NR2−O−C(S)−O−、−NR2−O−C(S)−NR2−、−O−C(S)−、−O−C(S)−O−、−O−C(S)−NR2−、−NR2−C(S)−、−NR2−C(S)−O−、−NR2−C(S)−NR2−、−S−S(O)2−、−S−S(O)2−O−、−S−S(O)2−NR2−、−NR2−O−S(O)−、−NR2−O−S(O)−O−、−NR2−O−S(O)−NR2−、−NR2−O−S(O)2−、−NR2−O−S(O)2−O−、−NR2−O−S(O)2−NR2−、−O−NR2−S(O)−、−O−NR2−S(O)−O−、−O−NR2−S(O)−NR2−、−O−NR2−S(O)2−O−、−O−NR2−S(O)2−NR2−、−O−NR2−S(O)2−、−O−P(O)(R2)2−、−S−P(O)(R2)2−、−NR2−P(O)(R2)2−及びそれらの2つ以上の組合せからなる群から独立して選択され、ここでR2は、水素、C1〜C24アルキル基、C2〜C24アルケニル基、C2〜C24アルキニル基及びC3〜C24シクロアルキル基からなる群から独立して選択され、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びシクロアルキル基は置換されていてもよい、請求項9に記載のプロセス。
- Sp1、Sp2、Sp3及びSp4が、存在するならば、直鎖又は分岐のC1〜C20アルキレン基からなる群から独立して選択され、アルキレン基が、置換されていてもよく、O、S及びNR3からなる群から選択される1個又は複数のヘテロ原子によって中断されていてもよく、ここでR3は、水素及びC1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択され、Q1は、trans−シクロオクテニル基又は式(9a)、(9i)、(9j)、(9k)、(9l)、(9q)、(9n)、(9o)若しくは(9p)で表される:
(式中、pは0〜10の範囲における整数であり、lは0〜10の範囲における整数であり、UはO又はNR9であり、R9は水素、直鎖又は分岐のC1〜C12アルキル基又はC4〜C12(ヘテロ)アリール基であり、(9n)における芳香族環は、1つ又は複数の位置でO−スルホニル化されていてもよく、(9o)及び(9p)の環は、1つ又は複数の位置でハロゲン化されていてもよい)、請求項9に記載のプロセス。 - 前記糖タンパク質が、抗体である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記抗体が、癌関連抗原に特異的に結合する、請求項14に記載のプロセス。
- 前記コンジュゲートが、抗体−薬物コンジュゲートである、請求項1に記載のプロセス。
- アルファ端部及びオメガ端部を含む化合物であって、前記化合物が、糖タンパク質に存在する官能基F1と反応できる反応性基Q1をアルファ端部に、及び標的分子(D)をオメガ端部に含み、前記化合物が、式(1)で表される基又はその塩をさらに含み:
(式中:
aは、0又は1であり;
R1は、水素、C1〜C24アルキル基、C3〜C24シクロアルキル基、C2〜C24(ヘテロ)アリール基、C3〜C24アルキル(ヘテロ)アリール基及びC3〜C24(ヘテロ)アリールアルキル基からなる群から選択され、C1〜C24アルキル基、C3〜C24シクロアルキル基、C2〜C24(ヘテロ)アリール基、C3〜C24アルキル(ヘテロ)アリール基及びC3〜C24(ヘテロ)アリールアルキル基は、置換されていてもよく、O、S及びNR3から選択される1個若しくは複数のヘテロ原子によって中断されていてもよく、ここでR3は、水素及びC1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択される、又はR1は、第2の標的分子Dであり、ここで前記第2の標的分子は、スペーサー部分を介してNに接続されていてもよく)、
Q1は、置換されていてもよい、N−マレイミジル基、ハロゲン化N−アルキルアミド基、スルホニルオキシN−アルキルアミド基、カーボネート基、ハロゲン化スルホニル基、チオール基、内部炭素−炭素三重結合を含むアルキニル基、(ヘテロ)シクロアルキニル基、ビシクロ[6.1.0]ノナ−4−イン−9−イル基、内部炭素−炭素二重結合を含むアルケニル基、シクロアルケニル基、テトラジニル基、アジド基、ホスフィン基、ニトリルオキシド基、ニトロン基、ニトリルイミン基、ジアゾ基、ケトン基、(O−アルキル)ヒドロキシルアミノ基、ヒドラジン基、ハロゲン化N−マレイミジル基、1,1−ビス(スルホニルメチル)メチルカルボニル基、ハロゲン化カルボニル基及びアレンアミド基からなる群から選択される、
ここで、式(1)で表される基又はその塩は、前記化合物の前記アルファ端部と前記オメガ端部との間に位置し、
ここで、前記標的分子が、活性物質、レポーター分子、ポリマー、固体表面、ヒドロゲル、ナノ粒子、微小粒子及び生体分子からなる群から選択される、化合物。 - Q1が、シクロアルケニル基又はシクロアルキニル基を含む、請求項17に記載の化合物。
- Q1が、(ヘテロ)シクロアルキニル基、請求項17に記載の化合物。
- Sp1、Sp2、Sp3及びSp4が、存在するならば、直鎖又は分岐のC1〜C20アルキレン基からなる群から独立して選択され、アルキレン基が、置換されていてもよく、O、S及びNR3からなる群から選択される1個又は複数のヘテロ原子によって中断されていてもよく、ここでR3は、水素及びC1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択される、請求項20に記載の化合物。
- アルファ端部及びオメガ端部を含む化合物であって、前記化合物が、糖タンパク質(B)をアルファ端部に、及び標的分子(D)をオメガ端部に含み、前記化合物が、式(1)で表される基又はその塩をさらに含み:
(式中:
aは、0又は1であり;
R1は、水素、C1〜C24アルキル基、C3〜C24シクロアルキル基、C2〜C24(ヘテロ)アリール基、C3〜C24アルキル(ヘテロ)アリール基及びC3〜C24(ヘテロ)アリールアルキル基からなる群から選択され、C1〜C24アルキル基、C3〜C24シクロアルキル基、C2〜C24(ヘテロ)アリール基、C3〜C24アルキル(ヘテロ)アリール基及びC3〜C24(ヘテロ)アリールアルキル基は、置換されていてもよく、O、S及びNR3から選択される1個若しくは複数のヘテロ原子によって中断されていてもよく、ここでR3は、水素及びC1〜C4アルキル基からなる群から独立して選択される;又は
R1は、第2の標的分子Dであり、ここで前記第2の標的分子は、スペーサー部分を介してNに接続されていてもよい)、
ここで、式(1)で表される基又はその塩は、前記化合物の前記アルファ端部と前記オメガ端部との間に位置し、
ここで、前記標的分子が、活性物質、レポーター分子、ポリマー、固体表面、ヒドロゲル、ナノ粒子、微小粒子及び生体分子からなる群から選択される、化合物。 - 前記糖タンパク質が、抗体である、請求項24に記載の化合物。
- 前記標的分子が、活性物質、レポーター分子又はポリマーである、請求項24に記載の化合物。
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