KR20220003572A - 아마톡신 항체-약물 결합체 및 이의 용도 - Google Patents

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라지브 판와르
토어스텐 헤클러
미카엘 쿨케
사나파시 엔. 사르마
안드레아스 폴
크리스토프 뮐러
베르너 사이먼
크리스티안 러츠
프란체스카 갈로
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Abstract

아마톡신을 포함하는 항체-약물 결합체(항체-약물 결합체, (ADCs)) 뿐 아니라 아마톡신과 이를 사용하는 조성물 및 방법이 제공된다. 본원에 제공된 상기 조성물 및 방법은 암 치료에 사용될 수 있다. 또한, 이들 조성물 및 방법은, 이식 절차 전에 환자를 조혈 줄기 세포 이식 요법을 위해 준비시키고 내인성 조혈 줄기 세포를 선택적으로 고갈시켜 조혈 줄기 세포 이식의 생착을 개선하는 데 사용할 수 있다. 이식편대숙주병(graft-versus-host-disease, GVHD)의 예방뿐 아니라 다양한 조혈 질환, 대사 장애, 암 및 자가면역 질환의 치료를 위한 방법 및 조성물이 제공된다.

Description

아마톡신 항체-약물 결합체 및 이의 용도
본 발명은 아마톡신, 아마톡신을 포함하는 항체-약물 결합체(항체-Drug Conjugates, ADCs), 이러한 항체-약물 결합체를 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
모노클로날 항체(mAb)는 치료제에 결합되어 항체-약물 결합체를 형성할 수 있다. 항체-약물 결합체는 비결합 항체와 비교하여 증가된 효능을 나타낼 수 있다. 항체는 약물에 직접 결합되거나 또는 링커를 이용하여 간접 결합될 수 있다. 성공적인 치료 항체-약물 결합체(ADC)의 중요한 관점은 항체-약물 결합체가 효과적일 뿐 아니라 내약성이 좋다는(well-tolerated) 점이다. 종종 세포독소는 효능 및 내약성(tolerability) 모두에 영향을 미친다.
항체-약물 결합체는 암 치료를 위한 치료제로 제안되어 왔다. 세포독성 또는 세포 증식 억제제(cytostatic agents; 즉, 암 치료에서 종양 세포를 죽이거나 억제하는 약물)의 국소 전달을 위한 항체-약물 결합체를 사용하면, 이론상으로는 종양에 약물 모이어티의 표적화된 전달 및 이의 세포 내 축적을 허용하며, 이러한 비결합 약물 치료제의 전신 투여가 정상 세포에도 허용 불가한 수준의 독성을 초래할 수도 있다.
또한, 항체-약물 결합체(항체-Drug Conjugates; ADCs)는 이식 및 줄기 세포 치료를 위한 환자를 준비시키기 위한 치료 요법(therapeutic regimen)으로 제안되어왔다. 환자를 세포 특이적 항체-약물 결합체(ADC)로 컨디셔닝(conditioning) 함으로써, 환자의 나머지 면역 체계는 거의 손상시키지 않으면서도 줄기 세포 또는 면역 세포를 선택적으로 고갈시킬 수 있다. 예를 들어, Palchaudhuri 등((2016) Nat. Biotechnol. 34, 738-745)은 항-CD45 항체기 사포린(saporin)에 결합된 항-CD45 항체-약물 결합체의 단일 용량 사용 및 해당 사용을 통한 겸상 적혈구 빈혈증 모델(sickle-cell anemia model)에서의 공여 세포의 생착(engraftment) 및 치료에 대해 개시하고 있다. 방사선 조사와 달리 CD45-SAP 항체-약물 결합체(ADC)는 호중구 감소증(neutropenia)과 빈혈을 초래하지 않았고(avoid), 전반적인 독성을 최소화하면서도 T 및 B 세포의 빠른 회복을 제공하는 것으로 보고된 바 있다. 독소가 환자의 부작용은 최소화하면서 표적 세포에 강력하게 작용할 수 있도록, 독소를 비-유전독성(non-genotoxic) 표적화된 항체-약물 결합체(ADC)-컨디셔닝에 사용할 필요가 있다.
본 발명은 아마톡신 항체-약물 결합체 및 이의 용도를 제공하고자 한다.
본 발명은 항체-약물 결합체(항체-Drug Conjugates; ADCs)에 사용(예; 아마톡신의 표적 세포로의 전달)될 수 있는 아마톡신을 제공한다. 본 발명은 추가로 표적 세포로의 아마톡신의 전달을 위한 항체-약물 결합체(ADC)에 사용될 수 있는 항체의 특정 변형을 제공한다.
본 발명은 추가로 증가된 효능, 향상된 생체 내 내약성을 가짐으로써 유리한 치료 창(therapeutic windows)을 갖는 아마톡신 및 항체의 조합에 관한 것이다.
도 1은 화학식IV (도 1A), VI (도 1B), IIa (도 1C)의 구조를 나타낸다. 도 1A 내지 도 1C에서 "Ab"는 항체를 나타내고, 도 1A, 1B 및 1C는 각각 실시예에 언급된 결합체 A, B 및 C를 나타낸다. 결합체 A, B 및 C는 ADC A, ADC B 및 ADC C로도 부른다.
도 2는 배지(A) 또는 50% 인간 혈청(B)에서 결합체들의 혈청 안정성을 평가하기 위하여 항체-약물 결합체(항체-Drug Conjugates(ADCs), 이하 ADC)의 사전 배양(pre-incubation)과 함께 ADC의 존재 하에 Kasumi-1 세포를 이용하여 시험관 내 세포독성 분석 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 절단 가능 및 절단 불가능한 15개 결합체 간의 세포독성 동역학(kinetics)의 차이를 평가하기 위하여 적정된(titrated) ADC 샘플로 배양 시간에 대한 반복을 통하여 ADC의 존재 하에 Kasumi-1 세포를 이용하여 시험관 내 세포독성 분석 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 4는 Kasumi-1 세포 (4A)와 CD34+ 세포(4B)를 이용하여 두 가지 시험관 내 세포 사멸 분석 결과를 그래프로 나타낸 것이다. 테스트한 ADC는 항-CD117 ADC C이었다.
도 5는 인간화 NSG 마우스의 골수에서 항-CD117 ADC C가 인간 CD34+를 강력하게 고갈시키는 능력을 그래프로 나타낸 것이다.
도 6은 표시된 용량의 결합체 또는 대조군으로 처리된 Kasumi-1 이식된 인간화 NSG 마우스의 생존을 나타내는 Kaplan Meier 플롯이다.
도 7은 수컷 사이노몰구스(cynomolgus) 원숭이에서 평가된 바와 같은 결합체 C의 효능을 그래프로 나타낸 것이다. 2.0 mg/kg 용량(LALA) 30.2867 배치 문제(batch issues)로 인해 HSC 민감도가 감소했을 수 있다.
도 8은 수컷 사이노몰구스 원숭이에서 결합체 A 또는 결합체 C를 함유하는 ADC의 내약성(tolerability)을 그래프로 나타낸 것이다.
도 9는 수컷 사이노몰구스 원숭이에게 투여된 결합체 A 및 결합체 C의 약동학적 분석을 그래프로 나타낸 것이다.
도 10은 항-CD2 및 CD5 ADC C가 T 세포를 고갈시킬 수 있음을 그래프로 나타낸 것이다.
도 11은 항-CD2 ADC A 및 C가 제 5일까지 포화되는 반면, 일부 세포는 여전히 CD5를 발현하는 것을 그래프로 나타낸 것이다.
도 12A 및 12B 는 시험관 내 세포 사멸 분석에서 항-CD45 ADC A 또는 C (도 14A) 또는 항-CD45 ADC A 또는 B (도 14B)를 보여주는 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 13은 시험관 내 세포 사멸 분석에서 항-CD45 ADC A 또는 C를 보여주는 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 14는 생체 내 세포 고갈 실험에서 항-CD45 ADC A 또는 C의 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 15는 항-CD45 ADC A 또는 C를 다수의 투여량으로 마우스에 투여한 결과를 그래프로 나타낸 것이다. 말초 림프구(peripheral lymphocytes), HSC 및 림프구의 수준을 나타내었다. 모든 ADC는 1 mg/kg으로 투여하였다.
도 16은 T 세포 사멸 분석에서 항-CD137 ADC A 및 C를 보여주는 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 17은 48시간에 걸친 항-CD137 ADC A 및 C의 세포주 혈청 안정성을 그래프로 나타낸 것이다.
도 18은 아마니틴-링커 작체물 HDP30.2867, 30.0880, 30.2371 및 30.1699의 구조를 각각 나타낸 것이다.
도 19는 아마니틴-링커 작체물 HDP30.2115, 30.2060 및 30.2347의 구조를 각각 나타낸 것이다.
도 20은 96h-BrdU 분석에서(A) SKBR-3, (B) NCI-N87, (C) BT474 및 (D) JIMT-1 세포주에 대한 ADC 화합물 TD265C-30.2867 및 T-D265C-30.0880의 시험관 내 세포독성 활성을 그래프로 나타낸 것이다.
도 21은 ADC 화합물 T-D265C-30.2867 및 T-D265C-30.0880을 (A) 인간-, (B) 마우스-, (C) 사이노몰구스 혈장 및 (D) PBS(대조군)에서 0, 4 및 10일 동안 각각 배양 후, 이들 화합물의 안정성에 대한 SDS-PAGE/웨스턴 블롯 분석 결과를 각각 그래프로 나타낸 것이다.
도 22는 ADC 화합물 T-D265C-30.2867 를 (A) 인간-, (B) 마우스-, (C) 사이노몰구스 혈장 및 (D) PBS(대조군)에서 0, 4 및 10일 동안 각각 배양 후, SBR-3 세포에 대한 상기 화합물의 시험관 내 세포독성 활성을 그래프로 나타낸 것이다.
도 23은 ADC 화합물 T-D265C30.2867 를 (A) 인간-, (B) 마우스-, (C) 사이노몰구스 혈장 및 (D) PBS(대조군)에서 각각 0, 4 및 10일 동안 배양 후, NCI-N87 세포에 대한 상기 화합물의 시험관 내 세포독성 활성을 그래프로 나타낸 것이다.
도 24는 ADC 화합물 T-D265C-30.2867 를 (A) 인간-, (B) 마우스-, (C) 사이노몰구스 혈장 및 (D) PBS(대조군)에서 0, 4 및 10일 동안 각각 배양 후, JIMT-1 세포에 대한 상기 화합물의 시험관 내 세포독성 활성을 그래프로 나타낸 것이다.
도 25는 ADC 화합물 T-D265C30 30.2867, T-D265C-30.0880 및 T-D265C-30.1699를 이용하여 JIMT-1-세포 이종이식(xenograft) 종양 마우스 모델에서 항-Her2-ADC의 생체 내 세포독성 효능 분석 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 26은 ADC 화합물 T-D265C30.2867, T-D265C-30.0880 및 T-D265C-30.1699를 이용하여 NCI-N87-세포 이종이식(xenograft) 종양 마우스 모델에서 항-Her2-ADC의 생체 내 세포독성 효능 분석 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 27은 ADC 화합물 h3/F11D265C-Var16-30.2867 및 h3/F11-D265C-Var16-30.0880의 (A) LNCap, (B) 22RV1 및 (C) PC3 세포주에 대한 96h-BrdU 분석에서 시험관 내 세포독성 활성을 각각 그래프로 나타낸 것이다.
도 28은 ADC 화합물 h3/F11-D265CVar16-30.2867, h3/F11-D265C-Var16-30.0880및 h3/F11-D265C-Var16-30.2060을 이용하여 LNCap-세포 이종이식(xenograft) 종양 마우스 모델에서 항-PSMA-ADC의 생체 내 세포독성 효능 분석 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 29는 1 mg/kg 내지 20 mg/kg의 상이한 투여량에서 항-디곡시제닌(AntiDigoxigenin) ADC 화합물 DIG-D265C-30.2867을 이용하여 원숭이에서의 내약성(tolerability) 연구 결과를 그래프로 나타낸 것이다. LDH, AST, ALT 매개변수의 평가 결과를 나타내었다.
도 30은 DIGD265C-30.2867을 이용하여 원숭이에서의 내약성(tolerability) 연구 결과를 그래프로 나타낸 것이다. 혈청 내 ADC에 대한 약동학 데이터를 나타내었다.
도 31은 DIG10 D265C-30.2867을 이용하여 원숭이에서의 내약성(tolerability) 연구 결과를 그래프로 나타낸 것이다. 혈청 내 아마톡신에 대한 약동학 데이터를 나타내었다.
도 32는 구조적으로 상이한 아마니틴 유도체에 결합된, D265C 돌연변이(T-D265C)를 갖는 항-Her2 항체를 포함하는 ADC 화합물의 JIMT-1 세포(A, B)에 대한 시험관 내 세포독성 활성을 그래프로 나타낸 것이다.
도 33은 구조적으로 상이한 아마니틴 유도체들에 결합된, D265C 돌연변이(T-D265C)를 갖는 항-Her2 항체를 포함하는 ADC 화합물들의 NCI-N87 세포(A, B)에 대한 시험관 내 세포독성 활성을 그래프로 나타낸 것이다.
도 34는 구조적으로 상이한 아마니틴 유도체들에 결합된, D265C 돌연변이(T-D265C)를 갖는 항-PSMA 항체를 포함하는 ADC 화합물들의 SKBR-3 세포(A, B)에 대한 시험관 내 세포독성 활성을 그래프로 나타낸 것이다.
도 35는 구조적으로 상이한 아마니틴 유도체들에 결합된, D265C 돌연변이(h3/F11-D265C-Var16)를 갖는 항-PSMA 항체를 포함하는 ADC 화합물들의 LNCap 세포(A, B)에 대한 시험관 내 세포독성 활성을 그래프로 나타낸 것이다.
도 36은 구조적으로 상이한 아마니틴 유도체들에 결합된, D265C 돌연변이(h3/F11-D265C-Var16)를 갖는 항-PSMA 항체를 포함하는 ADC 화합물들의 22RV1 세포(A, B)에 대한 시험관 내 세포독성 활성을 그래프로 나타낸 것이다.
도 37은 LNCap-세포 이종이식(xenograft) 종양 마우스 모델에서 구조적으로 상이한 아마니틴 유도체를 포함하는 다양한 항-PSMA-ADC의 생체 내 세포독성 효능 분석 결과를 그래프로 나타낸 것이다. 최대 허용 용량(maximum tolerated dose; MTD)의 ½ 및 ¼에서 모든 군에 대한 평균 +/- SEM를 나타내었다.
도 38은 LNCap-세포 이종이식(xenograft) 종양 마우스 모델에서 구조적으로 상이한 아마니틴 유도체를 포함하는 다양한 항-PSMA-ADC의 생체 내 세포독성 효능 분석 결과를 그래프로 나타낸 것이다. 최대 허용 용량(maximum tolerated dose; MTD)의 ½ 에서 모든 군에 대한 평균 +/- SEM를 나타내었다.
도 39는 LNCap-세포 이종이식(xenograft) 종양 마우스 모델에서 구조적으로 상이한 아마니틴 유도체를 포함하는 다양한 항-PSMA-ADC의 생체 내 세포독성 효능 분석 결과를 그래프로 나타낸 것이다. 최대 허용 용량(maximum tolerated dose; MTD)의 ¼에서 모든 군에 대한 평균 +/- SEM를 나타내었다.
도 40은 LNCap-세포 이종이식(xenograft) 종양 마우스 모델에서 구조적으로 상이한 아마니틴 유도체를 포함하는 다양한 항-PSMA-ADC의 생체 내 세포독성 효능 분석 결과를 그래프로 나타낸 것이다. 최대 허용 용량(MTD)의 ½ 및 ¼에서 아마톡신의 아미노산 1에 링커 부착을 갖는 ADC에 대한 평균 +/- SEM 를 나타내었다.
도 41은 LNCap-세포 이종이식(xenograft) 종양 마우스 모델에서 구조적으로 상이한 아마니틴 유도체를 포함하는 다양한 항-PSMA-ADC의 생체 내 세포독성 효능 분석 결과를 그래프로 나타낸 것이다. 최대 허용 용량(MTD)의 ½ 및 ¼에서 아마톡신의 아미노산 4에 링커 부착을 갖는 ADC에 대한 평균 +/- SEM 를 나타내었다.
도 42는 LNCap-세포 이종이식(xenograft) 종양 마우스 모델에서 구조적으로 상이한 아마니틴 유도체를 포함하는 다양한 항-PSMA-ADC의 생체 내 세포독성 효능 분석 결과를 그래프로 나타낸 것이다. 최대 허용 용량(MTD) ¼에서 절단 가능한 링커를 갖는 ADC에 대한 평균 +/- SEM 를 나타내었다.
도 43은 L234A/L235A/D265C 3중 돌연변이 및 아마톡신-링커 작체물 HDP30.2060 및 HDP30.2867 (T-LALA-D265C-30.2060 및 T-LALA-D265C-30.2867 각각) 각각을 포함하는 항-Her2 ADC의 CDX 마우스 모델에서 Her2 양성 NCI-N87 세포에 대한 세포독성 효능 분석 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 44는 L234A/L235A/D265C 3중 돌연변이 및 아마톡신-링커 작체물 HDP30.2060 및 HDP30.2867 (h3/F11-LALA-D265C-Var-30.2060 및 h3/F11-20 LALA-D265C-Var-30.2867 각각) 각각을 포함하는 항-PSMA ADC의 CDX 마우스 모델에서 PSMA 양성 LNCap 세포에 대한 세포독성 효능 분석 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 45는L234A/L235A 돌연변이 및/또는 D265C 돌연변이, 또는 대조군 돌연변이를 갖는 항체를 포함하는 Her2-특이적 ADC의 시험관 내에서 SKBR-3 세포(A, B, C, D)에 대한 세포독성 잠재능(cytotoxic potential)의 평가를 위한 96시간 BrdU 분석의 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 46은 L234A/L235A 돌연변이 및/또는 D265C 돌연변이, 또는 대조군 돌연변이를 갖는 항체를 포함하는 Her2-특이적 ADC의 시험관 내에서 THP-1 세포(A, B, C, D)에 대한 세포독성 잠재능(cytotoxic potential)의 평가를 위한 96시간 CTG 분석의 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 47은 L234A/L235A 돌연변이 및/또는 D265C 돌연변이, 또는 대조군 돌연변이를 갖는 항체를 포함하는 Her2-특이적 ADC의 시험관 내에서 THP-1 세포(A, B, C, D)에 대한 세포독성 잠재능(cytotoxic potential)의 평가를 위한 120시간 CTG 분석의 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
본 발명의 개시의 명료성을 위해, 그리고 제한적 방법을 통해서가 아닌, 본 발명의 상세한 설명은 하기의 세부 섹션으로 구분하여 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 (An) 또는 화학식 (Bn)의 구조를 포함하는 아마톡신, 또는 이의 유도체 또는 아날로그에 대한 것으로서,
Figure pct00001
화학식 (An)
Figure pct00002
화학식 (Bn)
여기서 n은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이다.
일 실시예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (A)의 구조를 포함하는 아마톡신, 또는 이의 유도체 또는 아날로그,
Figure pct00003
화학식 (A) (HDP 30.2867)
또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에 관한 것이다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (B)의 구조를 포함하는 아마톡신, 또는 이의 유도체 또는 아날로그,
Figure pct00004
화학식 (B) (HDP 30.0880)
또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에 관한 것이다.
상기 아마톡신, 또는 이의 유도체 또는 아날로그는 항체-약물 결합체(ADC)의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명자들은 본 발명에 따른 ADC가 특히 높은 혈장 안정성 및 내약성(tolerability)을 가지며, 따라서 개선된 치료 윈도우(therapeutic window)를 갖는 것임을 밝혀내었다.
본 발명은 또한 링커를 통해 아마톡신에 결합된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체-약물 결합체(ADC)에 대한 것으로서, 상기 항체-약물 결합체(ADC)는 하기 화학식 (I)의 구조:
Figure pct00005
또는 이의 입체 이성질체를 포함하며
Q는 S 또는 설폭사이드기고;
L은 절단 불가능한 링커이고;
Z는 L에 존재하는 반응성 치환기와 항체 또는 이의 항원 결합 단편 내에 존재하는 반응성 치환기 사이의 커플링 반응에 의해 형성된 화학적 모이어티이고; 및
Ab는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
상기 ADC는 하기 화학식 (Ia)의 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00006
상기 ADC는 하기 화학식 (Ib) 의 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00007
상기 ADC에 있어서, L은 하나 이상의 결합(bond), -(C=O), -C(O)NH- 기, -OC(O)NH- 기, C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 헤테로알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, C2-C6 헤테로알키닐렌, C3-C6 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, -(CH2CH2O)p- 기(여기서, p는 1 내지 6의 정수임), 또는 용해도 향상기를 포함하며;
여기서 각각의 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 헤테로알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, C2-C6 헤테로알키닐렌, C3-C6 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알카릴, 알킬 헤테로아릴, 아미노, 암모늄, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 아미노카보닐, 알콕시카보닐, 우레이도, 카바메이트, 아릴, 헤테로아릴, 설피닐, 설포닐, 하이드록실, 알콕시, 설파닐, 할로겐, 카르복시, 트리할로메틸, 시아노, 하이드록시, 메르캅토 및 니트로로 구성된 군에서 각 경우에 대하여 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기와 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
각각의 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 헤테로알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, C2-C6 헤테로알키닐렌, C3-C6 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌은 O, S 및 N에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자에 의해 선택적으로 중단될 수 있다(interrupted).
상기 용해도 향상기는 화학식 -OaC(O)NH-SO2-NR1-을 가질 수 있으며,
여기서:
a는 0 또는 1이고; 및
R1 은 수소, C1-C24 알킬기, C3-C24 사이클로알킬기, C2-C24 (헤테로)아릴기, C3-C24 알킬(헤테로)아릴기 및 C3-C24 (헤테로)아릴알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들의 각각은 O, S 및 NR3 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의하여 선택적으로 치환되거나 선택적으로 중단될 수 있으며(interrupted), 여기서 R3는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다(interrupted).
상기 ADC에 있어서, L은 -(CH2)n- 단위를 포함할 수 있고, 여기서 n은 2 내지6의 정수이고, 바람직하게는 L은 -(CH2)n- 이고, 여기서 n은 6이다.
상기 ADC에 있어서, Ab, Z 및 L은 Ab-Z-L로 함께 표시되는 것으로서 하기 화학식으로 나타낼 수 있으며:
Figure pct00008
,
여기서 S는 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 존재하는 시스테인 잔기의 황 원자이다.
일 실시예에서, 본 발명은 링커를 통해 아마톡신에 결합된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체-약물 결합체(ADC)에 대한 것으로서, 여기서 상기 항체-약물 결합체(ADC)는 하기 화학식 (I)의 구조:
Figure pct00009
또는 이의 입체 이성질체를 가지며
여기서,
Q는 S 또는 설폭사이드기고;
L은 절단 불가능한 링커이고;
Z는 L에 존재하는 반응성 치환기와 항체 또는 이의 항원 결합 단편 내에 존재하는 반응성 치환기 사이의 커플링 반응에 의해 형성된 화학적 모이어티이고; 및
Ab는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
상기 ADC는 하기 화학식 (Ia)의 구조를 가질 수 있다
Figure pct00010
상기 ADC는 하기 화학식 (Ib)의 구조를 가질 수 있다
Figure pct00011
상기 ADC에 있어서, L은 하나 이상의 히드라진, 디설파이드, 티오에테르, 아미노산, 10개 이하의 아미노산으로 구성된 펩타이드, p-아미노벤질(PAB) 기, 헤테로사이클릭 자가-희생기(self-immolative group), C1-C6알킬 C1-C6헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 헤테로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 헤테로알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, a-(C=O)-기, -C(O)NH- 기, OC(O)NH- 기, -(CH2CH2O)p- 기(여기서, p는 1 내지 6의 정수임), 또는 용해도 향상기를 포함하며;
여기서 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 헤테로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 헤테로알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알카릴, 알킬 헤테로아릴, 아미노, 암모늄, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 아미노카보닐, 알콕시카보닐, 우레이도, 카바메이트, 아릴, 헤테로아릴, 설피닐, 설포닐, 하이드록실, 알콕시, 설파닐, 할로겐, 카르복시, 트리할로메틸, 시아노, 하이드록시, 메르캅토 및 니트로로 구성된 군에서 각 경우에 대하여 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기와 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 헤테로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 헤테로알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기는 임의로 하나 이상의 O, S 및 N 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자에 의해 선택적으로 중단될 수 있다(interrupted).
상기 용해도 향상기는 화학식 -OaC(O)NH-SO2-NR1-을 가질 수 있으며,
여기서:
a는 0 또는 1이고; 및
R1 은 수소, C1-C24 알킬기, C3-C24 사이클로알킬기, C2-C24 (헤테로)아릴기, C3-C24 알킬(헤테로)아릴기 및 C3-C24 (헤테로)아릴알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들의 각각은 O, S and NR3 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의하여 선택적으로 치환되거나 선택적으로 중단될 수 있으며(interrupted), 여기서 R3는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다(interrupted).
본 발명의 일 실시예에 따르면, L은 Phe-Lys, Val-Lys, Phe-Ala, Phe-Cit, Val-Ala, Val-Cit 및 Val-Arg로 이루어진 군에서 선택된 펩타이드를 포함한다. L은 추가로 PAB기를 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, L은 하기 화학식에 의해 대표된다:
Figure pct00012
.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 아마톡신에 결합된 항체를 포함하는 결합체(ADC)에 대한 것으로서, 상기 항체-약물 결합체(ADC)는 하기 화학식 (II)에 따른 구조:
Figure pct00013
또는 이의 입체 이성질체를 갖는다.
상기 ADC는 하기 화학식 (IIa)를 가질 수 있다:
Figure pct00014
상기 ADC는 하기 화학식 (IIb)를 가질 수 있다:
Figure pct00015
.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 암 세포, 또는 인간 줄기 세포, 특히 조혈 줄기 세포(hematopoietic stem cell, HSC) 또는 T 세포의 세포 표면 상에 발현되는 항원에 특이적으로 결합한다.
본 발명의 추가적 바람직한 실시예에 따르면, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 Her2, PSMA, CD37 또는 CD123에 특이적으로 결합한다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에 따르면, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 D265C, D265A, A118C, H435A, L234A 및 L235A(EU 인덱스에 따름)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 Fc 영역을 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에 따르면, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PSMA에 특이적으로 결합하고, 서열번호 378에 따른 CDRH1, 서열번호 379 에 따른 CDRH2, 서열번호 380 에 따른 CDRH3, 서열번호 381 에 따른 CDRL1, 서열번호 382 에 따른 CDRL2, 및 서열번호 383 에 따른 CDRL3를 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에 따르면, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 375 에 따른 중쇄 가변 영역 및 서열번호 377 에 따른 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에 따르면, 상기 항체는 서열번호 371, 서열번호 372, 서열번호 373 또는 서열번호 374 에 따른 중쇄 가변 영역 및 서열번호 376에 따른 경쇄 가변 영역, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
본 발명은 또한 링커를 통해 아마톡신, 또는 이의 유도체 또는 아날로그에 결합된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체-약물 결합체(ADC)에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 L234A 및 L235A로 구성된 적어도2개의 돌연변이(EU 인덱스에 따름)를 포함하는 Fc 영역을 포함한다.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 상기 Fc 영역은 D265C(EU 인덱스에 따름)로 구성된 돌연변이를 추가로 포함한다.
바람직한 실시예에 따르면, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 암세포, 바람직하게는 인간 암세포의 세포 표면에 발현되는 항원에 특이적으로 결합한다.
다른 바람직한 실시예에 따르면, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 전립선-특이적 막 항원(PSMA), 바람직하게는 인간 PSMA, 또는 Her2 항원, CD37 또는 CD123에 특이적으로 결합한다.
본 발명의 바람직한 실시예는 항체-약물 결합체(ADC)에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PSMA에 특이적으로 결합하고, 서열번호 378에 따른 CDRH1, 서열번호 379 에 따른 CDRH2, 서열번호 380에 따른 CDRH3, 서열번호 381 에 따른 CDRL1, 서열번호 382 에 따른 CDRL2, 및 서열번호 383 에 따른 CDRL3를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 375 에 따른 중쇄 가변 영역 및 서열번호 377 에 따른 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에 따르면, 상기 항체는 서열번호 371, 서열번호 372, 서열번호 373, 또는 서열번호 374 에 따른 중쇄 가변 영역 및 서열번호 376에 따른 경쇄 가변 영역, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
추가적 바람직한 실시예에 따르면, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 HDP30.2060, HDP30.2115, HDP30.2347, HDP30.1699, HDP30.2371, HDP30.0880 및 HDP30.2867 로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물에 결합된다.
본 발명은 추가로 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체-약물 결합체(ADC)에 관한 것으로서, 상기 항체-약물 결합체(ADC)는 인간 PSMA에 특이적으로 결합하고, 서열번호 374에 따른 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 376 에 따른 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하며, 화합물 HDP30.2060 에 결합한다. 가장 바람직하게는, 상기 ADC에서 화합물 HDP30.2060은 상기 항체의 시스테인 D265C의 황 원자에 직접 연결된다(EU 넘버링).
본 발명은 추가로 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체-약물 결합체(ADC)에 관한 것으로서, 상기 항체-약물 결합체(ADC)는 인간 PSMA에 특이적으로 결합하고, 서열번호 374에 따른 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 376 에 따른 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하며, 화합물 HDP30.2115에 결합한다. 가장 바람직하게는, 상기 ADC에서 화합물 HDP30.2115 는 상기 항체의 시스테인 D265C의 황 원자에 직접 연결된다.
본 발명은 추가로 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체-약물 결합체(ADC)에 관한 것으로서, 상기 항체-약물 결합체(ADC)는 인간 PSMA에 특이적으로 결합하고, 서열번호 374에 따른 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 376 에 따른 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하며, 화합물 HDP30.2347에 결합한다. 가장 바람직하게는, 상기 ADC에서 화합물 HDP30.2347은 상기 항체의 시스테인 D265C의 황 원자에 직접 연결된다.
본 발명은 추가로 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체-약물 결합체(ADC)에 관한 것으로서, 상기 항체-약물 결합체(ADC)는 인간 PSMA에 특이적으로 결합하고, 서열번호 374에 따른 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 376 에 따른 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하며, 화합물 HDP30.1699에 결합한다. 가장 바람직하게는, 상기 ADC에서 화합물 HDP30.1699는 상기 항체의 시스테인 D265C의 황 원자에 직접 연결된다.
본 발명은 추가로 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체-약물 결합체(ADC)에 관한 것으로서, 상기 항체-약물 결합체(ADC)는 인간 PSMA에 특이적으로 결합하고, 서열번호 374에 따른 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 376 에 따른 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하며, 화합물 HDP30.2371에 결합한다. 가장 바람직하게는, 상기 ADC에서 화합물 HDP30.2371은 상기 항체의 시스테인 D265C의 황 원자에 직접 연결된다.
본 발명은 추가로 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체-약물 결합체(ADC)에 관한 것으로서, 상기 항체-약물 결합체(ADC)는 인간 PSMA에 특이적으로 결합하고, 서열번호 374에 따른 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 376 에 따른 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하며, 화합물 HDP30.0880에 결합한다. 가장 바람직하게는, 상기 ADC에서 화합물 HDP30.0880은 상기 항체의 시스테인 D265C의 황 원자에 직접 연결된다.
본 발명은 추가로 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체-약물 결합체(ADC)에 관한 것으로서, 상기 항체-약물 결합체(ADC)는 인간 PSMA에 특이적으로 결합하고, 서열번호 374에 따른 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 376 에 따른 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하며, 화합물 HDP30.2867에 결합한다. 가장 바람직하게는, 상기 ADC에서 화합물 HDP30.2867은 상기 항체의 시스테인 D265C의 황 원자에 직접 연결된다.
본 발명에 따른 상기 항체-약물 결합체(ADC)에서, 상기 약물 항체 비(drug antibody ratio, DAR)는 약 1, 2, 3 또는 4이고, 바람직하게는 DAR이 2이다.
본 발명의 추가적 양태는 환자의 암 치료에 사용하기 위한 상기 ADC에 관한 것으로서, 특히 상기 암은 유방암, 췌장암, 담관암(cholangiocarcinoma), 결장직장암(colorectal cancer), 폐암, 전립선암, 난소암, 전립선암, 위암, 신장암, 악성 흑색종(malignant melanoma), 혈액암(hematological cancer), 백혈병 및 악성 림프종(malignant lymphoma)으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명은 추가로 환자의 암 치료에 사용하기 위한 상기 ADC 들중 임의의 ADC의 용도에 관한 것으로서, 특히 상기 암은 유방암, 췌장암, 담관암(cholangiocarcinoma), 결장직장암(colorectal cancer), 폐암, 전립선암, 난소암, 전립선암, 위암, 신장암, 악성 흑색종(malignant melanoma), 혈액암(hematological cancer), 백혈병 및 악성 림프종(malignant lymphoma)으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에 따르면, 상기 항체-약물 결합체(ADC)는 조혈 줄기 세포(HSC), 바람직하게는 인간 조혈 줄기 세포(HSC)의 세포 표면 상에 발현되는 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
본 발명의 추가적 실시예는 인간 대상체에서 세포군(a population of cells)을 고갈시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 ADC를 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 ADC는 상기 세포군에서 세포에 의해 발현되는 세포 외 항원(extracellular antigen)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
본 발명의 추가적 실시예는 세포 이식(cell transplantation)을 위해 인간 대상체를 컨디셔닝(conditioning))하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 ADC를 상기 대상체에 투여하여 인간 대상체의 내인성 줄기 세포 또는 내인성 면역 세포를 고갈시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 ADC는 내인성 줄기 또는 내인성 면역 세포에 의해 발현되는 세포 외 항원에 특이적으로 결합한다.
본 발명의 추가적 실시예는 상기 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 인간 대상체에 동종 줄기 세포(allogenic stem cells) 또는 동종 면역 세포 (allogeneic immune cells)를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가적 실시예는 상기 방법에 관한 것으로서, 상기 ADC는 면역 세포에 발현된 세포 외 항원에 결합하고, 여기서 상기 대상체는 이식편대숙주병(graft versus host disease, GVHD)을 갖고 있거나 이를 발병할 위험이 있다.
본 발명은 추가적으로 상기 ADC 중 어느 하나 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
정의 (Definitions )
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어 및 구문은 하기와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "아실(acyl)"은 -C(=O)R을 나타내며, 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같이, 수소("알데하이드"), C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C3-C7 카보사이클릴, C6-C20 아릴, 5 내지10원(membered) 헤테로아릴, 또는 5 내지10원(membered) 헤테로사이클릴이다. 비제한적인 예로서, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴로일을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C12 알킬(C1-C12 alkyl)"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소를 의미한다. 대표적인 C1-C12 알킬기는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, 및 -n-헥실을 포함하지만 이에 제한되지는 않으며; 분지형 C1-C12 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, 이소펜틸 및 2-메틸부틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. C1-C12 알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐(alkenyl)"은 적어도 하나의 불포화 부위를 가지는 일반(normal), 2차 또는 3차 탄소 원자를 포함하는 C2-C12 탄화수소(즉, 탄소-탄소, sp 2 이중 결합)를 의미하나 이에 제한되지는 않는다. 이의 예로서, 에틸렌 또는 비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 알케닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐(alkynyl)"은 적어도 하나의 불포화 부위를 가지는 일반(normal), 2차 또는 3차 탄소 원자를 포함하는 C2-C12 탄화수소(즉, 탄소-탄소, sp 2 3중 결합)를 의미하나 이에 제한되지는 않는다. 이의 예로서, 아세틸렌(acetylenic)과 프로파길(propargyl)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 알키닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴(aryl)"은 C6-C20 탄소고리형(carbocyclic) 방향족기를 의미한다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 아릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬(arylalkyl)"은 탄소 원자(전형적으로 말단(terminal) 또는 sp3 탄소 원자)에 결합된 수소 원자 중 하나가 10개의 아릴 라디칼로 대체된 비고리형(acyclic) 알킬 라디칼을 의미한다. 전형적인 아릴알킬기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 상기 아릴알킬기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하며, 아릴알킬기에서 예를 들어 알카닐, 알케닐 또는 알키닐기를 포함하는 알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자를 그리고 상기 아릴 모이어티는 5 내지 14개의 탄소 원자를 갖는다. 알카릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있는 포화된 탄소고리형 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬기는 모노사이클로서 탄소수 3 내지 7의 고리 또는 바이사이클로서 탄소수 7 내지 12의 고리를 포함한다. 상기 모노사이클릭 사이클로알킬기의 예로서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 사이클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알케닐(cycloalkenyl)"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있는 불포화 고리형 라디칼을 의미한다. 사이클로알케닐기는 모노사이클로서 탄소수 3 내지 6의 고리 또는 바이사이클로서 탄소수 7 내지 12의 고리를 포함한다. 상기 모노사이클릭 사이클로알케닐기의 예로서 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐 및 1-시클로헥스-3-에닐을 포함한다. 사이클로알케닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아랄킬(heteroaralkyl)"은 탄소 원자(전형적으로 말단(terminal) 또는 sp3 탄소 원자)에 결합된 수소 원자들 중 하나가 헤테로아릴 라디칼로 대체된 비-고리형(acyclic) 알킬 라디칼을 의미한다. 전형적 헤테로아랄킬기는 2-벤즈이미다졸릴메틸, 2-푸릴에틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 헤테로아릴알킬기에서 예를 들어 알카닐, 알케닐 또는 알키닐기를 포함하는 알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자를 그리고 상기 헤테로아릴 모이어티는 5 내지 14개의 탄소 원자 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로아릴알킬기에서 헤테로아릴기는 3 내지 7개의 고리 원(2 내지 6개의 탄소 원자)를 갖는 모노사이클이거나 7 내지 10개의 고리 원(4 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자)을 갖는 바이사이클(예: 바이시클로[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템)일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"과 "헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl)"은 하나 이상의 고리 원자가 헤테로원자(예: 질소, 산소 및 황)인 방향족 또는 비-방향족 고리 시스템을 각각 의미한다. 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 라디칼은 2 내지 20개의 탄소 원자 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 3 내지 7개의 고리 원(2 내지 6개의 탄소 원자 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자)을 갖는 모노사이클 또는 7 내지 10개의 고리 원(4 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자)이다 (예: 바이시클로[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템)일 수 있다. 헤테로아릴과 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)은 비치환되거나 치환될 수 있다.
헤테로아릴기와 헤테로사이클로알킬기는 Paquette, Leo A.; "Principles 10 of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), 특히 Chapters 1, 3, 4, 6, 7, and 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present) 및 특히 Volumes 13, 14, 16, 19, and 28; 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566에 개시되어 있다.
헤테로아릴기의 예로서는 피리딜, 티아졸릴, 테트라히드로티오페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴 및 이사티노일을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
헤테로사이클로알킬기의 예로서는 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜 (피페리딜), 테트라히드로티오페닐, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 비스-테트라히드로피라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 피페라지닐, 퀴누클리디닐 및 모르폴리닐을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
비제한적인 예로서, 탄소 결합된 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 피리딘의 2, 3, 4, 5, 또는 6번 위치; 피리다진의 3, 4, 5, 또는 6 번 위치; 피리미딘의 2, 4, 5, 또는 6 번 위치; 피라진의 2, 3, 5, 또는 6 번 위치; 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤, 또는 테트라히드로피롤의 2, 3, 4, 또는 5 번 위치; 옥사졸, 이미다졸, 또는 티아졸의 위치 2, 4 또는 5 번 위치; 이속사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸의 3, 4, 또는 5 번 위치; 아지리딘의 2 또는 3 번 위치; 아제티딘의 2, 3, 또는 4 번 위치; 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 번 위치; 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 번 위치에서 결합된다. 또한 더욱 전형적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴을 포함한다.
비제한적인 예로서, 질소 결합된 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1 번 위치; 이소인돌 또는 이소인돌린의 2 번 위치; 모르폴린의 4번 위치, 카바졸 또는 베타-카르볼린의 9번 위치에서 결합된다. 또한 더욱 전형적으로, 질소 결합된 헤테로사이클은 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리디닐을 포함한다.
본원에서 사용되며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 등의 어느 하나에 적용되는 용어 "치환된(substituted)"은 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 치환기로 대체됨을 의미한다. 개별 치환기의 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, "알킬", "알킬렌", "헤테로알킬", "헤테로알킬렌", "알케닐", "알케닐렌", "헤테로알케닐", "헤테로알케닐렌", "알키닐", "알키닐렌", "헤테로알키닐", "헤테로알키닐렌", "사이클로알킬", "사이클로알킬렌", "헤테로사이클로알킬", 헤테로사이클로알킬렌", "아릴", "아릴렌", "헤테로아릴" 및 "헤테로아릴렌"기 와 같은 상기 화학적 모이어티들은 임의로 치환될 수 있다. 전형적 치환기로서 -X, -R, -OH, -OR, -SH, -SR, NH2, -NHR, -N(R)2, -N+(R)3, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NO, -NO2, -N3, -NC(=O)H, -NC(=O)R, -C(=O)H, -C(=O)R, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R)2, -SO3-, -SO3H, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(R)2, -S(=O)R, -OP(=O)(OH)2, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -PO3, -PO3H2, -C(=O)X, -C(=S)R, -CO2H, -CO2R, -CO2-, -C(=S)OR, -C(=O)SR, -C(=S)SR, C(=O)NH2, -C(=O)N(R)2, -C(=S)NH2, -C(=S)N(R)2, -C(=NH)NH2, 및 -C(=NR)N(R)2을 들 수 있으나 이들에 제한되지 않으며; 여기서, 각각의 X는 F, Cl, Br 및 I로부터 각 경우에 대해 독립적으로 선택되고; 각각의 R은 C1-C12 알킬, C6-C20아릴, C3-C14 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴, 보호기 및 전구약물 모이어티로부터 각 경우에 독립적으로 선택된다. 기(group)가 "임의로 치환된(optionally substituted)" 것으로 기재되는 경우, 상기 기는 각 경우에 대해 독립적으로 하나 이상의 상기 치환기로 치환될 수 있다.
특정 라디칼의 명명 규칙(radical naming)은 문맥에 따라 모노-라디칼 또는 디-라디칼을 포함할 수 있음을 이해하여야 한다. 예를 들어, 치환기가 해당 분자의 나머지 부분에 2 개의 부착 지점(points of attachment)을 필요로 하는 경우, 상기 치환기는 디-라디칼인 것으로 이해된다. 예를 들어, 2 개의 부착 지점을 필요로 하는 알킬로 동정된 하나의 치환기는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 등과 같은 디-라디칼을 포함한다. 다른 라디칼 명명 규칙은 라디칼이 "알킬렌", "알케닐렌", "아릴렌", "헤테로사이클로알킬렌" 등과 같은 디-라디칼임을 분명히 나타낸다.
치환기가 디-라디칼 (즉, 분자의 나머지 부분에 대한 2개의 부착 지점을 가짐)로 표시되는 경우, 달리 표시가 없는 한 상기 치환기가 임의의 방향성 배열(directional configuration)로 부착될 수 있음을 이해하여야 한다.
본원에 사용된 용어 "이성질(isomerism)"은 분자의 화학식은 동일하지만 원자의 결합 순서 또는 공간에서의 원자 배열이 다른 화합물들을 의미한다. 공간상에서 원자의 배열이 다른 이성질체(isomers)는 "입체 이성질체(stereoisomers)"라고 부른다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분입체 이성질체(diastereoisomers)"라 하고, 서로 겹쳐지지 않는(non-superimposable) 거울상인 입체 이성질체를 "거울상 이성질체(enantiomers)" 또는 때때로 "광학 이성질체(optical isomers)"라고 한다.
4개의 상이한 부분에 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심(chiral center)"이라고 한다. "키랄 이성질체(chiral isomer)"는 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별 부분입체 이성질체(individual diastereomer) 또는 "부분입체 이성질체 혼합물(diastereomeric mixture)"이라고 하는 부분입체 이성질체의 혼합물(mixture of diastereomers)로 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재할 때 입체 이성질체는 해당 키랄 중심의 절대 배열(absolute configuration; R 또는 S)에 의해 특징지어질 수 있다. 절대 배열이란 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간상의 배열을 가리킨다. 고려 중인 키랄 중심에 부착된 치환기는 Cahn, Ingold 및 Prelog의 서열 규칙(Sequence Rule)에 따라 순위가 정해진다 (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116). A mixture containing equal amounts of individual enantiomeric forms of opposite chirality is termed a "racemic mixture." 반대 키랄성(opposite chirality)의 개별 거울상 이성질체 형태(enantiomeric forms)를 동일한 양으로 포함하는 혼합물을 "라세미 혼합물(racemic mixture)"이라고 한다.
본 명세서 및 청구범위에 개시된 화합물들은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 이들 화합물의 각각의 상이한 부분입체 이성질체(diastereomers) 및/또는 거울상이성질체(enantiomers)가 존재할 수 있다. 본 명세서 및 청구범위에서 임의의 화합물에 대한 설명은, 달리 언급되지 않는 한, 모든 거울상이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것을 의미한다. 또한, 본 명세서 및 청구범위에서 임의의 화합물에 대한 기재는, 달리 언급되지 않는 한, 개별 거울상이성질체 뿐 아니라 거울상이성질체의 라세미체 또는 기타 혼합물을 모두 포함하는 것을 의미한다. 화합물의 구조가 특정 거울상 이성질체로 묘사될 때, 본원 발명은 해당 특정 거울상 이성질체로 제한되지 않음을 이해하여야 한다. 따라서, 본 개시 내용의 각각의 화학 구조식의 거울상 이성질체, 광학 이성질체, 및 부분입체 이성질체가 본원에서 고려된다. 본원에 있어서, 화합물의 화학 구조식은 편의상 특정한 이성질체를 나타내는 경우가 있으나, 본 개시 내용은 기하 이성질체, 비대칭 탄소에 기초한 광학 이성질체, 입체 이성질체, 호변 이성질체(tautomers) 등과 같은 모든 이성질체를 포함하고, 여기서 모든 이성질체가 동일한 수준의 활성을 가질 수는 없는 것으로 이해하여야 한다. 이들 화합물은 다른 호변이성질체 형태로 발생할 수 있다. 본원에 따른 이들 화합물은 달리 언급되지 않는 한 모든 호변이성질체 형태를 포함하는 것을 의미한다. 화합물의 구조가 특정 호변이성질체로 묘사될 때, 본원 발명은 해당 특정 호변이성질체로 제한되지 않는 것으로 이해하여야 한다.
본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 자체는 화합물들 그 자체뿐 아니라 적용 가능한 경우 이들의 염 및 이들의 용매화물을 포함한다. 예를 들어, 염은 본 개시 내용의 화합물 상에서 음이온과 양으로 하전된 기(예: 아미노) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 설파메이트, 나이트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 글루타레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 살리실레이트, 락테이트, 나프탈렌술포네이트 및 아세테이트(예: 트리플루오로아세테이트)를 포함한다. 상기 용어 "약학적으로 허용가능한 음이온(pharmaceutically acceptable anion)"은 약학적으로 허용가능한 염을 형성하기에 적합한 음이온을 의미한다. 마찬가지로, 염은 또한 본 개시 내용의 화합물 상의 양이온과 음으로 하전된 기(예: 카르복실레이트) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 테트라메틸암모늄 이온과 같은 암모늄 양이온을 포함한다. 일부 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는 하기에서 유도된 것들이다: 라이신 및 아르기닌과 같은 아미노산뿐 아니라, 에틸아민, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민. 본원의 화합물은 또한 4차 질소 원자를 함유하는 염을 포함한다.
적합한 무기 음이온의 예로서는 하기 무기산으로부터 유도된 것들을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산. 적합한 유기 음이온의 예로서는 하기 유기산으로부터 유도된 것들을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 2-아세틸옥시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캄포설폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루셉톤산(glucheptonic acid), 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프탈렌 카복실산, 이세티온산(isethionic acid), 젖산, 락토바이오닉산, 라우르산(lauric acid), 말레산, 말산, 메탄술폰산, 점액산(mucic acid), 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐설폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 타르타르산, 톨루엔설폰산 및 발레르산. 적합한 고분자 유기 음이온의 예로서는 하기 고분자산들(polymeric acids)로부터 유도된 것들이 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 탄닌산, 카르복시메틸셀룰로오스.
또한, 본원의 화합물(예: 화합물의 염)은 수화되거나 수화되지 않은(무수) 형태로 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적 예로서는 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다. 용어 "용매화물(solvate)"은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 포함하는 용매 첨가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 상기 용매가 물인 경우 형성된 용매화물은 수화물이며, 상기 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트(alcoholate)이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와, 물이 분자 상태를 H2O로 유지하는 물질 한 분자의 조합으로 형성된다. 수화물이란, 예를 들어 1수화물, 2수화물, 3수화물 등을 의미한다.
또한, 본원에 개시된 화학식들에 의해 나타내어지는 화합물들 또는 이들의 염에 대해 결정 다형성이 존재할 수 있다. 임의의 결정 형태, 결정 형태 혼합물, 또는 이들의 무수물 또는 수화물이 본원의 범위에 포함됨을 주목하여야 한다.
본원에 개시된 용어 "약(about)"은 기재되는 값의 상하 10% 이내의 값을 의미한다. 예를 들어, 용어 "약 5 nM"은 4.5 nM 내지 5.5 nM의 범위를 나타낸다.
본원에 개시된 용어 "아마톡신(amatoxin)"은 Amanita phalloides 버섯, 또는 이의 변이체(variant) 또는 유도체(derivative)(예: RNA 중합효소 II 활성을 억제할 수 있는 변이체 또는 유도체)에 의해 생성된 펩타이드의 아마톡신 패밀리의 구성원을 의미한다. 적합한 아마톡신 및 이의 유도체는 이하 본원에 추가로 개시되어 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 아마톡신은 예를 들어 링커 모이어티(L)를 통해 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 결합될 수 있다(따라서 결합체(즉, ADC)를 형성함). 이러한 공정에 유용한 아마톡신 결합(conjugation) 및 링커의 예시적인 방법은 하기에 기재한다.
본 발명의 문맥상 용어 "아마톡신(amatoxin)"은 Amanita속에서 분리되고, Wieland, T. 및 Faulstich H. (Wieland T, Faulstich H., CRC Crit Rev Biochem. (1978) 185-260)에 기재된, 8개의 아미노산으로 구성된 모든 고리형 펩타이드; 추가로 이의 모든 화학적 유도체; 추가로 이의 모든 반합성 아날로그; 추가로 천연 화합물(사이클릭, 8개 아미노산)의 마스터 구조에 따른 빌딩 블록으로부터 구축된 이의 모든 합성 아날로그; 추가로 히드록실화된 아미노산 대신에 히드록실화되지 않은 아미노산을 함유하는 모든 합성 또는 반합성 아날로그; 및 추가로 모든 합성 또는 25개의 반합성 아날로그를 포함하며, 여기서 설폭사이드 모이어티는 설폰, 티오에테르 또는 황과 다른 원자(예: 아마니틴의 카브아날로그(carbanalog)에서와 같은 탄소 원자)로 대체된다.
본원에 사용된 용어 화합물의 "유도체(derivative)"는 상기 화합물과 유사한 화학 구조를 갖지만, 상기 화합물에 존재하지 않는 적어도 하나의 화학기를 포함하고 및/또는 상기 화합물에 존재하는 적어도 하나의 화학기가 결핍된 종(species)을 의미한다. 상기 유도체가 비교되는 화합물은 "모(parent)" 화합물로 알려져 있다. 전형적으로, "유도체"는 하나 이상의 화학 반응 단계에서 모 화합물로부터 생성될 수 있다.
본원에 사용된 용어 화합물의 "아날로그(analogue)"는 구조적으로 상기 화합물과 관련되어 있지만 상기 화합물과 동일하지 않으며 상기 화합물의 적어도 하나의 활성을 나타낸다. 상기 화합물과 비교되는 화합물은 "모(parent)" 화합물로 알려져 있다. 상기 언급된 활성들은 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는다: 다른 화합물에 대한 결합 활성; 억제 활성(예: 효소 억제 활성); 독성 효과; 활성의 활성화(예: 효소-활성화 활성). 아날로그는 모 화합물과 동일한 수준의 활성이 요구되지는 않는다. 화합물이 모 화합물의 활성의 적어도 1% 수준의 관련 활성을 나타내는 경우(보다 바람직하게는 5% 이상, 보다 바람직하게는 10% 이상, 보다 바람직하게는 20% 이상, 보다 바람직하게는 30% 이상, 보다 바람직하게는 40% 이상, 보다 바람직하게는 50% 이상), 상기 화합물은 본원의 문맥 내에서 아날로그로 간주된다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "아마톡신 아날로그(analogue of an amatoxin)"는 α-아마니틴, β-아마니틴, γ-아마니틴, ε-아마니틴, 아마닌, 아마닌아마이드, 아마눌린 및 아마눌린산 중 어느 하나와 구조적으로 관련되며, α-아마니틴, β-아마니틴, γ-아마니틴, ε-아마니틴, 아마닌, 아마닌아마이드, 아마눌린 및 아마눌린산 중 적어도 하나와 비교하여, 포유류 RNA 중합효소 II에 대해 1% 이상(보다 바람직하게는 5% 이상, 보다 바람직하게는 10% 이상, 보다 바람직하게는 20% 이상, 보다 바람직하게는 30% 이상, 보다 바람직하게는 40% 이상 및 보다 바람직하게는 50% 이상)의 억제 활성을 나타태는 화합물을 의미한다. 본원에서 사용하기에 적합한 "아마톡신 아날로그"는 α-아마니틴, β-아마니틴, γ-아마니틴, ε-아마니틴, 아마닌, 아마닌아마이드, 아마눌린 또는 아마눌린산 중 어느 하나 보다 포유류 RNA 중합효소 II에 대해 더 큰 억제 활성을 나타낼 수도 있다. 상기 억제 활성은 50% 억제가 발생하는 농도(IC50 값)를 결정하여 측정할 수 있다. 포유동물 RNA 폴리머라제 II에 대한 억제 활성은 세포 증식에 대한 억제 활성을 측정함으로써 간접적으로 결정할 수 있다.
"반합성 아날로그(semisynthetic analogue)"는 천연 공급원(예: 식물 재료, 박테리아 배양물, 곰팡이 배양물 또는 세포 배양물)으로부터의 화합물을 출발 물질로 사용하여 화학적 합성에 의해 얻은 아날로그를 의미한다. 전형적으로, 본 발명의 "반합성 아날로그"는 Amanitaceae 과의 버섯으로부터 분리된 화합물을 출발 물질로 하여 합성되었다. 반면에, "합성 아날로그(synthetic analogue)"는 작은(전형적으로 석유화학) 빌딩 블록으로부터 소위 전체 합성에 의해 합성된 아날로그를 의미한다. 대개, 이러한 전체 합성은 생물학적 과정의 도움 없이 수행된다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 아마톡신은 α-아마니틴, β-아마니틴, 아마닌, 아마닌아미드 및 이들의 아날로그, 유도체 및 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
기능적으로, 아마톡신은 포유류 RNA 중합효소 II를 억제하는 펩타이드 또는 뎁시펩타이드로 정의된다. 바람직한 아마톡신은 하기에 정의된 바와 같은 링커 분자 또는 표적-결합 부분과 반응할 수 있는 작용기(예: 카르복실기, 아미노기, 하이드록시기, 티올 또는 티올-포획기)를 갖는 것이다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "아마니틴(amanitins)"은 특히 1번 위치의 아스파라긴산 또는 아스파라긴 잔기, 프롤린 잔기, 특히 2번 위치의 하이드록시프롤린 잔기, 3번 위치의 이소류신, 하이드록시이소류신 또는 디하이드록시이소류신, 4번 위치의 트립토판 또는 하이드록시트립토판 잔기, 5 번 위치 및 7 번 위치의 글리신 잔기, 6 번 위치의 이소류신 잔기, 및 8 번 위치의 시스테인 잔기, 특히 설폭사이드 또는 설폰 유도체로 산화되는 시스테인 유도체를 기반으로 하는 바이사이클릭 구조(아마니틴의 넘버링 및 이의 대표적인 예는 도 1 참조)를 의미하고, 또한 각 경우에, 이의 모든 화학적 유도체; 추가로 이의 모든 반합성 아날로그; 추가로 천연 화합물(사이클릭, 8개 아미노산)의 마스터 구조에 따라 빌딩 블록으로부터 구축된 이의 모든 합성 아날로그, 추가로 히드록실화된 아미노산 대신에 히드록실화되지 않은 아미노산을 포함하는 모든 합성 또는 반합성 아날로그, 추가로 모든 합성 또는 반합성 아날로그를 포함하며, 여기서 임의의 이러한 유도체 또는 아날로그는 포유동물 RNA 중합효소 II를 억제함으로써 기능적으로 활성을 갖는다.
본원에 사용된 용어 "항체(항체)"는 특정 항원에 특이적으로 결합하거나 면역학적으로 반응성인 면역글로불린 분자를 의미하며, 모노클론, 유전자 조작된 및 기타 변형된 형태의 항체[키메라 항체, 인간화 항체, 이종결합체 항체(예: 2중-, 3중- 및 4중-특이성 항체, 디아바디(diabodies), 트리아바디(triabodies), 및 테트라바디(tetrabodies)를 포함하나 이에 제한되지 않음] 및 항체의 항원 결합 단편들(예: Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rlgG, 및 scFv 단편들을 포함)을 포함한다. 달리 표시되지 않는 한, 용어 "단클론 항체(monoclonal 항체)"(mAb)는 표적 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 항체 단편(예: Fab 및 F(ab')2 단편 포함)뿐 아니라 온전한(intact) 분자를 포함한다. 본원에 사용된 Fab 및 F(ab')2 단편은 온전한 항체의 Fc 단편이 없는 항체 단편을 의미한다. 이들 항체 단편의 예는 본원에 개시되어 있다.
본원에 사용된 용어 "단클론 항체(monoclonal 항체)"는 모든 진핵생물, 원핵생물 또는 파아지 클론(phage clone)을 포함하는 단일 클론에서 유래한 항체를 의미하며, 이의 생산을 하는 방법을 의미하지 않는다.
본 발명의 항체는 일반적으로 분리되거나 재조합된다. 본원에 사용된 용어 "분리된(isolated)"는 해당 물질이 발현된 세포 또는 세포 배양물로부터 분리 및/또는 회수된 폴리펩타이드(예: 항체)를 의미한다. 따라서, "분리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 의미한다. 예를 들어, CD117에 특이적으로 결합하는 분리된 항체에는 CD117 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없다.
본원에 사용된 용어 "항원 결합 단편(antigen-binding fragment)"은 표적 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는 항체의 단편을 의미한다. 상기 항체의 항원 결합 기능은 전장(full-length) 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다. 상기 항체 단편은 예를 들어 Fab, F(ab′)2, scFv, 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 아피바디(affibody), 나노바디(nanobody), 압타머(aptamer) 또는 도메인 항체(domain 항체)일 수 있다. 항체의 "항원 결합 단편(antigen-binding fragment)"용어를 포함하는 결합 단편의 예로서는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성된 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디설파이드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 암(single arm)의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편, (v) VH 및 VL 도메인을 포함하는 dAb; (vi) VH 도메인으로 구성된 dAb 단편 (예: Ward et al., Nature 341:544-546, 1989 참조); (vii) VH 또는 VL 도메인으로 구성된 dAb; (viii) 분리된 상보성 결정 영역(complementarity determining region; CDR); 및 (ix) 합성 링커에 의해 임의로 연결될 수 있는 2개 이상(예: 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개)의 단리된 CDR의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 더욱이, Fv 단편의 두 도메인인 VL 및 VH 가 별도의 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 이들을 단일 단백질 사슬(single protein chain)로 만드는 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 연결될 수 있으며, 여기서 VL 및 VH 영역은 쌍을 이루어 1가 분자를 형성한다 (단일 사슬 Fv(scFv)로 알려짐; 예: Bird et al., Science 242:423-426, 1988 and Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883, 1988 참조). 항체 단편은 당업자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득될 수 있고, 상기 단편은 온전한 항체와 동일한 방식으로 활용을 위해 스크리닝될 수 있다. 항원 결합 단편은 재조합 DNA 기술, 온전한 면역글로불린의 효소적 또는 화학적 절단에 의해, 또는 일부의 경우, 당업계에 공지된 화학적 펩타이드 합성 절차에 의해 생성될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "항-CD117 항체" 또는 "CD117에 결합하는 항체"는 항체가 CD117을 표적화하는데 진단제 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도(affinity)로 CD117(예: 인간 CD117)에 결합할 수 있는 항체를 의미한다. 인간 CD117의 2개의 주요 아형(isoform)의 아미노산 서열은 서열번호: 145 (아형(isoform) 1) 및 서열번호: 146 (아형(isoform)2) 로 제공된다. "항-CD117 ADC(anti-CD117 ADC)"는 상기 항체가 항-CD117 항체인 ADC를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "항-CD45 항체(anti-CD45 항체)" 또는 "CD45에 결합하는 항체(an 항체 that binds to CD45)"는 항체가 CD45를 표적화하는데 진단제 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 CD45(예: 인간 CD117)에 결합할 수 있는 항체를 의미한다. "항-CD45 ADC"는 상기 항체가 항-CD45 항체인 ADC를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "항-CD137 항체" 또는 "CD137에 결합하는 항체"는 항체가 CD137를 표적화하는데 진단제 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 CD137(예: 인간 CD137)에 결합할 수 있는 항체를 의미한다. "항-CD137 ADC(anti-CD137 ADC)"는 상기 항체가 항-CD137 항체인 ADC를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "항-CD2 항체" 또는 "CD2에 결합하는 항체"는 항체가 CD2를 표적화하는데 진단제 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 CD2(예: 인간 CD2)에 결합할 수 있는 항체를 의미한다. "항-CD2 ADC(anti-CD2 ADC)"는 상기 항체가 항-CD2 항체인 ADC를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "항-CD5 항체(anti-CD5 항체)" 또는 "CD5에 결합하는 항체(an 항체 that binds to CD5)"는 항체가 CD5를 표적화하는데 진단제 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 CD5(예: 인간 CD5)에 결합할 수 있는 항체를 의미한다. "항-CD5 ADC(anti-CD5 ADC)"는 상기 항체가 항-CD5항체인 ADC를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "2중 특이 항체(bispecific antibody)"는 예를 들어, 모노클로날, 종종 적어도 2개의 상이한 항원에 결합할 수 있는 인간 항체 또는 인간화 항체를 의미한다. 예를 들어, 결합 특이성 중 하나는 조혈 줄기 세포 표면 항원인 CD117(예: GNNK+ CD117)로 향할 수 있고, 다른 하나는 상이한 조혈 줄기 세포 표면 항원 또는 다른 세포 표면 단백질에 특이적으로 결합할 수 있다 (특히, 예를들면 세포 성장을 강화하는 신호 전달 경로에 관여하는 수용체 또는 수용체 서브유닛).
본원에 사용된 용어 "상보성 결정 영역(complementarity determining region; CDR)"은 항체의 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 모두에서 발견되는 초가변 영역(hypervariable region)을 의미한다. 가변 도메인에서 보다 많이 보존된 부분을 프레임워크 영역(framework regions; FR)이라고 한다. 항체의 초가변 영역을 묘사하는 아미노산의 위치는 문맥 및 당업계에 공지된 다양한 정의에 따라 변할 수 있다. 이러한 위치들은 일단의 기준에 따라 초가변 영역 내에 있는 것으로 간주되는 반면 다른 일단의 기준에 따라 초가변 영역 외부에 있는 것으로 간주될 수도 있으므로, 가변 도메인 내의 일부 위치는 하이브리드 초가변 위치로 볼 수 있다. 이러한 위치 중 하나 이상은 확장된 초가변 영역에서도 발견할 수 있다. 본원에 기재된 항체는 이러한 하이브리드 초가변 위치에 변형을 포함할 수 있다. 천연 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각 3개의 CDR에 의해 연결된 β-시트 구성을 주로 채택하는 4개의 프레임워크 영역을 포함하며, 이들 CDR은 β-시트 구조를 연결하는 루프를 형성하고, 일부 경우에는 β-시트 구조의 일부를 형성한다. 각 사슬의 CDR은 상기 프레임워크(FR)에 의해 FR1-CDR1-FR2-CDR2FR3-CDR3-FR4 의 순서로 함께 근접 위치해 있으며, 다른 항체 사슬의 CDR과 결합하여 항체의 표적 결합 부위 형성에 기여한다 (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institute of Health, Bethesda, MD., 1987 참조). 특정 실시예에서, 달리 명시되지 않는 한, 면역글로불린 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat 등의 면역글로불린 아미노산 잔기 넘버링 시스템에 따라 수행된다 (IMGT 및 Chothia를 포함하는 임의의 항체 번호 넘버링 시스템을 사용할 수 있으나 이에 제한되지 않음).
본원에 사용된 용어 "컨디션(condition)" 및 "컨디셔닝(conditioning)"은 조혈모세포를 포함하는 이식(transplant)(예: 조혈모세포를 포함하는 이식)을 받기 위해 준비되는 과정을 의미한다. 이러한 과정은 조혈 줄기 세포 이식의 생착(engraftment)(예: 컨디셔닝 과정 및 후속되는 조혈 줄기 세포 이식 이후 환자로부터 분리된 혈액 샘플 내 생존 가능한 조혈 줄기 세포의 양이 지속적으로 증가함을 근거로 추론됨)을 촉진한다. 본원에 기재된 방법에 따르면, CD117(예: GNNK+ CD117)와 같은 조혈모세포에 의해 발현되는 항원에 결합할 수 있는 ADC를 환자에게 투여함으로써, 상기 환자는 조혈 줄기 세포 이식 요법에 대해 컨디셔닝될 수 있다. 예를 들어 내인성 조혈 줄기 세포를 선택적으로 고갈시켜 외인성(exogenous) 조혈세포에 의해 채워진 공간(vacancy)을 생성한 후, 조혈 줄기 세포 이식 요법이 필요한 환자에게 HSC 항원에 결합할 수 있는 ADC를 투여하면, 조혈 줄기 세포 이식편(hematopoietic stem cell graft)의 생착을 촉진할 수 있다
본원에 사용된 용어 "결합체(conjugate)"는 한 분자의 반응성 작용기(예: 항체 또는 항원 결합 단편)가 다른 분자의 적절한 반응성 작용기(예: 본원에 기재된 사이토톡신(cytotoxin))와 화학결합하여 형성된 화합물을 말한다. 결합체는 서로 결합된 두 분자 사이에 링커를 포함할 수 있다. 결합체의 형성에 사용될 수 있는 링커의 예로서, 펩타이드-포함 링커(예: 자연 발생 또는 비자연 발생 아미노산(예: D-아미노산)을 포함함)를 들 수 있다. 링커는 본원에 기재되고 당업계에 공지된 다양한 전략을 사용하여 제조할 수 있다. 내부의 반응성 성분에 따라 링커는 예를 들어 효소 가수분해, 광분해, 산성 조건에서의 가수분해, 염기성 조건에서의 가수분해, 산화, 디설파이드 환원, 친핵성 절단(nucleophilic cleavage) 또는 유기금속 절단(nucleophilic cleavage)에 의해 절단될 수 있다(예: Leriche et al., Bioorg. Med. Chem., 20:571-582, 2012 참조). 특히, 상기 용어 "결합체(conjugate)"(화합물을 언급 시)는 또한 본원에서 "약물 결합체(drug conjugate)", "항체 약물 결합체(항체 drug conjugate)" 또는 "ADC"와 상호교환가능한 것으로 의미된다.
본원에 사용된 용어 "커플링 반응(coupling reaction)"은 상호 반응에 적합한 2개 이상의 치환기가 각 치환기에 결합된 분자 단편들을 연결(예: 공유적으로(covalently))하는 화학적 모이어티를 형성하기 위하여 반응하는 화학반응을 말한다. 커플링 반응의 예로서, 세포 독소(예: 당업계에 공지된 세포 독소 또는 본원에 기재된 세포 독소)인 단편에 결합된 반응성 치환기가 항체 또는 이의 항원 결합 단편(예: 당업계에 공지된 CD117(예: GNNK+ CD117) 또는 본원에 기재된 CD117와 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 특정 항-CD117 항체)과 반응하는 것을 포함할 수 있다. 적절한 반응성 치환기의 예로서 친핵체/친전자체 쌍(nucleophile/electrophile pair) (예: 티올/할로알킬 쌍, 아민/카르보닐 쌍, 또는 티올/α,β-불포화 카르보닐 쌍 등), 디엔/친디엔체 쌍(diene/dienophile pair)(예: 특히 아지드/알킨 쌍(azide/alkyne pair)) 등을 포함한다. 커플링 반응은 티올 알킬화, 히드록실 알킬화, 아민 알킬화, 아민 축합, 아미드화, 에스테르화, 디설파이드 형성, 고리화 첨가(고리화 첨가) (예: 특히 [4+2] Diels-Alder 고리화 첨가, [3+2] Huisgen 고리화 첨가), 친핵성 방향족 치환(nucleophilic aromatic substitution), 친전자성 방향족 치환(electrophilic aromatic substitution) 및 기타 당업계에 공지되거나 본원에 기재된 기타 반응성 양식(reactive modalities)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "경쟁력 있는 재증식 단위(competitive repopulating unit; CRU)"은 생체 내 이식 후 검출될 수 있는 장기 생착 줄기세포(long-term engrafting stem cells)의 측정 단위를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "공여자(donor)"는 세포 또는 이의 자손을 수혜자(recipient)에게 투여하기 전에 하나 이상의 세포가 분리된 인간 또는 동물을 의미한다. 상기 하나 이상의 세포는 예를 들어 조혈 줄기 세포의 군집일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "디아바디(diabody)"는 2개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 2가 항체를 의미하는 것으로서, 여기서 각 폴리펩타이드 사슬은, 동일 펩타이드 사슬에서 VH 및 VL 도메인의 분자 내 결합을 허용하기에 너무 짧은 링커(예: 5개의 아미노산으로 구성된 링커)로 연결된 VH 및 VL 도메인을 포함한다. 상기 배치(configuration)는 동종이량체 구조(homodimeric structure)를 형성하기 위해 각 도메인이 다른 폴리펩타이드 사슬의 상보적 도메인과 쌍을 이루도록 한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "트리아바디(triabody)"는 3개의 펩타이드 사슬을 포함하는 3가 항체를 말하며, 각각의 사슬은 동일 펩타이드 사슬에서 VH 및 VL 도메인의 분자 내 결합을 허용하기에 너무 짧은 링커 매우 짧은 링커(예: 1 내지2개의 아미노산으로 구성된 링커)로 연결된 하나의 VH 도메인과 하나의 VL 도메인을 포함한다. 이들의 고유 구조로 폴딩(folding)하기 위해 이러한 방식으로 구성된 펩타이드는 일반적으로 이웃 펩타이드 사슬의 VH 및 VL 도메인을 서로 공간적으로 근접하여 위치시키기 위해 삼량체화(trimerize)한다 (예: Holliger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-48, 1993 참조).
본원에 사용된 용어 "약물 항체 비(drug-to-antibody ratio)"또는 "DAR"은 결합체의 항체에 부착된 아마톡신과 같은 약물의 수를 의미한다. 항체의 연결 부위의 갯수에 따라 더 높은 부하(load)도 가능하지만, ADC의 DAR은 1 내지 8 일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 결합체는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 DAR을 갖는다.
본원에 사용된 용어 "내인성(endogenous)"은 분자, 세포, 조직 또는 장기와 같은 인간 환자와 같은 특정 유기체에서 자연적으로 발견되는 물질(예: 조혈 줄기 세포 또는 조혈 계통의 세포(예: 거핵구(megakaryocyte), 혈소판(thrombocyte), 혈소판(platelet), 적혈구(erythrocyte), 비만 세포 (mast cell), 골수아세포(myeloblast), 호염기구(basophil), 호중구(neutrophil), 호산구(eosinophil), 미세교세포(microglial cell), 과립구(granulocyte), 단핵구(monocyte), 파골세포(osteoclast), 항원 제시 세포(antigen-presenting cell), 대식세포(macrophage), 수지상 세포(dendritic cell), 자연 살해 세포(natural killer cell), T-림프구(T-lymphocyte) 또는 B-림프구(B-lymphocyte))를 설명한다.
본원에 사용된 용어 "생착능(engraftment potential)"은 조혈 줄기 및 전구 세포들이 자연적으로 순환하는지 또는 이식에 의해 제공되는지 여부와 같이, 조직을 재증식(repopulate)하는 조혈 줄기 및 전구 세포의 능력을 나타내는 데 사용된다. 상기 용어는 관심 조직 내에서 세포의 조직 귀소(tissue homing) 및 세포의 집락화(colonization)와 같이 생착을 둘러싸거나 생착에 이르게 하는 모든 사건을 포함한다. 생착 효율 또는 생착 속도는 당업자에게 알려진 임상적으로 허용되는 임의의 매개변수를 사용하여 평가 또는 정량화할 수 있으며, 이의 예로서, 재증식 단위(competitive repopulating units; CRUs)의 평가; 줄기 세포가 귀속(homing), 집락화 또는 이식된 조직(들)에서 마커의 통합 또는 발현; 또는 질병 진행(disease progression), 조혈 줄기 및 전구 세포의 생존, 또는 수혜자(recipient)의 생존을 통한 대상체(subject)의 진행(progress) 평가를 포함한다. 생착은 이식 이후 기간(post-transplant period) 동안 말초 혈액의 백혈구 수를 측정하여 결정할 수도 있다. 생착은 골수 흡인(bone marrow aspirate) 샘플에서 공여자 세포에 의한 골수 세포의 회복을 측정하여 평가할 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "외인성(exogenous)"은 분자, 세포, 조직 또는 장기와 같은 인간 환자와 같은 특정 유기체에서 자연적으로 발견되는 물질(예: 조혈 줄기 세포 또는 조혈 계통의 세포(예: 거핵구(megakaryocyte), 혈소판(thrombocyte), 혈소판(platelet), 적혈구(erythrocyte), 비만 세포 (mast cell), 골수아세포(myeloblast), 호염기구(basophil), 호중구(neutrophil), 호산구(eosinophil), 미세교세포(microglial cell), 과립구(granulocyte), 단핵구(monocyte), 파골세포(osteoclast), 항원 제시 세포(antigen-presenting cell), 대식세포(macrophage), 수지상 세포(dendritic cell), 자연 살해 세포(natural killer cell), T-림프구(T-lymphocyte) 또는 B-림프구(B-lymphocyte))를 설명한다. 외인성 물질은 외부 공급원으로부터 유기체 또는 이로부터 추출된 배양물에 제공되는 물질을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "Fc", "Fc 영역(Fc region)" 및 "Fc 도메인(Fc domain)"은 IgG 분자의 파파인 소화에 의해 수득된 결정화가능한 단편과 상관되는 IgG 항체의 부분을 의미한다. 상기 Fc 영역은 디설파이드 결합으로 연결된 IgG 분자의 2 개 중쇄의 C 말단 절반을 포함한다. 상기 Fc 영역은 항원 결합 활성은 없지만 탄수화물 모이어티와, FcRn 수용체를 포함한 보체 및 Fc 수용체에 대한 결합 부위를 포함한다. 상기 Fc 영역은 두 번째 불변 도메인 CH2(예: IgG1의 EU 위치 231-340에 있는 잔기들)와 세 번째 불변 도메인 CH3(예: 인간 IgG1의 EU 위치 341-447에 있는 잔기들)을 포함한다. 본원에 사용된 상기 Fc 영역은 "하부 힌지 영역(lower hinge region)"(예: IgG1의 EU 위치 233-239에 있는 잔기들)을 포함한다. Fc는 분리된 상기 영역, 또는 항체, 항체 단편 또는 Fc 융합 단백질의 맥락에서 상기 영역을 의미할 수 있다. 다형성(polymorphisms)은 EU 위치 270, 272, 312, 315, 356 및 358을 포함하지만 이에 제한되지 않는 Fc 도메인의 여러 위치에서 관찰되어왔으며, 따라서 본원에 제시된 서열들과 당업계에 공지된 서열들 사이에 약간의 차이가 존재할 수 있다. 따라서, "야생형 IgG Fc 도메인(wild type IgG Fc domain)" 또는 "WT IgG Fc 도메인"은 임의의 자연 발생 IgG Fc 영역(즉, 임의의 대립유전자(allele))을 의미한다. 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 중쇄 서열은 다수의 서열 데이터베이스에서 찾을 수 있다 (예: 수탁 번호 P01857(IGHG1_HUMAN), P01859 (IGHG2_HUMAN), P01860 (IGHG3_HUMAN) 및 P01861 (IGHG1_HUMAN) 하의 Uniprot 데이터베이스(www.uniprot.org)에서 각각). "WT" Fc 영역의 예는 서열번호 122(Fc 영역을 포함하는 중쇄 불변 영역을 제공함)에 제공되어 있다.
본원에 사용된 용어 "변형된 Fc 영역(modified Fc region)" 및 "변이된 Fc 영역(variant Fc region)"은 Fc 영역 내의 임의의 위치에 도입된 하나 이상의 아미노산 치환, 결실, 삽입 또는 변형을 포함하는 IgG Fc 도메인을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "전장 항체(full length antibody)" 및 "온전한 항체(intact antibody)"는 본원에서 실질적으로 온전한 형태의 항체를 의미하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 본원에 정의된 항체 단편을 의미하지 않는다. 일 실시예에서, 본원에 기재된 ADC는 온전한 항체를 포함한다. 따라서, IgG 항체의 경우, 온전한 항체는 각각 가변 영역, 불변 영역 및 Fc 영역을 포함하는 2개의 중쇄, 및 각각 가변 영역 및 불변 영역을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다. 보다 구체적으로, 온전한 IgG는 각각 경쇄 가변 영역(VL) 및 경쇄 불변 영역(CL)을 포함하는 2개의 경쇄를 포함하고, 중쇄 가변 영역(VH) 및 3개의 중쇄 불변 영역(CH1, CH2 및 CH3)을 각각 포함하는 2개의 중쇄를 포함한다. CH2 및 CH3은 중쇄의 Fc 영역을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "프레임워크 영역(framework region)" 및 "FW 영역(FW region)"은 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 CDR에 인접한 아미노산 잔기를 포함한다. FW 영역 잔기는 특히, 예를 들어, 인간 항체, 인간화 항체, 모노클로날 항체, 항체 단편, Fab 단편, 단일 사슬 항체 단편, scFv 단편, 항체 도메인, 및 이중특이적(bispecific) 항체에 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조혈모세포(hematopoietic stem cells; HSCs)"는 자가 재생 능력이 있고 하기 세포들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 계통을 포함하는 성숙한 혈액 세포로 분화할 수 있는 미성숙 혈액 세포를 의미한다: 과립구(granulocytes) (예: 전골수구(promyelocytes), 호중구(neutrophils), 호산구(eosinophils), 호염기구(basophils)), 적혈구(erythrocytes)(예: 망상적혈구(reticulocytes), 적혈구(erythrocytes)), 혈소판(thrombocytes)(예: 거핵모세포(megakaryoblasts), 혈소판 생성 거핵구(platelet producing megakaryocytes), 혈소판(platelets)), 단핵구(monocytes)(단핵구(monocytes), 거핵세포(macrophages), 수지상 세포(dendritic cells), 미세교세포(microglia), 파골세포(osteoclasts) 및 림프구(lymphocytes)(예: NK 세포, B 세포 및 T 세포). 이들 세포는 CD34+ 세포를 포함할 수 있다. CD34+ 세포는 CD34 세포 표면 마커를 발현하는 미성숙 세포이다. 인간에서 CD34+ 세포는 상기에서 정의한 줄기 세포 특성을 가진 세포의 하위 군집을 포함하는 것으로 여겨지는 반면, 마우스에서 HSCs는 CD34-이다. 또한, HSC는 장기 재증식(long term repopulating) HSC(LT-HSC) 및 단기 재증식(short term repopulating) HSC(ST-HSC)를 나타낸다. LT-HSCs 및 ST-HSCs는 기능적 잠재력과 세포 표면 마커 발현을 토대로 분화된다. 예를 들어, 인간 HSC는 CD34+, CD38-, CD45RA-, CD90+, CD49F+ 및 lin-이다(CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD10, CD11B, CD19, CD20, CD56, CD235A를 포함한 성숙한 계통 마커(lineage markers)에 대해 음성). 마우스에서 골수 LT-HSC는 CD34-, SCA-1+, C-kit+, CD135-, Slamfl/CD150+, CD48-, and lin- (Ter119, CD11b, Gr1, CD3, CD4, CD8, B220, IL7ra를 포함한 성숙한 계통 마커(lineage markers)에 대해 음성)인 반면, ST-HSCs 는 CD34+, SCA-1+, C-kit+, CD135-, Slamfl/CD150+ 및 lin- 이다(Ter119, CD11b, Gr1, CD3, CD4, CD8, B220, IL7ra를 포함한 성숙한 계통 마커(lineage markers)에 대해 음성). 또한, ST-HSC는 항상성 조건 하에서 LT-HSC보다 덜 정지성이고(less more quiescent) 보다 증식적(proliferative)이다. 그러나, LT-HSC는 자가 재생 가능성이 더 큰 반면(즉, 성년기 내내 생존하며 연속적인 수혜자(successive recipients)를 통해 연속적으로 이식(serially transplanted)될 수 있음), ST-HSC는 자가 재생이 제한적이다(즉, 제한된 기간 동안만 생존하고 연속 이식(serial transplantation) 가능성이 없음). 이들 HSC 중 임의의 것을 본원에 기재된 방법에 사용할 수 있다. ST-HSC는 증식성이 높아 분화된 자손을 보다 빨리 생성할 수 있기 때문에어서 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "조혈모세포의 기능 잠재력(hematopoietic stem cell functional potential)"는 하기를 포함하는 조혈 줄기 세포의 기능적 특성을 의미한다: 1) 멀티 잠재력(multi-potency)(따라서, 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 여러 다른 혈통으로 분화 가능): 과립구(granulocytes) (예: 전골수구(promyelocytes), 호중구(neutrophils), 호산구(eosinophils), 호염기구(basophils)), 적혈구(erythrocytes)(예: 망상적혈구(reticulocytes), 적혈구(erythrocytes)), 혈소판(thrombocytes)(예: 거핵모세포(megakaryoblasts), 혈소판 생성 거핵구(platelet producing megakaryocytes), 혈소판(platelets)), 단핵구(monocytes)(단핵구(monocytes), 거핵세포(macrophages), 수지상 세포(dendritic cells), 미세교세포(microglia), 파골세포(osteoclasts) 및 림프구(lymphocytes)(예: NK 세포, B 세포 및 T 세포); 2) 자가 재생(모세포와 동등한 잠재력을 갖는 딸 세포를 생성하는 조혈 줄기 세포의 능력을 의미하며, 나아가 이러한 능력은 개체의 일생 동안 지치지 않고 반복적으로 발생할 수 있음); 및 3) 조혈 줄기 세포 또는 이의 자손이 이식 수혜자에게 재도입되어 조혈 줄기 세포 틈새(niche)로 복귀하여(homing) 생산적이고 지속적인 조혈(hematopoiesis)을 재건하는 능력.
본원에 사용된 용어 "인간 항체(human antibody)"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기를 포함할 수 있다 (예: 시험관 내에서 또는 유전자 재배열 동안 또는 생체 내에서 체세포 돌연변이에 의해 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이 유발에 의해 도입된 돌연변이). 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체(human 항체)"는 마우스와 같은 다른 포유동물 종의 생식선에서 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 이식된 항체를 포함하는 것을 의도하는 것은 아니다. 인간 항체는 인간 세포에서(예를 들어, 재조합 발현에 의해) 또는 기능적으로 재배열된 인간 면역글로불린(예: 중쇄 및/또는 경쇄) 유전자를 발현할 수 있는 비인간 동물 또는 원핵 세포 또는 진핵 세포에 의해 생성될 수 있다. 인간 항체가 단일 사슬 항체인 경우, 천연 인간 항체에서 발견되지 않는 링커 펩타이드를 포함할 수 있다. 예를 들어, Fv는 중쇄의 가변 영역과 경쇄의 가변 영역을 연결하는 2개 내지 약 8개의 글리신 또는 기타 아미노산 잔기와 같은 링커 펩타이드를 포함할 수 있다. 이러한 링커 펩타이드는 인간 기원의 것으로 간주된다. 인간 항체는 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된 항체 라이브러리를 사용하는 파지 디스플레이 방법을 비롯한 당업계에 공지된 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 인간 항체는, 기능적 내인성 면역글로불린을 발현할 수 없으나 인간 면역글로불린 유전자를 발현할 수 있는 형질전환 마우스를 사용하여 생산할 수도 있다 (예: PCT 국제 특허 출원 공개 WO 1998/24893; WO 1992/01047; WO 1996/34096; WO 1996/33735; 미국 특허 제5,413,923 호; 제5,625,126호; 제5,633,425호; 제5,569,825호; 제5,661,016호; 제5,545,806호; 제5,814,318호; 제5,885,793호; 제5,916,771호; 및 제 5,939,598 호 참조).
용어 "인간화(humanized)" 항체는 비인간 면역글로불린에서 유래한 최소한의 서열을 포함하는 항체를 의미한다. 따라서, 비인간(예: 쥐) 항체의 "인간화" 형태는 상기 비인간 항체에서 유래된 최소 서열을 포함하는 키메라 항체이다. FW 영역의 전부 또는 실질적인 전부는 또한 인간 면역글로불린 서열의 것일 수 있다. 상기 인간화 항체는 또한 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부, 전형적으로 인간 면역글로불린 공통 서열(consensus sequence)의 부분을 포함할 수 있다. 항체 인간화 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예들 들면, Riechmann et al., Nature 332:323-7, 1988; U.S. Patent Nos: 5,530,101; 5,585,089; 5,693,761; 5,693,762; 및 6,180,370에 개시되어 있다.
본원에 사용된 용어 "항체-유사 단백질(항체-like protein)"은 표적 분자에 특이적으로 결합하도록 조작된(예: Ig 루프의 돌연변이 유발에 의한 것) 단백질을 의미한다. 전형적으로, 이러한 항체-유사 단백질은 단백질 스캐폴드의 양 말단에 부착된 적어도 하나의 가변 펩타이드 루프를 포함한다. 상기 이중 구조적 제약은 항체-유사 단백질의 결합 친화도를 항체와 유사한 수준으로 크게 증가시킨다. 가변 펩타이드 루프의 길이는 전형적으로 10 내지 20개의 아미노산으로 구성된다. 상기 스캐폴드 단백질은 용해도 특성이 좋은 모든 단백질일 수 있다. 바람직하게는, 상기 스캐폴드 단백질은 작은 구형 단백질이다. 항체-유사 단백질에는 아피바디(affibodies), 안티칼린(anticalins) 및 설계된 안키린 반복 단백질(ankyrin repeat proteins)이 포함되지만 이에 제한되지 않는다 (Binz et al., 2005). 항체-유사 단백질은 돌연변이체의 대형 라이브러리에서 유래될 수 있으며 (예: 대형 파지 디스플레이 라이브러리에서 패닝함으로써), 일반 항체와 유사하게 분리할 수 있다. 또한, 항체-유사 결합 단백질은 구형 단백질에서 표면-노출된 잔기의 조합 돌연변이 유발(combinatorial mutagenesis)에 의해 수득할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "Fab"는 항체의 각 중쇄 및 경쇄로부터의 하나의 불변 도메인 및 하나의 가변 도메인으로 구성된 항원 결합 영역을 포함하는 IgG 단편에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "F(ab)2"는 2개의 Fab 단편이 디설파이드 결합에 의해 서로 연결된 IgG 단편에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "scFv"는 일반적으로 세린(S) 및/또는 글리신(G) 잔기를 포함하는 짧은 링커로 함께 연결된, 면역글로불린의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 융합인, 단일-사슬 가변 단편에 관한 것이다. 상기 키메라 분자는 불변 영역의 제거와 링커 펩타이드의 도입에도 불구하고 원래 면역글로불린의 특이성을 유지한다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 암 치료 용도로 기재된 상기 결합체 또는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 B 림프구- 관련 악성 종양 또는 B 세포-매개 자가면역 질환, 특히 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 여포성 림프종(follicular lymphoma), 미만성 거대 B 세포 비호지킨 림프종(diffuse large B cell non-Hodgkin's lymphoma), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukaemia), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 다발혈관염을 동반한 육아종증(granulomatosis with polyangiitis) 및 현미경적 다발혈관염(microscopic polyangiitis) 및 심상성천포창(pemphigus vulgaris)의 치료 용도로 기재된 상기 결합체 또는 약학 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 조혈핵 세포의 이식을 "필요로 하는(in need of)" 환자에는 줄기 세포 장애, 자가면역 질환, 암, 또는 본원에 기재된 기타 병리를 갖는 환자뿐 아니라, 하나 이상의 혈액 세포 유형에서 결함(defect) 또는 결핍(deficiency)을 나타내는 환자도 포함된다. 조혈모 줄기 세포는 일반적으로 하기를 포함한다: 1) 멀티 잠재력(multi-potency)(따라서, 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 여러 다른 혈통으로 분화 가능): 과립구(granulocytes) (예: 전골수구(promyelocytes), 호중구(neutrophils), 호산구(eosinophils), 호염기구(basophils)), 적혈구(erythrocytes)(예: 망상적혈구(reticulocytes), 적혈구(erythrocytes)), 혈소판(thrombocytes)(예: 거핵모세포(megakaryoblasts), 혈소판 생성 거핵구(platelet producing megakaryocytes), 혈소판(platelets)), 단핵구(monocytes)(단핵구(monocytes), 거핵세포(macrophages), 수지상 세포(dendritic cells), 미세교세포(microglia), 파골세포(osteoclasts) 및 림프구(lymphocytes)(예: NK 세포, B 세포 및 T 세포); 2) 자가 재생(따라서, 모세포와 동등한 잠재력을 갖는 딸 세포를 생성할 수 있음); 및 3) 이식 수혜자에게 재도입되어, 조혈 줄기 세포 틈새(niche)로 복귀하여(homing) 생산적이고 지속적인 조혈(hematopoiesis)을 재건하는 능력. 따라서, 조혈 줄기 세포는 결함이 있거나 결핍된 세포 집단을 생체 내에서 재구성(re-constitute)하기 위해 조혈 계통의 하나 이상의 세포 유형에 결함이 있거나 결핍된 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 환자는 암 투병 중에 있을 수 있고, 결핍은 암 세포 집단을 선택적으로 또는 비특이적으로 고갈시키는 화학요법제 또는 기타 약제의 투여에 의해 야기될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 상기 환자는 겸상적혈구빈혈(sickle cell anemia), 지중해빈혈(thalassemia), 판코니빈혈(Fanconi anemia), 재생불량빈혈(aplastic anemia) 및 비스코트-알드리치 증후군(Wiskott-Aldrich syndrome)과 같은 이상혈색소증(hemoglobinopathy)(예: 비악성 혈색소병증(non-malignant hemoglobinopathy))을 앓고 있을 수 있다. 상기 대상체는 아데노신 디아미나제 중증 복합 면역결핍증(adenosine deaminase severe combined immunodeficiency; ADA SCID), HIV/AIDS, 이염색 백색질 장애(metachromatic leukodystrophy), 다이아몬드-블랙판 빈혈(Diamond-Blackfan anemia) 및 슈바크만-다이아몬드 증후군(Schwachman-Diamond syndrome)을 앓고 있는 것일 수 있다. 상기 대상체는 유전성 혈액 장애(inherited blood disorder)(예: 겸상 적혈구 빈혈) 또는 자가면역 장애를 갖고 있거나 영향을 받을 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 상기 대상체는 신경모세포종(neuroblastoma) 또는 혈액암(hematologic cancer)과 같은 악성 종양을 갖거나 이에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 상기 대상체는 백혈병, 림프종 또는 골수종을 갖고 있을 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 대상체는 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 급성 림프성 백혈병(acute lymphoid leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphoid leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 또는 비호지킨 림프종(nonHodgkin's lymphoma)을 갖고 있을 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 대상체는 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome)을 갖는다. 일부 실시예에서, 상기 대상체는 본원에 기재된 경피증(scleroderma), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease), 제1형 당뇨병(Type 1 diabetes) 또는 다른 자가면역 병리(autoimmune pathology)와 같은 자가면역 질환을 갖는다. 일부 실시예에서, 상기 대상체는 키메라 항원 수용체 T-세포(chimeric antigen receptor T-cell; CART) 요법을 필요로 한다. 일부 실시예에서, 상기 대상체는 대사 저장 장애(metabolic storage disorder)가 있거나 또는 이에 의해 영향을 받는다. 상기 대상체는 글리코겐 저장 질환(glycogen storage diseases), 점액다당류(mucopolysaccharidoses), 고셔병(Gaucher's disease), 헐러스병(Hurlers disease), 스핑고리피도스(sphingolipidoses), 이염색 백색질 장애(metachromatic leukodystrophy), 또는 중증 복합 면역결핍증(severe combined immunodeficiency), 비스코트-알드리치 증후군(Wiskott-Aldrich syndrome), 고 면역 글로불린 M 증후군(hyper immunoglobulin M (IgM) syndrome), 체디악-히가시병(Chediak-Higashi disease), 유전성 림프조직구증가증(hereditary lymphohistiocytosis), 골화석증(osteopetrosis), 골형성부전증(osteogenesis imperfecta), 저장질환(storage diseases), 주요 지중해빈혈(thalassemia major), 겸상적혈구빈혈(sickle cell disease), 전신경화증(systemic sclerosis), 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus), 다발성경화증(multiple sclerosis), 소아류마티스관절염(juvenile rheumatoid arthritis) 및 그 개시 내용이 조혈 줄기 세포 이식 요법의 투여에 의해 치료될 수 있는 병리에 관한 것으로서 그 전체가 참조에 의해 본원에 포함된 "Bone Marrow Transplantation for Non-Malignant Disease" (ASH Education Book, 1:319-338 (2000))에 기재된 장애들을 포함하는 임의의 기타 질병 또는 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 대사 장애를 겪거나 이에 의해 영향을 받을 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 조혈 줄기 세포 이식을 "필요로 하는" 환자는 상기 병리 중 하나를 앓고 있거나 앓고 있지 않을 수 있지만, 그럼에도 불구하고 조혈 계통 내에서 하나 이상의 내인성 세포 유형(예: 거핵구(megakaryocytes), 혈소판(thrombocytes), 혈소판(platelets), 적혈구(erythrocytes), 비만 세포 (mast cells), 골수아세포(myeloblasts), 호염기구(basophils), 호중구(neutrophils), 호산구(eosinophils), 미세교세포(microglial cells), 과립구(granulocytes), 단핵구(monocytes), 파골세포(osteoclasts), 항원 제시 세포(antigen-presenting cells), 대식세포(macrophages), 수지상 세포(dendritic cells), 자연 살해 세포(natural killer cells), T-림프구(T-lymphocytes) 및 B-림프구(B-lymphocytes)))의 감소된 수준(예: 건강한 대상체와 비교 시)을 나타내는 환자일 수 있다. 당업자는 상기 세포 유형 또는 다른 혈액 세포 유형 중 하나 이상의 수준이 건강한 대상체에 비해 감소되었는지 여부를, 예를 들어, 당업계에 공지된 다른 절차 중에서 유세포 분석 및 형광 활성화 세포 분류(fluorescence activated cell sorting; FACS) 방법에 의해 쉽게 결정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "중성 항체(neutral antibody)"는 유의하게 특정되거나 또는 한정된(specified) 표적(예: CD117)의 리간드에 대한 수용체의 결합 또는 기질과 효소의 상호작용을 포함하는 활동을 중화, 차단, 억제, 폐지(abrogating), 감소 또는 방해할 수 없는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 의미한다. 일 실시예에서, 중성 항-CD117 항체 또는 이의 단편은 SCF-의존성 세포 증식을 실질적으로 억제하지 않고 CD117에 대한 SCF의 결합을 교차 차단(cross block)하지 않는 항-30 CD117 항체이다. 중성 항체의 일 예로서 Ab67(또는 Ab67의 결합 영역을 갖는 항체)를 들 수 있다. 반면에, 용어 "길항제(antagonist)"는 항-CD117 항체는 SCF 의존적 증식을 억제하고 SCF가 CD117에 결합하는 것을 교차 차단할 수 있다. 길항제 항체의 일 예로서 Ab55(또는 Ab55의 결합 영역을 갖는 항체)를 들 수 있다.
본원에 사용된 용어 "수혜자(recipient)"는 조혈 줄기 세포 집단을 포함하는 이식과 같은 이식을 제공받는 환자를 의미한다. 상기 수혜자에게 투여되는 이식된 세포는, 예를 들어, 자가(autologous), 동계(syngeneic) 또는 동종이계(allogeneic) 세포일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "샘플(sample)"은 대상체롤부터 수득한 검체(예: 혈액, 혈액 성분(예: 혈청 또는 혈장), 소변, 타액, 양수, 뇌척수액, 조직(예: 태반 또는 진피), 췌장액, 융모막 융모 샘플(chorionic villus sample) 및 세포)를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "scFv"는 항체로부터 유래된 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인이 연결되어 하나의 사슬을 형성한 단일쇄 Fv 항체를 의미한다. scFv 단편은 링커에 의해 분리된 항체 경쇄의 가변 영역(VL) (예: CDR-L1, CDR-L2 및/또는 CDR-L3) 및 항체 중쇄의 가변 영역(VH) (예: CDR-H1, CDR-H2 및/또는 CDR-H3)을 포함하는 단일 폴리펩타이드 사슬을 포함한다. scFv 단편의 VL 및 VH 영역을 연결하는 링커는 단백질 생성 아미노산(proteinogenic amino acids)으로 구성된 펩타이드 링커일 수 있다. 대안적 링커를 하기와 같이 사용할 수 있다: 단백질 분해에 대한 scFv 단편의 저항성을 증가시키기 위한 링커(예: D-아미노산을 포함하는 링커); scFv 단편의 용해도를 향상시키기 위한 링커(예: 폴리에틸렌 글리콜-포함 링커 또는 반복 글리신 및 세린 잔기를 함유하는 폴리펩타이드와 같은 친수성 링커); 분자의 생물물리학적 안정성을 향상시키기 위한 링커(예: 분자 내 또는 분자 사이의 디설파이드 결합을 형성하는 시스테인 잔기를 포함하는 링커); 또는 scFv 단편의 면역원성을 약화시키기 위한 링커(예: 글리코실화 부위를 포함하는 링커). 또한 당업자는 본원에 기재된 scFv 분자의 가변 영역이 이들이 유래된 항체 분자의 아미노산 서열이 다양하도록 변형될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 상응하는 항체에 의해 인식되는 항원에 결합하는 scFv의 능력을 보존하거나 향상시키기 위하여, 아미노산 잔기에서 보존적 치환 또는 변화를 유도하는 뉴클레오티드 또는 아미노산 치환(예: CDR 및/또는 프레임워크 잔기)이 이루어질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "특이적 결합(specific binding)" 또는 "특이적으로 결합(specifically binding)"은 일반적으로 단백질이 아닌 특정 단백질 구조(에피토프)를 인식하고 결합하는 항체의 능력을 의미한다. 항체가 에피토프 "A"에 특이적인 경우, 표지된(labeled) "A"와 항체를 포함하는 반응에서 에피토프 A(또는 유리된(free), 표지되지 않은(unlabeled) A)를 포함하는 분자의 존재는 항체에 결합된 표지된 A의 양을 감소시킨다. 예를 들어, 표지된 항체는, 해당 비표지 항체에 의해 표적과 경쟁할(compete away) 수 있는 경우 상기 항체는 표적에 "특이적으로 결합"한다. 일 실시예에서, 항체가 적어도 약 10-4 M, 10-5 M, 10-6 M, 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M 또는 그 미만(적은 것은 10-12 보다 작은 숫자를 의미함, 예를 들어 10-13)의 표적에 대한 KD를 갖는 경우, 상기 항체는 표적(예: CD117, CD45, CD2, CD5, CD137, CD134, 또는 CD252)에 특이적으로 결합한다. 일 실시예에서, 본원에 사용된 용어 "CD117에 대한 특이적 결합(specific binding to CD117)" 또는"CD117에 특이적으로 결합(specifically binds to CD117)"은 항체 또는 CD117에 결합하고 표면 플라즈몬 공명(surface plasmon resonance)에 의해 결정된 1.0 × 10-7 M 이하의 해리 상수(KD)를 갖는 항체를 의미한다. 일 실시예에서, KD (M)는 표준 생물층 간섭계(standard bio-layer interferometery; BLI)에 따라 결정된다. 일 실시예에서, Koff (1/s)는 표준 생물층 간섭계(standard bio-layer interferometery; BLI)에 따라 결정된다. 그러나, 항체는 서열 상 관련된 2개 이상의 항원에 특이적으로 결합할 수 있음을 이해하여야 한다. 예를 들어, 일 실시예에서, 항체는 CD117, CD45, CD2, CD5, CD137, CD134 또는 CD252의 인간 및 비인간(예: 마우스 또는 비인간 영장류) 이종상동체(orthologs) 모두에 특이적으로 결합할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체(subject)" 또는"환자(patient)"는 본원에 기재된 바와 같은 특정 질병 또는 상태에 대한 치료를 받는 유기체(예: 인간)를 의미한다. 예를 들어, 인간 환자와 같은 환자는 외인성 조혈모 줄기 세포를 촉진시키기 위하여 조혈 줄기 세포 이식 요법을 먼저 수혜받을 수 있다.
본원에 사용된 구절 "혈액에서 실질적으로 제거된(substantially cleared from the blood)"은 환자로부터 분리한 혈액 시료의 치료제의 농도가 통상적인 방법(예를 들어, 치료제를 검출하는 데 사용되는 장치 또는 분석의 노이즈 임계값 이상에서 치료제를 검출할 수 없는 경우)으로 상기 치료제를 검출할 수 없는 경우, 상기 환자에게 치료제(예: 아마톡신을 포함하는 ADC)를 투여한 후의 시점을 의미한다. 당업계에 공지되어 있거나 본원에 기재된 ELISA 기반 검출 분석과 같은 항체 또는 항체 단편을 검출하기 위하여 당업계에 공지된 다양한 기술을 사용할 수 있다. 항체, 또는 항체 단편을 검출하기 위해 사용할 수 있는 추가 분석방법으로서 당업계에 공지된 다른 것들 중에서 면역침전(immunoprecipitation) 기술 및 면역블롯(immunoblot) 분석을 들 수 있다.
본원에 사용된 구절 "줄기 세포 이상(stem cell disorder)"은 대상체의 표적 조직을 컨디셔닝(conditioning)하거나 및/또는 표적 조직 내의 내인성 줄기 세포 집단을 제거(ablating)하거나(예: 대상체의 골수 조직으로부터 내인성 조혈 줄기 세포 또는 전구 세포 집단을 제거(ablating)) 하거나 및/또는 대상체의 의 표적 조직에 줄기 세포를 생착시키거나 이식하는 것에 의하여 치료되거나 치유될 수 있는 모든 질병, 장애 또는 상태를 의미한다. 예를 들어, 제1형 당뇨병은 조혈 줄기 세포 이식에 의해 치유되는 것으로 나타났으며, 본원에 기재된 조성물 및 방법에 따라 컨디셔닝(conditioning)의 이점을 얻을 수 있다. 본원에 기재된 조성물 및 방법을 사용하여 치료할 수 있는 추가 장애로서 하기를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다: 겸상적혈구빈혈(sickle cell anemia), 지중해빈혈(thalassemia), 판코니빈혈(Fanconi anemia), 재생불량빈혈(aplastic anemia), 비스코트-알드리치 증후군(Wiskott-Aldrich syndrome), 아데노신 디아미나제 중증 복합 면역결핍증(adenosine deaminase severe combined immunodeficiency; ADA SCID), HIV/AIDS, 이염색 백색질 장애(metachromatic leukodystrophy), 다이아몬드-블랙판 빈혈(Diamond-Blackfan anemia) 및 슈바크만-다이아몬드 증후군(Schwachman-Diamond syndrome). 본원에 기재된 환자의 컨디셔닝(conditioning) 및/또는 조혈 줄기 세포 이식 방법을 사용하여 치료할 수 있는 추가 질병은 하기와 같다: 유전성 혈액 장애(예: 겸상적혈구빈혈(sickle cell anemia) 및 경피증(scleroderma), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease)과 같은 자가면역 장애. 본원에 기재된 컨디셔닝(conditioning) 및/또는 이식 방법을 사용하여 치료할 수 있는 추가 질병은 하기와 같다: 신경모세포종(neuroblastoma)과 같은 악성 종양 또는 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma) 및 골수종(myeloma)과 같은 혈액암(hematologic cancer). 예를 들어, 상기 암은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 급성 림프성 백혈병(acute lymphoid leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphoid leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma) 또는 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)일 수 있다. 본원에 기재된 컨디셔닝(conditioning) 및/또는 이식 방법을 사용하여 치료할 수 있는 추가 질병은 하기와 같다: 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome). 일부 실시예에서, 상기 대상체는 대사 저장 장애(metabolic storage disorder)가 있거나 또는 이에 의해 영향을 받는다. 예를 들어, 상기 대상체는 글리코겐 저장 질환(glycogen storage diseases), 점액다당류(mucopolysaccharidoses), 고셔병(Gaucher's disease), 헐러스병(Hurlers disease), 스핑고리피도스(sphingolipidoses), 이염색 백색질 장애(metachromatic leukodystrophy), 또는 중증 복합 면역결핍증(severe combined immunodeficiency), 비스코트-알드리치 증후군(Wiskott-Aldrich syndrome), 고 면역 글로불린 M 증후군(hyper immunoglobulin M (IgM) syndrome), 체디악-히가시병(Chediak-Higashi disease), 유전성 림프조직구증가증(hereditary lymphohistiocytosis), 골화석증(osteopetrosis), 골형성부전증(osteogenesis imperfecta), 저장질환(storage diseases), 주요 지중해빈혈(thalassemia major), 겸상적혈구빈혈(sickle cell disease), 전신경화증(systemic sclerosis), 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus), 다발성경화증(multiple sclerosis), 소아류마티스관절염(juvenile rheumatoid arthritis) 및 그 개시 내용이 조혈 줄기 세포 이식 요법의 투여에 의해 치료될 수 있는 병리에 관한 것으로서 그 전체가 참조에 의해 본원에 포함된 "Bone Marrow Transplantation for Non-Malignant Disease" (ASH Education Book, 1:319-338 (2000))에 기재된 장애들을 포함하는 임의의 기타 질병 또는 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 대사 장애를 겪거나 이에 의해 영향을 받을 수 있다.
본원에 사용된 용어 "형질감염(transfection)"은 외인성 DNA를 원핵 또는 진핵 숙주 세포에 도입하는 데 일반적으로 사용되는 다양한 기술을 의미한다(예: 전기천공(electroporation), 리포펙션(lipofection), 인산칼슘 침전(calcium-phosphate precipitation), DEAE-덱스트란 형질감염(DEAE- dextran transfection) 등).
본원에 사용된 용어 "치료하다(treat)" 또는 "치료(treatment)"는 질병 증상의 심각성 및/또는 빈도를 줄이고 질병 증상을 제거하는 것 및/또는 상기 증상의 근본 원인, 질병 증상의 빈도 또는 가능성을 감소시키는 것 및/또는 질병으로 인한 직간접적인 손상의 개선(improving) 또는 복원시키는 것(remediating)을 의미한다. 유익하거나 원하는 임상 결과에는 본원에 기재된 바와 같은 항체 컨디셔닝(conditioning) 요법 및 후속되는 조혈 줄기 세포 이식 요법 후 환자에서 외인성 조혈 세포의 생착을 촉진하는 것이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 추가적인 유익한 결과로서, 컨디셔닝(conditioning) 요법 및 후속되는 조혈 줄기 세포 이식(graft)을 환자에 투여 후, 조혈 줄기 세포 이식을 필요로 하는 환자의 조혈 줄기 세포의 세포 수 또는 이의 상대적 농도의 증가를 포함한다. 본원에 기재된 요법의 유익한 결과로서, 컨디셔닝(conditioning) 요법 및 후속되는 조혈 줄기 세포 이식 요법 후, 조혈 계통(hematopoietic lineage)(예: 거핵구(megakaryocyte), 혈소판(thrombocyte), 혈소판(platelet), 적혈구(erythrocyte), 비만 세포 (mast cell), 골수아세포(myeloblast), 호염기구(basophil), 호중구(neutrophil), 호산구(eosinophil), 미세교세포(microglial cell), 과립구(granulocyte), 단핵구(monocyte), 파골세포(osteoclast), 항원 제시 세포(antigen-presenting cell), 대식세포(macrophage), 수지상 세포(dendritic cell), 자연 살해 세포(natural killer cell), T-림프구(T-lymphocyte) 또는 B-림프구(B-lymphocyte))의 하나 이상의 세포의 세포 수 또는 상대 농도의 증가를 또한 포함할 수 있다. 추가적인 유익한 결과로서, 암 세포(예: CD117+ 백혈병 세포) 또는 자가면역 세포 집단(예: 자가 항원과 교차 반응하는 T 세포 수용체를 발현하는 CD117+ T 세포와 같은 CD117+ 자가면역 림프구)과 같은 질병-유발 세포 집단의 양의 감소를 포함할 수 있다. 본 발명의 방법이 장애 예방에 관한 한, 용어 "예방하다(prevent)"는 질병 상태가 완전히 저지될(completely thwarted) 것을 요구하지는 않는 것으로 이해된다. 오히려, 본원에 사용된 바와 같이, 예방이라는 용어는 본 발명의 화합물의 투여가 질병의 발병 전에 일어날 수 있도록 하여 장애에 민감한 집단을 식별하는 당업자의 능력을 의미한다. 상기 용어는 질병 상태가 완전히 방지되었음(avoided)을 의미하지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "변이체(variant)"또는 "유도체(derivative)"는 상호 교환 가능하게 사용되며, 본원에 기재된 화합물, 펩타이드, 단백질 또는 기타 물질의 자연 발생적, 합성 및 반합성 아날로그를 의미한다. 본원에 기술된 화합물, 펩타이드, 단백질 또는 기타 물질의 변이체 또는 유도체는 원래 물질의 생물학적 활성을 유지하거나 개선할 수 있다.
본원에 사용된 용어"벡터(vector)"는 플라스미드, DNA 벡터, 플라스미드, RNA 벡터, 바이러스 또는 기타 적합한 레플리콘(replicon)과 같은 핵산 벡터를 포함한다. 본원에 기재된 발현 벡터는 폴리뉴클레오티드 서열뿐 아니라, 예를 들어 단백질의 발현 및/또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열을 포유동물 세포의 게놈으로 통합하는데 사용되는 추가 서열 요소를 포함할 수 있다. 본 발명의 항체 및 항체 단편의 발현에 사용될 수 있는 특정 벡터는 유전자 전사를 지시하는 프로모터 및 인핸서 영역과 같은 조절 서열을 포함하는 플라스미드를 포함한다. 항체 및 항체 단편의 발현을 위한 다른 유용한 벡터는 이들 유전자의 번역 속도를 향상시키거나 유전자 전사로 인한 mRNA의 안정성 또는 핵 수송(uclear export)을 향상시키는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 이들 서열 요소는 예를 들어 상기 발현 벡터에 운반되는 유전자의 효율적인 전사를 지시하기 위해 5' 및 3' 비번역 영역 및 폴리아데닐화 신호 부위를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 발현 벡터는 또한 이러한 벡터를 포함하는 세포의 선택을 위한 마커를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 적합한 마커의 예로서, 암피실린, 클로람페니콜, 카나마이신 및 누르세오트리신(nourseothricin)과 같은 항생제에 대한 내성을 코딩하는 유전자를 포함한다.
항체-약물 결합체 (ADCs)
본원에 기재된 바와 같은 항체 및 이의 항원 결합 단편은 세포독성 분자(즉, 세포독소)에 결합(연결)되어, 항체-약물 결합체(ADC)를 형성할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "세포독소(cytotoxin)", "세포독성 모이어티(cytotoxic moiety)" 및 "약물(drug)"은 상호교환적으로 사용된다.
특히, 본원에 개시된 ADC는 아마톡신에 결합된 항체(이의 항원 결합 단편 포함) (예: 아마톡신(V))을 포함하며, 항체에 결합되지 않은 경우, 상기 세포독성 모이어티는 세포독성 또는 세포정지(cytostatic) 효과를 갖는다. 다양한 실시예에서, 상기 세포독성 모이어티는 결합체에 결합되어 있을 때 감소된 세포독성을 나타내거나 세포독성을 나타내지 않지만, 링커로부터의 절단된 후 세포독성을 재개한다. 다양한 실시예에서, 상기 세포독성 모이어티는 링커로부터 절단 없이 세포독성을 유지한다. 일부 실시예에서, 상기 세포독성 분자는 본원에 개시된 바와 같은 세포 내재화 항체(cell internalizing 항체), 또는 이의 항원 결합 단편에 결합되어 항체 또는 이의 단편의 세포 흡수(uptake) 후 상기 세포독소가 세포 내 표적에 접근할 수 있도록 한다 (예: 조혈 세포의 사멸을 매개). 따라서, 본원의 ADC는 하기 일반 화학식을 가지며:
Ab-(Z-L-Cy)n,
여기서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편(Ab)은 화학적 모이어티(Z)를 통해 링커(L)의 세포독성 모이어티(Cy)에 결합(공유 결합)된다.
따라서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 정수 n(항체 당 세포독소의 평균 수를 나타냄)으로 표시되는 다수의 약물 모이어티에 결합될 수 있으며, 이는 예를 들어 약 1 내지 약 20의 범위일 수 있다. 임의의 수의 세포독소가 항체에 결합될 수도 있다(예: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8). 일부 실시예에서, n은 1내지 4이다. 일부 실시예에서, n은 1이다. 결합 반응으로부터 ADC 제조에서 항체 당 약물 모이어티의 평균 수는 질량 분광법, ELISA 분석 및 HPLC와 같은 통상적인 수단에 의해 특성화할 수 있다. n에 대한 ADC의 정량적 분포 또한 결정할 수 있다. 일부 경우에 있어서, (n이 다른 약물 로딩을 갖는 ADC로부터 특정 값을 갖는) 균질 ADC의 분리, 정제 및 특성화는 역상 HPLC 또는 전기영동과 같은 수단에 의해 달성될 수 있다.
일부 항체-약물 결합체에 있어서, n은 상기 항체의 부착 부위의 수에 의해 제한될 수 있다. 예를 들어, 상기 부착이 시스테인 티올인 경우, 항체는 하나 또는 여러 개의 시스테인 티올 기를 가질 수 있거나, 링커가 부착될 수 있는 하나 또는 여러 개의 충분히 반응성인 티올 기를 가질 수 있다. 일반적으로, 항체는 약물 모이어티에 연결될 수 있는 많은 유리(free) 및 반응성 시스테인 티올기를 포함하지 않는다; 주로 항체의 시스테인 티올 잔기가 디설파이드 브릿지로 존재한다. 특정 실시예에 있어서, 항체는 반응성 시스테인 티올 기를 생성하기 위해, 부분 또는 전체 환원 조건 하에, 디티오트레이톨(DTT) 또는 트리카르보닐에틸포스핀(TCEP)과 같은 환원제로 환원시킬 수 있다. 특정 실시예에 있어서, 더 높은 약물 부하(예: n>5)는 특정 항체-약물 결합체의 응집, 불용성, 독성 또는 세포 투과성의 손실을 유발할 수 있다.
특정 실시예에 있어서, 약물 모이어티의 이론상 최대값보다 적은 수는 결합 반응 동안 항체에 결합된다. 항체는 예를 들어 이하 설명된 바와 같이 약물-링커 중간체 또는 링커 시약과 반응하지 않는 라이신 잔기를 포함할 수 있다. 반응성이 가장 높은 라이신기만이 아민-반응성 링커 시약과 반응할 수 있다. 특정 실시예에 있어서, 항체는 라이신 또는 시스테인과 같은 반응성 친핵성기를 나타내기 위해 변성 조건(denaturing conditions)에 적용된다.
ADC의 로딩(약물/항체 비)은 하기와 같이 다양한 방식에 의해 제어될 수 있다. 예: (i) 항체에 대한 약물-링커 중간체 또는 링커 시약의 몰 과량(molar excess)을 제한하는 방법, (ii) 결합 반응 시간 또는 온도를 제한하는 방법, (iii) 시스테인 티올 변형을 위해 부분적 또는 제한적 환원 조건을 적용하는 방법 및 (iv) 링커-약물 부착의 수 및/또는 위치의 제어를 위해 시스테인 잔기의 수 및 위치가 변형되도록 재조합 기술에 의한 항체의 아미노산 서열을 조작하는 방법.
세포독소(Cytotoxins)
본원에 기재된 상기 항체-약물 결합체의 세포 독소는 아마톡신(amatoxin) 또는 이의 유도체이다. 아마톡신은 RNA 중합효소 II에 대한 강력하고 선택적인 억제제이므로 영향을 받은 세포의 전사 및 단백질 생합성도 억제한다. 본원에 사용된 용어 "아마톡신(amatoxin)"은 Amanita phalloides 버섯, 또는 이의 변이체(variant) 또는 유도체(예: RNA 폴리머라제 II 활성을 억제할 수 있는 변이체 또는 유도체)에 의해 생성된 펩타이드의 아마톡신 패밀리의 구성원을 의미한다. 아마톡신은 기본 서열 Ile-Trp-Gly-Ile-Gly-Cys-Asn(또는 Asp)-Pro를 갖는 단단한 바이사이클릭 옥타펩타이드이며, Cys 황과 Trp 인돌 고리의 2번 위치 사이의 부착에 의해 가교되어 트립타티오닌(tryptathionine)을 형성한다. 특정 아마톡신에 따라 특정 아미노산은 번역 후 변형에 의해 변경된다(즉, Pro에서 Hyp로, Ile에서 DHIle로, 및 Trp에서 5-OH Trp로).
아마톡신은 다양한 버섯 종(예: Amanita phalloides, Galerina marginata, Lepiota brunneo-incarnata)에서 분리하거나 반합성 또는 합성으로 제조할 수 있다. 다른 버섯 종에는 다양한 양의 다른 아마톡신 계열 구성원이 포함되어 있다. 이 패밀리의 구성원인 a-아마니틴은 진핵생물 RNA 중합효소 II와 이보다는 약하지만 RNA 중합효소 III의 매우 강력한 억제제로 알려져 있어 전사와 단백질 생합성을 억제한다 (Wieland, Int. J. Pept. Protein Res. 1983, 22(3):257-276).
다양한 자연 발생 아마톡신의 구조는 화학식 (III) 및 첨부 표 1로 표시되며, 예를 들어, Zanotti et al., Int. J. Peptide Protein Res. 30, 1987, 450-459에 개시되어 있고, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다.
Figure pct00016
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표 1: 아마톡신 구조
Figure pct00017
인간 줄기 세포 또는 T 세포의 세포 표면 상에 발현된 항원을 인식하고 이에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 아마톡신(예: a-아마니틴 또는 이의 유도체)에 결합될 수 있다. 이들은 미국 특허 제 9,233,173 호 및 9,399,681 호 및 미국 특허 출원 공개 제2016/0089450호, 제 2016/0002298호, 제2015/0218220호 및 제2014/0294865호에 기재되어 있고, 이들 각각의 개시 내용은 예를 들어 α-아마니틴과 같은 아마톡신 뿐만 아니라 공유 결합에 사용될 수 있는 공유 링커에 관한 것으로서, 본원에 참조로 포함된다. 이러한 과정에 유용한 아마톡신 결합 및 링커의 예시적인 방법은 본원에 개시되어 있다. 조성물 및 방법에 따라 항체, 또는 항원 결합 단편에 대한 결합에 유용한 예시적인 링커-포함 아마톡신 역시 본원에 개시되어 있다.
본원에 사용된 용어"아마톡신 유도체(amatoxin derivative)"또는 "아마니틴 유도체(amanitin derivative)"는 자연적으로 발생하는 아마톡신(예: α-아마니틴, β-아마니틴, γ-아마니틴, ε-아마니틴, 아마닌, 아마닌아미드, 아마눌린, 아마눌린산, 또는 프로아마눌린)과 비교하여 하나 이상의 위치에서 화학적으로 변형된 아마톡신을 의미한다. 각 경우에 있어서, 상기 유도체는 자연 발생 화합물의 화학적 변형("반합성")에 의해 수득하거나 완전 합성적 공급원으로부터 수득할 수 있다. 다양한 아마톡신 유도체에 대한 합성 경로가 문헌에 개시되어 있다 (예: 미국 특허 제 9,676,702 호 및 Perrin 등 (J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, p. 6513-6517); 이들 각각은 아마톡신의 제조 및 유도체화를 위한 합성 방법과 관련하여 그 전체가 본원에 참조로 포함된다).
일부 실시예에서, 상기 아마톡신 또는 이의 유도체는 화학식 (V)로 표시되거나:
Figure pct00018
또는 이의 거울상 이성질체(enantiomer) 또는 부분입체 이성질체(diastereomer)이다.
일부 실시예에서, Q 는 S 이다. 일부 실시예에서, Q 는 설폭사이드기이다.
일 실시예에서, 상기 아마톡신 또는 이의 유도체는 하기 화학식 (Va)로 표시된다:
Figure pct00019
일부 실시예에서, Q 는 S 이다. 일부 실시예에서, Q 는 설폭사이드기이다.
상기 실시예에서, 상기 아마톡신 또는 이의 유도체는 하기 화학식 (Vb)로 표시된다:
Figure pct00020
일부 실시예에서, Q 는 S 이다. 일부 실시예에서, Q 는 설폭사이드기이다.
본원에 기재된 조성물 및 방법에 따라 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 대한 결합을 위해 사용될 수 있는 추가의 아마톡신은, 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO 2016/142049; WO 2016/071856; WO 2017/149077; WO 2018/115466; 및 WO 2017/046658에 기재되어 있으며, 이들의 개시 내용은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
링커(Linkers)
본원에 사용된 용어 "링커"는 공유 결합이나 본원에 기재된 바와 같이 아마톡신에 항체 또는 이의 단편(Ab)을 공유적으로 부착시키는 원자 사슬을 포함하는 2가 화학 잔기를 의미한다 (예: 항체-약물 결합체(ADC)를 형성하는 화학식(IV), (IVa), (IVb), (V), (Va) 또는 (Vb)의 아마톡신).
상기 항체와 아마톡신의 공유 부착(covalent attachment)은 링커가 2개의 반응성 작용기(즉, 반응성 의미에서 2가(bivalency in a reactive sense))를 가질 것이 요구된다. 펩타이드, 핵산, 약물, 독소, 항체, 합텐(haptens) 및 리포터 기(reporter groups)와 같은 2개 이상의 기능적 또는 생물학적 활성 부분을 부착하는 데 유용한 2가 링커 시약은 공지되어 있으며, 방법은 결과적으로 수득되는 결합체에 대해 기재되어 있다(Hermanson, G. T. (1996) Bioconjugate Techniques; Academic Press: New York, p. 234-242).
따라서, 본 링커들은 2개의 반응성 말단을 가지며, 하나는 항체로의 결합을 위한 것이고 다른 하나는 아마톡신에 대한 결합을 위한 것이다. 링커의 항체 결합 반응성 말단(반응성 모이어티, 본원에서 "Z'"로 정의됨)은 일반적으로 다음을 통해 항체에 결합할 수 있는 화학적 모이어티이다 (예: 항체의 시스테인 티올 또는 라이신 아민기; 전형적으로 Michael 수용체(말레이미드에서와 같이)와 같은 티올 반응성기도 동일; 클로로, 브로모, 요오도 또는 R-설파닐기와 같은 이탈기; 또는 카르복실기와 같은 아민 반응성 기. 항체에 대한 링커의 결합은 하기에 보다 자세히 개시되어 있다.
상기 링커의 아마톡신 결합 반응성 말단은 전형적으로 아마톡신 분자 내에서 반응성 치환기와 결합의 형성을 통해 아마톡신에 결합될 수 있는 화학적 모이어티이다. 비제한적 예로서, 예를 들어 각각 링커 상의 카르복실 또는 염기성 아민기를 통해 아마톡신 상에서 염기성 아민 또는 카르복실기와 아미드 결합의 형성 또는 아마톡신 상의 OH 기(예: 링커 상의 이탈기)의 알킬화를 통한 에테르 등의 형성을 포함한다
"링커"라는 용어가 결합된 형태의 링커를 설명하는 데 사용되는 경우, 링커 및/또는 아마톡신 사이, 그리고 링커 및/또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 사이의 결합 형성으로 인하여, 반응성 말단 중 하나 또는 둘 모두가 부재하거나 (예: 반응성 모이어티 Z'가 하기 설명된 바와 같이 화학적 모이어티 Z로 전환된 경우) 또는 불완전(예: 카르복실산의 카르보닐일 경우)하게 된다.
이러한 결합 반응은 본원에서 하기에 추가로 기재된다.
다양한 링커를 사용하여 세포독성 분자에 기재된 항체, 항원 결합 단편 및 리간드를 결합할 수 있다. 일반적으로, 본 개시 내용에 적합한 링커는 순환 시(in circulation) 실질적으로 안정할 수 있지만, 표적 세포 내에서 또는 표적 세포에 매우 근접하여 아마톡신의 방출을 허용할 수 있다. 일부 실시예에서, 본 개시 내용에 적합한 특정 링커는 "절단가능한(cleavable)" 또는 "절단 불가능한(non-cleavable)"으로 분류될 수 있다. 일반적으로, 절단 가능한 링커는 생리학적 환경에 반응하여 절단되는 하나 이상의 작용기를 포함한다. 예를 들어, 절단 가능한 링커로서, 세포 내 효소(예: 카텝신 B(cathepsin B))의 존재 하에서 분해되는 효소 기질(예: 발린-알라닌); 세포 구획의 산성 환경에서 분해되는 산 분해성 기(예: 하이드로존(hydrozone)); 또는 세포 내 환원성 환경에서 분해되는 환원성 기(예: 디설파이드)를 포함할 수 있다. 반면에, 일반적으로 절단 불가능한 링커는 표적 세포 내부 ADC의 항체 부분의 분해(예: 리소좀 분해) 동안 ADC로부터 방출된다.
절단 불가능한 링커 (Non-Cleavable Linkers)
본원에서 사용하기에 적합한 절단 불가능한 링커는 하기로부터 선택된 하나 이상의 기를 추가로 포함할 수 있다: 결합, -(C=O)-, C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 헤테로알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, C2-C6 헤테로알키닐렌, C3-C6 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 및 이들의 조합. 각각은 임의로 치환될 수 있고/있거나 하나 이상의 탄소 원자 대신에 하나 이상의 헤테로원자(예: S, N, 또는 O)를 포함할 수 있다. 상기 기들의 비제한적 예로서, (CH2)p, (C=O)(CH2)p 및 폴리에틸렌글리콜(PEG; (CH2CH2O)p), 단위를 포함하며, 여기서 p는 1-6의 정수이며, 각각에 대해 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 링커 L은 하나 이상의 결합(bond), -(C=O), -C(O)NH- 기, -OC(O)NH- 기, C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 헤테로알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, C2-C6 헤테로알키닐렌, C3-C6 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, -(CH2CH2O)p- 기(여기서, p는 1 내지6의 정수임), 또는 용해도 향상기를 포함하며;
여기서 각각의 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 헤테로알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, C2-C6 헤테로알키닐렌, C3-C6 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알카릴, 알킬 헤테로아릴, 아미노, 암모늄, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 아미노카보닐, 알콕시카보닐, 우레이도, 카바메이트, 아릴, 헤테로아릴, 설피닐, 설포닐, 하이드록실, 알콕시, 설파닐, 할로겐, 카르복시, 트리할로메틸, 시아노, 하이드록시, 메르캅토 및 니트로로 구성된 군에서 각 경우에 대하여 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기와 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 실시예에서, 각각의 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 헤테로알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, C2-C6 헤테로알키닐렌, C3-C6 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌은 O, S 및 N에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자에 의해 선택적으로 중단될 수 있다(interrupted).
일부 실시예에서, 각각의 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 헤테로알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, C2-C6 헤테로알키닐렌, C3-C6 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌은 O, S 및 N에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자에 의해 선택적으로 중단될 수 있으며(interrupted), O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알카릴, 알킬 헤테로아릴, 아미노, 암모늄, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 아미노카보닐, 알콕시카보닐, 우레이도, 카바메이트, 아릴, 헤테로아릴, 설피닐, 설포닐, 하이드록실, 알콕시, 설파닐, 할로겐, 카르복시, 트리할로메틸, 시아노, 하이드록시, 메르캅토 및 니트로로 구성된 군에서 각 경우에 대하여 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기와 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 링커 L은 화학식 -Oa-C(O)NH-SO2-N(R1)-의 용해도 향상기(solubility enhancing group)를 포함하며, 여기서:
a는 0 또는 1이고; 및
R1 은 수소, C1-C24 알킬기, C3-C24 사이클로알킬기, C2-C24 (헤테로)아릴기, C3-C24 알킬(헤테로)아릴기 및 C3-C24 (헤테로)아릴알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들의 각각은 O, S and NR3 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의하여 선택적으로 치환되거나 선택적으로 중단될 수 있으며(interrupted), 여기서 R3는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 용해도 향상기는 예를 들어 미국 특허 제 9,636,421 호 및 미국 특허 출원 공개 제 2017/0298145호에 기재되어 있으며, 이들 각각의 개시 내용은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
일부 실시예에서, 상기 화학식 -Oa-C(O)NH-SO2-N(R1)-의 용해도 향상기(solubility enhancing group)는 추가로 C1-C6 알킬렌 또는 -(CH2CH2O)p- 기를 포함하며, 여기서 p는 1-6의 정수이다. 이러한 용해도 향상기의 비제한적인 예로서, 상기 표 2에 나타낸 것들을 포함한다.
표 2: 예시적인 용해도 향상기
Figure pct00021
일부 실시예에서, 상기 절단 불가능한 링커는 -(CH2)n- 단위를 포함하고, 여기서 n은 2-12(예: 2-6)의 정수이다. 일부 실시예에서, 상기 절단 불가능한 링커는 -(CH2)n- 을 포함하며, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 일부 실시예에서, 상기 절단 불가능한 링커는 -(CH2)n- 이고 여기서 n은 6이며, 하기 화학식에 의해 대표된다:
Figure pct00022
.
절단 가능한 링커 (Cleavable Linkers)
일부 실시예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 아마톡신을 결합하는 상기 링커는 링커의 절단이 세포 내 환경에서 항체로부터 약물 단위를 방출하도록 세포 내 조건 하에 절단가능하다. 절단 가능한 링커는 로컬 환경의 차이점을 활용하도록 설계되었다 (예: 표적 세포에서 아마톡신의 방출을 촉발하는 pH, 환원 전위(reduction potential) 또는 효소 농도(enzyme concentration)를 포함하는 세포 외 및 세포 내 환경). 일반적으로 절단 가능한 링커는 순환(in circulation) 시 비교적 안정적이지만 하나 이상의 메커니즘(프로테아제, 펩티다아제 및 글루쿠로니다아제의 활성을 포함하되 이에 제한되지 않음)을 통해 세포 내 환경에서 절단에 특히 민감하다. 본원에 사용된 절단 가능한 링커는 순환하는 혈장 및/또는 표적 세포 외부에서 실질적으로 안정하고, 표적 세포 내부 또는 표적 세포에 매우 근접하여 일부 효과적인 속도로 절단될 수 있다.
적합한 절단 가능한 링커는, 예를 들어, 효소 가수분해, 광분해, 산성 조건 하 가수분해, 염기성 조건 하 가수분해, 산화, 디설파이드 환원, 친핵성 절단 또는 유기금속 절단(예: Leriche et al., Bioorg. Med. Chem., 20:571-582, 2012, 그 개시 내용은 공유 결합에 적합한 링커에 관한 것으로서 본원에 참조로 포함됨)에 의해 절단될 수 있는 것을 포함한다. 적합한 절단 가능한 링커로서, 예를 들어, 히드라진, 디설파이드, 티오에테르 또는 디펩타이드와 같은 화학적 모이어티를 포함할 수 있다.
산성 조건 하에서 가수분해 가능한 링커는, 예를 들어, 히드라존, 세미카르바존(semicarbazones), 티오세미카르바존(thiosemicarbazones), 시스-아코니트산 아미드(cis-aconitic amides), 오르토에스테르(orthoesters), 아세탈(acetals), 케탈(ketals) 등을 포함한다(예: 미국 특허 제 5,122,368호; 5,824,805; 5,622,929; Dubowchik and Walker, 1999, 30 Pharm. Therapeutics 83:67-123; Neville et al., 1989, Biol. Chem. 264:14653-14661 참조; 각각의 개시 내용은 공유 결합에 적합한 링커에 관한 것으로서 그 전체가 참고로 본원에 포함된다). 이러한 링커는 중성 pH 조건(예: 혈액 조건)에서 비교적 안정하지만 리소좀의 대략적인 pH인 pH 5.5 또는 5.0 미만에서는 불안정하다.
환원 조건 하에서 절단 가능한 링커는 예를 들어 디설파이드를 포함한다. N-숙신이미딜-S-아세틸티오아세테이트(SATA), N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트(SPDP), N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)부티레이트(SPDB) 및 N-숙신이미딜-옥시카르보닐-알파-메틸-알파-(2-피리딜-디티오)톨루엔(SMPT), SPDB 및 SMPT를 사용하여 형성할 수 있는 링커들을 포함하여 다양한 디설파이드 링커가 당업계에 공지되어 있다 (예: Thorpe et al., 1987, Cancer Res. 47:5924-5931; Wawrzynczak et al., In Immunoconjugates: 항체 Conjugates in Radioimagery and Therapy of Cancer (C. W. 10 Vogel ed., Oxford U. Press, 1987. 참조. 또한, 미국 특허 제 4,880,935호 참조: 각각의 개시 내용은 공유 결합에 적합한 링커에 관한 것으로서 그 전체가 본원에 참조로 포함된다).
효소 가수분해에 민감한 링커는, 예를 들어, 리소솜 또는 엔도솜 프로테아제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 세포 내 펩티다제 또는 프로테아제 효소에 의해 절단되는 펩타이드 포함 링커일 수 있다. 치료제의 세포내 단백질 분해 방출(intracellular proteolytic release)을 사용하는 것의 한 가지 이점은 상기 제제가 결합될 때 전형적으로 약독화되고 결합체의 혈청 안정성이 일반적으로 높다는 점이다. 일부 실시예에서, 상기 펩타이드 링커는 적어도 2개의 아미노산 길이 또는 적어도 3개의 아미노산 길이이다. 예시적인 아미노산 링커로서, 디펩타이드, 및 트리펩타이드, 테트라펩타이드 또는 펜타펩타이드를 포함한다. 적합한 펩타이드의 예는 발린, 알라닌, 시트룰린(Cit), 페닐알라닌, 리신, 류신 및 글리신과 같은 아미노산을 함유하는 것을 포함한다. 아미노산 링커 성분을 포함하는 아미노산 잔기는 자연적으로 발생하는 것뿐 아니라 소수의 아미노산 및 시트룰린(citrulline)과 같은 비천연적으로 발생하는 아미노산 아날로그를 포함한다. 예시적인 디펩타이드는 발린시트룰린(valinecitrulline)(vc 또는 val-cit) 및 알라닌-페닐알라닌(af 또는 ala-phe)을 포함한다. 예시적인 트리펩타이드는 글리신-발린-시트룰린(gly-val-cit) 및 글리신-글리신-글리신(gly-gly-gly)을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 링커는 Val-Cit, Ala-Val, 또는 Phe-Lys, Val-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Phe-Arg, 또는 Trp-Cit과 같은 디펩타이드를 포함한다. Val-Cit 또는 Phe-Lys와 같은 디펩타이드를 포함하는 링커는, 예를 들어, 미국 특허 제6,214,345호(이의 개시 내용은 공유 결합에 적합한 링커에 관한 것으로서 그 전체가 참고로 본원에 포함됨)에 개시되어 있다. 일부 실시예에서, 상기 링커는 Val-Ala 및 Val-Cit에서 선택된 디펩타이드를 포함한다.
본원에 기술된 항체, 항원 결합 단편을 세포독성 분자에 결합하기에 적합한 링커는 1,6-제거 과정에 의해 아마톡신을 방출할 수 있는 것들을 포함한다. 이러한 제거 과정을 수행할 수 있는 화학적 모이어티로서, 파미노벤질기(paminobenzyl (PAB) group), 6-말레이미도헥사노익산(6-maleimidohexanoic acid), pH-민감성 탄산염(pH-sensitive carbonates) 및 기타 Jain 등(Pharm. Res. 32:3526-3540, 2015)에 개시된 시약들을 포함할 수 있으며, 그 개시 내용은 공유 결합에 적합한 링커에 관한 것으로서, 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시예에서, 상기 링커는, 예를 들어, Carl et al., J. Med. Chem. (1981) 24:479-480; Chakravarty et al (1983) J. Med. Chem. 26:638644; US 6214345; US20030130189; US20030096743; US6759509; US20040052793; US6218519; US6835807; US6268488; US20040018194; W098/13059; US20040052793; US6677435; US5621002; US20040121940; W02004/032828)에 개시된, 상기 PAB 또는 파라-아미노벤질옥시카르보닐(PABC)과 같은 "자기 희생(self-immolative)" 기를 포함한다. 이러한 과정을 수행할 수 있는 기타 이러한 화학적 모이어티("자기 희생 링커")로서, 메틸렌 카바메이트 및 헤테로아릴기(예: 아미노티아졸, 아미노이미다졸, 아미노피리미딘 등)을 포함한다. 이러한 헤테로사이클릭 자가-희생기를 포함하는 링커는 하기 문헌에 개시되어 있다 (예: 미국 특허 출원 공개 제 20160303254 호 및 제20150079114 호 및 미국 특허 제 7,754,681호; Hay et al. (1999) Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2237; 미국 특허 출원 공개 제2005/0256030호; de Groot et al (2001) J. Org. Chem. 66:8815-8830; 및 미국 특허 제 7223837 호). 일부 실시예에서, 디펩타이드는 자기 희생 링커와 함께 사용된다.
일부 실시예에서, 상기 링커 L 은 하나 이상의 히드라진, 디설파이드, 티오에테르, 아미노산, 10개 이하의 아미노산으로 구성된 펩타이드, p-아미노벤질(PAB) 기, 헤테로사이클릭 자가-희생기(self-immolative group), C1-C6알킬 C1-C6헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 헤테로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 헤테로알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, a-(C=O)-기, -C(O)NH- 기, OC(O)NH- 기, -(CH2CH2O)p- 기(여기서, p는 1 내지 6의 정수임), 또는 용해도 향상기를 포함하며;
여기서 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 헤테로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 헤테로알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알카릴, 알킬 헤테로아릴, 아미노, 암모늄, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 아미노카보닐, 알콕시카보닐, 우레이도, 카바메이트, 아릴, 헤테로아릴, 설피닐, 설포닐, 하이드록실, 알콕시, 설파닐, 할로겐, 카르복시, 트리할로메틸, 시아노, 하이드록시, 메르캅토 및 니트로로 구성된 군에서 각 경우에 대하여 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기와 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 실시예에서, 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 헤테로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 헤테로알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기는 임의로 하나 이상의 O, S 및 N 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자에 의해 선택적으로 중단될 수 있다(interrupted).
일부 실시예에서, 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 헤테로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 헤테로알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기는 임의로 하나 이상의 O, S 및 N 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자에 의해 선택적으로 중단될 수 있고(interrupted); 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알카릴, 알킬 헤테로아릴, 아미노, 암모늄, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 아미노카보닐, 알콕시카보닐, 우레이도, 카바메이트, 아릴, 헤테로아릴, 설피닐, 설포닐, 하이드록실, 알콕시, 설파닐, 할로겐, 카르복시, 트리할로메틸, 시아노, 하이드록시, 메르캅토 및 니트로로 구성된 군에서 각 경우에 대하여 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기와 선택적으로 치환될 수 있다.
당업자는 열거된 기(groups) 중 하나 이상이 2가(디라디칼) 종(예: C1-C6 알킬렌 등)의 형태로 존재할 수 있음을 인식할 것이다.
일부 실시예에서, 상기 링커 L 은 화학식 -Oa-C(O)NH-SO2-N(R1)-를 가지는 용해도 향상기(solubility enhancing group)를 포함하며, 여기서: a는 0 또는 1이고; 및 R1 은 수소, C1-C24 알킬기, C3-C24 사이클로알킬기, C2-C24 (헤테로)아릴기, C3-C24 알킬(헤테로)아릴기 및 C3-C24 (헤테로)아릴알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들의 각각은 O, S and NR3 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의하여 선택적으로 치환되거나 선택적으로 중단될 수 있으며(interrupted), 여기서 R3는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 용해도 향상기는, 예를 들어, 미국 특허 제9,636,421 호 및 미국 특허 출원 공개 제 2017/0298145호에 기재되어 있으며, 이들 각각의 개시 내용은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
일부 실시예에서, 상기 화학식 -Oa-C(O)NH-SO2-N(R1)-를 가지는 용해도 향상기(solubility enhancing group)는 C1-C6 알킬렌 또는 -(CH2CH2O)p- 기를 포함하며, 여기서 p는 1-6의 정수이다. 이러한 용해도 향상기의 비제한적인 예는 상기 표 2에 나타낸 것들을 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 링커는 파미노벤질(paminobenzyl; PAB) 기를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 파미노벤질(PAB) 기는 상기 링커에서 세포독성 약물과 프로테아제 절단 부위 사이에 게재된다. 일부 실시예에서, 상기 파미노벤질(PAB) 기는 p-아미노벤질옥시카르보닐 단위의 일부이다. 일부 실시예에서, 상기 파미노벤질(PAB) 기는 p-아미노벤질아미도 단위의 일부이다.
일부 실시예에서, 상기 링커는 Phe-Lys, Val-Lys, Phe-Ala, Phe-Cit, Val-Ala, Val-Cit 및 Val-Arg로 이루어진 군으로부터 선택된 디펩타이드를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 링커는 PAB, Val-Cit-PAB, Val-Ala-PAB, Val-Lys(Ac)-PAB, Phe-Lys-PAB, Phe-Lys(Ac)-PAB, D-Val-Leu-Lys, Gly-Gly-Arg, Ala-Ala-Asn30 PAB, 또는 Ala-PAB 중 하나 이상을 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 링커는 펩타이드, 올리고당, -(CH2)p-, -(CH2CH2O)p-, PAB, Val-Cit-PAB, Val-Ala-PAB, Val-Lys(Ac)-PAB, Phe-Lys-PAB, Phe-Lys(Ac)-PAB, D-Val-Leu-Lys, Gly-Gly-Arg, Ala-Ala-Asn-PAB, 또는 Ala-PAB 중 하나 이상의 조합을 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 링커는 a -(C=O)(CH2)p- 단위를 포함하며, 여기서 p는 1-6의 정수이다.
일부 실시예에서, 상기 링커는 하기 화학식에 의해 대표되는 PAB-Ala-Val-프로피오닐을 포함한다:
Figure pct00023
일부 실시예에서, 상기 링커는 하기 화학식에 의해 대표되는 PAB-Cit-Val- 프로피오닐을 포함한다:
Figure pct00024
이러한 PAB-디펩타이드-프로피오닐 링커는, 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO2017/149077에 기재되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 또한, 국제 특허 출원 공개 WO2017/149077에 개시된 세포독소는 본원에 참조로 포함된다.
본원에 개시된 바와 같은 항체 및 아마톡신의 결합에 유용한 링커를 형성하기 위해 본원에 개시된 화학적 기(chemical groups), 모이어티 및 특징 중 임의의 하나 이상이 다중 방식으로 조합될 수 있다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다. 본원에 기재된 조성물 및 방법과 함께 유용한 추가 링커는, 예를 들어, 그 내용 전체가 본원에 참고로 인용되는 미국 특허 출원 공개 제2015/0218220호에 개시되어 있다.
링커-아마톡신 및 링커-항체 결합 (Linker-Amatoxin and Linker-antibody Conjugation)
특정 실시예에 있어서, 상기 링커는 적절한 조건 하에 화학식 (V), (Va), 또는 (Vb) 중 어느 하나에 따라 아마톡신 또는 이의 유도체와 반응하여 링커라마톡신(linkeramatoxin) 결합체를 형성한다. 특정 실시예에 있어서, 반응성 기는 공유 부착을 형성하기 위해 아마톡신 또는 링커에 사용된다.
상기 아마톡신-링커 결합체는 후속적으로 적절한 조건 하에 항체, 유도체화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 반응하여 ADC를 형성한다. 대안적으로, 상기 링커는 먼저 항체, 유도체화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 반응하여 링커-항체 결합체를 형성한 다음, 아마톡신과 반응하여 ADC를 형성할 수 있다. 이러한 결합 반응은 이하 더욱 자세히 설명된다.
항체 또는 이의 항원 결합 단편에 대한 링커 또는 아마톡신-링커 결합체의 공유 부착을 위해 다수의 상이한 반응이 이용가능하다. 항체 분자 상의 적합한 부착 지점(attachment points)으로서, 라이신의 아민기, 글루탐산 및 아스파르트산의 유리(free) 카르복실산기, 시스테인의 설프히드릴기 및 방향족 아미노산의 다양한 모이어티들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 링커 상의 카르복시(또는 아미노)기를 항체 모이어티 상의 아미노(또는 카르복시)기에 연결하기 위해 카르보디이미드(carbodiimide) 반응을 사용하여 비특이적 공유 부착(nonspecific covalent attachment)을 수행할 수 있다. 추가로, 디알데하이드 또는 이미도에스테르와 같은 이중 기능성 제제(bifunctional agents)를 사용하여 링커 상의 아미노기를 항체 모이어티 상의 아미노기에 연결할 수도 있다. 항체 모이어티에 아마톡신을 부착하는 데에도 이용 가능한 것은 쉬프 염기 반응(Schiff base reaction)이다. 이 방법은 항체 또는 링커에서 글리콜 또는 하이드록시기의 과요오드산염 산화(periodate oxidation)를 포함하여 알데히드를 형성한 다음, 상기 링커 또는 항체와 각각 반응한다. 공유 결합 형성은 알데히드와 아미노기 사이에 쉬프 염기(Schiff base)의 형성을 통해 발생한다. 또한, 이소티오시아네이트는 아마톡신 또는 항체 모이어티를 링커에 공유 부착하기 위한 커플링제로 사용될 수 있다. 다른 기술은 당업자에게 알려져 있고 본원 개시 내용의 범위 내에 있다.
본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 항원 결합 단편과 관련하여 결합에 유용한 링커는 하기 표 3에 도시된 바와 같이 링커 상의 반응성 화학적 모이어티와 항체 사이의 커플링 반응에 의해 형성된 화학적 모이어티 Z(본원에서는 반응성 치환기 Z'로 칭함)를 포함하는 링커를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 물결선은 각각 항체 또는 항원 결합 단편 및 세포독성 분자에 대한 부착 지점을 지정한다.
표 3: 항체-약물 결합체의 형성에서 커플링 반응에 의해 형성된 예시적인 화학 모이어티 Z
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
당업자는 상기 링커에 부착된 반응성 치환기 Z' 및 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편 상의 반응성 치환기가 공유 커플링 반응에 관여하여 상기 화학적 모이어티 Z를 생성한다는 것을 인식하고 또한 반응성 치환기 Z' 를 인식할 것이다. 따라서, 본원에 기재된 방법으로 유용한 항체-약물 결합체가 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 본원에 기재된 바와 같은 링커 또는 아마톡신-링커 결합체의 반응에 의해 형성될 수 있으며, 여기서 상기 링커 또는 아마톡신-링커 결합체는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편 상의 반응성 치환기와 반응하여 화학적 모이어티 Z를 형성하기에 적합한 반응성 치환기 Z′를 포함한다.
표 3에 도시된 바와 같이, 링커 상의 반응성 치환기 Z' 및 항체 또는 이의 항원 결합 단편 상의 반응성 치환기의 적절한 예는 친핵체/친전자체 쌍(예: 특히 티올/할로알킬 쌍, 아민/카르보닐 쌍, 또는 티올/-불포화 카르보닐 쌍 등), 디엔/친디엔체 쌍(diene/dienophile pair)(예: 아지드/알킨 쌍(azide/alkyne pair), 또는 디엔/α,β-불포화 카르보닐 쌍 등) 등을 포함한다. 화학적 모이어티 Z를 형성하기 위한 반응성 치환기 사이의 커플링 반응은 티올 알킬화, 히드록실 알킬화, 아민 알킬화, 아민 또는 히드록실아민 축합, 히드라진 형성, 아미드화, 에스테르화, 디설파이드 형성, 고리화 첨가(예: 특히 [4+2] Diels-Alder 고리화 첨가, [3+2] Huisgen 고리화 첨가), 친핵성 방향족 치환, 친전자성 방향족 치환 및 당업계에 공지되거나 본원에 기재된 기타 반응 양식을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시예에서, 상기 반응성 치환기 Z'는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 상의 친핵성 작용기와의 반응에 적합한 친전자성 작용기이다.
본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편 내에 존재할 수 있는 반응성 치환기는 (i) N-말단 아민기, (ii) 측쇄 아민기(예: 라이신), (iii) 측쇄 티올기(예: 시스테인) 및 (iv) 항체가 글리코실화된 당 히드록실 또는 아미노기와 같은 친핵성기(nucleophilic groups)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편 내에 존재할 수 있는 반응성 치환기는 세린, 트레오닌 및 티로신 잔기의 히드록실 잔기; 라이신 잔기의 아미노 모이어티; 아스파르트산 및 글루탐산 잔기의 카르복실 모이어티; 및 시스테인 잔기의 티올 모이어티 뿐 아니라, 비천연 아미노산의 프로파길(propargyl), 아지도(azido), 할로아릴(haloaryl) (예: 플루오로아릴), 할로헤테로아릴(예: 플루오로헤테로아릴), 할로알킬 및 할로헤테로알킬 모이어티를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시예에서, 본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편 내에 존재할 수 있는 반응성 치환기는 아민 또는 티올 모이어티를 포함한다. 특정 항체는 환원성 사슬간(reducible interchain) 디설파이드, 즉 시스테인 다리를 가진다. 항체는 디티오트레이톨(DTT)과 같은 환원제로 처리함으로써 링커 시약과의 결합에 대해 반응성으로 만들 수 있다. 따라서, 각 시스테인 다리는 이론적으로 두 개의 반응성 티올 친핵체를 형성한다. 리신과 2-이미노티올란(2-iminothiolane; Traut's 시약)의 반응을 통해 추가의 친핵성기를 항체에 도입하여 아민을 티올로 전환할 수 있다. 반응성 티올기는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 시스테인 잔기(예: 하나 이상의 비천연 시스테인 아미노산 잔기를 포함하는 돌연변이 항체 제조)를 도입하여 항체(또는 이의 단편)에 도입할 수 있다. 미국 특허 제 7,521,541 호는 반응성 시스테인 아미노산을 도입하여 항체를 조작하는 방법을 교시하고 있다.
일부 실시예에서, 링커에 부착된 상기 반응성 치환기 Z' 는 항체에 존재하는 친전자성 기와 반응성인 친핵성 기이다. 항체 상의 유용한 친전자성 기는 알데히드기 및 케톤 카르보닐기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 친핵성 기(예: a) 헤테로원자는 항체의 친전자성 기와 반응하여 항체에 대한 공유 결합을 형성할 수 있다. 유용한 친핵성 기는 히드라지드, 옥심(oxime), 아미노, 히드록실, 히드라진, 티오세미카르바존(thiosemicarbazone), 히드라진 카르복실레이트 및 아릴히드라지드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시예에서, 화학적 모이어티 Z는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 내에 존재하는 반응성 친핵성 치환기(예: 아민 및 티올 모이어티)와 링커에 부착된 반응성 친전자성 치환기 Z' 사이의 반응 산물이다. 예를 들어, Z'는 특히 Michael 수용체(예: 말레이미드), 활성화된 에스테르, 전자 결핍 카르보닐 화합물(electrondeficient carbonyl compound) 또는 알데히드일 수 있다.
반응성 치환기 Z' 및 결과물인 화학적 모이어티 Z의 몇 가지 대표적인 비제한적 예가 표 4에 표시되어 있다.
표 4: 상보적 반응성 치환기 및 화학적 모이어티
Figure pct00029
예를 들어, 링커-항체 결합체 및 ADC의 합성에 적합한 링커는 링커에 부착된 반응성 보호기 Z'(예: 말레이미드 또는 할로알킬기)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이들은 하기와 같은 시약에 의해 링커에 부착될 수 있다 (예: 특히 숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-L-카복실레이트 (SMCC), N-숙신이미딜 아이오도아세테이트 (SIA), sulfo-SMCC, m-말레이미도벤조일-N-하이드록시숙신이미딜 에스테르(MBS), sulfo-MBS 및 숙신이미딜아이오도아세테이트). 이는 Liu 등(18:690-697, 1979)에 개시되어 있고, 그 개시 내용은 화학적 결합을 위한 링커에 관한 것으로서 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시예에서, 링커에 부착된 상기 반응성 치환기 Z'는 말레이미드, 아지드 또는 알킨이다. 말레이미드 포함 링커의 예는 절단 불가능한 말레이미도카프로일(maleimidocaproyl) 기반 링커이고, 이는 특히 아우리스타틴(auristatins)과 같은 미세소관 교란제(microtubuledisrupting agents)의 결합에 유용하다. 이러한 링커는 Doronina et al., Bioconjugate Chem. 17:14-24, 2006](이의 개시 내용은 화학적 결합을 위한 링커에 관한 것으로서 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
일부 실시예에서, 상기 반응성 보호기 Z'는 -(C=O)- 또는 -NH(C=O)- 기와 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 아미노기의 반응으로 인해 링커가 각각 아미드 또는 요소(urea) 모이어티에 의해 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 연결될 수 있도록 각각 -(C=O)- 또는 -NH(C=O)-이다.
일부 실시예에서, 상기 반응성 치환기 Z'는 N-말레이미딜기, 할로겐화 N-알킬아미도기, 설포닐옥시 N-알킬아미도기, 카보네이트기, 설포닐할라이드기, 티올기 또는 이의 유도체, 내부 탄소-탄소 삼중결합(internal carbon-carbon triple bond)을 포함하는 알키닐기, (헤테로)시클로알키닐기, 바이사이클로[6.1.0]논-4-인-9-일기(bicycle[6.1.0]non-4-yn-9-yl group), 내부 탄소-탄소 이중결합(internal carbon-carbon double bond)을 포함하는 알케닐기, 사이클로알케닐기, 테트라지닐기, 아지도기, 포스핀기, 나이트릴옥사이드기, 나이트론기, 나이트릴이민기, 디아조기, 케톤기, (O-알킬)하이드록실아미노기, 히드라진기, 할로겐화 N-말레이미딜기, 1,1-비스(술포닐메틸)메틸카르보닐기 또는 이의 제거 유도체(elimination derivatives), 카르보닐 할라이드기, 또는 알렌아미드기(allenamide)이며, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 반응성 치환기는 사이클로알켄기, 사이클로알킨기, 또는 임의로 치환된 (헤테로)사이클로알키닐기를 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 화학적 모이어티 Z는 표 3 또는 표 4로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 상기 화학적 모이어티 Z는 하기와 같으며:
Figure pct00030
여기서, S는 인간 줄기세포 또는 T 세포의 세포 표면에 발현된 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 내에 존재하는 반응성 치환기를 나타내는 황 원자이다(예: 시스테인 잔기의 -SH 기로부터).
일부 실시예에서, 상기 링커-반응성 치환기, 항체 또는 이의 항원 결합 단편과의 결합 전에 L-Z'로 합치면, 하기의 구조를 가지며:
Figure pct00031
여기서, 물결선은 아마톡신의 치환기에 부착되는 지점을 나타낸다. 상기 링커-반응성 치환기 L-Z'는 대안적으로 N-베타말레이미도프로필-Val-Ala-파라-아미노벤질(BMP-Val-Ala-PAB)를 의미할 수 있다. 링커 말단의 물결선은 아마톡신에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시예에서, 상기 링커 L과 화학적 모이어티 Z를 항체에 결합 후 L-Z-Ab로 합치면 하기의 구조를 가지며:
Figure pct00032
여기서, S는 인간 줄기세포 또는 T 세포의 세포 표면에 발현된 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 내에 존재하는 반응성 치환기를 나타내는 황 원자이다(예: 시스테인 잔기의 -SH 기에서 유래). 링커 말단의 물결선은 아마톡신에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 실시예에서, 상기 링커-반응성 치환기를 항체 또는 이의 항원 결합 단편과의 결합 전에 L-Z'로 합치면 하기의 구조를 가진다:
Figure pct00033
상기 링커-반응성 치환기는 대안적으로 절단이 불가능한 링커인 1-n-헥실말레이미드를 의미할 수 있다. 링커 말단의 물결선은 아마톡신에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 실시예에서, 상기 링커 L과 화학적 모이어티 Z를 항체에 결합한 후 L-Z-Ab로 합치면 하기의 구조를 가지며:
Figure pct00034
여기서, S는 하기와 같은 종양 세포 또는 인간 줄기 세포 또는 T 세포의 세포 표면에 발현된 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 내에 존재하는 반응성 치환기를 나타내는 황 원자이다(예: 시스테인 잔기의 -SH 기에서 유래). 링커 말단의 물결선은 아마톡신에 대한 부착 지점을 나타낸다. 당업자는 본 실시예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편과의 결합 전, 상기 링커-반응성 치환기 구조 L-Z'는 Z'기로서 말레이미드를 포함함을 인식할 수 있을 것이다. 상기 링커 모이어티 및 아마톡신-링커 결합체와 더불어, 특히 본원에 기재된 조성물 및 방법에 있어서 유용한 자료가 미국 특허 출원 공개 제 2015/0218220 호와 국제 특허 출원 WO2017/149077호에 기재되어 있으며, 이들 각각의 개시 내용은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
한 양태에서, 본원에 개시된 ADC의 세포독소는 화학식 (V), (Va), 또는 (Vb) 중 어느 하나로 대표되는 아마톡신 또는 이의 유도체이다. 당업자는 이러한 아마톡신이 링커에 대한 부착 지점과 관련하여 다중 가능성(multiple possibilities)을 제시한다는 것을 인식할 수 있을 것이다.
일부 실시예에서, 상기 아마톡신은 화학식 (V)의 구조를 갖고, 상기 링커는 하이드록실 트립토판 잔기의 OH 기에 에테르 결합에 의해 부착된다. 이러한 실시예에서 ADC는 하기 화학식 (I)으로 대표되거나:
Figure pct00035
또는 이의 입체 이성질체로 대표되며,
여기서, 본원에 개시된 바와 같이,
Q는 S 이고;
L은 링커이고;
Z는 L에 존재하는 반응성 치환기와 항체 또는 이의 항원 결합 단편 내에 존재하는 반응성 치환기 사이의 커플링 반응에 의해 형성된 화학적 모이어티이고; 및
Ab는 항체이다.
일부 실시예에서, 상기 아마톡신은 화학식 (Va)의 구조를 갖고, 상기 링커는 하이드록실 트립토판 잔기의 OH 기에 에테르 결합에 의해 부착된다. 이러한 실시예에서 ADC는 하기 화학식 (Ia)으로 대표된다:
Figure pct00036
일부 실시예에서, 상기 아마톡신은 화학식 (Vb)의 구조를 갖고, 상기 링커는 하이드록실 트립토판 잔기의 OH 기에 에테르 결합에 의해 부착된다. 이러한 실시예에서 ADC는 하기 화학식 (Ib)으로 대표된다:
Figure pct00037
일부 실시예에서, 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 ADC의 링커 L은 절단 불가능한 링커이다. 일부 실시예에서, 상기 절단 불가능한 링커 L은 하나 이상의 결합(bond), -(C=O), -C(O)NH- 기, -OC(O)NH- 기, C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 헤테로알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, C2-C6 헤테로알키닐렌, C3-C6 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, -(CH2CH2O)p- 기(여기서, p는 1 내지6의 정수임), 또는 용해도 향상기를 포함하며;
여기서 각각의 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 헤테로알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, C2-C6 헤테로알키닐렌, C3-C6 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알카릴, 알킬 헤테로아릴, 아미노, 암모늄, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 아미노카보닐, 알콕시카보닐, 우레이도, 카바메이트, 아릴, 헤테로아릴, 설피닐, 설포닐, 하이드록실, 알콕시, 설파닐, 할로겐, 카르복시, 트리할로메틸, 시아노, 하이드록시, 메르캅토 및 니트로로 구성된 군에서 각 경우에 대하여 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기와 선택적으로 치환될 수 있거나;또는
각각의 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 헤테로알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, C2-C6 헤테로알키닐렌, C3-C6 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌은 O, S 및 N에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자에 의해 선택적으로 중단될 수 있다(interrupted).
일부 실시예에서, 상기 절단 불가능한 링커 L은 화학식 -Oa-C(O)NH-SO2-NR1- 의 용해도 향상기를 포함하며, 여기서:
a는 0 또는 1이고; 및
R1 은 수소, C1-C24 알킬기, C3-C24 사이클로알킬기, C2-C24 (헤테로)아릴기, C3-C24 알킬(헤테로)아릴기 및 C3-C24 (헤테로)아릴알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들의 각각은 O, S and NR3 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의하여 선택적으로 치환되거나 선택적으로 중단될 수 있으며(interrupted), 여기서 R3는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 절단 불가능한 링커 L은 -(CH2)n- 단위를 포함하고, 여기서 n은 2 내지 6의 정수이다. 일부 실시예에서, 상기 절단 불가능한 링커 L은 -(CH2)n- 이고 여기서 n은 6 이다.
일부 실시예에서, Ab, Z 및 상기 절단 불가능한 링커 L을 함께 Ab-Z10 L로 나타내면, 하기 화학식으로 나타낼 수 있으며:
Figure pct00038
여기서, S는 세포(예: 인간 줄기 세포 또는 T 세포의 표면)에 발현된 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 내에 존재하는 반응성 치환기를 나타내는 황 원자이다 (예: 시스테인 잔기의 -SH 기에서 유래). 링커 말단의 물결선은 아마톡신에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 실시예에서, 화학식 (I)에 따른 ADC는 하기 화학식 (II)에 의해 대표되거나:
Figure pct00039
또는 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 수용가능한 염이다.
일부 실시예에서, 화학식 (II)에 따른 ADC는 하기 화학식 (IIa)에 의해 대표되거나 또는 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 수용가능한 염이다.
Figure pct00040
일부 실시예에서, 화학식 (II)에 따른 ADC는 하기 화학식 (IIb)에 의해 대표되거나 또는 이의 입체 이성질체, 또는 약학적으로 수용가능한 염이다.
Figure pct00041
.
놀랍게도, 본 개시 내용에 따르면, 아마톡신 및 상기 아마톡신을 ADC의 항체 모이어티에 결합하는 절단 불가능한 링커를 포함하는 ADC는, 아마톡신 및 절단가능한 링커를 포함하는 ADC와 비교하여 개선된 내약성(tolerability)을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 일부 실시예에서, 상기 개선된 내약성은 증가된 치료 지수(increased therapeutic index)일 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 개선된 내약성은, 절단가능한 링커를 포함하는 ADC와 비교하여, 절단 불가능한 링커를 포함하는 ADC의 특정 용량에서 투여 시, 혈액 간 효소 수준(예: AST, ALT, ADH 또는 총 빌리루빈) 중 하나 이상의 증가 수준이 더 낮거나 또는 증가가 없을 수 있다.
일부 실시예에서, 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 ADC의 링커 L은 절단 불가능한 링커이다. 일부 실시예에서, 상기 절단 불가능한 링커 L은 하나 이상의 히드라진, 디설파이드, 티오에테르, 아미노산, 10개 이하의 아미노산으로 구성된 펩타이드, p-아미노벤질(PAB) 기, 헤테로사이클릭 자가-희생기(self-immolative group), C1-C6알킬 C1-C6헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 헤테로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 헤테로알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, a-(C=O)-기, -C(O)NH- 기, OC(O)NH- 기, -(CH2CH2O)p- 기(여기서, p는 1 내지 6의 정수임), 또는 용해도 향상기를 포함하며;
여기서 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 헤테로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 헤테로알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알카릴, 알킬 헤테로아릴, 아미노, 암모늄, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 아미노카보닐, 알콕시카보닐, 우레이도, 카바메이트, 아릴, 헤테로아릴, 설피닐, 설포닐, 하이드록실, 알콕시, 설파닐, 할로겐, 카르복시, 트리할로메틸, 시아노, 하이드록시, 메르캅토 및 니트로로 구성된 군에서 각 경우에 대하여 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기와 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 헤테로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 헤테로알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기는 임의로 하나 이상의 O, S 및 N 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자에 의해 선택적으로 중단될 수 있다(interrupted).
일부 실시예에서, 상기 절단 가능한 링커 L은 화학식 -Oa-C(O)NH-SO2-NR1-의 용해도 향상기를 포함하고: 여기서,
a는 0 또는 1이고; 및
R1 은 수소, C1-C24 알킬기, C3-C24 사이클로알킬기, C2-C24 (헤테로)아릴기, C3-C24 알킬(헤테로)아릴기 및 C3-C24 (헤테로)아릴알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들의 각각은 O, S and NR3 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의하여 선택적으로 치환되거나 선택적으로 중단될 수 있으며(interrupted), 여기서 R3는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 절단 가능한 링커 L은 Phe-Lys, Val-Lys, Phe-Ala, Phe-Cit, Val-Ala, Val-Cit 및 Val-Arg로 이루어진 군에서 선택된 펩타이드를 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 절단 가능한 링커 L은 PAB 기를 추가로 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 절단 가능한 링커 L은 하기 화학식으로 대표된다:
Figure pct00042
항체-약물 결합체의 제조
본원에 개시된 화학식 Ab-(Z-L-Cy)n 의 ADCs(예: 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 ADCs)에 있어서, 각각은 본원에 개시된 바와 같이, 항체 또는 이의 항원 결합 단편(Ab)은 링커 L 및 화학적 모이어티 Z 를 통해, 예를 들어, 항체 당 약 1 내지 약 20개의 세포독성 모이어티와 같은 하나 이상의 세포독성 약물 모이어티(Cy; 예: 아마톡신)에 결합된다. 일부 실시예에서, n은 1이다. 일부 실시예에서, n은 약 1 내지 약 5, 약 1 내지 약 4, 약 1 내지 약 3, 또는 약 3 내지 약 5이다. 일부 실시예에서, n은 약 1, 약 2, 약 3, 또는 약 4이다.
본 개시 내용의 ADC는 하기를 포함하는 당업자에게 공지된 유기 화학 반응, 조건 및 시약을 사용하여 여러 경로에 의해 제조할 수 있다: (1) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 반응성 치환기와 2가 링커 시약의 반응으로 상기 본원에 기재된 바와 같이 Ab-Z-L을 형성한 후 세포독성 부분 Cy와 반응시키는 방법; 또는 (2) Cy-L-Z'를 형성하기 위하여 2가 링커 시약과 세포독성 모이어티의 반응성 치환기를 2가 링커 시약과 반응시켜 Cy-L-Z'를 형성한 후, 상기 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 반응성 치환기와 반응시켜 화학식 Ab-(ZL-Cy)n의 ADC를 형성하는 방법.
일 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하나 이상의 설프하이드릴기를 갖도록 화학적으로 변형될 수 있는 하나 이상의 탄수화물 기를 가질 수 있다. 이후, 상기 ADC는 상기 본원에 기재된 바와 같이 설프하이드릴기의 황 원자를 통한 결합에 의해 형성된다.
다른 실시예에서, 상기 항체는 산화되어 알데히드(-CHO) 기를 제공할 수 있는 하나 이상의 탄수화물 기를 가질 수 있다 (예: Laguzza, et al., J. Med. Chem. 1989, 32(3), 548-55 참조). 상기 ADC는 상기 본원에 기재된 바와 같이 상응하는 알데하이드를 통한 결합에 의해 형성된다. 세포독소의 부착 또는 연합을 위한 단백질의 변형을 위한 다른 프로토콜은 Coligan et al., Current Protocols in Protein Science, vol. 2, John Wiley & Sons(2002)에 개시되어 있고, 본원에 참조로 포함된다.
항체, 면역글로불린 또는 이의 단편과 같은 세포 표적 단백질에 대한 링커-약물 모이어티의 결합 방법이 하기 특허문헌에 개시되어 있다: 미국 특허 제5,208,020 호; 제 6,441,163호; 국제 특허 출원 WO2005037992; WO2005081711; 및 WO2006/034488; 이들 모두는 그 전체가 참고로 명시적으로 본원에 포함된다.
대안적으로, 항체 및 세포독성제를 포함하는 융합 단백질이 제조될 수 있다 (예: 재조합 기술 또는 펩티드 합성 방법). DNA의 길이는 서로 인접하거나 상기 결합체의 원하는 특성들을 파괴하지 않는 링커 펩티드를 암호화하는 영역에 의해 분리된 상기 결합체의 두 부분을 암호화하는 각각의 영역을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 화학식 (IIa)의 ADC는 하기 구조로 대표되는 아마톡신-링커 결합체 Cy-L-Z'에 대한 항체 상의 티올기의 결합에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00043
상기 아마톡신-링커 결합체는 시판 중인 6-하이드록시트립토판(1)으로부터 출발하여 반응식 1 내지 3에 따라 제조될 수 있다. 화합물 1은 터트(tert)부틸옥시카르보닐 무수물((BOC)2O)로 보호될 수 있다. 헥사하이드로피롤로인돌 3은 산소와 증감제(sensitizer; Rose Bengal)의 존재 하에 보호된 하이드록시트립토판 2를 조사(irradiation)하여 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로 생성될 수 있다. 화합물 3(화합물 2 내지 화합물 Va)의 제조 절차)는 국제 특허 출원 WO2019/030173에 개시되어 있으며, 그 개시 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 상업용 9-플루오레닐메톡시카보닐(FMOC) 보호된 4-하이드록시프롤린(4)은 알릴 브로마이드로 알킬화되고 후속적으로 약산성 조건(피리디늄 파라톨루엔설포네이트; PPTS) 하에 테트라하이드로피라닐(THP) 폴리스티렌 수지에 부착하여 수지가 결합된 알릴 에스테르 5를 생성할 수 있고, 이는 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 및 디메틸 바르비투르산으로 탈보호하여 중간체 6을 수득할 수 있다. 보호된 아미노산 7은 국제 특허 출원 공개 WO2014/009025에 보고된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이의 개시 내용은 전체가 본원에 포함된다. 이후, 보호된 아민 7을 수지 결합된 하이드록시프롤린 6에 결합하여 펩티드 8을 생성할 수 있다.
반응식 1.
Figure pct00044
이어서, 펩티드 8은 다중 커플링 및 탈보호 반응을 거쳐 모노사이클릭 중간체 9를 제공할 수 있다(반응식 2). 아미노산 FmocAsn(Trt)OH, FmocCys(OTrt)OH, FmocGlyOH, FmocIleOH, FmocGlyOH 및 헥사히드로피롤로인돌 3은 중간체 9를 생성하기 위한 순차적 고체상 커플링 반응에서 사용될 수 있다. 각 아미노산은 디이소프로필에틸아민(DIEA)의 존재 하에 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드(DMF)에서 PyBOP/HOBT를 사용하여 커플링될 수 있다. DMF 중 20% 피페리딘으로 탈보호를 수행할 수 있다.
반응식 2.
Figure pct00045
최종 커플링 반응 후, 중간체 9는 트리이소프로필실란의 존재 하에 트리플루오로아세트산을 사용하여 고체상 지지 수지로부터 절단되어 펩티드 10을 생성할 수 있다. 상기 펩티드 10을 디페닐포스포릴아지드(DPPA) 및 DIEA로 처리하여 거대고리화(macrocyclization)를 유도하고, 암모니아성 메탄올(ammoniacal methanol)로 탈보호하여 아마톡신 유도체 11을 제공하였다(즉, 화학식 Va, 여기서 Q=S). 말레이미도헥실 아마톡신 결합체 14는 반응식 3에 따라 화합물 11로부터 제조될 수 있다.
Diels-Alder 부가물(adduct) 12는 말레이미드 및 2,5-디메틸푸란으로부터 제조된 후 1,6-디브로모헥산으로 알킬화되어 보호된 링커 13을 생성할 수 있다. 화합물 11은 수산화나트륨의 존재 하에 디메틸 설폭사이드(DMSO)에서 화합물 13으로 알킬화되고, 이어서 DMSO에서 100℃로 가열되어 아마톡신 링커 결합체 14를 생성할 수 있다. 화합물 12 및 13의 제조 절차 및 관련 아마톡신(a-아마니틴)의 O-알킬화는 이전에 미국 특허 출원 공개 2018/0043033에 보고된 바 있으며, 이의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
반응식 3.
Figure pct00046
항체
본원에 개시된 ADC 조성물 및 방법은 표적 조직 내의 세포 집단에 이러한 ADC의 선택적 전달을 촉진하는 제제를 포함한다 (예: 암 또는 종양 세포, 또는 골수 줄기 세포 틈새(niche)의 조혈 줄기 세포). ADC의 세포 표적 특이성은 항체 또는 이의 항원-결합 부분과 같은 항원 결합 단백질에 의해 결정된다.
일 실시예에서, 인간 CD45, CD49d (VLA-4), CD49f(VLA6), CD51, CD84, CD90, CD117, CD133, CD134, CD184 (CXCR4), HLA-DR, CD11a, CD18, CD34, CD41/61, CD43, CD58, CD71, CD97, CD162, CD166, CD205 and CD361, CD13, CD33, CD34, CD44, CD4, CD59, CD84/CD150, CD90/Thy1, CD93, CD105/엔도글린(Endoglin), CD123/IL-3R, CD126/IL-6R, CD133, CD135/Flt3 수용체, CD166/ALCAM, 프로미닌 2(Prominin 2), 적혈구생성인자(Erythropoietin) R, 내피세포 선택적 접착 분자(Endothelial Cell-Selective Adhesion Molecule), CD244, Tie1, Tie2, MPL, GCSFR, CSF3R, IL-1R, gp130, 백혈병 억제 인자 수용체(Leukemia inhibitory factor Receptor), 온코스타틴 M(oncostatin M) 수용체, 엠비긴 (Embigin) 및 IL-18R 에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함하는 ADCs를 포함한다. 본원에 개시된 ADC에 의해 결합될 수 있는 항원의 다른 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는다: CD7, CDw12, CD13, CD15, CD19, CD21, CD22, CD29, CD30, CD33, CD34, CD36, CD38, CD40, CD41, CD42a, CD42b, CD42c, CD42d, CD43,CD45RA, CD45RB, CD45RC, CD45RO, CD48, CD49b, CD49d, CD49e, CD49f, CD50, CD53, CD55, CD64a, CD68, CD71, CD72, CD73, CD81, CD82, CD85A, CD85K, CD90, CD99, CD104, CD105, CD109, CD110, CD111, CD112, CD114, CD115, CD123, CD124, CD126, CD127, CD130, CD131, CD133, CD135, CD138, CD151, CD157, CD162, CD164, CD168, CD172a, CD173, CD174, CD175, CD175s, CD176, CD183, CD191, CD200, CD201, CD205, CD217, CD220, CD221, CD222, CD223, CD224, CD225, CD226, CD227, CD228, CD229, CD230, CD235a, CD235b, CD236, CD236R, CD238, CD240, CD242, CD243, CD277, CD292, CDw293, CD295, CD298, CD309, CD318, CD324, CD325, CD338, CD344, CD349 또는 CD350. 본원에 개시된 ADC에 의해 결합될 수 있는 항원의 다른 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는다: CD11a, CD18, CD37, CD47, CD52, CD58, CD62L, CD69, CD74, CD97, CD103, CD132, CD156a, CD179a, CD79b, CD184, CD232, CD244, CD252, CD302, CD305, CD317 및 CD361.
특정 실시예에 있어서, 본원에 기재된 ADC에서 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 결합체의 일부로서 사용될 때 특히 유리한 특정 해리 속도를 갖는다. 예를 들어, 특정 실시예에 있어서, 항-CD117 항체는, 생물층 간섭계(bio-layer interferometry; BLI)에 의해 측정된 바와 같이, 하기의 인간 CD117 및/또는 레소스(rhesus)에 대한 오프 속도 상수(off rate constant; Koff)를 가짐: 1 x 10-2 내지 1 x 10-3, 1 x 10-3 내지 1 x 10-4, 1 x 10-5 내지 1 x 10-6, 1 x 10-6 내지 1 x 10-7 또는 1 x 10-7 내지 1 x 10-8. 일부 실시예에서, 생물층 간섭계(bio-layer interferometry; BLI)에 의해 측정된 바와 같이, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 세포 표면 항원에 하기의 KD 로 결합한다: 약 100 nM 이하, 약 90 nM 이하, 약 80 nM 이하, 약 70 nM 이하, 약 60 nM 이하, 약 50 nM 이하, 약 40 nM 이하, 약 30 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 8 nM 이하, 약 6 nM 이하, 약 4 nM 이하, 약 2 nM 이하, 약 1 nM 이하.
항-CD117 항체
일 실시예에서, 본 발명은 GNNK+ CD117과 같은 CD117에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함하는 ADC를 포함한다. 이러한 ADC는 예를 들어, 하기와 같은 이러한 ADC는 예를 들어, 하기에 대한 치료제로 사용될 수 있다: (i) CD117+ 세포를 특징으로 하는 암 및 자가면역 질환의 치료; 및 (ii) 이식 요법이 필요한 환자에서 이식된 조혈모세포의 생착의 촉진. 이러한 치료 활성은, 예를 들어, 세포(예: 암세포, 자가면역세포 또는 조혈모세포)의 표면에 발현된 CD117(예: GNNK+ CD117)에 결합하는 분리된 항-CD117 항체, 이의 항원 결합 단편의 결합에 의해 야기될 수 있으며 이후 세포사멸을 유도한다. 내인성 조혈핵세포의 고갈은 이식된 조혈모세포가 복귀할(homing) 수 있는 틈새(niche)를 제공할 수 있고, 이어서 생산적인 조혈(productive hematopoiesis)을 확립할 수 있다. 이러한 방식으로, 이식된 조혈 줄기 세포는 본원에 개시된 줄기 세포 장애를 앓고 있는 인간 환자와 같은 환자에게 성공적으로 생착할 수 있다.
GNNK+ CD117에 결합할 수 있는 것을 포함하여, 인간 CD117에 결합할 수 있는 항체 및 이의 항원 결합 단편(c-Kit 로도 지칭됨, mRNA NCBI Reference Sequence: NM_000222.2, Protein NCBI Reference Sequence: NP_000213.1)은 조혈 줄기 세포 이식 요법을 위한 환자의 컨디셔닝(conditioning)을 위한 조성물 및 방법들과 함께 사용될 수 있다. 상당한 비율의 인구에서 CD117의 코딩 영역 또는 세포 외 도메인에 영향을 미치는 다형성(Polymorphisms)은 현재 비종양 적응증에서 잘 알려져 있지 않다. 확인된 CD117의 아형은 최소 4개이며, 종양 세포에서 추가 아형이 발현될 가능성이 있다. CD117 아형 중 2개는 단백질의 세포 내 도메인에 위치하며, 2개는 외부 막 인접 영역(external juxtamembrane region)에 존재한다. 상기 2개의 세포외 아형인 GNNK+ 및 GNNK-는 4개 아미노산 서열의 존재(presence)(GNNK+) 또는 부재(absence)(GNNK-)가 다르다. 이들 아형은 리간드(SCF)에 대해 동일한 친화도를 갖는 것으로 보고되었지만, GNNK-아형에 리간드 결합은 내재화(internalization) 및 분해(degradation)를 증가시키는 것으로 보고되었다. 이 아형에 대해 생성된 항체는 GNNK+ 단백질 및 GNNK- 단백질을 포함할 것이기 때문에 상기 GNNK+ 아형은 CD117에 결합할 수 있는 항체를 생성하기 위한 면역원(immunogen)으로 사용될 수 있다. 인간 CD117 아형 1 및 2의 아미노산 서열은 각각 서열번호 145 및 146에 개시되어 있다. 특정 실시예에서, 본원에 개시된 항-인간 CD117(hCD117) 항체는 인간 CD117의 아형 1 및 아형 2 둘 모두에 결합할 수 있다.
하기 기재된 바와 같이, 진단 및 치료 용도를 갖는 신규한 항-CD117 항체 및 이의 단편을 확인하기 위해 인간 항체의 효모 라이브러리 스크리닝을 수행하였다. 항체 54(Ab54), 항체 55(Ab55), 항체 56(Ab56), 항체 57(Ab57), 항체 58(Ab58), 항체 61(Ab61), 항체 66(Ab66), 항체 67(Ab67), 항체(Ab68) 및 항체 69(Ab69)는 본 스크리닝에서 확인된 인간 항체였다. 이들 항체는 인간 CD117 및 레소스(rhesus) CD117과 교차 반응한다. 또한, 본원에 개시된 이들 항체는 인간 CD117의 아형, 즉 아형 1(서열번호: 145) 및 아형 2(서열번호: 146) 모두에 결합할 수 있다.
Ab54, Ab55, Ab56, Ab57, Ab58, Ab61, Ab66, Ab67, Ab68, 및 Ab69를 포함하는 항-CD117 항체의 다양한 결합 영역에 대한 아미노산 서열은 하기 서열 표에 개시되어 있다. 본 발명에는 하기 서열표에 제시된 CDR을 포함하는 인간 항CD117 항체를 포함하는 ADC 뿐 아니라 하기 서열표에 제시된 가변 영역을 포함하는 인간 항-CD117 항체도 포함되어 있다.
일 실시예에서, 본 발명은 항체 55에 상응하는 결합 영역 (예: CDRs), 가변 영역을 포함하는 항-CD117 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 ADC를 제공한다. 항체 55(즉, Ab55)의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열은 서열번호 19에 기재되어 있다(서열표 참조). 항체 55의 VH CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 21(VH CDR1); 서열번호: 22(VH CDR2); 및 서열번호: 23(VH CDR3)에 개시되어 있다. 항체 55의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열은 서열번호 20에 기재되어 있다(서열 표 참조). 항체 55의 VL CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 24(VL CDR1); 서열번호: 25(VL CDR2); 및 서열번호: 26(VL CDR3)에 개시되어 있다. 항체 55의 중쇄 불변 영역은 서열번호 122에 개시되어 있다. 항체 55의 경쇄 불변 영역은 서열번호 121에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시예에 있어서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호: 21, 22 및 23에 기재된 가변 중쇄 CDR 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및 서열번호: 24, 25 및 26에 기재된 경쇄 가변 영역 CDR 세트를 포함한다. 다른 실시예에서, 항-CD117 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 20에 기재된 아미노산 잔기를 포함하는 가변 경쇄 및 서열번호 19에 기재된 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 항체 54에 상응하는 결합 영역 (예: CDRs), 가변 영역을 포함하는 항-CD117 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 ADC를 제공한다. 항체 54(즉, Ab54)의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열은 서열번호 29에 기재되어 있다(서열표 참조). 항체 54의 VH CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 31(VH CDR1); 서열번호: 32(VH CDR2); 및 서열번호: 33(VH CDR3)에 개시되어 있다. 항체 54의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열은 서열번호 30에 기재되어 있다(서열 표 참조). 항체 54의 VL CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 34(VL CDR1); 서열번호: 35(VL CDR2); 및 서열번호: 36(VL CDR3)에 개시되어 있다. 항체 54의 중쇄 불변 영역은 서열번호 122에 개시되어 있다. 항체 54의 경쇄 불변 영역은 서열번호 121에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시예에 있어서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호: 31, 32 및 33에 기재된 가변 중쇄 CDR 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및 서열번호: 34, 35 및 36에 기재된 경쇄 가변 영역 CDR 세트를 포함한다. 다른 실시예에서, 항-CD117 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 30에 기재된 아미노산 잔기를 포함하는 가변 경쇄 및 서열번호 29에 기재된 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 항체 56에 상응하는 결합 영역 (예: CDRs), 가변 영역을 포함하는 항-CD117 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 ADC를 제공한다. 항체 56(즉, Ab56)의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열은 서열번호 39에 기재되어 있다(서열표 참조). 항체 56의 VH CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 41(VH CDR1); 서열번호: 42(VH CDR2); 및 서열번호: 43(VH CDR3)에 개시되어 있다. 항체 56의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열은 서열번호 40에 기재되어 있다(서열 표 참조). 항체 56의 VL CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 44(VL CDR1); 서열번호: 45(VL CDR2); 및 서열번호: 46(VL CDR3)에 개시되어 있다. 항체 56의 중쇄 불변 영역은 서열번호 122에 개시되어 있다. 항체 56의 경쇄 불변 영역은 서열번호 121에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시예에 있어서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호: 41, 42 및 43에 기재된 가변 중쇄 CDR 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및 서열번호: 44, 45 및 46에 기재된 경쇄 가변 영역 CDR 세트를 포함한다. 다른 실시예에서, 항-CD117 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 40에 기재된 아미노산 잔기를 포함하는 가변 경쇄 및 서열번호 39에 기재된 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 항체 57에 상응하는 결합 영역 (예: CDRs), 가변 영역을 포함하는 항-CD117 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 ADC를 제공한다. 항체 57(즉, Ab57)의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열은 서열번호 49에 기재되어 있다(서열표 참조). 항체 57의 VH CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 51(VH CDR1); 서열번호: 52(VH CDR2); 및 서열번호: 53(VH CDR3)에 개시되어 있다. 항체 57의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열은 서열번호 50에 기재되어 있다(서열 표 참조). 항체 57의 VL CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 54(VL CDR1); 서열번호: 55(VL CDR2); 및 서열번호: 56(VL CDR3)에 개시되어 있다. 항체 57의 중쇄 불변 영역은 서열번호 122에 개시되어 있다. 항체 57의 경쇄 불변 영역은 서열번호 121에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시예에 있어서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호: 51, 52 및 53에 기재된 가변 중쇄 CDR 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및 서열번호: 54, 55 및 56에 기재된 경쇄 가변 영역 CDR 세트를 포함한다. 다른 실시예에서, 항-CD117 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 50에 기재된 아미노산 잔기를 포함하는 가변 경쇄 및 서열번호 49에 기재된 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 항체 58에 상응하는 결합 영역 (예: CDRs), 가변 영역을 포함하는 항-CD117 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 ADC를 제공한다. 항체 58(즉, Ab58)의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열은 서열번호 59에 기재되어 있다(서열표 참조). 항체 58의 VH CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 61(VH CDR1); 서열번호: 62(VH CDR2); 및 서열번호: 63(VH CDR3)에 개시되어 있다. 항체 58의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열은 서열번호 60에 기재되어 있다(서열 표 참조). 항체 58의 VL CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 64(VL CDR1); 서열번호: 65(VL CDR2); 및 서열번호: 66(VL CDR3)에 개시되어 있다. 항체 58의 중쇄 불변 영역은 서열번호 122에 개시되어 있다. 항체 58의 경쇄 불변 영역은 서열번호 121에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시예에 있어서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호: 61, 62 및 63에 기재된 가변 중쇄 CDR 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및 서열번호: 64, 65 및 66에 기재된 경쇄 가변 영역 CDR 세트를 포함한다. 다른 실시예에서, 항-CD117 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 60에 기재된 아미노산 잔기를 포함하는 가변 경쇄 및 서열번호 59에 기재된 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 항체 61에 상응하는 결합 영역 (예: CDRs), 가변 영역을 포함하는 항-CD117 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 ADC를 제공한다. 항체 61(즉, Ab61)의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열은 서열번호 69에 기재되어 있다(서열표 참조). 항체 61의 VH CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 71(VH CDR1); 서열번호: 72(VH CDR2); 및 서열번호: 73(VH CDR3)에 개시되어 있다. 항체 61의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열은 서열번호 70에 기재되어 있다(서열 표 참조). 항체 61의 VL CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 74(VL CDR1); 서열번호: 75(VL CDR2); 및 서열번호: 76(VL CDR3)에 개시되어 있다. 항체 61의 중쇄 불변 영역은 서열번호 122에 개시되어 있다. 항체 61의 경쇄 불변 영역은 서열번호 121에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시예에 있어서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호: 71, 72 및 73에 기재된 가변 중쇄 CDR 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및 서열번호: 74, 75 및 76에 기재된 경쇄 가변 영역 CDR 세트를 포함한다. 다른 실시예에서, 항-CD117 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 70에 기재된 아미노산 잔기를 포함하는 가변 경쇄 및 서열번호 69에 기재된 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 항체 66에 상응하는 결합 영역 (예: CDRs), 가변 영역을 포함하는 항-CD117 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 ADC를 제공한다. 항체 66(즉, Ab66)의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열은 서열번호 79에 기재되어 있다(서열표 참조). 항체 66의 VH CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 81(VH CDR1); 서열번호: 82(VH CDR2); 및 서열번호: 83(VH CDR3)에 개시되어 있다. 항체 66의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열은 서열번호 80에 기재되어 있다(서열 표 참조). 항체 66의 VL CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 84(VL CDR1); 서열번호: 85(VL CDR2); 및 서열번호: 86(VL CDR3)에 개시되어 있다. 항체 66의 중쇄 불변 영역은 서열번호 122에 개시되어 있다. 항체 66의 경쇄 불변 영역은 서열번호 121에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시예에 있어서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호: 81, 82 및 83에 기재된 가변 중쇄 CDR 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및 서열번호: 84, 85 및 86에 기재된 경쇄 가변 영역 CDR 세트를 포함한다. 다른 실시예에서, 항-CD117 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 80에 기재된 아미노산 잔기를 포함하는 가변 경쇄 및 서열번호 79에 기재된 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 항체 67에 상응하는 결합 영역 (예: CDRs), 가변 영역을 포함하는 항-CD117 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 ADC를 제공한다. 항체 67의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열은 서열번호 69에 기재되어 있다(표 2참조). 항체 67의 VH CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 11(VH CDR1); 서열번호: 12(VH CDR2); 및 서열번호: 13(VH CDR3)에 개시되어 있다. 항체 67의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열은 서열번호 10에 기재되어 있다(표 2 참조). 항체 67의 VL CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 14(VL CDR1); 서열번호: 15(VL CDR2); 및 서열번호: 16(VL CDR3)에 개시되어 있다. 항체 67의 전장 중쇄(HC)는 서열번호 110에 기재되어 있고, 항체 67의 전장 중쇄 불변영역은 서열번호 122에 개시되어 있다. 항체 67의 경쇄(LC)는 서열번호 NO: 109에 개시되어 있다. 항체 67의 경쇄 불변 영역은 서열번호 121에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시예에 있어서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호: 11, 12 및 13에 기재된 가변 중쇄 CDR 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및 서열번호: 14, 15 및 16에 기재된 경쇄 가변 영역 CDR 세트를 포함한다. 다른 실시예에서, 항-CD117 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 9에 기재된 아미노산 잔기를 포함하는 가변 중쇄, 및 서열번호 10에 기재된 중쇄 가변 영역을 포함한다. 추가 실시예에서, 항-CD117 항체는 서열번호 110을 포함하는 중쇄 및 서열번호 109를 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 항체 68에 상응하는 결합 영역 (예: CDRs), 가변 영역을 포함하는 항-CD117 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 ADC를 제공한다. 항체 68(즉, Ab68)의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열은 서열번호 89에 기재되어 있다(서열표 참조). 항체 68의 VH CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 91(VH CDR1); 서열번호: 92(VH CDR2); 및 서열번호: 93(VH CDR3)에 개시되어 있다. 항체 68의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열은 서열번호 90에 기재되어 있다(서열 표 참조). 항체 68의 VL CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 94(VL CDR1); 서열번호: 95(VL CDR2); 및 서열번호: 96(VL CDR3)에 개시되어 있다. 항체 68의 중쇄 불변 영역은 서열번호 122에 개시되어 있다. 항체 68의 경쇄 불변 영역은 서열번호 121에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시예에 있어서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호: 91, 92 및 93에 기재된 가변 중쇄 CDR 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및 서열번호: 94, 95 및 96에 기재된 경쇄 가변 영역 CDR 세트를 포함한다. 다른 실시예에서, 항-CD117 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 90에 기재된 아미노산 잔기를 포함하는 가변 경쇄 및 서열번호 89에 기재된 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 항체 69에 상응하는 결합 영역 (예: CDRs), 가변 영역을 포함하는 항-CD117 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 ADC를 제공한다. 항체 69(즉, Ab69)의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열은 서열번호 99에 기재되어 있다(서열표 참조). 항체 69의 VH CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 101(VH CDR1); 서열번호: 102(VH CDR2); 및 서열번호: 103(VH CDR3)에 개시되어 있다. 항체 69의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열은 서열번호 100에 기재되어 있다(서열 표 참조). 항체 69의 VL CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 104(VL CDR1); 서열번호: 105(VL CDR2); 및 서열번호: 106(VL CDR3)에 개시되어 있다. 항체 69의 중쇄 불변 영역은 서열번호 122에 개시되어 있다. 항체 69의 경쇄 불변 영역은 서열번호 121에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시예에 있어서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호: 101, 102 및 103에 기재된 가변 중쇄 CDR 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및 서열번호: 104, 105 및 106에 기재된 경쇄 가변 영역 CDR 세트를 포함한다. 다른 실시예에서, 항-CD117 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 100에 기재된 아미노산 잔기를 포함하는 가변 경쇄 및 서열번호 99에 기재된 중쇄 가변 영역을 포함한다.
추가로, 항-CD117 25 항체인 Ab77, Ab79, Ab81, Ab85, Ab86, Ab87, Ab88 및 Ab89의 다양한 결합 영역에 대한 아미노산 서열은 하기 제공된 서열 표에 개시되어 있다. 이들 서열을 갖는 항-CD117 항체는 본원에 기재된 ADC에서 역시 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명은 항체 77에 상응하는 결합 영역 (예: CDRs), 가변 영역을 포함하는 항-CD117 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 ADC를 제공한다. 항체 77(즉, Ab77)의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열은 서열번호 147에 기재되어 있다(서열표 참조). 항체 77의 VH CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 263(VH CDR1); 서열번호: 2(VH CDR2); 및 서열번호: 3(VH CDR3)에 개시되어 있다. 항체 77의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열은 서열번호 231에 기재되어 있다(서열 표 참조). 항체 77의 VL CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 264(VL CDR1); 서열번호: 265(VL CDR2); 및 서열번호: 266(VL CDR3)에 개시되어 있다. 항체 77의 중쇄 불변 영역은 서열번호 269에 개시되어 있다. 항체 77의 경쇄 불변 영역은 서열번호 283에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시예에 있어서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호: 263, 2 및 3에 기재된 가변 중쇄 CDR 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및 서열번호: 264, 265 및 266에 기재된 경쇄 가변 영역 CDR 세트를 포함한다. 다른 실시예에서, 항-CD117 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 231에 기재된 아미노산 잔기를 포함하는 가변 경쇄 및 서열번호 147에 기재된 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 항체 79에 상응하는 결합 영역 (예: CDRs), 가변 영역을 포함하는 항-CD117 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 ADC를 제공한다. 항체 79(즉, Ab79)의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열은 서열번호 147에 기재되어 있다(서열표 참조). 항체 79의 VH CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 263(VH CDR1); 서열번호: 2(VH CDR2); 및 서열번호: 3(VH CDR3)에 개시되어 있다. 항체 79의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열은 서열번호 233에 기재되어 있다(서열 표 참조). 항체 79의 VL CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 267(VL CDR1); 서열번호: 265(VL CDR2); 및 서열번호: 266(VL CDR3)에 개시되어 있다. 항체 79의 중쇄 불변 영역은 서열번호 269에 개시되어 있다. 항체 79의 경쇄 불변 영역은 서열번호 283에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시예에 있어서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호: 263, 2 및 3에 기재된 가변 중쇄 CDR 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및 서열번호: 267, 265 및 266에 기재된 경쇄 가변 영역 CDR 세트를 포함한다. 다른 실시예에서, 항-CD117 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 233에 기재된 아미노산 잔기를 포함하는 가변 경쇄 및 서열번호 147에 기재된 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 항체 81에 상응하는 결합 영역 (예: CDRs), 가변 영역을 포함하는 항-CD117 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 ADC를 제공한다. 항체 81(즉, Ab81)의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열은 서열번호 147에 기재되어 있다(서열표 참조). 항체 81의 VH CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 263(VH CDR1); 서열번호: 2(VH CDR2); 및 서열번호: 3(VH CDR3)에 개시되어 있다. 항체 81의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열은 서열번호 235에 기재되어 있다(서열 표 참조). 항체 81의 VL CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 264(VL CDR1); 서열번호: 268(VL CDR2); 및 서열번호: 266(VL CDR3)에 개시되어 있다. 항체 81의 중쇄 불변 영역은 서열번호 269에 개시되어 있다. 항체 81의 경쇄 불변 영역은 서열번호 283에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시예에 있어서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호: 263, 2 및 3에 기재된 가변 중쇄 CDR 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및 서열번호: 264, 268 및 266에 기재된 경쇄 가변 영역 CDR 세트를 포함한다. 다른 실시예에서, 항-CD117 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 235에 기재된 아미노산 잔기를 포함하는 가변 경쇄 및 서열번호 147에 기재된 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 항체 85에 상응하는 결합 영역 (예: CDRs), 가변 영역을 포함하는 항-CD117 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 ADC를 제공한다. 항체 85(즉, Ab85)의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열은 서열번호 243에 기재되어 있다(서열표 참조). 항체 85의 VH CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 245(VH CDR1); 서열번호: 246(VH CDR2); 및 서열번호: 247(VH CDR3)에 개시되어 있다. 항체 85의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열은 서열번호 242에 기재되어 있다(서열 표 참조). 항체 85의 VL CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 248(VL CDR1); 서열번호: 249(VL CDR2); 및 서열번호: 250(VL CDR3)에 개시되어 있다. 항체 85의 중쇄 불변 영역은 서열번호 269에 개시되어 있다. 항체 85의 경쇄 불변 영역은 서열번호 283에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시예에 있어서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호: 245, 246 및 247에 기재된 가변 중쇄 CDR 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및 서열번호: 248, 249 및 250에 기재된 경쇄 가변 영역 CDR 세트를 포함한다. 다른 실시예에서, 항-CD117 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 244에 기재된 아미노산 잔기를 포함하는 가변 경쇄 및 서열번호 243에 기재된 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 항체 86에 상응하는 결합 영역 (예: CDRs), 가변 영역을 포함하는 항-CD117 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 ADC를 제공한다. 항체 86(즉, Ab86)의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열은 서열번호 251에 기재되어 있다(서열표 참조). 항체 86의 VH CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 245(VH CDR1); 서열번호: 253(VH CDR2); 및 서열번호: 3(VH CDR3)에 개시되어 있다. 항체 86의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열은 서열번호 2에 기재되어 있다(서열 표 참조). 항체 86의 VL CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 254(VL CDR1); 서열번호: 249(VL CDR2); 및 서열번호: 255(VL CDR3)에 개시되어 있다. 항체 86의 중쇄 불변 영역은 서열번호 269에 개시되어 있다. 항체 86의 경쇄 불변 영역은 서열번호 283에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시예에 있어서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호: 245, 253 및 3에 기재된 가변 중쇄 CDR 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및 서열번호: 254, 249 및 255에 기재된 경쇄 가변 영역 CDR 세트를 포함한다. 다른 실시예에서, 항-CD117 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 252에 기재된 아미노산 잔기를 포함하는 가변 경쇄 및 서열번호 251에 기재된 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 항체 87에 상응하는 결합 영역 (예: CDRs), 가변 영역을 포함하는 항-CD117 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 ADC를 제공한다. 항체 87(즉, Ab87)의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열은 서열번호 243에 기재되어 있다(서열표 참조). 항체 87의 VH CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 245(VH CDR1); 서열번호: 246(VH CDR2); 및 서열번호: 247(VH CDR3)에 개시되어 있다. 항체 87의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열은 서열번호 256에 기재되어 있다(서열 표 참조). 항체 87의 VL CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 257(VL CDR1); 서열번호: 5(VL CDR2); 및 서열번호: 255(VL CDR3)에 개시되어 있다. 항체 87의 중쇄 불변 영역은 서열번호 269에 개시되어 있다. 항체 87의 경쇄 불변 영역은 서열번호 283에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시예에 있어서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호: 245, 246 및 247에 기재된 가변 중쇄 CDR 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및 서열번호: 257, 5 및 255에 기재된 경쇄 가변 영역 CDR 세트를 포함한다. 다른 실시예에서, 항-CD117 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 256에 기재된 아미노산 잔기를 포함하는 가변 경쇄 및 서열번호 243에 기재된 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 항체 88에 상응하는 결합 영역 (예: CDRs), 가변 영역을 포함하는 항-CD117 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 ADC를 제공한다. 항체 88(즉, Ab88)의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열은 서열번호 258에 기재되어 있다(서열표 참조). 항체 88의 VH CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 245(VH CDR1); 서열번호: 259(VH CDR2); 및 서열번호: 3(VH CDR3)에 개시되어 있다. 항체 88의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열은 서열번호 256에 기재되어 있다(서열 표 참조). 항체 88의 VL CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 257(VL CDR1); 서열번호: 5(VL CDR2); 및 서열번호: 255(VL CDR3)에 개시되어 있다. 항체 88의 중쇄 불변 영역은 서열번호 269에 개시되어 있다. 항체 88의 경쇄 불변 영역은 서열번호 283에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시예에 있어서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호: 245, 259 및 3에 기재된 가변 중쇄 CDR 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및 서열번호: 257, 5 및 255에 기재된 경쇄 가변 영역 CDR 세트를 포함한다. 다른 실시예에서, 항-CD117 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 256에 기재된 아미노산 잔기를 포함하는 가변 경쇄 및 서열번호 258에 기재된 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 항체 89에 상응하는 결합 영역 (예: CDRs), 가변 영역을 포함하는 항-CD117 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 ADC를 제공한다. 항체 89(즉, Ab89)의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열은 서열번호 260에 기재되어 있다(서열표 참조). 항체 89의 VH CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 245(VH CDR1); 서열번호: 2(VH CDR2); 및 서열번호: 3(VH CDR3)에 개시되어 있다. 항체 89의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열은 서열번호 252에 기재되어 있다(서열 표 참조). 항체 89의 VL CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 254(VL CDR1); 서열번호: 249(VL CDR2); 및 서열번호: 255(VL CDR3)에 개시되어 있다. 항체 89의 중쇄 불변 영역은 서열번호 269에 개시되어 있다. 항체 89의 경쇄 불변 영역은 서열번호 283에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시예에 있어서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호: 245, 2 및 3에 기재된 가변 중쇄 CDR 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및 서열번호: 254, 249 및 255에 기재된 경쇄 가변 영역 CDR 세트를 포함한다. 다른 실시예에서, 항-CD117 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 252에 기재된 아미노산 잔기를 포함하는 가변 경쇄 및 서열번호 260에 기재된 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 항체 249에 상응하는 결합 영역 (예: CDRs), 가변 영역을 포함하는 항-CD117 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 ADC를 제공한다. 항체 249(즉, Ab249)의 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열은 서열번호 238에 기재되어 있다(서열표 참조). 항체 249의 VH CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 286(VH CDR1); 서열번호: 2(VH CDR2); 및 서열번호: 287(VH CDR3)에 개시되어 있다. 항체 249의 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열은 서열번호 242에 기재되어 있다(서열 표 참조). 항체 249의 VL CDR 도메인 아미노산 서열은 서열번호 288(VL CDR1); 서열번호: 249(VL CDR2); 및 서열번호: 289(VL CDR3)에 개시되어 있다. 항체 249의 중쇄 불변 영역은 서열번호 269에 개시되어 있다. 항체 249의 경쇄 불변 영역은 서열번호 283에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시예에 있어서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호: 286, 2 및 287에 기재된 가변 중쇄 CDR 세트(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및 서열번호: 288, 249 및 289에 기재된 경쇄 가변 영역 CDR 세트를 포함한다. 다른 실시예에서, 항-CD117 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 242에 기재된 아미노산 잔기를 포함하는 가변 경쇄 및 서열번호 238에 기재된 중쇄 가변 영역을 포함한다.
또한, 본 개시 내용에는 서열번호 147 내지 168에 기재된 바와 같은 결합 영역(중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역)을 포함하는 항-CD117 항체 약물 결합체들(ADCs)이 포함된다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 148의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 149의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 150의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 151의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 152의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 153의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 154의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 155의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 156의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 157의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 158의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 159의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 160의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 161의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 162의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 163의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 164의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 165의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 166의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 167의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 168의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 169의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 170의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 171의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 172의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 173의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 174의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 175의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 176의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 177의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 178의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 179의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 180의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 181의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 172의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 182의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 172의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 182의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 183의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 184의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 185의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 186의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 187의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 188의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 189의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 190의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 191의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 192의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 193의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 194의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 195의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 196의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 197의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 198의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 199의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 200의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 201의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 190의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 202의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 203의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호204의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 205의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 206의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 207의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 208의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 209의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 210의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 211의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 212의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 213의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 214의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 215의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 216의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 217의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 218의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 219의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 220의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 221의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 222의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 223의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 224의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 225의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 226의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 227의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 228의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 229의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 230의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 231의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 232의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 233의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 234의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 235의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 236의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원 결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 237의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원 결합 부분은 서열번호 243의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 244의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원 결합 부분은 서열번호 251의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 252의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원 결합 부분은 서열번호 243의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 256의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원 결합 부분은 서열번호 258의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 256의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원 결합 부분은 서열번호 260의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 252의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원 결합 부분은 서열번호 238의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 239의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원 결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 239의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원 결합 부분은 서열번호 147의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 240의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원 결합 부분은 서열번호 238의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 23741의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체, 또는 이의 항원 결합 부분은 서열번호 238의 아미노산 서열에 기재된 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 242의 아미노산 서열에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본원에 기재된 특정 항-CD117 항체는 항체가 CD117 발현 세포에 대한 CD117 활성을 실질적으로 억제하지 않는다는 점에서 중성 항체(neutral antibodies)이다. 중성 항체는 예를 들어 시험관 내 줄기 세포 인자-의존성 세포 증식 분석 (stem cell factor (SCF)-dependent cell proliferation assay)을 사용하여 확인될 수 있다. SCF-의존성 세포 증식 분석에서, 중성 항체는 CD117 활성을 억제하기 위해 SCF가 CD117에 결합하는 것을 차단하지 않기 때문에, 중성 CD117 항체는 분열을 SCF에 의존하는 CD34+ 세포를 죽이지 않게 된다.
중성 항체는, 인간 CD117에 특이적으로 결합하는 능력을 고려할 때 진단 목적으로 사용할 수 있지만, 본원에 기재된 것과 같이 세포독소에 결합 시, CD117 발현 세포를 죽이는 데에도 효과적이다. 전형적으로, 결합체에 사용되는 항체는 해당 항체에 고유한 작용제 또는 길항제 활성을 갖는다. 그러나, 특히 상기 결합체가 줄기 세포 이식 전에 컨디셔닝(conditioning) 제제로 사용되는 맥락에서 결합체에 대한 독특한 접근이 본원에 개시되어 있다. 길항적 항체 단독 또는 세포독소와 결합체로서 병용하는 것이 세포독소 이외에 항체 단독의 사멸능(killing ability)을 고려할 때 효과적일 수 있는 반면, 중성 항-CD117 항체를 포함하는 결합체를 사용한 컨디셔닝(conditioning)은 항체의 활성이 세포독소의 효과에 이차적인 대안 전략을 제시하지만, 항체의 내재화 및 친화도 특성(예: 해리 속도)는 세포독소의 효과적인 전달에 중요하다.
중성 항-CD117 항체의 예로서 Ab58, Ab61, Ab66, Ab67, Ab68 및 Ab69를 포함한다. 중성, 항-CD117 항체 CDR의 CDR의 아미노산 서열을 비교하면 확인된 중성 항체의 2개 그룹 간의 공통 서열(consensus sequences)이 나타낸다. Ab58와 Ab61은 동일한 경쇄 CDR 및 HC CDR3을 공유하지만, HC CDR1 및 HC CDR2에서 약간의 변형(variations)이 있다. HC CDR1 및 CDR2 에 대한 공통 서열은 서열번호: 133 및 134에 개시되어 있다. Ab66, Ab67, Ab68 및 Ab69는 또한 중성 항체이다. Ab66, Ab67, Ab68 및 Ab69는 동일한 경쇄 CDR 및 동일한 HC CDR3을 공유하지만, 이들 항체는 HC CDR1 및 HC CDR2 영역 내에서 가변성(variability)을 갖는다. HC CDR1 및 HC CDR2 영역에서 이들 항체에 대한 공통 서열은 각각 서열번호 139 및 140에 제시되어 있다.
Ab54, Ab55, Ab56 및 Ab57을 포함하는 길항제 항체가 또한 본원에서 제공된다. Ab54, Ab55, Ab56 및 Ab57은 동일한 경쇄 CDR 및 동일한 HC CDR3을 공유하지만, 이들 항체는 HC CDR1 및 HC CDR2 영역 내에서 가변성(variability)을 갖는다. HC CDR1 및 HC CDR2 영역에서 이들 항체에 대한 공통 서열은 각각 서열번호 127 및 128에 제시되어 있다.
일 실시예에서, 상기 항-CD117 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 개시된 서열 번호들과 적어도 95%, 96%, 97% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 가변 영역을 포함한다. 대안적으로, 상기 항-CD117 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 개시된 서열번호들과 적어도 95%, 96%, 97% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 가지는 본원에 기재된 가변 영역의 프레임워크 영역을 가지는 본원에 기재된 서열 번호를 포함하는 CDR을 포함한다.
본원에 기재된 항-CD117 항체는 인간 CD117에 특이적으로 결합하는 전장 항체, 이중특이적 항체, 이중 가변 도메인 항체(dual variable domain antibodies), 다중 사슬 또는 단일 사슬 항체, 및/또는 결합 단편의 형태로서, Fab, Fab', (Fab')2, Fv), scFv(단일 사슬 Fv), 대리체(surrobodies; 대리 경쇄 작체물(surrogate light chain construct) 포함), 단일 도메인 항체, 낙타화 항체(camelized antibodies) 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 이들은 또한 예를 들어 IgA(예: IgA1 또는 IgA2), IgD, IgE, IgG(예: IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4) 또는 IgM을 포함하는 임의의 이소형(isotype)이거나 이로부터 유래할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD117 항체는 IgG(예: IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4)이다.
본원에 기재된 방법과 함께 사용하기 위한 항체는 Fc 도메인을 포함하거나 결여된 항체 단편과 같은 상기 기재된 항체들의 변이체(variansts)뿐 아니라 본원에 기재된 비-인간 항체의 인간화 변이체 및 본원에 기재된 항체 또는 항체 단편의 CDR 또는 그의 등가 영역 중 하나 이상 또는 전부를 포함하는 항체-유사 단백질 스캐폴드(예: 10Fn3 도메인)를 포함한다. 상기 항체의 예시적인 항원 결합 단편은 특히 이중-가변 면역글로불린 도메인, 단일 사슬 Fv 분자(scFv), 디아바디, 트리아바디, 나노바디, 항체-유사 단백질 스캐폴드, Fv 단편, Fab 단편, F(ab')2 분자 및 탠덤(tandem) di-scFv 을 포함한다.
일 실시예에서, 하나 이상의 방사성 표지된 아미노산을 포함하는 항-CD117 항체가 제공된다. 방사성 표지된 항-CD117 항체는 진단 및 치료 목적 모두에 사용될 수 있다(방사성 표지된 분자에 대한 결합은 또 다른 가능한 기능이다). 폴리펩타이드에 대한 표지의 비제한적인 예로서 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 및 125I, 131I, 및 186Re를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 방사성 표지된 아미노산 및 관련 펩티드 유도체를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다 (예: Junghans et al., in Cancer Chemotherapy and Biotherapy 655-686 (2nd edition, Chafner and Longo, eds., Lippincott Raven (1996) 및 미국 특허 제4,681,581호, 제 4,735,210 호, 제 5,101,827 호, 제 5,102,990 호 (U.S. RE35,500), 미국 특허 제 5,648,471 호 및 제5,697,902호 참조). 예를 들어, 방사성 동위원소는 클로라민 T 방법에 의해 결합될 수 있다.
항-CD45 항체
일 실시예에서, 본 발명은 CD45 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함하는 ADCs(예: CD45 폴리펩타이드)와 이의 용도를 포함한다. 예시적인 실시예에서, CD45 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
CD45는 T 세포 및 B 세포 항원 수용체-매개 신호전달에 필수적인 조혈 세포-특이적 막횡단 단백질 티로신 포스파타제이다. CD45는 거대한 세포 외 도메인과 세포질 도메인을 포함하는 포스파타제를 포함한다. CD45는 자극의 특성과 관련된 세포 유형에 따라 양성 및 음성 조절자(positive and negative regulator)로 작용할 수 있다. CD45 유전자에는 가능한 많은 순열(permutations)이 있지만 전통적으로 인간에서 확인되는 아형은 6개에 불과하다. 상기 아형들은 RA, RO, RB, RAB, RBC 및 RABC 이다 (Hermiston et al. 2003 "CD45: a critical regulator of signaling thresholds in immune cells." Annu Rev Immunol. 2:107-137.). CD45RA는 나이브(na
Figure pct00047
ve) T 세포에서 발현되고, CD45RO는 활성화된 및 기억 T 세포, 일부 B 세포 하위 집합(subsets), 활성화된 단핵구/대식세포 및 과립구에서 발현된다. CD45RB는 말초 B 세포, 나이브(na
Figure pct00048
ve) T 세포, 흉선 세포 에서 발현되고, 대식세포 및 수지상 세포에서 약하게 발현된다.
특정 실시예에 있어서, 상기 항-CD45 항체는 아파미스타맙(apamistamab) (90Y-BC8, Iomab-B, BC8 로도 알려져 있으며; US20170326259, WO2017155937 및 Orozco et al. Blood. 127.3 (2016): 352-359 에 개시됨) 또는 BC8-B10 (예를 들어 Li et al. PloS one 13.10 (2018): e0205135. 에 개시됨)로부터 선택되며, 이들 각각은 참조로 포함된다. 다른 항-CD45 항체는 예를 들어 WO2003048327, WO2016016442, US20170226209, US20160152733, US9701756; US20110076270, 또는 US7825222에 개시되어 있으며, 이들 각각은 참조로 포함된다.
항-CD137 항체
본 발명은 CD137 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함하는 ADCs(예: CD137 폴리펩타이드)와 이의 용도를 포함한다. 예시적인 실시예에서, CD45 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
T 세포는 CD137을 발현하는 것으로 알려져 왔는데, 이는 상기 항원이 공동자극 분자의 막횡단 TNF 수용체 슈퍼패밀리이기 때문이며, 다양한 조혈 세포에서 발현되고, T 세포 활성화를 촉진하며, T 세포의 증식과 생존을 조절한다 (예: Cannons et al., J. Immunol. 167:1313-1324, 2001, the disclosure of which is incorporated herein by reference as it pertains to the expression of CD137 by T cells 참조). CD137은 대안적으로 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 9(TNFRSF9), 4-1BB로 명명되거나, 림프구 활성화(ILA)에 의해 유도된다.
특정 실시예에 있어서, 상기 항-CD137 항체는 ADG106 (예: US20190055314, WO2019037711, WO2019036855 에 개시됨); AGEN2373 (예: WO2018191502, US20180344870 에 개시됨); ATOR-1017 (예: WO2018091740, US20180118841 에 개시됨); PE0166 (예: Song et al. AACR 2019, Abstract 2397/21 에 개시됨); 우렐루맙(urelumab) (BMS-663513로도 알려짐; 예: WO2004010947, WO2005035584, US20090068192, US7659384, US8475790, US8137667, 25 US20100183621, US8716452, US20120141494, US9382328, US20140193422, WO2016029073, US20160368998, WO2017181034, US20190062445, Chin et al. Nature communications. 9.1 (2018): 4679.; Segal et al. Clinical Cancer Research. 23.8 (2017): 19291936 에 개시됨); 및 우토밀루맙(utomilumab) (PF-05082566, MOR-7480 로도 알려짐; 예: WO2012032433, US20120237498, US20140178368, WO2012145183, WO2015119923, 30 WO2015179236, US20160152722, US20190031765, WO2017130076, Chin et al. Nature communications. 9.1 (2018): 4679.; Segal et al. Clinical Cancer Research. 24.8 (2018): 18161823; Fisher et al. Cancer Immunology, Immunotherapy. 61.10 (2012): 1721-1733 에 개시됨)로부터 선택되며, 이들 각각은 참조로 포함된다.
다른 항-CD137 항체들도 개시되었고 (예: WO2018134787, WO2019020774, WO2017077085, US20180327504, US20190099488, US2019006045, US20190015508, WO2019014328, US20190071510, WO2018127787, US20180258177, US10174122, WO2016110584, WO2018017761, WO2018098370, US20130149301, WO2019027754, WO2018156740, US20160244528, WO2016134358, US10233251, US20170226215, US20160083474, WO2017049452, US20180282422, WO2015188047, WO2010132389, US20120076722, US20110177104, WO2011031063, US20080305113, US20080008716, US7829088, US20090041763, WO2006126835, Sφderstrφmet al. Circulation J. 81.12 (2017): 1945-1952; Makkouk, et al. Annals of Oncology 28.2 (2016): 415420; Martinez-Forero et al. J. of Immunology. 190.12 (2013): 6694-6706; Dubrot et al. Cancer immunology, immunotherapy. 59.8 (2010): 1223-1233)), 이들 각각은 참조로 포함된다.
다른 실시예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원의 항-CD137 항체에 대해 적어도 95%의 동일성 (예: 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시예에 있어서, 항체는 본원의 항-CD137 항체 또는 이의 변이체의 HC 가변 도메인 또는 이의 변이체(variant)를 포함하는 변형된(modified) 중쇄(HC) 가변 영역을 포함하며, 여기서 상기 변이체(variant)는 (i) 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 부가 또는 결실에서 상기 항-CD137 항체와 다르고; (ii) 최대 5, 4, 3, 2, 또는 1개의 아미노산 치환, 부가 또는 결실에서 상기 항-CD137 항체와 다르고; (iii) 1-5, 1-3, 1-2, 2-5 또는 3-5개의 아미노산 치환, 부가 또는 결실에서 상기 항-CD137 항체와 다르고; 및/또는 (iv) 상기 항-CD137 항체와 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 상기 (i) 내지 (iv) 중에서 임의의 하나에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환 또는 비보존적 아미노산 치환일 수 있고; 또한 여기서, 상기 변형된(modified) 중쇄 가변 영역은 상기 항체의 CD137 결합 특이성을 유지하면서, 상기 항-CD137 항체의 중쇄 가변 영역에 비해 향상된 생물학적 활성을 가질 수 있다.
일 실시예에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물(ADCs 포함)에 사용될 수 있는 항-CD137 항체는 뮤린(murine) 항-CD137 항체 BBK2(Thermo Fisher; MS621PABX) 또는 BBK2 항체에 상응하는 항원-결합 영역을 포함하는 항-CD137 항체이다. BBK2 항체(BBK-2 항체 또는 항-4-1BB 항체로도 칭함)는 인간 4-1BB 재조합 단백질(4-1BB는 CD137으로도 알려짐)의 엑토도메인(ectodomain)에 결합하는 마우스 모노클로날 항체(IgG1, 카파(kappa))이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 본 개시 내용의 방법 및 조성물은 BBK2 항체의 결합 영역(예: CDR)을 포함하는 항-CD137 항체를 포함한다. 다른 실시예에서, 본 개시 내용의 방법 및 조성물은 CD137 상의 이의 에피토프에 대한 BBK2 항체의 결합을 경쟁적으로 억제하는 항체를 포함한다. 특정 실시예에 있어서, 상기 항-CD137 항체는 인간화 BBK2 또는 키메라 BBK2이다.
일 실시예에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 BBK2의 가변 중쇄 및 경쇄 영역을 포함하는 키메라 항-CD137(ch-BBK2) 항체를 포함한다. 특정 실시예에 있어서, 상기 키메라 BBK2 항체는 인간 불변 영역을 포함하는 IgG1 항체이다. ch-BBK2의 중쇄 아미노산 서열은 서열번호 290에 기재되어 있고, ch-BBK2의 경쇄 아미노산 서열은 서열번호 291에 개시되어 있다. 중쇄 및 경쇄 서열 각각의 CDR 영역(CDR1, CDR2 및 CDR3)은 하기에서 볼드체로 개시되어 있다. BBK2의 CDR 영역은 Kabat 넘버링에 따라 정의될 수 있다. 카바트(Kabat) 넘버링에 의해 정의된 CDR은 각각의 중쇄 및 경쇄 서열에 대해 하기에 기재되어 있다(아래에 굵게 기재됨). BBK2의 가변 영역은 이탤릭체로 개시되어 있다.
QVQLQQPGAELVRPGASVKLSCKASGYTFT SYWIN WVKQRPGQGLEWIG NIYPSDSYTNY
NQKFKD KATLTVDKSSNTVYMQLNSPTSEDSAVYYCTR NGVEGYPHYYAMEY WGQGTSV TVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVL
QSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL
GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQ
YNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRD
ELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (ch-BBK2 중쇄; 서열번호 290)
DIQMTQTTSALSASLGDRVTIGC RASQDLSNHLY WYQQKPDGTVKLLIY YTSRLHS GVPSR
FSGSGSGTDYSLTIRNLEQEDVATYFC QQGYTLPYT FGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDE
QLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSK ADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (ch-BBK2 경쇄; 서열번호291)
따라서, 일 실시예에서, 항-CD137 항체 BBK2(ch-BBK2 포함)의 VH CDR 아미노산 서열은 하기와 같고: SYWIN (VH CDR1; 서열번호 292); NIYPSDSYTNYNQKFKD (VH CDR2; 서열번호 293) 및 NGVEGYPHYYAMEY (VH CDR3; 서열번호 294), 항-CD137 항체 BBK2(ch-BBK2 포함)의 VL CDR 아미노산 서열은 하기와 같다: RASQDLSNHLY (VL CDR1; 서열번호 295); YTSRLHS (VL CDR2; 서열번호 296) and QQGYTLPYT (VL CDR3; 서열번호 297).
BBK2의 중쇄 가변 영역은 서열번호 298에 하기와 같이 기재된다.
QVQLQQPGAELVRPGASVKLSCKASGYTFTSYWINWVKQRPGQGLEWIGNIYPSDSYTNY
NQKFKDKATLTVDKSSNTVYMQLNSPTSEDSAVYYCTRNGVEGYPHYYAMEYWGQGTSV
TVSS.
BBK2의 경쇄 가변 영역은 서열번호 299에 하기와 같이 기재된다
DIQMTQTTSALSASLGDRVTIGCRASQDLSNHLYWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSR
FSGSGSGTDYSLTIRNLEQEDVATYFCQQGYTLPYTFGGGTKLEIK.
항-CD137 항체(항-CD137 ADC 포함)는 각각 서열번호 298 및 299에 기재된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 항-CD137 항체(키메라(ch-BBK2) 항체 또는 인간화 BBK2 항체)는 서열번호 292의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 293의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 294의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 295의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 296의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 297의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시예에서, 상기 항-CD137 항체(키메라(ch-BBK2) 항체 또는 인간화 BBK2 항체)는 서열번호 292의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 293의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 294의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 295의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 296의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 297의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
따라서, BBK2, 인간화 BBK2, 또는 키메라 BBK2 항체는 본원에 기재된 항-CD137 ADC 및 방법에 사용될 수 있다. 이들 항체 각각은 당업계에 공지된 방법 및 본원에 기재된 방법을 사용하여 하기에 기재된 임의의 세포독소에 결합될 수 있다.
항-CD5 항체
특정 실시예에 있어서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 인간 CD5에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 단편을 포함하는 ADC를 포함한다. 인간 CD5는 LEU1 또는 T1으로도 부른다. 인간 CD5는 흉선 세포, T 림프구 및 B 림프구의 하위 집합에서 발견되는 유형 I 막관통 당단백질이다. 현재까지 인간 CD5는 두 아형이 확인되었다. 아형 1은 438개의 아미노산을 포함하며 Jones. et al. (1988) Nature 323 (6086), 346-349 and below (NCBI Reference Sequence: NP_001333385.1)에 개시되어 있다.
MVCSQSWGRS SKQWEDPSQASKVCQRLNCG VPLSLGPFLV TYTPQSSIICYGQL
GSFSNCSHSRNDMCHS LGLTCLEPQKTTPPTTRPPPTTTPEPTAPP
RLQLVAQSGG QHCAGVVEFYSGSLGGTISY EAQDKTQDLE NFLCNNLQCG
SFLKHLPETE AGRAQDPGEP REHQPLPIQWKIQNSSCTSL EHCFRKIKPQ
KSGRVLALLC SGFQPKVQSR LVGGSSICEG TVEVRQGAQWAALCDSSSAR
SSLRWEEVCR EQQCGSVNSY RVLDAGDPTS RGLFCPHQKL
SQCHELWERNSYCKKVFVTCQDPNPAGLAAGTVASIILAL VLLVVLLVVC
GPLAYKKLVK KFRQKKQRQWIGPTGMNQNM SFHRNHTATV RSHAENPTAS
HVDNEYSQPP RNSHLSAYPA LEGALHRSSMQPDNSSDSDY DLHGAQRL (서열번호 363)
T 세포는 세포 부착 분자인 CD5를 발현하는 것으로 나타났으며, CD5는 활성화된 T 세포의 증식 반응과 T 세포 헬퍼 기능 모두에 관련되어 있음을 보여주고 있다. 또한 CD5는 수용체로도 기능하여, B 세포 전용(exclusive to B cells) 세포 표면 단백질인 CD72와 상호작용하여 T 세포에 공동 자극 신호(co-stimulatory signals)를 전달하는 것으로 나타났다. CD5에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 예를 들어, CD5와 CD72 사이의 상호작용을 억제함으로써 조혈 줄기 세포 이식편에 대한 T 세포 활성화 및 T 세포 매개 면역 반응을 억제할 수 있다. CD5에 결합하는 항체 및 이의 항원 결합 단편은 또한, 예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 세포독소(예: 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 세포독소)에 결합시키거나 T 세포에 보체 단백질을 모집(recruiting complement proteins)할 수 있는 비결합 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용하여 CD5+ T 세포를 직접 사멸시키는 데 사용할 수 있다.
또한, 활성화된 B 세포의 하위 집합이 CD5를 발현하는 것으로 알려져 있으며 이 발현 패턴은 특히 자가반응성 B 세포에서 일반적이다(Werner-Favre et al., European Journal of Immunology 19:1209-1231 (1989), 이의 개시 내용은 그 전체가 참고로 여기에 포함됨). CD5는 또한 NK 세포의 하위 집합에 의해 발현되는 것으로 나타났으며; 특히 다발성 골수종이 있는 환자에서 저밀도 CD5+(CD5LOW+) NK 세포 집단을 수용하는(harbor) 것으로 나타났으며 이 표면 항원은 NK 세포 활성화와 관련이 있음을 보여준다 (Ishiyama et al., Anticancer Research 14:725-730 (1994); 이의 개시 내용은 그 전체가 참고로 여기에 포함됨). 따라서, CD5에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용하여 B 세포 및 NK 세포의 활성화를 약화(attenuate)시킬 수 있다. CD5에 결합하는 항체 및 이의 항원 결합 단편은 또한, 예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 세포독소(예: 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 세포독소)에 결합시키거나 T 세포 또는 NK 세포에 보체 단백질을 모집(recruiting complement proteins)할 수 있는 비결합 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용하여 CD5+ T 세포 및 NK 세포를 직접 사멸시키는 데 사용할 수 있다.
본 발명은 CD5 폴리펩타이드(예: 인간 CD5 폴리펩타이드)에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함하는 ADC 및 이의 용도를 포함한다. 일 예시적 실시예에서, CD5 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시예에서, ADC는 하나 이상의 상보성 결정 영역(complementarity determining regions; CDRs)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 341의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 342의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 343의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 341, 서열번호 342 및 서열번호 343로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 VH CDRs을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 341, 서열번호 342 및 서열번호 343로 이루어진 군에서 선택된 둘 이상의 VH CDRs을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 341을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 342를 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 343을 포함하는 VH CDR3을 포함한다.
일 실시예에서, ADC는 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 344의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 345의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 346의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 344, 서열번호 345 및 서열번호 346으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 VL CDRs 을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 344, 서열번호 345 및 서열번호 346로 이루어진 군에서 선택된 둘 이상의 VL CDRs을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 344을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 345를 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 346을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
일 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 341의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 342의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 343의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 344의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 345의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 346의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 실시예에 있어서, 하나 이상의 CDR(즉, 서열번호 341-343을 갖는 하나 이상의 중쇄 CDR 및/또는 서열 번호 344-346을 갖는 하나 이상의 경쇄 CDR)은, 항체의 CD5 특이성(즉, 서열번호 341 내지 343의 중쇄 CDR 및 서열번호 344 내지 346의 경쇄 CDR을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 유사한 특이성)을 유지하면서 보존적 아미노산 치환(또는 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환)을 포함할 수 있다.
특정 실시예에 있어서, 항-CD5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 뮤린 항체 5D7 또는 이의 인간화 버전이다. 뮤린 항체 5D7는 인간 CD5에 결합하고 미국 특허 출원 공개 20008/0245027에 개시되어 있으며, 이에 개시된 항체 서열과 관련된 내용은 본원에 참고로 포함된다. 서열 요약표에 기재된 서열번호 353번 내지 358은 뮤린 항-CD5 항체 5D7의 CDRs에 해당한다. 항-CD5 항체 5D7의 인간화 버전은 서열번호 359(인간화 중쇄 가변 영역) 및 서열번호 360(인간화 경쇄 가변 영역)에 개시되어 있다. 일 실시예에서, 본원에 기재된 ADCs 및 이들의 용도는 서열번호 353 내지 358에 기재된 CDRs을 포함하는 항체를 포함한다. 일 실시예에서, 본원에 기재된 ADCs 및 이들의 용도는 서열번호 359 및 360에 각각 기재된 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 359에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 359 와 적어도 95%의 동일성(예: 서열번호 360과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시예에 있어서, 항체는 서열번호 359 또는 서열번호 359의 변이체를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인을 포함하는 변형된 중쇄(HC) 가변 영역을 포함하며, 여기서 상기 변이체는 (i) 서열번호 359와 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 추가 또는 결실이 상이하거나; (ii) 서열번호 359와 최대 5, 4, 3, 2, 또는 1개의 아미노산 치환, 추가 또는 결실이 상이하거나; (iii) 서열번호 359와 1-5, 1-3, 1-2, 2-5 또는 3-5개의 아미노산 치환, 추가 또는 결실이 상이하거나; 및/또는 (iv) 서열번호 359와 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 (i)-(iv) 중 어느 하나에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환 또는 비보존적 아미노산 치환일 수 있고; 또한 여기서 상기 변형된 중쇄 가변 영역은, 항체의 CD5 결합 특이성(즉, 서열번호 359를 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 유사한 결합 특이성)을 유지하면서, 서열번호 359의 중쇄 가변 영역에 비해 향상된 생물학적 활성을 가질 수 있다.
일 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 360에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 360 과 적어도 95%의 동일성(예: 서열번호 360과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시예에 있어서, 항체는 서열번호 360또는 서열번호 360의 변이체를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함하는 변형된 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하며, 여기서 상기 변이체는 (i) 서열번호 360 과 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 추가 또는 결실이 상이하거나; (ii) 서열번호 360 과 최대 5, 4, 3, 2, 또는 1개의 아미노산 치환, 추가 또는 결실이 상이하거나; (iii) 서열번호 360 과 1-5, 1-3, 1-2, 2-5 또는 3-5개의 아미노산 치환, 추가 또는 결실이 상이하거나; 및/또는 (iv) 서열번호 360 과 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 (i)-(iv) 중 어느 하나에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환 또는 비보존적 아미노산 치환일 수 있고; 또한 여기서 상기 변형된 경쇄 가변 영역은 항체의 CD5 결합 특이성(즉, 서열번호 360을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 유사한 결합 특이성)을 유지하면서 서열번호 360의 경쇄 가변 영역에 비해 향상된 생물학적 활성을 가질 수 있다.
일 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 359 와 적어도 95%의 동일성(예: 서열번호 359와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과; 서열번호 360 과 적어도 95%의 동일성(예: 서열번호 359와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 359를 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 360을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다른 실시예에서, 상기 항-CD5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 353의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 354 의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 355 의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 353, 서열번호 354 및 서열번호 355로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 VH CDR을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 353, 서열번호 354 및 서열번호 355로 이루어진 군에서 선택된 둘 이상의 VH CDR을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 353을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 354를 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 355를 포함하는 VH CDR3을 포함한다.
일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 356의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 357의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 358의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 356, 서열번호 357 및 서열번호 358로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 VL CDRs 를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 356, 서열번호 357 및 서열번호 358로 이루어진 군에서 선택된 둘 이상의 VL CDRs 를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 356을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 357을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 358을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
일 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 353을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 354를 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 355를 포함하는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역과; 서열번호 356을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 357을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 358을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 실시예에 있어서, 하나 이상의 CDR(즉, 서열번호 353-355를 갖는 하나 이상의 중쇄 CDR 및/또는 서열 번호 356-358을 갖는 하나 이상의 경쇄 CDR)은, 항체의 CD5 특이성(즉, 서열번호 353내지 355의 중쇄 CDR 및 서열번호 356 내지 358의 경쇄 CDR을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 유사한 특이성)을 유지하면서, 보존적 아미노산 치환(또는 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환)을 포함할 수 있다.
CD5 항원에 결합할 수 있는 항체 및 이의 항원 결합 단편은 면역화, 컴퓨터 모델링 기술 및 시험관 내 선택 방법과 같은 당업계에 공지되고 본원에 기재된 기술(예: 하기에 기재된 파지 디스플레이(phage display) 및 세포 기반 디스플레이 플랫폼(cell-based display platforms))을 사용하여 확인될 수 있다.
본원에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 항-CD5 항체는 하기 가변 영역 중 하나 또는 둘 모두, 또는 이들에 대해 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열(예: 상기에 대해 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 갖는 것들을 포함한다:
하기 아미노산 서열을 갖는 VL
DIQMTQSPSSMSASLGDRVTITCRASQDINSYLSWFQQKPGKSPKTLIYRAN
RL
VDGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQYEDFGIYYCQQYDESPWTFGGGTKLE
IK (서열번호 325);및
하기 아미노산 서열을 갖는 VH
QIQLVQSGPGLKKPGGSVRISCAASGYTFTNYGMNWVKQAPGKGLRWMG
WI
NTHTGEPTYADDFKGRFTFSLDTSKSTAYLQINSLRAEDTATYFCTRRGYD
WY FDVWGQGTTVTVSS (서열번호 326).
상기 VL 및 VH 서열을 포함하는 항체 및 이의 항원 결합 단편은, 예를 들어, 미국 특허 제 5,869,619 호에 기재되어 있으며, 이는 항-CD5 항체 및 이의 항원 결합 단편(예: he1 항체)에 관한 것으로서 그 개시 내용이 본원에 참고로 포함된다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 325와 서열번호 326의 VL 과 VH 사슬을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 325와 서열번호 326의 VL 및 VH 사슬에 포함된 CDRs을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 325와 서열번호 326의 VL 및 VH 사슬에 포함된 CDRs을 포함하고, VL 및 VH 서열의 나머지는 서열번호 325와 서열번호 326의 VL 및 VH 사슬에 대해 적어도85%의 서열 동일성(예: 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성)을 갖는다.
일부 실시예에서, 상기 항-CD5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기의 CDRs을 포함한다:
아미노산 서열 GYTFTNY를 갖는 CDR-H1 (서열번호 327);
아미노산 서열 NTHTGE 를 갖는 CDR-H2 (서열번호 328);
아미노산 서열 RGYDWYFDV 를 갖는 CDR-H3 (서열번호 329);
아미노산 서열 RASQDINSYLS 를 갖는 CDR-L1 (서열번호 330);
아미노산 서열 RANRLVD 를 갖는 CDR-L2 (서열번호 331); 및
아미노산 서열 QQYDESPWT 를 갖는 CDR-L3 (서열번호 332).
본원에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 항-CD5 항체는 하기 가변 영역 중 하나 또는 둘 모두, 또는 이들에 대해 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열(예: 상기에 대해 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 갖는 것들을 포함한다:
하기 아미노산 서열을 갖는 VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDINSYLSWFQQKPGKAPKTLIYRAN
RL ESGVPSRFSGSGSGTDYTLTIS
SLQYEDFGIYYCQQYDESPWTFGGGTKLEIK (서열번호 333); 및
하기 아미노산 서열을 갖는 VH
EIQLVQSGGGLVKPGGSVRISCAASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLEWMG
WI
NTHYGEPTYADSFKGTRTFSLDDSKNTAYLQINSLRAEDTAVYFCTRRGYD
W YFDVWGQGGTTVTVSS (서열번호 334).
상기 VL 및 VH 서열을 포함하는 항체 및 이의 항원 결합 단편은, 예를 들어, 미국 특허 제 5,869,619 호에 기재되어 있으며, 이는 항-CD5 항체 및 이의 항원 결합 단편(예: he3 항체)에 관한 것으로서 그 개시 내용이 본원에 참고로 포함된다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 327과 서열번호 328의 VL 과 VH 사슬을 포함하는 항체의 VL 과 VH 사슬에 포함된 CDRs을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 327과 서열번호 328의 VL 과 VH 사슬에 포함된 CDRs을 포함하고, VL 및 VH 서열의 나머지는 서열번호 327과 서열번호 328의 VL 및 VH 사슬에 대해 적어도85%의 서열 동일성(예: 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성)을 갖는다.
일부 실시예에서, 상기 항-CD5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기의 CDRs을 포함한다:
아미노산 서열 GYTFTNY를 갖는 CDR-H1 (서열번호 335);
아미노산 서열 NTHYGE 를 갖는 CDR-H2 (서열번호 336);
아미노산 서열 RRGYDWYFDV 를 갖는 CDR-H3 (서열번호 337);
아미노산 서열 RASQDINSYLS 를 갖는 CDR-L1 (서열번호 338);
아미노산 서열 RANRLES 를 갖는 CDR-L2 (서열번호 339); 및
아미노산 서열 QQYDESPWT 를 갖는 CDR-L3 (서열번호 340).
상기 VL 및 VH 서열을 포함하는 항체 및 이의 항원 결합 단편은, 예를 들어, 미국 특허 제 5,869,619 호에 기재되어 있으며, 이는 항-CD5 항체 및 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서 그 개시 내용이 본원에 참고로 포함된다.
본원에 기재된 기타 상기 VL 및 VH 서열을 포함하는 항체 및 이의 항원 결합 단편은, 예를 들어, 미국 특허 제 5,821,123 호; 제 5,766,886 호; 제 5,770,196 호; 제 제 7,153,932 호; 제 5,621,083 호; 제 6,649,742 호; 제 6,146,631 호; 제 5,756,699 호; 제 5,744,580 호; 제 6,376,217 호; 제 5,837,491 호; 및 제 6,146,850호에 기재되어 있으며, 이들은 항-CD5 항체 및 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서 이들 각각은 그 개시 내용이 본원에 참고로 포함된다.
본원에 기재된 기타 상기 VL 및 VH 서열을 포함하는 항체 및 이의 항원 결합 단편은, 예를 들어, ATCC CRL 8000(항-CD5 뮤린 항체 OKT1)으로 기탁된 하이브리도마 세포주에 의해 생산된 것들이다. 이들 항체는 미국 특허 제 4,515,894호; 제 4,657,760호; 및 제 4,363,799 호에 기재되어 있으며, 이들은 항-CD5 항체 및 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서 이들 각각은 그 개시 내용이 본원에 참고로 포함된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 항-CD5 항체에는 하기 CDR 중 하나 이상 또는 모두를 갖는 것들이 포함된다:
아미노산 서열 GYSITSGYY 를 갖는 CDR-H1 (서열번호 341);
아미노산 서열 ISYSGFT 를 갖는 CDR-H2 (서열번호 342);
아미노산 서열 AGDRTGSWFAY 를 갖는 CDR-H3 (서열번호 343);
아미노산 서열 QDISNY 를 갖는 CDR-L1 (서열번호 344);
아미노산 서열 ATS 를 갖는 CDR-L2 (서열번호 345); 및
아미노산 서열 LQYASYPFT 를 갖는 CDR-L3 (서열번호 346).
상기 CDR 서열을 포함하는 항체 및 이의 항원 결합 단편은, 예를 들어, 미국 특허 제 8,679,500호에 기재되어 있으며, 이는 항-CD5 항체 및 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서 그 개시 내용이 본원에 참고로 포함된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 항-CD5 항체에는 하기 CDR 중 하나 이상 또는 모두를 갖는 것들이 포함된다:
아미노산 서열 GYIFTNYG 를 갖는 CDR-H1 (서열번호 347);
아미노산 서열 INTYNGEP 를 갖는 CDR-H2 (서열번호 348);
아미노산 서열 ARGDYYGYEDY 를 갖는 CDR-H3 (서열번호 349);
아미노산 서열 QGISNY 를 갖는 CDR-L1 (서열번호 350);
아미노산 서열 YTS 를 갖는 CDR-L2 (서열번호 351); 및
아미노산 서열 QQYSKLPWT 를 갖는 CDR-L3 (서열번호 352).
상기 CDR 서열을 함유하는 항체 및 이의 항원 결합 단편은, 예를 들어, 미국 특허 제8,679,500호에 개시되어 있다.
본원에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 항-CD5 항체에는 하기 CDR 중 하나 이상 또는 모두를 갖는 것들이 포함된다:
아미노산 서열 FSLSTSGMG 를 갖는 CDR-H1 (서열번호 353);
아미노산 서열 WWDDD 를 갖는 CDR-H2 (서열번호 354);
아미노산 서열 RRATGTGFDY 를 갖는 CDR-H3 (서열번호 355);
아미노산 서열 QDVGTA 를 갖는 CDR-L1 (서열번호 356);
아미노산 서열 WTSTRHT 를 갖는 CDR-L2 (서열번호 357); 및
아미노산 서열 YNSYNT 를 갖는 CDR-L3 (서열번호 358).
상기 CDR 서열을 함유하는 항체 및 이의 항원 결합 단편은, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 2008/0254027에 개시되어 있으며, 이는 항-CD5 항체 및 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서 그 개시 내용이 본원에 참고로 포함된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 기타 항-CD5 항체는, 예를 들어, PCT 국제 출원 공개 WO1992/014491에 개시된 항-CD5 항체(예: 1991년 1월 10일자로 파스퇴르 연구소에 기탁번호 1-1025로 기탁된 하이브리도마 세포주에 의해 생산된 항-CD5 항체)를 포함한다. PCT 국제 출원 공개 WO1992/014491의 개시 내용은 항-CD5 항체 및 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서 본원에 참고로 포함된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 기타 항-CD5 항체는, 예를 들어, 예를 들어, 미국 특허 제 6,010,902 호 및 제 7,192,736호, 미국 특허 출원 공개 2011/025020및 2017/0129128, 및 PCT 국제 출원 공개 WO2016/172606; WO1994/023747; 및 WO1996/041608에 기재되어 있으며, 이들은 항-CD5 항체 및 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서 그 개시 내용이 본원에 참고로 포함된다.
일부 실시예에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 기타 항-CD5 항체는 하기 표에 기재된 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 영역의 조합을 포함하는 것을 포함한다.
표 5:
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
상기 표의 상기 CDR 서열을 포함하는 항체 및 이의 항원 결합 단편은, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 2011/0250203에 개시되어 있으며, 이는 항-CD5 항체 및 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서 그 개시 내용이 본원에 참고로 포함된다.
항-CD2 항체
특정 실시예에 있어서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 인간 CD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 인간 CD2는 T 세포 표면 항원 T11/Leu-5, T11, CD2 항원(p50) 및 양 적혈구 수용체(Sheep Red Blood Cell Receptor; SRBC)로도 부른다. CD2는 T 세포에서 발현되며, 인간 CD2의 두 아형이 확인되었다. 아형 1은 351개의 아미노산을 포함하고 있으며, Seed, B. et al. (1987) 84: 3365-69 (see also Sewell et al. (1986) 83: 8718-22) 및 하기에 기재되어 있다 (NCBI 참조 서열: NP_001758.2):
msfpckfvas fllifnvssk gavskeitna letwgalgqd inldipsfqm sddiddikwe
ktsdkkkiaq frkeketfke kdtyklfkng tlkikhlktd dqdiykvsiy dtkgknvlek ifdlkiqerv skpkiswtci nttltcevmn gtdpelnlyq dgkhlklsqr vithkwttsl sakfkctagn kvskessvep vscpekgldi yliigicggg sllmvfvall vfyitkrkkq rsrrndeele trahrvatee rgrkphqipa stpqnpatsq hpppppghrs qapshrpppp ghrvqhqpqk rppapsgtqv hqqkgpplpr prvqpkpphg aaenslspss n (서열번호 312)
CD2의 두 번째 아형은 377개의 아미노산을 포함하고 있으며 본원에서 NCBI 참조 서열: NP_001315538.1로 확인된다.
T 세포와 NK 세포는 세포 부착 분자이자 이러한 림프구에 대한 특이적 마커인CD2를 발현하는 것으로 나타났다. 예를 들어, CD2는 림프구 기능 관련 항원-3(LFA-3/CD58)와 같은 다른 접착 분자들과 상호작용하여 T 세포 활성화를 강화한다. CD2에 결합할 수 있는 항체 및 이의 항원 결합 단편은, 예를 들어, CD2와 LFA-3 사이의 상호작용을 억제함으로써 조혈 줄기 세포 이식편(grafts)에 대한 T 세포 활성화 및 T 세포 매개 면역 반응을 억제할 수 있다. 이 세포 표면 항원에 결합하는 항체 및 이의 항원 결합 단편은 당업계에 공지되고 본원에 기재된 기술(면역화(immunization), 컴퓨팅 모델링 기술(computational modeling techniques) 및 이하 설명된 시험관 내 선택 방법(in vitro selection methods; 예: 파지 디스플레이(phage display) 및 세포 기반 디스플레이 플랫폼(cell-based display platforms))을 포함함)을 사용하여 확인될 수 있다.
특정 실시예에 있어서, 본 발명은 CD2 폴리펩타이드(예: 인간 CD2 폴리펩타이드)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 ADC 및 이의 용도를 포함한다.
일 실시예에서, ADC는 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 항-CD2 항체를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 300의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 301의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 302의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 300, 서열번호 301 및 서열번호 302로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 VH CDR 을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 300, 서열번호 301 및 서열번호 302로 이루어진 군에서 선택된 둘 이상의 VH CDR 을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 300을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 301을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 302을 포함하는 VH CDR3을 포함한다.
일 실시예에서, ADC는 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-CD2 항체를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 303의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 304의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 305의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 303, 서열번호 304 및 서열번호 305로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 VL CDR 을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 300, 서열번호 301 및 서열번호 302로 이루어진 군에서 선택된 둘 이상의 VL CDR을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 303을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 304 를 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 305를 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
일 예시적 실시예에서, 상기 항-CD2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 300을 포함하는VH CDR1, 서열번호 301을 포함하는VH CDR2 및 서열번호 302을 포함하는VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역과; 서열번호 303을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 304 를 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 305를 포함하는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 실시예에 있어서, 하나 이상의 CDR(즉, 서열번호 300-302를 갖는 하나 이상의 중쇄 CDR 및/또는 서열 번호 303-305를 갖는 하나 이상의 경쇄 CDR)은, 항체의 CD2 특이성(즉, 서열번호 300내지 302의 중쇄 CDR 및 서열번호 303 내지 305의 경쇄 CDR을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 유사한 특이성)을 유지하면서, 보존적 아미노산 치환(또는 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환)을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 306에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 306 에 대해 적어도 95%의 서열 동일성(예: 서열번호 306 과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시예에 있어서, 상기 항체는 서열번호 306 또는 서열번호 306의 변이체를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인을 포함하는 변형된 중쇄(HC) 가변 영역을 포함하며, 여기서 상기 변이체는 (i) 서열번호 306과 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 추가 또는 결실이 상이하거나; (ii) 서열번호 306과 최대 5, 4, 3, 2, 또는 1개의 아미노산 치환, 추가 또는 결실이 상이하거나; (iii) 서열번호 306과 1-5, 1-3, 1-2, 2-5 또는 3-5개의 아미노산 치환, 추가 또는 결실이 상이하거나; 및/또는 (iv) 서열번호 306과 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 (i)-(iv) 중 어느 하나에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환 또는 비보존적 아미노산 치환일 수 있고; 또한 여기서 상기 변형된 중쇄 가변 영역은, 항체의 CD2 결합 특이성(즉, 서열번호 306을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 유사한 결합 특이성)을 유지하면서, 서열번호 306의 중쇄 가변 영역에 비해 향상된 생물학적 활성을 가질 수 있다. 일 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 서열번호 306에 기재된 아미노산 서열과 1, 2, 3 또는 4개의 아미노산에서 상이한 중쇄 가변 영역을 포함한다. 예를 들어, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 12번, 13번, 28번 및/또는 48번 위치 중 1개, 2개, 3개, 또는 4개 위치에서 서열번호 306에 기재된 아미노산 서열과 상이한 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 306 에 기재된 아미노산 서열과 12번, 13번, 28번, 48번 위치에서 상이하다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 306에 기재된 서열과 관련하여 1, 2, 3 또는 4개의 하기 치환을 포함한다: K12Q; K13R; T28I 및 M48V. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 306과 관련하여 치환 K12Q; K13R; T28I 및 M48V를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 307에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 307 에 대해 적어도 95%의 서열 동일성(예: 서열번호 307 과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시예에 있어서, 상기 항체는 서열번호 307 또는 서열번호 307의 변이체를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함하는 변형된 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하며, 여기서 상기 변이체는 (i) 서열번호 307과 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 추가 또는 결실이 상이하거나; (ii) 서열번호 306과 최대 5, 4, 3, 2, 또는 1개의 아미노산 치환, 추가 또는 결실이 상이하거나; (iii) 서열번호 307과 1-5, 1-3, 1-2, 2-5 또는 3-5개의 아미노산 치환, 추가 또는 결실이 상이하거나; 및/또는 (iv) 서열번호 307과 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 (i)-(iv) 중 어느 하나에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환 또는 비보존적 아미노산 치환일 수 있고; 또한 여기서 상기 변형된 경쇄 가변 영역은, 항체의 CD2 결합 특이성(즉, 서열번호 307을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 유사한 결합 특이성)을 유지하면서, 서열번호 307의 경쇄 가변 영역에 비해 향상된 생물학적 활성을 가질 수 있다.
일 예시적 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 306과 95% 이상의 동일성(예: 서열번호 306과 적어도 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 100% 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 307과 95% 이상의 동일성(예: 서열번호 307과 적어도 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 100% 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 306을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 307을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 항체는 서열번호 306을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 307을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 Ab1 항체이다.
일 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 308에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 308에 대해 적어도 95%의 서열 동일성(예: 서열번호 308 과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일 예시적 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 308 에 대해 적어도 95%의 서열 동일성(예: 서열번호 308 과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 309 에 대해 적어도 95%의 서열 동일성(예: 서열번호 308 과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 예시적 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 308을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 309를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 예시적 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 308을 포함하는 중쇄 가변 영역과 서열번호 309를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 Ab1a 항체이다.
일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 3131의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 314의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 315의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 313, 서열번호 314 및 서열번호 315로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 VH CDR 을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호313, 서열번호314 및 서열번호315로 이루어진 군에서 선택된 둘 이상의 VH CDR을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 313을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 314를 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 315를 포함하는 VH CDR3을 포함한다.
일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호313의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호314의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호316의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호313, 서열번호314 및 서열번호316으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 VH CDR 을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호313, 서열번호314 및 서열번호316으로 이루어진 군에서 선택된 둘 이상의 VH CDR을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 313을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 314를 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 316을 포함하는 VH CDR3을 포함한다.
일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 317의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 318의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 319의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 317, 서열번호 318 및 서열번호 319로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 VL CDR 을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 317, 서열번호 318및 서열번호 319로 이루어진 군에서 선택된 둘 이상의 VL CDR을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 317을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 318을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 319를 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
일 예시적 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 313을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 314를 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 315를 포함하는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 317을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 318을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 319를 포함하는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 예시적 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 313을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 314를 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 316을 포함하는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 317을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 318을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 319를 포함하는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 실시예에 있어서, 하나 이상의 CDR(즉, 서열번호 313-316를 갖는 하나 이상의 중쇄 CDR 및/또는 서열 번호 317-318을 갖는 하나 이상의 경쇄 CDR)은, 항체의 CD2 특이성(즉, 서열번호 313 내지 315의 중쇄 CDR 및 서열번호 18 내지 20의 경쇄 CDR을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 유사한 특이성)을 유지하면서, 보존적 아미노산 치환(또는 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환)을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 320에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 320에 대해 적어도 95%의 서열 동일성(예: 서열번호 320 과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시예에 있어서, 상기 항체는 서열번호 320 또는 서열번호 320의 변이체를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인을 포함하는 변형된 중쇄(HC) 가변 영역을 포함하며, 여기서 상기 변이체는 (i) 서열번호 320과 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 추가 또는 결실이 상이하거나; (ii) 서열번호 320과 최대 5, 4, 3, 2, 또는 1개의 아미노산 치환, 추가 또는 결실이 상이하거나; (iii) 서열번호 320과 1-5, 1-3, 1-2, 2-5 또는 3-5개의 아미노산 치환, 추가 또는 결실이 상이하거나; 및/또는 (iv) 서열번호 320과 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 (i)-(iv) 중 어느 하나에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환 또는 비보존적 아미노산 치환일 수 있고; 또한 여기서 상기 변형된 중쇄 가변 영역은, 항체의 CD2 결합 특이성(즉, 서열번호 320을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 유사한 결합 특이성)을 유지하면서, 서열번호 320의 중쇄 가변 영역에 비해 향상된 생물학적 활성을 가질 수 있다.
일 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 321에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 321 에 대해 적어도 95%의 서열 동일성(예: 서열번호 321 과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시예에 있어서, 상기 항체는 서열번호 320 또는 서열번호 321의 변이체를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인을 포함하는 변형된 중쇄(HC) 가변 영역을 포함하며, 여기서 상기 변이체는 (i) 서열번호 321과 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 추가 또는 결실이 상이하거나; (ii) 서열번호 321과 최대 5, 4, 3, 2, 또는 1개의 아미노산 치환, 추가 또는 결실이 상이하거나; (iii) 서열번호 321과 1-5, 1-3, 1-2, 2-5 또는 3-5개의 아미노산 치환, 추가 또는 결실이 상이하거나; 및/또는 (iv) 서열번호 321과 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 (i)-(iv) 중 어느 하나에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환 또는 비보존적 아미노산 치환일 수 있고; 또한 여기서 상기 변형된 중쇄 가변 영역은, 항체의 CD2 결합 특이성(즉, 서열번호 321을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 유사한 결합 특이성)을 유지하면서, 서열번호 321의 중쇄 가변 영역에 비해 향상된 생물학적 활성을 가질 수 있다.
일 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 322에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 322에 대해 적어도 95%의 서열 동일성(예: 서열번호 321 과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시예에 있어서, 상기 항체는 서열번호 322또는 서열번호 322의 변이체를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함하는 변형된 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하며, 여기서 상기 변이체는 (i) 서열번호 322와 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 추가 또는 결실이 상이하거나; (ii) 서열번호 322와 최대 5, 4, 3, 2, 또는 1개의 아미노산 치환, 추가 또는 결실이 상이하거나; (iii) 서열번호 322와 1-5, 1-3, 1-2, 2-5 또는 3-5개의 아미노산 치환, 추가 또는 결실이 상이하거나; 및/또는 (iv) 서열번호 322와 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 (i)-(iv) 중 어느 하나에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환 또는 비보존적 아미노산 치환일 수 있고; 또한 여기서 상기 변형된 중쇄 가변 영역은, 항체의 CD2 결합 특이성(즉, 서열번호 322를 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 유사한 결합 특이성)을 유지하면서, 서열번호 322의 중쇄 가변 영역에 비해 향상된 생물학적 활성을 가질 수 있다.
일 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 320 에 대해 적어도 95%의 서열 동일성(예: 서열번호 320 과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 322에 대해 적어도 95%의 서열 동일성(예: 서열번호 322 와 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 320을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 322를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 예시적 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 321 에 대해 적어도 95%의 서열 동일성(예: 서열번호 321 과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 322에 대해 적어도 95%의 서열 동일성(예: 서열번호 322와 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 321을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 322를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본원에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 항-CD2 항체는 하기 가변 영역 중 하나 이상 또는 모두를 갖는 것들을 포함한다:
a. 아미노산 서열 EYYMY (서열번호 300)를 갖는 CDR-H1;
b. 아미노산 서열 RIDPEDGSIDYVEKFKK (서열 번호: 301)를 갖는 CDR-H2;
c. 아미노산 서열 GKFNYRFAY를 갖는 CDR-H3(서열번호 302);
d. 아미노산 서열 RSSQSLLHSSGNTYLN(서열 번호: 303)을 갖는 CDR-L1;
e. 아미노산 서열 LVSKLES(서열번호 304)를 갖는 CDR-L2; 및
f. 아미노산 서열 MQFTHYPYT(서열번호 305)를 갖는 CDR-L3.
상기 CDR 서열을 포함하는 항체 및 이의 항원 결합 단편은, 예를 들어, 미국 특허 제6,849,258호에 기재되어 있으며, 그 개시내용은 항-CD2 항체 및 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서 그 개시내용이 본원에 참고로 포함된다.
미국 특허 제5,730,979호; 제5,817,311 호; 및 제 5,951,983; 및 제 7,592,006에 개시된 항체들 및 이의 단편들 (예: LO-CD2a, BTI-322) 및 ATCC 기탁 번호 HB 11423으로 기탁된 하이브리도마 세포주에 의해 생성된 항체들 (예: ATCC 기탁 번호 HB 11423으로 기탁된 하이브리도마 세포주로부터 분리된 항체 LO-CD2a의 CDR 서열 중 하나 이상 또는 모두를 포함하는 항체들 또는 이의 항원 결합 단편들)은 본원에 개시된 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있다. 본원에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 예시적인 항체는 ATCC 기탁 번호 HB 11423으로 기탁된 하이브리도마 세포주로부터 분리된 항체의 CDR 서열 중 하나 이상 또는 모두를 포함하는 인간화 항체(예: MEDI-507)를 포함한다. MEDI-507은 상기 (a) 내지 (f)의 CDR-H 및 CDR-L 서열을 포함하는 인간화 항-CD2 모노클로날 항체이며, 문헌 [Branco et al., Transplantation 68:1588-1596 (1999)]에 기재되어 있다. MEDI-507은 또한 국제 특허 출원 WO99/03502A1 및 WO1994/020619A1; 미국 특허 제 US7,592,006 호, 제 6,849,258 호, 제 5,951,983 호, 제 5,817,311 호 및 제 5,730,979 호; 미국 특허 출원 공개 2011/0280868, 2004/0265315 및 2011/0091453에 기재되어 있으며, 각각의 개시내용은 항-CD2 항체와 이의 항원 결합 단편(예: 항-CD2 항체 MEDI-507) 에 관한 것으로서, 본원에 참고로 포함된다. 일 실시예에서, 상기 항CD2 항체는 시플리주맙(Siplizumab) 또는 이의 항원 결합 단편이다.
본원에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 다른 항-CD2 항체는, 예를 들어, 미국 특허 제 6,541,611 호 및 제 7,250,167 호 에 기재된 항-CD2 항체를 포함하며, 이들 각각의 개시내용은 항-CD2 항체와 이의 항원 결합 단편(예: 항-CD2 항체 LO-CD2b) 및 ATCC 기탁 번호 PTA-802로 기탁된 하이브리도마 세포주에 의해 생산된 항체에 관한 것으로서 본원에 참고로 포함된다. 본원에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 예시적인 항체는 ATCC 기탁 번호 PTA-802로 기탁된 하이브리도마 세포주로부터 분리된 항체의 CDR 서열 중 하나 이상 또는 모두를 포함하는 인간화 항체를 포함한다.
본원에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 다른 항-CD2 항체는 예를 들어, 미국 특허 제5,795,572호 및 5,807,734호에 기재된 항-CD2 항체를 포함하며, 이들 각각의 개시내용은 항-CD2 항체와 이의 항원 결합 단편(예: ATCC 기탁 번호 PTA-802로 기탁된 하이브리도마 세포주에 의해 생산된 항체)에 관한 것으로서 본원에 참고로 포함된다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 항-CD2 항체 및 이의 항원 결합 단편은 아미노산 서열 EPKSSDKTHTSPPSP (서열번호 316)를 갖는 힌지 영역을 포함하는 것들(예: 아미노산 서열EPKSSDKTHTSPPSP(서열번호 316)를 갖는 힌지 영역을 포함하는 scFv 단편)을 포함한다. 316번의 아미노산 서열을 갖는 힌지 영역의 도입이 유리할 수 있는데, 이는 상기 힌지 모티프가 야생형 힌지 영역 서열과 대비하여 돌연변이되어 단일 사슬 항체 단편(예: scFv 단편)의 바람직하지 않은 산화적 이량체화(oxidative dimerization)를 촉진할 수 있는 잠재적으로 반응성인 시스테인 잔기를 제거하기 때문이다.
본원에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 다른 항-CD2 항체는, 예를 들어, 미국 특허 제 6,764,688호에 기재된 항-CD2 항체를 포함하며, 이들 각각의 개시내용은 항-CD2 항체와 이의 항원 결합 단편(예: 항-CD2 항체 TS2/18) 및 ATCC 기탁 번호 HB-195로 기탁된 하이브리도마 세포주에 의해 생산된 항체에 관한 것으로서 본원에 참고로 포함된다. 미국 특허 제6,764,688호의 개시 내용은 항-CD2 항체 및 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서 본원에 참고로 포함된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 다른 항-CD2 항체는, 예를 들어, 미국 특허 제 6,162,432호, 제 6,558,662 호, 제 7,408,039 호, 제 7,332,157 호, 제 7,638,121 호, 제 7,939,062 호 및 제 7,115,259 호, 미국 특허 공개 2013/0183322, 및 PCT 국제 특허 출원 공개 WO1992/016563 에 기재된 항-CD2 항체를 포함하며, 이들 각각의 개시내용은 항-CD2 항체 및 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서 본원에 참조로 포함된다.
항-Her2 항체
Her2 항원에 특이적인 항체는 당업자에게 공지되어 있다 (예: 트라스투주맙(trastuzumab)).
항-PSMA 항체
본 발명에 따른 ADC에 포함된 전립선 특이 막항원(prostate-specific membrane antigen; PSMA)에 특이적인 항체는 WO2020/025564A1에 개시되어 있으며, 이의 개시 내용은 그 전체가 참고로 여기에 포함된다.
Fc 돌연변이
본원에 기재된 항체 또는 결합 단편은 또한 항체 및/또는 단편의 특성을 변경하는 변형(modifications) 및/또는 돌연변이(돌연변이s)를 포함할 수 있다 (예: 당업계에 공지된 바와 같이 반감기를 증가시키거나, ADCC를 증가 또는 감소시키는 것과 같은 것).
일 실시예에서, 항체 또는 이의 결합 단편은 변이체 Fc 영역을 포함하고, 여기서 상기 변이된 Fc 영역(변이체 Fc 영역)은 상기 분자가 Fc 감마(γ)R에 대해 변경된 친화성(altered affinity)을 갖도록 야생형 Fc 영역에 비해 적어도 하나의 아미노산 변형을 포함한다. Fc 영역 내의 특정 아미노산 위치는 결정학 연구를 통해 Fc 감마R과 직접 접촉하는 것으로 알려져 있다. 구체적으로 아미노산 234-239(힌지 영역), 아미노산 265-269(B/C 루프), 아미노산 297-299(C'/E 루프) 및 아미노산 327-332(F/G) 루프이다(Sondermann et al., 2000 Nature, 406: 267-273 참조). 따라서, 본원에 기재된 항체(예: 항CD117, CD45, CD137, CD2, CD5, CD262, 또는 CD134)는 구조적 및 결정학적 분석에 기초하여 Fc 감마 R과 직접 접촉하는 적어도 하나의 잔기의 변형을 포함하는 변이체 Fc 영역을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 항체(또는 이의 단편)의 Fc 영역은 Kabat 등 (Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, NH1, MD (1991))에서와 같이 EU 지수(EU index)에 따라 아미노산 265에서 아미노산 치환을 포함하고, 본원에 참고로 명시적으로 포함된다. "Kabat에서와 같은 EU 지수"는 인간 IgG1 EU 항체의 넘버링을 나타낸다. EU 지수 또는 Kabat 또는 EU 넘버링 시스템에서와 같은 EU 지수는 EU 항체의 넘버링을 나타낸다 (Edelman et al., 1969, Proc Natl Acad Sci USA 63:78-85, 본원에 참고로 포함됨). 일 실시예에서, 상기 Fc 영역은 D265A 돌연변이를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 Fc 영역은 D265C 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 항체(또는 이의 단편)의 Fc 영역은 Kabat에서와 같이 EU 지수에 따라 아미노산 234에서의 아미노산 치환을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 Fc 영역은 L234A 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 항체(또는 이의 단편)의 Fc 영역은 Kabat에서와 같이 EU 지수에 따라 아미노산 235에서의 아미노산 치환을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 Fc 영역은 L235A 돌연변이를 포함한다. 또 다른 일 실시예에서, 상기 Fc 영역은 L234A 돌연변이와 L235A 돌연변이를 포함한다. 또 다른 일 실시예에서, 본원에 기재된 ADC의 항체의 Fc 영역은 D265C, L234A, 및 L235A 돌연변이를 포함한다.
특정 양태에서 변이체 IgG Fc 도메인은, 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하지 않는 야생형 Fc 도메인과 비교하여, 하나 이상의 아미노산 치환을 포함함으로써 Fc 감마 R 및/또는 C1q에 대한 결합 친화도가 감소되거나 제거된다. Fc 결합 상호작용은 항체 의존성 세포 매개 세포독성(항체 dependent cell-mediated cytotoxicity; ADCC) 및 보체 의존성 세포독성(complement dependent cytotoxicity; CDC)을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 이펙터 기능 및 다운스트림 신호전달 이벤트에 필수적이다. 따라서, 특정 양태에서, 변형된 Fc 영역을 포함하는 항체(예: L234A, L235A, 및 D265C 돌연변이 포함)는 이펙터 기능이 실질적으로 감소되거나 폐지된다.
Fc 영역에 대한 친화도는 당업계에 공지된 다양한 기술(예: 평형 방법들(equilibrium methods))을 사용하여 결정할 수 있으나 이에 제한되지 않는다(예: 효소 면역 분석법 (ELISA); KinExA, Rathanaswami et al. Analytical Biochemistry, Vol. 373:52-60, 2008; or radioimmunoassay (RIA)), 또는 표면 플라즈몬 공명 분석 또는 동역학 기반 분석의 다른 메커니즘 (예: BIACORETM. analysis or OctetTM analysis (forteBIO)) 및 기타 간접 결합 분석 (indirect binding assays), 경쟁 결합 분석 (competitive binding assays), 형광 공명 에너지 전달 fluorescence resonance energy transfer (FRET), 겔 전기영동 및 크로마토그래피(예: 겔 여과)와 같은 다른 방법). 이들 및 기타 방법은 검사되는 하나 이상의 구성요소에 대한 표지를 활용 및/또는 발색, 형광, 발광 또는 동위원소 표지를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 검출 방법을 사용할 수 있다. 결합 친화도 및 동역학에 대한 상세한 설명은 Paul, W. E., ed., Fundamental Immunology, 4th Ed., Lippincott-Raven, Philadelphia (1999)에 기재되어 있으며, 이 문헌은 항체-면역원 상호작용에 초점을 두고 있다. 경쟁적 결합 분석(competitive binding assay)의 한 예는 증가하는 양의 표지되지 않은 항원의 존재 하에 표지된 항원과 관심 항체의 배양, 및 상기 표지된 항원에 결합된 항체의 검출을 포함하는 방사선면역분석이다. 특정 항원에 대한 관심 항체의 친화도 및 결합 오프율(binding off-rates)은 스캐차드 플롯 분석(scatchard plot analysis)에 따른 데이터로부터 결정할 수 있다. 두 번째 항체와의 경쟁은 또한 방사성면역 분석을 사용하여 결정할 수 있다. 이 경우, 상기 항원은 표지되지 않은 제2 항체의 증가하는 양의 존재 하에 표지된 화합물에 결합된 관심 항체와 함께 배양한다.
항체는 추가 Fc 돌연변이(예를 들어, 하기 문헌에 기재된 것들: (Dall'Acqua et al. (2006) J Biol Chem 281: 23514-24), (Zalevsky et al. (2010) Nat Biotechnol 28: 157-9), (Hinton et al. (2004) J Biol Chem 279: 6213-6), (Hinton et al. (2006) J Immunol 176: 346-56), (Shields et al. (2001) J Biol Chem 276: 6591-604), (Petkova et al. (2006) Int Immunol 18: 1759-69), (Datta-Mannan et al. (2007) Drug Metab Dispos 35: 86-94), (Vaccaro et al. (2005) Nat Biotechnol 23: 1283-8), (Yeung et al. (2010) Cancer Res 70: 3269-77) and (Kim et al. (1999) Eur J Immunol 29: 2819-25))를 도입함으로써 항체 반감기를 추가로 조절하도록 추가로 조작할 수 있으며, 250, 252, 253, 254, 256, 257, 307, 376, 380, 428, 434 and 435의 위치를 포함한다. 단독 또는 조합하여 만들 수 있는 돌연변이의 예로는 T250Q, M252Y, 1253A, S254T, T256E, P2571, T307A, D376V, E380A, M428L, H433K, N434S, N433K, N434S, N4344A, N344A 돌연변이들을 들 수 있다.
따라서, 일 실시예에서, 상기 Fc 영역은 반감기를 감소시키는 돌연변이를 포함한다. 짧은 반감기를 갖는 항체는 항체가 단기 치료제(short-lived therapeutic)로서 기능할 것으로 예상되는 특정 경우에 유리할 수 있다 (예: 본원에 기재된 컨디셔닝(conditioning) 단계에서 항체가 투여된 후 HSC가 투여됨). 이상적으로, 상기 항체는 또한 본원에 기재된 ADC에 의해 표적화된 항원을 일반적으로 발현하는 HSC의 전달 전에 실질적으로 제거된다(cleared) (예: CD117, 그러나 내인성 줄기 세포와 달리 ADC의 표적이 아님). 일 실시예에서, 상기 Fc 영역은 435번 위치에서 돌연변이를 포함한다(Kabat에 따른 EU 지수). 일 실시예에서, 상기 돌연변이는 H435A 돌연변이이다.
일 실시예에서, 본원에 기재된 항체는 24시간 이하의 반감기, 22시간 이하의 반감기, 20시간 이하의 반감기, 18시간 이하의 반감기, 16시간 이하의 반감기, 14시간 이하의 반감기, 13시간 이하의 반감기, 12시간 이하의 반감기, 또는 11시간 이하의 반감기를 갖는다. 일 실시예에서, 상기 항체의 반감기는 11시간 내지 24시간, 12시간 내지 22시간, 10시간 내지 20시간, 8시간 내지 18시간, 또는 14시간 내지 24시간이다.
일부 양태에서, 상기 Fc 영역은 감소된 반감기를 부여하고 항체의 이펙터 기능을 크게 감소시키거나 완전히 없애는 2개 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 Fc 영역은 반감기의 감소를 초래하는 돌연변이 및 FcγR과 직접 접촉할 수 있는 하나 이상의 잔기의 돌연변이를 포함한다(예: 구조 및 결정학적 분석에 기초함). 일 실시예에서, 상기 Fc 영역은 H435A 돌연변이, L234A 돌연변이 및 L235A 돌연변이를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 Fc 영역은 H435A 돌연변이 및 D265C 돌연변이를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 Fc 영역은 H435A 돌연변이, L234A 돌연변이, L235A 돌연변이, 및 D265C 돌연변이를 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 Fc 도메인 내의 시스테인 잔기를 통해 세포독소(예: 아마톡신)에 결합된다. 일부 실시예에서, 상기 시스테인 잔기는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 Fc 도메인에서의 돌연변이를 통해 도입된다. 예를 들어, 상기 시스테인 잔기는 Cys118, Cys239 및 Cys265로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일 실시예에서, 항-CD117 항체(또는 이의 단편)의 Fc 영역은 Kabat에서와 같이 EU 지수에 따라 아미노산 265에서의 아미노산 치환을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 Fc 영역은 D265C 돌연변이를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 Fc 영역은 D265C 및 H435A 돌연변이를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 Fc 영역은 D265C, L234A 및 L235A 돌연변이를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 Fc 영역은 D265C, L234A, L235A 및 H435A 돌연변이를 포함한다.
이들 양태의 일부 실시예에서, 상기 시스테인 잔기는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 Fc 도메인에서 자연적으로 발생한다. 예를 들어, 상기 Fc 도메인은 인간 IgG1 Fc 도메인과 같은 IgG Fc 도메인일 수 있고, 상기 시스테인 잔기는 Cys261, Csy321, Cys367 및 Cys425로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
예를 들어, 일 실시예에서, 상기 항체 67의 Fc 영역은 D265C 돌연변이(예: 서열번호 111)를 포함하도록 변형된다. 다른 실시예에서, 상기 항체 67의 Fc 영역은D265C, L234A 및 L235A 돌연변이를 포함하도록 변형된다(예: 서열번호 112). 또 다른 실시예에서, 상기 항체 67의 Fc 영역은 D265C 및 H435A 돌연변이(예: 서열번호 113)를 포함하도록 변형된다. 추가 실시예에서, 상기 항체 67의 Fc 영역은 D265C, L234A, L235A 및 H435A 돌연변이를 포함하도록 변형된다(예: 서열번호 114).
항체 55와 관련하여, 일 실시예에서, 상기 항체 55의 Fc 영역은 D265C 돌연변이(예: 서열번호 117)를 포함하도록 변형된다. 다른 실시예에서, 상기 항체 55의 Fc 영역은 D265C, L234A 및 L235A 돌연변이를 포함하도록 변형된다(예: 서열번호 118). 또 다른 실시예에서, 상기 항체 55의 Fc 영역은 D265C 및 H435A 돌연변이(예: 서열번호 119)를 포함하도록 변형된다. 추가 실시예에서, 상기 항체 55의 Fc 영역은 D265C, L234A, L235A 및 H435A 돌연변이를 포함하도록 변형된다(예: 서열번호 120).
항체 54, 항체 55, 항체 56, 항체 57, 항체 58, 항체 61, 항체 66, 항체 67, 항체 68, 또는 항체 69 중 어느 하나의 Fc 영역은 D265C 돌연변이 (예: 서열번호 123의 경우); D265C 돌연변이, L234A 돌연변이 및 L235A 돌연변이 (예: 서열번호 124 의 경우); D265C 돌연변이 및 H435A 돌연변이 (예: 서열번호 125 의 경우); 또는D265C 돌연변이, L234A 돌연변이, L235A 돌연변이 및 H435A 돌연변이 (예: 서열번호 126 의 경우)를 포함하도록 변형될 수 있다
본원에 기재된 변이체 Fc 도메인은 이를 구성하는 아미노산 변형에 따라 정의된다. Fc 영역과 관련하여 본원에서 논의된 모든 아미노산 치환에 대해 넘버링은 항상 EU 지수를 따른다. 따라서, 예를 들어, D265C는 모(parent) Fc 도메인과 대비하여 EU 위치 265에서 아스파르트산(D)이 시스테인(C)으로 치환된 Fc 변이체이다. 마찬가지로, 예를 들어, D265C/L234A/L235A는 상기 모(parent) Fc 도메인과 대비하여 EU 위치 265(D에서 C로), 234(L에서 A로) 및 235(L에서 A로)에서 치환이 있는 변이체 Fc 변이체를 정의한다. 변이체는 돌연변이된 EU 아미노산 위치의 최종 아미노산 조성에 따라 지정될 수도 있다. 예를 들어, L234A/L235A 돌연변이는 LALA로 칭할 수 있으며, 치환이 제공되는 순서는 임의적이다.
일 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 개시된 서열번호들과 적어도 95%, 96%, 97% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 가변 영역들을 포함한다. 대안적으로, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 개시된 서열번호들과 적어도 95%, 96%, 97% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 본원에 기재된 가변 영역의 프레임워크 영역과 함께 본원에 개시된 서열 번호들을 포함하는 CDR을 포함한다.
일 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 개시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 개시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 개시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함한다.
항체 확인 방법
본원에서는, 예를 들어, 줄기세포 이식을 위한 컨디셔닝(conditioning) 방법에 사용할 수 있는 신규 ADC를 제공한다. 본원의 개시내용에 비추어 볼 때, 본원의 ADC 및 방법에 사용할 수 있는 다른 항체를 확인할 수 있다.
세포 표면 항원(예: CD117, CD45, CD2, CD5, CD134, CD252, CD137)에 결합할 수 있는 항체 또는 항체 단편 라이브러리의 고속 대량 스크리닝(high throughput screening) 방법은 암 및 자가면역 질환을 치료하고, 본원에 기재된 바와 같이 조혈모세포 치료가 필요한 환자(예: 인간 환자)를 컨디셔닝(conditioning)하는 데 유용한 친화성 성숙 항체(affinity mature antibodies)를 동정하는 데 사용할 수 있다. 이러한 방법은 특히 당업계에 공지된 시험관 내 디스플레이 기술(in vitro display techniques)(예: 파지 디스플레이, 박테리아 디스플레이, 효모 디스플레이, 포유동물 세포 디스플레이, 리보솜 디스플레이, mRNA 디스플레이 및 cDNA 디스플레이)을 포함한다. 생물학적으로 관련된 분자에 결합하는 리간드를 분리하기 위해 파지 디스플레이를 사용하는 것에 대해 검토하였다 (예: Felici et al., Biotechnol. Annual Rev. 1:149-183, 1995; Katz, Annual Rev. Biophys. Biomol. Struct. 26:27-45, 1997; 및 Hoogenboom et al., Immunotechnology 4:1-20, 1998, 각각의 개시 내용은 시험관 내 디스플레이 기술에 관한 것으로서 본원에 참고로 포함됨). Kay, Perspect. Drug Discovery Des. 2:251-268, 1995 및 Kay et al., Mol. Divers. 1:139-140, 1996, 에 기재된 바와 같이, 세포 표면 항원에 결합하는 폴리펩티드를 선택하기 위해 무작위 조합 펩티드 라이브러리를 구축하였고, 각각의 개시내용은 항원 결합 분자의 발견에 관한 것으로서 본원에 참고로 포함된다. 다량체 단백질과 같은 단백질은 기능적 분자로 성공적으로 파지 표시하였다 (예: EP 0349578; EP 4527839; 및 EP 0589877 및Chiswell and McCafferty, Trends Biotechnol. 10:80-84 1992 참조: 이들은 항원 결합 분자의 발견을 위한 시험관 내 디스플레이 기술의 사용에 관한 것으로서 각각의 개시내용은 본원에 참고로 포함됨). 량체 단백질과 같은 단백질은 기능적 분자로 성공적으로 파지 표시되었습니다. 또한, Fab 및 scFv 단편과 같은 기능적 단편은 시험관 내 디스플레이 형식으로 표현하였다 (예: McCafferty et al., Nature 348:552- 554, 1990; Barbas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7978-7982, 1991; 및 Clackson et al., Nature 352:624-628, 1991 참조: 이들은 항원 결합 분자의 발견을 위한 시험관 내 디스플레이 플랫폼에 관한 것으로서 각각의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다). 이들 기술은 특히 CD117, CD45, CD2, CD5, CD134, CD252, CD137(예: GNNK+ CD117) 에 결합하는 항체의 친화성을 확인하고 개선하는 데 사용할 수 있으며, 이들은 결국 조혈 줄기 세포 이식 요법을 필요로 하는 환자(예: 인간 환자)의 내인성(endogenous) 조혈 줄기 세포를 고갈시키는 데 사용할 수 있다.
시험관 내 디스플레이 기술 외에도, 컴퓨팅 모델링 기술(computational modeling techniques) 을 사용하여 인 실리코(in silico)에서 세포 표면 항원(예: CD117, CD45, CD2, CD5, CD134, CD252, CD137)에 결합하는 항체 및 항체 단편을 설계하고 식별할 수 있다. 예를 들어, 컴퓨터 모델링 기술을 사용하여, 당업자는 이 항원의 세포외 에피토프와 같은 특이적 에피토프에 결합할 수 있는 분자에 대해 인 실리코(in silico)에서 항체, 항체 단편의 라이브러리를 스크리닝할 수 있다. 예를 들어, 컴퓨팅 모델링 기술을 사용하여, 당업자는 상기 항원의 세포외 에피토프(extracellular epitopes)와 같은 특이적 에피토프에 결합할 수 있는 분자에 대해 인 실리코(in silico)에서 항체 및 항체 단편의 라이브러리를 스크리닝할 수 있다. 이들 컴퓨팅 기술에 의해 확인된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 치료 방법과 함께 사용될 수 있다 (예: 본원에 기재된 암 및 자가면역질환 치료방법 및 본원에 기재된 환자 컨디셔닝(conditioning) 절차).
추가 기술을 사용하여 세포 (예: 암세포, 자가면역 세포 또는 조혈 줄기 세포) 표면의 세포 표면 항원(예: CD117)에 결합하고, 예를 들어 수용체 매개 엔도사이토시스에 의해 세포에 의해(예: 수용체 매개 내포작용(receptor-mediated endocytosis)에 의해) 내재화되는(internalized) 항체 및 이의 항원 결합 단편을 식별할 수 있다. 예를 들어, 상기 언급한 시험관 내 디스플레이 기술은, 암세포, 자가면역 세포 또는 조혈 줄기 세포의 표면에 존재하며 이후 내재화되는 세포 표면 항원(예: CD117)에 결합하는, 항체 및 이의 항원 결합 단편을 스크리닝하도록 적용할 수 있다. 파지 디스플레이는 이 스크리닝 패러다임과 함께 사용할 수 있는 이러한 기술 중 하나를 나타낸다. 세포 표면 항원(예: CD117)에 결합하고 후속적으로 암세포, 자가면역 세포 또는 조혈 줄기 세포에 의해 내재화되는 항체 및 이의 단편을 확인하기 위해, 당업자는 파지 디스플레이 기술(예: Williams 등, Leukemia 19:1432-1438, 2005, 이의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)을 적용할 수 있다. 예를 들어, 특히 당업계에 공지된 돌연변이 유발(mutagenesis) 방법을 사용하여, 항체 및 항체 단편(예: scFv 단편, Fab 단편, 디아바디, 트리아바디 및 10Fn3 도메인 또는 무작위 아미노산 카세트를 포함하는 리간드(예: 하나 또는 그 이상 또는 모든 CDR 또는 그 등가 영역 또는 그 항체 또는 항체 단편)에 존재함)을 코딩하는 재조합 파지 라이브러리를 생성할 수 있다. 프레임워크 영역, 힌지(hinge), Fc 도메인, 및 항체 또는 항체 단편의 다른 영역은 인간에서 비-면역원성(non-immunogenic)이도록 설계될 수 있다 (예: 인간 생식계열 항체 서열 또는 인간 생식계열 항체에 비해 약간의 변이(minor variations)만을 나타내는 서열을 보유하는 방식에 의함).
파지 입자에 공유 결합된 무작위 항체 또는 이의 단편을 포함하는 파지 라이브러리는, 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 파지 디스플레이 기술을 사용하여 (예를 들어, 먼저 파지 라이브러리를 차단제(blocking agents)(예: 밀크 단백질, 소 혈청 알부민) 및/또는 IgG 와 함께 배양함으로써, 비특이적 단백질 결합을 나타내는 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 파지 및 Fc 도메인에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 파지를 제거하고; 이어서 상기 파지 라이브러리를 조혈 줄기 세포 집단과 함께 배양하여) 세포 표면 표적 항원(예: CD117)과 함께 배양할 수 있다. 상기 파지 라이브러리를 암세포, 자가면역세포, 조혈줄기세포와 같은 표적 세포와 충분한 시간 동안 배양하여, 세포 표면 항원 특이적 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예: CD117 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편)이 세포 표면 항원에 결합하고, 궁극적으로 암세포, 자가면역 세포 또는 조혈 줄기 세포에 의해 내재화되게 할 수 있다 (예: 4℃에서 30분에서 6시간, 예를 들어 4℃에서 1시간). 이들 항원 중 하나 이상에 대한 결합을 허용하기에 충분한 친화도 및 암 세포, 자가면역 세포 또는 조혈 줄기 세포에 의한 내재화를 나타내지 않는 항체 또는 이의 단편을 포함하는 파지는 예를 들어, pH 2.8의 차가운(4℃) 0.1 M 글리신 완충액으로 세포를 세척함으로써 후속적으로 제거할 수 있다. 암세포, 자가면역 세포 또는 조혈 줄기 세포에 의해 내재화된 항체 또는 이의 단편에 결합된 파지는, 예를 들어 세포를 용해하고 세포 배양 배지로부터 내재화된 파지를 회수함으로써 확인할 수 있다. 그 다음에, 상기 파지는 박테리아 세포에서 증폭시킬 수 있는데, 예를 들어 당업계에 공지된 방법을 사용하여 2xYT 배지에서 회수된 파지와 함께 박테리아 세포를 배양함으로써 증폭시킬 수 있다. 상기 배지로부터 회수된 파지는, 예를 들어, 상기 파지 게놈 내에 삽입된 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 유전자(들)의 핵산 서열을 결정함으로써 특성화될 수 있다. 상기 코딩된 항체 또는 이의 단편은 후속적으로 화학적 합성(예: scFv 단편과 같은 항체 단편의 화학적 합성) 또는 재조합 발현(예: 전장 항체의 발현)에 의해 드 노보(de novo)로 제조될 수 있다.
본원에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용하기 위한 세포 표면 항원(예: 항-CD117) 항체의 시험관 내 진화(in vitro evolution)를 위한 예시적인 방법은 파지 디스플레이이다. 파지 디스플레이 라이브러리는 항체의 CDRs 또는 유사 항체 스캐폴드의 아날로그 영역(예: 10Fn3도메인의 BC, CD 및 DE 루프)에 대한 코딩 서열 내에 디자인된 일련의 돌연변이 또는 변이를 만들어 생성할 수 있다. 이들 돌연변이가 도입되는 주형 항체-코딩 서열은 예를들어 나이브(naive) 인간 생식계열 서열일 수 있다. 이들 돌연변이는 당업계에 공지된 표준 돌연변이유발(mutagenesis) 기술을 사용하여 수행할 수 있다. 따라서 각 돌연변이 서열은 하나 이상의 아미노산 변이를 제외한 주형에 해당하는 항체를 코딩한다. 레트로바이러스 및 파지 디스플레이 벡터는 당업계에 공지된 표준 벡터 작체물 기술을 사용하여 조작할 수 있다. P3 파지 디스플레이 벡터 및 호환 가능한 단백질 발현 벡터를 사용하여 항체 다양화를 위한 파지 디스플레이 벡터를 생성할 수 있다.
돌연변이된 DNA는 서열 다양성을 제공하고, 각 형질전환 파지는 DNA에 의해 코딩된 초기 주형 아미노산 서열의 하나의 변이체를 디스플레이하고, 이는 수많은 상이하지만 구조적으로 관련된 아미노산 서열을 디스플레이하는 파지 집단(phage population; 라이브러리)으로 이어진다. 항체의 초가변 영역의 잘 정의된 구조로 인해, 파지 디스플레이 화면에 도입된 아미노산 변이는 전체 분자 구조를 크게 변경하지 않으면서도 결합 펩타이드 또는 도메인의 결합 특성을 변경할 것으로 예상된다.
전형적인 스크리닝에서, 파지 라이브러리는 전술한 항원 중 하나 또는 이의 에피토프와 접촉하여 결합할 수 있다. 결합제(binders)와 비결합제(nonbinders)의 분리를 용이하게 하기 위해 고체 지지체에 표적을 고정시키는 것이 편리하다. 세포 표면 결합 모이어티를 보유하는 파지는 고체 지지체 상의 표적과 복합체를 형성할 수 있는 반면, 비결합 파지는 용액에 남게 되어 과량의 완충제로 세척될 수 있다. 그런 후, 상기 결합된 파지는 완충액을 극한 pH(pH 2 또는 pH 10)로 변경하거나, 완충액의 이온 강도를 변경하거나, 변성제(denaturants)를 추가하거나, 기타 알려진 수단을 사용하여 표적에서 유리시킬 수 있다.
회수된 파지는 박테리아 세포의 감염을 통해 증폭될 수 있으며, 스크리닝 과정은 현재 비결합 항체가 고갈되고 표적 항원(예: CD117)에 결합하는 항체가 풍부한 새로운 풀(new pool)로 반복될 수 있다. 단지 몇 개라도 결합 파지를 회수하면 후속 스크리닝을 위해 파지를 증폭하기에 충분하다. 몇 번의 선택 라운드(a few rounds of selection) 후에, 결합 풀(binding pool)에서 선택된 파지 클론으로부터 유래된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 유전자 서열이 통상적인 방법에 의해 결정되고, 따라서 표적에 대한 파지의 결합 친화도를 부여하는 펩타이드 서열을 드러낸다. 패닝 과정(panning process) 동안, 모집단(population)의 서열 다양성은 바람직한 펩타이드 결합 항체가 남을 때까지 선택의 각 라운드와 함께 감소한다. 상기 서열은 소수의 관련 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 수렴할 수 있다. 매 회차 선택 시 회수되는 파지 수가 증가하는 것은 화면에 라이브러리의 수렴이 발생했음을 의미한다.
항체를 확인하는 다른 방법은, 예를 들어, 하기 절차에 따라 세포 표면 표적 항원(예: CD117)에 결합하는 비인간 항체를 인간화하는 것을 포함한다. 공통(Consensus) 인간 중쇄 및 경쇄 서열은 당업계에 공지되어 있다(예: "VBASE" 인간 생식계열 서열 데이터베이스; Kabat 등. Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91 -3242, 1991; Tomlinson et al., J. Mol. Biol. 227:776798, 1992; 및 Cox et al.. Eur. J. Immunol. 24:827- 836, 1994 참조, 이들 각각의 개시내용은 공통(Consensus) 인간 중쇄 및 경쇄 서열에 관한 것으로서 본원에 참고로 포함된다). 확립된 절차를 사용하여, 당업자는 공통(Consensus) 서열의 가변 도메인 프레임워크 잔기 및 CDR을 확인할 수 있다(예: 서열 정렬에 의함). 본원에 인간화 항체를 생산하기 위해 기재된 바와 같이, 인간 공통(Consensus) 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인의 하나 이상의 CDR을 세포 표면 항원(예: CD117)에 결합하는 비인간 항체의 하나 이상의 상응하는 CDR로 대체할 수 있다. 이러한 CDR 교환은 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 유전자 편집 기술을 사용하여 수행할 수 있다.
인간화 항체를 생산하기 위해, 상기 공통 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 재조합적으로 발현할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 가변 영역 CDR이 세포 표면 표적 항원(예: CD117)에 결합하는 비인간 항체의 하나 이상의 가변 영역 CDR 서열로 대체된다. 조혈모세포항원에 대한 항체의 친화도는 주로 CDR 서열에 의해 결정되기 때문에, 생성된 인간화 항체는 인간화 항체가 유래된 비인간 항체와 거의 동일한 조혈 줄기 세포 항원에 대한 친화도를 나타낼 것으로 예상된다. 표적 항원에 대한 항체의 친화도를 결정하는 방법은, 특히 예를 들어, 본원에 기재되고 당업계에 공지된 ELISA 기반 기술뿐 아니라 표면 플라즈몬 공명, 형광 이방성(fluorescence anisotropy) 및 등온 적정 열량측정법(isothermal titration calorimetry)을 포함한다. 항체 또는 이의 단편의 내재화 능력은 예를 들어 당업계에 공지된 방사성핵종 내재화 분석(radionuclide internalization assays)을 사용하여 평가할 수 있다.
예를 들어, 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 시험관 내 디스플레이 기술을 사용하여 확인된 항체 또는 이의 단편은 하기와 같은 방사성 동위원소의 통합(incorporation)에 의해 기능화될 수 있다: 18F, 75Br, 77Br, 122I, 123I, 124I, 125I, 129I, 131I, 211At, 67Ga, 111In, 99Tc, 169Yb, 186Re, 64Cu, 67Cu, 177Lu, 77As, 72As, 86Y, 90Y, 89Zr, 212Bi, 213Bi, or 225Ac. 예를 들어, 방사성 할로겐 (예: 18F, 75Br, 77Br, 122I, 123I, 124I, 125I, 129I, 131I, 211At) 친전자성 할로겐 시약(electrophilic halogen reagents) (예: Iodination Beads, Thermo Fisher Scientific, Inc., Cambridge, MA)을 포함하는 폴리스티렌 비드와 같은 비드를 사용하여 항체 또는 이의 단편에 통합할 수 있다. 방사성 표지된 항체 또는 이의 단편은 내재화를 허용하기에 충분한 시간 동안 암 세포, 자가면역 세포 또는 조혈 줄기 세포와 함께 배양될 수 있다(예: 4℃에서 30분에서 6시간 (예: 4℃에서 1시간)). 그 다음에, 세포를 세척하여 내재화되지 않은 항체 또는 이의 단편을 제거할 수 있다(예: pH 2.8에서 차가운(4℃) 0.1 M 글리신 완충액 사용). 내재화된 항체 또는 이의 단편은 생성된 암세포, 자가면역 세포 또는 조혈 줄기 세포의 방출된 방사선(예: 감마 방사선)을 회수된 세척 완충액의 방출된 방사선(예: 감마 방사선)과 비교하여 검출함으로써 식별할 수 있다.
항체는 재조합 방법 및 조성물을 사용하여 생산할 수 있다 (예: 미국 특허 제 4,816,567호에 기재됨). 일 실시예에서, 본원에 기재된 항체를 코딩하는 분리된 핵산이 제공된다. 이러한 핵산은 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및/또는 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열(예: 항체의 경쇄 및/또는 중쇄)을 코딩할 수 있다. 추가 실시예에서, 이러한 핵산을 포함하는 하나 이상의 벡터(예: 발현 벡터)가 제공된다. 추가 실시예에서, 이러한 핵산을 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 이러한 일 실시예에서, 숙주 세포는 하기를 포함한다 (예: 형질전환됨): (1) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터, 또는 (2) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 포함하는 제1 벡터 및 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 포함하는 제2 벡터. 일 실시예에서, 상기 숙주 세포는 진핵생물 (예: 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 림프성 세포(예: Y0 세포, NS0 세포, Sp20 세포) 이다. 일 실시예에서, 항-CLL-1 항체의 제조 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 상기 제공된 바와 같은 항체를 코딩하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 상기 항체의 발현에 적합한 조건 하에서 항체를 회수배양하는 것과, 선택적으로 상기 항체를 상기 숙주 세포(또는 숙주 세포 배양 배지)로부터 회수배양하는 것을 포함한다.
항체의 재조합 생산을 위해, 예를 들어, 상기한 바와 같이 항체를 코딩하는 핵산이 분리되고 숙주 세포에서의 추가 클로닝 및/또는 발현을 위해 하나 이상의 벡터에 삽입된다. 이러한 핵산은 통상적인 절차(예: 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용)를 사용하여 쉽게 분리하고 서열을 결정할 수 있다.
항체-코딩 벡터의 클로닝 또는 발현에 적합한 숙주 세포는 본원에 기재된 원핵 세포 또는 진핵 세포를 포함한다. 예를 들어, 특히 글리코실화 및 Fc 효과기 기능이 필요하지 않은 경우, 항체는 박테리아에서 생성될 수 있다. 박테리아에서 항체 단편 및 폴리펩티드의 발현은 하기를 참조하기 바란다 (예: 미국 특허 제 5,648,237호, 제 5,789,199 호 및 제 5,840,523 호 (또한, E. coli 에서 항체 단편의 발현을 개시하는 Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, N.J., 2003), pp. 245-254 참조). 발현 후, 상기 항체는 용해성 분획으로 박테리아 세포 페이스트(paste)에서 분리될 수 있으며 추가로 정제될 수 있다.
척추동물 세포도 숙주로 사용할 수 있다. 예를 들어, 현탁액에서 성장하도록 적응된 포유동물 세포주가 유용할 수 있다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 다른 예는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주 (COS-7); 인간 배아 신장 라인(embryonic kidney line) (293 또는293 세포로 개시됨, 예: in Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)); 아기 햄스터 신장 세포 (BHK); 마우스 세르톨리(sertoli) 세포 (TM4 세포로 개시됨, 예: in Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)); 원숭이 신장 세포 (CV1); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (VERO-76); 인간 자궁경부암 세포 (HELA); canine kidney cells (MDCK; 버팔로 랫트 간 세포 (BRL 3A); 인간 폐 세포(W138); 인간 간 세포 (Hep G2); 마우스 유선 종양 (MMT 060562); TRI 세포로 개시됨, 예: in Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982); MRC 5 세포; 및 FS4 세포. 기타 유용한 포유동물 숙주 세포주는 하기를 포함한다: DHFR-CHO 세포를 포함한 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포 포함 (Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); 및 하기 골수종 세포주 (예: Y0, NS0 및 Sp2/0). 항체 생산에 적합한 특정 포유동물 숙주 세포주에 대한 검토는 하기를 참조하기 바란다 (예: Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B. K. C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, N.J.), pp. 255-268 (2003)).
약학적 조성물
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 기재된 바와 같은 상기 결합체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 완충제, 계면활성제, 희석제, 담체, 부형제, 충전제, 결합제, 윤활제, 활택제, 붕해제, 흡착제, 및/또는 방부제를 포함할 수 있다.
수성 형태에서, 상기 약학적 제형은 투여를 위해 준비될 수 있는 반면, 동결건조된 형태에서 상기 제형은 투여 전에 액체 형태로 변경될 수 있다 (예: 예를 들어, 하기 방부제(예: 벤질 알코올; 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 레티닐 팔미테이트 및 셀레늄과 같은 항산화제; 아미노산 (예: 시스테인 및 메티오닌); 구연산; 및 구연산 나트륨; 합성 방부제(예: 파라벤 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤))를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 주사용수를 첨가하는 방법).
상기 약학적 제형은 하나 이상의 안정화제 (예: 아미노산, 당 폴리올, 이당류 및/또는 다당류)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 약학적 제형은 하나 이상의 계면활성제, 하나 이상의 등장화제, 및/또는 하나 이상의 금속 이온 킬레이트제, 및/또는 하나 이상의 방부제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 상기 약학적 제형은 적어도 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여에 적합할 수 있다. 대안적으로, 본 발명에 따른 상기 결합체는 특정 기간에 걸쳐 생물학적 활성제의 지속 방출을 허용하는 데포 제형(depot formulation)으로 제공될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 이전 양태에 따른 제형을 포함하는, 사전 충전된 주사기 또는 펜, 바이알 또는 주입 백(infusion)과 같은 1차 포장이 제공된다.
사전 충전된 주사기 또는 펜은 동결건조된 형태(이후 가용화되어야 함, 예: 투여 전 주사용수를 사용함으로써) 또는 수성 형태의 제형을 포함할 수 있다. 상기 주사기 또는 펜은 종종 1회용 물품이고 0.1 ml 내지 20 ml의 부피를 가질 수 있다. 그러나, 주사기 또는 펜은 다회용 또는 다회 용량 주사기 또는 펜일 수도 있다.
상기 바이알은 또한 동결건조된 형태 또는 수성 형태의 제형을 포함할 수 있고 단일 또는 다중 사용 장치로서 사용할 수 있다. 다중 사용 장치로서, 상기 바이알은 더 큰 부피를 가질 수 있다. 상기 주입 백은 일반적으로 수성 형태의 제형을 포함하고 20 ml 내지 5000 ml의 부피를 가질 수 있다.
본원에 기재된 ADC는 다양한 투여 형태로 환자(예: 면역 질환 또는 암을 앓고 있는 인간 환자)에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 ADC는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 수용액과 같은 수용액의 형태로 면역 질환 또는 암을 앓고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 본원에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용하기에 적합한 약학적으로 허용되는 부형제는 점도 조절제를 포함한다. 상기 수용액은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 멸균할 수 있다.
본원에 기재된 ADC를 포함하는 약학적 제형은 이러한 ADC를 하나 이상의 임의의 약학적으로 허용되는 담체와 혼합함으로써 동결건조 제제 또는 수용액의 형태로 제조된다 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)). 약학적으로 허용되는 담체는 일반적으로 사용되는 용량 및 농도에서 수용자에게 무독성이며 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 인산염, 구연산염 및 기타 유기산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 방부제 (예: 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드; 염화벤제토늄; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 고분자; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신과 같은 아미노산; 단당류, 이당류, 및 포도당, 만노오스 또는 덱스트린을 비롯한 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트제; 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨과 같은 당류; 나트륨과 같은 염 형성 반대 이온 (salt-forming counter-ions); 금속 착물 (metal complexes) (예: Zn-단백질 착물); 및/또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 비이온성 계면활성제.
사용 방법
본원에 기재된 ADC는 경구, 경피, 피하, 비 내, 정맥 내, 근육 내, 안 내 또는 비경구와 같은 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 주어진 경우에 있어서 가장 적합한 투여 경로는 투여되는 특정 항체 또는 항원 결합 단편, 환자, 약학적 제형 방법, 투여 방법(예: 투여 시간 및 투여 경로), 환자의 나이, 체중, 성별, 치료 중인 질병의 중증도, 환자의 식단, 환자의 배설율에 따라 달라지게 된다.
본원에 기재된 ADC, 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 유효 투여 용량은 하기 범위일 수 있다: 예를 들어, 상기 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 단일(예: 볼루스(bolus)) 투여, 다중 투여 또는 연속 투여 시, 체중 kg당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg, 또는 최적의 혈청 농도 달성 (예: 혈청 농도 0.0001-5000 μg/mL). 상기 투여 용량은 암, 자가면역질환 또는 조혈 줄기 세포 이식을 위한 컨디셔닝(conditioning) 요법을 준비 중인 대상체(예: 인간)에게 1일, 1주 또는 1개월에 1회 이상(예: 2-10회) 투여될 수 있다. 조혈 줄기 세포 이식 이전에 컨디셔닝(conditioning) 절차를 수행하는 경우, 상기 ADC, 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 외인성 조혈 줄기 세포의 생착(engraftment)을 최적으로 촉진하는 시간, 예를 들어 1시간 내지 1주일 (예: 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13 시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일)) 또는 상기 외인성 조혈 줄기 세포 이식을 투여하기 훨씬 전에 환자에게 투여될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본원에 기재된 조성물 및 방법이 어떻게 사용, 제조 및 평가될 수 있는지에 대한 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시되고, 본 발명의 오직 예시적인 것으로서, 본 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 범위를 제한하는 의도를 갖는 것이 아니다.
실시예 1: 아마니틴의 비교 연구
3개의 다른 아마니틴을 동시에 테스트하여 독소로서의 동역학 및 내약성을 결정하였다.
도 1은 3개의 아마니틴/링커 결합체의 구조를 제공한다. 도 1A는 화학식 (IV)로 대표되는 아마니틴/링커 결합체("결합체 A" 또는 "ADC A"로도 지칭됨)를 제공하며, 여기서 아마니틴은 AA1(Asn)에 절단 가능한 링커(BMP-Val-Ala-PAB) 링커를 가진다. 화학식 (IV)의 아마니틴은 티오트립토판(thiotryptophan) 모이어티를 갖는 아마톡신을 기반으로 한다. 도 1B는 화학식 (VI)로 대표되는 아마니틴/링커 결합체("결합체 B" 또는 "ADC B"로도 지칭됨)를 제공하고, 여기서 아마니틴은 인돌 6' 산소의 절단 불가능한 링커에 결합된다. 화학식 (VI)에 기재된 아마니틴은 6-하이드록시-트립토판 설폭사이드 모이어티를 갖는 아마톡신을 기반으로 한다. 도 1C는 본원 화학식 (IIa)에 기재된, 인돌 6' 산소의 절단 불가능한 링커를 포함하는, 아마니틴/링커 결합체("결합체 C" 또는 "ADC C"로도 지칭됨)를 제공하고, 여기서 아마니틴은 6-하이드록시-티오트립토판 모이어티를 갖는 아마톡신을 기반으로 한다.
결합체(conjugate) A, B 및 C는 인간 혈청에서 사전 배양 유무에 관계없이 CD117 발현 세포에 대한 효능에 대해 동시에 테스트하였다. ADC A, B 및 C는 인간 혈청 또는 50% 인간 혈청이 없는 세포 배양 배지에서 37℃에서 48시간 동안 사전 배양하였다. 그 다음에, 적정된 ADC를 Kasumi-1 세포에 첨가하고 37℃에서 3일 동안 배양하고 CellTiter-Glo를 사용하여 세포 사멸을 결정하였다. 도 2에 기재된 바와 같이, 혈청 배양의 부재 하에, 절단 가능한 결합체 A 및 절단 불가능한 결합체 C는 3일까지 유사한 효능에 도달하였고, 절단 불가능한 결합체 B는 더 높은 농도에서 감소된 최대 사멸을 보여주었다. 각 ADC 결합체는 피코몰 IC50 사멸을 보여주었다. ADC가 인간 혈청의 존재 하에 48시간 동안 사전 배양된 경우, 절단 불가능한 결합체 B는 효능이 유의하게 감소했지만 절단 가능한 결합체 A 및 절단 불가능한 결합체 C 는 효능이 유지되었다. 따라서, 절단 가능한 및 절단 불가능한 결합체 A 및 C는 혈청 안정성을 보인 반면, 절단 불가능한 결합체 B는 시험관 내 세포독성에 의해 측정된 바와 같이 인간 혈청의 존재 하에 불활성화되었다.
ADC 매개 세포독성의 동역학의 차이를 결정하기 위해 Kasumi-1 세포를 37℃에서 3-7일 동안 절단 가능한 결합체 A 또는 절단 불가능한 결합체 C의 적정과 함께 배양하였고, 세포 생존력은 CellTiter-Glo에 의해 3, 4, 5, 6 및 7일에 측정하였다. 도 3에 도시된 바와 같이, 절단 가능한 ADC와 절단 불가능한 ADC에 대해 고농도에서의 최대 세포 사멸에서 상당한 차이가 관찰되었다. 세포를 ADC와 함께 37℃에서 총 6일 동안 배양한 경우, 절단 가능한 결합체 A 및 절단 불가능한 결합체 C 둘 모두는 고농도에서 거의 완전한 세포 사멸을 달성할 수 있었다. 160 pM의 절단 불가능한 결합체 C를 사용한 배양에서 Kasumi-1 세포의 80% 이상 사멸은 Kasumi-1 세포를 5일 이상 배양한 후에만 달성된 반면, 절단 가능한 결합체 A는 3일 이상의 배양 후 유사한 역치(threshold)를 달성하였다.
요약하면, 도 1A의 효소 절단 가능한 아마니틴(결합체 A) 및 절단 불가능한 아마니틴(도 1C의 결합체 C)은 혈청에서 장기 안정성을 나타낸 반면, 아마니틴/링커 B는 혈청에서 불안정성과 불활성화를 나타내었다. 절단 불가능한 결합체 C는 유사한 절단 가능한 아마니틴 결합체(결합체 A)와 비교하여 시험관 내 분석에서 측정된 세포독성의 확장된 동역학(extended kinetics)을 보여주었다.
실시예 2: 항-CD117 ADC는 시험관 내에서 AML 세포 및 인간 CD34+ 세포의 강력한 사멸을 보여주고 인간화 마우스에서 인간 CD34+ 세포를 선택적으로 고갈시키며 이종이식 모델(xenograft models)에서 항AML 활성을 보여준다
항-CD117 (Fc 변형 L234A, L235A, D265C 및 H435A를 갖는 Ab85)은 항-CD117 ADC C를 형성하는 결합체 C에 결합되었다. 항-CD117 ADC C는 CD117 및 인간 HSC를 발현하는 세포를 표적화하고 사멸하는 능력에 대해 시험관 내 및 생체 내 둘 모두에서 테스트하였다.
두 가지 시험관 내 분석은 항-CD117 ADC C를 사용하여 수행하였다. 첫 번째는 인간 CD117을 발현하는 Kasumi-1 세포(AML 세포주)를 사멸하는 ADC의 능력을 테스트하였다. 도 4A에 기재된 바와 같이, 항-CD117 ADC C (도 4A 에 "항-CD117-AM"로 지칭됨)로 적정하고, 37℃에서 6일 동안 Kasumi-1 세포와 함께 배양 후, 생존능을 CellTiter-Glo로 평가하였다. 대조군은 비특이적 이소형(isotype) 매칭된 ADC C였다. 절단 불가능한 결합체 C는 6.4 pM에서 IC50을 보임으로써 Kasumi-1 세포에 대한 강력한 사멸을 나타내었다. 도 4B 에서, 수집된 인간 CD34+ 골수 세포를 사용한 유사한 세포독성 분석을 수행하였다. 인간 CD34+ 골수 세포를 절단 불가능한 결합체 C 또는 상응하는 이소형 대조군 ADC와 함께 6일 동안 배양하였다. 세포 사멸은 유세포 분석에 의해 결정하였다. 절단 불가능한 결합체 C는 5.1 pM에서 IC50을 보임으로써 1차 인간 CD34+ CD90+ 세포에 대한 강력한 사멸능을 나타내었다.
또한, 인간 CD34+ 세포를 선택적으로 고갈시키는 항-CD117 ADC C의 능력을 테스트하기 위해 생체 내 분석을 수행하였다. 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 또는 1.0 mg/kg의 항-CD117 ADC C의 단일 용량을 인간화된 NSG 마우스에 투여하였다. 대조군은 절단 불가능한 결합체 C 및 비히클(PBS) 처리의 일부를 포함하는 결합되지 않은 항체(1 mg/kg 용량)로 구성되었다. 제 21일째에, 처리된 인간화 NSG 마우스의 대퇴골로부터 수집된 골수를 유세포 분석하여 인간 CD34+ 세포의 수를 결정하였다. 도 5에 기재된 바와 같이, 항-CD117 ADC C는 인간 CD34+ 세포를 강력하게 고갈시킬 수 있었고, PBS와 비교하여, 0.3 mg/kg 및 1 mg/kg 용량 모두에 대해 95% 이상의 고갈을 달성하였다. 결합되지 않은 항체는 비히클 대조군과 비교하여 고갈을 나타내지 않았다.
ADC의 생체 내 항종양 활성을 평가하기 위하여, 인간화된 NSG 마우스에 Kasumi-1 세포를 이식한 후, 비히클, 30 mg/kg QDx5 시타라빈(ARA-C), 절단 가능한 결합체 A (1 mg/kg 1x, 1 mg/kg QODx2) 또는 절단 가능한 아마니틴에 결합된 10 mg/kg 용량의 이소형(도 1A)으로 처리하였다. 또한, Kasumi-1 이식 마우스는 절단 불가능한 결합체 C (1 mg/kg 1x, 3 mg/kg 1x, 10 mg/kg 1x) 또는 절단 불가능한 아마니틴에 접합된 10mg/kg 이소형으로 처리하였다 (도 1C). 표시된 대로 처리된 동물의 생존을 나타내는 카플란-마이어곡선(Kaplan-Meier curves)은 도 6에 도시하였다. ARA-C 또는 비히클 처리된 동물과 비교하여, 절단 가능한 결합체 A로 처리된 Kasumi-1 이식 마우스는 이소형, 1 mg/kg 또는 1 mg/kg QODx2로 처리된 그룹에 대해 제 130일째에 50% 이상의 평균 생존률(median survival)을 보여준다. 3 mg/kg 또는 10 mg/kg 용량의 절단 불가능한 결합체 C로 처리된 마우스는 이소형, ARA-C, 1 mg/kg 용량의 절단 불가능한 결합체 C 또는 비히클 처리 동물과 비교하여 130일째에 완전한 생존을 보여준다.
요약하면, 절단 불가능한 결합체 C는 Kasumi-1 세포, AML 세포주 및 1차 인간 CD34+ CD90+ 골수 세포에 대해 강력한 세포 사멸능을 보여준다. 결합체 C는 인간화 NSG 마우스의 골수에서 인간 CD34+ 세포의 95% 이상을 고갈시킬 수 있다. 절단 가능한 결합체 및 절단 불가능한 결합체 모두 생체 내에서 강력한 항종양 활성을 가짐을 입증하였다.
실시예 3: 비인간 영장류(NHP)에서 ADC C의 효능 및 내약성 (Tolerability)
비-인간 영장류에서 절단 불가능한 결합체 C의 효능을 결정하기 위하여, 수컷 사이노몰구스 원숭이를 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg및 2.0 mg/kg의 절단 불가능한 결합체 C의 단일 용량으로 처리하였다. 상기 0.5 mg/kg 및 1.0 mg/kg 용량은 하기와 같은 Fc 변형(modifications)이 있는 Ab85와 함께 사용하였다: 절단 불가능한 아마니틴 C에 결합된 D265C H435A (EU 넘버링)(도 1C). 상기 2.0 mg/kg 용량은 하기 Fc 변형을 갖는 Ab85를 포함하였다: 절단 불가능한 아마니틴 C에 결합된 L234A, L235A, D265C, H435A (EU 넘버링) (도 1C). 제 7일째에 처리된 동물로부터 골수 흡인물을 수집하고 유세포 분석에 의하여 CD34+ CD90+ CD45RA- 집단의 정량화(quantitiation of CD34+ CD90+ CD45RA- populations)에 의해 효능을 평가하였다. 0.5 mg/kg 및 1.0 mg/kg 용량에서 상당한 고갈이 관찰되었다. 28일의 연구 기간 동안 말초 혈액 샘플을 수집하였다. 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg및 2.0 mg/kg으로 처리된 동물의 망상적혈구 수는 용량 의존적 방식으로 발생하는 망상적혈구 반동(reticulocyte rebound)과 함께 제2일째부터 상당히 감소하였다. 이것은 예상되는 표적 약리학(on-target pharmacology)으로서, 망상적혈구가 수명이 짧고 이 조혈 계통의 전구 집단이 CD117을 강력하게 발현하기 때문이다. 호중구의 고갈은 모든 치료 군에서 제 18일째부터 관찰되었다. 이 또한 예상되는 표적 약리학(on-target pharmacology)으로서, 호중구가 재생을 위해 조혈 줄기 세포 분화에 의존하기 때문이다.
효능 외에도, 항-CD117 ADC A 또는 항CD117 ADC C를 포함하는 ADC의 내약성을 NHP에서 테스트하였다. 도 8에 기재된 바와 같이, 항체 CK6 (Fc 변형: D265C 및 H435A)에 결합된 절단 가능한 결합체 A를 0.3 mg/kg 용량으로 사이노몰구스 원숭이를 치료 시, 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 수준의 경미한 일시적 및 가역적 상승을 초래하였으며, 연구 과정 동안 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 젖산 탈수소효소(LDH) 또는 총 빌리루빈(TBIL)에 대한 정상 범위 이상의 상승은 없었다. 결합체 A를 0.6 mg/kg 용량으로 동물을 치료 시, AST, ALT, LDH 및 TBIL의 수준이 더욱 유의하게 상승하였다.
0.5 mg/kg및 1.0 mg/kg의 절단 불가능한 결합체 C 와 하기 Fc 변형을 갖는Ab85로 처리된 사이노몰구스 원숭이는: 절단 불가능한 결합체 C에 결합된 D265C 및 H435A (EU 넘버링), 연구 과정 전반에 걸쳐 ALT, LDH 및 TBIL수준에 대한 정상 범위 이상의 상승 없이 AST수준에서 경미한 일시적 및 가역적 상승을 보여주었다. 2.0 mg/kg의 절단 불가능한 결합체 C와 하기 Fc 변형이 있는 Ab85로 처리된 동물에서: 절단 불가능한 아마니틴 C에 결합된 L234A, L235A, D265C 및 H435A (EU 넘버링)(도 1C), AST 및 ALT수준에 대해 보다 현저한 상승이 관찰되었다.
약동학적 특성은 또한 항-CD117 ADC A 대비(vs.) C를 통하여 연구하였다. 도 9에 기재된 바와 같이, ADC 결합체 C의 내약성이 우수한 용량(well tolerated doses of ADC conjugate C)은 ADC 결합체 A와 비교하여 NHP에서 포화 폭발(saturating explosures)을 달성하였다. 다양한 Fc 돌연변이를 갖는 ADC 결합체 C에 대한 약동학적 데이터도 분석하였다. 항-CD117 ADC A 및 항-CD117 ADC C 둘 모두에 대해, 생체 외 세포독성 분석은 둘 모두의 ADC에 대해 100 ng/ml 미만의 혈장 농도에서 효능 손실이 있음을 나타내었다 (데이터 미도시).
요약하면, 항-CD117 ADC C는 0.5 mg/kg만큼 낮은 용량에서 효능을 나타냈으며 사이노몰구스 원숭이에서 2.0 mg/kg의 단일 용량에서 내약성을 보여준 반면에, 절단 가능한 결합체 A는 0.3 mg/kg의 낮은 용량에서 효과적이었지만 0.6 mg/kg의 단일 용량에서는 효능을 나타내지 않았고, 이는 절단 불가능한 아마니틴(도 1C)이 더 내약성이 좋다는 발견을 뒷받침한다.
실시예 4: 항-CD2 ADC C 및 CD5 ADC C처리를 통한1차 인간 T-세포 사멸
ADC C에 사용된 항-CD2 및 항-CD5 D265C H435A 항체(상기 및 도 1에 기재된 바와 같음)가 1차 T 세포의 사멸과 관련하여 결합체 A만큼 효과적인지를 결정하기 위한 연구를 수행하였다. 따라서, 시험관 내 세포 사멸 분석을 사용하였고, 이의 연구 프로토콜은 하기와 같다:
Figure pct00053
항-CD2 ADC A 및 C는 FC 변형을 가진 항-CD2 항체 RPA를 포함하였다. Naked RPA를 대조군으로 사용하였다. 항-CD5 ADC A 및 C는 Fc 변형 D265C/H435A를 가진 항-CD5 항체 5D7을 포함하였다. Naked 5D7을 대조군으로 사용하였다. 도 12에 기재된 바와 같이, 결합체 C는 결합체 A에 견줄만한 T 세포 고갈을 보여주었다. 또한, 효능 결과는 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00054
도 13은 일부 세포가 여전히 CD5를 발현하는 반면 CD2가 제 5일째 포화 상태임을 보여주는 결과를 제공한다.
상기 결과와 도 12 및 13의 결과는 항-CD2 및 항-CD5 ADC C(D265C H435A) 둘 모두가 시험관 내에서 1차 인간 T-세포에 대한 결합체 A만큼 효능이 있음을 보여준다.
실시예 5: 항-CD45 ADC C 의 효능
CD2, CD5 및 CD117에 더하여, 결합체 C를 항-CD45 항체의 맥락에서 결합체 A와 비교하여 테스트하였다. 키메라 항-CD45 3D6는 하기 실험에서 사용하였다 (Fc 변형 D265C 및 H435A를 가진 뮤린 3D6 가변 영역 및 인간 IgG1 프레임워크).
항-CD45 ADC A 및 항-CD45 ADC C를 비교하여 시험관 내 세포 사멸 분석을 수행하였다. 도 14A에 기재된 바와 같이, ADC A 및 C 둘 모두는 PBMC세포뿐 아니라 인간 골수 CD34+ 세포를 사멸시킬 수 있었다. 이소형 음성 대조군도 테스트하였다. 도 14A에 제시된 표에 기재된 바와 같이, 항-CD45 ADC A 및 C 둘 모두는 CD34+ 골수 및 PBMC 세포를 사멸시키는데 효과적이었다. 이 분석은 항-CD45 ADC A 및 B로 반복 수행하였다. 도 14B에 기재된 바와 같이, 항-CD45 ADC A는 항-CD45 ADC B에 비해 CD34+ 골수 세포의 사멸과 관련하여 더 높은 효율을 보였다. 두 분자 모두 인간 및 cyno PBMC의 사멸에 있어서 유사한 방식으로 효과적이었다.
또한, 두 번째 시험관 내 세포 사멸 분석은 SKNO-1 또는 REH를 발현하는 세포를 사멸시키는 각 ADC의 능력을 조사하는 항-CD45 ADC A 및 C를 사용하여 수행되었다. 결과는 도 13에 도시하였다 (왼쪽 패널은 항-CD45 ADC A 또는 C에 노출된 후 살아있는 SKNO-1 세포의 수이고, 오른쪽 패널은 항-CD45 ADC A 또는 C에 노출된 후 살아있는 REH 세포의 수이다).
항-CD45 ADC A 및 C의 생체 내에서 CD45+ 세포를 고갈시키는 각 ADC의 능력에 대해 추가로 테스트하였다. ADC A(절단 가능) 및 ADC C(절단 불가능) 모두 인간화 NSG 마우스 모델에서 CD45+ 세포를 효율적으로 고갈시킬 수 있었다. 본 연구 결과는 도 14에 제시하였다. 도 16에 기재된 바와 같이, ADC는 모두 말초 CD45+ 세포와 골수(BM) CD34+ 세포를 고갈시킬 수 있었다. 마우스에서 항-CD45 ADC A에 대한 최대 총 투여 용량은 3 mg/kg인 반면, 항-CD45 ADC C는 훨씬 더 높은 투여 용량인 51 mg/kg 이상의 ADC C에 대해서 내약성을 보여주었다. 따라서, 항-CD45 ADC 둘 모두의 효능이 관찰되었지만, 마우스는 ADC C와 관련하여 더 높은 용량에서 내약성을 보여주었다.
또한, 항-CD45 ADC A 및 C가 인간화된 NSG 마우스에서 말초 림프구, 골수(BM) HSC 및 림프구를 고갈시키는 능력에 대해 테스트하였다. 항-CD45 ADC A 및 C를 각각 1 mg/kg의 용량으로 마우스에 전달하였다. 이들 연구 결과는 도 15에 기재되어 있고, 항-CD45 ADC A 및 C가 1 mg/kg용량의 주사 후 제 7일째에 말초 림프구, HSC 및 BM 림프구의 필적할만한 고갈을 초래함을 보여준다. 항-CD45 ADC A는 1 mg/kg에서 경미하고 일시적이며 가역적 간 효소 상승을 나타낸 반면, 항-CD45 ADC C는 동일한 1 mg/kg 용량 투여 시, 간의 효소 상승이 거의 또는 전혀 관찰되지 않았다.
실시예 6: 항-CD137 ADC A 및 C 의 특성화
항-CD137 ADC A 및 ADC C의 T 세포 사멸능 및 혈청 안정성에 대하여 테스트하였다. 본 실시예에서는 항-CD137 항체 BBK2를 사용하였다. 시험관 내 T 세포 사멸 분석을 수행하였으며, 여기서 도 16에 나타낸 결과는 항-CD137 ADC A 및 C 둘 모두가 이소형 ADC A 및 C 대조군과 비교하여 활성화된 T 세포를 사멸시킬 수 있음을 보여주었다. 또한, 세포주 혈청 안정성은 도 17에 기재된 바와 같이 48시간에 걸쳐 항-CD137 ADC A 및 C 둘 모두에 대하여 테스트하였다.
실시예 7: S-데옥시-5'-히드록시-아마닌아미드의 합성
본원에 개시된 바와 같이 화학식 (IIa)의 ADC 는 당업자에게 공지된 표준 방법에 따라 상응하는 링커-아마톡신 결합체로부터 제조하였다. 화학식 (IIa)의 ADC에 대한 끝에서 두 번째(penultimate) 아마톡신-링커 결합체(화합물 14; 반응식 3)는 미국 특허 제4,663,798호에 개시된 관련 아마톡신(α-아마톡신)의 O-알킬화를 위한 일반적인 절차에 따라 아마톡신 유도체 11로부터 제조될 수 있다. 미국 특허 출원 공개 2018/0043033 (이의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨). 아마톡신 유도체 11은 국제 특허 출원 공개 WO2019/030173에 개시된 절차에 따라 제조될 수 있으며, 이의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 화합물 7 (반응식 1)은 국제 특허 출원 공개 WO2014/009025에 보고된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이의 개시 내용은 전체가 본원에 포함된다.
실시예 8: 아마니틴 유도체
표적 특이적 항체와의 결합을 위해 다양한 아마니틴 유도체를 사용하였다 (도 18, 도 19). 이들은 WO2018/115466 및 WO2019/197654에 개시된 방법에 따라 생성되었으며, 이들의 개시내용은 그 전체가 본원에 포함된다.
표 6: 아마톡신-링커 작체물의 분자적 특성
Figure pct00055
실시예 9: 결합 방법
Her2 또는 전립선 특이적 막 항원 (prostate-specific membrane antigen; PSMA)에 대한 항체는 소위 티오맙 기술(Thiomab technology)을 통해 아마톡신 링커 결합체에 결합시켰다. 이 접근법에서 상기 결합(conjugation)은 독소 링커 작체물의 말레이미드 잔기를 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 조작된(engineered) 시스테인 잔기의 유리 SH 기에 결합시켜 발생한다:
Figure pct00056
이 결합 방법의 원리는 Junutula 등 (2008)에 개시되어 있으며, 그 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 실험에 사용된 Her2(트라스투주맙) 또는 전립선 특이적 막 항원(PSMA)에 대한 항체는, 이러한 유리 SH 기를 갖는 시스테인 잔기를 제공하기 위하여, 두 Fc 도메인 모두에서 D265C 치환을 포함한다. 각 기술은 본원의 출원인에게 양도된 WO2016142049 A1에 개시되어 있으며, 그 내용은 참고로 본원에 포함되며, 고정된 약물 대 항체 비("DAR")가 2이고 부위 특이적 결합이 있는 균질한 제품을 전달한다.
실시예 10: 시험관내 항-Her2-ADC를 사용한 세포독성 분석
항-Her2 아마톡신 결합체의 세포독성 활성은 표적-양성 종양 세포주 및 화학발광 BrdU 혼입 분석(chemiluminescent BrdU incorporation assay; Roche Diagnostics)을 사용하여 시험관 내에서 평가하였다. BMG Labtech Optima 마이크로플레이트 판독기에서 항-BrdU-HRP 항체를 사용하여 고정 및 투과화된 세포를 측정하여 37℃ 및 5% CO2에서 다양한 농도의 결합체와 함께 96시간 배양 후 세포 생존능을 결정하였다. 용량 반응 곡선의 EC50값은 Graphpad Prism 4.0 소프트웨어에 의해 계산하였다.
화합물 30.2867 (화학식(A)) 및 화합물 30.0880 (화학식(B))에 각각 결합된 D265C 돌연변이(T-D265C)를 보유하는 트라스투주맙의 세포독성 활성은, D265C 잔기를 통하여, SKBR-3, NCI-N87, BT474 및 JIMT-1 세포주에서 각각 테스트하였다 (도 20). T-D265C-30.2867는 모든 테스트된 세포주에서 T-D265C-30.0880을 약간 능가하였다.
실시예 11: 인간, 마우스 및 사이노몰구스 혈장에서 항-Her2-ADC의 안정성
Her2 항원에 대한 ADC 결합체 T-D265C-30.2867 및 T-D265C-30.0880 각각을 인간, 마우스 및 사이노몰구스 혈장 및 인산완충식염수(PBS, 대조군)와 함께 각각 0, 4 및 10일 동안 배양하였다. 샘플을 소듐 도데실 설페이트(SDS) 폴리아크릴 아미드(PAA) 겔 전기영동 (SDS-PAGE)에 적용한 후, 항체 중쇄 분자를 웨스턴 블롯팅에 의해 아마니틴-특이적 폴리클로날 항혈청으로 검출하였다 (도 21).
ADC 결합체 T-D265C-30.2867은 ADC 결합체 T-D265C-30.0880과 비교하여 모든 테스트된 종(species)에 대해 더 높은 혈장 안정성을 나타내었다. T-D265C-30.2867은 MP에서 각각 HP와 CP보다 낮은 안정성을 나타내었다.
안정성의 추가 평가를 위해, 각각 0 일, 4 일 및 10일 동안 배양 후 ADC 화합물 TD265C-30.2867의 시험관내 세포독성 활성을 각각 인간 혈장, 마우스 혈장, 사이노몰구스 혈장 및 PBS(인산염 완충 식염수, 대조군)에서, SKBR-3 세포에서 (도 22), NCI-N87 세포에서 (도 23), 및 JIMT-1 세포에서 (도 24) 분석하였다.
인간 혈장, 마우스 혈장 및 사이노몰구스 혈장에서 각각 4일 배양 후, SKBR-3 세포에 대한 T-D265C-30.2867의 세포독성 가능성(potential)은 단지 약간만 감소하였다. 인간 혈장 및 사이노몰구스 혈장에서 10일 배양 후, 세포 독성 가능성은 마우스 혈장에서 20배 감소하였으나, 마우스 혈장에서는, 33배 감소가 관찰되었다. 37℃에서 PBS에서의 배양은 SKBR-3 세포에 대한 T-D265C-30.2867의 세포독성 가능성(potential)에 거의 영향을 미치지 않았다 (도 22, 표 7).
표 7: 인간, 마우스 및 사이노몰구스 혈장에서 T-D265C-30.2867의 SKBR-3 세포에 대한 안정성 및 세포독성 가능성; 값은 EC50 값 [nM] 이다.
Figure pct00057
인간 혈장, 마우스 혈장 및 사이노몰구스 혈장에서 각각 4일 배양 후, NCI-N87 세포에 대한 T-D265C-30.2867의 세포독성 가능성은 단지 약간만 감소하였다. 인간 혈장 및 사이노몰구스 혈장에서 10일 배양 후, 세포독성 가능성은 15배 감소하였으나, 약 50%의 잔류 세포 생존율은 사이노몰구스 혈장에서 10일 배양 후 관찰되었다. 마우스 혈장에서 10일 배양 후, 67 배 감소가 관찰되었다. 37℃의 PBS에서의 배양은 NCI-N87 세포에 대한 T-D265C-30.2867의 세포독성 가능성에 낮은 영향을 미쳤다 (도 23).
인간 혈장 및 사이노몰구스 혈장에서 4일 배양 후, JIMT-1 세포에 대한 T-D265C-30.2867의 세포독성 가능성은 단지 약간만 감소하였다. 마우스 혈장에서 4일 배양 후, T-D265C-30.2867은 JIMT-1 세포에서 세포독성 가능성을 전혀 나타내지 않았다. 인간 혈장, 마우스 혈장 및 사이노몰구스 혈장에서 10일 배양 후, JIMT-1 세포에서는 세포독성 가능성이 전혀 관찰되지 않았다. 37℃의 PBS에서의 배양은 JIMT-1 세포에 대한 T-D265C-30.2867의 세포독성 가능성에 거의 영향을 미치지 않았다 (도 24).
실시예 12: 생체 내 마우스 이종이식(xenograft) 종양 모델에서 항-Her2-ADC의 효능
JIMT-1 마우스 이종이식 모델에서 암컷 NMRI 누드 마우스의 오른쪽 옆구리에 마우스당 5 x 106개의 JIMT-1 유방암 세포를 피하 접종하였다. 평균 종양 부피 약 120 mm3의 동물을 제 0일째에 세 그룹으로 할당하였다. 같은 날, 동물들에 아마니틴 기반 항-Her2 항체 약물 결합체(ADC)의 단일 정맥 내 용량을 투여하였다. 종양 부피 및 체중은 주당 2회 측정하였다.
도 25에 도시된 바와 같이, 생체 내 T-D265C-30.2867의 효능은 T-D265C-30.0880의 효능보다 더 우수하였다. 치료 후 113일째 날에, 2 mg/kg의 용량을 투여한 동물의 0/10과, 6 mg/kg용량의 T-D265C-30.2867을 투여한 동물의 4/10 이 생존하였다; 후자 군에서, 1/4 의 동물은 종양이 없었다. 반면에, 치료 후 113일째 날에, 6 mg/kg용량의 T-D265C-30.0880을 투여한 동물의 0/10 및 2 mg/kg용량의 T-D265C-30.0880을 투여한 동물의 0/10 이 생존하였다. 치료 후 113일째 날에, 1 mg/kg용량의 T-D265C-30.1699 를 투여한 동물의 4/10 은 생존하였고, 동물의 1/4 은 종양이 없었다.
각각의 NCI-N87 마우스 종양 이종이식 모델에서, 도 26에 도시된 바와 같이, 생체 내 T-D265C-30.2867의 세포독성 효능이 T-D265C-30.0880의 세포독성 효능보다 더 우수하였다. 치료 후 141일째 날에, 2 mg/k 용량의 T-D265C-30.2867을 투여한 동물의 0/10과, 6 mg/kg용량의 T-D265C-30.2867을 투여한 동물의 3/10 이 생존하였다; 후자 군에서, 동물의 0/3 은 종양이 없었다. 반면에, 치료 후 141일째 날에, 2 mg/k 용량의 T-D265C-30.0880을 투여한 동물의 0/10과, 6 mg/kg용량의 T-D265C-30.0880을 투여한 동물의 0/10 이 생존하였다. 치료 후 141일째 날에, 1 mg/kg 용량의 T-D265C-30.1699 를 투여한 동물의 0/10 이 생존하였다.
실시예 13: 시험관내 항-PSMA-ADC를 사용한 세포독성 분석
화합물 30.2867 (화학식 (A)) 및 화합물 30.0880 (화학식 (B))에 각각 결합된, D265C 돌연변이(h3/F11-D265C-Var16)를 보유하는 항-PSMA 항체의 시험관 내 세포독성 활성을 이들의 D265C 잔기를 통하여 LNCap 세포주, 22RV1 세포주 (둘 다 PSMA-양성) 및 PC3 (PSMA-음성) 세포주에서 테스트하였다(도 27). 화합물 h3/F11D265C-Var16-30.2867은 2개의 테스트 한 세포주 중 1개에서 h3/F11-D265C-Var16-30.0880을 약간 능가하였다. PSMA 음성 세포주인 PC3에서는 세포독성 가능성이 관찰되지 않았다.
실시예 14: 인간, 마우스 및 사이노몰구스 혈장에서 항-PSMA-ADC의 안정성
PSMA 항원에 대한 ADC 결합체들인 h3/F11-D265C-Var16-30.2867 및 h3/F11-D265C-Var16-30.0880을 인간, 마우스 및 시노몰구스 혈장 및 인산염 완충 식염수(PBS, 대조군)에서 각각 0 일, 4 일, 및 10일 동안 배양하였다. 샘플을 소듐 도데실 설페이트(SDS) 폴리아크릴아마이드(PAA) 겔 전기영동 (SDS-PAGE)에 적용 후, 웨스턴 블롯팅에 의해 아마니틴 특이적 폴리클로날 항혈청으로 항체 중쇄 분자를 검출하였다.
h3/F11-D265C-Var16-30.2867은 h3/F11-D265C-Var16-30.0880에 비해 테스트 한 모든 혈장 종(plasma species)에 대해 더 높은 혈장 안정성을 보여주었다. h3/F11-D265C-Var16-30.2867은 각각 인간 혈장 및 사이노몰구스 혈장보다 마우스 혈장에서 더 낮은 안정성을 나타내었다.
실시예 15: 생체 내 마우스 이종이식 종양 모델에서 항-PSMA-ADC의 효능
LNCap 이종이식(xenograft) 종양 마우스 모델에서 수컷 CB17 SCID 마우스의 오른쪽 옆구리에 마우스당 2.5 x 106 LNCap 전립선 암종 세포를 피하 접종하였다.
평균 종양 부피 약 150 mm3에서, 동물을 제 0일째에 그룹으로 할당하였다. 같은 날, 상기 동물들에 아마니틴 기반 항-PSMA 항체 약물 결합체(ADC)의 단일 정맥 내 용량을 투여하였다. 종양 부피 및 체중은 주당 2회 측정하였다.
도 28에 도시된 바와 같이, 생체 내 h3/F11-D265C-Var16-30.2867 의 효능은 h3/F11-D265C-Var16-30.0880의 효능보다 더 우수하였다.
실시예 16: 원숭이의 내약성(Tolerability) 연구
1 mg/kg에서 20 mg/kg으로 증가하는 용량을 사용하여 비결합 항-디곡시제닌 ADC(DIG-D265C30.2867)를 가진 원숭이의 내약성 연구를 수행하였다. LDH, AST 및 ALT 매개변수의 평가 결과는 양호한 내약성을 나타내었다 (도 29). ADC 및 혈청 내 아마톡신에 대한 약동학적 데이터는 각각 도 30 및 도 31에 도시되어 있다. 두 동물 모두 마지막 투여(20 mg/kg) 후 각각 15일 및 19일에 사망하였다. 최대 허용 용량(maximum tolerated dose; MTD)은 15 mg/kg < MTD < 20 mg/kg인 것으로 평가되었다.
실시예 17: 구조적으로 다른 아마니틴 유도체를 사용한 시험관 내 세포 독성 분석
D265C 잔기를 통해 구조적으로 상이한 아마니틴 유도체에 결합된 D265C 돌연변이(T-D265C, 항-Her2-D265C)를 보유하는 항-Her2 항체를 포함하는 표 8에 열거된 ADC의 시험관 내 세포독성 활성을 D265C 잔기를 통해 JIMT-1 세포, NCI-N87 세포 및 SKBR-3 세포에서 테스트하였다.
표 8: 구조적으로 상이한 아마니틴 유도체를 포함하는 Her2 특이적 ADC
Figure pct00058
JIMT-1 세포(도 32), NCI-N87 세포(도 33) 및 SKBR-3 세포(도 34)에 대한 각 ADC의 세포독성 효능을 표 9에 각각 나타내었다.
표 9: 구조적으로 상이한 아마니틴 유도체를 포함하는 Her2-특이적 ADC의 세포독성 활성
Figure pct00059
D265C 잔기를 통해 구조적으로 상이한 아마니틴 유도체에 결합된 D265C 돌연변이 (h3/F11-D265C-Var16, 항-PSMA-D265C)를 보유하는 항-PSMA 항체를 포함하는 표 10에 열거된 ADC의 시험관 내 세포독성 활성을 LNCap 세포주 및 22RV1 세포주(모두 PSMA 양성)에서 테스트하였다.
표 10: 구조적으로 상이한 아마니틴 유도체를 포함하는 PSMA 특이적 ADC
Figure pct00060
LNCap 세포(도 35) 및 22RV1 세포(도 36)에 대한 각 ADC의 세포독성 효능을 각각 표 11에 나타내었다.
표 11: 구조적으로 상이한 아마니틴 유도체를 포함하는 PSMA 특이적 ADC의 세포독성 활성
Figure pct00061
실시예 18: 생체 내 마우스 이종이식(xenograft) 종양 모델에서 구조적으로 상이한 아마니틴 유도체를 포함하는 항-PSMA-ADC의 효능
LNCap 이종이식 종양 마우스 모델에서 수컷 CB17 SCID 마우스의 오른쪽 옆구리에 마우스당 2.5 x 106 LNCap 전립선 암종 세포를 피하 접종하였다.
평균 종양 부피 약 150 mm3에서, 동물을 제 0일째에 그룹으로 할당하였다. 같은 날, 상기 동물들에 표 6에 열거된, 구조적으로 상이한 아마니틴 기반 항-PSMA 항체 약물 결합체(ADC)의 단일 정맥 내 용량을 투여하였다. 종양 부피 및 체중은 주당 2회 측정하였다.
상이한 구조의 아마니틴 유도체를 포함하는 ADC에 대한 결과는 도 37 내지 42 및 표 12에 도시되어 있다. 아마톡신의 트립토판(아미노산 4)의 6'-히드록시기에 결합된 절단 불가능한 링커를 포함하는 ADC, 특히, Trp와 Cys 사이에 티오에테르 다리(thioether bridge)를 갖는 h3/F11-D265CVar16-30.2867, 는 아마톡신의 아미노산 4 또는 아미노산 1에 결합된 절단 가능한 링커를 포함하는 ADC와 비교하여 생체 내에서 높은 세포독성 효능을 갖는 것으로 나타났다.
표 12: 생존율 및 종양 부하
Figure pct00062
실시예 19: LALA 및/또는 D265C 돌연변이를 갖는 항체를 포함하는 ADC의 효능
L234A 및 L235A 돌연변이 및 D265C 돌연변이 둘 모두를 갖는 항체를 포함하는 ADC의 효능을 세포주 유래 종양 이종이식편(cell line-derived tumor xenograft; CDX) 마우스 모델에서 테스트하였다. 삼중(triple) L234A/L235A/D265C 돌연변이와 아마톡신-링커 작체물 HDP30.2060 및 HDP30.2867을 포함하는 항-Her2 ADC (각각 T-LALA-D265C-30.2060 및 T-LALA-D265C-30.2867)를 Her2 양성 NCI-N87 세포에서 테스트하였다. 결과를 도 43에 나타내었다. 삼중(triple) L234A/L235A/D265C 돌연변이와 아마톡신-링커 작체물 HDP30.2060 및 HDP30.2867을 포함하는 항-PSMA ADC (각각 h3/F11-LALA-D265C Var16-30.2060 및 h3/F11-LALA-D265C Var16-30.2867)를 PSMA양성 LNCap 세포에서 테스트하였다. 결과를 도 44에 나타내었다. 두 연구에서, 삼중 돌연변이를 보유하는 ADC는 각각의 CDX 15 마우스 모델에서 종양 부피를 감소시키는 데 효율적인 것으로 나타났다.
L234A/L235A/D265C 돌연변이가 없는 ADC와 비교하여, L234A/L235A 돌연변이 및 D265C 돌연변이가 있는 항체를 포함하는 ADC에서 동일한 범위의 생산 수율을 수득하였다. 또한, 돌연변이가 없는 항체와 비교하여, 상기 돌연변이는 각각의 항체로 수득한 결합 수율에 영향을 미치지 않았다.
실시예 20: 표적 대 비 표적 세포(target- versus non-target cells)에 대한 시험관 내 세포 독성 분석
도 45에 도시된 바와 같이, 돌연변이가 없는 ADC와 비교하여, L234A/L235A 돌연변이 및/또는 D265C 돌연변이를 보유하는 항체를 포함하는 Her2-특이적 ADC 및 다른 돌연변이(A118C, D265A)를 보유하는 동일한 항체를 포함하는 대조군 ADC의 시험관 내 세포독성 잠재력과 관련하여 Her2-양성 SKBR-3 세포에 대한 96시간 BrdU 분석에서 평가된 것은 비슷하였다(comparable); 모든 돌연변이체 및 대조군 ADCs에 대해 완전한 세포독성이 관찰되었다.
반면에, L234A/L235A 돌연변이 및/또는 D265C 돌연변이를 보유하는 항체를 포함하는 Her2-특이적 ADC의 시험관내 세포독성 가능성을, 동일한 항체 골격(backgone)에 돌연변이가 없는 각 ADC와 비교하여, Her2 음성 대식세포 세포주 THP-1에서 96시간 CTG 분석(도 46) 및 120시간 CTG 분석(도 47)을 통하여 평가하였을 때, 10-10 M 내지 10-9 M보다 높은 ADC 농도에서 항체(T-30.1699, 도 46 A, C; 도 47 C)에 돌연변이가 없는 ADC에서 비특이적 독성이 관찰되었다. L234A/L235A ("LALA") 돌연변이(T-LALA-30.1699), D265C 돌연변이(T-D265C), 또는 3가지 돌연변이(T-LALA-D265C-30.1699) 모두를 보유하는 항체를 포함하는 ADC에서는, 비표적 THP-1 세포에 대한 이러한 비특이적 독성은 10 내지 100배 더 높은 ADC 농도에서도 96시간 CTG 분석(도 46A, 46B)에서 관찰되지 않았다. D265A 돌연변이(T-D265A-30.1699)를 보유하는 항체를 포함하는 ADC 에서는, 비표적 THP-1 세포에 대한 비특이적 독성도 관찰되지 않았다. 120시간 CTG 분석에서, 이들 데이터는 본질적으로 확인되었다: 항체에 돌연변이가 없는 ADC의 비특이적 독성은 단일 또는 삼중 돌연변이를 갖는 항체를 포함하는 ADC보다 현저히 더 높았다(도 47C). LALA 및 D265C(또는 D265A) 돌연변이의 조합은 비표적 세포에 대한 비특이적 독성을 감소시키는 측면에서 부가적 또는 심지어 상승적 효과를 갖는 것으로 보인다 (도 47 C, 47D). THP-1 세포에 대한 비특이적 세포독성은 Fc 감마 수용체 매개인 것으로 나타났으며, 이는 THP-1 세포에서 세포독성을 나타내지 않는 ATAC(LALA, D265C 및 D265A 변이체)가 감소된 Fc 감마 수용체 상호작용 및 이어서 감소된 Fc감마R 매개 흡수(FcγR mediated uptake)를 가짐을 입증한다.
요약하면, L234A/L235A 및 D265A/C 돌연변이는 테스트된 조건 하에서 THP-1 세포에 대한 ADC의 비특이적 독성을 제거한다.
실시예 21: FcgR 결합에 대한 ADC의 LALA 및/또는 D265C 돌연변이의 영향
ADC의 FcgR 상호작용은 생물층 간섭계(biolayer interferometry; BLI)에 의해 테스트하였고, 이러한 결합 연구의 결과는 표 13에 제시되어 있다.
표 13: ADC의 FcγR 결합
Figure pct00063
표 13에 제시된 바와 같이, ADC에 포함된 항체에 LALA, D265A 또는 D265C 변이를 도입하면 FcγRI에 대한 친화도가 유의하게 감소하고, FcγRIIa 및 FcγRIIIa에 대한 결합도 감소하였다. D265 돌연변이(D265C, D265A)와의 조합은 추가로 FcγRI 결합을 현저히 감소시켰다.
실시예 22: 생체 내 내약성(tolerability)에 대한 ADC의 LALA 및/또는 D265C 돌연변이의 영향
돌연변이를 보유하는 각각 Her2- 또는 PSMA-특이적 항체를 포함하는 ADC의 내약성을 마우스에서 평가하였고, 그 결과를 표 14에 나타내었다. 사용된 모든 항체는 동일한 골격을 갖고 마우스에서 교차 반응성이 없었다.
표 14: LALA, D265C 돌연변이를 보유하는 항체를 포함하는 ADC의 마우스에서 내약성
Figure pct00064
최대 허용 용량 (maximum tolerated dose; MTD)
표 14에 제시된 바와 같이, 아마톡신/링커 화합물 HDP 30.2060 및 LALA 및 D265C 돌연변이를 보유하는 항체를 포함하는 ADC는, 최대 허용 용량(MTD)이 상기 아마톡신/링커 화합물 및 D265C 돌연변이만을 보유하는 항체를 포함하는 ADC 보다 훨씬 높았다. 아마톡신/링커 화합물 HDP 30.2867 및 LALA 및 D265C 돌연변이를 보유하는 항체를 포함하는 ADC의 내약성(tolerability)은 훨씬 더 높았다.
또한 각각의 돌연변이를 지닌 항체를 포함하는 ADC의 내약성을 비인간 영장류에서 평가하였다. 사용된 모든 항체는 동일한 골격(backbone)을 가지며 비인간 영장류에서 비결합제(nonbinders)이다. 상기 항-PSMA ADCs h3/F11-LALA-D265C Var16-30.2060 (LALA 및 D265C 변이 보유), h3/F11-D265C Var16-30.2060 (단지 D265C 변이만 보유) 및 항-디곡시게닌(Digoxigenin) ADCs DIG-D265C-30.2060 및 DIG-D265C-30.2867 (단지 D265C 변이만 보유)를 사이노몰구스 원숭이에서 용량 증가 내약성 연구를 위해 평가하였다.
두 마리로 구성된 암컷 동물군에 h3/F11-LALA-D265C Var16-30.2060 를 제 1일(1 mg/kg), 제 23 일(3 mg/kg), 제 44 일(5 mg/kg), 제 65 일(6 mg/kg), 제 86 일(7.5 mg/kg) 및 제 128 일(10 mg/kg)에 주사하였고; DIG-D265C-30.2060를 제 1일(1 mg/kg), 제 23 일(3 mg/kg) 및 제 44 일(5 mg/kg) 에 주사하였고; DIG-D265C-30.2060를 제 1일(1 mg/kg), 제 22 일(3 mg/kg), 제 43 일(5 mg/kg) 및 제 64 일(7.5 mg/kg) 에 주사하였고; 및 DIG-D265C-30.2867을 제 1일(1 mg/kg), 제 22 일(3 mg/kg), 제 43 일(5 mg/kg), 제 64 일(7.5 mg/kg), 제106 일(10 mg/kg), 제 148 일(15 mg/kg) 및 제 196 일(20 mg/kg) 에 주사하였다. 동물들은 생화학적 및 혈액학적 혈액 매개변수, 체중, 음식 소비, 임상 징후 및 사망률에 대해 시간 경과에 따라 모니터링하였다. 또한, 약동학 연구를 위해 혈액 샘플을 수집하였다. 실험 종료 시, 조직 샘플들은 조직병리학적 검사에 사용하였다.
최대 7.5 mg/kg의 h3/F11-LALA-D265C Var16-30.2060 (LALA 및 D265C 변이 보유), 3 mg/kg의 h3/F11-D265C Var16-30.2060 (단지 D265C 변이만 보유) 5 mg/kg 의DIG-D265C-30.2060 및 15 mg/kg 의DIG-D265C-30.2867 (단지 D265C 변이만 보유) 투여들은 혈청 매개변수 및 영향을 받지 않는 체중 및 음식 소비에 의한 신장 손상의 징후 없이 잘 허용되었다(well tolerated). 10 mg/kg의 h3/F11-LALA-D265C Var16-30.2060, 5 mg/kg의 h3/F11-D265C Var16-30.2060, 7.5 mg/kg의 DIG-D265C-30.2060 및 20 mg/kg의 DIG-D265C-30.2867의 투여는 해당 동물의 사망을 초래하였다. 이들 결과는 표 15에 제시하였다.
표 15: LALA, D265C 돌연변이를 보유하는 항체를 포함하는 ADC의 비인간 영장류에서의 내약성 (Tolerability)
Figure pct00065
최대 허용 용량 (maximum tolerated dose; MTD)
비인간 영장류에 대한 데이터는 LALA 및 D265C 돌연변이를 보유하는 항체를 포함하는 ADC의 경우 최대 허용 용량(MTD)이 단지 D265C 돌연변이만을 보유하는 항체를 포함하는 ADC의 경우보다 유의하게 더 높다는 것을 확인하였다. 아마톡신/링커 화합물 HDP 30.2867 및 LALA 및 D265C 돌연변이를 보유하는 항체를 포함하는 ADC의 경우 내약성(tolerability)이 특히 높았다.
서열표
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Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
기타 실시예
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 독립 간행물 또는 특허 출원이 참고로 포함되며, 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 동일한 정도로 참고로 본원에 포함된다.
본 발명이 특정 실시예와 관련하여 설명되었지만, 추가 변형이 가능하고 본원은 하기와 같은 본 발명의 임의의 변형, 용도 또는 적용을 포함하도록 의도된 것으로 이해될 것이며, 일반적으로, 본 발명의 원리와 본 발명이 속하는 기술 분야 내에서 공지되거나 관례적인 관행 내에 있고 앞서 설명된 필수 특징에 적용될 수 있는 본 발명으로부터의 그러한 이탈을 포함하고 청구범위의 범위 내에서 하기와 같다.
다른 실시예들은 청구범위 내에 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Heidelberg Pharma Research GmbH <120> AMATOXIN ANTIBODY-DRUG CONJUGATES AND USES THEREOF <130> HD 40727 <160> 564 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 1 Ser Tyr Trp Ile Gly 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 2 Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 3 His Gly Arg Gly Tyr Asn Gly Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 4 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala Leu Ala 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT 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agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggtgga 300 ttggacacag acgagttcga cctatggggg agaggtacct tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 38 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 38 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattaac agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcagcaa ggagtcagtg acatcacttt tggcggaggg 300 accaaggttg agatcaaa 318 <210> 39 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 39 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser 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tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattaac agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcagcaa ggagtcagtg acatcacttt tggcggaggg 300 accaaggttg agatcaaa 318 <210> 49 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 49 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Leu Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro His Phe Gly Leu Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Leu Asp Thr Asp Glu Phe 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Claims (53)

  1. 하기 화학식 (An) 또는 화학식 (Bn)의 구조를 포함하는 아마톡신, 또는 이의 유도체 또는 아날로그에 있어서,
    Figure pct00147

    화학식 (An)
    Figure pct00148

    화학식 (Bn)
    여기서 n은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9인 것인,
    아마톡신, 또는 이의 유도체 또는 아날로그.
  2. 하기 화학식 (A)의 구조를 포함하는 아마톡신, 또는 이의 유도체 또는 아날로그, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체
    Figure pct00149

    화학식 (A) (HDP 30.2867).
  3. 하기 화학식 (B) 의 구조를 포함하는 아마톡신, 또는 이의 유도체 또는 아날로그, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체
    Figure pct00150

    NH2
    화학식 (B) (HDP 30.0880).
  4. 항체-약물 결합체(ADC)의 제조에 사용하기 위한 청구항1 내지 3 중 어느 한 항의 아마톡신, 또는 이의 유도체 또는 아날로그.
  5. 링커를 통해 아마톡신에 결합된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체-약물 결합체(ADC)로서, 상기 항체-약물 결합체(ADC)는 하기 화학식 (I)의 구조:
    Figure pct00151

    또는 이의 입체 이성질체를 가지며;
    여기서,
    Q는 S 또는 설폭사이드기고;
    L은 절단 불가능한 링커이고;
    Z는 L에 존재하는 반응성 치환기와 항체 또는 이의 항원 결합 단편 내에 존재하는 반응성 치환기 사이의 커플링 반응에 의해 형성된 화학적 모이어티이고; 및
    Ab는 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 항체-약물 결합체(ADC).
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 항체-약물 결합체(ADC)는 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 것인, 항체-약물 결합체(ADC)
    Figure pct00152
  7. 청구항 5에 있어서,
    상기 항체-약물 결합체(ADC)는 하기 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 것인, 항체-약물 결합체(ADC)
    Figure pct00153

  8. 청구항 5 내지 7 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 하나 이상의 결합(bond), -(C=O), -C(O)NH- 기, -OC(O)NH- 기, C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 헤테로알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, C2-C6 헤테로알키닐렌, C3-C6 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, -(CH2CH2O)p- 기(여기서, p는 1 내지6의 정수임), 또는 용해도 향상기를 포함하며;
    여기서 각각의 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 헤테로알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, C2-C6 헤테로알키닐렌, C3-C6 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알카릴, 알킬 헤테로아릴, 아미노, 암모늄, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 아미노카보닐, 알콕시카보닐, 우레이도, 카바메이트, 아릴, 헤테로아릴, 설피닐, 설포닐, 하이드록실, 알콕시, 설파닐, 할로겐, 카르복시, 트리할로메틸, 시아노, 하이드록시, 메르캅토 및 니트로로 구성된 군에서 각 경우에 대하여 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기와 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
    각각의 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 헤테로알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, C2-C6 헤테로알키닐렌, C3-C6 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌은 O, S 및 N에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자에 의해 선택적으로 중단될 수 있는(interrupted) 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 용해도 향상기는 화학식 -OaC(O)NH-SO2-NR1-을 가지며,
    여기서:
    a는 0 또는 1이고; 및
    R1 은 수소, C1-C24 알킬기, C3-C24 사이클로알킬기, C2-C24 (헤테로)아릴기, C3-C24 알킬(헤테로)아릴기 및 C3-C24 (헤테로)아릴알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들의 각각은 O, S and NR3 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의하여 선택적으로 치환되거나 선택적으로 중단될 수 있으며(interrupted), 여기서 R3는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  10. 청구항 5 내지 9 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 -(CH2)n- 단위를 포함하고, 여기서 n은 2 내지6의 정수인 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  11. 청구항 10에 있어서,
    L은 -(CH2)n- 이고, 여기서 n은 6인 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  12. 청구항 11에 있어서,
    Ab, Z 및 L은 Ab-Z-L로 함께 표시되는 것으로서 하기 화학식으로 나타내어지며:
    Figure pct00154
    ,
    여기서 S는 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 존재하는 시스테인 잔기의 황 원자인 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  13. 링커를 통해 아마톡신에 결합된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체-약물 결합체(ADC)로서,
    여기서 상기 항체-약물 결합체(ADC)는 하기 화학식 (I)의 구조:
    Figure pct00155

    또는 이의 입체 이성질체를 가지며;
    여기서,
    Q는 S 또는 설폭사이드기고;
    L은 절단 가능한 링커이고;
    Z는 L에 존재하는 반응성 치환기와 항체 또는 이의 항원 결합 단편 내에 존재하는 반응성 치환기 사이의 커플링 반응에 의해 형성된 화학적 모이어티이고; 및
    Ab는 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 항체-약물 결합체(ADC).
  14. 청구항 13에 있어서,
    상기 항체-약물 결합체(ADC)는 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 것인, 항체-약물 결합체(ADC)
    Figure pct00156
  15. 청구항 13에 있어서,
    상기 항체-약물 결합체(ADC)는 하기 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 것인, 항체-약물 결합체(ADC)
    Figure pct00157

  16. 청구항 13 내지 15 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 하나 이상의 히드라진, 디설파이드, 티오에테르, 아미노산, 10개 이하의 아미노산으로 구성된 펩타이드, p-아미노벤질(PAB) 기, 헤테로사이클릭 자가-희생기(self-immolative group), C1-C6알킬 C1-C6헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 헤테로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 헤테로알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, a-(C=O)-기, -C(O)NH- 기, OC(O)NH- 기, -(CH2CH2O)p- 기(여기서, p는 1 내지 6의 정수임), 또는 용해도 향상기를 포함하며;
    여기서 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 헤테로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 헤테로알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알카릴, 알킬 헤테로아릴, 아미노, 암모늄, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 아미노카보닐, 알콕시카보닐, 우레이도, 카바메이트, 아릴, 헤테로아릴, 설피닐, 설포닐, 하이드록실, 알콕시, 설파닐, 할로겐, 카르복시, 트리할로메틸, 시아노, 하이드록시, 메르캅토 및 니트로로 구성된 군에서 각 경우에 대하여 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기와 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
    각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 헤테로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 헤테로알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기는 임의로 하나 이상의 O, S 및 N 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자에 의해 선택적으로 중단될 수 있는(interrupted) 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  17. 청구항 16에 있어서,
    상기 용해도 향상기는 화학식 -OaC(O)NH-SO2-NR1-을 가지며,
    여기서:
    a는 0 또는 1이고; 및
    R1 은 수소, C1-C24 알킬기, C3-C24 사이클로알킬기, C2-C24 (헤테로)아릴기, C3-C24 알킬(헤테로)아릴기 및 C3-C24 (헤테로)아릴알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들의 각각은 O, S and NR3 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의하여 선택적으로 치환되거나 선택적으로 중단될 수 있으며(interrupted), 여기서 R3는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  18. 청구항 13 내지 17 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 Phe-Lys, Val-Lys, Phe-Ala, Phe-Cit, Val-Ala, Val-Cit 및 Val-Arg로 이루어진 군에서 선택된 펩타이드를 포함하는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  19. 청구항 18에 있어서,
    상기 항체-약물 결합체(ADC)는 PAB 기를 추가로 포함하는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  20. 청구항 19에 있어서, L은 하기 화학식에 의해 대표되는 것인, 항체-약물 결합체(ADC)
    Figure pct00158
  21. 아마톡신에 결합된 항체를 포함하는 결합체(ADC)로서,
    상기 항체-약물 결합체(ADC)는 하기 화학식 (II)에 따른 구조:

    Figure pct00159

    또는 이의 입체 이성질체를 갖는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  22. 청구항 21에 있어서,
    상기 항체-약물 결합체(ADC)는 하기 화학식 (IIa)의 구조를 갖는 것인, 항체-약물 결합체(ADC)
    Figure pct00160

  23. 청구항 21에 있어서,
    상기 항체-약물 결합체(ADC)는 하기 화학식 (IIb)의 구조를 갖는 것인, 항체-약물 결합체(ADC)
    Figure pct00161

  24. 청구항 5 내지 23 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 암 세포, 또는 인간 줄기 세포, 특히 조혈 줄기 세포(hematopoietic stem cell, HSC) 또는 T 세포의 세포 표면 상에 발현되는 항원에 특이적으로 결합하는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  25. 청구항 5 내지 24 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 Her2, PSMA, CD37 또는 CD123에 특이적으로 결합하는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  26. 청구항 5 내지 25 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 D265C, D265A, A118C, L234A 및 L235A(EU 인덱스에 따름)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 Fc 영역을 포함하는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  27. 청구항 5 내지 23 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PSMA에 특이적으로 결합하고, 서열번호 378에 따른 CDRH1, 서열번호 379 에 따른 CDRH2, 서열번호 380 에 따른 CDRH3, 서열번호 381 에 따른 CDRL1, 서열번호 382 에 따른 CDRL2, 및 서열번호 383 에 따른 CDRL3를 포함하는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  28. 청구항 27에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 375 에 따른 중쇄 가변 영역 및 서열번호 377 에 따른 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  29. 청구항 28에 있어서,
    상기 항체는 서열번호 371, 서열번호 372, 서열번호 373, 또는 서열번호 374 에 따른 중쇄 가변 영역 및 서열번호 376에 따른 경쇄 가변 영역, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  30. 링커를 통해 아마톡신, 또는 이의 유도체 또는 아날로그에 결합된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체-약물 결합체(ADC)에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 L234A 및 L235A로 구성된 적어도2개의 돌연변이(EU 인덱스에 따름)를 포함하는 Fc 영역을 포함하는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  31. 청구항 30에 있어서,
    상기 Fc 영역은 D265C(EU 인덱스에 따름)로 구성된 돌연변이를 추가로 포함하는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  32. 청구항 30 및 31중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 암세포, 바람직하게는 인간 암세포의 세포 표면에 발현되는 항원에 특이적으로 결합하는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  33. 청구항 32에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 전립선-특이적 막 항원(PSMA), Her2 항원, CD37 또는 CD123에 특이적으로 결합하는 것인, 결합체(ADC).
  34. 청구항 30 내지 32중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PSMA에 특이적으로 결합하고, 서열번호 378에 따른 CDRH1, 서열번호 379 에 따른 CDRH2, 서열번호 380 에 따른 CDRH3, 서열번호 381 에 따른 CDRL1, 서열번호 382 에 따른 CDRL2, 및 서열번호 383 에 따른 CDRL3를 포함하는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  35. 청구항 34에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 375 에 따른 중쇄 가변 영역 및 서열번호 377 에 따른 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  36. 청구항 35에 있어서,
    상기 항체는 서열번호 371, 서열번호 372, 서열번호 373, 또는 서열번호 374 에 따른 중쇄 가변 영역 및 서열번호 376에 따른 경쇄 가변 영역, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  37. 청구항 30 내지 36중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 HDP30.2060, HDP30.2115, HDP30.2347, HDP30.1699, HDP30.2371, HDP30.0880 및 HDP30.2867 로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물에 결합되는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  38. 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체-약물 결합체(ADC)로서, 상기 항체-약물 결합체(ADC)는 인간 PSMA에 특이적으로 결합하고, 서열번호 374에 따른 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 376 에 따른 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하며, 화합물 HDP30.2060 에 결합하는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  39. 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체-약물 결합체(ADC)로서,
    상기 항체-약물 결합체(ADC)는 인간 PSMA에 특이적으로 결합하고, 서열번호 374에 따른 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 376 에 따른 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하며, 화합물 HDP30.2115에 결합하는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  40. 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체-약물 결합체(ADC)로서,
    상기 항체-약물 결합체(ADC)는 인간 PSMA에 특이적으로 결합하고, 서열번호 374에 따른 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 376 에 따른 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하며, 화합물 HDP30.2347에 결합하는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  41. 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체-약물 결합체(ADC)로서,
    상기 항체-약물 결합체(ADC)는 인간 PSMA에 특이적으로 결합하고, 서열번호 374에 따른 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 376 에 따른 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하며, 화합물 HDP30.1699에 결합하는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  42. 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체-약물 결합체(ADC)로서,
    상기 항체-약물 결합체(ADC)는 인간 PSMA에 특이적으로 결합하고, 서열번호 374에 따른 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 376 에 따른 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하며, 화합물 HDP30.2371에 결합하는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  43. 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체-약물 결합체(ADC)로서,
    상기 항체-약물 결합체(ADC)는 인간 PSMA에 특이적으로 결합하고, 서열번호 374에 따른 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 376 에 따른 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하며, 화합물 HDP30.0880에 결합하는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  44. 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체-약물 결합체(ADC)로서,
    상기 항체-약물 결합체(ADC)는 인간 PSMA에 특이적으로 결합하고, 서열번호 374에 따른 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 376 에 따른 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하며, 화합물 HDP30.2867에 결합하는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  45. 청구항 37 내지 44 중 어느 한 항에 있어서,
    약물 항체 비(drug 항체 ratio, DAR)는 약 1, 2, 3 또는 4이고, 바람직하게는 DAR이 2인 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  46. 환자의 암 치료 용도를 위한 청구항5 내지 45 중 어느 한 항의 항체-약물 결합체(ADC)로서, 특히 상기 암은 유방암, 췌장암, 담관암(cholangiocarcinoma), 결장직장암(colorectal cancer), 폐암, 전립선암, 난소암, 전립선암, 위암, 신장암, 악성 흑색종(malignant melanoma), 혈액암(hematological cancer), 백혈병 및 악성 림프종(malignant lymphoma)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  47. 청구항 30 및 31 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 조혈 줄기 세포(HSC), 바람직하게는 인간 조혈 줄기 세포(HSC)의 세포 표면 상에 발현되는 항원에 특이적으로 결합하는 것인, 항체-약물 결합체(ADC).
  48. 인간 대상체에서 세포군(a population of cells)을 고갈시키는 방법에 있어서,
    상기 방법은 청구항 5 내지 24 및 47 중 어느 한 항의 항체-약물 결합체(ADC)를 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하며,
    여기서 상기 항체-약물 결합체(ADC)는 상기 세포군에서 세포에 의해 발현되는 세포 외 항원(extracellular antigen)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 것인, 방법.
  49. 세포 이식(cell transplantation)을 위해 인간 대상체를 컨디셔닝(conditioning))하는 방법에 있어서,
    상기 방법은 청구항 5 내지 23 및 47 중 어느 한 항의 항체-약물 결합체(ADC)를 상기 대상체에 투여하여 인간 대상체의 내인성 줄기 세포 또는 내인성 면역 세포를 고갈시키는 것을 포함하며,
    여기서 상기 항체-약물 결합체(ADC)는 내인성 줄기 또는 내인성 면역 세포에 의해 발현되는 세포 외 항원에 특이적으로 결합하는 것인, 방법.
  50. 청구항 48 또는 49에 있어서,
    상기 방법은 상기 인간 대상체에 동종 줄기 세포(allogenic stem cells) 또는 동종 면역 세포(allogeneic immune cells)를 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
  51. 청구항 48 내지 50 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체-약물 결합체(ADC)는 면역 세포에 발현된 세포 외 항원에 결합하고,
    여기서 상기 대상체는 이식편대숙주병(graft versus host disease, GVHD)을 갖고 있거나 이를 발병할 위험이 있는 것인, 방법.
  52. 청구항 5 내지 47 중 어느 한 항의 항체-약물 결합체(ADC) 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  53. 청구항 5 내지 45 중 어느 한 항의 항체-약물 결합체(ADC)의 환자의 암 치료를 위한 용도로서, 특히 상기 암은 유방암, 췌장암, 담관암(cholangiocarcinoma), 결장직장암(colorectal cancer), 폐암, 전립선암, 난소암, 전립선암, 위암, 신장암, 악성 흑색종(malignant melanoma), 혈액암(hematological cancer), 백혈병 및 악성 림프종(malignant lymphoma)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 용도.
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